CA2253221A1 - Composes biaromatiques, compositions les contenant et utilisations - Google Patents
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Abstract
L'invention concerne de nouveaux composés biaromatiques qui présentent comme formule générale (I), ainsi que l'utilisation de ces derniers dans des compositions pharmaceutiques destinées à un usage en médecine humaine ou vétérinaire (affections dermatologiques, rhumatismales, respiratoires, cardiovasculaires et ophtalmologiques notamment), ou bien encore dans des compositions cosmétiques.
Description
CA 022~3221 1998-10-0~
COMPOSES BIAROMATIQUES, COMPOSmONS LES CONTENANT ET UTILISATIONS
5 L'invention concerne, à titre de produits industriels nouveaux et utiles, des composés biaromatiques. Elle concerne également l'utilisation de ces nouveaux composés dans des compositions pharmaceutiques destinees à un usage en médecine hurnaine ou vétérinaire, ou bien encore dans des compositions cosmetiques.
Les composés selon l'invention ont une activité marquée dans les domaines de la différenciation et de la prolifération cellulaire, et trouvent des applications plus particulièrement dans le traitement topique et systémique des affections dermatologiques liées à un desordre de la kératinisation, des affections 15 dermatologiques (ou autres) à composante inflammatoire et/ou immunoallergique, et des proliférations dermiques ou épidermiques qu'elles soient benignes ou malignes. Ces composés peuvent en outre être utilisés dans le traitement des maladies de dégénérescence du tissu conjonctif, pour lutter contre le vieillissement de la peau, qu'il soit photoinduit ou chronologique, et20 traiter les troubles de la cicatrisation. Ils trouvent par ailleurs une application dans le domaine ophtalmologique, notamment dans le traitement des corneopathies.
On peut également utiliser les composés selon l'invention dans des compositions cosmétiques pour l'hygiène corporelle et capillaire.
Les composés selon l'invention peuvent être représentés par la formule générale (I) suivante:
R3,~ , R x~Ar (I) 30dans laquelle:
R1 représente (i) le radical -CH3 (ii) le radical -CH2-O-R5 (iii) le radical -O-R5 (iv) le radical -CO-R6 Rs et R6 ayant les significations données ci-après,
COMPOSES BIAROMATIQUES, COMPOSmONS LES CONTENANT ET UTILISATIONS
5 L'invention concerne, à titre de produits industriels nouveaux et utiles, des composés biaromatiques. Elle concerne également l'utilisation de ces nouveaux composés dans des compositions pharmaceutiques destinees à un usage en médecine hurnaine ou vétérinaire, ou bien encore dans des compositions cosmetiques.
Les composés selon l'invention ont une activité marquée dans les domaines de la différenciation et de la prolifération cellulaire, et trouvent des applications plus particulièrement dans le traitement topique et systémique des affections dermatologiques liées à un desordre de la kératinisation, des affections 15 dermatologiques (ou autres) à composante inflammatoire et/ou immunoallergique, et des proliférations dermiques ou épidermiques qu'elles soient benignes ou malignes. Ces composés peuvent en outre être utilisés dans le traitement des maladies de dégénérescence du tissu conjonctif, pour lutter contre le vieillissement de la peau, qu'il soit photoinduit ou chronologique, et20 traiter les troubles de la cicatrisation. Ils trouvent par ailleurs une application dans le domaine ophtalmologique, notamment dans le traitement des corneopathies.
On peut également utiliser les composés selon l'invention dans des compositions cosmétiques pour l'hygiène corporelle et capillaire.
Les composés selon l'invention peuvent être représentés par la formule générale (I) suivante:
R3,~ , R x~Ar (I) 30dans laquelle:
R1 représente (i) le radical -CH3 (ii) le radical -CH2-O-R5 (iii) le radical -O-R5 (iv) le radical -CO-R6 Rs et R6 ayant les significations données ci-après,
2 PCTtFR98tO0248 Y représente un radical choisi parmi les radicaux de formules (a) à (c) suivantes:
-(CH2)n- ~ j~
(a) (b) R'7 (c) R7 et n ayant les significations données ci-après, Ar représente un radical choisi parmi les radicaux de formules (d) à (g) suivantes:
(d) ~ (e) P (f) ~ (g) R8 ayant la signification donnée ci-après, X représente un radical choisi parmi les radicaux de formules (h) à (p) suivantes pouvant être lues de gauche à droite ou inversement,
-(CH2)n- ~ j~
(a) (b) R'7 (c) R7 et n ayant les significations données ci-après, Ar représente un radical choisi parmi les radicaux de formules (d) à (g) suivantes:
(d) ~ (e) P (f) ~ (g) R8 ayant la signification donnée ci-après, X représente un radical choisi parmi les radicaux de formules (h) à (p) suivantes pouvant être lues de gauche à droite ou inversement,
3 PCT/FR98/00248 o )~o~ /~N' j~
h) R'7 (j) R 7 Rs (j) O O ~
R ~~ ~ ' --J' N
(k) (I) (m) J~ ~ ~
Rg (n) (o) Rs (P) etant entendu que lorsque X représente le radical de formule (n) alors 5 Y ne peut pas représenter le radical de formule (a), R7 et Rg ayant les significations données ci-apres, R2 et R3, identiques ou différents, représentent un atome ou un radical choisi parmi:
(i) un atome d'hydrogène, (ii) un radical alkyle linéaire ou ramifié ayant de1 15 à 20 atomes de carbone, (iii) un radical-ORs (iv) un radical -SRs, Rs ayant la signification donnée ci-après, avec la condition qu'au moins un des radicaux R2 et R3 représente un radical de signification (ii), étant entendu que R2 et R3 pris ensemble peuvent former avec le cycle aromatique adjacent un cycle à 5 ou 6 chainons éventuellement substitué par des gro,upes méthyle etlou éventuellement interrompu par ùn atome d'oxygène ou de soufre, CA 022~3221 1998-10-0~
WO 98/34gO9 4 PCT/FR98/W248 avec la condition que R2 et R3 pris ensemble forment avec le cycle aromatique adjacent un cycle à 5 ou 6 chainons éventuellement substitué par des groupes méthyle et / ou éventuellement interrompu par un atome d'oxygène ou de soufre, quand X représente le radical de formule (m) ou (i), Y représente le radical de formule (a) avec n-0, Ar représente le radical de formule (d), R1 représente le radical -CO-R6 avec R6=-O-R1 1, et R8 et Rg représentent l'hydrogène, R4 et Rg, identiques ou différents, représentent un atorne d'hydrogène, un 10 atome d'halogène, un radical alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 20 atomes de carbone, ou un radical-ORs, Rs, identique ou différent, représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle inferieur ou un radical -COR10, R10 ayant la signification donnée ci-après, R6 représente un atome ou un radical choisi parmi:
(a) un atome d'hydrogène, (b) un radical alkyle inférieur, (c) un radical de formule:
R"
N
R' R' et R" ayant les significations données ci-après, (d) un radical -OR11 R11 ayant la signification donnée ci-après, R7, R'7 et Rg, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène 35 ou un radical alkyle inférieur, n est égal à 0, 1 ou 2, R10 représente un radical alkyle inférieur, R11 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire ou rami~ié, ayant de 1 à 20 atomes de carbone, un radical alkényl, un radicai mono ou polyhydroxyalkyle, un radical aryle ou aralkyle, éventuellement substitué, ou unreste de sucre ou un reste d'amino acide ou de peptide.
CA 022~3221 1998-10-0~
R' et R", identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogene, un radical alkyl inferieur, un radical mono ou polyhydroxyalkyle, un radical aryle éventuellement substitué ou un reste d'amino acide ou de peptide ou de sucre ou encore pris ensemble forment un hétérocycle, et les isomères optiques et géométriques desdits composés de formule (I) ainsi que leurs sels.
Lorsque les composés selon l'invention se présentent sous forme de sels, par 10 addition d'un acide, il s'agit de sels pharmaceutiquement ou cosmétiquement acceptables obtenus par addition d'un acide minéral ou organique, en particulierl'acide chlorhydrique, sulfurique, acétique, citrique, fumarique, hemisuccinique~
maléique et mandélique. Lorsque les composés selon l'invention se présentent sous forme de sels par addition d'une base, il s'agit préférentiellement de sels15 d'un métal alcalin ou alcalino-terreux ou encore de zinc ou d'une amine organique.
Selon la présente invention, parmi les radicaux alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 20 atomes de carbone, on peut citer avantageusement les radicaux méthyle, 20 éthyle, isopropyle, butyle, tertiobutyle, hexyle, octyle, nonyle, 2-éthyl-hexyl et dodécyle. De préférence, ces radicaux présentent de 1 à 12 atomes de carbone.
Losqu'il est inférieur, le radical alkyl comprend géneralement de 1 à 10 atomes de carbone, de préférence de 1 à 6 atomes de carbone. On peut citer, comme radical alkyle inférieur, les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, 25 tertiobutyle, hexyle.
Parmi les radicaux alkyle linéaire ayant de 1 à 20 atomes de carbone, on peut citer notamment les radicaux méthyle, éthyle, propyle, 2-éthyl-hexyle, octyle, dodécyle, hexadécyle et octadécyl.
Parmi les radicaux alkyle ramifié ayant de 1 à 20 atomes de carbone, on peut citer notamment les radicaux 2-méthylbutyle, 2-méthylpentyle, 1-méthylhexyle, 3-méthylheptyle, isopropyle ou tertiobutyle.
35 Par radical alkényle, on entend un radical ayant de 2 à 20 atomes de carbone linéaire ou ramifié comportant une ou plusieurs doubles liaisons.
Parmi les radicaux alkényle, on préfère un radical contenant de 2 a ~ atomes de carbone et présentant une ou plusieurs insaturations éthyléniques, tel que plus 40 particulièrement le radical allyle.
Par radical monohydroxyalkyle ou polyhydroxyalkyle, on doit entendre un radical contenant de 1 à 6 atomes de carbone et de 1 à 5 groupes hydroxyles.
45 Parmi les radicaux monohydroxyalkyle, on préfère un radical contenant de préférence 1 ou 3 atomes de carbone, notamment les radicaux hydroxyméthyl, 2-hydroxyéthyl, 2 ou 3-hydroxypropyle.
CA 022~3221 1998-10-0~
Parmi les radicaux polyhydroxyalkyle, on préfère un radical présentant de 3 à 6 atomes de carbone et de 2 à 5 groupes hydroxyles, tels que les radicaux 2,3-dihydroxypropyle, 2,3,4-trihydroxybutyle, 2,3,4,5-tétrahydroxypentyle ou le reste 5 du pentaérythritol.
Parmi les radicaux aryle, on préfère un radical phenyle, thiophène ou pyridine, éventuellement substitué par au moins un atome d'halogène, un radical hydroxyle, un radical alkyle, une fonction nitro, un groupe méthoxy ou une 10 fonction amine éventuellement substituée. On préfère le radical phényle éventuellement substitue.
Parmi les radicaux aralkyle, on préfère le radical benzyle ou phénéthyle éventuellement substitué par au moins un atome d'halogène, un radical 15 hydroxyle, une fonction nitro ou un groupe méthoxy.
Par reste de sucre, on entend un reste dérivant notamment de glucose, de galactose ou de mannose, ou bien encore de l'acide glucuronique.
20 Par reste d'aminoacide, on entend notamment un reste dérivant de l'un des acides aminés tels que la Iysine, la glycine ou l'acide aspartique, et par reste de peptide, on entend plus particulièrement un reste de dipeptide ou de tripeptide résultant de la combinaison d'acides aminés.
25 Par hétérocycle, on entend de préférence un radical pipéridino, morpholino, pyrrolidino ou pipérazino, éventuellement substitué en position 4 par un radicalalkyle en C1-C6 ou polyhydroxyalkyle tels que définis ci-dessus.
Lorsque les radicaux R4 et R8 représentent un atome d'halogène, celui-ci est de 30 préférence un atome de fluor, de brome ou de chlore.
Parmi les composés de formule (I) ci-dessus rentrant dans le cadre de la présente invention, on peut citer les suivants:
- Acide 4-[3-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)acryloyloxy]
benzoïque.
-Acide 4-[3-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)acryloylamino]
40 benzolque.
-Acide 4-[3-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)propanoyloxy]
benzoïque.
-Acide 4-~N-méthyl-3-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl) acryloylamino] benzolque.
. .
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-Acide 4-[3-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-2-butenoyloxy] benzolque.
- Acide 3-[3-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)acryloyloxy]
5 benzoïque.
-Acide 4-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyloxycarbonylvinyl) benzoïque.
10-Acide 4-[3-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)propynoyloxy]
benzoïque.
h) R'7 (j) R 7 Rs (j) O O ~
R ~~ ~ ' --J' N
(k) (I) (m) J~ ~ ~
Rg (n) (o) Rs (P) etant entendu que lorsque X représente le radical de formule (n) alors 5 Y ne peut pas représenter le radical de formule (a), R7 et Rg ayant les significations données ci-apres, R2 et R3, identiques ou différents, représentent un atome ou un radical choisi parmi:
(i) un atome d'hydrogène, (ii) un radical alkyle linéaire ou ramifié ayant de1 15 à 20 atomes de carbone, (iii) un radical-ORs (iv) un radical -SRs, Rs ayant la signification donnée ci-après, avec la condition qu'au moins un des radicaux R2 et R3 représente un radical de signification (ii), étant entendu que R2 et R3 pris ensemble peuvent former avec le cycle aromatique adjacent un cycle à 5 ou 6 chainons éventuellement substitué par des gro,upes méthyle etlou éventuellement interrompu par ùn atome d'oxygène ou de soufre, CA 022~3221 1998-10-0~
WO 98/34gO9 4 PCT/FR98/W248 avec la condition que R2 et R3 pris ensemble forment avec le cycle aromatique adjacent un cycle à 5 ou 6 chainons éventuellement substitué par des groupes méthyle et / ou éventuellement interrompu par un atome d'oxygène ou de soufre, quand X représente le radical de formule (m) ou (i), Y représente le radical de formule (a) avec n-0, Ar représente le radical de formule (d), R1 représente le radical -CO-R6 avec R6=-O-R1 1, et R8 et Rg représentent l'hydrogène, R4 et Rg, identiques ou différents, représentent un atorne d'hydrogène, un 10 atome d'halogène, un radical alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 20 atomes de carbone, ou un radical-ORs, Rs, identique ou différent, représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle inferieur ou un radical -COR10, R10 ayant la signification donnée ci-après, R6 représente un atome ou un radical choisi parmi:
(a) un atome d'hydrogène, (b) un radical alkyle inférieur, (c) un radical de formule:
R"
N
R' R' et R" ayant les significations données ci-après, (d) un radical -OR11 R11 ayant la signification donnée ci-après, R7, R'7 et Rg, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène 35 ou un radical alkyle inférieur, n est égal à 0, 1 ou 2, R10 représente un radical alkyle inférieur, R11 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire ou rami~ié, ayant de 1 à 20 atomes de carbone, un radical alkényl, un radicai mono ou polyhydroxyalkyle, un radical aryle ou aralkyle, éventuellement substitué, ou unreste de sucre ou un reste d'amino acide ou de peptide.
