Verfahren zur Herstellung von alkylierten Hydro-pyrazolopyrimidinen Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von an wenigstens 2 Ring stickstoffatomen alkylierten, insbesondere methylier- ten Hydro-pyrazolo[3,4-d]-pyrimidinen mit dem Kern der Formel
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die in 4-Stellung eine Oxogruppe und in 6-Stellung Wasserstoff aufweisen.
Die Erfindung betrifft insbesondere die Herstel lung des 2,5-Dimethyl-4-oxo-4,5-dihydro-pyrazolo- [3,4-d]-pyrimidins.
Die neuen Verbindungen wie auch ihre Salze zeigen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, ins besondere koffeinartige Wirkungen, und können als Stimulantia oder Diuretica, sowie als Zwischenpro dukte zur Herstellung von Heilmitteln verwendet wer den.
Die oben genannten Verbindungen werden erfin dungsgemäss erhalten, indem man 3-Amino-pyrazol- 4-carbonsäuren oder ihre funktionellen Säurederivate, der Teilformel
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mit Ameisensäure oder ihren funktionellen Derivaten der Formel
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umsetzt, wobei die Reste X und X' zusammen mit Ausnahme einer in einem von ihnen enthaltenen Gruppe
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bei der Reaktion sich abspaltende Reste sind, wobei R Wasserstoff oder Alkyl bedeutet,
und Y einen zusammen mit den Wasserstoffatomen der Amino- gruppe in 3-Stellung des Pyrazols abspaltbaren Rest darstellt, und die erhaltenen Pyrazolopyrimidine, falls sie weniger als 2 alkylierte Ringstickstoffatome auf weisen, mit alkylierenden Mitteln behandelt. Geeig nete alkylierende Mittel sind z.
B. reaktionsfähige Ester von Alkanolen, insbesondere des Methanols, wie z. B. Alkylhalogenide oder Dialkylsulfate. Zur Umsetzung mit den Aminopyrazolen ver wendet man in erster Linie Formamid.
Die Kondensation der Aminopyrazole zu den Pyrazolopyrimidinen erfolgt vorzugsweise bei Tem peraturen über 100 , gegebenenfalls in Anwesenheit von Verdünnungs- und/oder Kondensationsmitteln im offenen oder geschlossenen Gefäss.
Je nach den vorhandenen Substituenten in den Verfahrensprodukten lassen sich verschiedene Salze herstellen. Besitzen sie freie Oxy- oder Mercapto- gruppen, so können Metallsalze gewonnen werden, z.
B. durch Lösen in Alkahlaugen. Verbindungen von basischem Charakter, wie mit basischen Substituenten, bilden Salze mit anorganischen oder organischen Säu- ren. Als salzbildende Säuren kommen beispielsweise in Frage:
Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäuren, Phosphorsäuren, Salpetersäure, Perchlorsäure; alipha- tische, alicyclische, aromatische oder heteroeyelische Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Oxal-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Oxymalein-,
Dioxy- malein- oder Brenztraubensäure; Phenylessig-, Ben- zoe-, p-Aminobenzoe-, Anthranil-, p-Oxybenzoe-, Salicyl- oder p-Aminosalicylsäure; Methansulfon-, Äthansulfon-, Oxyäthansulfon-, Äthylen:sulfonsäure;
Toluolsulfon-, Naphthalinsulfonsäuren oder Sulfanil- säure; Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten, in 4-Stellung eine freie oder funktionell abgewandelte Carboxyl- gruppe aufweisenden 3-Aminopyrazole werden z. B. durch Umsetzung von unsubstituierten oder substi tuierten a-Cyan-ss-oxo-propionsäuren oder ihren funk tionellen Derivaten, wie ihren Estern oder Amiden und/oder ihren Enoläthern, Acetalen oder Mercap- talen mit Hydrazinen erhalten.
Letztere können un- substituiert oder auch mono- oder N,N'-disubstituiert sein, wie z. B. durch Alkylreste. Als funktionelle Deri vate einer a-Cyan-ss-oxo-propionsäure werden vor zugsweise Enoläther der a-Cyan-ss-oxo-propionsäure- ester, wie z.
