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CA2755526A1 - Derives de n-[(2-aza-bicyclo[2.1.1]hex-1-yl)-aryl-methyl]-heterobenzamide, leur preparation et leur application en therapeutique - Google Patents

Derives de n-[(2-aza-bicyclo[2.1.1]hex-1-yl)-aryl-methyl]-heterobenzamide, leur preparation et leur application en therapeutique Download PDF

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CA2755526A1
CA2755526A1 CA2755526A CA2755526A CA2755526A1 CA 2755526 A1 CA2755526 A1 CA 2755526A1 CA 2755526 A CA2755526 A CA 2755526A CA 2755526 A CA2755526 A CA 2755526A CA 2755526 A1 CA2755526 A1 CA 2755526A1
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CA
Canada
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hex
aza
bicyclo
alkyl
methyl
Prior art date
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Abandoned
Application number
CA2755526A
Other languages
English (en)
Inventor
Genevieve Estenne-Bouhtou
Abdel-Kader Mafroud
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sanofi SA
Original Assignee
Sanofi SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from FR0901219A external-priority patent/FR2943056A1/fr
Priority claimed from FR0901810A external-priority patent/FR2944283B1/fr
Application filed by Sanofi SA filed Critical Sanofi SA
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Abandoned legal-status Critical Current

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Abstract

Les composés de l'invention répondent à la formule générale (I) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un groupe choisi parmi les groupes (C1-C6)aIkVIe, (C3-C7)-cycloalkyle, benzyle ou allyle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis indépendamment l'un de l'autre parmi les atomes d'halogène, les groupes (C3-C7)-cycloalkyle, (C1-C6)alkyle, (C1-C6)BlCOXy, hydroxy; R1 représente un groupe phényle ou naphtyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis indépendamment l'un de l'autre parmi les atomes d'halogène, les groupes (CrC6)alkyle, (C1-C6)BlCOXy, halo-(C1-C6)alkyle, hydroxy, halo-(C1C6)alcoxy, (C1-C6)alkyle-thio, (C1-C6)alkyle-SO, (C1C6)alkyle-SO2; Het représente un groupe hétéroaryle; R2 représente un ou plusieurs substituants choisis parmi l'atome d'hydrogène, les atomes d'halogène, les groupes halo-(d- C6)alkyle, (C1C6)alkyle, (C3-C7)cycloalkyle, (C3-C7)-cycloalkyl-(C1-C3)alkyle, (C1- C6)alcoxy, benzyl, (C1C6)alkyle-thio, (C1C6)alkyle-SO, (C1C6)alkyle-SO2; à l'état de base ou de sel d'addition à un acide. Utilisation en thérapeutique et procédé de synthèse.

Description

DERIVES DE N-[(2-AZA-BICYCLO[2.1.1]HEX-1-YL)-ARYL-METHYL]-HETEROBENZAMIDE, LEUR PREPARATION ET LEUR APPLICATION EN
THERAPEUTIQUE.
La présente invention se rapporte à des dérivés de N-[(2-aza-bicyclo[2.2.1]hex-1-yl)-aryl-méthyl]-hétérobenzamide, à leur préparation et leur application en thérapeutique, dans le traitement ou la prévention de maladies impliquant les transporteurs de la glycine Glyt1.

Les composés de l'invention répondent à la formule générale (I) Ri N O (I) R H

ê R2 dans laquelle :
- R représente un atome d'hydrogène ou un groupe choisi parmi les groupes (C,-C6)alkyle, (C3-C7)-cycloalkyle, benzyle ou allyle, éventuellement substitué
par un ou plusieurs groupes choisis indépendamment l'un de l'autre parmi les atomes d'halogène, les groupes (C3-C7)-cycloalkyle, (C,-C6)alkyle, (C,-C6)alcoxy, hydroxy ;
- R, représente un groupe phényle ou naphtyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis indépendamment l'un de l'autre parmi les atomes d'halogène, les groupes (C,-C6)alkyle, (C,-C6)alcoxy, halo-(C,-C6)alkyle, hydroxy, halo-(C,-C6)alcoxy, (C,-C6)alkyle-thio, (C,-C6)alkyle-SO, (C,-C6)alkyle-S02 ;
- Het représente un groupe hétéroaryle ;
- R2 représente un ou plusieurs substituants choisis parmi l'atome d'hydrogène, les atomes d'halogène, les groupes halo-(C,-C6)alkyle, (C,-C6)alkyle, (C3-C7)cycloalkyle, (C3-C7)-cycloalkyl-(C1-C3)alkyle, (C1-C6)alcoxy, benzyle, (C1-C6)alkyle-thio, (Ci-C6)alkyle-SO, (C,-C6)alkyle-SO2;
à l'état de base ou de sel d'addition à un acide.

Les composés de formule (I) comportent un atome de carbone asymétrique. Ils peuvent donc exister sous forme d'énantiomères. Ces énantiomères y compris les
2 mélanges racémiques, font partie de l'invention.

Les composés de formule (I) peuvent exister à l'état de bases ou de sels d'addition à
des acides. De tels sels d'addition font partie de l'invention.
Ces sels sont avantageusement préparés avec des acides pharmaceutiquement acceptables, mais les sels d'autres acides utiles, par exemple pour la purification ou l'isolement des composés de formule (I), font également partie de l'invention.

Dans le cadre de l'invention, on entend par :
- Ct-C, où t et z peuvent prendre les valeurs de 1 à 6, une chaîne carbonée pouvant avoir de t à z atomes de carbone, par exemple Ci-C6 une chaîne carbonée qui peut avoir de 1 à 6 atomes de carbone ;
- alkyle, un groupe aliphatique saturé, linéaire ou ramifié ; par exemple un groupe C,-C6-alkyle représente une chaîne carbonée de 1 à 6 atomes de carbone, linéaire ou ramifiée, par exemple un méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tert-butyle, pentyle, hexyle;
- alcoxy, un groupe -O-alkyle ;
- hydroxy, un groupe -OH, - un allyle, un groupe -(CH2)-CH=CH2 - alkyle-thio, un atome de soufre substitué par un groupe alkyle ;
- atome d'halogène, un fluor, un chlore, un brome ou un iode ;
- halo-alkyle, un groupe alkyle dont un ou plusieurs atomes d'hydrogène ont été
substitués par un halogène. A titre d'exemple, on peut citer les groupes trifluorométhyle, trifluoroéthyle, pentafluoroéthyle ;
- groupe hétéroaryle, un groupe hétéroaromatique mono ou bicyclique à 5 ou 10 chaînons comprenant de 1 à 3 hétéroatomes choisis parmi l'azote, l'oxygène et le soufre. A titre d'exemple de groupe hétéroaryle, on peut citer les groupes pyrrole, furane, thiophène, pyrazole, imidazole, triazole, tétrazole, oxazole, isoxazole, oxadiazole, thiazole, isothiazole, thiadiazole, pyridine, pyrimidine, pyrazine, pyridazine, triazine, indole, isoindole, benzimidazole, indazole, indolizine, benzofuran, isobenzofuran, benzothiophène, benzo[c]thiophène, pyrrolopyridine, imidazopyridine, pyrazolopyridine, triazolopyridine, tétrazolopyridine, pyrrolopyrimidine, imidazopyrimidine, pyrazolopyrimidine, triazolopyrimidine, tétrazolopyrimidine, pyrrolopyrazine, imidazopyrazine, pyrazolopyrazine, triazolopyrazine, tétrazolopyrazine, pyrrolopyridazine, imidazopyridazine,
3 pyrazolopyridazine, triazolopyridazine, tétrazolopyridazine, pyrrolotriazine, imidazotriazine, pyrazolotriazine, triazolotriazine, tétrazolotriazine, furopyridine, furopyrimidine, furopyrazine, furopyridazine, furotriazine, oxazolopyridine, oxazolopyrimidine, oxazolopyrazine, oxazolopyridazine, oxazolotriazine, isoxazolopyridine, isoxazolopyrimidine, isoxazolopyrazine, isoxazolopyridazine, isoxazolotriazine, oxadiazolopyridine, oxadiazolopyrimidine, oxadiazolopyrazine, oxadiazolopyridazine, oxadiazolotriazine, benzoxazole, benzisoxazole, benzoxadiazole, thiénopyridine, thiénopyrimidine, thiénopyrazine, thiénopyridazine, thiénotriazine, thiazolopyridine, thiazolopyrimidine, thiazolopyrazine, thiazolopyridazine, thiazolotriazine, isothiazolopyridine, isothiazolopyrimidine, isothiazolopyrazine, isothiazolopyridazine, isothiazolotriazine, thiadiazolopyridine, thiadiazolopyrimidine, thiadiazolopyrazine, thiadiazolopyridazine, thiadiazolotriazine, benzothiazole, benzoisothiazole, benzothiadiazole, quinoline, isoquinoline, cinnoline, phthalazine, quinoxaline, quinazoline, naphthyridine, benzotriazine, pyridopyrimidine, pyridopyrazine, pyridopyridazine, pyridotriazine, pyrimidopyrimidine, pyrimidopyrazine, pyrimidopyridazine, pyrimidotriazine, pyrazinopyrazine, pyrazinopyridazine, pyrazinotriazine, pyridazinopyridazine, pyridazinotriazine.

