Verfahren zur Darstellung von a- (jS-DiäthyIamino-äthyIamiao)- phenylessigsäure-isoamylester-dihydrochlorid.
Es ist bekannt, dass N-substituierte a Amino-phenylessigsäureester gute spasmolytische Eigenschaften besitzen. In der Literatur wird besonders das a- Diäthylamino-äthyl- amino)-phenylessigsäure-isoamylester-dihydro- chlorid, welches sowohl starke muskulotrope als auch neurotrope spasmolytisehe Wirkung aufweist, hervorgehoben (Broek, Deutseh.
Med. Woehensehr. 1951,474).
Die Darstellung dieses Korpers erfolgte bis heute nach Angaben der deutschen Patentsehrift Nr. 842206 durch Kondensation von a-Amino-phenylessigsäure-isoamylester mit, B- Diathyla. mino-äthylchlorid-dihydroehlorid.
Diese Darstellung von N-substituierten a Amino-phenylessigsäuren bzw. ihren Estern ergibt geringe Ausbeuten [siehe z. B. J. Klosa, Arch. Pharm. 285,274-80 (1952) ; Org.
Synth. 22,23 (1942)]. Aus diesem Grunde sind die NHsubstituierteu a-Amino-phenylessig säuren und ihre Ester relativ teuer.
Es wurde nun gefunden, dass man diese Klasse Spasmolytika auf einfaehe Weise und in guter Ausbeute aus billigen und allgemein erhältliehen Chemikalien herstellen kann.
Der neue Weg besteht darin, dass man n Phenylessigsäure in Phenylaeetylchlorid über- fart, dieses daraufhin in a-Stellung bromiert und das so erhaltene a-Brom-phenyl-acetyl- chlorid durch Einwirkun, a auf entsprechende Alkohole in die Ester überführt. Die auf diese Weise erhaltenen a-Brom-phenylessige säureester werden nun mit Diaminen umge- setzt, wobei in guter Ausbeute die Basen entstehen, die dann ohne weiteres in die Hydrochloride übergeführt werden können
Jede einzelne Phase dieses Prozesses geht mit guter Ausbeute vor sieh.
Ausserdem wurde die Feststellung gemacht, dass es besonders vorteilhaft ist, die drei ersten Phasen in eine zusammenzuziehen, das heisst die Chlorierung, Bromierung und Veresterung der Phenylessigsä, ure so durch- zuführen, dass die Zwischenprodukte gar nicht erst isoliert werden. Diese Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens hat folgende Vorteile :
1. Es lässt sich in einer einzigen Apparatur durchführen.
2. Es vermeidet die Isolierung der ein zelnen, bekanntlich sehr feuchtigkeitsempfindlichen Produkte, was die Gefahr von Ausheuteverlusten ausschaltet.
3. Es vermeidet den Kontakt mit ausgesproe-henen Reizstoffen.
4. Als Bromierungsmedium kann ein Über- schuss von Thionylehlorid verwendet werden, das zum grossen Teil zurückgewonnen werden kann.
Die nach obigem Verfahren erhaltenen Bromester sind an sich schon ziemlich rein und lassen sieh durch Destillation bei relativ tiefer Temperatur (132-38 C) bei 5 mm Druck in höchster Reinheit darstellen, was an sich schon einen grossen Vorteil bedeutet.
Die Umsetzung der Bromester mit den Diaminen und die Bildung der Hydroehloride kann ebenfalls in einer Phase, ohne mühsame Destillation der freien Basen, durchge- führt werden, was als weiterer Vorteil des Verfahrens angeführt werden kann.
Diese Kondensation bedarf keiner Zugabe eines bromwasserstoffabspaltenden Mittels.
Man kann jedoeh mit Vorteil z. B. mit einem Uberschuss von Diamin oder mit Zugabe von Pottasche arbeiten.
