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Verfahren zur Herstellung von Säure-Additionssalzen des Erythromyciris Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von neuartigen antibiotisch wirksamen Säure-Addi- tionssalzen von d-Glukon- oder d-Gluko- heptonsäure und Erythromycin.
Erytliromy ein ist ein durch ein breites antibakterizides Spektrum gekennzeichnetes Antibiotikum, das in der Medizin eine weitverbreitete Anwendung gefunden hat.
Bisher wurde dieses Antibiotikum nur oral vera.breieht, weil Säure-Additionssalze von entsprechender Löslichkeit zur intravenösen Verabreichung nicht verfügbar waren. Obzwar die orale Verabreichung in den meisten Fällen zufriedenstellende, Ergebnisse bringt, gibt es doch Fälle, in denen die par- enteral.e Verabreichung der Medikamente angezeigter ist, z. B. die Verabreichung an im Sterben liegende Patienten und an solche Patienten, die aus irgendeinem Grund keine Medikamente einnehmen können.
l:rythromy ein ist als solches zu wenig löslich, um für die Herstellung von parenteral verabreichbaren Lösungen verwendet werden zu können. Additionssalze des Antibiotikums mit den gewöhnlich benutzten Säuren sind entweder in NV asser zu wenig löslich, um zu- friedenst.ellende Ergebnisse zu liefern, oder to sauer, da.ss der verhältnismässig niedrige j)ft-Wert ihrer wässrigen Lösungen einen ZU raschen Wirksamkeitsverlust des säurelabilen Antibiotikums verursacht. Es zeigte sich nun, dass die,
d-glukon- und d-glukoheptonsauren Additionssalze des Erythromycins die genannten Nachteile vermeiden. Die neuen Salze bilden wäss.rige Lösungen, die praktisch neutral sind. Die wä.ss- rigen Lösungen sind so stabil, dass sie bei Zimmertemperatur mehrere Wochen lang, und falls sie gekühlt werden, noch viel länger, ohne merklichen Wirksamkeitsverhist aufbewahrt werden können. überdies sind die Salze in Wasser leicht. löslich; intravenös injizierte Salzlösungen werden b it. vertragen und verursachen weder Schmerzen noch sonstige unerwünschte Nebenerscheinungen.
Die neuartigen Salze werden erfindungsgemäss dadurch erhalten, dass Erythromyein in einem Lösungsmittel gelöst mit d-Glukon- säure oder d-Glukoheptonsäure umgesetzt werden, und das saure Additionssalz in fester Form ausgeschieden wird. Dabei wird man vorzugsweise so vorgehen, dass man etwa stöchiomet.rische Mengen des Antibiotikums und der Säure in einem inerten Lösungsmittel gelöst miteinander umsetzt. Vorzugsweise nimmt man aber einen leichten Überschuss der antibiotiotischen Base, um die vollkommene Neutralisation der Säure zu gewährleisten und um so das Auftreten eines Säure- überschusses im Endprodukt. zu vermeiden.
Das antibiotische Salz kann aus dem@Reak- t.ionsgemiseh durch Eindampfen oder dureh
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Ausfällen abgeschieden werden, wobei im letzteren Falle der antibiotischen Salzlösung ein Lösungsmittel zugegeben wird, indem das Salz verhältnismässig unlöslich ist und so zuerst ausfällt, während ein etwaiger Überschuss der antibiotischen Base in der Lösung verbleibt.
Die Salze können aber auch hergestellt werden, indem man stöchiometrische Mengen der antibiotischen Base und der Säure in wässriger Lösung miteinander umsetzt und die Lösung im Vacuum zur Trockne eindampft, oder indem man die Lösung durch Ausfrieren entwässert und aus dem erhaltenen festen Erzeugnis jeden Überschuss der antibiotischen Base auswäscht.
Zur Herstellung der Salze ist. es erwünscht, von den Lactonen der Glukon- oder Glukobeptonsäure auszugehen und die Lac- tone zu den Säuren zu hydrolysieren. Hierdurch kann im allgemeinen eine reinere Form der Säure und damit auch ,eine grössere Reinheit des entstehenden Salzes erreicht werden.
