Procédé de préparation de la dichloracet-4-hydroxy-N-méthyl-anilide Dans le brevet suisse NI, 336368 on a décrit un procédé de préparation de la dichloracet-4-hydroxy- N-méthyl-anilide, qui possède des propriétés pré cieuses comme amibicide. Le procédé qui est décrit dans le brevet susmentionné consiste à faire réagir la 4-hydroxy-N-méthyl-aniline avec du chlorure de dichloroacétyle en présence d'un agent de fixation d'acide.
II a été maintenant découvert que la dichloracet-4-hydroxy-N-méthyl-anilide peut être préparée avec un excellent rendement en utilisant un nouveau procédé quia des avantages sur celui décrit dans le brevet antérieur.
La présente invention consiste en un procédé pour la préparation de dichloracet-4-hydroxy-N- méthyl-anilide selon lequel on fait réagir de la 4-hydroxy-N-méthyl-aniline ou un sel soluble dans l'eau de celle-ci avec de la cyanhydrine de chloral en présence d'un agent de fixation d'acide ou d'un excédent de 4-hydroxy-N-méthyl-aniline. La cyanhy- drine de chloral peut soit être ajoutée comme telle, soit préparée<I>in situ.</I>
Le mécanisme précis de la réaction est obscur ; il est possible que l'étape initiale de la réaction consiste en la conversion de la cyanhydrine de chloral en présence de l'agent de fixation d'acide en dichloropyruvonitrile, laquelle est suivie par la condensation du nitrile avec la 4-hydroxy-N-méthyl- aniline, selon le schéma suivant
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Le procédé selon l'invention peut être exécuté à la température ordinaire en utilisant divers solvants.
Ainsi, le procédé peut être effectué dans des solvants organiques, par exemple la pyridine ou le dioxane, dans lesquels les réactifs sont solubles, auquel cas la 4-hydroxy-N-méthyl-aniline est employée sous forme de base libre. La réaction peut être aussi effectuée en milieu aqueux et il est alors préférable d'employer un sel soluble dans l'eau, par exemple le sulfate (disponible dans le commerce sous la désignation de Métol ) de cette aniline.
L'emploi d'un solvant aqueux est avantageux du fait que, dans ces conditions, la dichloracet-4-hydroxy-N- méthyl-anilide qui se forme peut être facilement séparée sous forme d'un solide et être isolée à un état pratiquement pur par simple filtration du mé lange de réaction. L'emploi des solvants organiques présente par contre quelques désavantages, entre autres celui de rendre difficile la séparation de la dichloracet-4-hydroxy-N-méthyl-anilide sans adjonc tion d'un volume d'eau considérable au mélange réactionnel. Une telle manière d'opérer ne convient pas quand on travaille sur une grande échelle.
La cyanhydrine de chloral employée dans le procédé selon l'invention peut être ajoutée comme telle au mélange de réaction, ou elle peut être formée <I>in situ</I> à partir d'hydrate de chloral par des méthodes bien connues, par exemple par réaction d'hydrate de chloral avec du bisulfite de sodium et du cyanure de sodium.
Lorsque la cyanhydrine de chloral est préparée<I>.in situ,</I> la formation de cette cyanhydrine de chloral peut précéder l'addition de la 4-hydroxy- N-méthyl-aniline ; cependant, la formation de la cyanhydrine peut aussi avoir lieu en présence de l'aniline.
Dans ce dernier cas, il n'est pas nécessaire d'employer une quantité de cyanure de métal alcalin suffisante pour convertir tout l'hydrate de chloral en cyanhydrine. Ainsi, si l'on emploie une quantité de cyanure de métal alcalin de seulement 0,1 mole par mole d'hydrate de chloral dans cette façon d'opérer, on peut obtenir un rendement en le produit cherché en excès sur celui auquel on pourrait s'atten dre d'après la quantité de cyanhydrine de chloral qui pourrait être formée à partir de la quantité de cyanure de métal alcalin employée.
Il est probable que, dans ces circonstances, il se produit une réaction continue dans laquelle l'acide cyanhydrique libéré pendant la réaction initiale selon le schéma indiqué ci-dessus, sert à la préparation de nouvelles quantités de cyanhydrine de chloral, un cycle com plet de réaction s'établissant de cette manière.