Gegenstand des Patentes ist nun ein Verfahren zur Herstellung von a- Diäthyl- amino-äthylamino)-phenylessigsäure-isoamyl- ester-dihydroehlorid, das dadurch gekenn- zeichnet ist, dass man a-Brom-phenylessig- säure-isoamylester mit ss-Diäthylamino-äthyl amin kondensiert und die entstandene Base in das Dihydrochlorid überführt.
Beispiel 1 :
Ein Gemisch von 136 g Phenylessigsäure und 357 g Thionylehlorid wird 3-4 : Stunden, bis zum Aufhören der HCl-Entwiekllmg, ge- koeht, wobei eine klare Losung entsteht. In die siedende Losung lässt man 176 g Brom langsam zutropfen. Nach beendeter Zugabe wird die Losung weitere 3 Stunden am Rüek- fluss gekocht, wobei die rote Farbe des Broms nahezu verschwindet.
Nun wird das über- schüssige Thionylehlorid abdestilliert und zum erkalteten Rückstand 250 g Isoamylalkohol zuIaufen gelasse. Nun wird wieder aufgeheizt und während 2-3 Stmden am Rüekfluss gekoeht.
Naeh dem Erkalten wird die Losung in etwa 2 Liter Wasser gegossen und der ölige Ester mit Äther ausgezogen. Der Ätherauszng wird mit verdünnter Biearbonatlosung und Wasser gewaschen. Nach Trocknen über Na triumsulfat wird der Ather verdampft und der a-Brom-phenylessigsäure-isoamylester ret tifiziert Es gehen 230240 g zwisehen 132 bis 38 C bei 5 mm Druck über.
143 g des so erhaltenen Bromesters werden unter Eiskühlung mit 116 g, B-Diäthyl- amino-äthylamin tropfenweise versetzt in der Weise, dass die Temperatur + 10 nicht über- steigt. Die erhaltene orangefarbene Losung wird einige Stunden bei Zimmertemperatur ausgerührt und anschliessend etwa 12 Stunden stehen gelassen.
Nun wird das Produkt mit 1000 em3 Wasser verdünnt und mit verdünnter Salzsäure kongosauer gestellt. Die erhaltene Lösung wird mit Kohle behandelt, filtriert und die Base durch Lauge in Freiheit ; esetzt. Nach Aufnehmen in einem Losungsmittel und Trocknen über Natriumsulfat wird das Lö sungsmittel abgedampft und die Base in Methylathylketon aufgenommen.
Dure-h Einleiten von trockenem HCl-Gas, bis zur knapp kongosauren Reaktion, wird das Dihydrochlorid gebildet, das sieh nach kurzer Zeit in kristalliner Form abzuscheiden beginnt Man erhält 135-160 g an a-(@-Di- äthylamino-äthylamino)-phenylessigsaure-isoamylester-dihydrochlorid vom Schmelzpunkt 174-176 C (korr.).
Beispiel, ? :
Der Bromester wird wie in Beispiel 1 hergestellt. 143 g Bromester, 64 g ss-Diäthylamino-äthylamin und 69 g trockene Pottasche werden in 1500 eII13 sAceton8-10 Stunden unter Rühren am Rückfluss gekocht. Nach Abkühlen wird vom Niedersehlag abfiltriert und das Aceton verdampft. Der Rückstand wird in 1000 em3 Wasser aufgenommen und mit verdünnter Salzsäure kongosauer gestellt.
Naeh Behandlung mit Kohle wird die freie Base aus dem. Filtrat mit. Lauge gefällt. Die weitere Aufarbeitung erfolgt wie im Beispiel I..
Beispiel 3 :
143 g Bromester und 64 g @-Diäthylamino- äthylamin werden in 1000 lem3 Benzol während 2 Stunden am Rückfluss gekocht. Nach Abkühlen wird mit. 1000 cm3 Wasser verdünnt und anschliessend die Base mit Lauge in Freiheit gesetzt. Die abgetrennte und getrocknete Benzollosung der Base wird eingedampft und der Rüekstand in Methylathylketon aufgenom- men und wie im Beispiel 1 weiter verarbeitet.