Procédé de préparation de la thréo-2-dichlorométhyl-4-(p-nitrophényl)-hydroxyméthyl- oxazoline-(2). Dans le brevet principal, on a décrit un procédé de préparation de l'isomère ;éomé- trique allo de la ?-clielilorométhvl-4-(p-tiitro- l)Iiétivl)-li,#-droxvtnétlivl-oxazoline-(' ) de for- inule
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Le présent brevet a pour objet un procédé (le préparation de l'isomère géométrique thréo (le la même substance.
Du fait de la présence de deux atonies de carbone asymétriques dans les positions a et p du noj-au phénolique, la formule précédente correspond à deux formes géométriques épi mères dépendant de la position relative des substituants portés. par ces deux atomes de carbone asymétriques.
Par analogie avec la nomenclature adoptée par Rebstock et autres (Ain. Soc. 71, pages 2458-2473 [19-191), en ce (lui concerne les diastéréoisomères du 1-p- n itropliénvl - 2- dichloroacétamido-pt#opanediol- 1, ) dont un des isomères est connu sous le tio iii (le chloramphénicol , ces deux isomères géométriques (isomères de structure)
sont dé sdé- iso-n signés ièreallo par est lespréfixes aussi désigné a llo et.
thr isomère ê érvthro o .L' ou régulier ou cis , et l'isomère thréo est souvent désigné par pseudo ou trans . Cha cun des deux isomères géométriques allo et thréo peut exister sous sa forme racémique (DL) et sous deux formes optiquement actives (D et L)
donnant un total de six isomères différents. La formule de structure précédente désigne de ce fait aussi bien le mélange com plet de toutes les six formes, les racémiques de la. série allo et de la série thréo, ainsi que les quatre isomères individuels L-allo, D-allo, L-thréo et D-thréo. Il convient de noter que la.
désignation eonfigurationnelle des isomères comme D et L n'a aucune relation avec le sens réel du pouvoir rotatoire, mais se rap porte uniquement à la configuration à l'atome de carbone en position a du noyau phénv ligue.
L'isomère D-thréo a. la. même configuration en ce qui concerne cet. atome de carbone en posi tion a que l'isomère thérapeutiquement actif du chloramphénicol qui a été désigné par D- thréo-1-p-nitrophényl=?-dichloracétamido - pro- panediol-1,3 et dont le pouvoir rotatoire est négatif dans l'acétate d'éthyle.
Le procédé selon l'invention, pour la pré paration de la tliréo-2-dichlorométhvl-4-(p- nitrophénvl)-hvdroxvméthyl-oxazoline-(2) est. caractérisé en ce que l'on soumet à une cycli- sation dans un milieu. alcalin le thréo-1-p- nitrophénv 1=2-dichlora.cétamido - 3 - chloro - pro- panol-(1) de formule
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La thréo-oxazoline ainsi obtenue n'est pas ,trie nouvelle substance.
Toutes les formes opti ques (DL, L et D) de cette thréo-oxazoline possèdent des propriétés antibiotiques intéres santes et peuvent servir également de produit: de départ pour la. préparation. de substances à activité antibiotique.
De préférence, on effectue la. evelisation à l'aide d'un hydroxyde d'un métal alcalin, tel que NaOH ou IZOH, dans une solution aqueuse diluée. On peut effectuer cette cycli sation en présence d'un solvant organique miscible à l'eau, tel que l'éthanol. D'ordinaire, on dissout 1_e corps de départ dans un solvant organique miscible à. l'eau et on ajoute en suite à cette solution une solution aqueuse di luée de NaOH ou de KOH. La. température de la. cyclisation est de préférence voisine de la température ambiante.
On peut utiliser comme produit de départ la forme racémique ou une des formes opti- quement actives du thréo-1-p-nitrophényl \?- dichloracétamido-3-chloro-propanol-1.
Le produit de départ pour le procédé selon l'invention peut être préparé de la façon sui vante On chauffe à reflux pendant 2 heures 50 @> de DL-a-dicliloracétanüdo-p)-hvdroxr-p-nitro- propiophénone et 65 em3 de chlorure de thio- nyle. On laisse cristalliser le mélange à froid, on filtre, on lave avec de l'éther anhydre et on sèche le produit séparé dans le vide sur du I%OH. On obtient. 42,7 g de DL-a-dichlorac6t- amido-N-chloro-p-nitro-propiophénone fondant à 137-140 C.
