Verfahren zur Herstellung von neuen heterocyclischen Verbindungen Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 2-Imino-thiazolidin-4-onen der Formel
EMI0001.0005
worin R1 und R2 für Kohlenwasserstoffreste mit mehr als 2 Kohlenstoffatomen stehen.
Für die Kohlenwasserstoffreste R1 und R2 kom men besonders Alkylreste mit 3-14 Kohlenstoff atomen, wie z. B. Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Pentyl und besonders Isopentyl, 3-Methylpentyl-, Heptyl-, Octyl-, Nonyl-, Decyl-, Undecyl- oder Do- decylreste,
oder aber Alkenylreste, wie z. B. Allyl- oder Methallylreste, in Frage. Mit anorganischen Säuren, wie z. B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, 3odwasserstoffsäure, Perchlorsäure, Salpetersäure, Thiocyansäure, Schwefel- oder Phosphorsäuren, oder mit organischen Säuren, wie z. B.
Ameisen-, Essig-, Propion-, Glykol-, Milch-, Brenztrauben-, Oxal- Malon-, Bernstein-, Malein-, Fumar-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Dihydroxymalein-, Benzoe-, Phenylessig , p-Aminobenzoe-, p-Hydroxy- benzoe-, Anthranyl-, Zimt-, Mandel-, Salicyl-, p-Aminosalicyl-,
2-Phenoxy- oder 2-Acetoxybenzoe- säure, Methan-, Äthan-, Hydroxyäthan-, Benzol-, p-Toluol-, Naphthalinsulfonsäure oder Sulfanilsäure oder Methionin, Tryptophan, Lysin oder Argmm, bilden die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindun gen Salze.
Die neuen 2-Imino-thiazolidin-4-one und deren Salze hindern das Wachstum von Mikroorganismen, wie Bakterien oder Pilze, und sollen als Heilmittel zur Behandlung von durch solche Mikroorganismen hervorgerufenen Infektionen verwendet werden. So sind z.
B. die 2-Imino-thiazolidin-4-one der Formel
EMI0001.0069
worin R3 für Kohlenwasserstoffreste, wie Alkyl- oder Alkenylreste, mit 3-6 Kohlenstoffatomen stehen, und ihre Salze besonders wirksam gegen verschiedenste Typen von Mycobakterien, wie Mycobacterium tu- berculosis oder Mycobacterium leprae. Sie sollen als Antituberkulose- oder Antilepramittel verwendet wer den.
Ein ganz besonders wirksamer Vertreter dieser Gruppe ist z. B. das 2-Imino-thiazolidin-4-on der Formel
EMI0001.0085
und dessen Salze z. B. mit Halogenwasserstoffsäuren. 2-Imino-thiazolidin-4-one der Formel
EMI0001.0088
worin R4 und R5 Kohlenwasserstoffreste, wie Alkyl- reste, mit mehr als 6 Kohlenstoffatomen darstellen und ihre Salze sind besonders wirksam gegen ver schiedenste Arten von Pilzen,
wie Candida albicans, Sporotrichon sehen., Trychophyton interdig. Plasto- myces derm., Cryptococcus neo. oder Hystoplasma caps. und sollen als Heilmittel bei durch Pilze hervor gerufenen Infektionen verwendet werden.
In dieser Hinsicht besonders wirksam sind diejenigen Verbin dungen, in denen R4 und R, Alkylreste mit 7-14 Kohlenstoffatomen darstellen, wie beispielsweise die Verbindung der Formel
EMI0002.0022
und deren Salze, wie deren Hydrochlorid.
Die neuen Verbindungen können, wie gesagt, als Arzneimittel verwendet werden. Diese enthalten die genannten Verbindungen gewöhnlich in Mischung mit für die enterale, parenterale oder topicale Appli kation geeigneten organischen oder anorganischen festen oder flüssigen Trägersubstanzen. Als solche Trägersubstanzen kommen solche Stoffe in Frage, welche mit den beschriebenen Verbindungen nicht reagieren, wie z. B.
Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Gummi, Polyalkylenglykole, Vase line, Cholesterol oder andere bekannte Arzneimittel träger. Diese Präparate können z. B. in Form von Tabletten, Salben, Creams oder Dragees oder in flüssiger Form als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen.