B. der Äthoxymethylencyanessigsäure- äthylester, verwendet. Die Kondensation zu den Pyrazolen verläuft unter milden Bedingungen, zum Teil bei Zimmertemperatur und exotherm. Man kann auch bei höherer Temperatur und in Anwesenheit von Kondensationsmitteln arbeiten, wie z. B. in Gegenwart von Säuren. Vorteilhaft setzt man die Reaktionsteil- nehmer in Anwesenheit eines Verdünnungsmittels, wie eines Alkohols, Toluol oder Chloroform um.
In den nachfolgenden Beispielen sind die Tem peraturen in Celsiusgraden angegeben.
<I>Beispiel 1</I> 7,5 g 3-Amino-4-carbäthoxy-pyrazol werden mit 30 ein- Formamid versetzt; es wird dann während 8 Stunden in einem Bade von 190 bis 200 erhitzt. Man lässt erkalten, wobei ein grauer kristalliner Niederschlag ausfällt, von dem abgenutscht wird. Letzterer wird in verdünnter Natronlauge gelöst, die Lösung mit Norit geschüttelt und mit 2-n. Salzsäure auf pH = 3-4 gestellt, wodurch ein weisser Nieder schlag ausfällt, der aus viel siedendem Wasser kristal lisiert.
Das 4-Oxy-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin wird so in weissen Kristallen, die bei 350 noch nicht geschmol zen sind, erhalten.
14 g 4-Oxy-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin werden in 150 cm3 2-n. Natronlauge gebracht; die Lösung wird unter Rühren langsam mit 30 g Dimethylsulfat ver setzt und dann während 10 Stunden bei Zimmer temperatur weitergerührt. Man zieht hierauf die Lösung mehrmals mit viel Chloroform aus und kristal lisiert die vereinigten Rückstände aus viel siedendem Alkohol. So erhält man zwei Verbindungen, von denen die eine in Alkohol schwer löslich ist und einen F. 287 bis 289 zeigt, und die andere sich in Alkohol leichter löst und einen F. 181 bis 182 aufweist.
Die erste Verbindung ist 1,5-Dimethyl-4-oxo-4,5-dihydro- pyrazolo[3,4-d]pyrim#i-din und die zweite 2,5-Dime- thyl-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin der Formeln
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Das als Ausgangsstoff verwendete 3-Amino-4-carb- äthoxy-pyrazol kann wie folgt erhalten werden:
8,5 g Äthoxymethyleneyanessigester werden in 500 em3 Alkohol gebracht; die Lösung wird dann mit 2,5 cm3 Hydrazinhydrat versetzt und während 6 Stun den am Rückfluss gekocht. Man dampft im Vakuum zur Trockne ein und kristallisiert aus wenig Wasser. 3-Amino-4-carbäthoxy-pyrazol der Formel
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wird so in weissen Kristallen vom F. 102 bis 103 erhalten.
<I>Beispiel 2</I> 9,85 g 2-Isopropyl-3-amino-4-carbäthoxy-pyrazol werden mit 25 em3 Monomethyl-formamid 6 Stunden am Rückfluss gekocht. Man engt die Reaktionslösung stark ein. Nach Versetzen mit Äther kristallisiert das 1-Isopropyl-4-oxo-5-methyl-4,5-dihydro-pyrazolo- [3,4-d]pyrimidin aus, das nach einmaligem Umkristal- lisieren aus Äther bei 161 bis 162 schmilzt.
Das als Ausgangsstoff verwendete 2-Isopropyl-3- amino-4-carbäthoxy-pyrazol wird wie folgt erhalten: 8,2 g Isopropylhydrazin werden in eine Lösung von 16,9 g Athoxymethylencyanessigester im 100 cm3 Alkohol gebracht und während 12 Stunden zum Sieden erhitzt.
Man dampft dann im Vakuum zur Trockne ein und destilliert den Rückstand im Va kuum. 2-Isopropyl-3-amino-4-carbäthoxy-pyrazol der Formel C2H5OOC H2N-\ / N CH CH, CHs geht bei 10 mm, 164 bis 166 über und erstarrt kristallin in der Vorlage. Die so erhaltenen farblosen Kristalle schmelzen von 46 bis 48a.