Verfahren zur Herstellung eines substituierten 2,4-Diamino-1,3,5-triazins. Substituierte 2,4-Diamino-1,3,5-triazine der allgemeinen Formel
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worin R, einen unverzweigten, aliphatischen :
Kohlenwasserstoffrest mit 2 bis 6 gohlen- stoffatomen, einen Benzyl-, hhenyläthyl- oder Cycloalkylrest, und R, Wasserstoff oder eine Athylgruppe bedeuten, und ihre Salze sind bisher nicht bekanntgeworden.
Vorliegende Erfindung befasst sich mit der Herstellung dieser Verbindungen. Wie gefunden wurde, lassen sich die neuen Ver bindungen herstellen durch Umsetzen eines substituierten Biguanids der allgemeinen Formel
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worin R, und R. wie oben definiert sind, oder dessen Salzen mit Ameisensäure, ihren Salzen oder ihren reaktionsfähigen, funktio nellen Derivaten, wie Ameisensäureester, Orthoameisensäureester, Formamid,
Form- amidin und Chloroform (als Chlorid der Orthoameisensäure).
plan kann beispielsweise in Analogie zur Herstellung von Formoguanamin aus Bi- guanid und Ameisensäureester [Rackmann, Ann. d. Chemie 376, 180 (1910) ein eubsti- tuiertes Biguanid mit einem Ameisensäure ester, z. B. dem Methyl- oder Äthylester, zur Reaktion bringen.
Diese Darstellungsweise liefert insofern schlechte Ausbeute, als die Gewinnung der substituierten Biguanidbasen aus ihren Salzen mit Verlusten verbunden ist. Zweckmässiger geht man deshalb von den substituierten Biguanidsalzen aus und setzt daraus in erster Stufe des Verfahrens die Basen in Freiheit.
Ohne Isolierung der Base wird diese dann in zweiter Stufe mit dem Ameisensäureestet umgesetzt. Das Verfahren wird vorteilhaft unter Kohlendioxydaus schluss und in einem organischen Lösungs- bzw. Vetteilungsmittel durchgeführt, wobei auch ein Überschuss an dem zu kondensieren den Ameisensäureester die Rolle des Lö- sungsmittels .spielen kann. Die Stufen des Verfahrens brauchen nicht getrennt durchge führt zu werden.
So kann man auch die sub stituierte Biguanidbase aus ihrem Salz in Gegenwart des zu kondensierenden Ameisen säureesters freisetzen. Dazu können Alkali- und Erdalkalihydroxyde oder -alkoholate, Ammoniak oder stark basische Amine, wie z. B. Triäthanolamin, verwendet werden. An Stelle von Estern der Ameisensäuren können auch andere Ameisensäurederivate verwendet werden, die, wie die Ester, in besonderen Fällen gleichzeitig auch als Lösungsmittel dienen können.
Eine weitere Herstellungsart besteht darin, dass man ein Salz eines substituierten Biguanids mit einem Alkälisalz der Amei sensäure oder auch das Formiat eines sub- stituierten Biguanids auf höhere Temperatur erhitzt,
wie dies zum Beispiel für die Dar stellung von Formoguanamin und homologen Guanaminen bekannt ist [Berichte der Deut schen Chem. Gesellschaft, 25, 539<B>(1892)].</B>
Die \als Ausgangsmaterial verwendeten Salze von substituierten Biguaniden der Formel
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lassen sich nach bekannten Methoden aus Dicyandiamid, gupfersülfat und Aminen der Formel
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herstellen (wie dies zum Beispiel im USA.- Patent Nr. 2265944 beschrieben ist).
Schliesslich kann man auch 2,4-Diamino- 6-halogen-1,3,5-triazine der allgemeinen h.\or- mel.
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i. worin R,,. und R= den oben gegebenen Defi nitionen entsprechen und Hlg Halogen be deutet, mit für die Eliminierung des Halo- gens geeigneten Reduktionsmitteln,
wie Jod- wasserstoff, Zinkstaub usw., oder Wasser- r stoff in Gegenwart eines Schwermetallkata- lysators; behandeln.
