<B>Verfahren zur Herstellung von</B> 3-Acetoxy-ll-keto-tigogenin. Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Cyclopen- tanopolyhydrophenanthren-Reihe, die in der 11-Stellung eine Ketogruppe aufweisen.
Substanzen der Nebennierenrinde, wie bei spielsweise KendallsVerbindung E (Cortison) haben sich als sehr wertvoll für die Behand lung von verschiedenen Krankheiten erwiesen. Es ist. ferner wahrscheinlich, dass Kendalls Verbindung E und/oder andere nahverwandte 11-Hy droxy-Steroide in der Zukunft immer grössere Verwendung als Therapeutika finden erden. Für die Herstellung solcher Verbin dungen kommt bis heute hauptsächlich eine :
Methode in Betracht, die von Desoxy cholsäu- ren oder Cholsäure ausgeht. Diese Substanzen tragen Hydroxylgruppen im Ring C, und zwar in der 12-Stellung, wodurch die Ein- Führung einer Sauerstoffunktion in der 11- Stelhm.g möglich wird. .Sowohl die Cholsäure als auch die Desoxycholsäuren werden aus Tiergalle gewonnen und sind daher nur in beschränkten ylengen zugänglich.
Bisher war kaum eine praktisch anwendbare Methode be kannt, welche dazu geeignet ist, in die 11- Stellung von solchen Steroiden eine Sauer stoffunktion einzuführen, welche in reichli chen Mengen zur Verfügung stehen, wie z. B. die Sterole, Ergosterol, Cholesterol, Stigmaste- rol, oder pflanzliche Sapogenine, wie Diosge- nin u. a.
Es wurde nun gefunden, da.ss Verbindun gen der Cyclopentanopolyhydrophenanthren- Reihe mit einer Ketogruppe in 11-Stellung durch die nachfolgende Serie von Reaktionen synthetisiert werden können
EMI0002.0001
Cyclopentanopolyhydrophenanthren- Ver bindungen mit einer Doppelbindung in Stel lung<B>7:8</B> (I) werden durch Einwirkung von Mercuriacetat in die entsprechenden Verbin dungen mit konjugierten Doppelbindungen in den Stellungen 7:8 und 9:11 (1I) überge- führt.
Durch Behandlung mit Persäuren entstehen sodann Epoxyde. Derzeit ist. noch nicht bekannt, ob diese Epozyde der Formel III A oder III B entsprechen, oder ob es sich um Mischungen der beiden Formen handelt. Die Epoxyde werden dann durch Behand lung mit Adsorptionsmitteln in die entspre- elienden As-7,11-Dihydroxy-Verbindungen IV erwandelt.
Die Verbindungen IV werden durch Oxydation in die entsprechenden 48-7,11-Di- keto-cyclopent.anopoly hydroplienanthren-Deri- vate V übergeführt. Durch Absättigung der J 8-Doppelbindung erhält man die entspre ehenden 7,11-Diketoverbindungen VI. Zwecks Eliminierung der 7-Ketogruppe werden die ge- sättigten Diketoverbindungen reduziert.
Die erhaltenen 11-Ket.overbindungen VII sind, wie gesagt, wertvolle Zwischenprodukte zur Ver stellung von 11-Ketoverbindungen mit thera peutischen Eigenschaften.
Die Umsetzungen werden im einzelnen zweckmässig wie folgt durchgeführt: Die Behandlung der j7-Verbindungen I mit Mereuriacetat wird in der Weise durch geführt, dass die A7-Verbindungen mit dem llercuriaeetat in Gegenwart von Eisessig und eines Lösungsmittels, z. B. Chloroform, zusam mengebracht werden, wobei die Reaktions- misehung 16-24 Stunden gerührt wird.
Nach Beendigung der Reaktion wird die 47' 9(11)- Verbindung II aus der Reaktionsmischung durch Abfiltrieren des ausgefällten Mereuro- uwetats und Eindampfen der Lösung bei ver mindertem Druck gewonnen. Der Rückstand kann durch Umkizstallisierenweiter gereinigt werden.
