Verfahren zur Herstellung von Steroiden Vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Ver fahren zur Herstellung von 6-Alkyl(oder 6-Aryl)- 1 lss-oxy(oder 11-oxo)-17a-oxy-21-fluor-1,4-pregna- dien-3,20-dionen, das durch die folgenden Formeln dargestellt wird:
EMI0001.0010
in denen R einen Alkyl- oder Arylrest, wie Methyl, Athyl, Phenyl, Tolyl, Naphthyl oder dergleichen, vor zugsweise aber Methyl, bedeutet.
Das Verfahren gemäss der Erfindung ist dadurch gekennzeichnet, dass man 6-Alkyl(oder 6-Aryl)-11fl- oxy(oder 11- oxo) -17a - oxy-21-jod-1,4-pregnadien- 3,20-dione mit einem fluorierenden Mittel behandelt.
Die erfindungsgemässe Umsetzung kann mit Sil- berfluorid, vorzugsweise in Acetonitrillösung, vor genommen werden. Dabei erhaltenes 6-Alkyl(oder 6-Aryl)-11 ss,17a-dioxy-21-fluor-1,4-pregnadien-3,20- dion kann-gewünschtenfalls anschliessend mit Chrom säureanhydrid, N-Bromacetamid, N-Bromsuccinimid oder dergleichen zum 6-Alkyl(oder 6-Aryl)-17a-oxy- 21-fluor-1,4-pregnadien-3,11,20-trion oxydiert wer den.
Die Erfindung ermöglicht vorzugsweise die Her stellung der hochaktiven 6a-Epimeren der obigen Verbindungen. Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen besitzen eine hohe physiologische Wirksamkeit, deren Bereich von dem der in der Natur vorkommenden Adrenalcorticolhormonen, wie Hydrocortison und Cortison, verschieden ist, insbesondere in bezug auf den Mineral- und Wasserstoffwechsel.
Sie bewirken die Abgabe von Salz und Wasser, was sie zur Be handlung von chronischer kongestiver Herzschwäche und Lebercyrrhose, des nephrotischen Syndroms so wie der Behandlung von Eclampsia und Prae- eclampsia geeignet macht. Sie besitzen ferner ent zündungshemmende, glucocorticoide, anästhetische, wachstumshemmende und adrenalcorticoide Wirk samkeit. Ferner wirken sie auf Gebärmutter, Eier stock und Nebenniere. Die entzündungshemmende Wirkung ist besonders bemerkenswert.
Die Verbindungen lassen sich zu Arzneimitteln für die orale, parenterale und äusserliche Verabrei chung verarbeiten. Besonders gute Wirkungen erzielt man in Kombination mit Antibiotika, da sich die Wirkung beider Stoffe gegenseitig ergänzt oder gar steigert.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sind auch wertvolle Ausgangsstoffe für die Herstel lung anderer physiologisch wichtiger Verbindungen. So kann man daraus z. B. die 9a-Halogenanaloga, speziell 6a-Methyl-9a,21-difluor-11ss,17a-dioxy-1,4- pregnadien-3,20-dion und 6a.-Methyl-9a,21-difluor- 17a-oxy-1,4-pregnadien-3,11,20-trion herstellen, die glucocorticoide und entzündungshemmende Wirkung besitzen und anstelle von oder gemeinsam mit 6a-Me- thyl-11ss,17a-dioxy-21-fluor-1,4-pregnadien-3,
20-dion und 6a-Methyl -17a - oxy - 21- fluor-1,4-pregnadien- 3,11,20-trion in pharmazeutischen Präparaten An wendung finden können.
Die als Ausgangsmaterial für das vorliegende Verfahren verwendbaren 6-Alkyl(oder 6-Aryl)-11ss- oxy(oder 11- oxo) - 17a - oxy-21-jod-1,4-pregnadien- 3,20-dione können gemäss dem Verfahren der schwei zerischen Patentschrift Nr. 351598 und Präparatio- nen 1-5 erhalten werden.
Bei der Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens wird das entsprechende 21-Jodderivat vorteilhaft in einem Lösungsmittel, wie Acetonitril, Hexan, Heptan, Benzol, tert.-Butylalkohol usw., ge löst, wobei Acetonitril bevorzugt wird, und vorzugs weise mit Süberfluorid umgesetzt. Man arbeitet vor zugsweise unter Lichtausschluss und Rühren.
