Verfahren zur Herstellung von Serinen
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von p-Nitrophenylserin und Chinolylserinen.
Es ist bekannt, dass man durch Kondensation von Glykokoll mit aromatischen Aldehyden in alkalischer Lösung Phenylserin und Homologe dieser Verbindung erhalten kann [Liebig's Ann. d. Ch. 284 (1895), Seiten 36ff., und 377 (1904), Seiten 212ff.].
Dabei wird beispielsweise aus Benzaldehyd und Glykokoll zunächst unter Wasserabspaltung Benzylidenglykokoll gebildet, welches sich anschliessend mit einem weiteren Molekül Benzaldehyd zu Benzylidenphenylserin umsetzt und nach dem Ansäuern Phenylserin ergibt. Diese Reaktion lässt sich allgemein auf aromatische Aldehyde ausdehnen, wobei Natrium als Kondensationsmittel verwendet wird [Ber. d. dtsch. Chem. Ges. 52 (1919), Seiten 1734ff.] und dient in neuerer Zeit vor allem zur Gewinnung von Phenylserin und p-Nitro-phenylserin, die beispielsweise als Ausgangsstoffe zur Herstellung von Chloramphenicol Verwendung finden.
Es ist weiterhin bekannt, p-Nitro-benzaldehyd mit Glykokollestern mittels metallischen Natriums zu p-Nitro-phenylseriuestern zu kondensieren [J.
Chem. Soc. (London) 1949, Seiten 90 ff.].
Schliesslich ist aus der deutschen Patentschrift Nr. 839500 bekannt, dass sich unverestertes Glykokoll mit p-Nitro-benzaldehyd unter Verwendung von frisch gefälltem Calciumhydroxyd als Katalysator zu p-Nitro-phenylserin kondensieren lässt. Dabei wird die threo-Form des p-Nitro-phenylserins erhalten, während bei den von Glykokollestern ausgehenden Verfahren in der Hauptsache die erythro-Form gebildet wird [vgl. C. R. hebd. Seances Acad. Sci. 231 (1950), Seiten 361 ff.]
Aus der bereits zitierten Veröffentlichung in Liebig's Ann. d. Chem. 337 (1904), Seiten 214ff., ist es bekannt, dass das Kondensationsprodukt aus Glykokoll und Aldehyden unter Verschiebung der Doppelbindung nach dem Schema
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teilweise umgelagert wird.
Da die Verbindung II nicht durch weitere Kondensation in Serin übergeführt werden kann, hat die Umlagerung eine Verminderung der Ausbeute zur Folge.
Es wurde nun gefunden, dass man p-Nitrophenylserin oder Chinolylserine mit guter Ausbeute herstellen kann, wenn man Glykokoll mit Glyoxylsäure bzw. mit deren Estern oder Esterhalbacetalen zu Schiffschen Basen umsetzt, diese in Gegenwart von Alkali- und/oder Erdalkalihydroxyden mit p-Nitro-benzaldehyd oder mit Chinolinaldehyden kondensiert und die erhaltenen Kondensationsprodukte mit Hilfe von verdünnten Säuren zerlegt.
Das Verfahren gemäss der Erfindung hat den Vorteil, dass es in erster Reaktionsstufe zu einer Schiffschen Base führt, die unter Berücksichtigung der obigen Umiagerungsgleichung nur in einer Form existieren kann. Da bei der weiteren Kondensation somit keine Nebenprodukte auftreten, kann man eine beachtliche Ausbeutesteigerung sowie eine erhebliche Vereinfachung der Aufarbeitung erreichen, denn die bei Zerlegung der Schiffschen Base anfal lende Glyoxylsäure bzw. deren Umwandlungsprodukte sind wasserlöslich.
Das vorliegende Verfahren besitzt im Falle des Einsatzes der heterocyclischen Aldehyde in der zweiten Reaktionsstufe noch den Vorteil, dass die nach Zerlegung der Schiffschen Basen mit Säuren erhaltenen basischen Serine in Form der entsprechenden Salze vorliegen und leicht von im Reaktionsgemisch vorhandenen, nicht basischen Verbindungen, also auch von der abgespaltenen Glyoxylsäure bzw. deren Zersetzungsprodukten, getrennt werden können.
