Verfahren zur Herstellung eines d4,s;16,17-pregnadien-ol-(21)-dion-(3,20)-Derivates. Gegenstand: der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von A4,5;16,17-Pregnadien-ol- (21) -dion- (3,20) -ss cyclopentyl-propionat-(21), welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man d5,e;16,17_Pregna- dien-ol-(3)-on-(20) in Gegenwart einer alka lisch reagierenden Substanz mit einem Oxal- säureester kondensiert, das entstandene Enol- salz des d5.6;
1s,17-pregnadien-ol- (3) -on-(20)- oxalsäureesters-(21) mit Jod behandelt, den erhaltenen 21-Jod-d5,6;16,17-pregnadien-ol-(3)- on-(20)-oxalsäureester-(21) einer Säurespal tung unterwirft, das erhaltene 21-Jod-45,6;16,17- pregnadien-ol-(3)-on-(20) mit einem Salz der ss-Cyclopentyl-propionsäure umsetzt und das erhaltene Reaktionsprodukt zu d4,5;
1s,17-Pre- gna dien-ol- (21) -dion- <B>(3,20)</B> -ss-eyclopent.yl-pro- pionat-(21) oxydiert.
Der Reaktionsverlauf ist aus dem Formel schema in der Hauptpatentschrift ersichtlich. Das Verfahrensprodukt stellt eine weisse kristalline Substanz dar, ist. in Nasser unlös lich, in organischen Lösungsmitteln dagegen löslich und weist einen Schmelzpunkt von 122 auf.
Die Verbindung kann selbst als Heilmittel oder als Zwischenprodukt zur Herstellung wertvoller Nebennierenrindenhormone verwen det werden. <I>Beispiel:</I> <I>a)</I> 45.6;r6,r7-pregnadien-ol-(3)-on-(20)-oxal- ester-(21)-natriicmer,olat In einem 1000-em3-Dreihalskolben werden 10,2 cm3 2,5n-Natriummethylatlösung mit 50 cm3 Benzol unter Einleiten von Stickstoff und Rühren bis fast zur Trockne eingedampft. (Wasserbad: 100 ).
Nach dem Abkühlen lässt man 6 cm3 frisch destillierten Oxalsäuredi- äthylester in 100 cm3 absolutem Äther zu fliessen, wobei der Eindampfrückstand in Lö sung geht.. Nach Zugabe einer Lösung von 6 g 45,6;16,17-Pregna.dien-ol-(3)-on-(20) in 200 em3 trockenem Benzol und 500 cms absolutem Äther wird; das Reaktionsgemisch 4 Stunden bei einer Wasserbadtemperatur von 50-60 gerührt.
Nach dem Abkühlen wird das so er haltene Natriumenolat (II) abgenutscht und mit Äther gewaschen.
<I>b)</I> ds,6;r6,r7-precgnadien-diol-(3,21)-on-(20)-ss- -cyclo pentyl-pro pionat-(21) Unter Einleiten von Stickstoff werden zu 7,1 g des Produktes (II) in 80 cm3 absolutem Methanol bei -15 Innentemperatur 4,12 g Jod in 100 cm3 absolutem Methanol während 15 Minuten getropft.
Nach 30 Minuten Rüh ren werden, ebenfalls bei -15 , 7,2 cm3 2,5n- Natriummethylatlösung langsam zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird auf Zimmertem peratur erwärmt und noch 15 Minuten nach- gerührt. Sodann wird filtriert und das Filtrat in 1,3 Liter Wasser gegossen. Nach einiger Zeit wird die ausgefallene 21-Jodverbind-Ling (IV) abgesaugt oder zentrifugiert.
Sie wird noch in feuchtem Zustand in 400 em3 Aceton gelöst und nach Zugabe von 40 g ss-Cyclopen- tyl-propionsäure und 65 cm3 2,4n-Natronlauge 4 Stunden am Rückfluss unter Einleiten von Stickstoff gekocht.
Man erhält das 45.6;16,17_Pregnadien-diol- (3,21)-on-(20)-ss-eyclopentyl-propionat-(21), das Kristallwasser hartnäckig zurüekhält und einen Schmelzpunkt von 168 C aufweist.
<I>c)</I> d4#5#16.17-Pregnadierz-ol-(21)-dion-(3,20)-ss- -cyclopen,tyl-propionat-(21) 1 g 45,6;16,17-Pregna.dien-diol-(3,21)-on-(20)- ss-cyelopentyl-propionat-(21) wird in 80 cm3 Benzol gelöst. Nach Zugabe von 6 em3 Cyclo- hexanon wird die Lösung auf 40 cm3 einge engt. Nach Zutropfen einer Lösung von 0,5 g Aluminiumisopropylat in 5 em3 Benzol wird die Mischung 2 Stunden am Rückfluss gekocht.
Nach Zugabe von 0,3 cm3 Eisessig werden das Cyclohexanon und andere flüchtige Reaktions produkte durch Wasserdampfdestillation ab- destilliert. Der Rückstand wird in Essigsäure- äthylester aufgenommen und nacheinander mit verdünnter Schwefelsäure und Natronlauge gewaschen.