Parmi les composés de formule générale (I) objets de l'invention, un premier groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels :
- R représente un atome d'hydrogène, un groupe benzyle ou un groupe allyle ;
- R1, Het et R2 étant tels que définis ci-dessus, à l'état de base ou de sel d'addition à un acide.
Parmi les composés de formule générale (I) objets de l'invention, un second groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels :
- R, représente un groupe phényle ou naphtyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis indépendamment l'un de l'autre parmi les atomes d'halogène, les groupes (C,-C6)alkyle, (C,-C6)alcoxy, halo-(C,-C6)alkyle ;
- R, Het et R2 étant tels que définis ci-dessus, à l'état de base ou de sel d'addition à un acide.

Parmi les composés de formule générale (I) objets de l'invention, un troisième groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels :
- Het représente un groupe indole, thiophène ou pyridine ;
4 - R, R1 et R2 étant tels que définis ci-dessus, à l'état de base ou de sel d'addition à un acide.

Parmi les composés de formule générale (I) objets de l'invention, un quatrième groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels :
- R2 représente un ou plusieurs substituants choisis parmi l'atome d'hydrogène, les atomes d'halogène, les groupes halo-(C,-C6)alkyle, benzyle, (C,-C6)alkyle-thio ;
- R, R1 et Het étant tels que définis ci-dessus, à l'état de base ou de sel d'addition à un acide.

Parmi les composés de formule générale (I) objets de l'invention, un cinquième groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels :
- R représente un atome d'hydrogène, un groupe benzyle ou un groupe allyle ;
- R, représente un groupe phényle ou naphtyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis indépendamment l'un de l'autre parmi les atomes d'halogène, les groupes (C,-C6)alkyle, (C,-C6)alcoxy, halo-(C,-C6)alkyle, - Het représente un groupe indole, thiophène ou pyridine ;
- R2 représente un ou plusieurs substituants choisis parmi l'atome d'hydrogène, les atomes d'halogène, les groupes halo-(C,-C6)alkyle, benzyle, (C,-C6)alkyle-thio ;
à l'état de base ou de sel d'addition à un acide.

Parmi les composés de formule générale (I) objets de l'invention, un sixième groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels :
- R représente un atome d'hydrogène, un groupe benzyle ou un groupe allyle ;
- R, représente un groupe phényle ou naphtyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis indépendamment l'un de l'autre parmi l'atome de fluor, les groupes méthyle, methoxy ou trifluorométhyle - Het représente un groupe indole, thiophène ou pyridine ;
- R2 représente un ou plusieurs substituants choisis parmi l'atome d'hydrogène, les atomes de brome ou de chlore, les groupes trifluorométhyle, methylethio ou benzyle, à l'état de base ou de sel d'addition à un acide.

Les combinaisons des groupes un à six ci-dessus font également partie de l'invention.

Parmi les composés de formule générale (I) objets de l'invention, on peut notamment citer les composés suivants :

N-[(2-Allyl-2-aza-bicyclo[2.1.1 ]hex-1-yl)-phényl-méthyl]-(4,5-dibromo)-thiophène-2-carboxamide ;

N-[(2-Aza-bicyclo[2. 1.1 ]hex-1 -yl)-phényl-méthyl]-(4,5-dibromo)-thiophène-2-carboxamide ;

N-[(2-Aza-bicyclo[2.1.1 ]hex-1-yl)-phényl-méthyl]-(2,5-d ichloro)-thiophène-3-carboxamide ;

(+)-N-[(2-Aza-bicyclo[2. 1.1 ]hex-1 -yl)-phényl-méthyl]-(4,5-dibromo)-thiophène-2-carboxamide, et son chlorhydrate ;

(-)-N-[(2-Aza-bicyclo[2. 1.1 ]hex-1 -yl)-phényl-méthyl]-(4,5-dibromo)-thiophène-2-carboxamide, et son chlorhydrate ;

N-[(2-Aza-bicyclo[2. 1.1 ]hex-1 -yl)-(4-fluoro-phényl)-méthyl]-(3-chloro-4-trifluorométhyl)-pyridine-2-carboxamide ;

N-[(2-Aza-bicyclo[2.1.1 ]hex-1-yl)-phényl-méthyl]-2-méthylsulfanyl-nicotinamide ;
N-[(2-Aza-bicyclo[2.1.1 ]hex-1-yl)-phényl-méthyl]-(3-chloro-4-trifluorométhyl)-pyridine-2-carboxamide ;

N-[(2-Aza-b icyclo[2.1.1 ]hex-1-yl)-phényl-méthyl]-(1-ben zyl)-1 H-indole-4-carboxamide ;

N-[(2-Aza-bicyclo[2.1.1 ]hex-1-yl)-naphthalèn-2-yl-méthyl]-(3-chloro-4-trifluorométhyl)-pyridine-2-carboxamide, et son chlorhydrate ;
N-[(2-Aza-bicyclo[2. 1.1 ]hex-1-yl)-naphthalèn-2-yl-méthyl]-2-méthylsulfanyl-nicotinamide, et son chlorhydrate ;

N-[(2-aza-bicyclo[2. 1.1 ]hex-1 -yl)-(3-méthoxy-phényl)-méthyl]-(3-chloro-4-trifluorométhyl)-pyridine-2-carboxamide, et son chlorhydrate ;
N-[(2-Aza-bicyclo[2. 1. 1 ]hex-1 -yl)-(3-méthoxy-phényl)-méthyl]-2-méthylsulfanyl-nicotinamide, et son chlorhydrate ;

N-[(2-Aza-bicyclo[2. 1.1 ]hex-1-yl)-m-tolyl-méthyl]-2-méthylsulfanyl-nicotinamide, et son chlorhydrate ;

N-[(2-Aza-bicyclo[2. 1.1 ]hex-1-yl)-(3-trifluorométhyl-phényl)-méthyl]-(3-chloro-4-trifluorométhyl)-pyridine-2-carboxamide, et son chlorhydrate ;

N-[(2-Aza-bicyclo[2. 1. 1 ]hex-1 -yl)-m-tolyl-méthyl]-(3-chloro-4-trifluorométhyl)-pyridine-2-carboxamide, et son chlorhydrate ;
(+)-N-[(2-Allyl-2-aza-bicyclo[2. 1.1 ]hex-1 -yl)-phényl-méthyl]-(4,5-dibromo)-thiophène-2-carboxamide ;

(-)-N-[(2-Allyl-2-aza-bicyclo[2.1.1 ]hex-1-yl)-phényl-méthyl]-(4,5-dibromo)-thiophène-2-carboxamide ;
N-[(2-benzyl-2-aza-bicyclo[2. 1.1 ]hex-1-yl)-(3-trifluorométhyl-phényl)-méthyl]-(3-chloro-4-trifluorométhyl)-pyridine-2-carboxamide et son chlorhydrate ;
N-[(2-benzyl-2-aza-bicyclo[2. 1.1 ]hex-1 -yl)-phényl-méthyl]-(2,5-dichloro)-thiophène-3-carboxamide et son chlorhydrate ;

N-[(2-Aza-bicyclo[2. 1.1 ]hex-1-yl)-phényl-méthyl]-(3,6-dichloro)-pyridine-2-carboxamide et son chlorhydrate ;

N-[(2-Aza-bicyclo[2. 1. 1 ]hex-1 -yl)-phényl-méthyl]-(3-chloro-5-trifluorométhyl)-pyridine-2-carboxamide ;

N-[(2-Aza-bicyclo[2.1.1 ]hex-1-yl)-phényl-méthyl]-(6-chloro-3-trifluorométhyl)-pyridine-2-carboxamide ;

Les composés de l'invention présentent une activité particulière comme inhibiteurs des transporteurs de la glycine Glyt1, notamment un profil d'activité et de sécurité
améliorés.
Les composés de formule générale (I), peuvent être préparés par un procédé
illustré
par le schéma 1 qui suit Y O
R~ Het (III) R NH2 R2 (1) (II) On effectue un couplage d'une diamine de formule générale (11), dans laquelle R et R, sont tels que définis ci-dessus, notamment quand R représente un atome d'hydrogène ou un groupe allyle, avec un acide activé, par exemple via un anhydride mixte ou un chlorure d'acide de formule générale (III) dans laquelle Y
représente un groupe partant dérivé par exemple de benzotriazole, d'acylurée ou un atome d'halogène et R2 est tel que défini ci-dessus, en utilisant les méthodes connues de l'Homme du métier.
Les composés de formule générale (I) dans laquelle R représente l'atome d'hydrogène peuvent être aussi préparés à partir de composés de formule générale (I) dans laquelle R représente :
- soit un groupe protecteur que l'on peut déprotéger par hydrogénolyse, - soit un groupe allyle, en déprotégeant l'azote, par exemple par un complexe du palladium zéro , selon les méthodes connues de l'Homme du métier.