Als Chinolinaldehyd kommt z. B. Chinolin-2aldehyd in Frage.
Die Umsetzung von Glykokoll mit Glyoxylsäure bzw. mit deren Derivaten wird zweckmässig in einem Lösungsmittel durchgeführt, und als solches vorteilhaft Wasser oder ein Gemisch aus Wasser und niederen aliphatischen Alkoholen verwendet.
Man kann bei Zimmertemperatur, mässig erniedrigter und bei mässig erhöhter - Temperatur, vorzugsweise zwischen 40 und 700, arbeiten. Es kann von Vorteil sein, ein Kondensationsmittel einzusetzen, wobei Alkali- und/oder Erdalkalihydroxyde verwendet werden können; insbesondere kommen Kaliumhydroxyd und/oder Calciumhydroxyd in Frage. Die erhaltene Schiffsche Base kann ohne Isolierung in dem Reaktionsgemisch weiter verarbeitet werden.
Als Ester der Glyoxylsäure verwendet man vorteilhaft solche mit niederen aliphatischen Alkoholen, vorzugsweise deren Äthylester. Im Falle der Verwendung von Halbacetalen werden vorteilhaft solche eingesetzt, deren Acetalgruppen durch Umsetzung mit den erwähnten Alkoholen gebildet wurden.
Die in zweiter Reaktionsstufe erfolgende Umsetzung der erhaltenen Schiffschen Basen mit den betreffenden Aldehyden wird in Gegenwart von Alkali- und/oder Erdalkalihydroxyden als Kondensationsmittel vorgenommen. Vorzugsweise verwendet man, insbesondere bei Einsatz von p-Nitrobenzaldehyd, Erdalkalihydroxyde, zweckmässig Cal ciumhydroxyd. Man arbeitet vorteilhaft bei mässig erhöhter Temperatur. Die erhaltenen Kondensationsprodukte werden mittels verdünnter Säuren, vorzugsweise verdünnter Schwefelsäure, zerlegt.
Die nach dem Verfahren gemäss der Erfindung erhaltenen Produkte sind selbst chemotherapeutisch wirksam und/oder stellen Zwischenprodukte zur Herstellung wertvoller Arzneimittel, beispielsweise von Chloramphenicol, dar.
Beispiel 1
Eine Lösung von 23 g Kaliumhydroxyd in 300 cm3 Wasser wird mit 15 g Glykokoll sowie mit 30 g Glyoxylsäureäthylesteräthylhalbacetal versetzt.
Nach dreiviertelstündigem Rühren bei 60-65" werden eine Lösung von 30 g p-Nitro-benzaldehyd in 250 cm3 Methanol, eine Lösung von 30 g Calciumacetat in 150 cm3 Wasser und anschliessend 4 g mit 50 cm3 Wasser gelöschtes Calciumoxyd zugegeben.
Nach etwa 30 Minuten säuert man vorsichtig mit verdünnter Schwefelsäure (50 g konzentrierte Schwefelsäure und 100 cm3 Wasser) an und saugt nach weiteren 30 Minuten vom ausgefallenen Calciumsulfat ab. Dann wird mit Methanol nachgewaschen und das Filtrat im Vakuum auf etwa 300 cm3 eingeengt. Nach Klären über Kohle wird das Filtrat mit Ammoniak auf PH 4,8 eingestellt und nochmals über Kohle geklärt. Das gebildete Kristallisat wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen, mit Aceton verrührt und nochmals abgesaugt. Nach Abdecken mit Äther und Trocknen erhält man 35-40 g p-Nitrophenylserin (70-80 0/o der Theorie, bezogen auf die verwendete Menge p-Nitro-benzaldehyd).