Zur I3erstellung .der Eiloxyde IIIA oder IIIB werden die 47'9(11)_Verbindungen II mit. einer organischen Persäure, z.
B. P#erben- z oesi äure, Perphthalsäure, Perameisensäure oder Peressigsäure, behandelt, und zwar zweck mässig in der Weise, da.ss die Persäure bei Zimmertemperatur oder darunter mit einer Lösung oder Suspension der Verbindung II in einem inerten Medium, wie z. B.
Benzol, Toluol, Nylol, Petroläther, Äther usw., in engen Kontakt gebracht wird. Die organischen Persäuren, insbesondere Perbenzoesäure und Perplithalsäure, geben bei dieser Behandlung unter optimalen Bedingungen gute Ausbeuten. Die Epoxydderiv ate können gewünsehtenfalls durch Ausziehen der sauren Nebenprodukte der Reaktion mit wässeriger Alkalilauge und Eindampfen der erhaltenen Lösung zur Trockene isoliert werden.
Der Rückstand kann weiter durch Umkristallisieren gereinigt und so das reine Epoxyd erhalten werden.
Es besteht jedoch keine Notwendigkeit, die Epoxyde für die nachfolgende Überführung in die entsprechenden d 8' 9-7,11-Dihydroxy- verbindungen IV zu isolieren.
Die Epoxydverbindungen III lassen sich durch Einwirkung von sauren Adsorptions- mitteln in die entsprechenden 4 8-7,11-Di- hydroxyverbindungen überführen. Dabei wird zweckmässig in der Weise vorgegangen, dass das Epoxyd mit dem Adsorptionsmittel in einem inerten Lösungsmittel, z. B. Benzol oder Äther, in Berührung gebracht wird. Es kön nen verschiedene saure Adsorptionsmittel ver wendet werden, z. B. Kieselsäuregel oder mit Säure behandelte Tonerde.
Mit Säure behan delte Adsorptionsmittel werden bevorzugt, weil sie aktiver sind und das gewünschte Er gebnis in sehr kurzer Zeit liefern. Zweckmässig wird eine Lösung des Epoxyds in einem iner- ten Medium nach Art der Chromatographie durch eine Kolonne aus dem Adsorptionsmit- tel fliessen gelassen.
Man kann aber auch das gelöste Eiloxyd mit dem Adsorptionsmittel vermischen und die Mischung alsdann stehen lassen, bis praktisch die ganze Menge des Eiloxyds in die entsprechende d s-7,11-Di- hydroxyverbindung umgewandelt ist.
Die hie für benötigte Reaktionszeit variiert etwas je nach der Struktur des behandelten Eiloxyds und des verwendeten Adsorptionsmittels. Im allgemeinen ist bei Verwendung einer mit Säure behandelten Tonerde die Reaktion für Verbindungen der Cholsäurereihe in etwa 3 bis 5 Stunden beendet, während die entspre- ehenden Verbindungen der Ergosterolreihe eine Reaktionszeit von 1 bis 4 Tagen benöti gen.
Nach Beendigung der Reaktion wird das Adsorbat am besten zuerst mit einem nicht polaren Lösungsmittel, z. B. Petroläther, Ben zol oder Äthyläther, eluiert, um unveränder tes Eiloxyd sowie Verunreinigungen zu ent fernen, und sodann mit einem polaren Lö- sungsmittel, z.
B. einem niederen aliphatischen Alkohol oder der Mischung eines solchen Al kohols mit einem nicht polaren Lösungsmit tel, behandelt, um die gewünschte d 8-7,11-Di- hydroxyverbindung IV zu eluieren. Im all gemeinen eignen sich hierfür besonders gut Methanol und Misehungen von Methanol mit Chloroform. Der beim Eindampfen des Eluats erhaltene Rückstand kann durch Umkristalli- sieren gereinigt werden.