Gemäss einer bevorzugten Ausführungsform verwendet man das Süberfluorid in 50 /oiger wässriger Lösung. Man arbeitet zweckmässig bei 40-60 C, doch sind auch Temperaturen zwischen 10 und etwa 75 C anwend bar. Da das bei der Reaktion entstehende Silberjodid mit dem Süberfluorid eine Molekularverbindung ein geht, sind 2 Mol Silberfluorid pro Mol Steroid die Mindestmenge für eine theoretisch vollkommene Um setzung.
Vorzugsweise arbeitet man aber mit grösse- ren Mengen zwischen 10-50'% über der theoretisch erforderlichen, um bessere Ausbeuten zu erzielen. Das Silberfluorid wird gewöhnlich im Verlauf einer bestimmten Zeitspanne nach und nach zugesetzt.
Die Reaktionszeit liegt in der Regel zwischen 30 Minuten und 6 Stunden. Zur Isolierung des Produktes wird das Lösungsmittel verdampft und das Rohprodukt mit einem geeigneten Lösungsmittel, wie Chloroform, Methylenchlorid, Tetrachlorkohlenstoff, Benzol oder dergleichen extrahiert. Falls erforderlich, kann die Reinigung in üblicher Weise, z. B. durch nochmalige Extraktion, Umkristallisieren oder Chromatographie, erfolgen.
Die gegebenenfalls anschliessende Oxydation der 6-Alkyl(oder 6 - Aryl) -1 1ss - hydroxy-21-fluorverbin- dung erfolgt im allgemeinen nach an sich bekannter Weise, z.
B. mit Chromsäureanhydrid in Essigsäure lösung, wobei man das Oxydationsmittel in der theo retisch berechneten Menge oder in kleinem über- schuss von 10-30% anwenden kann. Die Oxydation kann auch mit einem Halogenamid oder Halogen- imid, wie " N-Bromacetamid, N-Chlorsuccinimid, N-Bromsuccinimid in Pyridin,
Dioxan oder andern Lösungsmitteln erfolgen. Nach Beendigung der Oxy dation wird das Oxydationsmittel gewöhnlich zerstört, sei es durch Zugabe von Methyl- oder Äthylalkohol im Falle der Chromsäure oder von Alkalibisulfit, wenn Chromsäure oder N-Halogen-säureamide bzw. -imide verwendet werden.
Das so gebildete 6-Alkyl(oder 6- Aryl) -17a-oxy-21-fluor-1,4-pregnadien-3,11,20-trion wird dann, falls erforderlich, nach üblichen Methoden, wie Extraktion mit in Wasser unlöslichen Lösungsmit teln, z. B. Methylen- oder Äthylenchlorid, Chloro form, Tetrachlorkohlenstoff, Äther, Benzol, Toluol usw., oder chromatographisch, gereinigt.
Präparation <I>1</I> Eine Lösung von 164 mg (0,437 Millimol) 1-De- hydro-6a-Methylhydrocortison in 1 ml Pyridin wird auf 0 C gekühlt, mit einer gekühlten Lösung von 75 mg Methansulfonylchlorid in 0,5 ml Pyridin ver setzt und 2 Stunden bei 0-5 C stehengelassen.
Dann gibt man Eis und genügend Salzsäure zu, um das Pyridin zu neutralisieren, und extrahiert dreimal mit je 25 ml Methylenchlorid. Die Extrakte werden vereinigt, mit kalter Natriumbikarbonatlösung, dann mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natrium sulfat getrocknet und unter vermindertem Druck ein gedampft, wobei man das kristalline 6a-Methyl- 11ss,17a,21-trioxy -1,4- pregnadien-3,20-dion-21-me- thansulfonat erhält.
Präparation <I>2</I> Das kristalline Methansulfonat nach Präparation 1 wird in 15 ml Aceton gelöst und mit einer Lösung von 200 mg Natriumjodid in 5 ml Aceton versetzt. Die Mischung wird am Rückfluss unter Rühren 15 Minuten gekocht. Dann wird die Temperatur herab gesetzt und bei vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, wobei man 6a-Methyl-11ss,17a-dioxy- 21-jod-1,4-pregnadien-3,20-dion erhält.
