CA2283122A1

CA2283122A1 - Compositions d'extraits de plantes, leur procede de preparation, et compositions pharmaceutiques les renfermant

Info

Publication number: CA2283122A1
Application number: CA002283122A
Authority: CA
Inventors: Ravi Shrivastava
Original assignee: Individual
Current assignee: Laboratoires Remilea
Priority date: 1997-03-03
Filing date: 1997-03-03
Publication date: 1998-09-11
Also published as: EP0957928A1; AU1930897A; WO1998039018A1; JP2001513803A; US6254899B1

Abstract

Une composition d'un salicoïde et d'un parthénoïde, ou de plantes ou d'extraits de plantes contenant ces deux principes actifs, son utilisation dans une méthode de traitement thérapeutique du corps humain ou animal ou pour la préparation d'un médicament notamment destiné au traitement de la migraine, et compositions en particulier pharmaceutiques les renfermant.

Description

COMPOSITIONS D'EXTRAITS DE PLANTES, LEUR PROCEDE DE PREPARATION, ET
COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES LES RENFERMANT
La présente invention concerne de nouvelles compositions d'extraits w s de plantes, leur procédé de préparation, leur application à titre de médicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant.
La migraine touche environ 10% de la population française de manière régulière. Cette maladie est à prédominance féminine (deux femmes pour un homme).
1 o Les traitements de la migraine sont essentiellement symptomatiques; aucun n'est réellement curatif. Plusieurs raisons expliquent l'absence de découverte d'un médicament anti-migraineux efficace. La difficulté
majeure est de ne pas connaître parfaitement les facteurs intimes déclenchant les accès migraineux. En revanche des hypothèses ont été émises concernant 15 le rôle - des récepteurs neuronaux (sérotonine, dopamine, histamine) - des prostaglandines, - des récepteurs nor-adrénergiques (centraux et périphériques), - le stress, l'alimentation, les effets de la pollution.

2 o Tous ces éléments participent probablement au déclenchement de la crise migraineuse mais n'expliquent pas à eux seuls le phénomène. En l'absence de données scientifiques sur le mécanisme de la migraine, le traitement ne peut être, pour ie moment, que symptomatique.
La dihydro-ergotamine, les inhibiteurs de prostagiandines (aspirine), 25 les antalgiques (paracétamol), les inhibiteurs calciques, les ~i bloquants et les autres molécules inhibitrices du récepteur 5HT telles que le sumatriptan constituent les traitements symptomatiques de cette maladie.
Ces médicaments, d'origine chimique, sont connus pour avoir des effets indésirables voire toxiques (par exemple effet hépatotoxique du WO_98139018 PCT/FR97/00370 paracétamol et de l'aspirine), en particulier en cas d'utilisation chronique.
En outre, à cause de leur efficacité et de leur faible toxicité, ces nouveaux produits sont généralement d'un coüt élevé.
On recherche toujours des composés actifs pour lutter contre la s migraine. En outre, les produits d'origine naturelle ont de plus en plus la faveur des malades.
Les écorces de saule blanc (Salix alba) sont utilisées, notamment en France, pour le traitement par voie orale de fièvres légères et de grippes, en cas de douleurs, et par voie orale et locale dans les manifestations articulaires 1 o douloureuses, les tendinites et les foulures. Les principes actifs en cause seraient des saficoïdes.
La partie aérienne de la Grande Camomille (Tanacetum parthenium) est pour sa part utilisée pour le traitement par voie orale des règles douloureuses et dans la prévention des crises migraineuses. Les principes 15 actifs en cause seraient des parthénoïdes.
Or la demanderesse a découvert avec étonnement que des compositions de salicoïdes et de parthénoïdes, ou de plantes ou d'extraits de plantes contenant ces deux principes actifs, en particulier associés à un métal choisi de préférence parmi le cuivre, le zinc ou le magnésium à l'état d'ofigo-2o élément, ou à la riboflavine, étaient douées de remarquables propriétés anti-inflammatoires, analgésiques et anti-migraineuses.
C'est pourquoi la présente invention a pour objet une nouvelle composition d'un salicoïde et d'un parthénoïde, ou de plantes ou d'extraits de plantes contenant ces deux principes actifs. Une composition préférée 2 5 comprend un extrait de plantes du genre Tanacetum et un extrait de plante du genre Salix.
Par « extrait de plantes » l'on entend au sens large tant des plantes que des parties de plantes, par exemple et de préférence séchées ou déshydratées, et broyées, ou encore des extraits de telles plantes ou parties de , .._