Les composés de formule générale (I) dans laquelle R est différent de l'atome d'hydrogène peuvent être aussi préparés à partir de composés de formule générale (I) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, soit par alkylation dudit composé de formule générale (I) avec un halogénure ou mésylate du type RX, dans lequel R est tel que défini ci-dessus et X est mésylate ou halogène, en présence d'une base minérale, par exemple le carbonate de potassium dans l'acétonitrile ; soit par une réaction de type Eschweiler-Clarke ou une amination réductrice avec un aldéhyde ou une cétone appropriés selon les méthodes connues de l'Homme du métier ; soit avec un dérivé époxyde approprié, selon les méthodes connues de l'Homme du métier.
Les composés de formule générale (I) dans laquelle le groupe R, est un groupe phényle substitué par un hydroxy peuvent être obtenus à partir du composé
correspondant de formule générale (I) substitué par un méthoxy, en utilisant les méthodes connues de l'Homme du métier.
La diamine de formule générale (II) peut être préparée par des procédés illustrés par les schémas 2 pour l'amine (Ila) et 3 pour l'amine (Ilb) et (Ilc) qui suivent :

:OjH3 N N p ~ N N
O~ H e~p (IV) (V) O
N"NO\-,-Ph RiLi O
er-1 R~
R~ (VIII) eN c~0 (X) CH2 CH2 (IX) (VII) Ri e -1 N

(Ila) L'ester (IV) est transformé en amide (V) en chauffant le complexe triméthylaluminium et l'amine appropriée, telle que la morpholine, au reflux d'un solvant tel que le toluène. L'amine (V) peut-être déprotégée en utilisant un lithien de type phényllithium dans un solvant tel que le tétrahydrofurane à basse température, par exemple à
-70 C. On procède ensuite à une N-allylation au moyen du bromure d'allyle en présence d'une base telle que le carbonate de potassium, dans un solvant tel que l'acétonitrile à température ambiante, pour obtenir le composé (VII). On fait réagir l'amide morpholinique de formule (VII) avec l'aromatique lithié de formule générale (VIII), dans laquelle R, est tel que défini ci-dessus, dans un solvant éthéré
tel que l'éther ou le tétrahydrofurane, à basse température. On obtient ainsi une cétone de formule générale (IX) que l'on fait réagir avec le chlorhydrate de la O-benzylhydroxylamine, au reflux de la pyridine, pour obtenir un mélange d'oxime Z/E
de formule générale (X).
L'oxime (X) est ensuite réduite au reflux de l'éther par l'hydrure double d'aluminium et de lithium, pour fournir la diamine de formule générale (Ila).

CN Ri ~
Ri N R Li er NH2 er-1 NH2 (VIII) H
(Ilc) (XI) (Ilb) Selon le schéma 3, on fait réagir un nitrile de formule (XI), avec l'aromatique lithié de formule générale (VIII), dans laquelle R, est tel que défini ci-dessus, dans un solvant éthéré tel que le tétrahydrofurane ou l'éther, à basse température, par exemple -70 C. On obtient ainsi une imine qui est réduite avec un réducteur tel que le borohydrure de sodium dans un solvant protique tel que le méthanol, pour donner l'amine de formule générale (Ilb). L'amine (Ilb) peut être débenzylée par hydrogénation en présence de catalyseur au palladium pour fournir l'amine déprotégée (Ilc).

Par ailleurs les composés chiraux de formule générale (I) correspondants aux énantiomères S ou R peuvent être obtenus par séparation des composés racémiques par chromatographie liquide à haute performance (CLHP) sur colonne chirale, ou pourraient être obtenus par dédoublement de l'amine racémique de formule générale (II) par utilisation d'un acide chiral, tel que l'acide dibenzoyl-tartrique ou par la recristallisation fractionnée et préférentielle d'un sel di astéréoisomérique.
L'ester de formule (IV) est préparé selon une méthode décrite dans J. Org.
Chem., 2003, 9348-9355.
Le nitrile de formule (XI) est préparé selon une méthode décrite dans Tetrahedron :
Asymmetry, 2006 (17), 252-258.
Les dérivés lithiés de formule générale (VIII) peuvent être préparés selon des méthodes connues de l'Homme du métier.

Les acides et chlorures d'acide de formule générale (III) sont disponibles dans le commerce ou préparés par analogie à des méthodes connues de l'Homme du métier.
5 Les exemples qui vont suivre illustrent la préparation de quelques composés de l'invention. Dans ces exemples :
- Les microanalyses élémentaires, les spectres I.R. et R.M.N. et la CLHP sur colonne chirale confirment les structures et les puretés énantiomériques des composés obtenus, 10 - Pour les descriptions RMN, "m" signifie multiplet, "s" singulet, "t"
triplet, "d"
doublet, "q" quadruplet, dxd signifie double doublet, txt signifie triple triplet, dxt double triplet, etc.
- Les numéros indiqués entre parenthèses dans les titres des exemples correspondent à ceux de la 1ère colonne du tableau 1, - "décomp." signifie "décomposition", - Pour les composés sous forme de sel, les chiffres entre parenthèses indiquent le rapport (acide :base) ;
- "ee" signifie excès énantiomérique ;
- La nomenclature employée est la nomenclature suivant les recommandations IUPAC (International Union of Pure and Applied Chemistry).

Dans les noms des composés, le tiret "-" fait partie du mot, et le tiret "_"
ne sert que pour la coupure en fin de ligne ; il est à supprimer en l'absence de coupure, et ne doit être remplacé ni par un tiret normal ni par un espace.
Exemple 1 (composé n 1) : N-[(2-Allyl-2-aza-bicyclo[2.1.1]hex-1-yl)-phényl-méthyl]- (4,5-dibromo)-thiophène-2-carboxamide.

1.1 (2-Benzoyl-2-aza-bicyclo[2.1.11hex-1-yl)-morpholin-4-yl-méthanone Dans un tricol de 500 ml sous argon, on additionne goutte à goutte 10 ml de morpholine (115 mmoles) à une solution de 29 ml de triméthylaluminium 2N (58 mmoles) dans 200 ml de toluène anhydre et on chauffe à 60 C pendant 15 minutes.
Une solution de 20 g d'ester éthylique de l'acide 2-benzoyl-2-aza-bicyclo[2. 1.1]hexane-1-carboxylique (77,1 mmoles) dans 190 ml de toluène anhydre est canulée dans le milieu réactionnel, qui est ensuite chauffé une nuit au reflux.
Après refroidissement, on hydrolyse précautionneusement avec 60 ml d'eau en agitant. Le précipité formé est filtré sur Célite puis rincé au dichlorométhane. Le filtrat est évaporé sous pression réduite.
Le résidu obtenu est trituré dans l'éther. On obtient ainsi 18,35 g de 2-benzoyl-2-aza-bicyclo[2.1.1]hex-1-yl)-morpholin-4-yl-méthanone sous forme d'un solide beige foncé.
RMN'H (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 7,69 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,56-7,45 (m, 3H), 3,76 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 3,64-3,26 (m, 9H), 2,73 (t, J = 2,7 Hz, 1 H), 2,10 (m, 2H), 1,97 (m, 1 H), 1,52 (m, 1 H).
PF: 176-177 C
1.2. (2-Aza-bicyclo[2.1.11hex-1-yl)-morpholin-4-yl-méthanone.
Dans un tricol de 1L sous argon, on place 10 g de 2-benzoyl-2-aza-bicyclo[2.1.1]hex-1-yl)-morpholin-4-yl-méthanone (composé obtenu selon l'étape 1.1) (33,3 mmoles) dans 400 ml de tétrahydrofurane anhydre à -70 C. On additionne goutte à goutte 50 ml de phényl lithium 0,8 M (cyclohexane/éther) (40 mmoles) et on laisse agiter la solution obtenue pendant 1 h à -70 C.
On hydrolyse avec 100 ml d'eau et on laisse remonter à température ambiante.
Après extraction, la phase organique est concentrée puis le résidu est repris dans l'éther. Cette phase éthérée est versée dans la phase aqueuse préalablement acidifiée. Après extraction, la phase aqueuse est basifiée avec de l'ammoniaque puis extraite au dichlorométhane (3x200 ml). Les phases organiques sont séchées sur sulfate de sodium, filtrées et évaporées sous pression réduite. On obtient ainsi 5,2 g de (2-aza-bicyclo[2.1.1]hex-1-yl)-morpholin-4-yl-méthanone sous forme d'un solide beige foncé.
RMN 'H (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 3,71 (m, 2H), 3,55 (m, 4H), 3,44 (m, 2H), 2,87 (s, 2H), 2,69 (s élargi, 1 H), 2,60 (t, J = 2,9 Hz, 1 H), 1,84 (m, 2H), 1,43 (m, 2H).
PF : 97,5-98 C

1.3. (2-Allvl-2-aza-bicyclo[2.1.1 lhex-1-yl)-morpholin-4-yl-méthanone.
Dans un ballon de 500 ml, on place 7,4 g de (2-aza-bicyclo[2.1.1]hex-1-yl)-morpholin-4-yl-méthanone (composé obtenu selon l'étape 1.2) (37,7 mmoles) dans 100 ml d'acétonitrile et 10,4 g de carbonate de potassium (75,4 mmoles). A
cette suspension est ajoutée goutte à goutte une solution de 3,9 ml de bromure d'allyle (45,2 mmoles). Le milieu réactionnel est agité pendant la nuit à température ambiante, puis concentré sous pression réduite.