On chauffe un mélange de 10,5 g de ce dernier produit avec 16 g d'isopropy late d'alu minium et 250 (ms d'alcool isopropylique anhydre. Pendant ce ehauffage, <B>135</B> em3 d'un mélange d'acétone et. d'isopropanol sont élimi nés par distillation. Après refroidissement, on reprend le mélange réactionnel par 90 em3 d'acide sulfurique 2 N.
Après adjonction de
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400 <SEP> eni- <SEP> d'eau, <SEP> il <SEP> se <SEP> foi-nie <SEP> un <SEP> précipité.
<tb> Celui-ci <SEP> est <SEP> séparé <SEP> par <SEP> filtration, <SEP> séché <SEP> à <SEP> l'air
<tb> et <SEP> extrait <SEP> à. <SEP> l'aide <SEP> d'acétate <SEP> d'éthvle. <SEP> Par <SEP> ad jonction <SEP> d'éther <SEP> de <SEP> pétrole, <SEP> il <SEP> se <SEP> forme <SEP> un
<tb> précipité <SEP> de <SEP> 5,6 <SEP> d'un <SEP> produit <SEP> brut, <SEP> lequel,
<tb> après <SEP> reeristallisation <SEP> dans <SEP> l'alcool <SEP> étht-liclue
<tb> aqueux, <SEP> fond <SEP> à <SEP> l33-1_34" <SEP> C. <SEP> Ce <SEP> produit <SEP> est
<tb> le <SEP> DL-a.llo-1-nitrophénvl-.'-dicliloracétamiclo-3 ehloro-propanol-1.
<tb>
(>n <SEP> verse <SEP> en <SEP> petites <SEP> portion, <SEP> et <SEP> en <SEP> i'efroi di.ssant <SEP> 5 <SEP> <B><U>g</U></B> <SEP> de <SEP> ce <SEP> dérivé <SEP> DL-allo <SEP> dans <SEP> 20 <SEP> cni3
<tb> d'acide <SEP> sulfurique <SEP> concentré <SEP> (66 <SEP> Bé). <SEP> Puis <SEP> on
<tb> chauffe <SEP> le <SEP> mélaii,,,e <SEP> réactionnel <SEP> pendant <SEP> 20 <SEP> mi nutes <SEP> à <SEP> 4:
5 <SEP> <B><I>C</I></B>. <SEP> Après <SEP> refroidissement, <SEP> on <SEP> le
<tb> verse <SEP> sur <SEP> 80 <SEP> - <SEP> de <SEP> glace <SEP> pilée, <SEP> et <SEP> on <SEP> y <SEP> ajoute
<tb> ensuite <SEP> 65 <SEP> cm-' <SEP> d'alcool <SEP> méthylique <SEP> pour <SEP> dis soudre <SEP> le <SEP> précipité <SEP> épais <SEP> qui <SEP> s'est <SEP> formé. <SEP> En suite <SEP> on <SEP> ajoute, <SEP> sous <SEP> refroidissement <SEP> vigou reux, <SEP> @8 <SEP> cm-' <SEP> d'ammoniaque <SEP> aqueuse <SEP> (22"Bé).
<tb> On <SEP> laisse <SEP> cristalliser <SEP> la <SEP> solution, <SEP> on <SEP> filtre <SEP> le
<tb> précipité, <SEP> on <SEP> lave <SEP> avec <SEP> de <SEP> l'eau <SEP> distillée <SEP> et <SEP> on
<tb> sèche <SEP> dans <SEP> le <SEP> -vide <SEP> sur <SEP> de <SEP> l'acide <SEP> sulfurique.
<tb> Après <SEP> cette <SEP> épimérisation.
<SEP> on <SEP> obtient <SEP> 4,3 <SEP> g
<tb> de <SEP> DL <SEP> - <SEP> thréo <SEP> -1- <SEP> p <SEP> - <SEP> nitrophényl-2-dicliloraeét amido-3-ehloro-propa.nol-1. <SEP> du <SEP> point <SEP> de <SEP> fusion
<tb> 1.35-136 <SEP> C.
