CH318073A

CH318073A - Process for the preparation of nicotinic acid derivatives

Info

Publication number: CH318073A
Authority: CH
Inventors: Karrer Paul Dr Prof
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1953-07-17
Filing date: 1953-07-17
Publication date: 1956-12-15

Description

  

  Verfahren zur Herstellung von     Nicotinsäureabkömmlingen       Die vorliegende Erfindung betrifft die  Herstellung eines     Nicotinsäureabkömmlings,     nämlich des     Phosphorsäureesters    des     N1-D-          Ribosido    -     nicotinsä.ireamides.    Diese     Verbin-          clung    ist als Bestandteil der     C'odehydrasen    I  und     II    von physiologischer     Bedeutung.     



  Gegenstand des vorliegenden Patentes ist  ein Verfahren     zurr    Herstellung eines     hTicotill-          säureabkömmlings,    bei welchem man auf       Tetraacetyl-D-ribose    vom     Schmelzpunkt    100  C  Bromwasserstoff einwirken lässt, die erhaltene       Acetobromribose    mit     Nicotinsäureamid    kon  densiert;

   das entstandene Kondensationspro  dukt. mit Säure behandelt, auf das erhaltene  N     1-D-Ribosido-nicotinsäureamid    -     bromidmeta-          Phosphorsäure    einwirken lässt und den pri  mär entstehenden     Triphosphorsäureester    zu  dem entsprechenden     Monophosphorsäureester          verseift.     



  Das Ausgangsmaterial kann wie     folgt.    her  gestellt werden: 501     Gewichtsteile        D        (-)-Ribose     werden in     250,        Raumteilen        Pyridin    gelöst und  auf 0  C abgekühlt. Dazu werden     1M    Raum  teile     Essigsäureanhydrid    unter Rühren     wäli-          rend    zwei     Stunden        zugetropft        und    die Lö  sung alsdann über Nacht in den     Eisschrank     gestellt.

   Man     giesst    in Eiswasser und filtriert  den Niederschlag     nach.        einer        Stunde    ab. Nach       mehrmaligem    Auswaschen mit. Eiswasser wird  aus verdünntem Äthanol umkristallisiert..

    Die Ausbeute an     T'etraacetyl-D-ribose    vom       Schmelzpunkt        11b     C beträgt 57,2;     @Gewichts-          teile,       <I>Beispiel</I>       Nl-(Triacetyl-D-ribosido)-nicotinsciureamid-          broynid:     57,2 Gewichtsteile     Tetraacetyl    - D -     ribose     vom :Schmelzpunk 110  C     werden.    in 110     C-e-          wichtstenlen    Eisessig, der bei<B>OP' C</B> mit.

   Brom  wasserstoff     gesättigt    worden ist, gelöst und  das     Reaktionsgemisell    zwei Stunden bei Zim  mertemperatur stehengelassen. Dann werden  im Vakuum bei einer     Badtemperatur    von 35  bis     400,C    der überschüssige Eisessig und       Bromwasserstoff    entfernt, wobei sich     dieBrom-          aceto-D-ribose    zum 'Teil     bereits    kristallin ab  scheidet. Den gesamten Rückstand dampft  man zweimal mit Benzol ab und verreibt an  schliessend mit     Petroläther.    Nach Kratzen mit  einem Glasstab an der Gefässwand erstarrt  die ganze Masse kristallin.  



  Dieses rohe Bromderivat     -wird    in wenig  trockenem     Acetonitril        gelöst        und    zu einer  Lösung von     '2a3        Gewichtsteilen        Nicotinsäure-          amid    und 23 Raumteilen Eisessig in     440.    Raum  teilen     Acetonitril    gegeben.

   Die Lösung trübt  sich bald, und ein     feinerNiederschlag        vonNico-          tinsä.ireamid-hydrobromid    fällt aus, Man er  hitzt das     Reaktionsgemisch    drei Stunden auf       80     C und lässt es     hierauf    über Nacht bei  0  C stehen. Dann wird der     Niederschlag    ab  filtriert, mit     Acetonitril    in der Kälte mehr  fach;     ausgewaschen    und das Filtrat im Vakuum  auf etwa     100    Raumteile eingeengt.

   Aus  dieser konzentrierten Lösung wird das     Nl-          (Triacetyl-D-iibosido,)        -nicotinsäureainid    - bro-           mid    mit einem Überschoss an Äther gefällt.       .Ausbeute        6'2:        ,Gewichtsteile        =        74,7        %        auf        'Te-          traacetyl-D-ribose    bezogen.  