Präparation <I>3</I> In der gleichen Weise wie in Präparation 1 be handelt man 1-Dehydro-6a-äthylhydrocortison in Pyridinlösung mit Toluolsulfonylchlorid, wobei man 6a-Athyl-11ss,17a,21-trioxy-1,4-pregnadien-3,20-dion- 21-toluolsulfonat erhält.
Präparation <I>4</I> Wie in Präparation 2 erhält man durch Kochen am Rückfluss von in Aceton gelöstem 6a-Äthyl- 1 1ss,17a,21-trioxy- 1,4-pregnadien-21-toluolsulfonat mit Natriumjodid das 6a-Äthyl-11,l,17a-dioxy-21- jod-1,4-pregnadien-3,
20-dion. Präparation <I>5</I> In der gleichen Weise wie in Präparation 1 er hält man durch Behandlung von 1-Dehydro-6a- methyl-cortison mit Methansulfonylchlorid in Pyridin das 6a-Methyl-17a,21-dioxy-1,4-pregnadien-3,11,20- trion-21-methansulfonat; kocht man dieses mit Ka- liumjodid und Aceton am Rückfluss, so erhält man 6a-Methyl-17a-oxy-21-jod-1,4-pregnadien-3,11,20- trion.
<I>Beispiel 1</I> Das 21-Jodsteroid gemäss Präparation.2 wird in 150 ml Acetonitril (Handelsqualität) gelöst, indem man zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen auf 40 C wird die Lösung vor Licht geschützt und mit 0,8 ml einer 50a;oiger wässrigen Lösung von Silber- fluorid unter Rühren versetzt. Unter ständigem Rühren bei 40-45 C werden im Abstand von je einer Stunde zwei weitere Portionen von 0,7 ml Silberfluorid zugesetzt; dann wird noch weitere 2 Stunden unter Rühren erwärmt.
Die braune Mi schung wird dann durch eine Schicht Celite (Di- atomeenerde) filtriert und das Filtrat bei verminder tem Druck auf einem Bad bei 50 C eingedampft. Der braune Rückstand wird zweimal mit je 100 ml warmem Methylenchlorid extrahiert, die Methylen- chloridextrakte auf etwa 100 ml eingedampft und über 50 g Florisil chromatographiert. Fraktionen von 200 ml werden wie folgt aufgefangen:
EMI0003.0024
Fraktion <SEP> Lösungsmittel
<tb> 1- <SEP> 5 <SEP> Hexan-Aceton <SEP> 93 <SEP> : <SEP> 7
<tb> 6-28 <SEP> Hexan-Aceton <SEP> 90: <SEP> 10
<tb> 29 <SEP> Aceton Als Hexanmischung verwendet man Skellysolve B. Die Fraktionen 18-25 werden vereinigt und ein gedampft. Man erhält 470 mg Kristalle, die nach Umkristallisieren aus Aceton-Skellysolve B 343 mg 6a-Methyl,- 11P,17a - dioxy-21-fluor-1,4-pregnadien- 3,20-dion vom Smp. 216-222 C ergeben.
Analyse: berechnet für C22H2304F: C: 70,18 H: 7,76 F: 5,05 gefunden: C: 70,43 H: 7,91 F: 3,78 Zur Oxydation in 11-Stellung wird eine Mischung aus 0,3 g 6a-Methyl-11ss,17a-dioxy-21-fluor-1,4- pregnadien-3,20-dion, 100 mg Chromsäureanhydrid, 10 ml Eisessig und 0,5 ml Wasser gerührt und 8 Stunden bei Zimmertemperatur gehalten. Dann giesst man 50 ml Eiswasser zu, neutralisiert mit verdünn ter Natronlauge und sammelt den entstandenen Nie derschlag auf dem Filter.
Nach dreimaligem Um kristallisieren aus Äthylacetat und Skellysolve B er hält man 6a-Methyl-17a-oxy-21-fluor-1,4-pregnadien- 3,11,20-trion.
<I>Beispiel 2</I> Behandelt man die 21-Jodverbindung gemäss Präparation 4 in gleicher Weise wie im Beispiel 1 be schrieben in Acetonitril mit wässriger Silberfluorid- lösung, so erhält man 6a-Äthyl-11ss,17a-dioxy-21- fluor-1,4-pregnadien-3,20-dion.
