Procédé de préparation d'un dérivé bromé de la série du prégnane On connaît la grande activité antiarthritique de deux nouveaux corticostéroïdes, la àl,4-prégnadiène- 17a,21-diol-3,11,20-trione (ou métacortandracine ou AI-déhydrocortisone) et la Ai>4-prégnadiène-11p,17a, 21-triol-3,20-dione (métacortandralone ou 01-dé- hydrocortisol) (Herzog et coll., Science 1955, 121, p. 176).
La présente invention se rapporte à un procédé pour la préparation d'un dérivé bromé de la série du prégnane, caractérisé en ce qu'on brome une 17a hydroxy-prégnane-3,11,20-trione partiellement bro- mée ou non bromée, de manière à obtenir la 17a hydroxy-2,4,21-tribromo-prégnane-3,11,20-trione de formule I.
L'intérêt du composé I, inconnu jusqu'ici, réside dans le fait qu'il permet l'accès à la 17a-hydroxy- 21-bromo-Al,4-prégnadiène-3,11,20-trione, II, qui constitue également un nouveau cômposé. En effet, on a pu constater qu'en procédant selon les méthodes connues, la débromhydratation du composé I s'effec tue sans attaque du brome en 21, ce qui ne pouvait pas être prévu,
et cela selon le schéma suivant CH2Br CH2Br O CO O CO Br OH @""OH 0 O Br (n an Pour cette double débromhydratation en 2 et 4, appliquée à l'une ou l'autre des formes stéréoiso- mères de I, on peut, soit opérer avec le chlorure de lithium au sein du diméthyl-formamide (J. Am.
Chem. Soc., 1953,<I>75,</I> 4432), soit passer par l'inter médiaire d'une dinitrophényl-hydrazone selon De- maecker et Martin (Nature 1954,<I>173, p.</I> 266). En outre, la saponification du nouveau 21-bromo- diène-1,4, II, ainsi obtenu, conduit à la Al-déhydro- cortisone, III, ou métacortandracine, tandis que par acétoxylation, on peut préparer l'acétate correspon dant, IV.
CH20H CHZOCOCH3 I I O CO O CO I^L---/ I^ I ""OH j I "'OH 0 O (III) (IV) De façon générale, si on fait réagir sur le diène bromé, II, des sels de sodium, de potassium, de lithium ou d'argent d'acides organiques, on aboutit aux esters de la Ai-déhydrocortisone. Selon une va riante, pour obtenir par exemple l'acétate de méta- cortandracine, IV, on peut d'abord faire réagir l'iodure de sodium sur le composé II pour remplacer le brome par l'iode.
L'acétate de potassium- conduit alors, par formation d'iodure de potassium, à l'acé tate de 01-déhydrocortisone, IV.
La titulaire a constaté que la 17a-hydroxy-2,4, 21-tribromo-prégnane-3,11,20-trione, 1, peut exister sous deux formes stéréoisomères. Ces deux formes, qui dépendent de la position qu'occupe dans l'espace le brome en 2, se différencient nettement par leur pouvoir rotatoire.
L'une d'elles, <B>lé</B> 17a-hydroxy-2a,4p,21-tribromo- prégnane-3,11,20-trione est lévogyre, tandis que l'autre, la 17a-hydroxy-2(3,4(3,21-tribromo-prégnane- 3,11,20-trione est dextrogyre. L'obtention de l'une ou l'autre de ces formes dépend essentiellement de la méthode de bromura- tion utilisée au moment de la fixation du brome sur le carbone 2.
C'est ainsi qu'en traitant la 4@,21- dibromo-17a-hydroxy-prégnane-3,11,20-trione, V (dont la préparation a été décrite dans le brevet suisse NI, 326783, par le brome dans le dioxane, on obtient la forme lévogyre (2a). On obtient, par contre, la forme dextrogyre (25) par bromuration en 21 de la 17a-hydroxy-2p,4p-dibromo-prégnane- 3,11,20-trione, VI, décrite dans l'exemple 4 du bre vet suisse No 324083.
On parvient encore au composé I en appliquant le procédé de bromuration ci-dessus à la 21-bromo- 17a-hydroxy-prégnane-3,1.1,20-trione, VII, ou en utilisant comme produit de départ la 17a-hydroxy- prégnane-3,11,20-trione, VIII.
Le schéma de réaction qui suit illustre ces modes d'exécution
EMI0002.0033
Les points de fusion figurant dans les exemples qui suivent sont des points de fusion instantanée, déterminés sur bloc de Maquenne. Les positions spatiales des bromes en 2 et 4 ont été déterminées par spectrographie infrarouge ainsi que par d'autres analyses d'ordre chimique.