       N1-D-Ribosido-nicotinsäureantid-broiriid     57,2     Gewichtsteile    rohes     N1-('T'riacetyl-D-          ribosido-)-        nicotinsäureainid-bromid    werden in  750 Raumteilen     10prozentiger    Bromwasser  stofflösung gelöst Emd 7     :Stunden    auf 60  C       erwärmt.    Nach dieser Zeit sind alle     Acetyl-          gruppen    abgespalten, was     papierchromatogra-          phisch    nachgewiesen wird.

   Auf     Whatman-          Papier    wird mit     Butanol-Eisessig-Wasser          (4:1:5-)    . ein Hauptfleck vom     R1   <B>0,16,</B> her  rührend vom     N1-D-Ribosido-nicdtinsäLlreamid-          bromid,    festgestellt. Als Nebenprodukt lässt       sich    ein ganz schwacher Fleck vom     Rf    0,32  nachweisen, der das gleiche     Rf        wie.        Nicotin-          säureamid-hydrobromid        zeigt..     



  Die klare Lösung wird im Vakuum bei  40  C bis zum Sirup eingedampft, und als  dann fällt man das     N1-D-Ribosido-nicotin-          säLireainid-bromid    mit     Methanol-Äther.    Aus  beute 33,6 Gewichtsteile =     8,0"5,

  1/o.            Phosphorylierung        cdes        N1-D-Ribosido-nicoti?i-          siittrecantid-brontids     18 Gewichtsteile des so erhaltenen     Roh-          prodLiktes    werden mit     80-    Raumteilen     meta-          Phosphorsäure    in einem 1     Liter-Riindkolben     innig vermischt und unter Vakuum langsam  auf dem Ölbad auf 70  C erwärmt.

   Der Ver  lauf der Reaktion ist an der starken Blasen  entwicklung (Bromwasserstoff) zu erkennen,       die    nach 30, Minuten     nachlässt        Lund    nach wei  teren 20 Minuten     vollständig    aufhört.

   Nach  dieser Zeit lässt man das     zähflüssige,    homo  gene und leicht gelbliche Reaktionsprodukt  erkalten,     verreibt        mit        Isopropanol    und fil  triert durch eine     Glasfilternutsche.    Man  wäscht mit     Isopropanol-Äther    bis zur neu  tralen     Reaktion    des     Filtrates    und bringt den  sehr hygroskopischen     Phosphorsäureester    mög  lichst rasch in 180     Raumteile    einer siedenden       1n-Salzsäurelösung.    Nach 10,

   Minuten Hydro  lyse wird auf 50" C     abgekühlt    und die Flüs  sigkeit so weit     eingeengt,        d.ass    der Phosphor-         säureester    des N 1- D -     Ribosido-nieotinsäure-          amids    beim Versetzen mit     Isopropanol-Äther     flockig ausgefällt werden kann. Den volumi  nösen und sehr hygroskopischen Niederschlag  filtriert man ab und wäscht ihn mit. Alkohol       und    viel Äther nach, wobei zu beachten ist,  dass der Filterrückstand     inuner    mit. einer  Schicht Äther bedeckt ist.

   Die Substanz wird  dann im     Vakuum    vier Stunden     bei    50  C über       Phosphorpentoxyd    getrocknet.. Ausbeute: 11,1  Gewichtsteile.         Reinigung   <I>des</I>     Phosphorsäureesters   <I>des</I>       N1-D-Ribosido-nicoti7isäureaiaiids            mittels        Durchlaufchromat.ographie-:

       3 Gewichtsteile des so erhaltenen rohen       Monophosphorsäureesters    werden an einer       Cellulosesäude.    von     '5X70        ein        chromatogra-          ph        iert    Als Lösungsmittel dient.     Propanol-          Wasser        (6:4).    Das     R.f    der Substanz beträgt       aiif        '\Vhatman-Papier    0,27.

   Als Nebenprodukte  werden ferner     unverändertes    Ausgangspro  dukt     (Rf        0,42.)    und ein     Polyphosphorester          (R1        0,0'9)        festgestellt.     



  Die Einzelfraktionen der verschiedenen,  durch Messung der Absorptionsmaxima er  mittelten Komponenten werden vereint und  das     Lösungsmittel        abdestilliert.    Das erste Pro  dukt, welches die     Adsorptionssäule    passiert  (etwa 0,2     Gewichtsteil),    ist- Ausgangsmaterial.

    Das Hauptprodukt, der Monophosphorsäure  ester des     N1-    D -     Ribosido    -     nicotinsäure:amids,          wird    zweimal aus     Methanol-Äther    umgefällt  und mit zwei verschiedenen     Lösungsmitteln          papierchromatographisch    geprüft, wobei ein  einziger Fleck festgestellt werden kann. Die       Rf-Werte    betragen in     Propanol-Wasser   <B>(6:</B>     .l)     0,27 und in     5prozentiger        Natriummonohydro-          genorthophosphat-Lösimg-Isoamylalkohol    0,88.