Le résidu est solubilisé dans 100 ml de dichlorométhane. La phase organique est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de sodium, filtrée puis évaporée sous pression réduite. On obtient ainsi 8,9 g de (2-allyl-2-aza-bicyclo[2.1. 1]hex-1-yl)-morpholin-4-yl-méthanone sous forme d'huile.
RMN 'H (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 5,85 (m, 1H), 5,24 (m, 1H), 5,09 (m, 1H), 3,78 (t élargi, J = 4,7 Hz, 2H), 3,54 (m, 4H), 3,44 (m, 2H), 3,05 (d élargi, J =
5,7 Hz, 2H), 2,69 (s élargi, 2H), 2,56 (t élargi, J = 3 Hz, 1H), 1,83 (m, 2H), 1,68 (m, 2H).

1.4 (2-Al lvl-2-aza-bicyclo[2.1.1 ]hex-1-vl)-phénvl-méthanone.
Dans un tricol de 250 ml sous argon, on place 3,2 g de (2-allyl-2-aza-bicyclo[2.1.1]hex-1-yl)-morpholin-4-yl-méthanone (composé obtenu selon l'étapel.3) (13,5 mmoles) dans 70 ml de tétrahydrofurane à -70 C. On coule goutte à goutte 16,2 ml de phényllithium 1M (cyclohexane/éther) et on laisse pendant 1 heure à
-70 C. Après hydrolyse avec 20 ml d'eau, on laisse remonter à température ambiante. Après évaporation du solvant sous pression réduite, le résidu est repris dans l'acétate d'éthyle. Après extraction, la phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et évaporée sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange d'éther de pétrole et d'acétate d'éthyle. On obtient ainsi 2 g de (2-allyl-2-aza-bicyclo[2.1.1]hex-1-yl)-phényl-méthanone sous forme d'huile.

RMN 'H (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 8,28 (m, 2H), 7,64 (txt, J = 7,3 et 1,4 Hz, 1 H), 7,52 (m, 2H), 5,73 (m, 1 H), 5,20 (m, J = 17 et 2 Hz, 1 H), 5 (m, J = 10 et 2 Hz, 1 H), 2,99 (dxt, J = 5,6 et 1,5 Hz, 2H), 2,86 (s, 2H), 2,70 (t, J = 2,9 Hz, 1H), 1,99-1,85 (m, 4H).

1.5. (2-Allvl-2-aza-bicyclo[2.1.1 lhex-1-yl)-phénvl-méthanone O-benzyl-oxime.
Dans un ballon de 50 ml on place 0,8 g de 2-allyl-2-aza-bicyclo[2.1.1]hex-1-yl)-phényl-méthanone (composé selon l'étape 1.4) (3,7 mmoles) dans 12 ml de pyridine puis on ajoute 0,91 g de chlorhydrate de O-benzylhydroxylamine (7,4 mmoles).
Le milieu réactionnel est chauffé une nuit au reflux, puis concentré sous pression réduite.
Le résidu est repris à l'eau basifiée avec de l'ammoniaque puis extrait 3 fois au dichlorométhane. Les phases organiques sont réunies, lavées dans une solution saturée de chlorure de sodium, puis sont séchées sur sulfate de sodium, filtrées et évaporées sous pression réduite. Le produit brut est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol ammoniacal. On obtient ainsi 1,2 g de (2-allyl-2-aza-bicyclo[2.1.1]hex-1-yl)-phényl-méthanone O-benzyl-oxime sous forme d'huile.
RMN'H (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 7,49-7,45 (m, 2H), 7,42-7,26 (m, 8H), 5,76 (m, 1 H), 5,17 (m, J = 17 Hz et 1,7 Hz, 1 H), 5,09 (s, 1 H), 5,03 (m, 1 H), 3,06 (dxt, J = 5,9 Hz et 1,4 Hz, 2H), 2,66 (s élargi, 2H), 2,62 (t élargi, J = 3 Hz, 2H), 1,79 (m, 2H), 1,63 (m, 2H).
1.6 (2-Allyl-2-aza-bicyclo[2.1.1lhex-1-yl)-phényl-méthylamine .
Dans un tricol de 50 ml sous azote, on place 0,32 g d'hydrure double de lithium et d'aluminium (8,4 mmoles) dans 15 ml d'éther. On additionne ensuite une solution de 0,7 g de (2-allyl-2-aza-bicyclo[2.1.1]hex-1-yl)-phényl-méthanone O-benzyl-oxime (composé selon l'étape 1.5) (2,1 mmoles) dans 3 ml d'éther, puis on chauffe à

pendant 3 heures. Après refroidissement, le milieu réactionnel est hydrolysé à

avec 1,4 ml d'une solution aqueuse 0,1 M de tartrate double de sodium et de potassium pendant une nuit.
Après filtration du milieu réactionnel, le filtrat est concentré sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol ammoniacal. On obtient ainsi 0,3 g de (2-allyl-2-aza-bicyclo[2.1.1]hex-1-yl)-phényl-méthylamine sous forme d'huile.

RMN ' H (400 MHz, DMSO-d6) â ppm 7,36-7,15 (m, 5H), 5,87 (m, 1 H), 5,23 (m, 1 H), 5,06 (m, 1 H), 4,14 (s, 1 H), 3,36 (m, J = 13,5 et 5,5 Hz, 1 H), 3,06 (m, J =
13,5 et 6,4 Hz, 1 H), 2,76 (d élargi, J = 8 Hz, 1 H), 2,43 (m, 2H), 1,78 (s élargi, 2H), 1,39-1,21 (m, 3H), 1,08 (m, 1 H).

1.7 N-[(2-Allyl-2-aza-bicyclo[2.1.l lhex-1-yl)-phényl-méthyll- (4,5-dibromo)-thiophène-2-carboxamide Dans un ballon de 250 ml, on place 1,75 g de (2-allyl-2-aza-bicyclo[2.1.1]hex-1-yl)-phényl-méthylamine (composé selon l'étape 1.6) (7,66 mmoles) dans 30 ml de dichlorométhane à 0 C en présence de 2,1 g de carbonate de potassium (15,3 mmoles). On ajoute une solution de 2,8 g de chlorure d'acide (4,5-dibromo)-thiophène-2-carboxylique (9,2 mmoles) dans 20 ml de dichlorométhane et on laisse agiter une nuit à température ambiante. Le milieu réactionnel est ensuite dilué avec 100 ml de dichlorométhane puis lavé successivement à l'eau (50 ml), la soude 1 N
(50 ml) et dans une solution saturée de chlorure de sodium (50 ml).
La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et évaporée sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol ammoniacal.
On obtient ainsi 3,2 g de N-[(2-allyl-2-aza-bicyclo[2.1.1]hex-1-yl)-phényl-méthyl]- (4,5-dibromo)-thiophène-2-carboxamide.
RMN 1 H (400 MHz, CDC13) 6 ppm 7,40-7,08 (m, 7H), 5,79 (m, 1 H), 5,18 (m, 1 H), 5,06 (m, 1 H), 4,98 (m, 1 H), 3,36 (m, 1 H), 3,07 (m, 1 H), 2,87 (m, 1 H), 2,54 (m, 1 H), 2,46 (m, 1 H), 1,55-1,22 (m, 4H).
PF = 59-60 C

Exemple 2 (composé n 2) : N-[(2-Aza-bicyclo[2.1.1]hex-1-yl)-phényl-méthyl]-(4,5-dibromo)-thiophène-2-carboxamide.
Dans un ballon de 10 ml sous argon muni d'un réfrigérant on place 4,7 mg de palladium tétrakis(triphénylphospine) (0,004 mmole) et 0,19 g d'acide N,N-diméthylbarbiturique (1,2 mmole) en solution dans 2 ml de dichlorométhane. Le milieu réactionnel est chauffé à 40 C, puis on ajoute 0,2 g de N-[(2-allyl-2-aza-bicyclo[2.1.1 ]hex-1-yl)-phényl-méthyl]-(4,5-dibromo)-thiophène-2-carboxamide (composé 1) (0,4 mmole) dans 2 ml de dichlorométhane, puis on chauffe encore 2 heures à 40 C. Après refroidissement, on dilue avec 10 ml de dichlorométhane et on hydrolyse ensuite avec 5 ml d'une solution de carbonate de sodium.
La phase organique est séparée et lavée deux fois avec 5 ml d'acide chlorhydrique 1 N. Les phases aqueuses sont réunies puis basifiées avec de l'ammoniaque à pH

et ensuite extraites 2 fois avec 25 ml de dichlorométhane. Les phases organiques sont séchées sur sulfate de sodium, filtrées et évaporées sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol ammoniacal. On obtient ainsi 70 mg de N-[(2-aza-bicyclo[2.1.1 ]hex-1-yl)-phényl-méthyl]-(4,5-dibromo)-thiophène-2-carboxamide sous forme de poudre.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) â ppm 8,69 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,39 (m, 2H), 7,33 (m, 2H), 7,26 (m, 1H), 5,29 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 2,79 (s, 2H), 2,63 (m, J =
2,8 Hz,1H), 1,62 (m, 2H), 1,15 (m, 2H).
PF = 189-190 C

Exemple 3 (composé n 17) : (+)-N-[(2-allyl-2-aza-bicyclo[2.1.1]hex-1-yl)-phényl-méthyl]- (4,5-dibromo)-thiophène-2-carboxamide.