Die als Ausgangsmaterial für dieses Ver fahren verwendeten substituierten 2,4-Di- amino-6-halogen-1,3,5-triazine der oben ge i gebenen Formel werden vorteilhaft aus Cya- nurhalogenid durch Umsetzung mit den ent- sprechenden primären odersekundären Ami- nen bzw. mit Ammoniak, hergestellt.
Diese Methode ist zum Beispiel an folgenden Stel len beschrieben: Berichte der Deutschen Che mischen Gesellschaft 1885, 18, 2766, 1899, 32, 691 ff., Journal für praktische Chemie 1886 (2), 33, 293.1 Die N,substituierten 2,4-Diamino-1,3,5- triazine sind in kaltem Wasser schwer, in heissem Wasser adagegen zum Teil gut lös lich;
sie bilden mit anorganischen und orga nischen Säuren, wie Salzsäure, Schwefel säure, Phosphorsäure oder Bernsteinsäure, gut kristallisierende, wasserlösliche Salze. Die Salze mit schwachen organischen Säu ren, z. B. die Acetate, werden leicht hydro- lysiert.
Gegenstand vorliegenden Patentes bildet. ein -Verfahren zur Herstellung eines substi tuierten 2,4-Diamino-1,3.,5-triazins. Das Ver fahren ist dadurch gekennzeichnet, däss man 7.-Äthylbiguanid mit einer zur Triazinring- bildung geeigneten, den Rest HC = abge benden Verbindung, wie z. B. Ameisensäure- ester, Formamid, Formamidin, Chloroform.
Orthoameisensäureester; zum 2 - Amino - 4- äthylamino-1,3,5-triazin umsetzt. Die erhal tene neue Base stellt ein weisses Kristallpul ver dar, das bei 197,5 schmilzt und als Heil mittel oder Zwischenprodukt für Heilmittel verwendet werden soll.
<I>Beispiel 1:</I> 22,7 Teile saures 1-Äthyl-biguanidsulfat werden ,fein gepulvert und in 80 -Teilen Äthylalkohol suspendiert. Unter Rühren und Überleiten von Stickstoff lässt man eine noch warme Lösung von 4,6 Teilen Natrium in 60 Teilen Äthylalkohol zufliessen, rührt eine halbe Stunde bei 40- bis 60 , kühlt auf 20 ab und gibt auf einmal 8 Teile Äthylfarmiat zu; die Temperatur steigt auf etwa 30 .
Nach Abklingen der Reaktion wird noch 1 Stunde bei 60 bis 70 gerührt, erkalten ge lassen und abgenutscht. "Das Nutschgut wird in 150 Volumenteilen kochendem Wasser un ter Zugabe .einiger Tropfen Natronlauge kurz aufgekocht,' gekühlt, abgesaugt und das Nutschgut aus kochend heissem Methylalko hol umkristallisiert;
das erhaltene 2-Amino- 4-äthylamino-1,3,5-triazin stellt ein weisses Kristallpulver dar, das bei<B>197,51</B> schmilzt und in Wasser von 37 zu ungefähr 1 % mit neutraler Reaktion löslich ist.
Beispiel <I>2:</I> Zum gleichen Produkt gelangt man auch. indem man 33 Teile 1-Athyl-biguanid-hy- drochlorid unter Eiskühlung mit 565 Teilen 10 %iger alkoholischer Kalilauge übergiesst und unter weiterem Kühlen und Rühren 24 Teile Chloroform zutropfen lässt. Nach 48 Stunden wird mit 300 Teilen Wasser ver dünnt, abgenutscht und aus siedendem Me thanol umkristallisiert.
Beispiel <I>3:</I> Man ,setzt 1-Äthyl-biguanid aus 113,5 Teilen saurem Sulfat, wie in Beispiel 1 be schrieben, in Freiheit, fügt dann 41 Teile salzsaures Formamidin zu und lässt eine Na- triumalkoholatlösung, hergestellt aus 11,5 Teilen Natrium und 140 Teilen Alkohol, langsam zufliessen. Hierauf rührt man noch 2 Stunden bei 60 bis 70 und isoliert dann in der in Beispiel 1 beschriebenen Weise das in guter Ausbeute entstandene 2-Amino-4- äthylamino-1,3,5-triazin vom Schmelzpunkt 197,5 .
