Verfahren zur Darstellung von 3-Ogynorcholensäure. Vorliegende Erfindung betrifft ein Ver fahren zur Herstellung von 3-Oxynorcholen- säure, welches dadurch gekennzeichnet ist, da.ss man aus einem Oxydationsgemisch, wie es erhalten werden kann,
durch oxydativen Abbau eines sterinaxtigen Stoffes der Brutto- Formel C22H"RX und der Konstitutions formel
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worin R einen durch Hydrolyse in die Hydroxylgruppe überführbaren Substituen- ten und X einen beim oxydativen Abbau in die COOH-Gruppe übergehenden Rest bedeu ten, die Verbindung der Brutto-Formel Cr2H3.,
R COOH und der Konstitutionsformel
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isoliert und mit einem hydrolysierenden Mit tel behandelt. Die durch Hydrolyse in die Hydroxyl- gruppe umwandelbare Gruppe R kann eine Ester- oder Äthergruppe, oder irgend eine andere durch Hydrolyse in die Hydroxyl- gruppe zurückverwandelbare Gruppe sein.
Die in die COOH-Gruppe überführbare Gruppe X kann ebenfalls ein beliebiger Rest sein, z. B. ein Kohlenwasserstoffrest der Zu sammensetzung CEHl. oder CH", - in wel chen Fällen es sich um Cholesterin- bezw. Sitosterinderivate handelt.
Die als Endprodukt des Verfahrens an fallende 3-Oxy norcholensäure besitzt die all- gemeine Zusammensetzung C"H3s0g und die Konstitutionsformel
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Die 3-Oxynorcholensäure ist ein neuer Stoff; sie besitzt einen Schmelzpunkt von 240 bis 242 und kann als Zwischenprodukt für die Darstellung physiologisch wertvoller Verbindungen Verwendung finden.
Das als Ausgangsmaterial für das erfin- dungsgemässe Verfahren dienende Oxyda- tionsgemisch, wie es aus sterinartigen Stof fen der allgemeinen Formel C"Hg.RX er hältlich ist, kann in beliebiger Weise erhal ten worden sein, z.
B. durch Behandlung von sterinartigen Stoffen der Zusammensetzung C22HIIRX mit Oxydationsmitteln, die fähig sind, einfache Kohlenstoff-Kohlenstoffbin- dungen zu spalten, wobei die Doppelbindung im Ringsystem der sterinartigen Stoffe durch Anlagerung von Halogen oder Halogenwas serstoff vor dem Angriff des Oxydations mittels intermediär geschützt worden sein tann.
Die Isolierung der Derivate der 3-Oxy- norcholensäure aus dem Oxydationsgemisch und ihre Hydrolyse kann in verschiedenen Weisen erfolgen, wie dies dem Fachmann von andern Isolierungs- und Hydrolysie- rungsverfahren bekannt ist. Die Isolierung der 3 - Oxynorcholensäure selbst aus der Verseifungslösung wird zweckmässigerweise durch fraktionierte Kristallisation oder De stillation bewirkt.
<I>Beispiel</I> r: Das durch Oxydation von Sitosterin-ace- tatdibromid in Eisessig mit Chromsäure er hältliche Reaktionsgemisch wird in Wasser gegossen und mit Äther extrahiert. Die äthe rische Lösung wird mit 2-n-Natronlauge ge schüttelt,
der gebildete Niederschlag wird ab filtriert und in Äther suspendiert. Nach An säuern der ätherischen Suspension mit ver- dünnter Schwefelsäure wird die ätherische Lösung von der wässrigen Säuresehicht ge trennt und zur Trockne gebracht. Der Rück stand wird in Eisessig gelöst und durch Zu satz von Zinkstaub und einstündiges Erhit zen auf dem Wasserbad unter kräftigem Rühren
entbromt. Hierauf wird das Reak- tionsgemiseh in Wasser gegossen und mit Äther extrahiert. Die ätherische Lösung wird zur Trockne verdampft und der Rückstand in heissem Aceton gelöst. Beim Abkühlen wird die 3-Acetoxynorcholensäure erhalten; durch Verseifung erhält man hieraus die freie 3 - Oxy - nor- cholensäure vom Schmelzpunkt 240 bis 242 .