Cependant, pour obtenir de hauts rendements, les proportions moléculaires de la cyanhydrine de chloral (soit ajoutée telle quelle, soit préparée<I>in</I> <I>situ)</I> à la 4-hydroxy-N-méthyl-aniline sont, de préfé rence, d'au moins 1 :
1, et l'on a trouvé que, dans les milieux aqueux, on peut obtenir des rendements supérieurs à 90'% calculés sur la 4-hydroxy-N- méthyl-aniline), en employant un rapport molécu laire de la cyanhydrine de chloral à la 4-hydroxy- N-méthyl-aniae de l'ordre de 1,6: 1 ou plus.
L'agent de fixation d'acide que l'on emploie dans le procédé selon l'invention peut être une base organique forte, par exemple une alcoylamine ter tiaire, ou une base inorganique, par exemple un hydroxyde, un carbonate ou un acétate de métal alcalin. Quand on exécute le procédé selon l'inven tion, en employant la 4-hydroxy-N-méthyl-aniline sous forme de base libre, la quantité d'agent de fixation d'acide à employer est, de préférence, de l'ordre de deux portions équivalentes par portion moléculaire de cyanhydrine de chloral présente dans le mélange de réaction.
Quand la 4-hydroxy-N- méthyl-aniline est présente dans le mélange de réaction sous forme d'un sel, il est préférable qu'il y ait encore une plus grande quantité de l'agent de fixation d'acide, pour mettre en liberté l'aniline à partir de son sel.
Le procédé selon l'invention peut aussi être exécuté sans l'adjonction d'un agent de fixation d'acide quand on emploie la 4-hydroxy-N-méthyl- aniline libre. Dans ce cas, c'est l'aniline elle-même qui agit comme agent de fixation d'acide, de sorte que seulement une fraction de l'aniline employée sera disponible dans le mélange de réaction, et que le rendement sera affaibli de façon correspondante.
Exemple <I>1</I> 14,6g de cyanhydrine de chloral sont ajoutés avec agitation à une solution de 8,2 g de 4-hydroxy- N-méthyl-aniline dans 50 cc de pyridine. Le mélange ainsi obtenu est maintenu à une température de 150 C environ, en refroidissant si cela est néces saire, tandis qu'on lui ajoute 15 g de triéthylamine en 15 minutes, tout en agitant. On agite encore le mélange pendant 30 minutes après avoir terminé cette adjonction, puis on le verse dans 200 g de glace.
La suspension ainsi obtenue est acidifiée par addition d'acide chlorhydrique concentré, et le corps solide qui se sépare est isolé par filtration et lavé avec de l'eau, puis séché dans le vide. On obtient ainsi, avec un rendement de 92 0/0 (calculé sur la 4-hydroxy-N-méthyl-aniline), la dichloroacet-4-hy- droxy-N-méthyl-anilide sous forme d'un composé solide ayant un point de fusion de 173-1740 C.
<I>Exemple 2</I> En opérant de la manière décrite à l'exemple 1, mais en employant du dioxane comme solvant au lieu de pyridine, on obtient la dichloroacet-4- hydroxy-N-méthyl-anilide avec un rendement de 62% (calculé sur la 4-hydroxy-N-méthyl-aniline), et ayant un point de fusion de 172-173,5 C.
<I>Exemple 3</I> 14,6 g de cyanhydrine de chloral sont ajoutés en agitant à une solution de 8,2 g de 4-hydroxy-N- méthyl-aniline dans 50 cc de pyridine. Le mélange ainsi obtenu est maintenu à une température de 150 C environ, en le refroidissant si nécessaire, pendant qu'on lui ajoute en 15 minutes, 8 cc d'hydroxyde de sodium 12,2 N, tout en agitant.
Le mélange est agité pendant encore 30 minutes après la fin de cette adjonction, et on en isole, de la façon décrite à l'exemple 1, la dichloroacet-4-hydroxy-N- méthyl-anilide, ayant un point de fusion de 172,5- 173,50 C, avec un rendement de 73'% (calculé sur la 4-hydroxy-N-méthyl-aniline). <I>Exemple 4</I> 12,
5 g de cyanhydrine de chloral sont ajoutés à une suspension de 8,6g de sulfate de 4-hydroxy- N-méthyl-aniline dans une solution contenant 0,2 g de sulfite de sodium heptahydraté dans 75 cc d'eau. Le mélange est agité et maintenu à une température au-dessous de 80 C en le refroidissant de l'extérieur, si nécessaire, tout en lui ajoutant lentement, en 15 minutes, 15 g de triéthylamine. Cette adjonction terminée, on agite encore pendant 1 heure, pendant laquelle la température est laissés s'élever à celle du laboratoire.