    Ausbeute: 1;2; Gewichtsteile. Die     'Substanz    ist  ein farbloses, amorphes Pulver [a.] D =     -I-7,1      (in Wasser);    über das     Bariumsalz:       11,1     Gewichtsteile        Monoplhosphorsäuire-          ester    -     Rohprodukt    (enthält     Orthophosphat-          Luid        Chlor-Ionen),    werden in     500,    Raumteilen  Wasser gelöst und mit einer konzentrierter.      Lösung von 1.1 Gewichtsteilen     Bariumacetat     versetzt.

   Der entstehende Niederschlag von       Bariumphosphat    wird     abfiltriert    und das Fil  trat bis zum Klarpunkt     mit        ;Silberacetatlösung     behandelt. Nach dem     Abzentrifug-ieren    des  Silberchlorids wird zum     Filträt        ln-Schwefel-          säure        zugetropft,    bis keine weitere Fällung  von     Barillmslllfat    erfolgt. Der feine Nieder  schlag wird     abzentrifugiert    und die klare Lö  sung im Vakuum auf     @etwa    15 Raumteile ein  geengt.

   Durch Zugabe von     Alkohol-Äther    wird  der     Phosphorsäureester    des     Ni-D-Ribosido-          nieotinsäureamids    ausgefällt, filtriert und mit  Äther mehrmals gewaschen. Das Produkt wird  alsdann über     Phosphorpentoxyd    einige     ;Stur-          den    im Hochvakuum bei 50  C getrocknet.  Das so erhaltene weisse, amorphe Pulver ist         wenig    löslich in     Alkohol    und unlöslich in  Äther und Aceton. Es zersetzt sieh bei 1'58  bis     160     C. Ausbeute: 4,7     Gewichtsteile    =       40     /o.



  Process for the production of nicotinic acid derivatives The present invention relates to the production of a nicotinic acid derivative, namely the phosphoric acid ester of N1-D-ribosido-nicotinic acid amide. As a component of codehydrases I and II, this compound is of physiological importance.



  The subject of the present patent is a process for the production of a hTicotill- säureabkömmlings, in which one lets act on tetraacetyl-D-ribose with a melting point of 100 C hydrogen bromide, condenses the resulting acetobromribose with nicotinamide;

   the resulting condensation product. treated with acid, allowed to act on the obtained N 1-D-ribosido-nicotinic acid amide - bromide meta-phosphoric acid and saponified the triphosphoric acid ester formed primarily to the corresponding monophosphoric acid ester.



  The starting material can be as follows. are made: 501 parts by weight of D (-) - ribose are dissolved in 250 parts by volume of pyridine and cooled to 0.degree. To this end, 1M volume acetic anhydride is added dropwise with stirring over a period of two hours and the solution is then placed in the refrigerator overnight.

   It is poured into ice water and the precipitate is filtered off. an hour off. After washing out several times with. Ice water is recrystallized from dilute ethanol ..

    The yield of tetraacetyl-D-ribose with a melting point of 11b C is 57.2; @ Parts by weight, <I> Example </I> Nl- (triacetyl-D-ribosido) -nicotinsciureamid- broynid: 57.2 parts by weight of tetraacetyl-D-ribose from: melting point 110 ° C. in 110 C-essential glacial acetic acid, which is used in <B> OP 'C </B> with.

   Hydrogen bromine has been saturated, dissolved and the reaction mixture allowed to stand for two hours at room temperature. The excess glacial acetic acid and hydrogen bromide are then removed in vacuo at a bath temperature of 35 to 400.degree. C., with the bromoaceto-D-ribose separating out in part in crystalline form. The entire residue is evaporated twice with benzene and then triturated with petroleum ether. After scratching the wall of the vessel with a glass rod, the whole mass solidifies in crystalline form.



  This crude bromine derivative is dissolved in a little dry acetonitrile and added to a solution of 2a3 parts by weight of nicotinic acid amide and 23 parts by volume of glacial acetic acid in 440 parts of acetonitrile.

   The solution soon becomes cloudy and a fine precipitate of nicotinic acid amide hydrobromide precipitates. The reaction mixture is heated to 80 ° C. for three hours and then left to stand at 0 ° C. overnight. Then the precipitate is filtered off, with acetonitrile in the cold several times; washed out and the filtrate concentrated in vacuo to about 100 parts by volume.

   From this concentrated solution the Nl- (triacetyl-D-iibosido,) nicotinic acid amide - bromide is precipitated with an excess of ether. Yield 6'2:, parts by weight = 74.7% based on tetraacetyl-D-ribose.



       N1-D-Ribosido-nicotinic acid antide bromide 57.2 parts by weight of crude N1 - ('T'riacetyl-D-ribosido -) - nicotinic acid amide bromide are dissolved in 750 parts by volume of 10% hydrogen bromide solution. Heated for 7 hours at 60 ° C. After this time all acetyl groups have been split off, which is proven by paper chromatography.