Beispiel 107 Teile saures 1-Äthyl-biguanidsulfat, 500 Teile Methanol und 23 Teile Formamid werden in einem 1500 Teile fassenden Ro- tierautoklaven vermischt, 12 bis 14 Atmo sphären Ammoniak aufgedrückt und rotieren gelassen; nach einer halben Stunde ist der Ammoniakdruck auf 2 bis 3 Atmosphären gefallen. Es werden nochmals 10 Atmosphä ren Ammoniak aufgedrückt, dann unter Ro- tierung langsam aufgeheizt und 1 Stunde bei 110 bis 120 gehalten.
Das Reaktions gemisch wird mit Wasser verrührt, abge- nutscht und das rohe 2-Amino-4-äthylamino- 1,3,5-triazin aus Wasser oder Methanol um kristallisiert;
es schmilzt bei 197,5 und ist identisch mit dem nach Beispiel 1 gewon nenen Produkt. <I>Beispiel 5:</I> Zum selben Produkt gelangt man auch durch einstündiges Erhitzen einer Mischung aus 107 Teilen feingepulvertem, saurem 1- Äthyl-biguanid-:sulfat, 68 Teilen Natrium- äthylat und 350 Teilen Formamid unter Rühren am Steigrohr auf 110 bis 120 .
Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser verrührt, abgenutscht und wie oben umkristallisiert.
Process for the preparation of a substituted 2,4-diamino-1,3,5-triazine. Substituted 2,4-diamino-1,3,5-triazines of the general formula
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where R, an unbranched, aliphatic:
Hydrocarbon radical with 2 to 6 carbon atoms, a benzyl, hhenylethyl or cycloalkyl radical, and R represents hydrogen or an ethyl group, and their salts have not yet become known.
The present invention is concerned with the preparation of these compounds. As has been found, the new compounds can be produced by reacting a substituted biguanide of the general formula
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where R and R are as defined above, or its salts with formic acid, its salts or its reactive, functional derivatives, such as formic acid ester, orthoformic acid ester, formamide,
Formamide and chloroform (as orthoformic acid chloride).
plan can, for example, in analogy to the production of formoguanamine from biguanide and formic acid ester [Rackmann, Ann. d. Chemie 376, 180 (1910) a substituted biguanide with a formic acid ester, z. B. the methyl or ethyl ester to react.
This mode of representation gives poor yields insofar as the recovery of the substituted biguanide bases from their salts is associated with losses. It is therefore more expedient to start from the substituted biguanide salts and to release the bases from them in the first stage of the process.
Without isolating the base, it is then reacted with the formic acid test in the second stage. The process is advantageously carried out with the exclusion of carbon dioxide and in an organic solvent or partitioning agent, with an excess of the formic ester to be condensed also being able to play the role of the solvent. The steps of the process do not need to be carried out separately.
So you can also release the substituted biguanide base from its salt in the presence of the ant to be condensed ester. For this purpose, alkali and alkaline earth metal hydroxides or alcoholates, ammonia or strongly basic amines, such as. B. triethanolamine can be used. Instead of esters of formic acids, it is also possible to use other formic acid derivatives which, like the esters, can also serve as solvents in special cases.
Another method of preparation consists in heating a salt of a substituted biguanide with an alkali salt of formic acid or the formate of a substituted biguanide to a higher temperature,
as is known, for example, for the presentation of formoguanamine and homologous guanamines [reports of the German Chem. Society, 25, 539 <B> (1892)]. </B>
The salts of substituted biguanides of the formula used as starting material
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can be prepared by known methods from dicyandiamide, gupfersulfat and amines of the formula
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(as described, for example, in U.S. Patent No. 2265944).
Finally, 2,4-diamino-6-halogen-1,3,5-triazines of the general H. \ Formula can also be used.
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i. wherein R ,,. and R = correspond to the definitions given above and Hlg means halogen, with reducing agents suitable for the elimination of the halogen,
such as hydrogen iodide, zinc dust, etc., or hydrogen in the presence of a heavy metal catalyst; to treat.
