Verfahren zur Herstellung von Dihydromorphin. Nach der Erfindung gelingt die Herstel lung des therapeutisch wertvollen Dihydro- morphins, und zwar in quantitativer Ausbeute durch Behandeln von Tetrahydrothebain mit entmethylierenden Mitteln, wie zum Beispiel Halogenwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Aluminiumchlorid und dergleichen.
<I>Beispiel 1:</I> 3 gr Tetrahydrothebain (Base oder Chlor- hydrat) werden mit 15 cms 47 %iger Brom- wasserstoffsäure 212 Stunden im Sieden er halten.
Man destilliert den grössten Teil der Bromwasserstoffsäure im Vakuum ab und versetzt den Rückstand unter Äther mit einer gesättigten Kaliumkarbonatlösung. Das aus fallende Dihydromorphin wird nach kurzem Stehen fest. Ausbeute: quantitativ.
Der Schmelzpunkt des Rohproduktes liegt bei 130-1520. Durch Umkristallisieren aus 50 %igem Alkohol erhält man ein Produkt vom Schmelzpunkt 1550. Das.
als Ausgangsmaterial für die Her stellung des Dihydromorphins dienende Te- trahydrothebain kann man zum Beispiel der art erhalten, dass man Thebain unter Ver wendung von zum Beispiel Platinoxyd als Katalysator, zweckmässig bei gewöhnlicher Temperatur hydriert. Hierbei erhält man Hydrierungsgemische, welche bis zu 60% und mehr an Tetrahydrothebain enthalten.
Man kann alsdann das aus dem Hydrierungs- gemisch isolierte Tetrahydrothebain durch Behandlung mit entmethylierenden Mitteln in Dibydromorphin überführen. Zwecks Iso lierung des Tetrahydrothebains aus dem von dem Katalysator befreiten Hydrierungsgemisch kann man zum Beispiel derart verfahren, dass das Gemisch unter Zugabe von Natronlauge in wenig Äther aufgenommen und auf Eis stehen gelassen wird, wobei ein grosser Teil des Dihydrothebains auskristallisiert.
Durch Ausschütteln der alkalischen Lösung mit Äther, Durchschütteln der vereinigten Äther- auszüge mit Natronlauge, Abdampfen des Äthers und Zusatz -von festem Ammonchlorid zu der wässerig alkalischen Schicht wird das Dihydrothebainott ausgefällt. Der Rückstand vom Äther wird oximiert, worauf der grösste Teil des gebildeten Dihydrothebainoximchlor- hydrats bereits in der Hitze auskristallisiert.
Durch Alkalischinachen des Filtrats, Aus schütteln mit Äther, Durchschütteln der äthe rischen Lösung mit Natronlauge und Zusatz von Ammonchlorid zu der alkalischen Lösung wird der Rest des Dihydrothebainonoxims ausgefällt. Die von Ketonen freie Ätherlösung wird eingedämpft und der Rückstand mit konzentrierter Salzsäure kurze Zeit zum gocben erhitzt, wodurch noch vorhandenes Dihydrothebain zu Dihydrokodeinon verseift wird.
Man macht alkalisch, äthert die Basen aus und. oximiert. Unter Zugabe von-Ammo- niak wird alsdann mit Äther ausgeschüttelt, aus welchem sieh das darin schwerlösliche Dihydrokodeinonoxim rasch abscheidet. Falls noch letzte Reste von Dihydrokodeinonoxim vorhanden sind, können diese durch mehr maliges- Ausschütteln mit Alkali abgeschieden "werden: Die Ätherlösung enthält dann das gereinigte Tetrahydrothebain; welches direkt umkristallisiert oder zum Beispiel über das Pikrat noch weiter gereinigt werden kann.
(Schmelzpunkt des Pikrats 222 ). Aus Äther oder Petroläther kristallisiert das reine Tetrahydrothebain in grossen derben Prismen vom Schmelzpunkt 83-84 .
Die letzte Reinigung kann auch zum Beispiel über das salzsaure Salz vorgenommen werden, indem man die das Teträhydrothe- bain enthaltende Ätherlösung nach dem Trocknen mit ätherischer Salzsäure behandelt und das Chlorhydrat zum Beispiel aus Spuren Wasser enthaltendem Aceton umkristallisiert. Das so erhaltene Chlorhydrat gibt, mit Al kali zersetzt, Tetrahydrothebain vom Schmelz punkt 83-84 .
Weitere Untersuchungen haben ergeben, dass es auch möglich ist, Tetrahydrothebain enthaltende Gemische, wie solche durch Hydrierung von Thebain .erhältlich sind, un mittelbar mit entmethylierenden Mitteln zu behandeln und hierdurch das darin vorhan dene Tetrahydrothebain in Dihydromorphin überzuführen.