3 plantes obtenus à l'aide d'au moins un solvant aqueux et/ou organique et se présentant sous une forme classiquement employée en pharmacie ou . diététique, liquide ou notamment solide.
La plante du genre Tanacetum peut être par exemple Matricaria-s pyrethrum, Leucanthenum parthenium et de préférence Tanacetum parthenium encore appelée Matricaria chamomilfa. On utilise de préférence les parties aériennes de cette plante, séchées et broyées; de tels extraits sont par exemple ceux commercialisés par la société BIOSPHERE 99 (Vic le Comte FRANCE) sous la référence BIO 3010.
lo La plante du genre Salix, peut être par exemple Salix cinerea, et de préférence Salix alba. On utilise de préférence l'écorce de cette plante, séchée et broyée; de tels extraits sont par exemple ceux commercialisés par la société
BIOSPHERE 99 sous la référence BIO 3021.
Une composition préférée ci-dessus est caractérisée en ce qu'elle i5 renferme en outre de la riboflavine, du zinc, du magnésium ou de préférence du cuivre à l'état d'oligo-élément, c'est-à-dire que le métal est utilisé en proportions faibles ou très faibles, par exemple moins de 1 partie pour 100, de préférence moins de 1 partie pour 300, particulièrement moins de 1 partie pour 1000 par rapport au poids des autres composants.
2 o Le cuivre utilisé peut se présenter notamment sous forme de sels de cuivre, particulièrement de sels cuivriques (Cu+'), par exemple sous forme de sels minéraux comme le sulfate de cuivre, et tout particulièrement salifiés sous forme de sels organiques, de préférence sous forme de giuconates. li en est de même pour le zinc ou ie magnésium.
2 s On retient plus particulièrement des compositions ci-dessus dans lesquelles la plante du genre Tanacetum est Tanacetum parthenium et la plante du genre Salix est Salix aiba.
Parmi les compositions de l'invention, on peut citer de plus celles dans lesquelles les extraits utilisés sont des extraits secs de parties de plantes, W~ 98/39018 PCT/FR97/00370

4 séchées et broyées, notamment celles dans lesquelles les extraits utilisés sont les parties aériennes de Tanacetum parthenium, séchées et broyées et celles dans lesquelles les extraits utilisés sont l'écorce de Salix alba, séchée et broyée.
Une composition préférée ci-dessus est caractérisée en ce qu'elle renferme, si l'on se réfère à des extraits du type ci-dessus et en ne prenant en considération que lesdits extraits, de 10 à 90% en poids d'extrait de Tanacetum parthenium et de 10 à 90% en poids d'extrait de Salix alba.
Les compositions objet de la présente invention possèdent de très lo intéressantes propriétés pharmacologiques. Elfes sont douées notamment de remarquables propriétés anti-inflammatoires, analgésiques et anti migraineuses.
Ces propriétés sont illustrées ci-après dans ta partie expérimentale.
Elles justifient l'utilisation des compositions ci-dessus décrites, à titre de médicament.
C'est pourquoi l'invention a aussi pour objet les compositions d'un extrait de plantes du genre Tanacetum et d'un extrait de plante du genre Salix, pour leur utilisation dans une méthode de traitement thérapeutique du corps humain ou animal, c'est-à-dire à titre de médicament.
2 o Les médicaments selon la présente invention trouvent leur emploi par exemple dans le traitement tant curatif que préventif des rhumatismes, des pathologies anti-inflammatoires, des pathologies vasculaires notamment de l'hypertension artérielle ou des spasmes vasculaires et des pathologies cardiaques, notamment des tachycardies.
ils trouvent aussi leur emploi dans le traitement tant curatif que préventif des migraines.
La dose usuelle, variable selon le sujet traité et l'affection en cause, peut être, par exemple, de 100 mg à 1000 mg par jour par voie orale chez l'homme de parties aériennes, séchées et broyées, de Tanacetum parthenium r , ._._ .