Le produit de la réaction est acidifié par addition d'acide chlorhydrique concentré, et le produit qui se sépare est isolé par filtration et séché dans le vide. On obtient ainsi, avec un rendement de 75 % (calculé sur la 4-hydroxy-N-méthyl-aniline) la dichloroacet-4-hydroxy-N-méthyl-anilide, sous forme d'un solide ayant un point de fusion de 169-172 C.
<I>Exemple 5</I> 12,5 g de cyanhydrine de chloral sont ajoutés à une suspension de 8,6g de sulfate de 4-hydroxy- N-méthyl-aniline dans une solution contenant 2 g de sulfite de sodium heptahydraté dans 75 cc d'eau. Le mélange ainsi obtenu est agité et traité à une tempé rature n'excédant pas 25,1 C avec 57 cc d'une solu tion d'hydroxyde de sodium 3,48 N, pendant 15 minutes.
Cette adjonction terminée, le mélange de réaction est agité à température ordinaire pendant encore 1 heure, après quoi la dichloroacet-4- hydroxy-N-méthyl-anilide, de point de fusion 172- 173 C, en est isolée avec un rendement de 78 /o, de la manière décrite à l'exemple 4. <I>Exemple 6</I> 12,5g de cyanhydrine de chloral sont ajoutés à une suspension de 8,6 g de sulfate de 4-hydroxy-N- méthyl-aniline dans une solution contenant 0,2g de sulfite de sodium heptahydraté dans 73 cc d'eau.
Le mélange ainsi obtenu est agité et traité à une tem pérature n'excédant pas 250 C avec une solution de 11 g de carbonate de sodium dans 50 cc d'eau, pendant 15 minutes. Cette adjonction terminée, le mélange de réaction est agité à la température ordi naire pendant encore 1 heure, après quoi on en isole la dichloroacet-4-hydroxy-N-méthyl-anilide, d'un point de fusion de 173-174e C, avec un rendement de 80 0/0 (calculé sur la 4-hydroxy-N-méthyl-aniline), de la manière décrite à l'exemple 4.
<I>Exemple 7</I> En opérant de la manière décrite à l'exemple 5, mais avec l'étape additionnelle de l'adjonction de 15 g de sulfite de sodium heptahydraté au mélange de réaction immédiatement avant l'adjonction d'hy droxyde de sodium, on obtient la dichloroacet-4- hydroxy-N-méthyl-anilide, de point de fusion de 173-174 C, avec un rendement de 84 % (calculé sur la 4-hydroxy-N-méthyl-aniline)
. <I>Exemple 8</I> 55 cc d'une solution aqueuse saturée de bisulfite de sodium est ajoutée à une solution de 41,5 g d'hydrate de chloral dans 100 cc d'eau. La solution résultante est refroidie à environ 50 C puis traitée avec agitation avec une solution de 14 g de cyanure de sodium dans 50 cc d'eau, la température étant maintenue au-dessous de 10,1 C par refroidissement de l'extérieur.
On laisse le mélange ainsi obtenu revenir à la température ordinaire, puis on lui ajoute en 25 minutes, en agitant, 25,85 g de sulfate de 4-hydroxy-N-méthyl-aniline et ensuite 55 ce d'une solution d'hydtoxyde de sodium 12,2 N, en main tenant la température au-dessous de 301, C en refroidissant de l'extérieur au besoin pendant la dernière addition. Cette addition terminée, le produit est agité pendant encore 1 heure à la température ordinaire et on lui ajoute 75 cc d'acide chlorhydrique concentré, tout en refroidissant. Le solide qui s'est séparé est isolé par filtration et lavé successivement avec de l'acide chlorhydrique dilué et de l'eau, puis séché dans le vide.
On obtient ainsi la dichloroacet- 4-hydroxy-N-méthyl-anilide, P.F. 172,5-1740C, avec un rendement de 951% (calculé sur la 4-hydroxy- N-méthyl-aniline).
<I>Exemple 9</I> 110 cc d'une solution aqueuse saturée de bisulfite de sodium sont ajoutés à une solution de 83 g d'hydrate de chloral dans 100 cc d'eau. La solution résultante est refroidie à environ 50 C et traitée, en l'agitant, avec une solution de 28 g de cyanure de sodium dans 100 cc d'eau, la température étant maintenue au-dessous de<B>100C</B> par refroidissement de l'extérieur.