Ce composé est obtenu par séparation par HPLC préparative du N-[(2-allyl-2-aza-5 bicyclo[2.1.1 ]hex-1-yl)-phényl-méthyl]-(4,5-dibromo)-thiophène-2-carboxamide (composé n 1) en utilisant une colonne CHIRALpak AD 20 m et en tant que solvant un mélange acétonitrile/propan-2-ol 80/20.
RMN 'H (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 8,65 (m,1H), 8,15 (s, 1H), 7,4-7,2 (m, 5H), 5,75 (m, 1 H), 5,40 (m, 1 H), 5,30 (m, 1 H), 5,02 (m, 1 H), 3,20 (m, 2H), 2,70 (m, 1 H), 10 2,60-2,50 (m, 2H), 1,58 (m, 1 H), 1,4 (m, 3H).
ee= 99,7%
[O] 20-C MeOH = +39,2 c= 0,475 g/100 ml Exemple 4 (composé n 4) : Chlorhydrate du (+)-N-[(2-aza-bicyclo[2.1.1]hex-1-15 yl)-phényl-méthyl]-(4,5-dibromo)-thiophène-2-carboxamide (1:1).

Ce composé est obtenu selon la méthode décrite dans l'exemple 2, en partant du composé n 17 décrit dans l'exemple 3, après salification sous forme de chlorhydrate par solubilisation de la base dans l'éther, ajout d'un excès d'acide chlorhydrique 1 N
dans l'éther puis concentration sous pression réduite.
RMN 'H (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 9,77 (m, 1H), 9,55 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,93 (m, 1 H), 8,46 (s, 1 H), 7,56-7,38 (m, 5H), 5,70 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), 3,30 (m, 2H), 2,84 (m, 1 H), 2,10 (m, 1 H), 1,87 (m, 1 H), 1,66 (m, 2H).
PF = 211-213 C
ee= 99,7%
[O] 20-C MeOH = +35,5 c= 1,02 g/100 ml Exemple 5 (composé n 18) : (-)-N-[(2-allyl-2-aza-bicyclo[2.1.1]hex-1-yl)-phényl-méthyl]-(4,5-di bromo)-thiophène-2-carboxamide.
Le composé est obtenu par séparation par HPLC préparative du N-[(2-allyl-2-aza-bicyclo[2.1.1 ]hex-1-yl)-phényl-méthyl]-(4,5-dibromo)-thiophène-2-carboxamide (composé n 1) en utilisant une colonne CHIRALpak AD 20 m et en tant que solvant un mélange acétonitrile/propan-2-ol 80/20.

RMN 'H (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 8,65 (m,1H), 8,15 (s, 1H), 7,4-7,2 (m, 5H), 5,75 (m, 1 H), 5,40 (m, 1 H), 5,30 (m, 1 H), 5,02 (m, 1 H), 3,20 (m, 2H), 2,70 (m, 1 H), 2,60-2,50 (m, 2H), 1,58 (m, 1 H), 1,4 (m, 3H).
ee= 100%
[p] 20-C MeOH = -36,4 c= 0,45 g/100 ml Exemple 6 (composé n 5) : Chlorhydrate du (-)-N-[(2-aza-bicyclo[2.1.1]hex-1-yl)-phényl-méthyl]- (4,5-dibromo)-thiophène-2-carboxamide (1 :1).

Ce composé est obtenu selon la méthode décrite dans l'exemple 2, en partant du composé n 18 décrit selon l'exemple 5, après salification sous forme de chlorhydrate par solubilisation de la base dans l'éther, ajout d'un excès d'acide chlorhydrique 1 N
dans l'éther puis concentration sous pression réduite.
RMN 'H (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 9,52 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,42 (s, 1H), 7,50-7,34 (m, 5H), 5,66 (d, J = 8,9 Hz, 1 H), 3,25 (m, 2H), 2,80 (m, 1 H), 2,07 (m, 1 H), 1,83 (m, 1 H), 1,62 (m, 2H).
PF = 227-228 C
ee= 100%
[O DI 20-C MeOH = -36,2 c= 1,02 g/1 00 ml Exemple 7 (composé n 7) : N-[(2-Aza-bicyclo[2.1.1]hex-1-yl)-phényl-méthyl]-(2-méthylsulfanyl)-nicotinamide.

7.1 (2-Benzol-2-aza-bicyclo[2.1.llhex-1-yl)-phényl-méthylamine.
Dans un tricol de 500 ml sous argon, on place 3 g de 2-benzyl-2-aza-bicyclo[2.1.1]hexane-1-carbonitrile (XI) (15,1 mmoles) à -70 C dans 100 ml de tétrahydrofurane anhydre. On additionne goutte à goutte 37,8 ml d'une solution 0,8 M (cyclohexane/éther) de phényl-lithium (30,2 mmoles).
On laisse agiter pendant 2 heures et demie à -70 C, puis on hydrolyse à -20 C
avec 30 ml d'eau.
Après extraction, la phase organique est concentrée puis le résidu est repris dans 40 ml de méthanol. 2,8 g de borohydrure de sodium (75 mmoles) y sont ajoutés par portions. Le milieu réactionnel est laissé sous agitation la nuit à
température ambiante.
Après évaporation sous pression réduite, le résidu est repris par 100 ml d'éther et 100 ml d'eau.

On acidifie le milieu avec une solution d'acide chlorhydrique 1 N, puis on extrait la phase étherée.
La phase aqueuse est basifiée avec de l'ammoniaque puis réextraite 2 fois avec ml de dichlorométhane. Les phases organiques sont réunies, puis séchées sur sulfate de sodium, filtrées et évaporées sous pression réduite. On obtient ainsi 4,15 g de (2-benzyl-2-aza-bicyclo[2.1. 1]hex-1-yl)-phényl-méthylamine (Ilb) sous forme d'une huile qui cristallise au froid.
RMN 'H (200 MHz,CDCl3) 6 ppm 7,6-7,3 (m, 5H), 4,4 (s, 1 H), 4,2 (d, J = 16 Hz, 1 H), 3,6 (d,J = 16 Hz, 1H), 3,0 (d, J = 9 Hz, 1H), 2,6 (m,1 H), 2,4 (d,J = 9 Hz, 1H),1,8 (s élargi, 2H), 1,6-1,2 (m, 4H).
PF = 63,5-64 C.

Un échantillon analytique est obtenu sous forme de chlorhydrate par solubilisation de la base dans l'éther, ajout d'un excès d'acide chlorhydrique 1 N dans l'éther puis concentration sous pression réduite.

PF = 140-142 C

7.2 (2-Aza-bicyclo[2.1.llhex-1-yl)-phényl-méthylamine Dans une fiole de Parr, on place sous 4 atmosphères d'hydrogène à 40 C pendant heures 0,43 g de (2-benzyl-2-aza-bicyclo[2.1.1]hex-1-yl)-phényl-méthylamine (1,54 mmole) dans 20 ml d'éthanol et 5 ml d'acide chlorhydrique 1 N en présence d'une pointe de spatule de palladium sur charbon à 10%.
Après filtration du catalyseur et concentration du filtrat sous pression réduite, le résidu est repris dans 30 ml de dichlorométhane et 30 ml d'eau basifiée avec de l'ammoniaque. Après extraction, la phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et évaporée sous pression réduite. On obtient ainsi 0,24 g de (2-aza-bicyclo[2.1.1]hex-1-yl)-phényl-méthylamine sous forme d'une huile jaune qui se solidifie au froid et que l'on utilise telle quelle dans l'étape suivante.
PF = 46.5-47 C
Un échantillon analytique est obtenu sous forme de chlorhydrate par solubilisation de la base dans l'éther, ajout d'un excès d'acide chlorhydrique 1 N dans l'éther, puis concentration sous pression réduite.
RMN 'H (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 10,12-8,71 (m, 4H), 7,46-7,35 (m, 6H), 4,83 (m, 1 H), 3,15 (m, 2H), 2,72 (m, 1 H), 2,10 (m, 1 H), 1,89 (m, 1 H), 1,57 (t élargi, J = 9,3 Hz, 1 H), 1,36 (t élargi, J = 9,3 Hz, 1 H).