CA 022~3221 1998-10-0~
R' et R", identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogene, un radical alkyl inferieur, un radical mono ou polyhydroxyalkyle, un radical aryle éventuellement substitué ou un reste d'amino acide ou de peptide ou de sucre ou encore pris ensemble forment un hétérocycle, et les isomères optiques et géométriques desdits composés de formule (I) ainsi que leurs sels.
Lorsque les composés selon l'invention se présentent sous forme de sels, par 10 addition d'un acide, il s'agit de sels pharmaceutiquement ou cosmétiquement acceptables obtenus par addition d'un acide minéral ou organique, en particulierl'acide chlorhydrique, sulfurique, acétique, citrique, fumarique, hemisuccinique~
maléique et mandélique. Lorsque les composés selon l'invention se présentent sous forme de sels par addition d'une base, il s'agit préférentiellement de sels15 d'un métal alcalin ou alcalino-terreux ou encore de zinc ou d'une amine organique.
Selon la présente invention, parmi les radicaux alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 20 atomes de carbone, on peut citer avantageusement les radicaux méthyle, 20 éthyle, isopropyle, butyle, tertiobutyle, hexyle, octyle, nonyle, 2-éthyl-hexyl et dodécyle. De préférence, ces radicaux présentent de 1 à 12 atomes de carbone.
Losqu'il est inférieur, le radical alkyl comprend géneralement de 1 à 10 atomes de carbone, de préférence de 1 à 6 atomes de carbone. On peut citer, comme radical alkyle inférieur, les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, 25 tertiobutyle, hexyle.
Parmi les radicaux alkyle linéaire ayant de 1 à 20 atomes de carbone, on peut citer notamment les radicaux méthyle, éthyle, propyle, 2-éthyl-hexyle, octyle, dodécyle, hexadécyle et octadécyl.
Parmi les radicaux alkyle ramifié ayant de 1 à 20 atomes de carbone, on peut citer notamment les radicaux 2-méthylbutyle, 2-méthylpentyle, 1-méthylhexyle, 3-méthylheptyle, isopropyle ou tertiobutyle.
35 Par radical alkényle, on entend un radical ayant de 2 à 20 atomes de carbone linéaire ou ramifié comportant une ou plusieurs doubles liaisons.
Parmi les radicaux alkényle, on préfère un radical contenant de 2 a ~ atomes de carbone et présentant une ou plusieurs insaturations éthyléniques, tel que plus 40 particulièrement le radical allyle.
Par radical monohydroxyalkyle ou polyhydroxyalkyle, on doit entendre un radical contenant de 1 à 6 atomes de carbone et de 1 à 5 groupes hydroxyles.
45 Parmi les radicaux monohydroxyalkyle, on préfère un radical contenant de préférence 1 ou 3 atomes de carbone, notamment les radicaux hydroxyméthyl, 2-hydroxyéthyl, 2 ou 3-hydroxypropyle.
CA 022~3221 1998-10-0~
Parmi les radicaux polyhydroxyalkyle, on préfère un radical présentant de 3 à 6 atomes de carbone et de 2 à 5 groupes hydroxyles, tels que les radicaux 2,3-dihydroxypropyle, 2,3,4-trihydroxybutyle, 2,3,4,5-tétrahydroxypentyle ou le reste 5 du pentaérythritol.
Parmi les radicaux aryle, on préfère un radical phenyle, thiophène ou pyridine, éventuellement substitué par au moins un atome d'halogène, un radical hydroxyle, un radical alkyle, une fonction nitro, un groupe méthoxy ou une 10 fonction amine éventuellement substituée. On préfère le radical phényle éventuellement substitue.
Parmi les radicaux aralkyle, on préfère le radical benzyle ou phénéthyle éventuellement substitué par au moins un atome d'halogène, un radical 15 hydroxyle, une fonction nitro ou un groupe méthoxy.
Par reste de sucre, on entend un reste dérivant notamment de glucose, de galactose ou de mannose, ou bien encore de l'acide glucuronique.
20 Par reste d'aminoacide, on entend notamment un reste dérivant de l'un des acides aminés tels que la Iysine, la glycine ou l'acide aspartique, et par reste de peptide, on entend plus particulièrement un reste de dipeptide ou de tripeptide résultant de la combinaison d'acides aminés.
25 Par hétérocycle, on entend de préférence un radical pipéridino, morpholino, pyrrolidino ou pipérazino, éventuellement substitué en position 4 par un radicalalkyle en C1-C6 ou polyhydroxyalkyle tels que définis ci-dessus.
Lorsque les radicaux R4 et R8 représentent un atome d'halogène, celui-ci est de 30 préférence un atome de fluor, de brome ou de chlore.
Parmi les composés de formule (I) ci-dessus rentrant dans le cadre de la présente invention, on peut citer les suivants:
- Acide 4-[3-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)acryloyloxy]
benzoïque.
-Acide 4-[3-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)acryloylamino]
40 benzolque.
-Acide 4-[3-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)propanoyloxy]
benzoïque.
-Acide 4-~N-méthyl-3-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl) acryloylamino] benzolque.
. .
CA 022~3221 1998-10-0~
-Acide 4-[3-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-2-butenoyloxy] benzolque.
- Acide 3-[3-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)acryloyloxy]
5 benzoïque.
-Acide 4-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyloxycarbonylvinyl) benzoïque.
10-Acide 4-[3-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)propynoyloxy]
benzoïque.
-4-[3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)acryloyloxy]
benzaldehyde .
-4-[3-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)acryloyloxy]
benzenemethanol .
-3-{2-[(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalene-2-carbonyl 20 )amino] phenyl}acrylate de méthyle.
-2-[3-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-l)acryloylamino]-benzoate de méthyle.
-Acide 2-[3-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl) acryloylamino] benzoique.
- Acide (E)-2-[3-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)but-2-enoylamino]benzoique.
-(E)-2-[3-(3,5,5,8,8-pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)acryloyloxy] benzoate d'allyle.
- Acide (E)-2-[3-(3,5,5,8,8-pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)acryloyloxy] benzoique.
-(E)-2-[3-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)-acryloyloxy]benzoate d'allyle -3-{3-[(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalene-2-carbonyl)amino]phenyl} acrylate de méthyle.
-Acide 3-{2-[(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalene-2-carbonyl)amino] phenyl}acrylique.
-Acide 2-[3-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl) acryloyloxy] benzoique.
CA 022~3221 1998-10-0~
- Acide 2-[3-(5,5,8,8-tetramethyl-~,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)but-2-enoyloxy] benzoique.
-Acide 3-{3-[(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalene-2-
benzaldehyde .
-4-[3-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)acryloyloxy]
benzenemethanol .
-3-{2-[(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalene-2-carbonyl 20 )amino] phenyl}acrylate de méthyle.
-2-[3-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-l)acryloylamino]-benzoate de méthyle.
-Acide 2-[3-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl) acryloylamino] benzoique.
- Acide (E)-2-[3-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)but-2-enoylamino]benzoique.
-(E)-2-[3-(3,5,5,8,8-pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)acryloyloxy] benzoate d'allyle.
- Acide (E)-2-[3-(3,5,5,8,8-pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)acryloyloxy] benzoique.
-(E)-2-[3-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)-acryloyloxy]benzoate d'allyle -3-{3-[(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalene-2-carbonyl)amino]phenyl} acrylate de méthyle.
-Acide 3-{2-[(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalene-2-carbonyl)amino] phenyl}acrylique.
-Acide 2-[3-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl) acryloyloxy] benzoique.
CA 022~3221 1998-10-0~
- Acide 2-[3-(5,5,8,8-tetramethyl-~,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)but-2-enoyloxy] benzoique.
-Acide 3-{3-[(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalene-2-
5 carbonyl)amino] phenyl}acrylique.
-Acide 3-{2-[(3,5,5,8,8-pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalene-2-carbonyl)aminoj phenyl}acrylique.
-Acide 3-{3-[(3,5,5,8,8-pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalene-2-carbonyl)amino] phenyl}acrylique.
-Acide 4-[2-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl) cyclopropane carbonyloxy]benzoique.
-Acide 4-{[2-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)-cyclopropane carbonyl]amino}benzoique.
Selon la présente invention, les composés de formule (I) plus particulièrement 20 préférés sont ceux pour lesquels l'une au moins et de préférence toutes les conditions ci-dessous sont respectées:
R1 représente le radical-CO-R6, 2~ Ar represente le radical de formule (d) ou (fl, X représente le radical de formule (h), (j), (n) ou (o) R2 et R3 ont pour signification:
- au moins un des deux substituents R2 et R3 représente un radical ramifié ayant de 1 à 20 atomes de carbone, ou - R2 et R3 pris ensemble forment avec le cycle aromatique adjacent un 35 cycle à 5 ou 6 chainons éventuellement substitué par des groupes méthyle eVou éventuellement interrompu par un atome d'oxygène ou de soufre, De manière encore plus préférentielle, les composés présentent la formule (I) dans laquelle R2 et R3 pris ensemble forment avec le cycle aromatique adjacent 40 un cycle à ~ ou 6 chainons éventuellement substitué par des groupes méthyle etlou éventuellement interrompu par un atome d'oxygène ou de soufre, La présente invention a également pour objet les procédés de préparation des composés de formule (I), en particulier selon les schémas réactionnels donnés à
4~ la figure 1.~
Les dérivés bromés (1) peuvent être transformés:
CA 022~3221 1998-10-0~
WO 98/34909 9 PCI/F1~98/00248 - en dérivés aldéhydiques (4) par formation de dérivés lithiens puis réaction avec le DMF.
- en dérives cétoniques (2) par formation de dérivés lithiens puis réaction avec CO2 pour former des dérivés acide carboxylique et réaction avec le méthyllithium .
- en dérivés acétyléniques (6) par réaction avec le trimethylsilylacétylène en présene d'acétate de palladium et de triphénylphosphine dans un solvant tel la triéthylamine puis désilylation en présence de carbonate de potassium ou de fluorure de tétrabutylammonium.
- en dérivés d'acide acrylique (5) par une réaction de type Heck avec un ester de l'acide acrylique en présence de triéthyamine ou de carbonate de potassium et d'acétate de palladium et de triphénylphosphine puis saponificationde la fonction ester avec la soude ou la potasse dans un solvant alcoolique.
Les dérives (3) et (5) peuvent être obtenus respectivement à partir des dérivés (2) et (4) par une réaction de type Horner-Emmons avec le triéthylphosphonoacétate en présence d'une base telle l'hydrure de sodium puis saponification de la fonction ester avec la soude ou la potasse dans un solvant alcoolique.
Les dérivés (7) peuvent être obtenus à partir des dérivés acetyléniques (6) par lithiation puis réaction avec CO2.
Les dérivés cyclopropanecarboxylique (8) peuvent être obtenus par une suite de réactions à partir des dérivés (7): estérification de la fonction acide puis réaction avec le diazométhane en présence d'acétate de palladium (J. Vallgarda J. Med.
Chem. 1996, 39, 1485-1493 et U. Appelberg Bioorg.& Med. Chem. Letters 1996, Vol 6, N~4) et saponification en présence de soude ou de potasse. Il peuvent être aussi obtenus par une suite de réactions comprenant la réduction de la fonction acide en alcool puis protection de cette fonction avec par exemple le tétrahydropyran, réaction ensuite avec le chloroforme en presence de soude, déprotection de la fonction alcool et oxydation par exemple avec le réactif de Jones (Y. Tanabe Synthesis 1996, 388-92).
Les composés de formule (I) peuvent être ainsi obtenues à partir des dérivés (3), (5), (7), (8) par réation avec des composés (9) dans lesquels W peut représenterun radical amino ou hydroxy soit par l'intermédiaire du chlorure d'acide ou en présence de dicyclohexylcarbodiimide et de diméthylaminopyridine dans un solvant, tel que le THF ou le dichlorométhane.
Lorsque R1 représente le radical -COOH, les composés sont préférentiellement préparés en protégeant R1 par un groupe protecteur de type allylique, benzyliqueou tert-butylique.
Le passage à la forme libre peut être éffectué:
CA 022~322l l998-lO-0~
- dans le cas d'un groupe protecteur allylique, au moyen d'un catalyseur, tel que certains complexes de métaux de transition en présence d'une amine secondaire .
- dans le cas d'un groupe protecteur benzylique, par débenzylation en 5 présence d'hydrogène, au moyen d'un catalyseur, tel que le palladium sur charbon .
- dans le cas d'un groupe protecteur tert-butylique au moyen d'iodure de triméthylsilane.
10 Lorsque R1 représente une fonction alcool les composés peuvent être obtenus àpartir des dérives aldéhydiques correspondants par action d'un hydrure alcalin, tel que le borohydrure de sodium, dans un solvant alcoolique (par exemple le méthanol) .
15 Lorsque R1 représente une fonction amide les composés peuvent être obtenus à
partir des dérivés carboxyliques correspondants par réaction avec des amines aliphatiques, aromatiques, hétérocycliques soit par l'intermédiaire d'un chlorure d'acide ou en presence de dicyclohexylcarbodiimide ou de carbonyldiimidazole.
20 Les produits de formule générale (I) ainsi obtenus peuvent servir de produits de départ pour la fabrication d'autres composés de formule (I) selon l'invention. Ces composés sont obtenus selon les méthodes classiques de synthèse employées en chimie, telles que celles décrites dans "Advanced Organic Chemistry" de J.
March; John Willey and Sons, 1985.
Par exemple, on peut procéder aux modifications fonctionnelles du groupe R1 comme indiqué ci-dessous:
acide carboxylique -> ester ester -> acide carboxylique acide -> chlorure d' acide chlorure d' acide -> amide acide -> amide acide -> alcool alcool -> aldéhyde amide -> amine 30 Les composés selon l'invention présentent une activité dans le test de différenciation des cellules (F9) de tératocarcinome embryonnaire de souris (Cancer Research 43, p. 5268, 1983) eVou dans le test d'inhibition de l'ornithine décarboxylase après induction par le TPA chez la souris (Cancer Research 38, p.
793-801, 1978). Ces tests montrent les activités de ces composés 35 respectivement dans les domaines de la différenciation et de la proliférationcellulaire. Dans le test de différenciation des cellules (F9), il est possible d'évaluer une activité agoniste, comme une activité antagoniste aux récepteurs de l'acide rétinoïque. En effet, un antagoniste est inactif lorsqu'il est seul dans ce test, mais inhibe partiellement ou totalement l'effet produit par un rétinoïde agoniste sur la 40 morphologie et sur la sécrétion de l'activateur plasminogène. Certains de ces CA 022~322l l998-lO-0~
composés présentent donc également une activite dans un test qui consiste à
identifier des molecules antagonistes des RARs, tel que décrit dans la demande de brevet français n~ 9~-07302 déposée le 19 juin 1995 par la Demanderesse.
Ce test comprend les étapes suivantes: (i) on applique topiquement sur une 5 partie de la peau d'un mammifère une quantité suffisante d'une molécule agoniste des RARs, (ii) on administre par voie systémique ou topique sur ce même mammifère ou sur cette même partie de la peau du mammifère, avant, pendant ou après l'étape (i), une molécule susceptible de presenter une activiteantagoniste des RARs et (iii) on évalue la réponse sur la partie de la peau ainsi 10 traitée du mammifère. Ainsi, la réponse à une application topique sur l'oreille d'un mammifère d'une molécule agoniste des RARs qui correspond à une augmentation de l'épaisseur de cette oreille peut être inhibee par l'administration par voie systémique ou topique d'une molécule antagoniste des RARs. En outre, certains de ces composés peuvent apporter une synergie à l'activité biologique 15 de produits se liant aux récepteurs nucleaires.