Die Essigesterlösung wird getrock net und im Vakuum der Essigester abdestil- liert. Der Rückstand wird aus Äther umkri- stallisiert. Das erhaltene 44,5:16,17_pregnadien- ol-(21)-dion (20)-ss-eyelopentyl-propionat-(21) schmilzt. bei 122 C.
Process for the preparation of a d4, s; 16,17-pregnadien-ol- (21) -dione- (3,20) derivative. The subject matter of the present invention is a process for the preparation of A4.5; 16,17-pregnadien-ol- (21) -dione- (3,20) -ss cyclopentyl-propionate- (21), which is characterized in that one d5, e; 16,17_Pregna- dien-ol- (3) -one- (20) is condensed in the presence of an alkali-reacting substance with an oxalic acid ester, the resulting enol salt of d5.6;
1s, 17-pregnadien-ol- (3) -one- (20) -oxalic acid ester- (21) treated with iodine, the resulting 21-iodine-d5,6; 16,17-pregnadien-ol- (3) - one - (20) oxalic acid ester (21) subjected to acid cleavage, the 21-iodine-45.6; 16.17-pregnadien-ol- (3) -one- (20) obtained with a salt of the ss-cyclopentyl propionic acid converts and the reaction product obtained to d4.5;
1s, 17-pregna dien-ol- (21) -dione- <B> (3,20) </B> -ss-eyclopent.yl-propionate- (21) oxidized.
The course of the reaction can be seen from the formula scheme in the main patent specification. The product of the process is a white crystalline substance. Insoluble in water, but soluble in organic solvents and has a melting point of 122.
The compound can be used as a medicinal agent by itself or as an intermediate in the manufacture of valuable adrenal cortex hormones. <I> Example: </I> <I> a) </I> 45.6; r6, r7-pregnadien-ol- (3) -one- (20) -oxal- ester- (21) -natriicmer, olat In 10.2 cm3 of 2.5N sodium methylate solution with 50 cm3 of benzene are evaporated to almost dryness in a 1000 em3 three-necked flask, while introducing nitrogen and stirring. (Water bath: 100).
After cooling, 6 cm3 of freshly distilled oxalic acid diethyl ester in 100 cm3 of absolute ether are allowed to flow, the evaporation residue going into solution. After adding a solution of 6 g of 45.6; 16.17-Pregna.dien-ol- (3) -one- (20) in 200 cubic meters of dry benzene and 500 cms of absolute ether; the reaction mixture was stirred for 4 hours at a water bath temperature of 50-60.
After cooling, the sodium enolate (II) obtained in this way is suction filtered and washed with ether.
<I> b) </I> ds, 6; r6, r7-precgnadien-diol- (3,21) -one- (20) -ss- -cyclo pentyl-propionate- (21) with the introduction of nitrogen to 7.1 g of the product (II) in 80 cm3 of absolute methanol at an internal temperature of -15, 4.12 g of iodine in 100 cm3 of absolute methanol were added dropwise over 15 minutes.
After 30 minutes of stirring, 7.2 cm3 of 2.5N sodium methylate solution are slowly added dropwise, also at -15. The reaction mixture is warmed to room temperature and stirred for a further 15 minutes. It is then filtered and the filtrate is poured into 1.3 liters of water. After some time, the precipitated 21-iodine compound (IV) is sucked off or centrifuged.
It is dissolved in 400 cubic meters of acetone while still moist and, after the addition of 40 g of s-cyclopentyl propionic acid and 65 cm3 of 2.4N sodium hydroxide solution, refluxed for 4 hours while passing in nitrogen.
45.6; 16,17_Pregnadien-diol- (3,21) -one- (20) -ss-eyclopentyl-propionate- (21), which stubbornly holds back water of crystallization and has a melting point of 168 ° C., is obtained.
<I> c) </I> d4 # 5 # 16.17-Pregnadierz-ol- (21) -dione- (3.20) -ss- -cyclopene, tyl-propionate- (21) 1 g 45.6; 16 , 17-Pregna.dien-diol- (3.21) -one- (20) -ss-cyelopentyl-propionate- (21) is dissolved in 80 cm3 of benzene. After adding 6 cubic meters of cyclohexanone, the solution is concentrated to 40 cm3. After a solution of 0.5 g of aluminum isopropoxide in 5 cubic meters of benzene is added dropwise, the mixture is refluxed for 2 hours.
After adding 0.3 cm3 of glacial acetic acid, the cyclohexanone and other volatile reaction products are distilled off by steam distillation. The residue is taken up in ethyl acetate and washed successively with dilute sulfuric acid and sodium hydroxide solution.
The ethyl acetate solution is dried and the ethyl acetate is distilled off in vacuo. The residue is recrystallized from ether. The 44.5: 16.17_pregnadien- ol- (21) -dione (20) -ss-eyelopentyl-propionate- (21) obtained melts. at 122 C.