avec de 300 mg à 1000 mg d'écorce, séchée et broyée, de Salix alba et avec ' 0,05 mg à 2,50 mg de cuivre à l'état d'ions cuivriques, pendant 7 à 30 jours pour le traitement curatif ou préventif des migraines.
L'invention a aussi pour objet les compositions pharmaceutiques qui --s renferment au moins une composition précitée, à titre de principe actif.
Dans ces compositions, le principe actif est avantageusement présent à des doses physiologiquement efficaces ; les compositions précitées renferment notamment une dose anti-migraineuse efficace d'au moins un principe actif ci-dessus.
lo A titre de médicaments, les compositions ci-dessus peuvent ëtre incorporées dans des compositions pharmaceutiques destinées à la voie digestive.
Ces compositions pharmaceutiques peuvent être, par exemple, solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine, comme par exemple les comprimés simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les caramels, les suppositoires ; elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le ou les principes actifs peuvent y ëtre incorporés à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme 2o arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs.
La présente invention a encore pour objet un procédé de préparation d'une composition ci-dessus décrite, caractérisé en ce que l'on mélange, selon des méthodes connues en elles mêmes, le ou les principes actifs avec des excipients acceptables, notamment pharmaceutiquement acceptables.
L'invention a aussi pour objet l'utilisation d'une composition ci-dessus, pour l'obtention d'un médicament destiné à une utilisation en tant quanti-migraineux, c'est à dire pour le traitement de la migraine, ainsi que pour l'obtention d'un médicament destiné à une utilisation en tant qu'anti-inflammatoire.
Une composition ci-dessus décrite peut aussi se présenter sous la -forme d'un complément alimentaire ou d'un produit diététique ou phytothérapeutique. Sous ces formes, elle peut se présenter sous les formes courantes des compositions pharmaceutiques, notamment celles destinées à
un usage « grand public ».
Toutes les compositions ci-dessus peuvent avantageusement être 1 o associées à un autre principe actif choisi dans fe groupe constitué par les analgésiques, les antipyrétiques, les antibiotiques, les anti-inflammatoires, les corticoïdes, les antiviraux et les médicaments des pathologies cardio vasculaires.
Les exemples qui suivent illustrent la présente invention.

On a préparé des gélules répondant à la formule Poudre lyophilisée d'extrait hydro alcoolique d'écorce de Saule blanc (origine BIOSPHERE 99 référence BIO 3021 ) ........................................ 100 mg 2 o Poudre lyophilisée d'extrait hydro alcoolique de parties aériennes de Grande Camomille (origine BIOSPHERE 99 référence BIO
3010)......................................... ~~u mg Gluconate de cuivre ..............................................................................
1,428 mg Le gluconate de cuivre renferme 14% d'ions Cu++ soit 0,20 mg de Cu''+.

On a préparé des gélules répondant à la formule Poudre lyophilisée d'extrait hydro alcoolique d'écorce de Saule blanc (origine BIOSPHERE 99 référence BIO
3021)........................................ 100 mg _.... _ . _,.__. _.~.~.._...._,~~,.._ ...r,. i .-. .

Poudre lyophilisée d'extrait hydro alcoolique de parties aériennes de Grande Camomille (origine BIOSPHERE 99 référence BIO 3010).......................-............-.... 100 mg Gluconate de zinc ...............................................................................
.. 2,000 mg -Gluconate de magnésium ........................................................................ 150 mg FxFMPLE 3 On a préparé des comprimés répondant à la formule Poudre lyophilisée d'extrait hydro alcoolique d'écorce de Saule blanc lo (origine BIOSPHERE 99 référence BIO 3021).............................-.......... 150 mg Poudre lyophilisée d'extrait hydro alcoolique de parties aériennes de Grande Camomille (origine BIOSPHERE 99 référence BIO 3010).....................-........-.......... 150 mg Gluconate de cuivre ..............................................................................
1,500 mg On a préparé des ampoules buvables répondant à la formule Poudre lyophilisée d'extrait hydro alcoolique d'écorce de Saule blanc 2 0 (origine BIOSPHERE 99 référence BIO 3021 ) .......................................-- 1 % pw Poudre lyophilisée d'extrait hydro alcoolique de parties aériennes de Grande Camomille (origine BIOSPHERE 99 référence BIO 3010)........................-...-............. 1% pw Excipient qsp............................................................................
....................10 ml On a préparé une crème répondant à fa formule Poudre lyophilisée d'extrait hydro alcoolique d'écorce de Saule blanc (origine BIOSPHERE 99 référence B10 3021)................................-........ 1% pw Poudre lyophilisée d'extrait hydro alcoolique de parties aériennes de Grande Camomille (origine BIOSPHERE 99 référence BIO
3010).......................................... 1% plv Gluconate de cuivre ...............................................................................
... 0,05 % _.
s Excipient qsp............................................................................
....................10 ml 1 Test d'activité anti-inflammatoire 1 o On a utilisé l'oedème podal induit par ia carragénine pour évaluer l'activité anti-inflammatoire des produits testés.
Protocole opératoire Les produits ont été testés sur des rats mâles et des rats femelles Ico (Sprague Dawley) d'environ 250 g fournis par la Société lFFA-CREDO.
i s Les produits testés ont été mis en suspension dans de l'hydroxypropyle méthyle cellulose (HPMC).
On a administré aux animaux par voie orale un volume de 5 ml par kg de poids corporel, selon le protocole figurant dans le tableau ci-dessous.
N Salix TanacetumCuivre Quantit d'excipient Volume Lot alba partheniumgluconate administr Lot 900 mg I I 7 5,0 ml 5 ml/kg (300 mg / 5 ml) Lot I 900 mg / 15,0 ml 5 mllkg (300 mg / 5 ml) Lot 450 mg 450 mg / 15,0 ml 5 milkg (300 + 300 mg / 5 ml) Lot 450 mg 450 mg 4,28 15,0 ml 5 ml/kg 6 mg (150 + 150 + 0,25 mg / 5m1)'"

