Procédé de préparation d'un nouveau dérivé de l'a-éthylacétoacétate d'éthyle. La présente invention est relative à un procédé de préparation d'un nouveau dérivé de l'a-éthylacétoacétate d'éthyle.
Suivant. l'invention, on fait réagir de l'a-éthylacétoacétate d'éthyle avec de la di- éthylarnine et de la formaldéhyde, on réalise l'hydrogénation de l'a-éthyl-a-diéthylamino- niéthyl-acétoacétate d'éthyle obtenu de ma nière à obtenir l'alcool secondaire correspon dant, on fait réagir ensuite cet alcool secon daire avec du chlorure de p-nitrobenzoyle,
on réduit le groupe nitro du dérivé p-nitroben- zoylé obtenu en groupe amino et on fait réagir l'amine obtenue avec de l'acide chlorhydrique de manière à obtenir le chlorhydrate corres pondant.
L'hydrogénation de l'a - éthyl - a - diéthyl- aminométhyl-acétoacétate d'éthyle en alcool secondaire peut s'effectuer à l'aide de l'amal game d'aluminium, tandis que la réduction du groupe nitro en groupe amino peut avoir lieu à l'aide de charbon palladié ou de platine.
Les principales réactions intervenant dans le procédé suivant l'invention peuvent être schématisées comme suit
EMI0001.0018
EMI0002.0001
Le chlorhydrate du composé p-amino- benzoylé se présente sous la forme d'un solide blanc, fondant à 198-1.99 C, soluble dans l'eau et l'alcool éthylique, mais insoluble dans l'éther, le chloroforme. Il constitue un anesthé sique local beaucoup plus actif que la. novo- caine.
Exemples: I. 40 g d'a-éthylacétoacétate d'éthyle sont mélangés à 18 g de diéthylamine. On refroi dit le mélange à la température la phis basse possible au moyen de glace et de sel, tandis qu'on refroidit en même temps 22 g d'une solution aqueuse à 35% de formaldéhyde. La. solution aqueuse de formaldéhyde est addi tionnée lentement au mélange d'a-éthylacéto- acétate d'éthyle et de diéthylamine.
Le mélange des trois réactifs précités est clarifié par addition de 40 à. 50 cm3 d'alcool méthylique refroidi.
Après une heure environ, la condensation est terminée.
On refroidit. le produit de la réaction à. -10 C et on le neutralise par addition de 40 g d'acide chlorhydrique à 251/o préalable- ment refroidi. On agite le produit de la réac tion avec de l'éther, pour reprendre les por tions neutres qui se composent en majeure partie d'a-éthyl-acétoacétate d'éthyle n'ayant pas réagi.
La solution acide restante est alcalinisée à l'aide de 70 g d'une solution de potasse caus tique à 301/o préalablement refroidie et est traitée à. nouveau au moyen d'éther. L'extrait éthéré séché sur du carbonate potassique laisse après distillation un résidu de 35 g. Par dis tillation sous vide du résidu basique, on ob tient l'ester éthylique de l'acide a-éthyl-a-di- éthylaminométhyl - acétoacétique bouillant à 13G-138 C sous une pression de 19 mm de mercure.
II. L'a-éthyl-a-diéthylaminométhyl-acéto- acétate d'éthyle est réduit. en alcool secondaire en utilisant quatre fois la quantité théorique d'amalgame d'aluminium. On met. cet amal game sous éther et on l'ajoute à. l'ester en une. fois. On ajoute lentement. l'eau nécessaire à la. réaction, afin que celle-ci ne soit pas trop violente. La réaction d'Hydrogénation se développe à température ordinaire. Lorsque cette réac tion est terminée, on ajoute une solution à 251/o de soude caustique pour dissoudre l'hydroxyde d'aluminium formé.
On sépare la couche d'éther et on traite la solution alcaline à l'éther à plusieurs reprises. On sèche l'extrait éthéré total sur carbonate potassique et on chasse l'éther par distillation. On distille le résidu sous vide et on obtient l'alcool secondaire bouillant à 146 C sous une pression de 19 min de mercure. L'alcool secon daire obtenu est instable. III.
Pour transformer l'alcool secondaire (1n dérivé p-nitrobenzoylé, on dissout 10,8 g de cet alcool dans 1.0 à 15 cm3 de chloroforme et on traite peu à, peu la solution obtenue avec une solution de 8,2 g de chlorure de p-riitro- benzoyle dissous dans du chloroforme.
Lorsque la réaction est. terminée, on dis tille le chloroforme et on obtient un résidu non cristallisé, qui est traité avec de l'éther sec ou de l'acétate d'éthyle ou un mélange de ces deux solvants. Après cristallisation, on obtient. 11,5 g de chlorhydrate fondant à 161 C.
IV. 10 g de ce chlorhydrate dissous dans de l'alcool méthylique sont réduits par traite ment à l'aide de charbon palladié ou de platine.
