CH304182A - Verfahren zum Stabilisieren von oxydationsempfindlichen organischen Stoffen. - Google Patents

Description

  



  Verfahren zum Stabilisieren von   oxydationsempfindlichen    organischen Stoffen.



   Es ist bekannt, dass gewisse biologische Wirkstoffe, insbesondere fettlösliehe Vitamine,   7.    B. Vitamin A und D, bei der Lagerung    gewohnlieh durch chemische Umwandlungen,    insbesondere durch Oxydation usw., stark be  einträehtigt    werden. Stabilisatoren, die diese   Verluste aussehalten sollen, müssen    physiolo  giseh    unschädlich sowie möglichst   geruch-      und geschmacklos    sein. Die bisher bekannten Stabilisatoren erfüllen diese Bedingungen nicht oder nicht ausreichend.



   Es wurde festgestellt, dass aus Eiweiss enthaltenden Produkten, z. B.   Milehpulver.   



  Serum oder pflanzlichem Eiweiss (z. B. Sojapräparaten),   dureh    Hydrolyse und Aussehaltung der Wirkung von   Peroxydasen nnd    ändern   sauerstoffübertragenden    Fermenten Produkte erhalten werden, welche unter anderem Vitamin   A und    D ausreichend   stabilisie-    ren, zumal dann, wenn die so hergestellten CTemisehe unter besonderen Bedingungen mit zusätzlichen Stabilisatoren zusammengebracht und unter Stickstoff aufbewahrt werden.



   Gegenstand des vorliegenden Patentes ist ein Verfahren zum Stabilisieren von oxyda  tionsempfin, dliehen    Produkten, welches dadurch   gekennzeiehnet    ist, dass Stoffe mit Ei  weissgehalt zunächst hydrolysiert,    dann in einem niedrigsiedenden Kohlenwasserstoff suspendiert und unter Durehleiten eines inerten Gases zur Entfernung von Sauerstoff behandelt werden und   naeh    Entfernen des Suspensionsmittels bei niedriger Temperatur unter Ausschluss von Sauerstoff mit einer Lösung des zu stabilisierenden Produktes vermiseht werden.



   Das Verfahren nach der Erfindung wird zweckmässig in der naehstehend beschriebenen Weise ausgeführt, wobei Vitamin   A    und D nur als Beispiele angeführt sind.



   1. Milch   (entrahmte    Vollmilch oder andere   Mileharten),    Blut, Serum, pflanzliche   Eiweiss-    stoffe (z. B.   Sojapräparate)    werden   hydroly-    siert. Die Hydrolyse kann eine saure, eine alkalisehe oder eine fermentative sein. Das hydrolysierte Produkt wird, im Falle der sauren oder alkalischen Hydrolyse nach ent  sprechender    Neutralisation, mit   unbehandel-    tem Ausgangsprodukt in einem für die einzelnen Stoffe variierenden Verhältnis (bei Milch 1 : 5 bis 1 :   20)-gemischt und versprüht      (z. B.    im Krause-Milchturm), oder in einer andern an sich bekannten Art getrocknet.



   Bei stärker fetthaltigen   Ausgangsproduk-    ten empfiehlt es sich, während oder nach der Hydrolyse eine Behandlung mit einem fettspaltenden Enzym, z. B. Lipase, vorzunehmen, um einen Teil der Fette in   Monoglyce-    ride überzuführen. Dadurch wird eine bessere und schnellere erauflösung des entstehenden Troekenproduktes erreicht.



   2. Das so gewonnene   Trockenprodukt    wird in geeigneter Apparatur in Pentan oder in einem andern niedrigsiedenden   Kohlenwas-      serstoff aufgeschwemmt. Durch    diese Aufschwemmung wird etwa, eine Stunde lang Stickstoff hindurchgeleitet, wodurch absorbierter Sauerstoff entfernt und sauerstoff  übertragende Fermente unwirksam gemacht werden. Anschliessend wird das Aufsehwemmungsmittel bei möglichst geringer Temperatur unter Ausschluss von Sauerstoff entfernt.