<tb>
Les <SEP> exemples <SEP> suivants <SEP> illustrent <SEP> coninient
<tb> le <SEP> procédé <SEP> selon <SEP> l'invention <SEP> peut <SEP> être <SEP> mis <SEP> en
<tb> aeuvre
<tb> <I>Exeait.ple <SEP> 1:</I>
<tb> On <SEP> dissout <SEP> 3.1 <SEP> #@ <SEP> (le <SEP> Dl.-thi#éo-1-p-nitro phénvl-2-dichloracétamido-3-cliloro-pi-opano1-1
<tb> (point <SEP> de <SEP> fusion <SEP> 1.35-136 <SEP> <B>C',</B> <SEP> dans <SEP> 23 <SEP> em3
<tb> d'alcool <SEP> éthylique <SEP> et <SEP> on <SEP> y <SEP> ajoute <SEP> 10 <SEP> cm3 <SEP> (l'une
<tb> solution <SEP> normale <SEP> d'livclroxvcle <SEP> de <SEP> sodium. <SEP> On
<tb> laisse <SEP> le <SEP> mélan,'e <SEP> an <SEP> repos <SEP> pendant <SEP> deux
<tb> heures <SEP> et <SEP> à <SEP> la <SEP> température <SEP> ambiante.
<SEP> Le <SEP> pro duit <SEP> qui <SEP> a <SEP> cristallisé <SEP> est <SEP> filtré <SEP> et <SEP> lavé <SEP> à <SEP> 7'a1 <SEP> cool;
<tb> on <SEP> obtient, <SEP> après <SEP> séchage <SEP> dans <SEP> une <SEP> étuve <SEP> à
<tb> 100 <SEP> C, <SEP> 2,3 <SEP> g <SEP> de <SEP> DL-thréo <SEP> ?-dichlorom.éthyl-4 (p-nitrophénçl) <SEP> -hy <SEP> droxyniéthyl <SEP> -oxazoline-2,
<tb> laquelle, <SEP> après <SEP> recristallisation <SEP> clans <SEP> de <SEP> l'alcool
<tb> absolu, <SEP> fond <SEP> à <SEP> 160-1.61 <SEP> " <SEP> <B><I>C</I></B>.
<tb>
<I>Ex(iicl)lc <SEP> .'-j:</I>
<tb> On <SEP> dissout <SEP> 0,10 <SEP> < - <SEP> (le <SEP> L-t@iréu-l-p-nitro phénvl-2-dichloracétamido-3-chloro-propanol <SEP> -1
<tb> (PF <SEP> = <SEP> 130-131 <SEP> C),
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(e = 4,6 /o dans l'acétate d'éthyle) dalis 1,1 enO d'alcool éthylique.
On ajoute ensuite 0,3 cin.3 d'une solution normale de NaOH. Après une nuit de repos, à tempéra ture ordinaire, la L-thréo 2-dichlorométhy-1-4- (1)- nitropliényl) - hydroxyinéthy l - oxazoline - 2 cristallise en longues aiguilles. On sépare les cristaux par filtration, on lave avec 0,3 ems d'alcool et. on sèche dans le vide.
La L-thréo- '-dieliloroniéthyl-4- (p-nitrophényl)-liydroxy- tiiétliyl-oxazoline-2 obtenue (0,06 g) a les ca ractéristiques suivantes: PF =1.11. C;
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(e <SEP> = <SEP> 0,57 /o <SEP> dans <SEP> l'acétate <SEP> d'éthyle).
<tb> <I>Exemple <SEP> 3:</I>
<tb> On <SEP> procède <SEP> comme <SEP> décrit. <SEP> dans <SEP> l'exemple <SEP> 1,
<tb> mais <SEP> en <SEP> partant <SEP> de <SEP> 0,10 <SEP> g <SEP> de <SEP> D-tliréo-1-p niti-opliényl-2-diclilora.cétamiclo- <SEP> 3-chloro-pro lianol-1. <SEP> (point. <SEP> de <SEP> fusion <SEP> <B>1030-13111</B> <SEP> C,
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(c = 0,4 !o dans l'acétate d'éthyle).
01) obtient de cette faon 0,06g de D-thréo- dielilorométlivl-4-(p-nitrophényl) -hydroxy- niét.hyl-oxazoline-2 ayant les earactérisques sniv>intPC PF - 141-142 C.
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(c = 0,6 % dans l'acétate d'éthyle).