Zur Oxydation in 11-Stellung gibt man zu 200 mg 6a-Äthyl-l1ss,17a-dioxy-21-fluor-1,4-pregna- dien-3,20-dion in 80 ml Methanol 0,2 ml Pyridin, 0,4 ml Wasser und 150 mg N-Bromacetamid. Man hält 20 Stunden bei Zimmertemperatur und zerstört dann das überschüssige N-Bromacetamid mit 25 ml verdünnter Natriumsulfitlösung. Dann wird konzen triert, bis kräftige Kristallbildung einsetzt, dann kühlt man auf 0 C und hält eine Stunde dabei, filtriert und kristallisiert den Niederschlag aus Aceton-Skelly- solve B um,
wobei man reines 6a-Äthyl-17a-oxy-21- fluor-1,4-pregnadien-3,11,20-trion erhält.
<I>Beispiel 3</I> Das gemäss Präparation 5 erhaltene Produkt er gibt beim Behandeln mit Silberfluorid in Acetonitril nach Beispiel 1 6a - Methyl -17.a - oxy-21-fluor-1,4- pregnadien-3,11,20-trion.
Behandelt man andere 6-Alkyl(oder 6-Aryl)-21- jodverbindungen, wie im Beispiel 1 gezeigt, in Acetonitrillösung mit wässrigem Silberfluorid bei Rückflusstemperatur, so erhält man die entsprechen den 21-Fluorverbindungen, wie 6a-Propyl-1 lss,17a-dioxy-21-fluor-1,4- pregnadien-3,20-dion, 6a-Isopropyl-l lss,1'7\cc-dioxy-21-fluor-1,4- pregnadien-3,20-dion,
6a-Butyl-l lss,17a-dioxy-21-fluor-1,4- pregnadien-3,20-dion, 6a-Isobutyl-11ss,17a-dioxy-21-fluor-1,4- pregnadien-3,20-dion, 6a-Pentyl-11ss,17a-dioxy-21-fluor-1,4- pregnadien-3,20-dion, 6a-Phenyl-l lss,17a-dioxy-21-fluor-1,4- pregnadien-3,20-dion, 6a-Äthyl-17a-oxy-21-fluor-1,4- pregnadien-3,11,20-trion, 6a-Propyl-17a-oxy-21-fluor-1,4- pregnadien-3,11,20-trion,
6a-Isopropyl-17a-oxy-21-fluor-1,4- pregnadien-3,11,20-trion, 6a-Butyl-17a-oxy-21-fluor-1,4- pregnadien-3,11,20-trion, 6a-Isobutyl-17a-oxy-21-fluor-1,4- pregnadien-3,11,20-trion, 6a-Pentyl-17 a-oxy-21-fluor-1,4- pregnadien-3,11,20-trion, 6a-Hexyl-17a-oxy-21-fluor-1,4- pregnadien-3,11,20-trion, 6a-Phenyl-17a-oxy-21-fluor-1,4- pregnadien-3,11,20-trion usw.
Anstelle der 6a-Epimeren kann man auch die 6ss-Epimeren verwenden. Man erhält bei neutralen Reaktionsbedingungen die 6ss-Epimeren, wie 6ss-Me- thyl-11ss,17a-dioxy-21-fluor-1,4-pregnadien-3,20-dion und 6ss - Methyl -17.a - oxy-21 -#luor-1,4-pregnadien- 3,11,20-trion. Bei Behandlung mit Säuren oder Basen gehen diese 6ss-Epimeren in organischen Lö- sungsmitteln, wie Athanol,
bei Zimmertemperatur in die 6a-Epimeren über.
Method of making steroids The present invention relates to a method of making 6-alkyl (or 6-aryl) -1 lss-oxy (or 11-oxo) -17a-oxy-21-fluoro-1,4-pregna - diene-3,20-dione, which is represented by the following formulas:
EMI0001.0010
in which R is an alkyl or aryl radical, such as methyl, ethyl, phenyl, tolyl, naphthyl or the like, but preferably before methyl.
The process according to the invention is characterized in that 6-alkyl (or 6-aryl) -11fl-oxy (or 11-oxo) -17a-oxy-21-iodo-1,4-pregnadiene-3,20-diones treated with a fluorinating agent.