  Das Pulver darf danach nicht wieder mit Sauerstoff in Berührung kommen. Bei der Entfernung des Sauerstoffes durch Vakuum ist deshalb zu sorgen, dass nicht Luft, sondern   Stiekstoff    bei der Aufhebung des Vakuums zutritt.



   3. Das zu stabilisierende Produkt,   z.    B.



  Vitamin A und D, wird in einem geeigneten   Löslmgsmittel    (z. B. Alkohol, Äther, Pentan oder andere) gelöst. In dieser Lösung werden dann geeignete zusätzliehe Stabiliatoren ge  lost.    Man kann z. B. in dieser Lösung eine Mischung von beispielsweise zwei Teilen   Nthylgallat    (oder einem andern Callussäureester) und einem Teil Cystein (oder Thioharnstoff) lösen oder verteilen. In einem    andern,. getrennten Teil ! des gleichen Losungs-    mittels oder in einem andern geeigneten Lö  sungsmittel    wird Aseorbinsäureester gelöst.



     4.    Die beiden nach Ziffer 3 hergestellten Lösungen werden mit dem gemäss Ziffer 1 und 2 hergestellten Pulver unter Fernhal  tung    von Luft vermischt.



   5. Das produkt der Massnahme 4 wird im Vakuum oder unter Stickstoff getrocknet und dann unter Stiekstoff in Ampullen (braunes Glas) oder in einer sonstigen, die Luft ausreichend fernhaltenden Weise, aufbewahrt. a) Beispiel für die alkalische Hydrolyse von Magermilch : 100 Liter frische Magermilch werden im Vakuum auf etwa 40 Liter ein  geengt. Sodann werden    2 kg Ammoniak als 25% ige wässerige lösung und so viel   wässe-    rige Natronlauge dazu gegeben, dass die gesamte Lösung in bezug auf den Natrium  hydroxydgehalt etwa    0, 05   n    ist. Die Mischung wird 16 Stunden unter Verwendung eines gut wirksamen Rückflusskühlers auf dem Wasserbad erhitzt. Dabei wird Sorge getragen, dass kein Ammoniak entweichen kann.

   Der Fortgang der Hydrolyse kann durch direkte po  tentiometrisehe Titration    mit n/10 Salzsäure oder besser noch durch die   Formoltitration      nach Sörensen    verfolgt werden. Die Hydrolyse wird zweckmässig so weit getrieben, dass etwa 55    /e    des Eiweisses hydrolysiert sind :   1015  /o liegen dann    als Peptone vor ; unverändertes Eiweiss ist nur in geringer menge vorhanden. Der Rest des Eiweisses ist   poly-    merisiert. Dieses polymerisierte Eiweiss liegt naeh der Hydrolyse als dicker Bodensatz vor, von dem die klare oder   braungefärbte Lösung      abgegossen    wird. Diese wird durch Kochen und Einleiten von Wasserdampf von   Ammo-    niak befreit.

   Die   Losung    wird mit sehr ver  dünnter    Salzsäure auf einen   y-vert    von 7, 0 gebracht und versprüht. Das Versprühen erfolgt am besten in einem   Krause-Turm.    Es Es wird ein bräunliehes,   hygroskopisehes    etwa   karamelartig riechendes Pulver    erhalten, das zweckmässig in dicht schliessenden Gefässen aufbewahrt wird. Die Ausbeute aus 100 Liter Magermilch beträgt im Durchschnitt 5300    g.   



  Es wird je naeh dem   Verwendungszweek    mit @ Teilen   Magermilehpulver,    Hafermehl, Sojasehrot oder   ähnliehen    Produkten gemischt.