La présente invention a également pour objet à titre de médicament les composés de formule (I) telle que définie ci-dessus.
20 Les composés selon l'invention conviennent particulièrement bien dans les domaines de traitement suivants:
1) pour traiter les affections dermatologiques liées à un désordre de la kératinisation portant sur la différenciation et sur la prolifération notamment pour 25 traiter les acnées vulgaires, comédoniennes, polymorphes, rosacées, les acnees nodulokystiques, conglobata, les acnées séniles, les acnées secondaires telles que l'acnee solaire, médicamenteuse ou professionnelle, 2) pour traiter d'autres types de troubles de la kératinisation, notamment les 30 ichtyoses, les états ichtyosiformes, la maladie de Darrier, les kératodermiespalmoplantaires, les leucoplasies et les états leucoplasiformes, le lichen cutané
ou muqueux (buccal), 3) pour traiter d'autres affections dermatologiques liées à un trouble de la 35 kératinisation avec une composante inflammatoire eVou immuno-allergique et notamment toutes les formes de psoriasis qu'il soit cutané, muqueux ou unguéal, et même le rhumatisme psoriatique, ou encore l'atopie cutanée, telle que l'eczéma ou l'atopie respiratoire ou encore l'hypertrophie gingivale; les composés peuvent également être utilisés dans certaines affections inflammatoires ne 40 présentant pas de trouble de la kératinisation, 4) pour traiter toutes les proliférations dermiques ou épidermiques qu'elles soient bénignes ou malignes~ qu'elles soient ou non d'origine virale telles que verrues vulgaires, les verrues planes et l'épidermodysplasie verruciforme, les 45 papillomatoses orales ou florides et les proliférations pouvant être induites par les ultra-violets notamment dans le cas des épithélioma baso et spinocellulaires, CA 022~322l l998-lO-0~
WO 98t34909 12 PCTI~ ,/QV248 5) pour traiter d'autres désordres dermatologiques tels que les dermatoses bulleuses et les maladies du collagène,
-Acide 3-{2-[(3,5,5,8,8-pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalene-2-carbonyl)aminoj phenyl}acrylique.
-Acide 3-{3-[(3,5,5,8,8-pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalene-2-carbonyl)amino] phenyl}acrylique.
-Acide 4-[2-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl) cyclopropane carbonyloxy]benzoique.
-Acide 4-{[2-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)-cyclopropane carbonyl]amino}benzoique.
Selon la présente invention, les composés de formule (I) plus particulièrement 20 préférés sont ceux pour lesquels l'une au moins et de préférence toutes les conditions ci-dessous sont respectées:
R1 représente le radical-CO-R6, 2~ Ar represente le radical de formule (d) ou (fl, X représente le radical de formule (h), (j), (n) ou (o) R2 et R3 ont pour signification:
- au moins un des deux substituents R2 et R3 représente un radical ramifié ayant de 1 à 20 atomes de carbone, ou - R2 et R3 pris ensemble forment avec le cycle aromatique adjacent un 35 cycle à 5 ou 6 chainons éventuellement substitué par des groupes méthyle eVou éventuellement interrompu par un atome d'oxygène ou de soufre, De manière encore plus préférentielle, les composés présentent la formule (I) dans laquelle R2 et R3 pris ensemble forment avec le cycle aromatique adjacent 40 un cycle à ~ ou 6 chainons éventuellement substitué par des groupes méthyle etlou éventuellement interrompu par un atome d'oxygène ou de soufre, La présente invention a également pour objet les procédés de préparation des composés de formule (I), en particulier selon les schémas réactionnels donnés à
4~ la figure 1.~
Les dérivés bromés (1) peuvent être transformés:
CA 022~3221 1998-10-0~
WO 98/34909 9 PCI/F1~98/00248 - en dérivés aldéhydiques (4) par formation de dérivés lithiens puis réaction avec le DMF.
- en dérives cétoniques (2) par formation de dérivés lithiens puis réaction avec CO2 pour former des dérivés acide carboxylique et réaction avec le méthyllithium .
- en dérivés acétyléniques (6) par réaction avec le trimethylsilylacétylène en présene d'acétate de palladium et de triphénylphosphine dans un solvant tel la triéthylamine puis désilylation en présence de carbonate de potassium ou de fluorure de tétrabutylammonium.
- en dérivés d'acide acrylique (5) par une réaction de type Heck avec un ester de l'acide acrylique en présence de triéthyamine ou de carbonate de potassium et d'acétate de palladium et de triphénylphosphine puis saponificationde la fonction ester avec la soude ou la potasse dans un solvant alcoolique.
Les dérives (3) et (5) peuvent être obtenus respectivement à partir des dérivés (2) et (4) par une réaction de type Horner-Emmons avec le triéthylphosphonoacétate en présence d'une base telle l'hydrure de sodium puis saponification de la fonction ester avec la soude ou la potasse dans un solvant alcoolique.
Les dérivés (7) peuvent être obtenus à partir des dérivés acetyléniques (6) par lithiation puis réaction avec CO2.
Les dérivés cyclopropanecarboxylique (8) peuvent être obtenus par une suite de réactions à partir des dérivés (7): estérification de la fonction acide puis réaction avec le diazométhane en présence d'acétate de palladium (J. Vallgarda J. Med.
Chem. 1996, 39, 1485-1493 et U. Appelberg Bioorg.& Med. Chem. Letters 1996, Vol 6, N~4) et saponification en présence de soude ou de potasse. Il peuvent être aussi obtenus par une suite de réactions comprenant la réduction de la fonction acide en alcool puis protection de cette fonction avec par exemple le tétrahydropyran, réaction ensuite avec le chloroforme en presence de soude, déprotection de la fonction alcool et oxydation par exemple avec le réactif de Jones (Y. Tanabe Synthesis 1996, 388-92).
Les composés de formule (I) peuvent être ainsi obtenues à partir des dérivés (3), (5), (7), (8) par réation avec des composés (9) dans lesquels W peut représenterun radical amino ou hydroxy soit par l'intermédiaire du chlorure d'acide ou en présence de dicyclohexylcarbodiimide et de diméthylaminopyridine dans un solvant, tel que le THF ou le dichlorométhane.
Lorsque R1 représente le radical -COOH, les composés sont préférentiellement préparés en protégeant R1 par un groupe protecteur de type allylique, benzyliqueou tert-butylique.
Le passage à la forme libre peut être éffectué:
CA 022~322l l998-lO-0~
- dans le cas d'un groupe protecteur allylique, au moyen d'un catalyseur, tel que certains complexes de métaux de transition en présence d'une amine secondaire .
- dans le cas d'un groupe protecteur benzylique, par débenzylation en 5 présence d'hydrogène, au moyen d'un catalyseur, tel que le palladium sur charbon .
- dans le cas d'un groupe protecteur tert-butylique au moyen d'iodure de triméthylsilane.
10 Lorsque R1 représente une fonction alcool les composés peuvent être obtenus àpartir des dérives aldéhydiques correspondants par action d'un hydrure alcalin, tel que le borohydrure de sodium, dans un solvant alcoolique (par exemple le méthanol) .
15 Lorsque R1 représente une fonction amide les composés peuvent être obtenus à
partir des dérivés carboxyliques correspondants par réaction avec des amines aliphatiques, aromatiques, hétérocycliques soit par l'intermédiaire d'un chlorure d'acide ou en presence de dicyclohexylcarbodiimide ou de carbonyldiimidazole.
20 Les produits de formule générale (I) ainsi obtenus peuvent servir de produits de départ pour la fabrication d'autres composés de formule (I) selon l'invention. Ces composés sont obtenus selon les méthodes classiques de synthèse employées en chimie, telles que celles décrites dans "Advanced Organic Chemistry" de J.
March; John Willey and Sons, 1985.
Par exemple, on peut procéder aux modifications fonctionnelles du groupe R1 comme indiqué ci-dessous:
acide carboxylique -> ester ester -> acide carboxylique acide -> chlorure d' acide chlorure d' acide -> amide acide -> amide acide -> alcool alcool -> aldéhyde amide -> amine 30 Les composés selon l'invention présentent une activité dans le test de différenciation des cellules (F9) de tératocarcinome embryonnaire de souris (Cancer Research 43, p. 5268, 1983) eVou dans le test d'inhibition de l'ornithine décarboxylase après induction par le TPA chez la souris (Cancer Research 38, p.
793-801, 1978). Ces tests montrent les activités de ces composés 35 respectivement dans les domaines de la différenciation et de la proliférationcellulaire. Dans le test de différenciation des cellules (F9), il est possible d'évaluer une activité agoniste, comme une activité antagoniste aux récepteurs de l'acide rétinoïque. En effet, un antagoniste est inactif lorsqu'il est seul dans ce test, mais inhibe partiellement ou totalement l'effet produit par un rétinoïde agoniste sur la 40 morphologie et sur la sécrétion de l'activateur plasminogène. Certains de ces CA 022~322l l998-lO-0~
composés présentent donc également une activite dans un test qui consiste à
identifier des molecules antagonistes des RARs, tel que décrit dans la demande de brevet français n~ 9~-07302 déposée le 19 juin 1995 par la Demanderesse.
Ce test comprend les étapes suivantes: (i) on applique topiquement sur une 5 partie de la peau d'un mammifère une quantité suffisante d'une molécule agoniste des RARs, (ii) on administre par voie systémique ou topique sur ce même mammifère ou sur cette même partie de la peau du mammifère, avant, pendant ou après l'étape (i), une molécule susceptible de presenter une activiteantagoniste des RARs et (iii) on évalue la réponse sur la partie de la peau ainsi 10 traitée du mammifère. Ainsi, la réponse à une application topique sur l'oreille d'un mammifère d'une molécule agoniste des RARs qui correspond à une augmentation de l'épaisseur de cette oreille peut être inhibee par l'administration par voie systémique ou topique d'une molécule antagoniste des RARs. En outre, certains de ces composés peuvent apporter une synergie à l'activité biologique 15 de produits se liant aux récepteurs nucleaires.
La présente invention a également pour objet à titre de médicament les composés de formule (I) telle que définie ci-dessus.
20 Les composés selon l'invention conviennent particulièrement bien dans les domaines de traitement suivants:
1) pour traiter les affections dermatologiques liées à un désordre de la kératinisation portant sur la différenciation et sur la prolifération notamment pour 25 traiter les acnées vulgaires, comédoniennes, polymorphes, rosacées, les acnees nodulokystiques, conglobata, les acnées séniles, les acnées secondaires telles que l'acnee solaire, médicamenteuse ou professionnelle, 2) pour traiter d'autres types de troubles de la kératinisation, notamment les 30 ichtyoses, les états ichtyosiformes, la maladie de Darrier, les kératodermiespalmoplantaires, les leucoplasies et les états leucoplasiformes, le lichen cutané
ou muqueux (buccal), 3) pour traiter d'autres affections dermatologiques liées à un trouble de la 35 kératinisation avec une composante inflammatoire eVou immuno-allergique et notamment toutes les formes de psoriasis qu'il soit cutané, muqueux ou unguéal, et même le rhumatisme psoriatique, ou encore l'atopie cutanée, telle que l'eczéma ou l'atopie respiratoire ou encore l'hypertrophie gingivale; les composés peuvent également être utilisés dans certaines affections inflammatoires ne 40 présentant pas de trouble de la kératinisation, 4) pour traiter toutes les proliférations dermiques ou épidermiques qu'elles soient bénignes ou malignes~ qu'elles soient ou non d'origine virale telles que verrues vulgaires, les verrues planes et l'épidermodysplasie verruciforme, les 45 papillomatoses orales ou florides et les proliférations pouvant être induites par les ultra-violets notamment dans le cas des épithélioma baso et spinocellulaires, CA 022~322l l998-lO-0~
WO 98t34909 12 PCTI~ ,/QV248 5) pour traiter d'autres désordres dermatologiques tels que les dermatoses bulleuses et les maladies du collagène,
6) pour traiter certains troubles ophtalmologiques, notamment les 5 cornéopathies,
7) pour réparer ou lutter contre le vieillissement de la peau, qu'il soit photo-induit ou chronologique ou pour réduire les pigmentations et les kératoses actiniques, ou toutes pathologies associées au vieillissement chronologique ou 1 0 actinique,
8) pour prévenir ou guérir les stigmates de l'atrophie épidermique eVou dermique induite par les corticostéroïdes locaux ou systémiques, ou toute autre forme d'atrophie cutanée,
9) pour prévenir ou traiter les troubles de la cicatrisation ou pour prévenir oupour réparer les vergetures,
10) pour lutter contre les troubles de la fonction sébacée tels que 20 I'hyperséborrhée de l'acné ou la séborrhée simple,
11 ) dans le traitement ou la prévention des états cancéreux ou précancéreux, plus particulièrement les leucémies promyélocytaires;
12) dans le traitement d'affections inflammatoires telles que l'arthrite,
13) dans le traitement de toute affection d'origine virale au niveau cutané, telle que le syndrome de Kaposis, ou général,
14) dans la prévention ou le traitement de l'alopécie,
15) dans le traitement d'affections dermatologiques ou générales à
composante immunologique,
composante immunologique,
16) dans le traitement d'affections du système cardiovasculaire telles que l'artériosclerose ou l'hypertension ainsi que le diabète non-insulino dépendant,
17) dans le traitement de désordres cutanés dus à une exposition aux rayonnements lJ.V
Dans les domaines thérapeutiques mentionnés ci-dessus, les composés selon l'invention peuvent être avantageusement employés en combinaison avec d'autres composés à activité de type rétinoïde, avec les vitamines D ou leurs derivés, avec des corticostéroïdes, avec des anti-radicaux libres, des o~-hydroxy ou o~-céto acides ou leurs dérivés, ou bien encore avec des bloqueurs de canaux ioniques. Par vitamines D ou leurs dérivés, on entend par exemple les dérivés dela vitamine D2 ou D3 et en particulier la 1,25-dihydroxyvitamine D3. Par anti-radicaux libres, on entend par exemple l'c~-tocophérol, la Super Oxyde Dismutate, CA 022~322l l998-lO-0~
I'Ubiquinol ou certains chélatants de métaux. Par a-hydroxy ou (x-céto acides ouleurs dérivés, on entend par exemple les acides lactique, malique, citrique, glycolique, mandélique, tartrique, glycérique ou ascorbique ou leurs sels, amides ou esters. Enfin, par bloqueurs de canaux ioniques, on entend par exemple le Minoxidil (2,4-diamino-6-pipéridino-pyrimidine-3-oxyde) et ses dérivés.
La présente invention a également pour objet des compositions médicamenteuses contenant au moins un composé de formule (I) telle que définie ci-dessus, I'un de ses isomères optiques ou géométriques ou un de ses 1 0 sels.
La présente invention a donc ainsi pour objet une nouvelle composition médicamenteuse destinée notamment au traitement des affections susmentionnées, et qui est caractérisée par le fait qu'elle comprend, dans un support pharmaceutiquement acceptable et compatible avec le mode d'administration retenu pour cette dernière, au moins un composé de formule (I),I'un de ses isomeres optiques ou géométriques ou un de ses sels.