Beispiel 2
Zu einer Lösung von 18 g Glyoxylsäure-monohydrat und 15 g Glykokoll in 200 cm3 Wasser wird bei 40 unter Rühren eine Kalkmilchsuspension, erhalten aus 12 g Calciumoxyd und 100 cm3 Wasser, gegeben. Nach zweistiindigem Rühren bei 40 werden 30 g p-Nitro-benzaldehyd und weitere 6 g Calciumoxyd, in 500- cm3 Wasser suspendiert, und nach einigen Minuten 300 cm3 Methanol zugesetzt. Nachdem noch eine weitere Stunde bei 40p gerührt wurde, wird verdünnte Schwefelsäure (45 cm3 konzentrierte Schwefelsäure und 100 cm3 Wasser) zugegeben.
Anschliessend wird die Temperatur des Reaktionsgemisches auf etwa 600 gesteigert und nach halbstündigem Rühren das ausgeschiedene Calciumsulfat abgetrennt. Das Methanol wird im Vakuum entfernt und die wässrige Lösung nach Behandeln mit Aktivkohle mittels Ammoniak kongoneutral gestellt. Das dabei ausfallende p-Nitro-phenylserin wird abgesaugt, gewaschen und getrocknet. Ausbeute 30 g (65 ovo der Theorie, bezogen auf die verwendete Menge p-Nitro-benzaldehyd).
Beispiel 3
20 g Glyoxylsäureäthylester und 15 g Glykokoll werden in 300 cm3 Wasser mit 25 g Kaliumhydroxyd eine Stunde bei 10 verrührt. Dann werden eine Lösung von 30 g p-Nitro-benzaldehyd in 300 cm3 Methanol sowie eine Suspension von 30 g Calciumacetat in 100 cm3 Wasser zugesetzt. Nach gutem Rühren werden hierauf noch weitere 6 g Calciumoxyd, in 50 cm3 Wasser suspendiert, zugegeben. Nach halbstündigem Erwärmen des Reaktionsgemisches auf etwa 600 wird mit einer Lösung von 50 cm3 konzentrierter Schwefelsäure in 100 cm3 Wasser angesäuert und vom ausgefallenen Calciumsulfat abgetrennt.
Die Lösung wird im Vakuum auf 700 cm3 eingeengt und nach Klären über Aktivkohle mit Ammoniak kongoneutral gestellt. Das dabei ausfallende p-Nitro-phenylserin wird abgenutscht und getrocknet.
Ausbeute 30-35 g (65-70 O/o der Theorie, bezogen auf die verwendete Menge p-Nitrobenzaldehyd).
Beispiel 4
12 g Kaliumhydroxyd werden in 150 cm3 Wasser gelöst und mit 7,5 g Glykokoll sowie mit 15 g Gly oxylsäureäthylesteräthylhalbacetal versetzt. Nach dreiviertelstündigem Rühren bei etwa 60 lässt man auf etwa 300 abkühlen und versetzt das Reaktionsgemisch mit einer Lösung von 16 g Chinolin-2aldehyd in 100 cm3 Methanol, mit einer Lösung von 15 g Calciumacetat in 75 cm3 Wasser sowie mit 2 g mit 25 cm3 Wasser gelöschtem Calciumoxyd. Es entsteht sofort ein Niederschlag, der noch 30 Minuten gut durchgerührt wird. Dann säuert man vorsichtig mit verdünnter Schwefelsäure (25 g konzentrierte Schwefelsäure und 50 cm3 Wasser) an, erwärmt auf etwa 600 und saugt nach 30 Minuten vom ausgefallenen Calciumsulfat ab.
Anschliessend wird mit schwach angesäuertem Wasser und mit Methanol nachgewaschen. Das Filtrat wird im Vakuum vom Methanol befreit und dann mit Natriumacetat neutralisiert.
Nach Stehen über Nacht wird der grossflockige Niederschlag abgesaugt, mit Aceton und Äther gewaschen und getrocknet.
Die Ausbeute an Chinolylserin-(2) beträgt 14 bis 16 g (60-700/0 der Theorie, bezogen auf die verwendete Menge Chinolin-2-aldehyd).
Process for the preparation of serines
The present invention relates to a process for the preparation of p-nitrophenylserine and quinolylserines.
It is known that one can obtain phenylserine and homologues of this compound by condensation of glycocoll with aromatic aldehydes in alkaline solution [Liebig's Ann. d. Ch. 284 (1895), pp. 36ff., And 377 (1904), pp. 212ff.].