_ ...... . T r.. rw W(J 98!39018 PCTlFR97/00370 Les animaux témoins ont reçu soit le placebo (T+), c'est à dire l'HPMC seul, soit l'indométhacine (T-) par voie orale.
Le traitement a eu lieu deux heures avant l'expérience. Une heure -après l'administration orale du produit à tester, tous les animaux ont reçu par injection 0,2 ml d'une solution à 2% de carragénine (Satia) dans une solution de chlorure de sodium à 0,9 % dans la patte postérieure droite (To).
On a mesuré le volume podal de chaque rat en utilisant un pléthysmomètre. L'oedème podal de chaque animal a été mesuré aux temps 1 o To, To+ fi0 minutes, To+ 120 minutes, To+ 240 minutes.
Les résultats ont été exprimés en pourcentages moyens d'inflammation comparativement aux valeurs témoins (T+} avant le traitement et à chacun des temps de mesure ainsi qu'en pourcentage de réduction de l'oedème versus un témoin avant le traitement et à chacun des temps de mesure.
Les résultats obtenus sont les suivants RESULTATS
d'inflammation après 1 h, 2h et 4h de traitement 2 0 (% par rapport au témoin (T+)) 1 heure 2 heures 4 heures Moyenne de l'inflammation Tmoin (T+) 46,05 81,92 143,88 Indomthacine (T-) 38,34 51,85 71,38 (-16,74 (-36,7%) (-50,38%) %) Sax alba Lot 3 47,17 85,48 138,6 + 1,03%

(+2,43%) (+4,34%) (-3,$7%) Tanacetum parthenium42,77 69,79 135,5 - 9,04%

Lot 4 (-7,12%) (-14,18%) (-5;82%) S. alba + T. parthenium48,14 79,82 130,16 -2,52%

( 50%) Lot 5 (+4,53%) (-2,56%) (-9,52%) Salix alba + Tanacetum39,13 62,61 11,36 -20,28 parthenium + Cuivre(-15,03%)(-23,57%) (-22,25%) Lot 6 « - »signifie qu'il a eu réduction de l'inflammation « + » signifie qu'il y a eu augmentation de l'inflammation

5 Conclusions L'extrait de Salix alba seul n'a pas d'effet sur l'inflammation induite par la carragénine.
L'extrait de Tanacetum parthenium seul réduit légèrement l'inflammation (seulement pendant les deux premières heures après 10 l'administration mais cet effet s'estompe progressivement).
De manière inattendue, l'administration de Salix alba (50%) et de Tanacetum parthenium (50%) en présence de métal diminue de façon importante l'oedème induit par la carragénine à partir de la deuxième heure après le traitement.
1 s L'activité anti-inflammatoire se manifeste après la première heure de traitement et continue au delà des quatre heures de la durée du test ce qui montre une activité durable dans le temps.
2. Etude de l'activité anti-migraineuse 2 o Les propriétés anti-migraineuses des compositions de fa présente demande ont été évaluées en étudiant la capacité du produit à se fixer sur les récepteurs ~i impliqués dans le processus de la migraine.
. . ........ ....f.. ,... . ...... . ,.. ............