The reaction according to the invention can be carried out with silver fluoride, preferably in acetonitrile solution. The 6-alkyl (or 6-aryl) -11 ss, 17a-dioxy-21-fluoro-1,4-pregnadiene-3,20-dione obtained in this way can, if desired, subsequently with chromic anhydride, N-bromoacetamide, N-bromosuccinimide or The like is oxidized to 6-alkyl (or 6-aryl) -17a-oxy-21-fluoro-1,4-pregnadiene-3,11,20-trione.
The invention preferably enables the highly active 6a-epimers of the above compounds to be prepared. The compounds obtainable according to the invention have a high physiological activity, the range of which is different from that of the naturally occurring adrenal cortisone hormones, such as hydrocortisone and cortisone, in particular with regard to the mineral and hydrogen change.
They cause the release of salt and water, which makes them suitable for the treatment of chronic congestive heart failure and liver cyrrhosis, nephrotic syndrome and the treatment of eclampsia and preeclampsia. They also have anti-inflammatory, glucocorticoid, anesthetic, growth-inhibiting and adrenalcorticoid efficacy. They also affect the uterus, ovaries and adrenal glands. The anti-inflammatory effects are particularly noteworthy.
The compounds can be processed into medicaments for oral, parenteral and topical administration. Particularly good effects are achieved in combination with antibiotics, as the effects of both substances complement or even increase each other.
The compounds obtainable according to the invention are also valuable starting materials for the manufacture of other physiologically important compounds. So you can z. B. the 9a-halogen analogs, especially 6a-methyl-9a, 21-difluoro-11ss, 17a-dioxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione and 6a.-methyl-9a, 21-difluoro-17a-oxy -1,4-pregnadiene-3,11,20-trione, which have glucocorticoid and anti-inflammatory effects and which instead of or together with 6a-methyl-11ss, 17a-dioxy-21-fluoro-1,4-pregnadiene- 3,
20-dione and 6a-methyl-17a-oxy-21-fluoro-1,4-pregnadiene-3,11,20-trione can be used in pharmaceutical preparations.
The 6-alkyl (or 6-aryl) -11ss-oxy (or 11-oxo) -17a-oxy-21-iodo-1,4-pregnadiene-3,20-diones which can be used as starting material for the present process can be prepared according to the Process of Swiss patent specification No. 351598 and preparations 1-5 can be obtained.
When carrying out the process according to the invention, the corresponding 21-iodine derivative is advantageously dissolved in a solvent such as acetonitrile, hexane, heptane, benzene, tert-butyl alcohol, etc., with acetonitrile being preferred, and preferably reacted with superfluoride. It is preferred to work with exclusion of light and stirring.
According to a preferred embodiment, the superfluoride is used in 50% aqueous solution. It is advisable to work at 40-60 C, but temperatures between 10 and about 75 C are also applicable. Since the silver iodide formed during the reaction forms a molecular compound with the superfluoride, 2 moles of silver fluoride per mole of steroid are the minimum amount for a theoretically perfect conversion.
However, it is preferred to work with larger amounts between 10-50% above the theoretically required in order to achieve better yields. The silver fluoride is usually added gradually over a period of time.
The reaction time is usually between 30 minutes and 6 hours. To isolate the product, the solvent is evaporated and the crude product is extracted with a suitable solvent such as chloroform, methylene chloride, carbon tetrachloride, benzene or the like. If necessary, cleaning can be carried out in the usual way, e.g. B. by repeated extraction, recrystallization or chromatography.
Any subsequent oxidation of the 6-alkyl (or 6-aryl) -1 1ss-hydroxy-21-fluorine compound is generally carried out in a manner known per se, eg.
B. with chromic anhydride in acetic acid solution, whereby the oxidizing agent can be used in the theoretically calculated amount or in a small excess of 10-30%. The oxidation can also be carried out with a halogenamide or halogenimide, such as "N-bromoacetamide, N-chlorosuccinimide, N-bromosuccinimide in pyridine,
Dioxane or other solvents take place. After the end of the oxidation, the oxidizing agent is usually destroyed, be it by adding methyl or ethyl alcohol in the case of chromic acid or of alkali metal bisulfite if chromic acid or N-halo acid amides or imides are used.