For example, benzylidene glycol is initially formed from benzaldehyde and glycocoll with elimination of water, which then reacts with another molecule of benzaldehyde to form benzylidene phenylserine and, after acidification, yields phenylserine. This reaction can generally be extended to aromatic aldehydes, sodium being used as a condensing agent [Ber. d. dtsch. Chem. Ges. 52 (1919), pages 1734ff.] and has recently been used primarily for the production of phenylserine and p-nitro-phenylserine, which are used, for example, as starting materials for the production of chloramphenicol.
It is also known to condense p-nitro-benzaldehyde with glycocollate esters using metallic sodium to give p-nitro-phenylseriuesters [J.
Chem. Soc. (London) 1949, pp. 90 ff.].
Finally, it is known from German Patent No. 839500 that unesterified glycocolla can be condensed with p-nitro-benzaldehyde using freshly precipitated calcium hydroxide as a catalyst to give p-nitro-phenylserine. The threo form of p-nitro-phenylserine is obtained, while in the processes starting from glycocollate esters mainly the erythro form is formed [cf. C. R. hebd. Seances Acad. Sci. 231 (1950), pages 361 ff.]
From the publication in Liebig's Ann already cited. d. Chem. 337 (1904), pages 214ff., It is known that the condensation product of glycocolla and aldehydes, with a shift in the double bond according to the scheme
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is partially relocated.
Since compound II cannot be converted into serine by further condensation, the rearrangement results in a reduction in the yield.
It has now been found that p-nitrophenylserine or quinolylserine can be produced with good yield if glycocolla is reacted with glyoxylic acid or with its esters or ester hemiacetals to form Schiff's bases, these in the presence of alkali and / or alkaline earth metal hydroxides with p-nitro benzaldehyde or condensed with quinoline aldehydes and the condensation products obtained are decomposed with the aid of dilute acids.
The process according to the invention has the advantage that in the first reaction stage it leads to a Schiff base which, taking into account the above rearrangement equation, can only exist in one form. Since no by-products occur in the further condensation, a considerable increase in yield and a considerable simplification of the work-up can be achieved, because the glyoxylic acid or its conversion products resulting from decomposition of the Schiff base are water-soluble.
If the heterocyclic aldehydes are used in the second reaction stage, the present process also has the advantage that the basic serines obtained after decomposition of the Schiff bases with acids are present in the form of the corresponding salts and easily from non-basic compounds present in the reaction mixture, i.e. also can be separated from the split off glyoxylic acid or its decomposition products.
As the quinoline aldehyde z. B. quinoline-2aldehyde in question.
The reaction of glycocoll with glyoxylic acid or with its derivatives is expediently carried out in a solvent, and water or a mixture of water and lower aliphatic alcohols is advantageously used as such.
You can work at room temperature, moderately reduced and moderately increased - temperature, preferably between 40 and 700. It can be advantageous to use a condensing agent, it being possible to use alkali and / or alkaline earth metal hydroxides; Potassium hydroxide and / or calcium hydroxide are particularly suitable. The Schiff base obtained can be processed further in the reaction mixture without isolation.
The esters of glyoxylic acid used are advantageously those with lower aliphatic alcohols, preferably their ethyl esters. If hemiacetals are used, it is advantageous to use those whose acetal groups have been formed by reaction with the alcohols mentioned.
The reaction of the Schiff's bases obtained with the aldehydes in question, which takes place in the second reaction stage, is carried out in the presence of alkali and / or alkaline earth metal hydroxides as the condensing agent. It is preferred to use, especially when using p-nitrobenzaldehyde, alkaline earth metal hydroxides, expediently calcium hydroxide. It is advantageous to work at a moderately elevated temperature. The condensation products obtained are broken down by means of dilute acids, preferably dilute sulfuric acid.
The products obtained by the process according to the invention are themselves chemotherapeutically effective and / or represent intermediate products for the production of valuable drugs, for example chloramphenicol.
example 1
A solution of 23 g of potassium hydroxide in 300 cm3 of water is mixed with 15 g of glycocolla and 30 g of ethyl glyoxylate, ethyl hemiacetal.