Die Oxydation der 4 8-7,11-Dihydroxyver- bindungen IV zu den entsprechenden Diketo- verbindungen V wird zweckmässig in der Weise durchgeführt, dass die d 8-7,11-Di- hydroxyverbindiingen mit Chromsäure in Ge genwart einer andern Säure, z. B. Essigsäure oder Schwefelsäure, behandelt wird. Beson ders gute Resultate wurden mit einer Mi schung von Chromsäure, Aceton und Schwe felsäure erhalten. Bei der Durchführung die ser Oxydation ist es notwendig, allenfalls vor handene weitere Hydroxylgruppen, z.
B. in 3- Stellung, durch Überführung in eine Acyl- oxygruppe zu schützen.
Zur Absättigung der 8,9-Doppelbindung werden die 4 8-Verbindungen V am besten mit Zink und Essigsäure behandelt.
Die so erhaltenen 7,11-Diketocy clopentano- polyhydrophenanthrenverbindungen VI wer- den vorzugsweise mit Hy drazinhydrat und einem Alkalimetallhy droxy d in einem hoch siedenden Lösungsmittel, z. B. Diäthyleng1y- kol, in die entsprechenden 11-Ketoverbindun- genVII übergeführt.
Es ist überraschend, dass unter diesen Reaktionsbedingungen die 11- Ketogi-Lippe nicht. gleichzeitig mit. der 7- Ketogruppe reduziert wird, sondern im (4e- genteil die gewünschten 11-Ketov erbindungen in ausgezeichneter Ausbeute erhalten werden.
Gegenstand des Patentes ist nun ein Ver fahren zur Herstellung von 3-Acetoxy-11-keto- tigogenin, das dadurch gekennzeichnet. ist, dass man 47-Dehydrotigogeninacetat mit 31er- curiacetat in d7:
9(11)_Dehydrotigogeninacetat, dieses durch Behandlung mit. einer Per säure in ein Epoxyd, das Epoxyd dureh Behandlung mit einem sauren Adsorptions- mittel in 3-Acetoxy -7,11-hy droxy -d 8-dehy dro- tigogenin, diese Verbindung durch Oxydation in 3-Acetoxy-7,11-.diketo-4 8-dehydrotigogenin, das erhaltene Produkt.
dureh Reduktion in 3 Acetoxy-7,11-diketotigogenin und letzteres schliesslieh unter Behandlung mit. Hy drazin- hydrat in 3-Acetoxy-11-ketotigogenin über führt.
Der Endstoff bildet Nadeln vom Schmelz punkt 224---229 C. <I>Beispiel:</I> 47:9(11)-Delaydrotigoge7tinacetat <I>aus</I> 47-Dehydrotigogertinacetat
EMI0004.0077
Zu einer Lösung von 2,62 g (5,74Millimol) z17-Deliydrotigogeninacetat in 32 ml Chloro form wurde eine Lösung von 4,40 g Mercuri- a.cetat in 70 ml Eisessig gegeben.
Die Mischung v,nirde über Nacht gerührt, worauf das aus gefällte Mercuriacetat abfiltriert wurde. Die abgetrennte Chloroformschicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels im Vakuum :ciirde der sirupartige R.üekstand mit Metha nol behandelt.
Es wurden 2,22 g eines kri stallinen Produktes erhalten, welches einen doppelten Schmelzpunkt zeigte. Als die Sub stanz in einem Bad auf 150 C erhitzt wurde, schmolz sie teilweise bei 160-190 C, erstarrte wieder und schmolz zum zweiten Mal bei 212 bis 216 C.
Das Umkristallisieren aus Hexan lieferte Kristalle mit demselben Phänomen, Umkristallisieren aus absolutem Äthanol er gab jedoch bei langsamem Abkühlen Blätt- eben vom Sehmelzpiulkt 214-219 C, ohne ein -, orheriges Schmelzen.