PF = 220-223 C décomp.

7.3 N-[(2-Aza-bicyclo[2.1.1 lhex-1-yl)-phénol-méthyll-(2-méthylsulfanyl)-nicotinamide Dans un ballon de 25 ml, on place 0,22 g d'acide (2-méthylsulfanyl)-nicotinique (1,27 mmole), 0,17g d'hydroxybenzotriazole (1,27 mmole), 0,25 g de chlorhydrate de 1-[3-(diméthylamino)propyl]-3-éthylcarbo-diimide (1,27 mmole) en solution dans ml de dichlorométhane et on agite le mélange à température ambiante pendant minutes. On ajoute 0,2 g (1,0 mmoles) de (2-aza-bicyclo[2.1.1]hex-1-yl)-phényl-méthylamine en solution dans 2 ml de dichlorométhane et on agite à température 10 ambiante pendant une nuit.
Le milieu réactionnel est ensuite dilué avec 10 ml de dichlorométhane puis lavé
successivement à l'eau (5 ml), à la soude 1 N (5 ml) et avec une solution saturée de chlorure de sodium (5 ml).
La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et évaporée sous 15 pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol ammoniacal.
On obtient ainsi 63 mg de N-[(2-aza-bicyclo[2.1.1]hex-1-yl)-phényl-méthyl]-(2-méthylsulfanyl)-nicotinamide sous forme de poudre.
PF = 141-143 C
RMN 'H (400 MHz, DMSO-d6) â ppm 8,79 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 8,55 (dxd, J = 5 Hz et 1,7 Hz, 1 H), 7,76 (dxd, J = 7,5 Hz et 1,8 Hz, 1 H), 7,43-7,18 (m, 6H), 5,30 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 2,77 (m, 2H), 2,63 (m, 1 H), 2,45 (s, 3H), 1,70 (m, 1 H), 1,64 (m, 1 H), 1,14 (m, 2H).

Les autres composés décrits dans le tableau 1 sont obtenus suivant les méthodes décrites dans les exemples 1 à 7 à partir des amines de formule (Ila), (Ilb), (Ilc), de lithiens de formule (VIII) ou de dérivés d'acides carboxyliques de formule (III) appropriés.

Le tableau 1 qui suit illustre les structures chimiques de quelques composés de l'invention.
Dans la colonne :
- "Sels" : - désigne un composé à l'état de base, "HCI" désigne un chlorhydrate, le chiffre entre parenthèses indique le rapport (acide : base), - Les composés du tableau se présentent sous la forme de chlorhydrate solvaté
par une ou plusieurs molécules d'eau, Dans les colonnes R, R, et R2 :
- CI signifie chlore, Br signifie brome, - CH3 signifie méthyle, - OCH3 signifie méthoxy, - Ph signifie phényle, - CF3 signifie trifluorométhyle, - Bn signifie benzyle ;
- dans la colonne R2 , le chiffre devant les substituants indique la position dans la formule générale (I), Le tableau 2 donne les propriétés physiques, points de fusion et pouvoirs rotatoires des composés du tableau 1 Dans le tableau 2 :
- la colonne [ao] 20-c renseigne le résultat d'analyse du pouvoir rotatoire des composés du tableau à la longueur d'onde de 589 nM et à la température de C. Le solvant indiqué entre parenthèses correspond au solvant employé pour réaliser la mesure du pouvoir rotatoire en degrés et la lettre c indique la concentration du solvant en g/100 ml. N.A. signifie que la mesure du pouvoir rotatoire n'est pas applicable, 20 - la colonne "m/z" renseigne l'ion moléculaire (M+H+) ou (M+) observé par analyse des produits par spectrométrie de masse, soit par LC-MS (Liquid Chromatography coupled to Mass Spectroscopy) réalisée sur un appareil de type Agilent LC-MSD
Trap en mode ESI positif, soit par introduction directe par MS (Mass Spectroscopy) sur un appareil Autospec M (EBE) en utilisant la technique DCI-NH3 ou en utilisant la technique d'impact électronique sur un appareil de type Waters GCT.

3 s Ri N

R H
IHet-no R2 R R, Het R2 Sels stéréochimie 1 allyl Ph 4,5-Br2-thiophèn-2-yl - racémique 2 H Ph 4,5-Br2-thiophèn-2-yl - racémique 3 H Ph 2,5-C12-thiophèn-3-yl - racémique 4 H Ph 4,5-Br2-thiophèn-2-y1 HCI chiral dextrogyre (1 :1) 5 H Ph 4,5-Br2-thiophèn-2-y1 HCI chiral lévogyre (1 :1)
6 H 4-F-Ph 3-CI-4-CF3-pyridin-2-y1 - racémique
7 H Ph 2-SCH3- pyridin-3-y1 - racémique
8 H Ph 3-CI-4-CF3-pyridin-2-y1 - racémique
9 H Ph 1-benzyl-indol-4-y1 - racémique
10 H naphth-2-y1 3-CI-4-CF3-pyridin-2-y1 HCI racémique (1 :1)
11 H naphth-2-y1 2-SCH3- pyridin-3-y1 HCI racémique (1 :1)
12 H 3-OCH3-Ph 3-CI-4-CF3-pyridin-2-y1 HCI racémique (1 :1)
13 H 3-OCH3-Ph 2-SCH3- pyridin-3-y1 HCI racémique (1 :1)
14 H 3-CH3-Ph 2-SCH3- pyridin-3-y1 HCI racémique (1 :1)
15 H 3-CF3-Ph 3-CI-4-CF3-pyridin-2-y1 HCI racémique (1 :1)
16 H 3-CH3-Ph 3-CI-4-CF3-pyridin-2-y1 HCI racémique (1 :1)
17 allyl Ph 4,5-Br2-thiophèn-2-y1 - chiral dextrogyre
18 allyl Ph 4,5-Br2-thiophèn-2-y1 - chiral lévogyre
19 Bn Ph 2-CI-3-CF3- pyridin-2-yl HCI racémique (1 :1)
20 Bn Ph 2,5-(CI)2-thièn-3-yl HCI racémique (1 :1)
21 H Ph 3,6-(CI)2-pyridin-2-yl HCI racémique (1 :1)
22 H Ph 3-CI-5-CF3-pyridin-2-yl HCI racémique (1 :1)
23 H Ph 6-CI-3-CF3-pyridin-2-yl HCI racémique (1 :1) N PF C [QD] 20-C LCMS
MH+
1 59-60 N.A 495 2 189-190 N.A 455 3 135-136 N.A 367 4 211-213 +35,5 McOH c=1,02 /100 ml 455 227-228 -36,2 (MeOH) c=1,02 /100 ml 455 6 183,5-184,5 N.A 414 7 141-143 N.A 340 8 153-154 N.A 396 9 140-143 N.A 422 199-200 N.A 446 11 162-163 N.A 390 12 119,5-120,5 N.A 426 13 146-147 N.A 370 14 195-196 N.A 354 110-120 N.A 464 16 150,5-151,5 N.A 410 17 N.A +39,2 McOH c=0,475 /100 ml 495 18 N.A -36,4 (MeOH) c=0,457g /100 ml 495 19 144-145 N.A 486 165-166 N.A 457 21 169,5-170,5 C N.A 362 22 133-134 N.A 396 23 >300 C N.A 396 Les composés de l'invention ont été soumis à une série d'essais pharmacologiques qui 5 ont mis en évidence leur intérêt comme substances à activités thérapeutiques.

Etude du transport de la glycine dans les cellules SK-N-MC exprimant le transporteur humain glytl natif.

La capture de [14C]glycine est étudiée dans les cellules SK-N-MC (cellules neuro-épithéliales humaines) exprimant le transporteur humain glyt1 natif par la mesure de la radioactivité incorporée en présence ou en absence du composé à tester. Les cellules sont cultivées en monocouche pendant 48 h dans des plaques prétraitées à la fibronectine à 0,02%. Le jour de l'expérience, le milieu de culture est éliminé et les cellules sont lavées par un tampon Krebs-HEPES (acide [4-(2-hydroxyéthyl)pipérazine-1-éthanesulfonique) à pH 7,4. Après 10 min de préincubation à 37 C en présence soit de tampon (lot témoin), soit de composé à tester à différentes concentrations ou de 10 mM de glycine (détermination de la capture non spécifique), 10 pM de [14C]glycine (activité spécifique 112 mCi/mmole) sont ensuite ajoutés. L'incubation se poursuit pendant 10 min à 37 C, et la réaction est arrêtée par 2 lavages avec un tampon Krebs-HEPES à pH 7,4. La radioactivité incorporée par les cellules est alors estimée après ajout de 100 pl de scintillant liquide et agitation pendant 1 h. Le comptage est réalisé sur compteur Microbeta Tri-IuxTM. L'efficacité du composé est déterminée par la C150, concentration du composé qui diminue de 50% la capture spécifique de glycine, définie par la différence de radioactivité incorporée par le lot témoin et le lot qui a reçu la glycine à 10 mM.
Les composés de l'invention, dans ce test, présentent une C150 de l'ordre de 0,01 à
10 pM.