After stirring for three quarters of an hour at 60-65 ", a solution of 30 g of p-nitrobenzaldehyde in 250 cm3 of methanol, a solution of 30 g of calcium acetate in 150 cm3 of water and then 4 g of calcium oxide quenched with 50 cm3 of water are added.
After about 30 minutes, it is carefully acidified with dilute sulfuric acid (50 g of concentrated sulfuric acid and 100 cm3 of water) and, after a further 30 minutes, the precipitated calcium sulfate is suctioned off. It is then washed with methanol and the filtrate is concentrated in vacuo to about 300 cm3. After clarifying over charcoal, the filtrate is adjusted to pH 4.8 with ammonia and clarified again over charcoal. The crystals formed are filtered off with suction, washed with water, stirred with acetone and again filtered off with suction. After covering with ether and drying, 35-40 g of p-nitrophenylserine (70-80% of theory, based on the amount of p-nitro-benzaldehyde used) are obtained.
Example 2
A milk of lime suspension, obtained from 12 g of calcium oxide and 100 cm3 of water, is added to a solution of 18 g of glyoxylic acid monohydrate and 15 g of glycocollin in 200 cm3 of water while stirring. After stirring for two hours at 40, 30 g of p-nitrobenzaldehyde and a further 6 g of calcium oxide are suspended in 500 cm3 of water, and after a few minutes 300 cm3 of methanol are added. After stirring at 40p for a further hour, dilute sulfuric acid (45 cm3 concentrated sulfuric acid and 100 cm3 water) is added.
The temperature of the reaction mixture is then increased to about 600 and, after stirring for half an hour, the precipitated calcium sulfate is separated off. The methanol is removed in vacuo and the aqueous solution, after treatment with activated charcoal, is made Congo-neutral by means of ammonia. The p-nitro-phenylserine which precipitates out is filtered off with suction, washed and dried. Yield 30 g (65 ovo of theory, based on the amount of p-nitro-benzaldehyde used).
Example 3
20 g of ethyl glyoxylate and 15 g of glycocolla are stirred in 300 cm3 of water with 25 g of potassium hydroxide for one hour at 10. Then a solution of 30 g of p-nitro-benzaldehyde in 300 cm3 of methanol and a suspension of 30 g of calcium acetate in 100 cm3 of water are added. After thorough stirring, a further 6 g of calcium oxide, suspended in 50 cm3 of water, are then added. After the reaction mixture has been heated to about 600 for half an hour, it is acidified with a solution of 50 cm3 of concentrated sulfuric acid in 100 cm3 of water and separated from the precipitated calcium sulfate.
The solution is concentrated in vacuo to 700 cm3 and, after clarification over activated charcoal, is made Congo-neutral with ammonia. The p-nitro-phenylserine which precipitates out is filtered off with suction and dried.
Yield 30-35 g (65-70% of theory, based on the amount of p-nitrobenzaldehyde used).
Example 4
12 g of potassium hydroxide are dissolved in 150 cm3 of water and 7.5 g of glycocolla and 15 g of gly oxyl acid ethyl ester ethyl hemiacetal are added. After stirring for three quarters of an hour at about 60, the mixture is allowed to cool to about 300 and the reaction mixture is treated with a solution of 16 g of quinoline-2aldehyde in 100 cm3 of methanol, with a solution of 15 g of calcium acetate in 75 cm3 of water and 2 g of quenched water with 25 cm3 Calcium oxide. A precipitate is formed immediately, which is stirred well for another 30 minutes. It is then carefully acidified with dilute sulfuric acid (25 g of concentrated sulfuric acid and 50 cm3 of water), heated to about 600 and, after 30 minutes, the precipitated calcium sulfate is filtered off with suction.
It is then washed with weakly acidic water and with methanol. The filtrate is freed from methanol in vacuo and then neutralized with sodium acetate.
After standing overnight, the large, flaky precipitate is filtered off with suction, washed with acetone and ether and dried.
The yield of quinolylserine- (2) is 14 to 16 g (60-700 / 0 of theory, based on the amount of quinoline-2-aldehyde used).