A",aX (in Äthanol) 2350, 2425, 2500
EMI0005.0014
= 249, 279, 181 d7:9(r1)-Dehydrotigogeninacetat-Epoxyd aus <I>d</I> 7:9(11)-Dehydrotigogeninaeetat Zu einer Lösung von 1,60 g (3,5 Millimol) J 7:9(I1)-Dehydrotigogeninacetat in 25 m1 Ben zol wurde eine Lösung von 3,67 Millimol Per benzoesäure in 10 ml Benzol gegeben. Nach 10 Minuten Stehen bei Zimmertemperatur war praktisch sämtliche Persäure verbraucht.
Die Mischung wurde mit n-Natronlauge gewaschen und mit Wasser nachgewaschen. Nach Trock nen über entwässertem Natriiunsulfat wurde das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Der kristalline Rückstand wurde in 10 ml Aeeton aufgenommen.
Ausbeute 0,82 g Epoxyd vom Schmelzpunkt 263-270 C (Bad auf 250 C vorgewärmt). [,a.] 24 _ -73 <B>D</B> 3-Acetoxy-7,11- hydroxy-d 8-dehydrotigogenin <I>aus</I> d7:
9(11)-Dehydrotigogeninacetat-Epoxyd Eine Lösung von 0,78g des Epoxyds in 20 ml Benzol wurde mit 25 g von mit Säure behandelter Tonerde vermischt. Die Mischung @surde 5 Tage bei Zimmertemperatur stehen gelassen und dann die Tonerde abfiltriert und mit 75 ml Benzol in mehreren Portionen ge waschen. Sodann wurde die Tonerde mit 50 ml heissem Methanol in mehreren Portionen, und darauf mit 75 ml heissem Chloroform, eben falls in mehreren Portionen, gewaschen.
Die vereinigten Methanol- und ChlorofÖrmlösun- gen wurden im Vakuum eingedampft und der Rückstand mit wenig Methanol aufgenom men. Das in feinen Nadeln kristallisierte Produkt, das 3-Acetoxy-7,11-dihydroxy-dg- dehydrotigogenin, wurde abfiltriert und mit Methanol ausgewaschen. Ausbeute: 0,28 g. Schmelzpunkt 250-254 C.
[a] D = -I-21 (CHC13 ) Aus der Mutterlauge wurde eine zusätzliche .Ausbeute eines Stoffes vom Schmp. 245 bis 251 C in einer Menge von 0,06 g gewonnen.
3-Acetoxy-7,11-diketo-d 8-dehydrotigogenin <I>aus</I> 3-Acetoxy-7,11-dihydroxy-d8-dehydrotigogenin Zu einer Suspension von 0,346 g (0,71. 11lillimol) Acetoxy-7,11-dihydroxy-d 8-dehydro- tigogenin in 10 ml Aceton wurden 0,8 ml einer Lösung von 1,06 Millimol Chromtrioxyd in 3,6n-Schwefelsäure gegeben.
Nachdem die Mi- schung 15 Minuten gerührt worden war, wur den die ausgefüllten Chromsalze abfiltriert und mit 5 ml Aceton ausgewaschen. Das Fil trat wurde mit 50 ml Wasser versetzt, der Niederschlag abfiltriert und getrocknet. Aus beute: 0,283 g eines Produktes vom Schmelz- punkt 190-200 C.
Durch zweimaliges Um kristallisieren aus Methanol wurde das 3- A.cetoxy-7,11-,diketo-d8-dehydrotigogenin in Massgelben Nadeln vom Schmelzpunkt 226 bis 227 C erhalten. [a] D = -14 (c = 0,813 in CHC13) A",a,X (in Äthanol) 2700;
E i m = 180 3-Acetoxy-7,11-diketo-tigogenin <I>aus</I> 3-Acetoxy- 7,11-diketo-d 8-dehydrotigogeniii Eine Mischung von 130 mg 3-Acetoxy-7,11- diketo-d $-dehydrotigogenin, 4 ml Eisessig, 1 Tropfen Wasser und 400 mg Zinkstaub wurde auf dem Dampfbad 1 Stunde erhitzt. Die ab gekühlte Mischung wurde mit 30 ml Wasser und 20 ml Chloroform versetzt. Nach kräfti gem Durchschütteln wurde filtriert und die gebildeten zwei Schichten voneinander ge trennt. Die wässerige Schicht wurde zweimal mit je 5 m1 Chloroform extrahiert.
