Verfahren zur Herstellung <B>von Testosteron.</B> Es wurde gefunden., da,ss man in einfacher Weise Testosteron erhalten kann, wenn man d5-3-Oxy-20-keto-pregnen, unter vorüberge hendem Schutz der Doppelbindung, bei Ab wesenheit eines organischen Veresterungs- mittels und ohne Zusatz eines sauren Kataly sators, bei einer Temperatur unter 115 mittels einer aromatischen Persäure oxydiert. und das gebildete Testosteron isoliert.
Das Verfahrens produkt, das d4 - 3' - Keto -17 - oxy-androsten, Testosteron, ist bereits bekannt. Es kann als Heilmittel oder als Zwischenprodukt zur Herstellung therapeutisch wertvoller Verbin dungen verwendet werden.
Als aromatische Persäure verwendet man vorteilhaft Phthalmonopersäure oder Benzo- persäure. Die Oxydation wird zweckmässig in einem organischen Lösungsmittel, zum Bei spiel in einem halogenierten Kohlenwasserstoff oder einem Äther, durchgeführt. Besonders vorteilhaft. ist die Verwendung von Chloro form. Ferner empfiehlt es sich, die Oxydation bei etwa 0 durchzuführen.
<I>Beispiel:</I> Eine Lösung von 0g6'3 Gewichtsteilen Pregnenolon (d5-3-Oxy-20-keto - pregnen) in 3 Volumteilen Chloroform versetzt mann un ter Eiskühlung mit 0,32 Gewichtsteilen Brom, gelöst in 2 Volumteilen T'etrachlorkohlenstoff. Nach Entfärbung der Lösung wird im Va- ku-tun bei 15 eingedampft und mit.
8,2 Volum- teilen Chloroform, das 1,2 Gewichtsteile Phtlralmonopersäure enthält, versetzt. Die Reaktionslösung lässt man während vier Wo chen bei 0 im Dunkeln stehen. Darauf ver setzt man die Reaktionsmischung mit Wasser und Äther, wäscht die ätherische Lösung mit Natriumbicarbonatlösung iurd Wasser und verdampft sie nach dem Trocknen.
Dann wird mit 6 Gewichtsteilen Zinkstaub und 20 Volumteilen Eisessig entbromiert. Zur Trennung in ketonische und nichtketonisehe Anteile kocht man das Reaktionsprodukt mit 1 Grewichtsteil Girard-R.eagens P, 2,02 Ge wichtsteilen Eisessig und 20 Volumteilen Me- thanöl während:
einer Stunde unter Rückfluss. Darauf wird auf Eiswasser, das 1,6 Ge wichtsteile Soda enthält, gegossen und mit Äther ausgeschüttelt. Aus dem Rückstand der mit Wasser gewaschenen, getrockneten und eingedampften ätherischen Lösung erhält man nach Chromatographie an<B>16</B> Gewichtsteilen Aluminiumoxyd eine kleine Menge d5-Andro- sten-3$,17ss-diol-17-monoacetat vom F. = 146 bis 147 .
Die aus der wässerigen Lösung der Girard- Derivate in bekannter Weise regenerierten ketonischen Anteile werden zur Verseifung in 10 Volumteilen Methanol gelöst und mit einer Lösung von 0,08 Gewichtsteil Pottasche in 1 Voliunteil Wasser und 5 Volumteilen Methanol während 1 ,Stunde unter Rückfluss gekocht.
Nach Verdünnen der Verseifungs- lösung mit Äther wird,die ätherische Lösung mit verdünnter Salzsäure und Wasser ge-, waschen, getrocknet und eingedampft Das erhaltene Öl chromatographiert man an 20 Ge- wichtsteilen Aluminiumoxyd. Mit Benzol wer den nacheinander Progesteron,
Pregnenolon und Testosteron eluiert. Nach Umkristalli sieren aus Chloroform-Isopropyläther und Sublimation im Hochvakuum schmilzt. das Testosteron; bei 149 bis 150 .
Process for the production of testosterone. It has been found that testosterone can be obtained in a simple manner if one pregnen d5-3-oxy-20-keto-pregnen, with temporary protection of the double bond, in the absence of an organic esterification agent and without the addition of an acidic catalyst, oxidized at a temperature below 115 using an aromatic peracid. and isolate the testosterone formed.
The process product, the d4 - 3 '- Keto -17 - oxy-androstene, testosterone, is already known. It can be used as a remedy or as an intermediate in the preparation of therapeutically valuable compounds.
Phthalic peracid or benzoic acid is advantageously used as the aromatic peracid. The oxidation is expediently carried out in an organic solvent, for example in a halogenated hydrocarbon or an ether. Particularly beneficial. is to use Chloro form. It is also advisable to carry out the oxidation at around 0.
<I> Example: </I> A solution of 0.63 parts by weight of pregnenolone (d5-3-oxy-20-keto - pregnen) in 3 parts by volume of chloroform is mixed with 0.32 parts by weight of bromine, dissolved in 2 parts by volume, while cooling with ice Carbon tetrachloride. After the solution has decolorized, it is evaporated in a vacuum at 15 and with.
8.2 parts by volume of chloroform, which contains 1.2 parts by weight of phthalmonoperic acid, are added. The reaction solution is left to stand in the dark at 0 for four weeks. The reaction mixture is then mixed with water and ether, the ethereal solution is washed with sodium bicarbonate solution and water, and it is evaporated after drying.
Then 6 parts by weight of zinc dust and 20 parts by volume of glacial acetic acid are used for debromination. To separate the ketonic and non-ketonic components, boil the reaction product with 1 part by weight of Girard-R.eagens P, 2.02 parts by weight of glacial acetic acid and 20 parts by volume of methane oil during
one hour under reflux. It is then poured onto ice water containing 1.6 parts by weight of soda and shaken out with ether. From the residue of the ethereal solution, which has been washed with water, dried and evaporated, a small amount of d5-androstene-3 $, 17ss-diol-17-monoacetate from F. is obtained after chromatography on 16 parts by weight of aluminum oxide. = 146 to 147.
The ketonic fractions regenerated in a known manner from the aqueous solution of the Girard derivatives are dissolved in 10 parts by volume of methanol for saponification and refluxed for 1 hour with a solution of 0.08 part by weight of potash in 1 part by volume of water and 5 parts by volume of methanol.
After diluting the saponification solution with ether, the ethereal solution is washed with dilute hydrochloric acid and water, dried and evaporated. The oil obtained is chromatographed on 20 parts by weight of aluminum oxide. With benzene, progesterone,
Pregnenolone and testosterone eluted. After recrystallization from chloroform-isopropyl ether and sublimation melts in a high vacuum. the testosterone; at 149 to 150.