   On Whatman paper is made with butanol-glacial acetic acid-water (4: 1: 5-). a main stain from R1 0.16, due to N1-D-ribosido-nicdtinsallreamid bromide, was found. A very faint spot of Rf 0.32 can be detected as a by-product, which has the same Rf as. Nicotinic acid amide hydrobromide shows ..



  The clear solution is evaporated to a syrup in vacuo at 40 C, and then the N1-D-ribosido-nicotinic acidic lireainide bromide is precipitated with methanol-ether. From booty 33.6 parts by weight = 8.0 "5,

  1 / o. Phosphorylation of the N1-D-ribosido-nicoti? I-siittrecantid-brontide 18 parts by weight of the crude product obtained in this way are intimately mixed with 80 parts by volume of meta-phosphoric acid in a 1 liter straight flask and slowly heated to 70 ° C. under vacuum on the oil bath .

   The course of the reaction can be recognized by the strong formation of bubbles (hydrogen bromide), which subsides after 30 minutes and completely stops after another 20 minutes.

   After this time, the viscous, homogeneous and slightly yellowish reaction product is allowed to cool, triturated with isopropanol and filtered through a glass suction filter. It is washed with isopropanol ether until the filtrate reacts neutral and the very hygroscopic phosphoric acid ester is added as quickly as possible to 180 parts by volume of a boiling 1N hydrochloric acid solution. After 10,

   Minute hydrolysis is cooled to 50 "C and the liquid is concentrated to such an extent that the phosphoric acid ester of the N 1- D - ribosido-nieotinic acid amide can be precipitated flaky when mixed with isopropanol ether. The voluminous and Very hygroscopic precipitate is filtered off and washed with alcohol and a lot of ether, whereby it must be ensured that the filter residue is covered with a layer of ether.

   The substance is then dried in vacuo for four hours at 50 ° C. over phosphorus pentoxide. Yield: 11.1 parts by weight. Purification of <I> the </I> phosphoric acid ester <I> of </I> N1-D-ribosido-nicoti7isäureaiaiids by means of continuous chromatography:

       3 parts by weight of the crude monophosphoric acid ester thus obtained are applied to a cellulose building. from '5X70 a chromatographed serves as solvent. Propanol-water (6: 4). According to Vhatman paper, the R.f of the substance is 0.27.

   Unchanged starting product (Rf 0.42.) And a polyphosphoric ester (R1 0.0'9) are also found as by-products.



  The individual fractions of the various components determined by measuring the absorption maxima are combined and the solvent is distilled off. The first product to pass the adsorption column (about 0.2 part by weight) is starting material.

    The main product, the monophosphoric acid ester of N1- D - ribosido - nicotinic acid: amide, is reprecipitated twice from methanol-ether and checked by paper chromatography with two different solvents, whereby a single spot can be detected. The Rf values in propanol / water are <B> (6: </B> .l) 0.27 and in 5 percent sodium monohydro- orthophosphate-isoamyl alcohol 0.88.

    Yield: 1.2; Parts by weight. The 'substance is a colorless, amorphous powder [a.] D = -I-7.1 (in water); About the barium salt: 11.1 parts by weight of monophosphoric acid ester - crude product (contains orthophosphate fluid chlorine ions), are dissolved in 500 parts by volume of water and concentrated with a. Solution of 1.1 parts by weight of barium acetate added.

   The resulting precipitate of barium phosphate is filtered off and the filtrate was treated with silver acetate solution up to the clear point. After the silver chloride has been centrifuged off, n-sulfuric acid is added dropwise to the filtrate until no further precipitation of barillic acid takes place. The fine precipitate is centrifuged off and the clear solution is concentrated in vacuo to about 15 parts of the volume.

   By adding alcohol-ether, the phosphoric acid ester of Ni-D-ribosidinoenotinic acid amide is precipitated, filtered and washed several times with ether. The product is then dried over phosphorus pentoxide for a few hours in a high vacuum at 50.degree. The white, amorphous powder thus obtained is sparingly soluble in alcohol and insoluble in ether and acetone. It decomposes at 1'58 to 160 ° C. Yield: 4.7 parts by weight = 40 / o.

Claims

PATENT'ANSPRUGFI Process for the production of a nicotinic acid derivative, characterized in that one can act on 'tetraacetyl - D - ribose with a melting point of 1100 C- hydrogen bromide, condense the acetobromribose obtained with nicotinic acid amide, treat the obtained condensation product with acid on -das resulting N1-D-ribosido-nicotine-:

acid amide bromide meta-phosphoric acid can act and the resulting triphosphoric acid ester is saponified to the corresponding monophosphoric acid ester.