Die kom binierten Chloroformextrakte wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Umkristallisieren des Rückstandes lieferte kleine Prismen vom Schmelzpunkt 241-243 C in einer Ausbeute von 75 mg.
[a] D =<B>-72"</B> (e = 0,827 in CHCl@) 3-Acetoxg-11-keto-tigogcti.i@i <I>aus</I> 3-A.cetoxg- 7,11-diketo-tigogeiiin Eine Mischung von 0,42 g 3-Acetoxy-7,11- diketo-tigogenin, 2,1 ml Diäthylenglykol, 0,20 pulverisiertem Kaliumhydroxyd und 0,21 ml 85 /vigem Rydrazinhydrat wurde unter Um rühren auf dem Ölbad erhitzt. Die Tempera tur wurde auf 120-130 C erhöht und 15 Minuten gehalten.
Sodann wurde auf 195 bis 200 C erhitzt und die Temperatur 45 Minu ten gehalten. Die Mischung wurde gekühlt, in 25 ml Eiswasser gegossen und sodann mit ver dünnter Schwefelsäure neutralisiert. Das feste Produkt wurde abfiltriert, mit Wasser gut ausgewaschen und getrocknet.
Das Roh produkt wurde in 20 ml Methanol aufgelöst und die Lösung einige Minuten mit Aktiv kohle erhitzt. Nachdem die Kohle abfiltriert war, wurde die Methanollösung auf 10 ml ein geengt und zur heissen Lösung Wasser ge geben, bis die Kristallisation einsetzte. Es wurden 0,22 g 11-Keto-tigogenin in Form von kleinen Nadeln erhalten. Schmelzpunkt 220 bis 226 C.
Umkristallisieren aus einer Mi schung von Äthylacetat und Petroläther lie ferte ein gereinigtes Produkt vom Schmelz punkt 222-226 C. Analyse: Ber. für C27H4204 C = 75,31;H = 9,83 Gef. C = 75,40;
H = 10,20 Durch Erhitzen des Produktes mit Aeet- enhydrid am Rüekflusskühler werde das 11- Keto-tigogenin=acetat erhalten, welches, aus Methanol umkristallisiert, den Schmelzpunkt 224-229 C zeigte.
Der Endstoff dient als Zwischenprodulkt für die Synthese therapeutisch wertvoller Sub stanzen, hat aber selbst keine therapeutischen Eigenschaften.
<B> Process for the production of </B> 3-acetoxy-II-keto-tigogenin. The invention relates to a process for the preparation of compounds of the cyclopentanopolyhydrophenanthrene series which have a keto group in the 11-position.
Substances of the adrenal cortex, such as Kendall's compound E (cortisone), have proven to be very valuable for the treatment of various diseases. It is. it is also likely that Kendall's compound E and / or other closely related 11-hydroxy steroids will find increasing use as therapeutic agents in the future. To this day, one of the following is mainly used to produce such connections:
Consider a method based on deoxy cholic acid or cholic acid. These substances have hydroxyl groups in the C ring, specifically in the 12-position, which makes it possible to introduce an oxygen function in the 11-stelhm.g. Both cholic acid and deoxycholic acids are obtained from animal bile and are therefore only available in limited quantities.
So far, hardly any practically applicable method was known which is suitable for introducing an oxygen function in the 11-position of such steroids, which are available in abundant amounts, such as. B. the sterols, ergosterol, cholesterol, stigmastrol, or vegetable sapogenins such as diosgenin and the like. a.
It has now been found that compounds of the cyclopentanopolyhydrophenanthrene series with a keto group in the 11-position can be synthesized by the following series of reactions
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Cyclopentanopolyhydrophenanthrene compounds with a double bond in the 7: 8 position (I) are converted into the corresponding compounds with conjugated double bonds in the 7: 8 and 9:11 (1I) positions through the action of mercuric acetate - leads.