Le tableau 3 indique quelques exemples de résultats de C150 pour des composés selon l'invention.

Composé C150 (pM) 3 0,46 8 0,11 9 0,35 12 0,097 15 0,22 20 0,055 Les résultats des essais in vitro effectués sur les composés chiraux de l'invention et leurs racémates selon la formule générale (I) montrent qu'ils sont inhibiteurs du transporteur de la glycine glyt1 présents dans le cerveau.
Ces résultats suggèrent que les composés de l'invention peuvent être utilisés pour le traitement des troubles cognitifs et/ou comportementaux associés à des maladies neurodégénératives, à la démence ; pour le traitement des psychoses, notamment de la schizophrénie (forme déficitaire et forme productive), des symptômes extrapyramidaux aigus ou chroniques induits par les neuroleptiques ; pour le traitement des diverses formes d'anxiété, des attaques de panique, des phobies, des troubles obsessionnels compulsifs ; pour le traitement des différentes formes de dépression, y compris la dépression psychotique ; pour le traitement des troubles bipolaires, des troubles maniaques, des troubles de l'humeur; pour le traitement des troubles dus à
l'abus ou au sevrage d'alcool, des troubles du comportement sexuel, des troubles de la prise de nourriture, de la migraine ; de la douleur ; des troubles du sommeil.

Les composés selon l'invention peuvent donc être utilisés pour la préparation de médicaments, en particulier de médicaments inhibiteurs du transporteur de la glycine glyt1.

Ainsi, selon un autre de ses aspects, l'invention a pour objet des médicaments qui comprennent un composé de formule (I), ou un sel d'addition de ce dernier à un acide pharmaceutiquement acceptable.

La présente invention a également pour objet des compositions pharmaceutiques contenant une dose efficace d'au moins un composé selon l'invention, à l'état de base ou de sel pharmaceutiquement acceptable, et en mélange, le cas échéant, avec des excipients convenables.

Lesdits excipients sont choisis selon la forme pharmaceutique et le mode d'administration souhaité.
Les compositions pharmaceutiques selon l'invention peuvent ainsi être destinées à
l'administration orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, topique, intratrachéale, intranasale, transdermique, rectale, intraocculaire.

Les formes unitaires d'administration peuvent être, par exemple, des comprimés, des gélules, des granules, des poudres, des solutions ou suspensions orales ou
24 injectables, des timbres transdermiques ("patch"), des suppositoires. Pour l'administration topique, on peut envisager des pommades, lotions et collyres.
Lesdites formes unitaires sont dosées pour permettre une administration journalière de 0,01 à 20 mg de principe actif par kg de poids corporel, selon la forme galénique.
Pour préparer des comprimés, on ajoute au principe actif, micronisé ou non, un véhicule pharmaceutique qui peut être composé de diluants, comme par exemple le lactose, la cellulose microcristalline, l'amidon, et des adjuvants de formulation comme des liants, (polyvinylpyrrolidone, hydroxy-propylméthylcellulose, etc), des agents d'écoulement comme la silice, des lubrifiants comme le stéarate de magnésium, l'acide stéarique, le tribéhénate de glycérol, le stéaryl-fumarate de sodium. Des agents mouillants ou tensioactifs tels que le laurylsulfate de sodium peuvent aussi être ajoutés.
Les techniques de réalisation peuvent être la compression directe, la granulation sèche, la granulation humide ou la fusion à chaud.
Les comprimés peuvent être nus, dragéifiés, par exemple par du saccharose, ou enrobés avec divers polymères ou autres matières appropriées. Ils peuvent être conçus pour permettre une libération rapide, retardée ou prolongée du principe actif grâce à des matrices polymères ou à des polymères spécifiques utilisés dans l'enrobage.

Pour préparer des gélules, on mélange le principe actif avec des véhicules pharmaceutiques secs (simple mélange, granulation sèche ou humide, ou fusion à
chaud), liquides ou semi-solides.
Les gélules peuvent être dures ou molles, pelliculées ou non, de manière à
avoir une activité rapide, prolongée ou retardée (par exemple pour une forme entérique).

Une composition sous forme de sirop ou d'élixir ou pour l'administration sous forme de gouttes peut contenir le principe actif conjointement à un édulcorant, de préférence acalorique, du méthylparaben ou du propylparaben comme antiseptique, un agent de sapidité et un colorant.

Les poudres et granules dispersibles dans de l'eau peuvent contenir le principe actif en mélange avec des agents de dispersion ou des agents mouillants, ou des agents dispersants comme la polyvinylpyrrolidone, de même qu'avec des édulcorants et des agents correcteurs de goût.

Pour l'administration rectale, on recourt à des suppositoires préparés avec des liants fondant à la température rectale, par exemple du beurre de cacao ou des polyéthylèneglycols.

Pour une administration parentérale, on utilise des suspensions aqueuses, des solutions salines isotoniques ou des solutions stériles injectables contenant des agents de dispersion et/ou des mouillants pharmacologiquement compatibles, par exemple le propylèneglycol ou le butylène-glycol.
Le principe actif peut être formulé également sous forme de microcapsules, éventuellement avec un ou plusieurs supports ou additifs, ou bien avec une matrice polymère ou avec une cyclodextrine (timbres transdermiques, formes à
libération prolongée).
Les compositions topiques selon l'invention comprennent un milieu compatible avec la peau. Elles peuvent se présenter notamment sous forme de solutions aqueuses, alcooliques ou hydroalcooliques, de gels, d'émulsions eau-dans-huile ou huile-dans-eau ayant l'aspect d'une crème ou d'un gel, de microémulsions, d'aérosols, ou encore sous forme de dispersions vésiculaires contenant des lipides ioniques et/ou non ioniques. Ces formes galéniques sont préparées selon les méthodes usuelles des domaines considérés.

A titre d'exemple, une forme unitaire d'administration d'un composé selon l'invention sous forme de comprimé peut comprendre les composants suivants :

Composé selon l'invention 50,0 mg Mannitol 223,75 mg Croscaramellose sodique 6,0 mg Amidon de maïs 15,0 mg Hydroxypropyl-méthylcellulose 2,25 mg Stéarate de magnésium 3,0 mg Par voie orale, la dose de principe actif administrée par jour peut atteindre 0,1 à 20 mg/kg, en une ou plusieurs prises.
Il peut y avoir des cas particuliers où des dosages plus élevés ou plus faibles sont appropriés ; de tels dosages ne sortent pas du cadre de l'invention. Selon la pratique habituelle, le dosage approprié à chaque patient est déterminé par le médecin selon le mode d'administration, le poids et la réponse dudit patient.

La présente invention, selon un autre de ses aspects, concerne également une méthode de traitement des pathologies ci-dessus indiquées qui comprend l'administration, à un patient, d'une dose efficace d'un composé selon l'invention, ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables.

Claims (24)

1. Composé de formule générale (I) dans laquelle :
- R représente un atome d'hydrogène ou un groupe choisi parmi les groupes (C1-C6)alkyle, (C3-C7)-cycloalkyle benzyle ou allyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis indépendamment l'un de l'autre parmi les atomes d'halogène, les groupes (C3-C7)-cycloalkyle, (C1-C6)alkyle, (C1-C6)alcoxy, hydroxy, ;
- R1 représente un groupe phényle ou naphtyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis indépendamment l'un de l'autre parmi les atomes d'halogène, les groupes (C1-C6)alkyle, (C1-C6)alcoxy, halo-(C1-C6)alkyle, hydroxy, halo-(C1-C6)alcoxy, (C1-C6)alkyle-thio, (C1-C6)alkyle-SO, (C1-C6)alkyle-SO2 ;
- Het représente un groupe hétéroaryle ;
- R2 représente un ou plusieurs substituants choisis parmi l'atome d'hydrogène, les atomes d'halogène, les groupes halo-(C1-C6)alkyle, (C1-C6)alkyle, (C3-C7)cycloalkyle, (C3-C7)-cycloalkyl-(C1-C3)alkyle, (C1-C6)alcoxy, benzyl, (C1-C6)alkyle-thio, (C1-C6)alkyle-SO, (C1-C6)alkyle-SO2 ;
à l'état de base ou de sel d'addition à un acide.
2. Composé de formule générale (I) selon la revendication 1, caractérisé en ce que R représente un atome d'hydrogène, un groupe benzyle ou un groupe allyle ;
R1, Het et R2 étant tels que définis dans la revendication 1, à l'état de base ou de sel d'addition à un acide.
3. Composé de formule générale (I) selon la revendication 1, caractérisé en ce que R1 représente un groupe phényle ou naphtyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis indépendamment l'un de l'autre parmi les atomes d'halogène, les groupes (C1-C6)alkyle, (C1-C6)alcoxy, halo-(C1-C6)alkyle ;