L'administration des composés selon l'invention peut être effectuée par voie entérale, parentérale, topique ou oculaire.
Par voie entérale, les médicaments peuvent se présenter sous forme de comprimés, de gélules, de dragées, de sirops, de suspensions, de solutions, de poudres, de granulés, d'émulsions, de microsphères ou de nanosphères ou de vésicules lipidiques ou polymériques permettant une libération contrôlée. Par voie parentérale, les compositions peuvent se présenter sous forme de solutions ou de suspensions pour perfusion ou pour injection.
Les composés selon l'invention sont généralement administrés à une dose journalière d'environ 0,01 mg/kg à 100 mg/Kg en poids corporel, et ceci à raisonde 1 à 3 prises.
Par voie topique, les compositions pharmaceutiques à base de composés selon l'invention sont plus particulièrement destinees au traitement de la peau et desmuqueuses et peuvent alors se présenter sous forme d'onguents, de crêmes, de laits, de pommades, de poudres, de tampons imbibés, de solutions, de gels, de sprays, de lotions ou de suspensions. Elles peuvent également se présenter sous forme de microsphères ou nanosphères ou vésicules lipidiques ou polymériques ou de patches polymériques et d'hydrogels permettant une libération contrôlée.
Ces compositions par voie topique peuvent par ailleurs se présenter soit sous forme anhydre, soit sous une forme aqueuse, selon l'indication clinique.
Par voie oculaire, ce sont principalement des collyres.
Ces compositions à usage topique ou oculaire contiennent au moins un composé
de formule (I) telle que définie ci-dessus, ou l'un de ses isomères optiques ou géométriques ou encore l'un de ses sels, à une concentration de préférence CA 022~322l l998-lO-0~
comprise entre 0,001% et 5% en poids par rapport au poids total de la composition.
Les composés de formuie (I) selon l'invention trouvent également une applicationdans le domaine cosmétique, en particulier dans l'hygiène corporelle et capillaire et notamment pour le traitement des peaux à tendance acneique, pour la repousse des cheveux, I'anti-chute, pour lutter contre l'aspect gras de la peau ou des cheveux, dans la protection contre les aspects néfastes du soleil ou dans letraitement des peaux physiologiquement sèches, pour prévenir eVou pour lutter contre le vieillissement photo-induit ou chronologique.
Dans le domaine cosmétique, les composés selon l'invention peuvent par ailleurs être avantageusement employés en combinaison avec d'autres composés à
activité de type rétinoïde, avec les vitamines D ou leurs dérivés, avec des corticostéroldes, avec des anti-radicaux libres, des ~-hydroxy ou a-céto acides ou leurs dérivés, ou bien encore avec des bloqueurs de canaux ioniques, tous ces différents produits étant tels que définis ci-avant.
La présente invention vise donc également une composition cosmétique qui est caractérisée par le fait qu'elle comprend, dans un support cosmétiquement acceptable et convenant à une application topique, au moins un composé de formule (I) telJe que définie ci-dessus ou l'un de ses isomères optiques ou géométriques ou l'un de ses sels, cette composition cosmétique pouvant notamment se présenter sous la forme d'une crème, d'un lait, d'une lotion, d'un gel, de microsphères ou nanosphères ou vesicules lipidiques ou polymériques, d'un savon ou d'un shampooing.
La concentration en composé de formule (I) dans les compositions cosmétiques selon l'invention est avantageusement comprise entre 0,001% et 3% en poids par rapport à l'ensemble de la composition.
Les compositions médicamenteuses et cosmétiques selon l'invention peuvent en outre contenir des additifs inertes ou même pharmacodynamiquement ou cosmétiquement actifs ou des combinaisons de ces additifs, et notamment: des agents mouillants; des agents dépigmentants tels que l'hydroquinone, I'acide azélalque, I'acide caféïque ou l'acide kojique; des émollients; des agents hydratants comme le glycérol, le PEG 400, la thiamorpholinone, et ses dérivés oubien encore l'urée; des agents antiséborrhéiques ou antiacnéiques, tels que la S-carboxyméthylcystéine1 la S-benzyl-cystéamine, leurs sels ou leurs dérivés, ou le péroxyde de benzoyle; des antibiotiques comme l'érythromycine et ses esters, la néomycine, la clindamycine et ses esters, les tétracyclines; des agents antifongiques tels que le kétokonazole ou les polyméthylène-4,5 isothiazolidones-3; des agents favorisant la repousse des cheveux, comme le Minoxidil (2,4-diamino-6-pipéridino-pyrimidine-3-oxyde) et ses dérivés, le Diazoxide (7-chloro 3-méthyl 1,2,4-benzothiadiazine 1,1-dioxyde) et le Phénytoïn (5,4-diphényl-imidazolidine 2,4-dione); des agents anti-inflammatoires non stéroïdiens; des caroténoldes et, notamment, le ~-carotène; des agents anti-psoriatiques tels que CA 022~3221 1998-10-0~
I'anthraline et ses dérivés; et enfin les acides eicosa-5,8,11,14-tétraynoïque et eicosa-5,8,11-trynoique, leurs esters et amides.
Les compositions selon l'invention peuvent également contenir des agents d'amélioration de la saveur, des agents conservateurs tels que les esters de l'acide parahydroxybenzoïque, les agents stabilisants, des agents régulateurs d'humidité, des agents régulateurs de pH, des agents modificateurs de pression osmotique, des agents emulsionnants, des filtres UV-A et UV-B, des antioxydants, tels que l'(x-tocophérol, le butylhydroxyanisole ou le 10 butylhydroxytoluène.
On va maintenant donner, à titre d'illustration et sans aucun caractère limitatif, plusieurs exemples d'obtention de composés actifs de formule (I) selon l'invention, ainsi que diverses formulations concrètes à base de tels composés.
A. EXEMPLES DE COMPOSES
Acide 4-~3-~5, 6, 7, 8-tétrahvdro-5, 5, 8, 8-tétraméthyl-2-naphtyl) acryloyloxy1benzoique.
(a) 3-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tetraméthyl-2-naphtyl)acrylate d'éthyle.
Dans un tricol et sous courant d'azote, on introduit 1,8 g (60 mmoles) d'hydrure de sodium (80% dans l'huile) et 50 ml de DMF. On ajoute goutte à
30 goutte une solution de 11,9 ml (60 mmoles) de triéthylphosphonoacétate dans 50 ml de DMF et agite jusqu'à cessation du dégagement gazeux. On ajoute ensuite 10,8 g (50 mmoles) de 5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtalènecarboxaldéhyde dans 70 ml de DMF et agite à température ambiante quatre heures. On verse le milieu réactionnel dans l'eau, extrait avec de l'éther 35 éthylique, décante la phase organique, sèche sur sulfate de magnésium, évapore. On recueille 14,1 9 (98%) de l'esteréthylique attendu sous forme d'une huile jaune.
(b) acide 3-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)acrylique.
Dans un ballon, on introduit 14,1 g (49,3 mmoles) de l'ester éthylique précédent et 200 ml d'une solution de soude 2N. On agite à température ambiante pendant six heures, évapore à sec le milieu réactionnel. On reprend le résidu dans l'eau, acidifie à pH 1 avec de l'acide chlorhydrique, extrait avec de 45 I'éther éthylique, décante la phase organique, lave à l'eau, sèche sur sulfate de magnésium, évapore. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice élué avec un mélange d'éther éthylique et d'hexane (35-65).
CA 022~322l l998-lO-0~
Après évaporation des solvants, on recueille 9 g (71 %) d'acide 3-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl) acrylique de point de fusion 220-1~C.
(c) chlorure de 3-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)acryloyle.
Dans un ballon, on introduit une solution de 2,6 g (10 mmoles) d' acide 3-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)acrylique dans 50 ml de dichlorométhane anhydre et ajoute 2 ml (10 mmoles) de dicyclohexylamine et agite pendant une heure. On ajoute ensuite 800 ~l (10 mmoles) de chlorure de 10 thionyle et agite une heure. On évapore à sec, reprend par l'éther éthylique anhydre, filtre le sel de dicyclohexylamine et évapore le filtrat. On recueille 2,8 g (100%) du chlorure d'acide brut qui sera utilisé tel quel pour la suite de la synthèse.
(d) 4-[3-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)acryloyloxy]benzoate de tert-butyle.
Dans un ballon, on introduit 1,94 g (10 mmoles) de 4-hydroxybenzoate de tert-butyle 50 ml de THF et 1,4 ml (11 mmoles) de triéthylamine. On ajoute 20 goutte à goutte une solution de 2,8 g (10 mmoles) du chlorure d'acide préparéprécédemment et agite à température ambiante pendant deux heures. On verse le milieu réactionnel dans l'eau, extrait avec de l'éther éthylique, décante la phase organique, sèche sur sulfate de magnésium, évapore. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice élué avec du 25 dichlorométhane. Après évaporation des solvants, on recueille 4 g (92%) de l'ester tert-butylique attendu de point de fusion 125-6~C.
(e) acide 4-[3-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)acryloyloxy3 benzolque.
Dans un ballon et sous courant d'azote, on introduit 2,8 g (6,4 mmoles) de l'ester tert-butylique précédent 50 ml de tétrachlorure de carbone et ajoute goutte à goutte tout en refroidissant à 0~C 920 lul (6,4 mmoles) d'iodure de triméthylsilane. On laisse remonter à température ambiante, verse le milieu 3~ réactionnel dans l'eau, extrait avec de l'éther éthylique, décante la phase organique, sèche sur sulfate de magnésium, évapore. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice élué avec de l'éther éthylique.
Après évaporation des solvants, on recueille 2,3 g (96%) d'acide 4-~3-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)acryloyl oxy]benzoïque de point de 40 fusion 200-1 ~C.
Acide 4-~3-(5, 6 7, 8-tétrahydro-5 5, 8, 8-tétraméth yl-2-naphtyl) acryloylamino1benzoique CA 022~322l l998-lO-0~
(a)4-[3-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)acryloylamino]benzoatede méthyle.
De manière analogue à l'exemple 1(d) par réaction de 1,5 g (10 mmoles) de 4-aminobenzoate de méthyle avec 2,8 g (10 mmoles) de chlorure de 3 (5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)acryloyle, on obtient 3,2 g (82%) de l'ester méthylique attendu.
(b) acide 4-[3-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl) acryloylamino]1 o benzoïque.
De manière analogue à l'exemple 1(b) à partir de 3,2 g (8 mmoles) de l'ester éthylique preparé précédemment, on obtient 2,8 g (91%) d'acide 4-[3 (5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)acryloylamino]benzoïque de point de fusion 268-9~C.
Acide 4-~3-(5, 6, 7, 8-tétrahydro-5, 5, 8, 8-tétraméthyl-2-naphtyl)propanoyloxy1benzoique.
(a) 4-[3-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)acryloyloxy]benzoate 2~ de benzyle.
De manière analogue à l'exemple 1(d) par réaction de 2,3 g (10 mmoles) de 4-hydroxybenzoate de benzyle avec 2,8 g (10 mmoles) de chlorure de 3-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)acryloyle, on obtient 1,7 g (37%) de l'ester benzylique attendu de point de fusion 97-9~C.
(b) acide 4-[3-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétramethyl-2-naphtyl)propanoyloxy]
benzoïque.
Dans un réacteur, on introduit 1,7 g (3,7 mmoles) de 4-[3-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)acryloyloxylbenzoate de benzyle 40 ml de dioxanne et 340 mg de palladium sur charbon (10%). On hydrogène à 40~C
et sous une pression de 7 bars pendant trois heures. On filtre le catalyseur, évapore à sec. On triture le solide obtenu dans l'hexane, filtre, seche. On recueille 1,2 g (85%) d'acide 4-[3-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tetraméthyl-2-naphtyl)propanoyloxy]benzolque de point de fusion 1 83-4~C.
Acide 4-/N-méthyl-3-(5, 6, 7, 8-tétrah ydro-~, 5, 8, 8-tétraméthyl-2-naphtyl) acryloylamino1 benzo~que.
CA 022~322l l998-lO-0~
Dans les domaines thérapeutiques mentionnés ci-dessus, les composés selon l'invention peuvent être avantageusement employés en combinaison avec d'autres composés à activité de type rétinoïde, avec les vitamines D ou leurs derivés, avec des corticostéroïdes, avec des anti-radicaux libres, des o~-hydroxy ou o~-céto acides ou leurs dérivés, ou bien encore avec des bloqueurs de canaux ioniques. Par vitamines D ou leurs dérivés, on entend par exemple les dérivés dela vitamine D2 ou D3 et en particulier la 1,25-dihydroxyvitamine D3. Par anti-radicaux libres, on entend par exemple l'c~-tocophérol, la Super Oxyde Dismutate, CA 022~322l l998-lO-0~
I'Ubiquinol ou certains chélatants de métaux. Par a-hydroxy ou (x-céto acides ouleurs dérivés, on entend par exemple les acides lactique, malique, citrique, glycolique, mandélique, tartrique, glycérique ou ascorbique ou leurs sels, amides ou esters. Enfin, par bloqueurs de canaux ioniques, on entend par exemple le Minoxidil (2,4-diamino-6-pipéridino-pyrimidine-3-oxyde) et ses dérivés.
La présente invention a également pour objet des compositions médicamenteuses contenant au moins un composé de formule (I) telle que définie ci-dessus, I'un de ses isomères optiques ou géométriques ou un de ses 1 0 sels.
La présente invention a donc ainsi pour objet une nouvelle composition médicamenteuse destinée notamment au traitement des affections susmentionnées, et qui est caractérisée par le fait qu'elle comprend, dans un support pharmaceutiquement acceptable et compatible avec le mode d'administration retenu pour cette dernière, au moins un composé de formule (I),I'un de ses isomeres optiques ou géométriques ou un de ses sels.
L'administration des composés selon l'invention peut être effectuée par voie entérale, parentérale, topique ou oculaire.
Par voie entérale, les médicaments peuvent se présenter sous forme de comprimés, de gélules, de dragées, de sirops, de suspensions, de solutions, de poudres, de granulés, d'émulsions, de microsphères ou de nanosphères ou de vésicules lipidiques ou polymériques permettant une libération contrôlée. Par voie parentérale, les compositions peuvent se présenter sous forme de solutions ou de suspensions pour perfusion ou pour injection.
Les composés selon l'invention sont généralement administrés à une dose journalière d'environ 0,01 mg/kg à 100 mg/Kg en poids corporel, et ceci à raisonde 1 à 3 prises.
Par voie topique, les compositions pharmaceutiques à base de composés selon l'invention sont plus particulièrement destinees au traitement de la peau et desmuqueuses et peuvent alors se présenter sous forme d'onguents, de crêmes, de laits, de pommades, de poudres, de tampons imbibés, de solutions, de gels, de sprays, de lotions ou de suspensions. Elles peuvent également se présenter sous forme de microsphères ou nanosphères ou vésicules lipidiques ou polymériques ou de patches polymériques et d'hydrogels permettant une libération contrôlée.
Ces compositions par voie topique peuvent par ailleurs se présenter soit sous forme anhydre, soit sous une forme aqueuse, selon l'indication clinique.