WO_98139018 PCT/FR97/00370 La fixation des produits testés aux récepteurs [3 a été évaluée selon la technique décrite par Abrahamson et al. dans "Biochemical Pharmacology, Vol. 37, N° 2, page 203-208, (1988).
Les membranes cellulaires ont été préparées en utilisant un -morceau de tissu de coeur de rat pour l'analyse des récepteurs ~1 et de tissu de poumons de cobaye pour les récepteurs [32. Les tissus ont été
homogénéisés dans une centrifugeuse à 45000 tours par minute pendant 5 minutes. Après centrifugation, le culot membranaire a été dilué dans le tampon Tris 20 mM, (Tris-HCI dans 154 mM NaCI et 2 mM MgCl2, pH 7,5 à 4°C) pour obtenir une concentration protéique de 0,6 mg/ml à 2 mglml pour les suspensions utilisées dans l'expérimentation avec les radioligands en présence de 100 NI de Guanosine Triphosphate.
Le composé de référence pour le récepteur [31 a été l'aténolol et pour le récepteur ~2 le composé ICI 118.551.
Le radioligand utilisé tant pour le récepteur (31 que pour le récepteur ~2 a été le [3H]{-)CGP 12.177 à la concentration de 0,5 nM pour le premier et de 0,4 nM pour le second., et le ligand non-spécifique l'alprénolol (50 NM).
La durée d'incubation a été de 20 mn à 25°C dans les deux cas.
Protocole opératoire 2 o On a procédé comme suit 100 mg d'extrait lyophilisé de S. alba et de T. parthenium ont été
mélangés à 1 ml d'eau distillée (dilution 1:10) et préparés en double. Les tubes ont été centrifugés à 500 g pendant 5 minutes. Les surnageants ont été
collectés et utilisés comme solution-mère pour les expériences suivantes.
2s La solution de l'association de S. alba et T. parthénium + cuivre a été préparée par mélange de 0,5 ml de solution de S. alba avec 0,5 mi de solution de T. parthenium et avec 0,933 mg de gluconate de cuivre et le tout a été mélangé.

Pour continuer les études, toutes les solutions ont été diluées à 10%
pour être utilisées (dilution finale 1/100). Toutes les expériences ont été
réalisées en double.
Le pourcentage d'inhibition des radiofigands spécifiques, obtenu-s pour le récepteur étudié, a été déterminé et exprimé comme le pourcentage d'inhibition en comparaison avec l'aténoiol (ø1) et à l'ICI-118551 (ø2) qui représentent les composés de référence.
RESULTATS
Rcepteurs 1 2 S. alba - 48% - 42%

T. parthenium -86 % - 95%

S. alba + T. parthenium + -93% - 97%
cuivre Rfrence Atnolol ICl 118551 IC 50 (nM) 4,280 4,200 lo L'extrait de S. alba a quelque affinité avec les récepteurs ø1 (-48%) et ø2 (-42%). L'extrait de T. parthenium montre une plus forte affinité pour les récepteurs ø1 (-86%) et ø2 (-95%). La solution contenant l'association de S.
ls alba et de T. parthenium avec du cuivre inhibe fortement les récepteurs ø1 ( 93%} et ø2 (-97%).
L'association de S. alba et de T. parthenium avec le métal a la capacité d'inhiber presque à 100 % les récepteurs ø, impliqués dans la physiopathologie de la migraine.
3 Test d'activité ana[gésiaue _._ ...__ ~ __ .__._ ~_ ~....-v -.-._~..._.~ ___.... _ _. ~ . _d WO_98/39018 PCT/FR97100370 50 souris mâles de 20-24 g fournies par la Société IFFA-CREDO
(France) ont été réparties dans 5 lots. Les produits étudiés ont été
administrés - par voie orale trente minutes avant l'injection de la phénylbenzoquinone (PBQ) : (PBQ 20 mg + alcool 5 ml + eau qsp 100 ml).
- par voie intrapéritonéale à raison de 0,20 ml par souris.
Les produits à tester ont été mis en suspension dans l'excipient HPMC (Hydroxy Propyl Méthyl Cellulose).
Les animaux ont été traités comme ci-dessous LOT DOSE (mglkg) VOLUME (mllkg) 1. Tmoin (HPMC) 0 10 2. Aspirine 100 10 3. Salix alba 150 10 4. Tanacetum parthenium 150 10 5. S. alba + T. parthenium 75 + 75 + 0,2 10 + cuivre lo L'aspirine a été utilisée en tant que produit analgésique de référence.
La PBQ induit les crampes abdominales indiquant l'intensité de la 1 s douleur. Le nombre de crampes par souris a été mesuré 1 h et 2 h après l'administration du produit testé (30 mn et 1 h30 après l'injection de la PBQ).
RESULTATS
Les résultats sont exprimés en pourcentage Nombre de crampes du lot témoin - Nombre de crampes du lot traité
x 100 Nombre de crampes du lot témoin Tableau de résultats : nombre de crampes sur une période de 10 minutes Tmoins AspirineSalix Tanacetum S. alba alba parthenium + T. parthenium + Cu..+