Wenn erwünscht, können sie auch andere Hilfssubstanzen, wie Konservierungs-, Stabilisierungs- oder Netzmittel, Salze zur Regulie rung des osmotischen Druckes oder Puffer und zu sätzlich auch weitere therapeutisch wirksame Sub stanzen enthalten.
Die neuen 2-Imino-thiazolidin-4-one der Formel i werden erhalten, indem man einen N,N'-disubsti- tuierten Thioharnstoff der Formel
EMI0002.0046
in welcher X und -Y die Bedeutung von -R1 und R, besitzen oder solche Reste bezeichnen, die gegen R1 bzw.
R, austauschbar sind, mit einer Essigsäure, die in ca-Stellung eine reaktionsfähige, veresterte Hy- droxylgruppe besitzt oder einem Ester davon umsetzt und in den erhaltenen Verbindungen mit gegen R1 und(oder R2 austauschbaren Resten diese gegen R1 undioder R, austauscht.
Als reaktionsfähige, veresterte Hydroxylgruppe in a-Stellung der Essigsäure kommen besonders solche in Frage, welche mit einer starken anorganischen Säure, vorzugsweise Salzsäure, Bromwasser- oder Jodwasserstoffsäure, oder mit einer starken organi- sehen Säure, beispielsweise p-Toluolsulfonsäure, ver- estert sind. Als Essigsäureester verwendet man vor zugsweise niedere Alkylester, beispielsweise Methyl-, Äthyl- oder Propylester.
Die erfindungsgemässe Reaktion lässt sich in An- oder Abwesenheit von Lösungsmitteln, bei Raum- oder bei höherer Temperatur im offenen oder ge schlossenen Gefäss unter Druck oder in Gegenwart eines inerten Gases, wie Stickstoff, durchführen. Vor zugsweise arbeitet man in Gegenwart eines Lösungs mittels, wie eines Alkohols, z. B. Äthanol, und, wenn erwünscht, in Gegenwart eines Alkalimetallsalzes einer niederen Alkansäure, z. B. Natriumacetat, eines aromatischen Kohlenwasserstoffes, z. B.
Benzol, eines halogenierten Kohlenwasserstoffes, wie Chloro form, oder einer niederen Carbonsäure in Gegen wart eines Alkalimetallsalzes einer solchen Säure, z. B. Essigsäure, in Gegenwart von Natriumacetat. Durch 2-8stündiges Kochen am Rückfluss kann die Umsetzung beschleunigt werden. Gegebenenfalls noch vorhandener Thioharnstoff kann im Endprodukt durch Infrarotspektren oder durch Zufügen von Blei acetat in alkoholischer Lösung, wobei ein schwarzes unlösliches Produkt entsteht, festgestellt werden.
So fern notwendig, lässt sich dann die Reaktion durch Zufügen einer weiteren Menge (-substituierter Essig säure oder einem Ester davon vervollständigen.
Der Austausch der Reste X bzw. Y gegen die Kohlenwasserstoffreste R1 bzw. R, geschieht nach bekannten Methoden. So lässt man z. B. ein 2-Phenyl- imino-3-phenyl-thiazolidin-2-on, welches in min destens einem der Phenylreste in 4-Stellung eine freie Hydroxylgruppe enthält, oder ein Alkalimetallsalz, wie Natrium- oder Kaliumsalz davon, mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkohols, der mehr als 2 Kohlenstoffatome enthält, insbesondere von starken anorganischen Säuren, wie z.
B. Salzsäure, Brom wasserstoffsäure oder Jodwasserstoffsäure, oder von starken organischen Säuren, z. B. p-Toluolsulfonsäure, reagieren. Vorzugsweise verwendet man dazu Alkyl- halogenide oder Alkenylhalogenide, die mehr als 2 Kohlenstoffatome enthalten, wie Propylchlorid, Iso- pentylchlorid, n-Heptylchlorid, n-Octylchlorid, n-No- nylchlorid, n-Decylehlorid,
n-Undecylchlorid, n-Do- decylchlorid oder die entsprechenden Bromide oder Jodide. Die Reaktion kann in Gegenwart eines alkalischen Mittels, wie eines Alkalimetall- oder eines Erdalkalimetallhydroxyds, -carbonats oder -hydrogen- carbonats, z. B.