Zur therapeutischen Verwendung geeignete Lösungen der antibiotischen Salze werden hergestellt, indem man die Salze in sterilem Wasser oder in einer Salzlösung der gewünschten Konzentration auflöst. Da die Salze in Wasser gut löslich sind, können Konzentrationen über 101/o erhalten werden, falls solche konzentrierten Lösungen erwünscht sind. Auch andere wässrige Flüssigkeiten als Wasser und Salzlösungen können zur Bereitung der antibiotischen Salzlösungen benutzt werden, z. B. wässrige Propylenglykol- oder Pufferlösungen. Für den Fachmann ergeben sich leicht noch andere parenteral anwendbare Träger.
Beispielsweise wird eine zur intravenösen Injektion geeignete pharmazeutische Eiythro- mycin-d-glukoheptonat-Zubereitung wie folgt hergestellt: 500 sterile Glasampullen werden mit. ;;e 385 mg Erythromycin-d-glukoheptonat, das auf Grund der Untersuchung etwa. 707 Erythromycineinheiten je mg enthält, gefüllt.
Vor der Verwendung wird das Erythro- mycin-d-glukoheptona.t einer Ampulle aufgelöst, indem man der Ampulle 10 cms steriles destilliertes Wasser zugibt. Jeder cms der Lösung enthält nun 25 000 7 Erythromycin in Form seines d-Glukoheptonatsalzes. Die Lösung hat einen PH-Wert von etwa. 7-7,5 und ist zur intravenösen Injektion geeignet.. Die Lösung kann ohne merklichen Wirksamkeitsverlust bei Zimmertemperatur mehrere Wochen, und unter Kühlung etwa zwei Monate oder noeh länger, aufbewahrt, werden.
Beispiel 1 Eine Lösung von 10 g d-Glukohepton- säurelacton in 50 cm3 destilliertem Wasser wird auf einem Dampfbad etwa. 2 Stunden erwärmt, um das Laeton zu hydrolysieren. Dann wird das Gemisch gekühlt und mit 100 cma 95o/oigeni Äthanol versetzt. Zu, der Glukoheptonsäurelösung gibt man nun etwa 37 g Erythromyein und bringt. das Volumen des Reaktionsgemisches durch Zugabe von 95 o/oigem Äthanol auf 200 cm3. Das Reaktionsgemisch wird etwa 2 Stunden gerührt. und dann durch ein Pomellän-Frittenfilter der Durchlässigkeit 02 filtriert.
Zur Erzielung .eines sterilen Produktes wird während des weiteren Verfahrens durchwegs unter aseptischen Bedingungen gearbeitet.. Zur Ausfällung des Erythromycin-d-glukoheptonats und um jeden Übersehuss von nicht. umgesetztem Erythromycin in Lösung zu behalten, werden der filtrierten Lösung langsam und unter Rühren etwa 1800 em3 wasserfreier Äther zugegeben. Das ausgefällte Erythro- mycinsalz wird auf einem gesinterten Glasfilter gesammelt, mit wasserfreiem Äther ausgewaschen und im Vakuum getrocknet.
Ery thr omy cin-d-glukoheptonat schmilzt. in einem Bereich von etwa. 95 bis 140 . Seine antibiotische Wirksamkeit beträgt bei der geschilderten Herstellungsweise, wie unter Verwendung von Staphylomceus aureus als Probebakterie festgestellt wurde, etwa 750 ;- Erythromyein-Alz:tivität je mg.
Eryt.hromycin - d - glukoheptonat ist in Wasser, Dioxan, Aceton, Propylenglykol und den wasserlöslichen Alkoholen löslich, und in Äthyläther, Chloroform, Toluol, Benzol und Äthylenchlorid verhältnismässig unlöslich.