Par voie oculaire, ce sont principalement des collyres.
Ces compositions à usage topique ou oculaire contiennent au moins un composé
de formule (I) telle que définie ci-dessus, ou l'un de ses isomères optiques ou géométriques ou encore l'un de ses sels, à une concentration de préférence CA 022~322l l998-lO-0~
comprise entre 0,001% et 5% en poids par rapport au poids total de la composition.
Les composés de formuie (I) selon l'invention trouvent également une applicationdans le domaine cosmétique, en particulier dans l'hygiène corporelle et capillaire et notamment pour le traitement des peaux à tendance acneique, pour la repousse des cheveux, I'anti-chute, pour lutter contre l'aspect gras de la peau ou des cheveux, dans la protection contre les aspects néfastes du soleil ou dans letraitement des peaux physiologiquement sèches, pour prévenir eVou pour lutter contre le vieillissement photo-induit ou chronologique.
Dans le domaine cosmétique, les composés selon l'invention peuvent par ailleurs être avantageusement employés en combinaison avec d'autres composés à
activité de type rétinoïde, avec les vitamines D ou leurs dérivés, avec des corticostéroldes, avec des anti-radicaux libres, des ~-hydroxy ou a-céto acides ou leurs dérivés, ou bien encore avec des bloqueurs de canaux ioniques, tous ces différents produits étant tels que définis ci-avant.
La présente invention vise donc également une composition cosmétique qui est caractérisée par le fait qu'elle comprend, dans un support cosmétiquement acceptable et convenant à une application topique, au moins un composé de formule (I) telJe que définie ci-dessus ou l'un de ses isomères optiques ou géométriques ou l'un de ses sels, cette composition cosmétique pouvant notamment se présenter sous la forme d'une crème, d'un lait, d'une lotion, d'un gel, de microsphères ou nanosphères ou vesicules lipidiques ou polymériques, d'un savon ou d'un shampooing.
La concentration en composé de formule (I) dans les compositions cosmétiques selon l'invention est avantageusement comprise entre 0,001% et 3% en poids par rapport à l'ensemble de la composition.
Les compositions médicamenteuses et cosmétiques selon l'invention peuvent en outre contenir des additifs inertes ou même pharmacodynamiquement ou cosmétiquement actifs ou des combinaisons de ces additifs, et notamment: des agents mouillants; des agents dépigmentants tels que l'hydroquinone, I'acide azélalque, I'acide caféïque ou l'acide kojique; des émollients; des agents hydratants comme le glycérol, le PEG 400, la thiamorpholinone, et ses dérivés oubien encore l'urée; des agents antiséborrhéiques ou antiacnéiques, tels que la S-carboxyméthylcystéine1 la S-benzyl-cystéamine, leurs sels ou leurs dérivés, ou le péroxyde de benzoyle; des antibiotiques comme l'érythromycine et ses esters, la néomycine, la clindamycine et ses esters, les tétracyclines; des agents antifongiques tels que le kétokonazole ou les polyméthylène-4,5 isothiazolidones-3; des agents favorisant la repousse des cheveux, comme le Minoxidil (2,4-diamino-6-pipéridino-pyrimidine-3-oxyde) et ses dérivés, le Diazoxide (7-chloro 3-méthyl 1,2,4-benzothiadiazine 1,1-dioxyde) et le Phénytoïn (5,4-diphényl-imidazolidine 2,4-dione); des agents anti-inflammatoires non stéroïdiens; des caroténoldes et, notamment, le ~-carotène; des agents anti-psoriatiques tels que CA 022~3221 1998-10-0~
I'anthraline et ses dérivés; et enfin les acides eicosa-5,8,11,14-tétraynoïque et eicosa-5,8,11-trynoique, leurs esters et amides.
Les compositions selon l'invention peuvent également contenir des agents d'amélioration de la saveur, des agents conservateurs tels que les esters de l'acide parahydroxybenzoïque, les agents stabilisants, des agents régulateurs d'humidité, des agents régulateurs de pH, des agents modificateurs de pression osmotique, des agents emulsionnants, des filtres UV-A et UV-B, des antioxydants, tels que l'(x-tocophérol, le butylhydroxyanisole ou le 10 butylhydroxytoluène.
On va maintenant donner, à titre d'illustration et sans aucun caractère limitatif, plusieurs exemples d'obtention de composés actifs de formule (I) selon l'invention, ainsi que diverses formulations concrètes à base de tels composés.
A. EXEMPLES DE COMPOSES
Acide 4-~3-~5, 6, 7, 8-tétrahvdro-5, 5, 8, 8-tétraméthyl-2-naphtyl) acryloyloxy1benzoique.
(a) 3-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tetraméthyl-2-naphtyl)acrylate d'éthyle.
Dans un tricol et sous courant d'azote, on introduit 1,8 g (60 mmoles) d'hydrure de sodium (80% dans l'huile) et 50 ml de DMF. On ajoute goutte à
30 goutte une solution de 11,9 ml (60 mmoles) de triéthylphosphonoacétate dans 50 ml de DMF et agite jusqu'à cessation du dégagement gazeux. On ajoute ensuite 10,8 g (50 mmoles) de 5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtalènecarboxaldéhyde dans 70 ml de DMF et agite à température ambiante quatre heures. On verse le milieu réactionnel dans l'eau, extrait avec de l'éther 35 éthylique, décante la phase organique, sèche sur sulfate de magnésium, évapore. On recueille 14,1 9 (98%) de l'esteréthylique attendu sous forme d'une huile jaune.
(b) acide 3-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)acrylique.
Dans un ballon, on introduit 14,1 g (49,3 mmoles) de l'ester éthylique précédent et 200 ml d'une solution de soude 2N. On agite à température ambiante pendant six heures, évapore à sec le milieu réactionnel. On reprend le résidu dans l'eau, acidifie à pH 1 avec de l'acide chlorhydrique, extrait avec de 45 I'éther éthylique, décante la phase organique, lave à l'eau, sèche sur sulfate de magnésium, évapore. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice élué avec un mélange d'éther éthylique et d'hexane (35-65).
CA 022~322l l998-lO-0~
Après évaporation des solvants, on recueille 9 g (71 %) d'acide 3-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl) acrylique de point de fusion 220-1~C.
(c) chlorure de 3-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)acryloyle.
Dans un ballon, on introduit une solution de 2,6 g (10 mmoles) d' acide 3-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)acrylique dans 50 ml de dichlorométhane anhydre et ajoute 2 ml (10 mmoles) de dicyclohexylamine et agite pendant une heure. On ajoute ensuite 800 ~l (10 mmoles) de chlorure de 10 thionyle et agite une heure. On évapore à sec, reprend par l'éther éthylique anhydre, filtre le sel de dicyclohexylamine et évapore le filtrat. On recueille 2,8 g (100%) du chlorure d'acide brut qui sera utilisé tel quel pour la suite de la synthèse.
(d) 4-[3-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)acryloyloxy]benzoate de tert-butyle.
Dans un ballon, on introduit 1,94 g (10 mmoles) de 4-hydroxybenzoate de tert-butyle 50 ml de THF et 1,4 ml (11 mmoles) de triéthylamine. On ajoute 20 goutte à goutte une solution de 2,8 g (10 mmoles) du chlorure d'acide préparéprécédemment et agite à température ambiante pendant deux heures. On verse le milieu réactionnel dans l'eau, extrait avec de l'éther éthylique, décante la phase organique, sèche sur sulfate de magnésium, évapore. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice élué avec du 25 dichlorométhane. Après évaporation des solvants, on recueille 4 g (92%) de l'ester tert-butylique attendu de point de fusion 125-6~C.
(e) acide 4-[3-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)acryloyloxy3 benzolque.
Dans un ballon et sous courant d'azote, on introduit 2,8 g (6,4 mmoles) de l'ester tert-butylique précédent 50 ml de tétrachlorure de carbone et ajoute goutte à goutte tout en refroidissant à 0~C 920 lul (6,4 mmoles) d'iodure de triméthylsilane. On laisse remonter à température ambiante, verse le milieu 3~ réactionnel dans l'eau, extrait avec de l'éther éthylique, décante la phase organique, sèche sur sulfate de magnésium, évapore. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice élué avec de l'éther éthylique.
Après évaporation des solvants, on recueille 2,3 g (96%) d'acide 4-~3-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)acryloyl oxy]benzoïque de point de 40 fusion 200-1 ~C.
Acide 4-~3-(5, 6 7, 8-tétrahydro-5 5, 8, 8-tétraméth yl-2-naphtyl) acryloylamino1benzoique CA 022~322l l998-lO-0~
(a)4-[3-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)acryloylamino]benzoatede méthyle.
De manière analogue à l'exemple 1(d) par réaction de 1,5 g (10 mmoles) de 4-aminobenzoate de méthyle avec 2,8 g (10 mmoles) de chlorure de 3 (5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)acryloyle, on obtient 3,2 g (82%) de l'ester méthylique attendu.
(b) acide 4-[3-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl) acryloylamino]1 o benzoïque.
De manière analogue à l'exemple 1(b) à partir de 3,2 g (8 mmoles) de l'ester éthylique preparé précédemment, on obtient 2,8 g (91%) d'acide 4-[3 (5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)acryloylamino]benzoïque de point de fusion 268-9~C.
Acide 4-~3-(5, 6, 7, 8-tétrahydro-5, 5, 8, 8-tétraméthyl-2-naphtyl)propanoyloxy1benzoique.
(a) 4-[3-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)acryloyloxy]benzoate 2~ de benzyle.
De manière analogue à l'exemple 1(d) par réaction de 2,3 g (10 mmoles) de 4-hydroxybenzoate de benzyle avec 2,8 g (10 mmoles) de chlorure de 3-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)acryloyle, on obtient 1,7 g (37%) de l'ester benzylique attendu de point de fusion 97-9~C.
(b) acide 4-[3-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétramethyl-2-naphtyl)propanoyloxy]
benzoïque.
Dans un réacteur, on introduit 1,7 g (3,7 mmoles) de 4-[3-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)acryloyloxylbenzoate de benzyle 40 ml de dioxanne et 340 mg de palladium sur charbon (10%). On hydrogène à 40~C
et sous une pression de 7 bars pendant trois heures. On filtre le catalyseur, évapore à sec. On triture le solide obtenu dans l'hexane, filtre, seche. On recueille 1,2 g (85%) d'acide 4-[3-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tetraméthyl-2-naphtyl)propanoyloxy]benzolque de point de fusion 1 83-4~C.
Acide 4-/N-méthyl-3-(5, 6, 7, 8-tétrah ydro-~, 5, 8, 8-tétraméthyl-2-naphtyl) acryloylamino1 benzo~que.
CA 022~322l l998-lO-0~
18 (a) 4-[N-méthyl-3-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2naphtyl)acryloylamino]
benzoate de méthyle.
Dans un tricol et sous courant d'azote, on introduit 300 mg (10 mmoles) 5 d'hydrure de sodium (80% dans l'huile) et 30 ml de DMF. On ajoute goutte à
goutte une solution de 1,8 g (4,8 mmoles) de 4-[3-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)acryloylamino]benzoate de méthyle (préparé à l'exemple 2(a)) dans 50 ml de DMF et agite jusqu'à cessation du dégagement gazeux. On ajoute ensuite 750 ~ul (12 mmoles) d'iodométhane et agite à température 10 ambiante quatre heures. On verse le milieu réactionnel dans l'eau, extrait avec de l'éther éthylique, décante la phase organique, sèche sur sulfate de magnésium, évapore. On triture le solide obtenu dans l'hexane, filtre, sèche. Onrecueille 1,6 9 (83%) de l'ester méthylique attendu de point de fusion 167-8~C.
(b) acide4-[N-méthyl-3-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl) acryloyiamino] benzoïque.
De manière analogue à l'exemple 1(b) à partir de1,6 9 (4 mmoles) de l'ester méthylique préparé précédemment, on obtient 600 mg (39%) d'acide 4-[N-méthyl-3-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)acryloylamino]benzoïque de point de fusion 252-3~C.
Acide 4-f3-(~, 6, 7, 8-tétrahydro-5, 5. 8 8-tétraméthyl-2-naphtyl)-2-butenovloxy1 benzoique.
(a) 3-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-2-butenoate d'éthyle.
De manière analogue à l'exemple 1(a) par réaction de 10,9 g (50 mmoles) de (5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-acetylnaphtalène avec 11,9 ml (60 mmoles) triéthylphosphonoacétate, on obtient 10,2 9 (68%) de l'ester éthylique attendu sous forme d'une huile incolore.
(b) acide 3-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-2-butenoïque.
De manière analogue à l'exemple 1(b) à partir de 10,3 g (34 mmoles) de l'ester éthylique précédent, on obtient 6,1 g (65%) de l'acide attendu de point de fusion 173-4~C.
(c) chlorure de 3-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-2-butenoyle.
De manière analogue à l'exemple 1(c) par réaction de 2,7 g (10 mmoles) de I'acide 3-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-2-butenoïque avec 800 ,ul de chlorure de thionyle, on obtient 2,9 g (100%) du chlorure d'acide attendu qui sera utilisé tel quel pour la suite de la synthèse.
CA 022~322l l998-lO-0~
benzoate de méthyle.
Dans un tricol et sous courant d'azote, on introduit 300 mg (10 mmoles) 5 d'hydrure de sodium (80% dans l'huile) et 30 ml de DMF. On ajoute goutte à
goutte une solution de 1,8 g (4,8 mmoles) de 4-[3-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)acryloylamino]benzoate de méthyle (préparé à l'exemple 2(a)) dans 50 ml de DMF et agite jusqu'à cessation du dégagement gazeux. On ajoute ensuite 750 ~ul (12 mmoles) d'iodométhane et agite à température 10 ambiante quatre heures. On verse le milieu réactionnel dans l'eau, extrait avec de l'éther éthylique, décante la phase organique, sèche sur sulfate de magnésium, évapore. On triture le solide obtenu dans l'hexane, filtre, sèche. Onrecueille 1,6 9 (83%) de l'ester méthylique attendu de point de fusion 167-8~C.
(b) acide4-[N-méthyl-3-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl) acryloyiamino] benzoïque.
De manière analogue à l'exemple 1(b) à partir de1,6 9 (4 mmoles) de l'ester méthylique préparé précédemment, on obtient 600 mg (39%) d'acide 4-[N-méthyl-3-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)acryloylamino]benzoïque de point de fusion 252-3~C.
Acide 4-f3-(~, 6, 7, 8-tétrahydro-5, 5. 8 8-tétraméthyl-2-naphtyl)-2-butenovloxy1 benzoique.
(a) 3-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-2-butenoate d'éthyle.
De manière analogue à l'exemple 1(a) par réaction de 10,9 g (50 mmoles) de (5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-acetylnaphtalène avec 11,9 ml (60 mmoles) triéthylphosphonoacétate, on obtient 10,2 9 (68%) de l'ester éthylique attendu sous forme d'une huile incolore.
(b) acide 3-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-2-butenoïque.
De manière analogue à l'exemple 1(b) à partir de 10,3 g (34 mmoles) de l'ester éthylique précédent, on obtient 6,1 g (65%) de l'acide attendu de point de fusion 173-4~C.
(c) chlorure de 3-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-2-butenoyle.