On laisse ensuite le mélange ainsi obtenu revenir à la température de la chambre et on lui ajoute en 23 minutes, tout en l'agitant, 47,7 g de sulfate de 4-hydroxy-N-méthyl-aniline, puis une solution de 74g de carbonate de sodium dans 300 cc d'eau, la température étant maintenue au-dessous de 300 C par refroidissement de l'extérieur, si néces saire, pendant cette dernière addition.
Celle-ci étant terminée, le produit est agité encore pendant 2 heures à température ordinaire, après quoi la di- chloroacet-4-hydroxy-N-méthyl-anilide, de P.F. 173- 174(l C, en est isolée de la façon décrite à l'exemple 8, en donnant un rendement de 70 % (calculé sur la 4-hydroxy-N-méthyl-aniline)
. <I>Exemple 10</I> Une suspension contenant 4,1 g de 4-hydroxy- N-méthyl-aniline, 2,2 g de cyanure de potassium, et 0,1 g de sulfite de sodium heptahydraté dans 50 cc d'eau, est chauffée à 400 C puis traitée en 5 minutes avec une solution de 7 g d'hydrate de chloral dans 10 cc d'eau.
Le mélange de réaction est agité pen dant encore 30 minutes, puis on en sépare, de la manière décrite à l'exemple 8, la dichloroacet-4- hydroxy-N-méthyl-anilide, de P.F. 172,5-1741)C, avec un rendement de 51,501o. <I>Exemple 11</I> D'une manière identique à celle décrite à l'exem ple 10, excepté que 4,5 g d'acétate de sodium tri- hydraté sont présents dans le mélange de réaction initial, on prépare la dichloroacet-4-hydroxy-N- méthyl-anilide, de point de fusion de 173,3-174,
7o C, avec un rendement de 69 % (calculé sur la 4- hydroxy-N-méthyl-aniline). <I>Exemple 12</I> D'une manière identique à celle décrite à l'exem ple 10, sauf que 3,3 g de carbonate de calcium sont présents dans le mélange de réaction initial et que l'on n'emploie que 0,22 g de cyanure de potassium, on prépare la dichloroacet-4-hydroxy-N-méthyl- anilide,
de point de fusion de 172,5-174,1 C, avec un rendement de 15'019 (calculé sur la 4-hydroxy-N- méthyl-aniline). <I>Exemple 13</I> D'une manière identique .à celle décrite à l'exem ple 10, sauf que 3,3 g de carbonate de calcium sont présents dans le mélange de réaction initial et qu'on n'emploie que 0,66 g de cyanure de potassium, on prépare la dichloroacet-4-hydroxy-N-méthyl-anilide, de P.F. 172,5-1740 C, avec un rendement de 34 9/o (calculé sur la 4-hydroxy-N-méthyl-aniline)
. <I>Exemple 14</I> D'une manière identique à celle décrite à l'exem ple 10, sauf que 1,8 g de carbonate de sodium sont présents dans le mélange de réaction initial, on pré pare la dichloroacet-4-hydroxy-N-méthyl-anilide, de P.F. 172,5-174o C, avec une rendement de 71 0/0 (calculé sur la 4-hydroxy-N-méthyl-aniline). <I>Exemple 15</I> Un mélange de 5,73g de sulfate de 4-hydroxy- N-méthyl-aniline, 9 g d'acétate de sodium trihydraté, 0,
1 g de sulfite de sodium heptahydraté et 2,2 g de cyanure de potassium dans 50 cc d'eau, est agité et chauffé à 400 C. On ajoute alors graduellement en 10 minutes, une solution de 7 g d'hydrate de chloral dans 10 cc d'eau. Après agitation du mélange de réaction pendant encore 30 minutes à 400 C, le solide qui s'est séparé est isolé par filtration, lavé avec de l'acide chlorhydrique dilué, puis avec de l'eau, et séché.