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Analvse Ber. f. C44H81021N: C = 54,81; I1 = 8,889; N = 1,-153 Gef.: C = 54,70;
H = 9,18; N = 1,-17 Beispiel 2 10 g (T'lukonsäure-d-lacton werden in 50 cm3 Wasser gelöst und auf dem Dampfbad etwa 2 Stunden lang erwärmt, uni das Lacton zu hydrolysieren. Dann wird die Lösung abgekühlt und mit 150 em3 95 o/oigem Äthanol versetzt.
Nun löst man 44 g Erythro- mycin unter Rühren in .der Lösung und bringt. danach das Volumen der Lösung dur eh Zugabe von 95 o/oigem Äthanol auf etwa 200 cm3. Die Lösung wird etwa. 2 Stunden gerührt und durch Filtration durch einen Porzellanfilter von der Durchlässigkeit 02 sterilisiert. Zur Ausfällung des Erythrorny- ei1l-d-glukonats fügt man der filtrierten Lösung unter sterilen Bedingungen 1200 en 1,3 wasserfreien Äthyläther zu.
Das ausgefallene Salz wird unter sterilen Bedingungen auf ein gesintertes Glasfilter gebracht und mehrere Male mit wasserfreiem Äthylä.ther gewaschen, um j.egliehe freie Erythromacinbase darin auszuwaschen. Das Erythromyein-d- glukonat wird im Vakuum getrocknet.
Das Erythromycin - d - glukonat ist. ein weisser, kristalliner Stoff, der in -Wasser, Diotan, Aceton, Propylenglykol und den niederen Alkoholen löslich ist. In Äthy läthel#, Chloroform und den Kohlenwasserstoff- Lösungsmitteln ist es verhältnismässig unlöslich. Es schmilzt unscharf zwischen etwa 110 und 130 .
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Process for the Production of Acid Addition Salts of Erythromyciris The present invention relates to a process for the production of novel antibiotic acid addition salts of d-gluconic or d-gluco heptonic acid and erythromycin.
Erytliromy is a broad spectrum antibacterial spectrum antibiotic that has found widespread use in medicine.
So far, this antibiotic has only been administered orally because acid addition salts of adequate solubility for intravenous administration were not available. Although oral administration gives satisfactory results in most cases, there are cases in which parenteral administration of the medication is more appropriate, e.g. B. administration to dying patients and to those patients who for some reason cannot take medication.
l: rythromy a is not soluble enough as such to be used for the production of parenterally administrable solutions. Addition salts of the antibiotic with the commonly used acids are either too poorly soluble in water to give satisfactory results, or too acidic that the relatively low value of their aqueous solutions results in a too rapid loss of effectiveness acid-labile antibiotic. It turned out that the
d-gluconic and d-glucoheptonic acid addition salts of erythromycin avoid the disadvantages mentioned. The new salts form aqueous solutions that are practically neutral. The aqueous solutions are so stable that they can be stored at room temperature for several weeks, and if they are refrigerated, even longer, without any noticeable loss of effectiveness. moreover, the salts are light in water. soluble; saline solutions injected intravenously are b it. tolerate and cause neither pain nor other undesirable side effects.
The novel salts are obtained according to the invention in that erythromyein, dissolved in a solvent, is reacted with d-gluconic acid or d-glucoheptonic acid and the acidic addition salt is excreted in solid form. The procedure here is preferably such that approximately stoichiometric amounts of the antibiotic and the acid are reacted with one another in solution in an inert solvent. However, it is preferable to use a slight excess of the antibiotic base in order to ensure complete neutralization of the acid and thus prevent an excess of acid from occurring in the end product. to avoid.
The antibiotic salt can be extracted from the reaction mixture by evaporation or by means of evaporation
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Precipitates are deposited, wherein in the latter case a solvent is added to the antibiotic salt solution in that the salt is relatively insoluble and so precipitates first, while any excess of the antibiotic base remains in the solution.
The salts can also be prepared by reacting stoichiometric amounts of the antibiotic base and the acid in aqueous solution with one another and evaporating the solution to dryness in a vacuum, or by dewatering the solution by freezing and removing any excess of the antibiotic from the solid product obtained Base washes out.