     I)    Beispiel für die saure Hydrolyse von Magermilch : 100 Liter Magermilch werden im Vakuum auf etwa 40 Liter eingeengt. Hierzu werden   400    em3   n-Salzsäure gegeben    und die Mischung etwa 16 Stunden auf dem Wasserbad am Rüekflusskühler erhitzt. Der Fortgang der Hydrolyse wird durch die Formoltitration verfolgt und   abgebrochen, wezm    etwa   25 osa    des vorhandenen Eiweisses hydrolysiert sind. Die Mischung färbt sich durch   Huminbildung    dunkel und es erfolgt anfangs   teilweise eine Ausfä. Ilung des Caseins, jedoch    nur eine   verhältnismässig geringe Abschei-    dung von Huminsubstanzen.

   Die Mischung wird mit n-Natronlauge auf einen pH- Wert von 7, 0 gebracht und im Sprühturm versprüht. Es wird ein schwach   klebriges, bräun-    liches, gleichmässiges Pulver erhalten, das einen   wesentlieh geringeren Cerueh    hat als das durch alkalische Hydrolyse erhaltene Produkt. Wegen der   Hvgroskopizität des    Pulvers ist eine Mischung mit geeigneten Pro  dukten, wie    z.   B.      Magermilehpul. ver,    Hafermehl, Sojaschrot oder dergleichen zweek mässig. Die Ausbeute aus 100 Liter Mager  miles    beträgt etwa 6, 8 kg.

      c)    Beispiel für die fermentative Hydrolyse von   Magermileh      :    100   Liter frische Mager-      mileh    werden im   Vaknum auf etwa, 40    Liter eingeengt.   IIierzu    werden 6, 5   g    Papain oder   ., 5 g Panereatin gegeben    und die Lösung   6    Stunden bei 40  C gehalten. In dieser Zeit wird die Misehung, deren   pH-Wert    durch die gebildeten Aminosäuren stark absinkt, wie  derholt    auf den   pH-Wert von    7,   a    bis 8, 0 eingestellt. Der   Wirkungswert    des   Papains    ist nicht völlig gleichmässig.

   Die Hydrolyse wird zweckmässig so weit geführt, dass etwa die Hälfte des Eiweisses hydrolysiert ist. Ein   Cbersphuss    von Papain ist zu vermeiden. Die Mischung wird mit Natronlauge neutralisiert und im Sprühturm versprüht. Zuveilen ist es zweckmässig, das hydrolysierte Produkt durch Zusatz nicht hydrolysierter Magermilch so weit zu misehen, dass im Endprodukt etwa   '0  /o    des Eiweisses hydrolysiert sind. Man erhält dann aus 100   Liter-Magermilch rund    8, 8 kg eines weissen, gleichmässigen, nur wenig   hygroskopisehen    Pulvers, das etwa das Aussehen von Magermilchpulver hat. Das Pulver hat einen   dem Magermi. lehpulver ähnlichen      (ierueh und GEesehmaek.    Bei Ausschluss von, Feuchtigkeit und von Licht. ist es gut haltbar.



   Vor dem. Versprühen des Hydrolysates werden diesem vorteilhaft zur Vermehrung der   Sulhydrilgruppen    20 g Cystein zugesetzt.



   Das dureh fermentative Hydrolyse gewonnene Produkt ist für alle pharmazeutisehen und diätetisehen Produkte verwendbar ; das durch saure oder alkalische Hydrolyse gewonnene Produkt ist durch andere Zer  setzungsprodukte    von Eiweiss und Kohle   hydraten und durch Kochsalz verunreinigt    und sollte nur für die Herstellung von Pro  dukten    für die   Tierernährung verwendet    werden.



   Es kann bei manehen Wirkstoffen vorteilhaft sein, die Menge des in der Milch   vorhan-    denen Milehzuckers durch Vergärung   herab-    zusetzen.