On obtient ainsi la dichloroacet-4- hydroxy-N-méthyl-anilide, de point de fusion de 173-174,5 C, avec un rendement de 33 9/0 (calculé sur la 4-hydroxy-N-méthyl-aniline). <I>Exemple 16</I> D'une manière identique à celle décrite à l'exem ple 15, sauf que l'on emploie 3,6 g de carbonate de sodium dans le mélange de réaction initial au lieu d'acétate de sodium trihydraté ;
on obtient la dichloroacet-4-hydroxy-N-méthyl-anilide, de point de fusion de 173-174,5o C, avec un rendement de 719/o (calculé sur la 4-hydroxy-N-méthyl-aniline). <I>Exemple 17</I> On ajoute 110 cc d'eau chaude à 11,5g de sulfate de 4-hydroxy-N-méthyl-aniline, puis on ajoute à ce mélange, en agitant, 0,2 g de sulfite de sodium heptahydraté, 25 cc d'une solution d'hydro xyde de sodium 7,2 N et 5,7 g de cyanure de sodium, suivis d'une solution de 19,8 g d'hydrate de chloral dans 35 cc d'eau,
la température s'élevant de 40o C à environ 47o C. Le mélange résultant est agité pendant 2 heures à température ordinaire, puis est acidifié, en refroidissant, par addition de 35 cc d'acide chlorhydrique 5 N. Le solide qui se sépare est isolé par filtration, lavé avec de l'eau, puis séché.
On obtient la dichloroacet-4-hydroxy-N-méthyl- anilide, de P.F. 173-1740 C, avec un rendement de 53 9/0 (calculé sur la 4-hydroxy-N-méthyl-aniline). <I>Exemple 18</I> Une solution de 19,8 g d'hydrate de chloral dans 35 cc d'eau, 0,2 g de sulfite de sodium heptahydraté et 5,7 g de cyanure de sodium, sont ajoutés à une suspension de 11,5 g de sulfate de 4-hydroxy-N- méthyl-anihne dans 110 cc d'eau froide<B>;</B> le mélange est agité et traité avec 25 cc d'une solution d'hydro xyde de sodium 7,2 N.
La température de la réac tion monte à environ 520 C ; le mélange est agité pendant encore 2 heures, puis on le refroidit à 100C. Le solide qui se sépare est isolé par filtration, lavé avec de l'acide chlorhydrique N puis avec de l'eau, et séché.
On obtient ainsi la dichloroacet-4-hydroxy- N-méthyl-anilide, de P.F. 173-174,1 C, avec un ren- dement de 92% (calculé sur la 4-hydroxy-N-méthyl- aniline).
Process for the preparation of dichloracet-4-hydroxy-N-methyl-anilide In Swiss patent NI, 336368 a process for the preparation of dichloracet-4-hydroxy-N-methyl-anilide, which has valuable properties, has been described. as an amoebicide. The process which is described in the aforementioned patent consists in reacting 4-hydroxy-N-methyl-aniline with dichloroacetyl chloride in the presence of an acid binding agent.
It has now been discovered that dichloroacet-4-hydroxy-N-methyl-anilide can be prepared in excellent yield using a new process which has advantages over that described in the prior patent.
The present invention consists of a process for the preparation of dichloroacet-4-hydroxy-N-methyl-anilide in which 4-hydroxy-N-methyl-aniline or a water soluble salt thereof is reacted. with chloral cyanohydrin in the presence of an acid binding agent or an excess of 4-hydroxy-N-methyl-aniline. Chloral cyanhydrin can either be added as such or prepared <I> in situ. </I>
The precise mechanism of the reaction is obscure; it is possible that the initial step of the reaction consists of the conversion of the chloral cyanohydrin in the presence of the acid binding agent to dichloropyruvonitrile, which is followed by the condensation of the nitrile with 4-hydroxy-N- methyl aniline, according to the following scheme
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The process according to the invention can be carried out at room temperature using various solvents.
Thus, the process can be carried out in organic solvents, for example pyridine or dioxane, in which the reactants are soluble, in which case 4-hydroxy-N-methyl-aniline is employed as the free base. The reaction can also be carried out in an aqueous medium and it is then preferable to employ a salt soluble in water, for example the sulfate (commercially available under the designation Metol) of this aniline.
The use of an aqueous solvent is advantageous because, under these conditions, the dichloroacet-4-hydroxy-N-methyl-anilide which forms can easily be separated out as a solid and be isolated in substantially a state. pure by simple filtration of the reaction mixture. The use of organic solvents, on the other hand, has some drawbacks, among others that of making it difficult to separate dichloroacet-4-hydroxy-N-methyl-anilide without adding a considerable volume of water to the reaction mixture. Such a way of operating is not suitable when working on a large scale.
The chloral cyanohydrin employed in the process according to the invention can be added as such to the reaction mixture, or it can be formed <I> in situ </I> from chloral hydrate by well known methods, for example example by reaction of chloral hydrate with sodium bisulfite and sodium cyanide.
When chloral cyanohydrin is prepared <I> .in situ, </I> the formation of this chloral cyanohydrin may precede the addition of 4-hydroxy-N-methyl-aniline; however, formation of cyanohydrin can also take place in the presence of aniline.