T = 30 mn 35 06 36 42 38 Moyenne 36,30 24,20 31,50 36,30 27,20 Pourcentage I -33,30 -13,22 0 % -25,06 % %

T = 1 h 30 34 11 42 29 18 Moyenne 40,7 18,2 34,5 36,2 24,6 . ,..... _........ ..._~. ........ .r. i . _.

Pourcentage -55,28 % -15,23 % -11,05 % I -39,55 conclusions - L'aspirine utilisée comme un produit analgésique de référence diminue les-crampes abdominales induites par l'injection de la PBQ de 33% et 55%
5 respectivement 60min. et 120 min. après l'administration.
- L'extrait seul de Salix alba à dose de 150mg/kg réduit légèrement le nombre de crampes (de 13% et 15% respectivement après 1 h et 2h).
- L'extrait seul de Tanacetum parthenium n'a aucun effet pendant la première heure de traitement ; par contre il montre une légère activité analgésique (de 10 11 %) à T = 2h.
- l'association d'extrait de Salix alba (50%), d'extrait de Tanacetum parthenium (50%) et de cuivre procure une forte augmentation des effets analgésiques des deux extraits testés seuls.
Ces résultats montrent que, bien que Salix alba seul ou Tanacetum parthenium 1s seul n'aient pas d'activité analgésique, leur association avec du cuivre (Cu'+) procure un intéressant effet analgésique.
On a évalué la toxicité aiguë de la combinaison Extrait sec d'écorce de Saule blanc (S. alba) - Extrait sec de Grande Camomille (T. parthenium) 2 o Gluconate de cuivre dans les proportions suivantes : 15g - 15g - 142,8 mg (5g dans 20 ml d'eau) chez le rat ico (Sprague Dawley) par voie orale à la dose de 2 mllkg administrée en dose unique. Les examens de morbidité ont été réalisés 15 mn, 1, 2 et 4 heures après l'intubation puis quotidiennement jusqu'au jour 14.
~ 2s La dose létale 50 (DL 50) du produit testé est supérieure à 2glkg par voie orale chez le rat.

Claims

REVENDICATIONS

1. Une composition d'un salicoïde et d'un parthénoïde, ou de plantes ou d'extraits de plantes contenant ces deux principes actifs.

2. Une composition selon la revendication 1 caractérisée en ce qu'elle renferme en outre un métal choisi parmi le cuivre, le zinc ou le magnésium à l'état d'oligo-élément, ou de la riboflavine.

3. Une composition selon la revendication 1 ou 2 caractérisée en ce qu'elle renferme une plante du genre Tanacetum et une plante du genre Salix.

4. Une composition selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisée en ce que les extraits utilisés sont des extraits secs de parties de plantes, séchées et broyées.

5. Une composition selon la revendication 1, pour son utilisation dans une méthode de traitement thérapeutique du corps humain ou animal.

6. Une composition selon l'une des revendications 2 à 4, pour son utilisation dans une méthode de traitement thérapeutique du corps humain ou animal.

7. Une composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle renferme à titre de principe actif une composition telle que définie à la revendication 1, ainsi qu'un excipient pharmaceutiquement acceptable.

8. Une composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle renferme à titre de principe actif l'une au moins des compositions telles que définies à l'une quelconque des revendications 2 et 3, ainsi qu'un excipient pharmaceutiquement acceptable.

9. Utilisation d'une composition telle que définie à la revendication 1 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de la migraine.

10. Utilisation d'une composition telle que définie à l'une des revendications 2 à 4 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de la migraine.