Treatment with peracids then produces epoxides. Currently is. not yet known whether these epocytes correspond to formula III A or III B, or whether they are mixtures of the two forms. The epoxides are then converted into the corresponding As-7,11-dihydroxy compounds IV by treatment with adsorbents.
The compounds IV are converted into the corresponding 48-7,11-diketo-cyclopent.anopoly hydroplienanthrene derivatives V by oxidation. The corresponding 7,11-diketo compounds VI are obtained by saturating the J 8 double bond. The saturated diketo compounds are reduced for the purpose of eliminating the 7-keto group.
The 11-Ket.overbindungen VII obtained are, as I said, valuable intermediates for the Ver position of 11-keto compounds with therapeutic properties.
The reactions are expediently carried out individually as follows: The treatment of the j7 compounds I with Mereuriacetat is carried out in such a way that the A7 compounds with the Ilercuriaeetat in the presence of glacial acetic acid and a solvent, for. B. chloroform, are brought together, the reaction mixture is stirred for 16-24 hours.
After the reaction has ended, the 47'9 (11) compound II is obtained from the reaction mixture by filtering off the precipitated Mereuro uwetats and evaporating the solution under reduced pressure. The residue can be further purified by re-installing.
To create the express oxides IIIA or IIIB, the 47'9 (11) connections II with. an organic peracid, e.g.
B. P # erbenz oesic acid, perphthalic acid, performic acid or peracetic acid, treated, and conveniently in such a way that the peracid at room temperature or below with a solution or suspension of the compound II in an inert medium, such as . B.
Benzene, toluene, nylol, petroleum ether, ether, etc., is brought into close contact. The organic peracids, especially perbenzoic acid and perplithalic acid, give good yields in this treatment under optimal conditions. The epoxy derivatives can, if desired, be isolated by extracting the acidic by-products of the reaction with aqueous alkali lye and evaporating the resulting solution to dryness.
The residue can be purified further by recrystallization and the pure epoxy can be obtained in this way.
However, there is no need to isolate the epoxides for the subsequent conversion into the corresponding d 8 '9-7,11-dihydroxy compounds IV.
The epoxy compounds III can be converted into the corresponding 4 8-7,11-dihydroxy compounds by the action of acidic adsorbents. It is expedient to proceed in such a way that the epoxy with the adsorbent in an inert solvent, e.g. B. benzene or ether, is brought into contact. Various acidic adsorbents can be used, e.g. B. silica gel or acid treated clay.
Acid treated adsorbents are preferred because they are more active and give the desired result in a very short time. A solution of the epoxide in an inert medium is expediently allowed to flow out of the adsorbent through a column in the manner of chromatography.
But you can also mix the dissolved egg oxide with the adsorbent and then let the mixture stand until practically the whole amount of the egg oxide has been converted into the corresponding d s-7,11-dihydroxy compound.
The reaction time required here varies somewhat depending on the structure of the treated oxide and the adsorbent used. In general, when using an acid-treated alumina, the reaction for compounds of the cholic acid series is completed in about 3 to 5 hours, while the corresponding compounds of the ergosterol series require a reaction time of 1 to 4 days.
After the reaction has ended, it is best to first rub the adsorbate with a non-polar solvent, e.g. B. petroleum ether, benzene or ethyl ether, eluted to remove unaltered egg oxide and impurities, and then with a polar solvent, eg.
B. a lower aliphatic alcohol or the mixture of such an alcohol with a non-polar solvent tel, treated in order to elute the desired d 8-7,11-dihydroxy compound IV. In general, methanol and mixtures of methanol with chloroform are particularly suitable for this. The residue obtained on evaporation of the eluate can be purified by recrystallization.