In the latter case, it is not necessary to employ an amount of alkali metal cyanide sufficient to convert all of the chloral hydrate to cyanohydrin. Thus, if an amount of alkali metal cyanide of only 0.1 mole per mole of chloral hydrate is employed in this procedure, one can obtain a yield of the desired product in excess of that to which one could. To be expected from the amount of chloral cyanohydrin which might be formed from the amount of alkali metal cyanide employed.
It is probable that under these circumstances a continuous reaction will take place in which the hydrocyanic acid liberated during the initial reaction according to the scheme given above, serves for the preparation of further quantities of chloral cyanohydrin, a complete cycle. reaction being established in this way.
However, to achieve high yields, the molecular proportions of chloral cyanohydrin (either added as is or prepared <I> in </I> <I> situ) </I> to 4-hydroxy-N-methyl -aniline are preferably at least 1:
1, and it has been found that, in aqueous media, yields greater than 90% (calculated on 4-hydroxy-N-methyl-aniline) can be obtained by employing a molecular ratio of chloral cyanohydrin to 4-hydroxy-N-methyl-aniae of the order of 1.6: 1 or more.
The acid binding agent which is employed in the process according to the invention can be a strong organic base, for example a tertiary alkyl amine, or an inorganic base, for example a hydroxide, a carbonate or an acetate of alkali metal. When carrying out the process according to the invention, employing 4-hydroxy-N-methyl-aniline as the free base, the amount of acid binding agent to be employed is preferably of the order of of two equivalent portions per molecular portion of chloral cyanohydrin present in the reaction mixture.
When 4-hydroxy-N-methyl-aniline is present in the reaction mixture as a salt, it is preferable that there is still a larger amount of the acid binding agent, to add free the aniline from its salt.
The process according to the invention can also be carried out without the addition of an acid binding agent when using free 4-hydroxy-N-methyl-aniline. In this case, it is the aniline itself which acts as an acid binding agent, so that only a fraction of the aniline employed will be available in the reaction mixture, and the yield will be significantly weakened. corresponding.
Example <I> 1 </I> 14.6 g of chloral cyanohydrin are added with stirring to a solution of 8.2 g of 4-hydroxy-N-methyl-aniline in 50 cc of pyridine. The mixture thus obtained is maintained at a temperature of approximately 150 ° C., while cooling if necessary, while 15 g of triethylamine are added to it over 15 minutes, while stirring. The mixture is further stirred for 30 minutes after completing this addition, then poured into 200 g of ice.
The suspension thus obtained is acidified by the addition of concentrated hydrochloric acid, and the solid body which separates is isolated by filtration and washed with water, then dried in vacuum. There is thus obtained, with a yield of 92 0/0 (calculated on 4-hydroxy-N-methyl-aniline), dichloroacet-4-hydroxy-N-methyl-anilide in the form of a solid compound having a melting point 173-1740 C.
<I> Example 2 </I> By operating as described in Example 1, but using dioxane as solvent instead of pyridine, dichloroacet-4-hydroxy-N-methyl-anilide is obtained in a yield of 62% (calculated on 4-hydroxy-N-methyl-aniline), and having a melting point of 172-173.5 C.
<I> Example 3 </I> 14.6 g of chloral cyanohydrin are added with stirring to a solution of 8.2 g of 4-hydroxy-N-methyl-aniline in 50 cc of pyridine. The mixture thus obtained is maintained at a temperature of about 150 ° C., cooling it if necessary, while 8 cc of 12.2 N sodium hydroxide is added to it over 15 minutes, while stirring.
The mixture is stirred for a further 30 minutes after the end of this addition, and is isolated, as described in Example 1, dichloroacet-4-hydroxy-N-methyl-anilide, having a melting point of 172 , 5-173.50 C, with a yield of 73% (calculated on 4-hydroxy-N-methyl-aniline). <I> Example 4 </I> 12,
5 g of chloral cyanohydrin are added to a suspension of 8.6 g of 4-hydroxy-N-methyl-aniline sulfate in a solution containing 0.2 g of sodium sulfite heptahydrate in 75 cc of water. The mixture is stirred and maintained at a temperature below 80 ° C., cooling it from the outside, if necessary, while slowly adding 15 g of triethylamine over 15 minutes. Once this addition is complete, the mixture is stirred for a further 1 hour, during which the temperature is allowed to rise to that of the laboratory.