<I>Exemple 1</I> <I>Préparation de la</I> 17a-hydroxy-2 (3,4(5,21-tribromo-prégnane-3,11,20- trione, <I>1, dextrogyre</I> On dissout par chauffage vers 400 C, dans un litre de chloroforme, 50 g de 2p,4p-dibromo-17a- hydroxy-prégnane-3,11,20-trione, VI, substance dé crite dans l'exemple 4 du brevet suisse No 324083, [a] ri = -f- 631, 11, (c = 0,5 0/0, acétone), et dont la teneur en brome est de 31,4 0/0.
On introduit ensuite 5 ce d'une solution chloroformique à 10 % d'acide bromhydrique sec et brome par addition de 79 cm3 d'une solution chloroformique de brome à 21 % d'halogène,
ce qui correspond à un excès de 5 % environ. La bromuration terminée, on fait passer un courant d'azote pendant quelques minutes, puis ajoute 250 g d'un mélange glace-eau et 50 ce d'une solution de bisulfite de sodium à 360 Bé. Après agitation et repos,
on décante la couche chloro- formique et extrait la couche aqueuse une deuxième fois au chloroforme. Les extraits chloroformiques réunis sont lavés à l'eau jusqu'à neutralité, séchés sur sulfate de sodium, puis concentrés sous vide. Le composé I cristallise au cours de la concentration. On refroidit ensuite vers -100 C et essore le composé 1 que l'on purifie par lavage avec deux fois 50<I>ce</I> de chloroforme glacé.
Après séchage à l'air à la température ambiante, on obtient, avec un rendement de 54 %; le composé I, F (décomposi- tion) : 2110 C ; [a] D = -f- 82,50 2 (c = 1 0/0, acétone).
Ce produit est suffisamment pur pour être débromhydraté. Pour l'analyse, on le purifie par re- cristallisations sucessives en diméthylformamide, acé tone et finalement dans l'acide acétique aqueux. On essore, lave à l'eau jusqu'à neutralité et sèche. F (décomposition) : 2310 C ; [a] D = -I- 83,50 1,50 (c = 1 0/0, acétone).
Le produit est soluble dans l'alcool, l'acétone et dans le diméthylformamide, peu soluble en éther et chloroforme, insoluble dans l'eau et le benzène.
EMI0003.0060
<I>Analyse:</I> <SEP> C,H@;04Br3 <SEP> = <SEP> 583,19
<tb> Calculé
<tb> C <SEP> 43,24 <SEP> % <SEP> H <SEP> 4,66 <SEP> % <SEP> Br <SEP> 41,11 <SEP> 0/0
<tb> Trouvé
<tb> C <SEP> 43,2 <SEP> % <SEP> H <SEP> 4,7 <SEP> % <SEP> Br <SEP> 40,9 <SEP> % Ce composé est nouveau.
On peut débromhydrater le produit ainsi obtenu pour aboutir à la 21-bromo-17u-hydroxy-dl,4-pré- gnadiène-3,11,20-trione en opérant comme suit On traite selon la méthode de Holysz (J. Am. Chem. Soc., 1953,<I>75,</I> 4432) 20g de composé 1 dextrogyre obtenu selon l'exemple 1 par 9,72 g de chlorure de lithium en solution dans 200 cm2 de diméthylformamide. On porte à l'ébullition pendant environ cinq minutes, on refroidit rapidement et verse dans l'acide acétique dilué.
On essore et lave à l'eau jusqu'à neutralité, sèche sous vide à la température ordinaire. Le rendement est d'environ 70 % .de la théorie. F (décomposition) : 1980 C, [a] D = -I- 171u 20 (c = 1 0/0, diméthylformamide).
Pour purifier le produit obtenu, on le dissout à 70-800 C dans 56 volumes de diméthylformamide à 50 % d'eau, laisse refroidir à 00 C pendant une heure, essore et lave avec deux fois un volume de diméthylformamide à 50 0/0, on essore, lave à l'eau et sèche par lavage à l'acétone puis à l'éther. Le diène 2.1-bromé ainsi purifié fond à 250-252o C (décomposition) ;
[a] D = -I- 1770 21) (c = 1 0/0, diméthylformamide) ; 1 max. 239 ml, avec s =15 000 (éthanol). Il est soluble dans l'alcool et le diméthyl- formamide, peu soluble dans le benzène et le chloro forme, insoluble dans l'acétone et l'eau.
EMI0003.0105
<I>Analyse <SEP> :</I> <SEP> C21H#,504Br <SEP> = <SEP> 421,33
<tb> Calculé
<tb> C <SEP> 59,85 <SEP> % <SEP> 1-1<B>5,98</B> <SEP> % <SEP> <B>0</B> <SEP> 15,19 <SEP> % <SEP> Br <SEP> 18,97 <SEP> 0/0
<tb> Trouvé
<tb> C <SEP> 60,1 <SEP> % <SEP> H <SEP> 6,0 <SEP> % <SEP> <B>0</B> <SEP> 15,4 <SEP> % <SEP> Br <SEP> 18,9 <SEP> 0/0 Ce composé est nouveau.