De manière analogue à l'exemple 1(c) par réaction de 2,7 g (10 mmoles) de I'acide 3-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-2-butenoïque avec 800 ,ul de chlorure de thionyle, on obtient 2,9 g (100%) du chlorure d'acide attendu qui sera utilisé tel quel pour la suite de la synthèse.
CA 022~322l l998-lO-0~
19 (d) 4-[3-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-2-butenoyloxy]
benzoate de tert-butyle.
De maniere analogue à l'exemple 1(d) par réaction de 1,9 g (10 mmoles) de 4-hydroxybenzoate de tert-butyle avec 2,9 9 (10 mmoles) du chlorure d'acide préparé précédemment, on obtient 3,5 9 (80%) de l'ester tert-butylique attendu sous forme d'une huile jaune.
(e) acide 4-[3-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-2-butenoyloxy]benzoïque.
De maniére analogue à l'exemple 1(e) par réaction de 3,5 9 (7,8 mmoles) de 4-[3-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-2-butenoyloxy]
benzoate de tert-butyle avec 1,1 ml (10 mmoles) d'iodure de triméthylsilane, on obtient 2,3 9 (75%) d'acide 4-[3-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-2-butenoyloxy]benzoïque de point de fusion 170-2~C.
Acide 3-f3-(5, 6, 7, 8-tétrahydro-5 ~, 8, 8-tétraméthyl-2-naphtyl)acryloyloxy1 benzoiqLle.
(a) 3-[3-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)acryloyloxy]benzoate d'allyle.
De manière analogue à l'exemple 1(d) par réaction de 2,8 g (10 mmoles) de chlorure de 3-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétrambthyl-2-naphtyl)acryloyle avec 1,8 g (10 mmoles) de 3-hydroxybenzoated'allyle, on obtient 2,6 g (62%) de I'ester allylique attendu sous forme d'une huile incolore.
(b) acide 3-[3-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétramethyl-2-naphtyl)acryloyloxy]
benzo'l'que.
Dans un ballon et sous courant d'azote, on introduit 210 mg (6,8 mmoles) d'hydrure de sodium (80% dans l'huile) et 15 ml de THF. On ajoute ensuite goutte à goutte 1 ml (6,8 mmoles) de malonate de diéthyle et agite jusqu'à
cessation du dégagement gazeux. Cette solution est introduite goutte à goutte dans un mélange de 2,6 g (6,2 mmoles) de 3-[3-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl) acryloyloxy]benzoate d'allyle 50 ml de THF et 400 mg de tétrakis(triphénylphosphine)paliadium(0) et agite à température ambiante pendant trois heures. On verse le milieu réactionnel dans l'eau, extrait avec del'éther éthylique, décante la phase organique, sèche sur sulfate de magnésium, évapore. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice élué avec un mélange d'éther éthylique et d'hexane (50-50). Après évaporation des solvants, on recueille 1,5 g (64%) d'acide 3-[3-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)acryloyloxy]benzolque de point de fusion 134-5~C.
CA 022~3221 1998-10-0~
Acide 4-~5, 6, 7. 8-tétrahydro-5, 5, 8, 8-tétraméthyl-2-naphty/oxycarbonylvinyl)benzoique.
(a) 4-formylbenzoate d'allyle.
Dans un tricol et sous courant d'azote, on introduit 3,8 9 (12 mmoles) d'hydrure de sodium (80% dans l'huile) et 100 ml de DMF. On ajoute goutte à
goutte une solution de 15 9 (10 mmoles) d'acide 4-formylbenzoïque dans 100 ml de DMF et agite jusqu'à cessation du dégagement gazeux. On ajoute ensuite 10 ml (12 mmoles) de bromure d'allyle et agite à température ambiante quatre heures. On verse le milieu réactionnel dans l'eau, extrait avec de l'éther éthylique, décante la phase organique, sèche sur sulfate de magnésium, évapore. On recueille 17,2 g (90%) de l'ester allylique attendu sous forme d'unehuile jaune.
(b) acide 4-allyloxycarbonylbenzoïque.
Dans un ballon on introduit 17,2 g (90,5 mmoles) de 4-formylbenzoate d'allyle 24 g (230 mmoles) d'acide malonique 8 ml de pipéridione et 100 ml de pyridine. On chauffe a 1 00~C pendant six heures, évapore à sec le milieu réactionnel. On reprend par l'eau et le dichlorométhane, acidifie à pH1, décantela phase organique, sèche sur sulfate de magnésium, évapore. On triture le solide obtenu dans l'hexane, filtre, sèche. On recueille 16,7 9 (80%) d'acide 4-allyloxycarbonylbenzoïque de point de fusion 205-6~C.
(c) chlorure de 4-allyloxycarbonylbenzoyle.
De manière analogue à l'exemple 1(c) à partir de 2,3 g (10 mmoles) d'acide 4-allyloxycarbonylbenzoïque, on obtient 2,5 g (100%~ du chlorure d'acide attendu qui sera utilisé tel quel pour la suite de la synthèse.
(d) 4-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyloxycarbonylvinyl)benzoated'allyle.
De manière analogue à l'exemple 1(d) par réaction de 2,5 9 (10 mmoles) de chlorure de 4-allyloxycarbonylbenzoyle avec 2 9 (10 mmoles) de 5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtol, on obtient 3,2 g (78%) de l'ester allylique attendu de point de fusion 114-5~C.
(e) acide 4-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyloxycarbonylvinyl) benzoïque.
De manière analogue à l'exemple 6(b) à partir de 3,2 g (7,6 mmoles) de l'ester allylique précédent, on obtient 1,8 g (62%) d'acide 4-(5,6,7,8-tétrahydro-CA 022~322l l998-lO-0~
5,5,8,8-tetramethyl-2-naphtyloxycarbonylvinyl)benzoïque de point de fusion 226-7~C.
Acide 4-~3-~5, 6, 7. 8-tétrahydro-5, 5, 8, 8-tétraméthyl-2-naphtyl)propynoyloxy benzoique.
(a) 5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-triméthylsilylethynylnaphtalène.
Dans un tricol et sous courant d'azote, on introduit 26,7 g (0,1 mole) de 2-bromo-5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthylnaphtalène, 200 ml de triéthylamine et un melange de 200 mg d'acétate de palladium et de 400 mg de triphénylphosphine. On ajoute ensuite 20 g (0,204 mole)de triméthylsilylacétylène, chauffe progressivement à 90~C durant 1 heure et laisseà cette temperature pendant 5 heures. On refroidit le milieu réactionnel, filtre le sel et évapore. On reprend le résidu avec 200 ml d'acide chlorhydrique (5%) et 400 ml d'éther éthylique. On décante la phase éthèrée, lave à l'eau, sèche sur sulfate de magnésium, evapore. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice, élué avec de l'hexane. Après évaporation des solvants, on recueille 18,8 9 (66%) du produit attendu sous forme d'une huile incolore.
(b) 5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-6-ethynylnaphtalène.
Dans un ballon, on introduit 5,7 g (0,02 mole) du produit précédent, 75 ml de méthanol et ajoute 100 mg de carbonate de potassium. On agite à
température ambiante pendant 3 heures, évapore à sec, reprend le résidu par 30 I'eau et l'éther éthylique, décante la phase organique, sèche sur sulfate de magnésium et évapore. On recueille 4,1 9 (100%) du dérivé acétylènique attendu sous forme d'une huile jaune.
(c) acide 3-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)propargylique.
Dans un tricol et sous courant d'azote, on introduit une solution de 4,1 9 (19 mmoles) de 5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-6-ethynylnaphtalene dans 75 ml de THF et à -78~C on ajoute goutte à goutte 13,3 ml (21 mmoles) de n-butyllithium (2,5M) et laisse remonter à température ambiante. A -78~C on 40 introduit un courant de C02 pendant 30' et laisse remonter à température ambiante. On verse le milieu réactionnel dans une solution saturée de chlorure d'ammonium, extrait avec de l'éther éthylique, décante la phase organique, sèche sur sulfate de magnésium, évapore. Le résidu obtenu est trituré dans l'hexane, filtré, séché. On recueille 3,5 9 (73%) de l'acide propargylique attendu 45 de point de fusion 175-7~C.
(d) chlorure de 3-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)propynoyle.
. .
CA 022~3221 1998-10-0~
De manière analogue à l'exemple 1(c) à partir de 1,28 9 (5 mmoles) de l'acide précédent, on obtient 1,4 g (100%) du chlorure d'acide attendu qui sera utilisé tel quel pour la suite de la synthèse.
(e) 4-[3-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)propynoyloxy]benzoatede tert-butyle.
De manière analogue à l'exemple 1(d) par réaction de 1,4 g (5 mmoles) de chlorure de 3-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)propynoyle avec 950 mg (4,9 mmoles) de 4-hydroxybenzoate de tert-butyle, on obtient 1,75 g (83%) de l'ester tert-butylique attendu sous forme d'une huile jaune.
(f) acide 4-[3-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)propynoyloxy]
benzoïque.
De maniére analogue à l'exemple 1(e) par réaction de 1,7 9 ( 4 mmoles) de 4-[3-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)propynoyloxy]benzoate de tert-butyle avec 580 ,ul (4 mmoles) d'iodure de triméthylsilane, on obtient 510 mg (34%) d'acide 4-[3-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)propynoyloxy]benzoïque de point de fusion 200-1~C.
4-f3-(5 6, 7, 8-tétrahYdro-~. 5, 8, 8-tétraméthyl-2-na phtyl)acry/oyloxy~
benzaldehyde.
De manière analogue a l'exemple 1(d) par réaction de 2,5 g (20 mmoles) de 4-hydroxybenzaldéhyde avec 5,5 g (20 mmoles) de chlorure de 3-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)acryloyle, on obtient 5,6 g (75%) de 4-[3-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)acryloyloxy]benzaldéhyde depoint de fusion 109-1 0~C.
4-~3-(5, 6, 7, 8-tétrahydro-5, ~, 8, 8-tétraméthyl-2-na phtyl)acryloyloxy1 ber7zenemethanol.
Dans un ballon, on introduit 3,1 g (8,5 mmoles) de 4-[3-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)acryloyloxy]benzaldehyde 50 ml d'un mélange de THF et de méthanol (50-50). On ajoute par petites portions 163 mg (4,25 mmoles) de borohydrure de sodium et agite à température pendant trois heures.
On verse le milieu réactionnel dans l'eau, extrait avec de l'éther éthylique, 4~ décante la phase organique, sèche sur sulfate de magnésium, filtre, evapore. On recristallise le solide obtenu dans un mélange d'éther diisopropylique et d'hexane. On recueille après filtration et séchage 1,6 g (53%) de 4-[3-(5,6,7,8-CA 022~3221 1998-10-0~
WO 98/34909 23 PCT/1i~98/00248 tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)acryloyloxy]benzenemethanol de point de fusion 1 40-50~C .
3-~2-f(5, 5, 8, 8-TetramethYI-5, 6, 7, 8-tetrahydro-naphthalene-2carbonyl) amino1phenyl~ acrylate de méthyle.
(a) 2-aminophenylacrylate de méthyle.
Dans un tricol et sous courant d'azote, on introduit 5 g (22,8 mmoles) de 2-iodoaniline 2 ml (22,8 mmoles) d'acrylate de méthyle et 50 ml de triéthylamine.
On ajoute successivement 1,28 g (1,82 mmole) de chlorure de bis(triphénylphosphine)palladium(ll) ~21 mg (2,7 mmoles) de Cul et chauffe à
65~C pendant 24 heures. On verse le milieu reactionnel dans l'eau, extrait avec de l'acétate d'éthyle, décante la phase organique, lave a l'eau, sèche sur sulfate de magnésium, évapore. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice élué avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (95-5). Après évaporation des solvants, on recueille 3 g (75%) de l'ester méthyliqueattendu .
(b) 3-{2-[(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalene-2-carbonyl )amino]phenyl} acrylate de méthyle.
Dans un ballon, on introduit 1,13 g (6,38 mmoles) de 2-aminophenylacrylate de méthyle 30 ml de THF et 1 ml (7 mmoles) de triéthylamine. On ajoute goutte à goutte une solution de 1,6 g (6,38 mmoles) de chlorure de 5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthoyle et agite à
température ambiante pendant trois heures. On verse le milieu réactionnel dans l'eau, extrait avec de l'acétate d'éthyle, décante la phase organique, lave à l'eau, sèche sur sulfate de magnésium, évapore. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice élué avec un mélange d'heptane et d'acétate d'éthyle (95-5). Après évaporation des solvants, on recueille 2,3 g (92%) de 3-{2-[(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalene-2-carbonyl )amino]phenyl}acrylate de méthyle de point de fusion 95-6~C.
2-~3-(5, 5, 8, 8-tetramethy/-5, 6, 7, 8-tetrahydro-na~hthalen-2-yl)-acryloylamino1 benzoate de méthyle.
4~
(a) 3-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)acrylate d'éthyle.
CA 022~3221 1998-10-0~
Dans un tricol et sous courant d'azote, on introduit 1,8 g (60 mmoles) d'hydrure de sodium (80% dans l'huile) et 50 ml de DMF. On ajoute goutte à
goutte une solution de 11,9 ml (60 mmoles) de triéthylphosphonoacétate dans 50 ml de DMF et agite jusqu'à cessation du dégagement gazeux. On ajoute ensuite 10,8 g (50 mmoles) de 5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtalènecarboxaldéhyde dans 70 ml de DMF et agite à température ambiante quatre heures. On verse le milieu réactionnel dans l'eau, extrait avec de l'éther éthylique, décante la phase organique, sèche sur sulfate de magnésium, évapore. On recueille 14,1 g (98%) de l'ester éthylique attendu sous forme d'unehuile jaune.
(b) acide 3-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)acrylique.
Dans un ballon, on introduit 14,1 g (49,3 mmoles) de l'ester éthylique précédent et 200 ml d'une solution de soude 2N. On agite à température ambiante pendant six heures, évapore à sec le milieu réactionnel. On reprend le résidu dans l'eau, acidifie à pH 1 avec de l'acide chlorhydrique, extrait avec de l'éther éthylique, décante la phase organique, lave à i'eau, sèche sur sulfate de magnésium, évapore. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice élué avec un mélange d'éther éthylique et d'hexane (35-65).
Après évaporation des solvants, on recueille 9 g (71 %) d'acide 3-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl) acrylique de point de fusion 220-1~C.
(c) chlorure de 3-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)acryloyle.
Dans un ballon, on introduit une solution de 2,6 g (10 mmoles) d' acide 3-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)acrylique dans 50 ml de dichlorométhane anhydre et ajoute 2 ml (10 mmoles) de dicyclohexylamine et agite pendant une heure. On ajoute ensuite 800 ,ul (10 mmoles) de chlorure de thionyle et agite une heure. On évapore à sec, reprend par l'éther éthylique anhydre, filtre le sel de dicyclohexylamine et évapore le filtrat. On recueille 2,8 g (100%) du chlorure d'acide brut qui sera utilisé tel quel pour la suite de la synthèse.
(d) 2-[3-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)-acryloylamino]benzoate de methyle.