The 6-alkyl (or 6-aryl) -17a-oxy-21-fluoro-1,4-pregnadiene-3,11,20-trione thus formed is then, if necessary, by customary methods, such as extraction with water-insoluble Solvents such. B. methylene or ethylene chloride, chloro form, carbon tetrachloride, ether, benzene, toluene, etc., or purified by chromatography.
Preparation <I> 1 </I> A solution of 164 mg (0.437 millimoles) of 1-dehydro-6a-methylhydrocortisone in 1 ml of pyridine is cooled to 0 ° C. with a cooled solution of 75 mg of methanesulfonyl chloride in 0.5 ml Pyridine is set and left to stand at 0-5 C for 2 hours.
Ice and enough hydrochloric acid are then added to neutralize the pyridine and the mixture is extracted three times with 25 ml of methylene chloride each time. The extracts are combined, washed with cold sodium bicarbonate solution, then with water, dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated under reduced pressure to give the crystalline 6a-methyl-11ss, 17a, 21-trioxy-1,4-pregnadiene-3, 20-dione-21-methanesulfonate is obtained.
Preparation <I> 2 </I> The crystalline methanesulfonate according to preparation 1 is dissolved in 15 ml acetone and mixed with a solution of 200 mg sodium iodide in 5 ml acetone. The mixture is refluxed with stirring for 15 minutes. The temperature is then lowered and evaporated to dryness under reduced pressure, giving 6a-methyl-11ss, 17a-dioxy-21-iodo-1,4-pregnadiene-3,20-dione.
Preparation <I> 3 </I> In the same way as in preparation 1, 1-dehydro-6a-ethylhydrocortisone in pyridine solution is treated with toluenesulfonyl chloride, 6a-ethyl-11ss, 17a, 21-trioxy-1,4- pregnadiene 3,20-dione-21-toluenesulfonate.
Preparation <I> 4 </I> As in preparation 2, 6a-ethyl-11ss, 17a, 21-trioxy-1,4-pregnadiene-21-toluenesulfonate with sodium iodide is refluxed to obtain the 6a- Ethyl-11,1,17a-dioxy-21-iodo-1,4-pregnadiene-3,
20-dione. Preparation <I> 5 </I> In the same way as in preparation 1, 6a-methyl-17a, 21-dioxy-1,4 is obtained by treating 1-dehydro-6a-methyl-cortisone with methanesulfonyl chloride in pyridine -pregnadiene-3,11,20-trione-21-methanesulfonate; If this is refluxed with potassium iodide and acetone, 6a-methyl-17a-oxy-21-iodo-1,4-pregnadiene-3,11,20-trione is obtained.
<I> Example 1 </I> The 21-iodine steroid according to preparation 2 is dissolved in 150 ml of acetonitrile (commercial quality) by heating to the boil. After cooling to 40 ° C., the solution is protected from light and 0.8 ml of a 50% aqueous solution of silver fluoride is added while stirring. With constant stirring at 40-45 ° C., two further portions of 0.7 ml silver fluoride are added at intervals of one hour; then the mixture is heated for a further 2 hours with stirring.
The brown mixture is then filtered through a layer of Celite (diatomaceous earth) and the filtrate is evaporated in a bath at 50 ° C. under reduced pressure. The brown residue is extracted twice with 100 ml of warm methylene chloride each time, the methylene chloride extracts are evaporated to about 100 ml and chromatographed over 50 g of Florisil. Fractions of 200 ml are collected as follows:
EMI0003.0024
<SEP> solvent fraction
<tb> 1- <SEP> 5 <SEP> hexane-acetone <SEP> 93 <SEP>: <SEP> 7
<tb> 6-28 <SEP> hexane-acetone <SEP> 90: <SEP> 10
<tb> 29 <SEP> acetone The hexane mixture used is Skellysolve B. Fractions 18-25 are combined and evaporated. 470 mg of crystals are obtained which, after recrystallization from acetone-Skellysolve B, give 343 mg of 6a-methyl-11P, 17a-dioxy-21-fluoro-1,4-pregnadiene-3,20-dione of melting point 216-222 ° C .