The reaction product is acidified by the addition of concentrated hydrochloric acid, and the product which separates is isolated by filtration and dried in vacuo. In this way, with a yield of 75% (calculated on 4-hydroxy-N-methyl-aniline), dichloroacet-4-hydroxy-N-methyl-anilide is obtained in the form of a solid having a melting point of 169 -172 C.
<I> Example 5 </I> 12.5 g of chloral cyanohydrin are added to a suspension of 8.6 g of 4-hydroxy-N-methyl-aniline sulfate in a solution containing 2 g of sodium sulfite heptahydrate in 75 cc of water. The mixture thus obtained is stirred and treated at a temperature not exceeding 25.1 ° C. with 57 cc of a 3.48 N sodium hydroxide solution, for 15 minutes.
Once this addition is complete, the reaction mixture is stirred at room temperature for a further 1 hour, after which dichloroacet-4-hydroxy-N-methyl-anilide, melting point 172-173 C, is isolated therefrom in a yield of 78 / o, as described in Example 4. <I> Example 6 </I> 12.5 g of chloral cyanohydrin are added to a suspension of 8.6 g of 4-hydroxy-N-methyl sulfate. aniline in a solution containing 0.2g of sodium sulfite heptahydrate in 73 cc of water.
The mixture thus obtained is stirred and treated at a temperature not exceeding 250 ° C. with a solution of 11 g of sodium carbonate in 50 cc of water, for 15 minutes. Once this addition is complete, the reaction mixture is stirred at room temperature for a further 1 hour, after which dichloroacet-4-hydroxy-N-methyl-anilide, with a melting point of 173-174 ° C, is isolated therefrom. with a yield of 80% (calculated on 4-hydroxy-N-methyl-aniline), as described in Example 4.
<I> Example 7 </I> By operating in the manner described in Example 5, but with the additional step of adding 15 g of sodium sulfite heptahydrate to the reaction mixture immediately before the addition of sodium hydroxide, we obtain dichloroacet-4-hydroxy-N-methyl-anilide, melting point 173-174 C, with a yield of 84% (calculated on 4-hydroxy-N-methyl-aniline)
. <I> Example 8 </I> 55 cc of a saturated aqueous solution of sodium bisulfite is added to a solution of 41.5 g of chloral hydrate in 100 cc of water. The resulting solution is cooled to about 50 ° C. then treated with stirring with a solution of 14 g of sodium cyanide in 50 cc of water, the temperature being kept below 10.1 ° by cooling from the outside.
The mixture thus obtained is allowed to return to room temperature, then 25.85 g of 4-hydroxy-N-methyl-aniline sulfate and then 55 cc of hydtoxide solution are added to it over 25 minutes, with stirring. of sodium 12.2 N, keeping the temperature below 301 ° C, cooling from the outside as needed during the last addition. When this addition is complete, the product is stirred for a further 1 hour at room temperature and 75 cc of concentrated hydrochloric acid are added thereto, while cooling. The solid which separated is isolated by filtration and washed successively with dilute hydrochloric acid and water, then dried in vacuo.
There is thus obtained dichloroacet-4-hydroxy-N-methyl-anilide, m.p. 172.5-1740C, with a yield of 951% (calculated on 4-hydroxy-N-methyl-aniline).
<I> Example 9 </I> 110 cc of a saturated aqueous solution of sodium bisulfite are added to a solution of 83 g of chloral hydrate in 100 cc of water. The resulting solution is cooled to about 50 ° C. and treated, with stirring, with a solution of 28 g of sodium cyanide in 100 cc of water, the temperature being kept below <B> 100C </B> by cooling from the outside.
The mixture thus obtained is then allowed to return to the temperature of the chamber and it is added over 23 minutes, while stirring, 47.7 g of 4-hydroxy-N-methyl-aniline sulfate, then a solution of 74 g of sodium carbonate in 300 cc of water, the temperature being kept below 300 C by cooling from the outside, if necessary, during this last addition.
This being completed, the product is stirred for a further 2 hours at room temperature, after which the dichloroacet-4-hydroxy-N-methyl-anilide, PF 173-174 (1 C, is isolated therefrom as described in Example 8, giving a yield of 70% (calculated on 4-hydroxy-N-methyl-aniline)
. <I> Example 10 </I> A suspension containing 4.1 g of 4-hydroxy-N-methyl-aniline, 2.2 g of potassium cyanide, and 0.1 g of sodium sulfite heptahydrate in 50 cc of water is heated to 400 ° C. and then treated over 5 minutes with a solution of 7 g of chloral hydrate in 10 cc of water.