The substituted 2,4-di-amino-6-halo-1,3,5-triazines of the formula given above used as starting material for this process are advantageously obtained from cyano halide by reaction with the corresponding primary or secondary amines - n or with ammonia.
This method is described, for example, in the following places: Reports of the German Chemical Society 1885, 18, 2766, 1899, 32, 691 ff., Journal for practical chemistry 1886 (2), 33, 293.1 The N, substituted 2,4 -Diamino-1,3,5- triazines are difficult to dissolve in cold water, but partly well soluble in hot water;
With inorganic and organic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid or succinic acid, they form well crystallizing, water-soluble salts. The salts with weak organic acids such. B. the acetates are easily hydrolyzed.
Subject of the present patent forms. a process for the preparation of a substituted 2,4-diamino-1,3., 5-triazine. The process is characterized in that one 7.-Äthylbiguanid with a suitable for triazine ring formation, the remainder HC = ab giving compound such. B. formic acid esters, formamide, formamidine, chloroform.
Orthoformate; to the 2 - amino - 4 - ethylamino-1,3,5-triazine. The new base obtained is a white crystal powder that melts at 197.5 and is intended to be used as a medicinal product or an intermediate for medicinal products.
<I> Example 1 </I> 22.7 parts of acidic 1-ethyl biguanide sulfate are finely powdered and suspended in 80 parts of ethyl alcohol. While stirring and passing nitrogen over it, a still warm solution of 4.6 parts of sodium in 60 parts of ethyl alcohol is allowed to flow in, the mixture is stirred for half an hour at 40-60, cooled to 20 and 8 parts of ethyl alcohol are added at once; the temperature rises to about 30.
After the reaction has subsided, the mixture is stirred for a further 1 hour at 60 to 70, allowed to cool and suction filtered. "The suction filter is briefly boiled in 150 parts by volume of boiling water with the addition of a few drops of sodium hydroxide solution, 'cooled, vacuumed and the suction product is recrystallized from boiling hot methyl alcohol;
The 2-amino-4-ethylamino-1,3,5-triazine obtained is a white crystal powder which melts at 197.51 and is approximately 1% soluble in water of 37% with a neutral reaction .
Example <I> 2: </I> One arrives at the same product. by pouring 33 parts of 1-ethyl biguanide hydrochloride with 565 parts of 10% strength alcoholic potassium hydroxide solution over them while cooling with ice and allowing 24 parts of chloroform to be added dropwise with further cooling and stirring. After 48 hours, it is diluted with 300 parts of water, filtered off with suction and recrystallized from boiling methanol.
Example <I> 3: </I> One sets 1-ethyl biguanide from 113.5 parts of acid sulphate, as described in Example 1, in freedom, then adds 41 parts of hydrochloric acid formamidine and leaves a sodium alcoholate solution, made from 11.5 parts of sodium and 140 parts of alcohol, pour in slowly. The mixture is then stirred for a further 2 hours at 60 to 70 and then isolated in the manner described in Example 1, the 2-amino-4-ethylamino-1,3,5-triazine with a melting point of 197.5, which is formed in good yield.
EXAMPLE 107 parts of acidic 1-ethyl biguanide sulfate, 500 parts of methanol and 23 parts of formamide are mixed in a 1500 parts rotary autoclave, 12 to 14 atmospheres of ammonia are injected and allowed to rotate; after half an hour the ammonia pressure has dropped to 2 to 3 atmospheres. Another 10 atmospheres of ammonia are injected, then slowly heated while rotating and held at 110 to 120 for 1 hour.
The reaction mixture is stirred with water, filtered off with suction and the crude 2-amino-4-ethylamino-1,3,5-triazine is recrystallized from water or methanol;
it melts at 197.5 and is identical to the product obtained according to Example 1. <I> Example 5: </I> The same product can also be obtained by heating a mixture of 107 parts of finely powdered, acidic 1-ethyl biguanide sulfate, 68 parts of sodium ethylate and 350 parts of formamide with stirring on a riser for one hour 110 to 120.
The reaction mixture is stirred with water, suction filtered and recrystallized as above.