Analysis: Calculated for C22H2304F: C: 70.18 H: 7.76 F: 5.05 found: C: 70.43 H: 7.91 F: 3.78 For the oxidation in the 11-position, a mixture of 0, 3 g of 6a-methyl-11ss, 17a-dioxy-21-fluoro-1,4-pregnadiene-3,20-dione, 100 mg of chromic anhydride, 10 ml of glacial acetic acid and 0.5 ml of water were stirred and kept at room temperature for 8 hours. Then 50 ml of ice water are poured in, neutralized with dilute sodium hydroxide solution and the resulting precipitate is collected on the filter.
After three recrystallization from ethyl acetate and Skellysolve B, 6a-methyl-17a-oxy-21-fluoro-1,4-pregnadiene-3,11,20-trione is obtained.
<I> Example 2 </I> If the 21-iodine compound according to preparation 4 is treated in the same way as in example 1 in acetonitrile with aqueous silver fluoride solution, 6a-ethyl-11ss, 17a-dioxy-21- fluoro-1,4-pregnadiene-3,20-dione.
For oxidation in the 11-position, 0.2 ml of pyridine, 0, is added to 200 mg of 6a-ethyl-l1ss, 17a-dioxy-21-fluoro-1,4-pregna- diene-3,20-dione in 80 ml of methanol. 4 ml water and 150 mg N-bromoacetamide. The mixture is kept at room temperature for 20 hours and then the excess N-bromoacetamide is destroyed with 25 ml of dilute sodium sulfite solution. Then it is concentrated until vigorous crystal formation begins, then it is cooled to 0 C and kept there for an hour, filtered and the precipitate crystallized from acetone-Skelly- solve B,
pure 6a-ethyl-17a-oxy-21-fluoro-1,4-pregnadiene-3,11,20-trione is obtained.
<I> Example 3 </I> The product obtained according to preparation 5 gives when treated with silver fluoride in acetonitrile according to Example 1 6a - methyl -17.a - oxy-21-fluoro-1,4-pregnadiene-3.11, 20-trion.
If other 6-alkyl (or 6-aryl) -21-iodine compounds are treated, as shown in Example 1, in acetonitrile solution with aqueous silver fluoride at reflux temperature, the corresponding 21-fluorine compounds are obtained, such as 6a-propyl-1 lss, 17a -dioxy-21-fluoro-1,4-pregnadiene-3,20-dione, 6a-isopropyl-lss, 1'7 \ cc-dioxy-21-fluoro-1,4-pregnadiene-3,20-dione,
6a-butyl-lss, 17a-dioxy-21-fluoro-1,4-pregnadiene-3,20-dione, 6a-isobutyl-11ss, 17a-dioxy-21-fluoro-1,4-pregnadiene-3.20 -dione, 6a-pentyl-11ss, 17a-dioxy-21-fluoro-1,4-pregnadiene-3,20-dione, 6a-phenyl-lss, 17a-dioxy-21-fluoro-1,4-pregnadiene- 3,20-dione, 6a-ethyl-17a-oxy-21-fluoro-1,4-pregnadiene-3,11,20-trione, 6a-propyl-17a-oxy-21-fluoro-1,4-pregnadiene 3,11,20-trione,
6a-isopropyl-17a-oxy-21-fluoro-1,4-pregnadiene-3,11,20-trione, 6a-butyl-17a-oxy-21-fluoro-1,4-pregnadiene-3,11,20- trione, 6a-isobutyl-17a-oxy-21-fluoro-1,4-pregnadiene-3,11,20-trione, 6a-pentyl-17a-oxy-21-fluoro-1,4-pregnadiene-3,11 , 20-trione, 6a-hexyl-17a-oxy-21-fluoro-1,4-pregnadiene-3,11,20-trione, 6a-phenyl-17a-oxy-21-fluoro-1,4-pregnadiene-3 , 11,20-trion, etc.
Instead of the 6a epimers, the 6ss epimers can also be used. The 6ss epimers, such as 6ss-methyl-11ss, 17a-dioxy-21-fluoro-1,4-pregnadiene-3,20-dione and 6ss-methyl -17.a-oxy-21, are obtained under neutral reaction conditions - # luor-1,4-pregnadiene-3,11,20-trione. When treated with acids or bases, these 6ss epimers go into organic solvents such as ethanol,
into the 6a epimers at room temperature.