Dans un ballon, on introduit 1,18 g (7,8 mmoles) de 2-aminobenzoate de méthyle et 10 ml de THF. On ajoute goutte à goutte une solution de 1,08 g (3,9 mmoles) du chlorure d'acide préparé précédemment dans 10 ml de THF et agite à temperature ambiante pendant deux heures. On verse le milieu réactionnel dans l'eau, extrait avec de l'éther éthylique, décante la phase organique, sèchesur sulfate de magnésiurn, évapore. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice élué avec de l'acétate d'ethyle. Après évaporation des solvants, on recueille 750 mg (49%) de 2-[3-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)acryloylamino]benzoate de méthyle de point de fusion 1 32-3~C.
CA 022~3221 1998-10-0~
Acide 2-~3-(5, 5, 8, 8-tetramethyl-5, 6, 7, 8-tetrahydro-naphthalen-2-yl) acryloylamino1 benzoique.
Dans un ballon, on introduit 540 mg (1,38 mmole) de 2-[3-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)acryloylamino]benzoate de méthyle 5 ml de THF et 5 ml de méthanol. On ajoute 5,5 ml d'une solution de soude méthanolique (2N) et agite à température ambiante pendant quatre heures. On verse le milieu réactionnel dans l'eau, acidifie à pH 1 avec de l'acide chlorhydrique, extrait avec de l'acétate d'éthyle, décante la phase organique, lave à l'eau, sèche sur sulfate de magnésium, évapore. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice élué avec un mélange d'heptane et d'acétate d'éthyle (95-5). On recueille après évaporation des solvants 400 mg (77%) de l'acide attendu de point de fusion 1 85-6~C.
Acide (E)-2-~3-(~, 5, 8, 8-tetramethyl-5, 6. 7, 8-tetrahydro-naphthalen-2-vl)-but-2-enoylamino1benzoique.
(a) 3-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-2-butenoate d'éthyle.
De manière analogue à l'exemple 1(a) par réaction de 10,9 g (50 mmoles) de (5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétramethyl-2-acetylnaphtalène avec 11,9 ml (60 mmoles) triéthylphosphonoacétate, on obtient 10,2 g (68%) de l'ester éthylique 30 attendu sous forme d'une huile incolore.
(b) acide 3-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-2-butenoïque.
De manière analogue à l'exemple 1(b) à partir de 10,3 9 (34 mmoles) de 35 I'ester éthylique précédent, on obtient 6,1 g (65%) de l'acide attendu de point de fusion 173-4~C.
(c) chlorure de 3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-2-butenoyle.
De manière analogue à l'exemple 1 (c) par réaction de 2,7 g (10 mmoles) de l'acide 3-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-2-butenoïque avec 800 ,ul de chlorure de thionyle, on obtient 2,9 g (100%) du chlorure d'acide attendu qui sera utilisé tel quel pour la suite de la synthèse.
(d) (E)-2-[3-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)-but-2-enoylamino] benzoate de méthyle.
CA 022~3221 1998-10-0~
De maniere analogue à l'exemple 11(b) par réaction de 400 1~1 (3,1 mmoles) de 2-aminobenzoate de méthyle avec 900 mg (3,1 mmoles) du chlorure d'acide préparé précédemment, on obtient 350 mg (30%) de l'ester méthylique attendu sous forme d'une huile jaune.
(e) acide (E)-2-[3-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)-but-2-enoylamino] benzoique.
De maniére analogue à l'exemple 13 à partir de 170 mg (4,2 mmoles) de I'ester méthylique précédent, on obtient 140 mg (85%) d'acide (E)-2-[3-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)-but-2-enoylamino]benzoique de point de fusion 1 75-6~C.
EXEMPLE 1~
(E)-2-~3-(3, ~, 5, 8, 8-pentamethyl-5, 6, 7, 8-tetrahydro-na~hthalen-2-yl) acryloyloxy] benzoate d'allyle.
(a) 3-(3,5,5,8,8-pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphtyl)acrylate d'éthyle.
De manière analogue à l'exemple 12(a) par réaction de 4 g (17,4 mmoles) de 3,5,5,8,8-pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphtylcarboxaldéhyde avec 4,15 ml (20,9 mmoles) de triéthylphosphonoacétate, on obtient 4,91 g (94%) de 3-(3,5,5,8,8-pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphtyl)acrylate d'éthyle.
(b) acide 3-(3,5,5,8,8-pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphtyl)acrylique.
De manière analogue à l'exemple 12(b) à partir de 4,7_ g (15,9 mmoles) de I'ester éthylique précédent, on obtient 3,66 g (84%) d'acide 3-(3,5,5,8,8-pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphtyl)acrylique.
(c) chlorure de 3-(3,5,5,8,8-pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphtyl)acryloyle.
De manière analogue à l'exemple 12(c) à partir de 2 g (7,3 mmoles) de l'acide précédent, on obtient 2,2 g (100%) de chlorure d'acide qui est utilisé tel quel pour la suite de la synthèse.
(d) (E)-2-[3-(3,5,5,8,8-pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)acryloyloxy]benzoate d'allyle.
De manière analogue à l'exemple 11 (b) par réaction de 1,15 g (6,44 mmoles) de 4-hydroxybenzoate d'allyle avec 1,7 g (5,85 mmoles) de chlorure de 3-(3,5,5,8,8-pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphtyl)acryloyle, on obtient 1,8 g 4~ (71 %) d'ester allylique attendu de point de fusion 86-7~C.
CA 022~3221 1998-10-0~
Acide ~E)-2-~3-(3, 5, 5, 8, 8-pentamethyl-~, 6, 7, 8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)acr~loyloxy1 benzoique.
Dans un ballon et sous courant d'azote, on introduit 117 mg (4,9 mmoles) d'hydrure de sodium (80% dans l'huile) et 15 ml de THF. On ajoute ensuite goutte à goutte 540,ul (3,6 mmoles) de malonate de diéthyle et agite jusqu'à cessation du dégagement gazeux. Cette solution est introduite goutte à
goutte dans un mélange de 1,4 g (3,24 mmoles) de (E)-2-[3-(3,5,5,8,8-pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)acryloyloxy]benzoate d'allyle 20 ml de THF et 187 mg de tétrakis(triphénylphosphine)palladium(0) et agite à
température ambiante pendant trois heures. On verse le milieu réactionnel dans l'eau, extrait avec de l'éther éthylique, décante la phase organique, sèche sur sulfate de magnésium, évapore. Le résidu obtenu est purifié par 15 chromatographie sur colonne de silice elué avec un mélange d'heptane et d'acétate d'éthyle (95-5). Après evaporation des solvants, on recueille 800 mg (63%) d'acide (E)-2-[3-(3,5,5,8,8-pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)-acryloyloxy]benzoique de point de fusion 1 37-8~C.
(E)-2-~3-f5, ~, 8, 8-fetramethyl-5, 6, 7, 8-tetrahydro-naphthalen-2-yl~
acryloyloxy1benzoate d'allyle De manière analogue à l'exemple 11(b) par réaction de 710 mg (4 mmoles) de 4-hydroxybenzoate d'allyle avec 1 g (3,62 mmoles) de chlorure de 3-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)acryloyle obtenu à l'exemple 1 (c), on obtient 500 mg (33%) de E)-2-[3-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-30 naphthalen-2-yl)acryloyloxy]benzoate d'allyle de point de fusion 92-3~C.
3-~3-~5, 5, 8, 8-tetramethYI-5, 6, 7, 8-tetrahydro-naphthalene-2-carbonyl) amino~phenyl~ acrylate de méthyle.
(a) 3-aminophenylacrylate de méthyle.
Dans un tricol et sous courant d'azote, on introduit 8 g (36,5 mmoles) de 3-iodoaniline 3,3 ml (36,5 mmoles) d'acryiate de méthyle et 50 ml de triéthylamine.
On dégaze le milieu réactionnel et ajoute 410 mg (1,82 mmole) d'acétate de palladium et chauffe à 65~C pendant 2 heures. On verse le milieu réactionnel dans l'eau, extrait avec de l'acétate d'éthyle, décante la phase organique, lave à
4~ I'eau, sèche sur sulfate de magnésium, évapore. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice élué avec du dichlorométhane. Après évaporation des solvants, on recueille 4 g (62%) de l'ester méthylique attendu.
CA 022~3221 1998-10-0~
(b) 3-{3-[(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalene-2-carbonyl) (c) amino]phenyl} acrylate de méthyle.
Dans un ballon, on introduit 2,07 g (11,7 mmoles) de 3-(3-aminophenyl)acrylate de methyle 30 ml de THF et 1,8 ml (12,g mmoles) de triéthylamine. On ajoute goutte à goutte une solution de 2,93 g (11,7 mmoles) dechlorure de 5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro naphthoyle et agite a température ambiante pendant trois heures. On verse le milieu réactionnel dans l'eau, extrait avec de l'acétate d'éthyle, décante la phase organique, lave à l'eau, sèche sur sulfate de magnésium, évapore. Le résidu obtenu est purifie par chromatographie sur colonne de silice élué avec un mélange d'heptane et de dichlorométhane (10-90). Après évaporation des solvants, on recueille 3,8 g (83%) de 3-{3-[(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalene-2-carbonyl)amino3phenyl}acrylate de méthyle de point de fusion 21 2-3~C.
Acide 3-f2~ 8, 8-tetramethyl-5, 6. 7. 8-tetrahydro-naphthalene-2-carbonyl) amino1 phenyl~acrylique.
De manière analogue à l'exemple 13 à partir de 650 mg (1,66 mmole) de 3-{2-[(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalene-2-carbonyl)amino]phenyl}acrylate de méthyle, on obtient 350 mg (56%) d'acide 3-{2-[(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalene-2-carbonyl)amino]phenyl}acrylique de point de fusion 205-6~C.
Acide 2-~3-(5, 5, 8, 8-tetramethyl-5, 6, 7, 8-tetrahydronaphthalen-2-yl) acryloyloxy1 benzoique.
De manière analogue à l'exemple 16 à partir de 400 mg (0,96 mmole) de E)-2-[3-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)acryloyloxy]-benzoate d'allyle obtenu à l'exemple 17, on obtient 200 mg (55%) d'acide 2-[3-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)-acryloyloxy3-benzoique de point de fusion 1 35-6~C.
Acide 2-~3-(5, 5, 8, 8-tetramethv/-5, 6, 7, 8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)-but-2-enoyloxy1-benzoiqve.
(a) 2-[3-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)but-2-enoyloxy]benzoate d'allyle.
CA 022~3221 1998-10-0~
De manière analogue à l'exemple 1 1 (b) par réaction de 607 mg (3,4 mmoles) de 4-hydroxybenzoate d'allyle avec 900 mg (3,1 mmoles) de chlorure de 3-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-2-butenoyle préparé à
l'exemple 5(c), on obtient 420 mg (31%) de l'ester allylique attendu.
(b) acide 2-[3-(5,5,8,8-tetramethyl~5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)but-2-enoyloxy] benzoique.
De manière analogue à l'exemple 16 à partir de 120 mg (0,28 mmole) de 2-1 o [3-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)but-2-enoyloxy]benzoate d'allyle, on obtient 70 mg (64%) d'acide 2-[3-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)but-2-enoyloxy] benzoique de point de fusion 128-9~C.
Acide 3-~3-~5, 5 8, 8-tetramethyl-5, 6, 7, 8-tetrahydro-naphthalene-2-carbonyl) -amino1phenyl~acrylique.
Dans un ballon, on introduit 2,9 g (7,4 mmoles) de 3-{3-~(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalene-2-carbonyl)amino]phenyl}acrylate de méthyle obtenu à l'exemple 18 50 ml de THF et 3,1 g (74 mmoles) d'hydroxyde de lithium. On chauffe à reflux pendant 24 heures, verse le milieu réactionnel dans l'eau, acidifie à pH 1 avec de l'acide chlorhydrique concentré, extrait avec de l'acétate d'éthyle, décante la phase organique, lave à l'eau, sèche sur sulfate de magnésium, évapore. On triture le résidu obtenu avec de l'heptane, filtre, sèche. On recueille 2,8 g (1 00%) d'acide 3-{3-[(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalene-2-carbonyl)-amino]phenyl}acrylique de point de fusion 2 1 5-6~C.
Acide 3-~2-~3, 5. 5. 8, 8-pentameth yl-5, 6, 7, 8-tetrah vdro-naphthalene-2 -carbonyl) amino1phenyt~acrylique.
(a) chlorure de 3,5,5,8,8-pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthoyle.
De manière analogue à l'exemple 12(c) à partir de 3,84 g (15,6 mmoles) d'acide 3,5,5,8,8-pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthoique, on obtient 4,12 g (1 00%) de chlorure d'acide qui est utilisé tel quel pour la suite de la synthese.
(b) 3-{2-[(3,5,5,8,8-pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalene-2-carbonyl)amino] phenyl}acrylate de méthyle.
CA 022~3221 1998-10-0~
De manière analogue à l'exemple 1 8(b) par réaction de 983 mg (5,6 mmoles) de 3-(2-aminophenyl)acrylate de méthyle avec 1,47 g (5,6 mmoles) du chlorure d'acide précédent, on obtient 270 mg (12%) de 3-{2-[(3,5,5,8,8-pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalene-2-carbonyl)-amino]phenyl}acrylate 5 de méthyle.
(c) acide 3-{2-[(3,5,5,8,8-pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalene-2-carbonyl)-amino]phenyl}acrylique.
De manière analogue à l'exemple 13 à partir de 240 mg (0,59 mmole) de l'ester méthylique prtécedent, on obtient 180 mg (81%) d' acide 3-{2-[(3,5,5,8,8-pentamethyl-5 ,6,7,8-tetrahydro-naphthalene-2-carbonyl)-amino]phenyl}acrylique de point de fusion 218-9~C.
Acide 3-~3-~(3,5, 5. 8, 8-pentamefhyl-5 6 7, 8-tetrahydro-naphthalene-2-carbonyl)amino1 phenyl~acrvlique.
(a) 3-{3-[(3,5,5,8,8-pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalene-2-carbonyl)amino]phenyl} acrylate de méthyle.
De manière analogue à l'exemple 18(b) par réaction de 940 mg (5,3 mmoles) de 3-(3-aminophenyl)acrylate de méthyle avec 1,4 g (5,3 mmoles) du chlorure de 3,5,5,8,8-pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthoyle préparé à
l'exemple 23(a), on obtient 330 mg (15%) de 3-{3-[(3,5,5,8,8-pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalene-2-carbonyl)amino] phenyl}acrylate de méthyle.
(b) acide 3-{3-[(3,5,5,8,8-pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalene-2-carbonyl)amino] phenyl}acrylique.
De manière analogue a l'exemple 13 à partir de 300 mg (0,74 mmole) de 3-{3-~(3,5,5,8,8-pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalene-2-carbonyl)amino]phenyl}acrylate de méthyle, on obtient 220 mg (79%) d'acide 3-{3-[(3,5,5,8,8-pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalene-2-carbonyl)amino]phenyl}acrylique de point de fusion 205-6~C.
Acide 4-~2-(5,5.8,8-tetramethyl-5 6, 7 8-tetrahydro-naphthalen-2-yl~
cyclopropane carbonvloxy1benzoique.
(a) (E)-N-Methoxy-N-methyl-3-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl) acrylamide.