<I>Exemple 2</I> <I>Préparation de la</I> 17a-hydroxy-2a,4(3,21-tribromo-prégnane- 3,11,20-trione, <I>1, lévogyre</I> On dissout, à<B>350,C,</B> dans 100 ce de dioxane, 10 g de 4P,21-dibromo-17a-hydroxy-prégnane- 3,11,20-trione, substance décrite dans le brevet suisse No 326783, [a] D = -f- 1050 20 (c = 1 0/0, acé tone), et dont la teneur en brome est de 31 0/0.
On ajoute ensuite 1 ce d'une solution d'acide brom hydrique gazeux dans l'acide acétique cristallisable titrant 38,3 g d'acide bromhydrique pour 100 ce de solution et introduit très rapidement 36,6 ce d'une solution acétique de brome à 10 % (soit un excès de 15 0/0). L'absorption du brome est instan tanée. Le mélange réactionnel est alors versé dans 1000 ce d'eau contenant 5 g d'acétate de sodium cristallisé.
Le précipité blanc formé est essoré, puis lavé à l'eau jusqu'à neutralité des eaux de lavage. On essore à fond et reprend le produit humide par 40 ce d'acide acétique en tiédissant, puis on ajoute deux volumes et demi d'eau. On essore et lave à l'eau jusqu'à neutralité, puis sèche sous vide à la température ambiante.
On obtient 11 g de dérivé tribromé (soit un rendement de 95 %) titrant 38,8 0/0 de brome que l'on purifie par deux nouveaux lavages par l'acide acétique. Après séchage sous vide, F (dé composition) = 230-2320 C ; [a] D = - 40 20 (c = 0,5 0/0, acétone).
Le produit est soluble dans l'acétone, l'acétate .'d'éthyle; peu soluble dans l'acide acétique, l'isopropanol, insoluble dans le benzène et l'eau.
EMI0004.0004
<I>Analyse <SEP> :</I> <SEP> C.1H2701Br_i <SEP> = <SEP> 583,19
<tb> Calculé
<tb> C <SEP> 43,24 <SEP> % <SEP> H <SEP> 4,65 <SEP> 0/<B>9</B> <SEP> Br <SEP> 41,11 <SEP> %
<tb> Trouvé
<tb> C <SEP> 43,4 <SEP> % <SEP> H <SEP> 4,7 <SEP> % <SEP> Br <SEP> 41,0 <SEP> % Ce composé est nouveau.
On peut le transformer en 21-bromo-17a-hy- droxy-Ah4-prégnadiène-3,11,20-trione comme suit On traite 2,65 g de composé I lévogyre, obtenu selon l'exemple 2, par le chlorure de lithium en présence de diméthylformamide. On obtient 1,4 g de diène brut qu'on purifie par lavage avec de l'acé tone, puis par recristallisation en diméthylformamide aqueux. Après essorage et séchage, on obtient la 21-bromo-17u-hydroxy-Al,4-prégnadiène-3,11,20- trione identique au composé qui peut être obtenu suivant les indications à la fin de l'exemple 1.
On peut transformer la 21-bromo-17a-hydroxy- Al,4-prégnadiène-3,11,20-trione en acétate de Al-dé- hydrocortisone comme suit On mélange 3 g de 21-bromo-17a-hydroxy-Ah4- prégnadiène-3,11,20-trione avec 1,3 g d'iodure de sodium sec et ajoute 45 ce d'acétone et 21 cm3 d'alcool absolu à la température ordinaire. Le diène se dissout très rapidement et le bromure de sodium précipite. On laisse en contact quinze minutes, essore le bromure de sodium et lave avec un peu d'acétone anhydre.
L'acétone de lavage est réunie au filtrat du bromure de sodium, on ajoute 3,55 g d'acétate de potassium sec et 0,3 cm3 d'eau et porte au reflux pendant une heure et quart sous courant d'azote. Le mélange refroidi est versé dans l'eau glacée, on essore et lave à l'eau jusqu'à ce que celle-ci ne renferme plus d'iodure de potassium. Après esso rage et séchage, on obtient l'acétate de Al-déhydro- cortisone brut avec un rendement de 80 0/0.
On puri- fie par cristallisation dans l'acétone en décolorant au noir végétal et obtient l'acétate de Al-déhydrocorti- sone pur fondant à 2240, puis 2360 ; [a] D = -f- 185o (c = 1 0/0, dioxane).