Beispiel <I>2:</I> Das Reaktionsgemisch, das bei der Oxy dation von Phytasterinacetatdibromid mittels Chromsäure in Eisessig erhalten ist, wird mit Zinkstaub entbromt; der überschllssige Zink staub wird abfiltriert und das Filtrat in Wasser gegossen.
Die wässrige Lösung wird dann mit Äther extrahiert und die ätherische Lösung mit 2-n-Natronlauge geschüttelt. Der dabei gebildete Niederschlag wird abfiitriert, in Äther aufgenommen und die ätherische Lösung mit Schwefelsäure angesäuert. Diese wird hierauf zur Trockne eingedampft, wo nach man den Rückstand mit methylalkoho- lischer Kalilauge verseift.
Nach Ansäuern des Verseifungsgemisches und Extraktion desselben mit Äther wird die ätherische Lö sung zur Trockne verdampft. Der Rückstand wird in heissem Methanol gelöst und zu die ser Lösung eine heisse Methanollösung von Bariumhydroxyd zugegeben. Nachdem das Gemisch auf Zimmertemperatur abgekühlt ist, wird der Niederschlag abfiltriert,
in Äther aufgenommen und mit Salzsäure an- gesäuert, worauf die ätherische Lösung zur Trockne verdampft wird. Beim Umkristalli- sieren aus Methylalkohol ergibt der Rück stand 3-Oxy-nor-cholensäure vom Schmelz punkt 240 bis 242 .
<I>Beispiel 3:</I> Die durch Oxydation von Cholesterin- acetatdibromid mit Chromsäure erhaltene Oxydationsmischung wird mittels Zinkstaub entbromt und in gleicher Weise wie in Bei spiel 2 aufgearbeitet. Der Niederschlag, der sich nach Zugabe von heisser methylalkoholi- scher Bariumhydroxydlösungbildet, wird ab filtriert, in Äther gelöst und mit Salzsäure angesäuert. Die saure Lösung wird mit Was ser verdünnt und mit Äther extrahiert.
Die ätherische Lösung wird mit Wasser ausge waschen und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in alkoholischer Lösung mit überschüssigem Diazomethan behandelt und, nachdem man die Lösung über Nacht stehen gelassen hat, der Alkohol im Vakuum ab destilliert. Zum Rückstand gibt man Essig säureanhydrid und erhitzt das Acetylierungs- gemisch im Ölbad mehrere Stunden auf <B>150'</B> C. Hierauf wird das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen, mit Äther extrahiert, die ätherische Lösung mit Natriumbicarbonat- lösung und Wasser ausgewaschen und zur Trockne verdampft.
Das Gemisch der Ester wird im Hochvakuum bei 0,002 mm Druck destilliert und die zwischen 190 und 200' C übergehende Fraktion gesammelt. Diese wird in heissem Methanol aufgelöst. Beim Abküh len kristallisiert der schwer lösliche 3-Acet- oxy - cholensäure - methylester vom Schmelz punkt 154 bis 155 C aus.
Aus der Mutterlauge kann man den leicht löslichen 3-Acetoxy-no-r-cholensäuremethyl- ester vom Schmelzpunkt<B>125</B> bis 127 C iso lieren, welcher bei der Verseifung die freie 3-Oxy-nor-cholensäure vom Schmelzpunkt 240 bis 242 liefert.
Process for the preparation of 3-ogynorcholenic acid. The present invention relates to a process for the preparation of 3-oxynorcholenic acid, which is characterized in that one can obtain from an oxidation mixture such as
by oxidative degradation of a steroid ax substance of the gross formula C22H "RX and the constitutional formula
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in which R is a substituent which can be converted into the hydroxyl group by hydrolysis and X is a radical which is converted into the COOH group during oxidative degradation, the compound of the gross formula Cr2H3.,
R COOH and the constitutional formula
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isolated and treated with a hydrolyzing agent. The group R which can be converted into the hydroxyl group by hydrolysis can be an ester or ether group, or any other group which can be converted back into the hydroxyl group by hydrolysis.
The group X which can be converted into the COOH group can also be any radical, e.g. B. a hydrocarbon residue to composition CEHl. or CH ″ - in which cases it is a matter of cholesterol or sitosterol derivatives.