   1 kg des durch fermentativen Aufschluss erhaltenen Produktes wird z.   B.    in der dreifaehen Menge Pentan aufgeschwemmt. Durch diese Aufsehwemmung wird eine Stunde lang Wasserstoff oder Stickstoff, der vorher durch Waschen mit alkalischer   Pyrogallollösung      völlig sauerstoffrei gemacht wurde,    geleitet, um absorbierten Sauerstoff mögliehst vollständig auszuwaschen. Darauf wird das Pentan im Vakuum entfernt und das Produkt vor der Berührung mit Sauerstoff geschützt. Man sprüht z.

   B.   1    g Vitamin D in 100 cm3 per  oxydfreiem    Äther gelöst, in einer   Stickstoff-    atmosphäre auf das   Hydrolysat.    Gleichzeitig wird noch eine Lösung von 2 g Ascorbylpalmitat und 0,   2    g   Äthylgallat    in 50 em3 Alkohol zugesetzt und ebenfalls sorgfältig verteilt.



  Die Lösungsmittel werden im   Vakuum abge-    zogen   und das Pulver völlig getroeknet.   



   Das beschriebene Mittel zum Stabilisieren kann nicht nur auf dem Gebiet der biologisehen Wirkstoffe, sondern aueh zum   Haltbar-    maehen von   oxydationsempfindlichen    synthetisehen Arzneimitteln und andern oxydationsempfindlichen Verbindungen verwendet werden.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH : Verfahren zum Stabilisieren von oxyda tionsempfindlichen Produkten, dadurch gekennzeichnet, dass Stoffe mit Eiweissgehalt zunächst hydrolysiert, dann in einem niedrigsiedenden. Kohlenwasserstoff suspendiert und unter Durehleiten eines inerten Gases zur Entfernung von Sauerstoff behandelt werden und nach Entfernen des Suspensionsmittels bei niedriger Temperatur unter Ausschluss von Sauerstoff mit einer Losung des zu stabilisierenden Produktes vermischt werden.

   UNTERANSPRÜCHE : 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass pflanzliehe Stoffe mit hohem Eiweissgehalt hydrolysiert werden.

   2. Verfahren nach Patentansprueh, dadurch gekennzeichnet, dass tierische Stoffe mit hohem Eiweissgehalt hydrolysiert werden.

   3. Verfahren nach Patentansprueh und Unteransprueh 2, dadurch gekennzeichnet, dass Milch hydrolysiert wird.

   4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass als Suspensionsmittel Pentan verwendet wird.

   5. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass als inertes Gas Stickstoff verwendet wird.

   6. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeiehnet, dass adsorbierter Sauerstoff entfernt wird.

   7. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass sauerstoffübertra- gende Fermente unwirksam gemaeht werden.

   8. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass die durch saure Hydrolyse erhaltenen Eiweissprodukte vor dem Sauerstoffentzug mit nichthydrolysier- ten Eiweissprodukten vermiseht werden.

   9. Verfahren nach Patentansprueh, dadurch gekennzeichnet, dass die durch alkalisehe Hydrolyse erhaltenen Eiweissprodukte vor dem Sa. uerstoffentzug mit nicht hydroly- sierten Eiweissprodukten vermischt werden.

   10. Verfahren nach Patentansprue-h, da- durch gekennzeiehnet, dass der Lösung eines zn stabilisierenden biologischen Wirkstoffes vor der Zugabe des Eiweisshydrolysates mindestens ein anderer Stabilisator zugesetzt wird.

   11. Verfahren nach Patentanspruch und Unteranspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass als anderer Stabilisator eine Mischung aus einem Gallussäureester und Cystein verwendet wird.

   12. Verfahren nach Patentanspruch und Unteransprueh 10, dadurch gekennzeiehnet, dass beim Vermischen der mit dem andern Stabilisator versetzten Löstmg des biologischen Wirkstoffes mit dem Eiweisshydrolysat ein Ascorbinsäureester zugegeben wird.