The reaction mixture is stirred for a further 30 minutes, then separated, as described in Example 8, dichloroacet-4-hydroxy-N-methyl-anilide, mp 172.5-1741) C, with a yield of 51.501o. <I> Example 11 </I> In an identical manner to that described in Example 10, except that 4.5 g of sodium acetate trihydrate are present in the initial reaction mixture, the mixture is prepared. dichloroacet-4-hydroxy-N-methyl-anilide, melting point 173.3-174,
7o C, with a yield of 69% (calculated on 4-hydroxy-N-methyl-aniline). <I> Example 12 </I> In an identical manner to that described in Example 10, except that 3.3 g of calcium carbonate are present in the initial reaction mixture and that one does not use 0.22 g of potassium cyanide, dichloroacet-4-hydroxy-N-methyl-anilide is prepared,
melting point 172.5-174.1 C, with a yield of 15,019 (calculated on 4-hydroxy-N-methyl-aniline). <I> Example 13 </I> In an identical manner to that described in Example 10, except that 3.3 g of calcium carbonate are present in the initial reaction mixture and that one does not use 0.66 g of potassium cyanide, dichloroacet-4-hydroxy-N-methyl-anilide, of mp 172.5-1740 C, is prepared with a yield of 34 9 / o (calculated on the 4-hydroxy- N-methyl-aniline)
. <I> Example 14 </I> In an identical manner to that described in Example 10, except that 1.8 g of sodium carbonate are present in the initial reaction mixture, dichloroacet-4 is prepared -hydroxy-N-methyl-anilide, mp 172.5-174o C, with a yield of 71% (calculated on 4-hydroxy-N-methyl-aniline). <I> Example 15 </I> A mixture of 5.73 g of 4-hydroxy-N-methyl-aniline sulfate, 9 g of sodium acetate trihydrate, 0,
1 g of sodium sulfite heptahydrate and 2.2 g of potassium cyanide in 50 cc of water, is stirred and heated to 400 C. A solution of 7 g of chloral hydrate is then added gradually over 10 minutes in 10 cc of water. After stirring the reaction mixture for a further 30 minutes at 400 ° C., the solid which separated is isolated by filtration, washed with dilute hydrochloric acid, then with water, and dried.
In this way dichloroacet-4-hydroxy-N-methyl-anilide, with a melting point of 173-174.5 C, is obtained with a yield of 33% (calculated on 4-hydroxy-N-methyl-aniline) . <I> Example 16 </I> In an identical manner to that described in Example 15, except that 3.6 g of sodium carbonate is used in the initial reaction mixture instead of sodium acetate. sodium trihydrate;
dichloroacet-4-hydroxy-N-methyl-anilide, with a melting point of 173-174.5o C, is obtained with a yield of 719 / o (calculated on 4-hydroxy-N-methyl-aniline). <I> Example 17 </I> 110 cc of hot water are added to 11.5 g of 4-hydroxy-N-methyl-aniline sulphate, then 0.2 g of sulphite is added to this mixture, with stirring of sodium heptahydrate, 25 cc of a 7.2 N sodium hydroxide solution and 5.7 g of sodium cyanide, followed by a solution of 19.8 g of chloral hydrate in 35 cc of water,
the temperature rising from 40o C to about 47o C. The resulting mixture is stirred for 2 hours at room temperature, then is acidified, while cooling, by the addition of 35 cc of 5 N hydrochloric acid. The solid which separates is isolated by filtration, washed with water, then dried.
Dichloroacet-4-hydroxy-N-methyl-anilide, m.p. 173-1740 C, is obtained in a yield of 53% (calculated on 4-hydroxy-N-methyl-aniline). <I> Example 18 </I> A solution of 19.8 g of chloral hydrate in 35 cc of water, 0.2 g of sodium sulphite heptahydrate and 5.7 g of sodium cyanide are added to a suspension of 11.5 g of 4-hydroxy-N-methyl-anihne sulfate in 110 cc of cold water <B>; </B> the mixture is stirred and treated with 25 cc of a hydro solution 7.2 N sodium xide
The temperature of the reaction rises to about 520 C; the mixture is stirred for a further 2 hours, then cooled to 100C. The solid which separates is isolated by filtration, washed with N hydrochloric acid then with water, and dried.
There is thus obtained dichloroacet-4-hydroxy-N-methyl-anilide, m.p. 173-174.1 C, with a yield of 92% (calculated on 4-hydroxy-N-methyl-aniline).