To produce the salts is. it is desirable to start from the lactones of gluconic or glucobeptonic acid and to hydrolyze the lactones to the acids. In this way, a purer form of the acid and thus also a greater purity of the salt formed can generally be achieved.
Solutions of the antibiotic salts suitable for therapeutic use are prepared by dissolving the salts in sterile water or in a saline solution of the desired concentration. Since the salts are readily soluble in water, concentrations above 10 1 / o can be obtained if such concentrated solutions are desired. Aqueous liquids other than water and saline solutions can also be used to prepare the antibiotic saline solutions, e.g. B. aqueous propylene glycol or buffer solutions. Other carriers which can be used parenterally are also readily apparent to those skilled in the art.
For example, a pharmaceutical egg thromycin-d-glucoheptonate preparation suitable for intravenous injection is produced as follows: 500 sterile glass ampoules are included. ;; e 385 mg erythromycin-d-glucoheptonate, which on the basis of the investigation is about. Contains 707 erythromycin units per mg, filled.
Before use, the erythro- mycin-d-glucoheptona.t is dissolved in an ampoule by adding 10 cms of sterile distilled water to the ampoule. Each cms of the solution now contains 25,000 7 erythromycin in the form of its d-glucoheptonate salt. The solution has a pH of about. 7-7.5 and is suitable for intravenous injection. The solution can be stored for several weeks at room temperature and for about two months or more when refrigerated without any noticeable loss of effectiveness.
Example 1 A solution of 10 g of d-glucoheptonic acid lactone in 50 cm3 of distilled water is about. Heated for 2 hours to hydrolyze the laeton. The mixture is then cooled and 100 cma 95% ethanol is added. Add about 37 g of erythromyein to the glucoheptonic acid solution and bring it. the volume of the reaction mixture by adding 95% ethanol to 200 cm3. The reaction mixture is stirred for about 2 hours. and then filtered through a Pomellan frit filter of permeability 02.
In order to achieve a sterile product, aseptic conditions are used throughout the rest of the process. To precipitate the erythromycin-d-glucoheptonate and to avoid any excess. To keep reacted erythromycin in solution, about 1800 cubic meters of anhydrous ether are slowly added to the filtered solution with stirring. The precipitated erythromycine salt is collected on a sintered glass filter, washed out with anhydrous ether and dried in vacuo.
Ery thr omy cin-d-glucoheptonate melts. in a range of about. 95 to 140. Its antibiotic effectiveness is about 750 in the production method described, as was determined using Staphylomceus aureus as a test bacterium, - erythromyein activity per mg.
Eryt.hromycin-d-glucoheptonate is soluble in water, dioxane, acetone, propylene glycol and the water-soluble alcohols, and relatively insoluble in ethyl ether, chloroform, toluene, benzene and ethylene chloride.
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Analvse Ber. f. C44H81021N: C = 54.81; I1 = 8.889; N = 1, -153 Fd .: C = 54.70;
H = 9.18; N = 1, -17 Example 2 10 g (T'lukonsäure-d-lactone are dissolved in 50 cm3 of water and heated on the steam bath for about 2 hours in order to hydrolyze the lactone. The solution is then cooled and diluted with 150 cm3 of 95 o / o ethanol added.
44 g of erythromycin are now dissolved in the solution with stirring and brought. then increase the volume of the solution by adding 95% ethanol to about 200 cm3. The solution will be about. Stirred for 2 hours and sterilized by filtration through a porcelain filter with a permeability of 02. To precipitate the erythrorny ei1l-d-gluconate, 1200 en 1.3 anhydrous ethyl ether is added to the filtered solution under sterile conditions.
The precipitated salt is placed on a sintered glass filter under sterile conditions and washed several times with anhydrous ethyl ether in order to wash out any free erythromacin base. The erythromyein-d-gluconate is dried in vacuo.
That is erythromycin-d-gluconate. a white, crystalline substance that is soluble in water, diotane, acetone, propylene glycol and the lower alcohols. It is comparatively insoluble in ethyl ether, chloroform, and the hydrocarbon solvents. It melts fuzzy between around 110 and 130.