The oxidation of the 4 8-7,11-dihydroxy compounds IV to the corresponding diketo compounds V is expediently carried out in such a way that the d 8-7,11-dihydroxy compounds are treated with chromic acid in the presence of another acid, e.g. . B. acetic acid or sulfuric acid is treated. Particularly good results were obtained with a mixture of chromic acid, acetone and sulfuric acid. When carrying out this water oxidation, it is necessary, if necessary, before any other hydroxyl groups such.
B. in 3-position, to be protected by conversion into an acyl oxy group.
To saturate the 8,9 double bond, the 4 8 compounds V are best treated with zinc and acetic acid.
The 7,11-Diketocy clopentano-polyhydrophenanthrenverbindungen VI thus obtained are preferably hydroxide with Hy drazinhydrat and an Alkalimetallhy d in a high-boiling solvent, eg. B. diethylene glycol, converted into the corresponding 11-keto compounds VII.
It is surprising that under these reaction conditions the 11-ketogi lip does not. at the same time with. the 7-keto group is reduced, but in the (4e part the desired 11-keto compounds are obtained in excellent yield.
The subject of the patent is now a process for the production of 3-acetoxy-11-keto- tigogenin, which is characterized. is that you can 47-dehydrotigogenin acetate with 31er-curiacetat in d7:
9 (11) _Dehydrotigogeninacetat, this by treatment with. a per acid into an epoxide, the epoxide by treatment with an acidic adsorbent in 3-acetoxy-7,11-hydroxy-d 8-dehydrogenin, this compound by oxidation in 3-acetoxy-7,11- .diketo-4 8-dehydrotigogenin, the product obtained.
by reduction in 3-acetoxy-7,11-diketotigogenin and the latter finally under treatment with. Hydrazine hydrate converts into 3-acetoxy-11-ketotigogenin.
The end product forms needles with a melting point of 224 --- 229 C. <I> Example: </I> 47: 9 (11) -Delaydrotigoge7tinacetat <I> from </I> 47-Dehydrotigogertinacetat
EMI0004.0077
A solution of 4.40 g of mercury acetate in 70 ml of glacial acetic acid was added to a solution of 2.62 g (5.74 millimoles) of z17-deliydrotigogenin acetate in 32 ml of chloroform.
The mixture was stirred overnight, whereupon the precipitated mercuric acetate was filtered off. The separated chloroform layer was dried over anhydrous sodium sulfate. After the solvent has been distilled off in vacuo, the syrupy residue is treated with methanol.
2.22 g of a crystalline product were obtained which had a double melting point. When the substance was heated to 150 C in a bath, it partially melted at 160-190 C, solidified again and melted for the second time at 212 to 216 C.
Recrystallization from hexane yielded crystals with the same phenomenon, but recrystallization from absolute ethanol gave, on slow cooling, leaves from the sea peak at 214-219 ° C., without prior melting.
A ", aX (in ethanol) 2350, 2425, 2500
EMI0005.0014
= 249, 279, 181 d7: 9 (r1) -Dehydrotigogeninacetat-Epoxy from <I> d </I> 7: 9 (11) -Dehydrotigogeninaeetat To a solution of 1.60 g (3.5 millimoles) J 7: 9 (I1) -Dehydrotigogeninacetat in 25 ml benzene was given a solution of 3.67 millimoles per benzoic acid in 10 ml benzene. After standing for 10 minutes at room temperature, practically all of the peracid was consumed.
The mixture was washed with n-sodium hydroxide solution and washed with water. After drying over dehydrated sodium sulfate, the solvent was distilled off in vacuo. The crystalline residue was taken up in 10 ml of acetone.
Yield 0.82 g of epoxy with a melting point of 263-270 C (bath preheated to 250 C). [, a.] 24 _ -73 <B> D </B> 3-acetoxy-7,11-hydroxy-d 8-dehydrotigogenin <I> from </I> d7:
9 (11) -Dehydrotigogenin Acetate-Epoxy A solution of 0.78 g of the epoxy in 20 ml of benzene was mixed with 25 g of acid treated clay. The mixture was left to stand for 5 days at room temperature and then the clay was filtered off and washed with 75 ml of benzene in several portions. The clay was then washed with 50 ml of hot methanol in several portions, and then with 75 ml of hot chloroform, also in several portions.