Après réduction, on filtre et on chasse l'alcool méthylique par distillation sorts vide. Le résidu de la distillation sous vide, qui se présente sous forme d'un résidu non cristal- lisable, de couleur brun-jaunâtre, est dissous dans de l'eau et précipité à l'ammoniaque.
Le précipité floconneux obtenu est recris tallisé dans un mélange acétate d'éthyle-éther de pétrole ou dans de l'alcool absolu. L'ester p-aminobenzoïque purifié fond à 194 C.
V. Par réaction de cet. ester avec de l'acide chlorhydrique, on obtient. finalement son chlorhydrate fondant à l.98-199 C.
Process for the preparation of a new derivative of ethyl α-ethylacetoacetate. The present invention relates to a process for preparing a novel derivative of ethyl α-ethylacetoacetate.
Following. the invention, reacting ethyl α-ethylacetoacetate with di-ethylamine and formaldehyde, the hydrogenation of the obtained α-ethyl-α-diethylamino-niethyl-acetoacetate is carried out in order to obtain the corresponding secondary alcohol, this secondary alcohol is then reacted with p-nitrobenzoyl chloride,
the nitro group of the p-nitrobenzoyl derivative obtained is reduced to an amino group and the resulting amine is reacted with hydrochloric acid so as to obtain the corresponding hydrochloride.
Hydrogenation of α - ethyl - α - diethyl-aminomethyl-acetoacetate to secondary alcohol can be carried out using aluminum amal game, while reduction of nitro group to amino group can take place using palladium or platinum.
The main reactions involved in the process according to the invention can be diagrammed as follows
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The hydrochloride of the p-amino-benzoyl compound is in the form of a white solid, melting at 198-1.99 C, soluble in water and ethyl alcohol, but insoluble in ether, chloroform. It constitutes a local anesthetic much more active than the. novocaine.
Examples: I. 40 g of ethyl α-ethylacetoacetate are mixed with 18 g of diethylamine. The mixture is cooled to the lowest possible temperature by means of ice and salt, while 22 g of a 35% aqueous solution of formaldehyde are cooled at the same time. The aqueous formaldehyde solution is slowly added to the mixture of ethyl α-ethylacetoacetate and diethylamine.
The mixture of the three aforementioned reagents is clarified by adding 40 to. 50 cm3 of cooled methyl alcohol.
After about an hour, the condensation is finished.
We cool down. the product of the reaction to. -10 C and neutralized by adding 40 g of 251 / o hydrochloric acid previously cooled. The reaction product is stirred with ether to take up the neutral portions which consist largely of unreacted ethyl α-ethyl-acetoacetate.
The remaining acidic solution is made alkaline with 70 g of a pre-cooled 301% potassium hydroxide solution and is treated with. again by means of ether. The ethereal extract, dried over potassium carbonate, leaves a residue of 35 g after distillation. By vacuum distillation of the basic residue, the ethyl ester of α-ethyl-α-di-ethylaminomethyl-acetoacetic acid is obtained, boiling at 13G-138 C under a pressure of 19 mm of mercury.
II. Ethyl α-ethyl-α-diethylaminomethyl-acetoacetate is reduced. in secondary alcohol using four times the theoretical amount of aluminum amalgam. We put. this amal game under ether and we add it to. ester in one. times. Add slowly. the water needed for the. reaction, so that it is not too violent. The Hydrogenation reaction takes place at room temperature. When this reaction is complete, a 251% solution of caustic soda is added to dissolve the aluminum hydroxide formed.
The ether layer is separated and the alkaline solution is treated with ether several times. The total ethereal extract is dried over potassium carbonate and the ether is distilled off. The residue is distilled under vacuum and the secondary alcohol boiling at 146 ° C. under a pressure of 19 min of mercury is obtained. The secondary alcohol obtained is unstable. III.
To convert the secondary alcohol (1n p-nitrobenzoyl derivative, 10.8 g of this alcohol are dissolved in 1.0 to 15 cm3 of chloroform and the solution obtained is treated little by little with a solution of 8.2 g of chloroform. p-riitro-benzoyl dissolved in chloroform.
When the reaction is. When the chloroform is finished, the chloroform is dissolved and an uncrystallized residue is obtained, which is treated with dry ether or ethyl acetate or a mixture of these two solvents. After crystallization, one obtains. 11.5 g of hydrochloride, melting at 161 C.
IV. 10 g of this hydrochloride dissolved in methyl alcohol are reduced by treatment with palladium or platinum.
After reduction, filtered and methyl alcohol removed by vacuum distillation. The residue from the vacuum distillation, which appears as a non-crystallizable, yellowish-brown residue, is dissolved in water and precipitated with ammonia.
The fluffy precipitate obtained is recrystallized in an ethyl acetate-petroleum ether mixture or in absolute alcohol. The purified p-aminobenzoic ester melts at 194 ° C.
V. By reaction of this. ester with hydrochloric acid, one obtains. finally its hydrochloride melting at l.98-199 C.