Natrium- oder Kaliumhydroxyd, -carbonat oder -hydrogenearbonat oder Calcium- carbonat, durchgeführt werden. Vorzugsweise nimmt man die Reaktion in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie eines Alkanols, z. B. Methanol, Äthanol oder Propanol, oder eines Kohlenwasserstoffes, beispiels weise Benzol, Toluol oder eines höher siedenden Petroläthers oder in Dioxan, bei Raum- oder höherer Temperatur vor.
Die zu diesem Verfahren verwendeten Ausgangs materialien können nach an sich bekannten Metho den hergestellt werden. So lassen sich die N,N'-di- substituierten Thioharnstoffe durch Umsetzen von entsprechend substituierten Isothiocyanaten mit sub stituierten Anilinen, z. B. des 4-Isopentoxyphenyl- isothiocyanats mit 4-Isopentoxy-anilin, erhalten.
Man kann auch Kohlendisulfid mit entsprechend substi tuierten Anilinderivaten in Gegenwart einer kataly tischen Menge eines Alkalimetalls eines Alkylxanthates zur Herstellung von symmetrischen N,N'-bis-disubsti- tuierten Thioharnstoffen verwenden.
Je nach den Reaktionsbedingungen werden die neuen Verbindungen in freier Form oder in Form ihrer Salze erhalten. Erhaltene Salze können z. B. durch Reaktion mit alkalischen Mitteln, wie Natrium- oder Kaliumhydroxyd, in die freien Basen über geführt werden. Diese wiederum lassen sich durch Reaktion mit Säuren in ihre Salze, wie beispielsweise die obengenannten, umwandeln.
In den nachfolgenden Beispielen sind die Tempe raturen in Celsiusgraden angegeben.
<I>Beispiel 1</I> Eine Mischung von 13,8 g 1,3-Bis-(4'-propoxy- phenyl)-thioharnstoff, 5,8 g Chloressigsäure und 11,0g wasserfreiem, geschmolzenem Natriumacetat wird in 150 cm-' wasserfreiem Äthanol suspendiert und 3?!1 Stunden am Rückfluss gekocht. Man filtriert die Reaktionsmischung heiss und kühlt. Das erhaltene kristalline Material wird in Benzol bei Raumtempe ratur gelöst, vom überschüssigen Thioharnstoff ab filtriert.
Man dampft das Lösungsmittel aus dem Filtrat ab und kristallisiert das erhaltene 2-(4' Propoxyphenyl-imino)-3-(4'-propoxyphenyl)-thiazoli- din-4-on der Formel
EMI0003.0035
zweimal aus Benzol und Petroläther um. Es schmilzt bei 96-98 .
Durch Behandlung einer äthanolischen Lösung dieser Verbindung mit einer Lösung von Salzsäure in Athanol-Äther erhält man das entsprechende Hy- drochlorid. In analoger Weise gewinnt man das oxal- saure Salz.
<I>Beispiel 2</I> Eine Mischung von 34 g 1,3-Bis-(p-allyloxy- phenyl)-thioharnstoff, 14,5 g Chloressigsäure und 25g wasserfreiem Natriumacetat wird in absolutem Äthanol suspendiert, drei Stunden am Rückfluss ge kocht und die Reaktionsmischung heiss filtriert. Man entfernt das Äthanol und zieht den festen Anteil mit heissem Benzol aus.
Der Extrakt wird vom Lösungs mittel befreit und der Rückstand zweimal aus einer Mischung von Benzol und Methanol umkristallisiert. Man erhält so das 2-(4'-Allyloxyphenyl-imino)-3-(4'- allyloxyphenyl)-thiazolidin-4-on der Formel
EMI0003.0056
das nach zweimaligem Umkristallisieren aus kaltem Benzol bei 76-76,5 schmilzt.
<I>Beispiel 3</I> Man suspendiert eine Mischung von 160 g 1,3- Bis-(p-isopentoxyphenyl)-thioharnstoff, 58 g Chlor essigsäure und 110 g wasserfreiem Natriumacetat in <B>1500</B> cm3 wasserfreiem Alkohol und kocht 11 Stun den am Rückfluss, filtriert dann die heisse Lösung und lässt kristallisieren. Man filtriert ab,
wäscht den Rückstand mit Isopropanol und trocknet ihn über Natriumsulfat. Durch Eindampfen des Filtrats und Verdünnen mit Petroläther erhält man einen weiteren Anteil Kristalle.