The combined methanol and chloroform solutions were evaporated in vacuo and the residue was taken up with a little methanol. The product which crystallized in fine needles, the 3-acetoxy-7,11-dihydroxy-dg-dehydrotigogenin, was filtered off and washed out with methanol. Yield: 0.28 g. Melting point 250-254 C.
[a] D = -I-21 (CHC13) An additional yield of a substance with a melting point of 245 to 251 C in an amount of 0.06 g was obtained from the mother liquor.
3-Acetoxy-7,11-diketo-d 8-dehydrotigogenin <I> from </I> 3-Acetoxy-7,11-dihydroxy-d8-dehydrotigogenin To a suspension of 0.346 g (0.71.11lillimol) acetoxy 7,11-dihydroxy-d 8-dehydrotigogenin in 10 ml of acetone was added to 0.8 ml of a solution of 1.06 millimoles of chromium trioxide in 3.6N sulfuric acid.
After the mixture had been stirred for 15 minutes, the filled chromium salts were filtered off and washed out with 5 ml of acetone. 50 ml of water were added to the filtrate, and the precipitate was filtered off and dried. From booty: 0.283 g of a product with a melting point of 190-200 C.
By recrystallizing twice from methanol, the 3-a-acetoxy-7,11-, diketo-d8-dehydrotigogenin was obtained in solid yellow needles with a melting point of 226 to 227 ° C. [a] D = -14 (c = 0.813 in CHCl3) A ", a, X (in ethanol) 2700;
E im = 180 3-acetoxy-7,11-diketo-tigogenin <I> from </I> 3-acetoxy- 7,11-diketo-d 8-dehydrotigogeniii a mixture of 130 mg 3-acetoxy-7,11- diketo-d $ -dehydrotigogenin, 4 ml of glacial acetic acid, 1 drop of water and 400 mg of zinc dust were heated on the steam bath for 1 hour. The cooled mixture was mixed with 30 ml of water and 20 ml of chloroform. After shaking vigorously, it was filtered and the two layers formed were separated from one another. The aqueous layer was extracted twice with 5 ml of chloroform each time.
The combined chloroform extracts were dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated in vacuo. Recrystallization of the residue gave small prisms with a melting point of 241-243 C in a yield of 75 mg.
[a] D = <B> -72 "</B> (e = 0.827 in CHCl @) 3-Acetoxg-11-keto-tigogcti.i@i <I> from </I> 3-A.cetoxg- 7,11-diketo-tigogenin A mixture of 0.42 g of 3-acetoxy-7,11-diketo-tigogenin, 2.1 ml of diethylene glycol, 0.20 powdered potassium hydroxide and 0.21 ml of 85 / v rydrazine hydrate was added with stirring The temperature was raised to 120-130 ° C. and held for 15 minutes.
The mixture was then heated to 195 to 200 ° C. and the temperature was maintained for 45 minutes. The mixture was cooled, poured into 25 ml of ice water and then neutralized with dilute sulfuric acid. The solid product was filtered off, washed well with water and dried.
The crude product was dissolved in 20 ml of methanol and the solution was heated with activated charcoal for a few minutes. After the carbon was filtered off, the methanol solution was concentrated to 10 ml and water was added to the hot solution until crystallization began. 0.22 g of 11-ketotigogenin were obtained in the form of small needles. Melting point 220 to 226 C.
Recrystallization from a mixture of ethyl acetate and petroleum ether yielded a purified product with a melting point of 222-226 C. Analysis: Ber. for C27H4204 C = 75.31, H = 9.83 Fd, C = 75.40;
H = 10.20 By heating the product with ethene hydride on a reflux condenser, the 11-keto-tigogenin acetate is obtained, which, recrystallized from methanol, had a melting point of 224-229 ° C.
The end product serves as an intermediate for the synthesis of therapeutically valuable substances, but has no therapeutic properties itself.