The 3-oxy norcholenic acid obtained as the end product of the process has the general composition C "H3s0g and the constitutional formula
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3-Oxynorcholenic acid is a new substance; it has a melting point of 240 to 242 and can be used as an intermediate for the preparation of physiologically valuable compounds.
The oxidation mixture used as the starting material for the process according to the invention, as it is obtainable from sterol-like substances of the general formula C "Hg.RX, can have been obtained in any way, e.g.
B. by treating sterol-like substances of the composition C22HIIRX with oxidizing agents that are capable of cleaving simple carbon-carbon bonds, the double bond in the ring system of the sterol-like substances being protected from the attack of the oxidation by means of intermediates by the addition of halogen or hydrogen halide his tann.
The isolation of the derivatives of 3-oxy norcholenic acid from the oxidation mixture and their hydrolysis can take place in various ways, as is known to the person skilled in the art from other isolation and hydrolysis processes. The isolation of the 3-oxynorcholenic acid itself from the saponification solution is expediently effected by fractional crystallization or distillation.
<I> Example </I> r: The reaction mixture obtainable by oxidation of sitosterol acetate dibromide in glacial acetic acid with chromic acid is poured into water and extracted with ether. The ethereal solution is shaken with 2N sodium hydroxide solution,
the precipitate formed is filtered off and suspended in ether. After acidifying the ethereal suspension with dilute sulfuric acid, the ethereal solution is separated from the aqueous acid layer and brought to dryness. The residue is dissolved in glacial acetic acid and zen by adding zinc dust and one hour heating on the water bath with vigorous stirring
debrominated. The reaction mixture is then poured into water and extracted with ether. The ethereal solution is evaporated to dryness and the residue is dissolved in hot acetone. The 3-acetoxynorcholenic acid is obtained on cooling; the free 3-oxy-norcholenic acid with a melting point of 240 to 242 is obtained from this by saponification.
Example <I> 2: </I> The reaction mixture obtained from the oxidation of phytasterol acetate dibromide by means of chromic acid in glacial acetic acid is de-brominated with zinc dust; the excess zinc dust is filtered off and the filtrate poured into water.
The aqueous solution is then extracted with ether and the ethereal solution is shaken with 2N sodium hydroxide solution. The precipitate formed is filtered off, taken up in ether and the ethereal solution acidified with sulfuric acid. This is then evaporated to dryness, where after the residue is saponified with methyl alcoholic potassium hydroxide solution.
After acidifying the saponification mixture and extracting it with ether, the ethereal solution is evaporated to dryness. The residue is dissolved in hot methanol and a hot methanol solution of barium hydroxide is added to this water solution. After the mixture has cooled to room temperature, the precipitate is filtered off,
taken up in ether and acidified with hydrochloric acid, whereupon the ethereal solution is evaporated to dryness. When recrystallized from methyl alcohol, the residue gives 3-oxy-nor-cholenic acid with a melting point of 240 to 242.
<I> Example 3: </I> The oxidation mixture obtained by the oxidation of cholesterol acetate dibromide with chromic acid is debrominated using zinc dust and worked up in the same way as in Example 2. The precipitate which forms after the addition of hot methyl alcoholic barium hydroxide solution is filtered off, dissolved in ether and acidified with hydrochloric acid. The acidic solution is diluted with water and extracted with ether.
The ethereal solution is washed out with water and evaporated to dryness. The residue is treated in an alcoholic solution with excess diazomethane and, after the solution has been left to stand overnight, the alcohol is distilled off in vacuo. Acetic anhydride is added to the residue and the acetylation mixture is heated in an oil bath for several hours to 150 C. The reaction mixture is then poured into water, extracted with ether, and the ethereal solution washed out with sodium bicarbonate solution and water and evaporated to dryness.
The mixture of esters is distilled in a high vacuum at 0.002 mm pressure and the fraction passing over between 190 and 200 ° C. is collected. This is dissolved in hot methanol. The sparingly soluble 3-acetoxycholenic acid methyl ester with a melting point of 154 to 155 ° C crystallizes out on cooling.
The easily soluble 3-acetoxy-no-r-cholenic acid methyl ester with a melting point of 125 to 127 ° C can be isolated from the mother liquor, and the free 3-oxy-nor-cholenic acid has a melting point during saponification 240 to 242 returns.