Die vereinigten Kristallanteile wer den aus heissem Cyclohexan umkristallisiert, wonach das erhaltene 2-(4'-Isopentoxyphenyl-imino)-3-(4'- isopentoxyphenyl)-thiazolidin-4-on der Formel
EMI0003.0077
bei 132-133 schmilzt. <I>Beispiel 4</I> Eine Mischung von 19 g 1,3-Bis-[4'-(3"-methyl- pentoxy)-phenyl]-thioharnstoff, 4,8g Chloressigsäure und 12,5g wasserfreiem Natriumacetat in 150 cm3 Isopropanol wird 41/ Stunden am Rückfluss gekocht,
die Lösung heiss filtriert und gekühlt. Das 2-[4'-(3"- Methylpentoxyphenyl - imino] - 3 - [4' - (3" - methyl- pentoxy)-phenyl]-thiazolidin-4-on der Formel
EMI0003.0091
wird in heissem Cyclohexan aufgenommen, von kleinen Mengen unlöslicher Anteile abfiltriert und kristallisieren gelassen. Es schmilzt bei 109-111 .
<I>Beispiel 5</I> Man kocht eine Mischung von 30 g 1,3-Bis-(4'- heptoxyphenyl)-thioharnstoff, 6,2 g Chloressigsäure und 12 g wasserfreiem Natriumacetat in 200 cm3 Isopropanol sechs Stunden am Rückfluss, filtriert die Lösung heiss und kühlt sie rasch. Man filtriert und kristallisiert den Rückstand dreimal aus Isopropanol um.
Das so erhaltene 2-(4'-Heptoxyphenyl-imino)- 3-(4'-heptoxyphenyl)-thiazolidin-4-on der Formel
EMI0004.0007
N-11-O(CH2)sCH3
<tb> S <SEP> @/ <SEP> @/
<tb> O<U>-@</U> <SEP> N
<tb> -O(CH2)BCH3
<tb> schmilzt <SEP> bei <SEP> 97,5-98,5 . <I>Beispiel 6</I> Eine Mischung von 13,5 g 1,3-Bis-(p-butoxy- phenyl)-thioharnstoff, 5,3 g Chloressigsäure und 9,9 g wasserfreiem Natriumacetat in 150 cm3 wasserfreiem Alkohol wird 31/4 Stunden am Rückfluss gekocht. Die Lösung wird heiss filtriert und das alkoholische Filtrat auf ein kleines Volumen eingedampft.
Den Rückstand kristallisiert man einmal aus einer Mischung von Chloroform und Petroläther und zweimal aus Cyclo- hexan um, worauf das 2-(4'-Butoxyphenyl-imino)-3- (4'-butoxyphenyl)-thiazolidin-4-on der Formel
EMI0004.0021
S <SEP> @N <SEP> @@ <SEP> O(CH2)3CH3
<tb> O <SEP> N
<tb> <B>-O(CH2)3CH3</B>
<tb> bei <SEP> l03-106 <SEP> schmilzt.
<I>Beispiel 7</I> Eine Mischung von 13,9 g 1,3-Bis-(p-isobutoxy- phenyl)-thioharnstoff, 5,3 g Chloressigsäure und 10,1 g wasserfreiem Natriumacetat in 170 cm3 wasserfreiem Alkohol wird sechs Stunden am Rück fluss gekocht. Die nach dem Kühlen und Stehenlassen über Nacht erhaltenen Kristalle werden abgetrennt und mit Alkohol gewaschen. Durch Eindampfen des Filtrats erhält man einen zweiten Kristallanteil, der nach dem Waschen mit Alkohol mit dem ersten vereinigt wird.
Die Kristallanteile werden einmal aus einer Mischung von Chloroform und Petroläther, einmal aus einer Mischung von Benzol und Petrol- äther und einmal aus Cyclohexan umkristallisiert. Man erhält so das 2-(4'-Isobutoxyphenyl-imino)-3- (4'-isobutoxyphenyl)-thiazolidin-4-on der Formel
EMI0004.0036
S <SEP> /N- <SEP> -OCH<B>2</B>CH(CH3)2
<tb> <B><I>y</I></B>
<tb> O <SEP> N
<tb> @<B>/,---\\</B>-O <SEP> CH2CH(CH3)2
<tb> vom <SEP> Schmelzpunkt <SEP> l42-145 .