Die Entmethylierung kann in solchen Fällen gegebenenfalls stufenweise erfolgen, zum Beispiel derart, dass zunächst das in dem Gemisch vorhandene Dihydrothebain mit Hilfe mild wirkender Entmethylierungsmittel, z. B. Salzsäure, in Dihydrokodeinon über geführt wird, worauf das gesamte Dihydro- kodeinon zum Beispiel als Oxim abgeschieden werden kann. Hiernach wird das unange- griffen gebliebene Tetrahydrethebain mittelst stärker wirkender Entmethylierungsmittel, z.
B. - Bromwasserstoff, in Dihydromorphin übergeführt.
Beispiel <I>2</I> 6,8 gr des nach dem Abtrennen des Di- hydrothebains und Dihydrothebainons verblei benden öligen Hydrierungsproduktes des Thebains werden mit 35 cms konzentrierter Bromwasserstoffsäure wie in Beispiel -1 be handelt.
Man erhält 6,2 gr Dibydromorphin. Schmelzpunkt des Rohproduktes: 145-150 . Durch Umkristallisieren erhält man das reine Produkt.
Process for the production of dihydromorphine. According to the invention, the therapeutically valuable dihydro- morphine can be produced in quantitative yield by treating tetrahydrothebaine with demethylating agents such as, for example, hydrohalic acid, hydroiodic acid, aluminum chloride and the like.
<I> Example 1: </I> 3 g tetrahydrothebaine (base or chlorohydrate) are kept at the boil for 212 hours with 15 cms of 47% strength hydrobromic acid.
The major part of the hydrobromic acid is distilled off in vacuo and the residue is treated with a saturated potassium carbonate solution under ether. The falling dihydromorphine becomes solid after standing for a short time. Yield: quantitative.
The melting point of the crude product is 130-1520. Recrystallization from 50% alcohol gives a product with a melting point of 1550.
Tetrahydrothebaine serving as the starting material for the preparation of dihydromorphine can, for example, be obtained by hydrogenating thebaine using, for example, platinum oxide as a catalyst, expediently at ordinary temperature. This gives hydrogenation mixtures which contain up to 60% or more of tetrahydrothebaine.
The tetrahydrothebaine isolated from the hydrogenation mixture can then be converted into dibydromorphine by treatment with demethylating agents. For the purpose of isolating the tetrahydrothebaine from the hydrogenation mixture freed from the catalyst, the procedure can be, for example, that the mixture is taken up in a little ether with the addition of sodium hydroxide solution and left to stand on ice, a large part of the dihydrothebaine crystallizing out.
By shaking out the alkaline solution with ether, shaking the combined ether extracts with sodium hydroxide solution, evaporating the ether and adding solid ammonium chloride to the aqueous alkaline layer, the dihydrothebainot is precipitated. The residue from the ether is oximated, whereupon most of the dihydrothebaine oxime chlorohydrate formed crystallizes out in the heat.
The remainder of the dihydrothebainone oxime is precipitated by alkali chinaching the filtrate, shaking it off with ether, shaking the ethereal solution with sodium hydroxide solution and adding ammonium chloride to the alkaline solution. The ether solution, which is free of ketones, is evaporated and the residue is briefly heated to gocben with concentrated hydrochloric acid, as a result of which any dihydrothebaine still present is saponified to dihydrocodeinone.
You make alkaline, and the bases are etherified. oximated. With the addition of ammonia, it is then shaken out with ether, from which the dihydrocodeinone oxime, which is sparingly soluble, is rapidly separated out. If the last residues of dihydrocodeinone oxime are still present, they can be separated out by shaking them out several times with alkali: The ether solution then contains the purified tetrahydrothebaine, which can be recrystallized directly or, for example, further purified via the picrate.
(Melting point of picrate 222). Pure tetrahydrothebaine crystallizes from ether or petroleum ether in large, coarse prisms with a melting point of 83-84.
The final purification can also be carried out using the hydrochloric acid salt, for example, by treating the ethereal solution containing the tetrahydrothebaine after drying with ethereal hydrochloric acid and recrystallizing the chlorohydrate from acetone containing traces of water, for example. The hydrochloride obtained in this way, decomposed with alkali, gives tetrahydrothebaine with a melting point of 83-84.
Further investigations have shown that it is also possible to treat tetrahydrothebaine-containing mixtures, such as those obtainable by hydrogenation of thebaine, directly with demethylating agents and thereby convert the tetrahydrothebaine contained therein into dihydromorphine.
In such cases, the demethylation can optionally be carried out in stages, for example in such a way that the dihydrothebaine present in the mixture is first removed with the aid of mild demethylating agents, e.g. B. hydrochloric acid, is passed into dihydrocodeinone, whereupon all of the dihydro- kodeinone can be deposited as oxime, for example. The tetrahydrethebain that has remained unaffected is then removed by means of more powerful demethylating agents, e.g.
B. - Hydrogen bromide, converted to dihydromorphine.
Example <I> 2 </I> 6.8 g of the oily hydrogenation product of thebaine remaining after the dehydrothebaine and dihydrothebainone have been separated off are treated with 35 cms of concentrated hydrobromic acid as in Example -1.
6.2 g of dibydromorphine are obtained. Melting point of the crude product: 145-150. The pure product is obtained by recrystallization.