R, Het et R2 étant tels que définis dans la revendication 1, à l'état de base ou de sel d'addition à un acide.
4. Composé de formule générale (I) selon la revendication 1, caractérisé en ce que Het représente un groupe indole, thiophène ou pyridine ;
R, R1 et R2 étant tels que définis dans la revendication 1, à l'état de base ou de sel d'addition à un acide.
5. Composé de formule générale (I) selon la revendication 1, caractérisé en ce que R2 représente un ou plusieurs substituants choisis parmi l'atome d'hydrogène, les atomes d'halogène, les groupes halo-(C1-C6)alkyle, benzyle, (C1-C6)alkyle-thio ;
R, R1 et Het étant tels que définis dans la revendication 1, à l'état de base ou de sel d'addition à un acide.
6. Composé de formule générale (I) selon la revendication 1, caractérisé en ce que - R représente un atome d'hydrogène, un groupe benzyle ou un groupe allyle ;
- R1 représente un groupe phényle ou naphtyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis indépendamment l'un de l'autre parmi les atomes d'halogène, les groupes (C1-C6)alkyle, (C1-C6)alcoxy, halo-(C1-C6)alkyle, - Het représente un groupe indole, thiophène ou pyridine ;
- R2 représente un ou plusieurs substituants choisis parmi l'atome d'hydrogène, les atomes d'halogène, les groupes halo-(C1-C6)alkyle, benzyle, (C1-C6)alkyle-thio ;
à l'état de base ou de sel d'addition à un acide.
7. Composé de formule générale (I) selon la revendication 1 ou 6, caractérisé
en ce que - R représente un atome d'hydrogène, un groupe benzyle ou un groupe allyle ;
- R1 représente un groupe phényle ou naphtyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis indépendamment l'un de l'autre parmi l'atome de fluor, les groupes méthyle, methoxy ou trifluorométhyle - Het représente un groupe indole, thiophène ou pyridine ;
- R2 représente un ou plusieurs substituants choisis parmi l'atome d'hydrogène, les atomes de brome ou de chlore, les groupes trifluorométhyle, methylthio ou benzyle, à l'état de base ou de sel d'addition à un acide.
8. Composé selon l'une des revendications 1 à 7, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi:

N-[(2-Allyl-2-aza-bicyclo[2.1.1]hex-1-yl)-phényl-méthyl]-(4,5-dibromo)-thiophène-2-carboxamide ;

N-[(2-Aza-bicyclo[2.1.1]hex-1-yl)-phényl-méthyl]-(4,5-dibromo)-thiophène-2-carboxamide ;

N-[(2-Aza-bicyclo[2.1.1]hex-1-yl)-phényl-méthyl]-(2,5-dichloro)-thiophène-3-carboxamide ;

(+)-N-[(2-Aza-bicyclo[2.1.1]hex-1-yl)-phényl-méthyl]-(4,5-dibromo)-thiophène-2-carboxamide, et son chlorhydrate ;

(-)-N-[(2-Aza-bicyclo[2.1.1]hex-1-yl)-phényl-méthyl]-(4,5-dibromo)-thiophène-2-carboxamide, et son chlorhydrate ;

N-[(2-Aza-bicyclo[2.1.1]hex-1-yl)-(4-fluoro-phényl)-méthyl]-(3-chloro-4-trifluorométhyl)-pyridine-2-carboxamide ;

N-[(2-Aza-bicyclo[2.1.1]hex-1-yl)-phényl-méthyl]-2-méthylsulfanyl-nicotinamide ;
N-[(2-Aza-bicyclo[2.1.1]hex-1-yl)-phényl-méthyl]-(3-chloro-4-trifluorométhyl)-pyridine-2-carboxamide ;

N-[(2-Aza-b icyclo[2.1.1]hex-1-yl)-phényl-méthyl]-(1-benzyl)-1H-indole-4-carboxamide;

N-[(2-Aza-bicyclo[2.1.1]hex-1-yl)-naphthalèn-2-yl-méthyl]-(3-chloro-4-trifluorométhyl)-pyridine-2-carboxamide, et son chlorhydrate ;
N-[(2-Aza-bicyclo[2.1.1]hex-1-yl)-naphthalèn-2-yl-méthyl]-2-méthylsulfanyl-nicotinamide, et son chlorhydrate ;

N-[(2-aza-bicyclo[2.1.1]hex-1-yl)-(3-méthoxy-phényl)-méthyl]-(3-chloro-4-trifluorométhyl)-pyridine-2-carboxamide, et son chlorhydrate ;
N-[(2-Aza-bicyclo[2.1.1]hex-1-yl)-(3-méthoxy-phényl)-méthyl]-2-méthylsulfanyl-nicotinamide, et son chlorhydrate ;

N-[(2-Aza-bicyclo[2.1.1]hex-1-yl)-m-tolyl-méthyl]-2-méthylsulfanyl-nicotinamide, et son chlorhydrate ;

N-[(2-Aza-bicyclo[2.1.1]hex-1-yl)-(3-trifluorométhyl-phényl)-méthyl]-(3-chloro-trifluorométhyl)-pyridine-2-carboxamide, et son chlorhydrate ;

N-[(2-Aza-bicyclo[2.1.1]hex-1-yl)-m-tolyl-méthyl]-(3-chloro-4-trifluorométhyl)-pyridine-2-carboxamide, et son chlorhydrate ;
(+)-N-[(2-Allyl-2-aza-bicyclo[2.1.1]hex-1-yl)-phényl-méthyl]-(4,5-dibromo)-thiophène-2-carboxamide ;

(-)-N-[(2-Allyl-2-aza-bicyclo[2.1.1]hex-1-yl)-phényl-méthyl]-(4,5-dibromo)-thiophène-2-carboxamide ;
N-[(2-benzyl-2-aza-bicyclo[2.1.1]hex-1-yl)-(3-trifluorométhyl-phényl)-méthyl]-(3-chloro-4-trifluorométhyl)-pyridine-2-carboxamide et son chlorhydrate ;
N-[(2-benzyl-2-aza-bicyclo[2.1.1]hex-1-yl)-phényl-méthyl]-(2,5-dichloro)-thiophène-3-carboxamide et son chlorhydrate ;

N-[(2-Aza-bicyclo[2.1.1]hex-1-yl)-phényl-méthyl]-(3,6-dichloro)-pyridine-2-carboxamide et son chlorhydrate ;

N-[(2-Aza-bicyclo[2.1.1]hex-1-yl)-phényl-méthyl]-(3-chloro-5-trifluorométhyl)-pyridine-2-carboxamide ;

N-[(2-Aza-bicyclo[2.1.1]hex-1-yl)-phényl-méthyl]-(6-chloro-3-trifluorométhyl)-pyridine-2-carboxamide ;
9. Procédé de préparation d'un composé de formule générale (I) selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'un composé de formule générale (II) dans laquelle R et R1 sont tels que définis selon la revendication 1, réagit avec un composé de formule générale (III) dans laquelle Y représente un groupe partant ou un atome de chlore et Het et R2 sont définis selon la revendication 1.
10. Composé de formule (II) dans laquelle R et R1 sont définis selon la revendication 1.
11. Médicament, caractérisé en ce qu'il comprend un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, ou un sel d'addition de ce composé
à un acide pharmaceutiquement acceptable.
12. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend un composé
de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé, ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable.
13. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 8 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement des troubles cognitifs et/ou comportementaux associés à des maladies neurodégénératives ; à la démence.
14. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 8 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement des psychoses, de la schizophrénie (forme déficitaire et forme productive), des symptômes extrapyramidaux aigus ou chroniques induits par les neuroleptiques.
15. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 8 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement des diverses formes d'anxiété, des attaques de panique, des phobies, des troubles obsessionnels compulsifs.
16. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 8 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement des différentes formes de dépression, y compris la dépression psychotique ; pour le traitement des troubles bipolaires, des troubles maniaques, des troubles de l'humeur ; pour le traitement des troubles dus à l'abus ou au sevrage d'alcool, des troubles du comportement sexuel, des troubles de la prise de nourriture, de la migraine.
17. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 8 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de la douleur.
18. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 8 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement des troubles du sommeil.
19. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, pour le traitement des troubles cognitifs et/ou comportementaux associés à des maladies neurodégénératives ; à la démence.
20. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, pour le traitement des psychoses, de la schizophrénie (forme déficitaire et forme productive), des symptômes extrapyramidaux aigus ou chroniques induits par les neuroleptiques.
21. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, pour le traitement des diverses formes d'anxiété, des attaques de panique, des phobies, des troubles obsessionnels compulsifs.
22. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, pour le traitement des différentes formes de dépression, y compris la dépression psychotique ; pour le traitement des troubles bipolaires, des troubles maniaques, des troubles de l'humeur;
pour le traitement des troubles dus à l'abus ou au sevrage d'alcool, des troubles du comportement sexuel, des troubles de la prise de nourriture, de la migraine.
23. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, pour le traitement de la douleur.
24. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, pour le traitement des troubles du sommeil.
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