CA 022~322l l998-lO-0~
W098/34909 31 PCTIP'R98/00248 Dans un tricol et sous courant d'azote, on introduit 727 mg (7,45 mmoles) de chlorhydrate de N,O-diméthylhydroxylamine 10 ml de THF et 2,3 ml (16,4 mmoles) de triéthylamine. On ajoute goutte à goutte une solution de 2,06 g (7,45mmoles) de chlorure de 3-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétramethyl-2-5 naphtyl)acryloyle préparé à l'exemple 1 (c) dans 20 ml de THF et agite àtempérature ambiante pendant six heures. On verse le milieu réactionnel dans I'eau, extrait avec de l'acétate d'éthyle, décante la phase organique, sèche sursulfate de magnésium, evapore. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice élué avec un melange d'heptane et d'acétate d'éthyle (80-20). Après évaporation des solvants, on recueille 1 g (45%) de (E)-N-Methoxy-N-methyl-3-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)acrylamide sous forme d'une huile.
(b) N-methoxy-N-méthyl-2-(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl) cyclopropanecarboxamide.
Dans un tricol et sous courant d'azote, on introduit 660 mg (3,3 mmoles) de iodure de triméthylsulfoxonium et 3 ml de DMSO. On ajoute par petites quantités 100 mg (4,12 mmoles) d'hydrure de sodium (80% dans l'huile) et agite jusqu'à
cessation du dégagement gazeux. On ajoute ensuite goutte à goutte une solution de 900 mg (3 mmoles) de (E)-N-Methoxy-N-methyl-3-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)acrylamide dans 15 ml de DMSO
et agite à température ambiante pendant deux heures. On verse le milieu réactionnel dans l'eau, extrait avec de l'acétate d'éthyle, décante la phase organique, sèche sur sulfate de magnésium, évapore. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice élué avec un mélange d'heptane et d'acétate d'éthyle (80-20). Après évaporation des solvants, on recueille 400 mg (43%) de N-méthoxy-N-méthyl-2-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)cyclopropanecarboxamide sous forme d'une huile.
(c) acide 2-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl) (d) cyclopropanecarboxylique.
Dans un ballon, on introduit 360 mg (1,14 mmole) de N-méthoxy-N-méthyl-2-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)cyclopropanecarboxamide 15 ml d'éther éthylique 842 mg (7,5 mmoles) de tert-butylate de potassium et 68,4 ,ul d'eau. On agite à température ambiante pendant trois heures, verse le milieu réactionnel dans l'eau, acidifie à pH 3 avec de l'acide chlorhydrique, extrait avec de l'éther éthylique, décante la phase organique, sèche sur sulfate de magnésium, évapore. On recueille 280 mg (90%) d' acide 2-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)cyclopropanecarboxyliq ue .
(d) chlorure de 1' acide 2-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl) cyclopropanecarboxylique.
De manière analogue à l'exemple 1(c) à partir de 190 mg (0,7 mmole) d' acide 2-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl) CA 022~3221 1998-10-0~
cyclopropanecarboxylique, on obtient 124 mg (61%) du chlorure d'acide attendu.
(e) 4-[2-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl) (f) cyclopropanecarbonyloxy] benzoate d'allyle.
De manière analogue à l'exemple 18(b) par réaction de 76,2 mg (0,43 mmole) de 4-hydroxybenzoate d'allyle avec 124 mg (0,43 mmole) du chlorure d'acide précédent, on obtient 120 mg (65%) de 4-[2-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)cyclopropane carbonyloxy]benzoate d'allyle.
(fl acide 4-[2-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)cyclopropane carbonyloxy]benzoique.
De manière analogue à l'exemple 16 à partir de 1 10 mg (0,25 mmole) de 4-1 5 [2-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)-cyclopropanecarbonyloxy]benzoate d'allyle, on obtient 75 mg (75%) d' acide 4-[2-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)-cyclopropanecarbonyloxy]benzoique de point de fusion 191-2~C.
Acide 4-~2-(5, 5, 8 8-tetramethyl-5, 6. 7, 8-tetrahydro-naphthalen-2-yl) cyclopropane carbonyl1amino~benzoique.
(a) 4-{[2-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl) (b) cyclopropanecarbonyl] amino}benzoate d'allyle.
De manière analogue à l'exemple 1 8(b) par réaction de 96 mg (0,54 mmole) de 4-aminobenzoate d'allyle avec 155 mg (0,54 mmole) du chlorure d'acide préparé à l'exemple 25 (d), on obtient 165 mg (71%) de 4-{[2-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl) cyclopropanecarbonyl]amino}benzoate d'allyle.
(b) acide 4-{[2-(5,5, 8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl) (c) cyclopropanecarbonyl] amino}benzoique.
De manière analogue à l'exemple 16 à partir de 200 mg (0,3 mmole) de 4-{~2-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)cyclopropanecarbonyl]amino}benzoate d'allyle, on obtient 100 mg (85%) d'acide 4-{[2-(5,~,8,8-tetramethyl-5,6 j7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl) cyclopropanecarbonyl]amino}benzoique de point de fusion 230-1~C
B. EXEMPLES [~E FORMULATION
1) VOIE ORALE
CA 022~3221 1998-10-0~
(a) On prépare la composition suivante sous la forme d'un comprimé de 0,8 g Composé de l'exemple 1................. 0,005 g Amidon prégélatinisé .................. 0,265 g Cellulose microcristalline............. 0,300 g Lactose ............................... 0,200 g Stéarate de magnésium ................. 0,030 g Pour le traitement de l'acné, on administrera à un individu adulte 1 à 3 comprimés 10 par jour pendant 3 à 6 mois selon la gravité du cas traité.
(b) On prépare une suspension buvable, destinée à être conditionnée en ampoules de 5 ml Composé de l'exemple 2................. 0,050 g 1~ Glycérine.............................. 0,500 g Sorbitol à 70 %........................ 0,500 g Saccharinate de sodium ................ 0,010 g Parahydroxybenzoate de méthyle ........ 0,040 g Arôme q.s.
Eau purifiée q.s.p..................... 5 ml Pour le traitement de l'acné, on administrera à un individu adulte 1 ampoule parjour pendant 3 mois selon la gravité du cas traité.
25 (c) On prépare la formulation suivante destinée à être conditionnée en gélules:
Composé de l'exemple 3................. 0,025 g Amidon de mais ......................... 0,060 g Lactose q.s.p.......................... 0,300 g Les gélules utilisées sont constituées de gélatine, d'oxyde de titane et d'un 30 conservateur.
Dans le traitement du psoriasis, on administrera à un individu adulte, 1 gélule par jour pendant 30 jours.
2) VOIE TOPIQUE
(a) On prépare la crème Eau-dans l'Huile non ionique suivante:
CA 022~3221 1998-10-0~
WO 98134909 P(,l/r~9B/00248 Composé de l'exemple 6.......,..................................... 0,100 g Mélange d'alcools de lanoline émulsifs, de cires et d'huiles raffinés, vendu par la Société BDF sous la dénomination "Eucérine anhydre" .......... ,.,.................................. 39,900 gParahydroxybenzoate de méthyle ............................ 0,075 g Parahydroxybenzoate de propyle ............................ 0,075 g Eau déminéralisée stérile q.s.p..........................100,000 g Cette crème sera appliquee sur une peau psoriatique 1 à 2 fois par jour pendant 30 jours.
(b) On prépare un gel en réalisant la formulation suivante:
Composé de l'exemple 8..................................... 0,050 g Erythromycine base ........................................ 4,000 g Butylhydroxytoluène........................................ 0,050 g Hydroxypropylcellulose vendue par la société Hercules sous le nom de "KLUCEL HF"................ 2,000 g Ethanol (à 95~) q.s.p....................................100,000 g
benzoate de tert-butyle.
De maniere analogue à l'exemple 1(d) par réaction de 1,9 g (10 mmoles) de 4-hydroxybenzoate de tert-butyle avec 2,9 9 (10 mmoles) du chlorure d'acide préparé précédemment, on obtient 3,5 9 (80%) de l'ester tert-butylique attendu sous forme d'une huile jaune.
(e) acide 4-[3-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-2-butenoyloxy]benzoïque.
De maniére analogue à l'exemple 1(e) par réaction de 3,5 9 (7,8 mmoles) de 4-[3-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-2-butenoyloxy]
benzoate de tert-butyle avec 1,1 ml (10 mmoles) d'iodure de triméthylsilane, on obtient 2,3 9 (75%) d'acide 4-[3-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-2-butenoyloxy]benzoïque de point de fusion 170-2~C.
Acide 3-f3-(5, 6, 7, 8-tétrahydro-5 ~, 8, 8-tétraméthyl-2-naphtyl)acryloyloxy1 benzoiqLle.
(a) 3-[3-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)acryloyloxy]benzoate d'allyle.
De manière analogue à l'exemple 1(d) par réaction de 2,8 g (10 mmoles) de chlorure de 3-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétrambthyl-2-naphtyl)acryloyle avec 1,8 g (10 mmoles) de 3-hydroxybenzoated'allyle, on obtient 2,6 g (62%) de I'ester allylique attendu sous forme d'une huile incolore.
(b) acide 3-[3-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétramethyl-2-naphtyl)acryloyloxy]
benzo'l'que.
Dans un ballon et sous courant d'azote, on introduit 210 mg (6,8 mmoles) d'hydrure de sodium (80% dans l'huile) et 15 ml de THF. On ajoute ensuite goutte à goutte 1 ml (6,8 mmoles) de malonate de diéthyle et agite jusqu'à
cessation du dégagement gazeux. Cette solution est introduite goutte à goutte dans un mélange de 2,6 g (6,2 mmoles) de 3-[3-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl) acryloyloxy]benzoate d'allyle 50 ml de THF et 400 mg de tétrakis(triphénylphosphine)paliadium(0) et agite à température ambiante pendant trois heures. On verse le milieu réactionnel dans l'eau, extrait avec del'éther éthylique, décante la phase organique, sèche sur sulfate de magnésium, évapore. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice élué avec un mélange d'éther éthylique et d'hexane (50-50). Après évaporation des solvants, on recueille 1,5 g (64%) d'acide 3-[3-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)acryloyloxy]benzolque de point de fusion 134-5~C.
CA 022~3221 1998-10-0~
Acide 4-~5, 6, 7. 8-tétrahydro-5, 5, 8, 8-tétraméthyl-2-naphty/oxycarbonylvinyl)benzoique.
(a) 4-formylbenzoate d'allyle.
Dans un tricol et sous courant d'azote, on introduit 3,8 9 (12 mmoles) d'hydrure de sodium (80% dans l'huile) et 100 ml de DMF. On ajoute goutte à
goutte une solution de 15 9 (10 mmoles) d'acide 4-formylbenzoïque dans 100 ml de DMF et agite jusqu'à cessation du dégagement gazeux. On ajoute ensuite 10 ml (12 mmoles) de bromure d'allyle et agite à température ambiante quatre heures. On verse le milieu réactionnel dans l'eau, extrait avec de l'éther éthylique, décante la phase organique, sèche sur sulfate de magnésium, évapore. On recueille 17,2 g (90%) de l'ester allylique attendu sous forme d'unehuile jaune.
(b) acide 4-allyloxycarbonylbenzoïque.
Dans un ballon on introduit 17,2 g (90,5 mmoles) de 4-formylbenzoate d'allyle 24 g (230 mmoles) d'acide malonique 8 ml de pipéridione et 100 ml de pyridine. On chauffe a 1 00~C pendant six heures, évapore à sec le milieu réactionnel. On reprend par l'eau et le dichlorométhane, acidifie à pH1, décantela phase organique, sèche sur sulfate de magnésium, évapore. On triture le solide obtenu dans l'hexane, filtre, sèche. On recueille 16,7 9 (80%) d'acide 4-allyloxycarbonylbenzoïque de point de fusion 205-6~C.
(c) chlorure de 4-allyloxycarbonylbenzoyle.
De manière analogue à l'exemple 1(c) à partir de 2,3 g (10 mmoles) d'acide 4-allyloxycarbonylbenzoïque, on obtient 2,5 g (100%~ du chlorure d'acide attendu qui sera utilisé tel quel pour la suite de la synthèse.
(d) 4-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyloxycarbonylvinyl)benzoated'allyle.
De manière analogue à l'exemple 1(d) par réaction de 2,5 9 (10 mmoles) de chlorure de 4-allyloxycarbonylbenzoyle avec 2 9 (10 mmoles) de 5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtol, on obtient 3,2 g (78%) de l'ester allylique attendu de point de fusion 114-5~C.
(e) acide 4-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyloxycarbonylvinyl) benzoïque.
De manière analogue à l'exemple 6(b) à partir de 3,2 g (7,6 mmoles) de l'ester allylique précédent, on obtient 1,8 g (62%) d'acide 4-(5,6,7,8-tétrahydro-CA 022~322l l998-lO-0~
5,5,8,8-tetramethyl-2-naphtyloxycarbonylvinyl)benzoïque de point de fusion 226-7~C.
Acide 4-~3-~5, 6, 7. 8-tétrahydro-5, 5, 8, 8-tétraméthyl-2-naphtyl)propynoyloxy benzoique.
(a) 5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-triméthylsilylethynylnaphtalène.
Dans un tricol et sous courant d'azote, on introduit 26,7 g (0,1 mole) de 2-bromo-5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthylnaphtalène, 200 ml de triéthylamine et un melange de 200 mg d'acétate de palladium et de 400 mg de triphénylphosphine. On ajoute ensuite 20 g (0,204 mole)de triméthylsilylacétylène, chauffe progressivement à 90~C durant 1 heure et laisseà cette temperature pendant 5 heures. On refroidit le milieu réactionnel, filtre le sel et évapore. On reprend le résidu avec 200 ml d'acide chlorhydrique (5%) et 400 ml d'éther éthylique. On décante la phase éthèrée, lave à l'eau, sèche sur sulfate de magnésium, evapore. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice, élué avec de l'hexane. Après évaporation des solvants, on recueille 18,8 9 (66%) du produit attendu sous forme d'une huile incolore.
(b) 5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-6-ethynylnaphtalène.
Dans un ballon, on introduit 5,7 g (0,02 mole) du produit précédent, 75 ml de méthanol et ajoute 100 mg de carbonate de potassium. On agite à
température ambiante pendant 3 heures, évapore à sec, reprend le résidu par 30 I'eau et l'éther éthylique, décante la phase organique, sèche sur sulfate de magnésium et évapore. On recueille 4,1 9 (100%) du dérivé acétylènique attendu sous forme d'une huile jaune.
(c) acide 3-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)propargylique.
Dans un tricol et sous courant d'azote, on introduit une solution de 4,1 9 (19 mmoles) de 5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-6-ethynylnaphtalene dans 75 ml de THF et à -78~C on ajoute goutte à goutte 13,3 ml (21 mmoles) de n-butyllithium (2,5M) et laisse remonter à température ambiante. A -78~C on 40 introduit un courant de C02 pendant 30' et laisse remonter à température ambiante. On verse le milieu réactionnel dans une solution saturée de chlorure d'ammonium, extrait avec de l'éther éthylique, décante la phase organique, sèche sur sulfate de magnésium, évapore. Le résidu obtenu est trituré dans l'hexane, filtré, séché. On recueille 3,5 9 (73%) de l'acide propargylique attendu 45 de point de fusion 175-7~C.
(d) chlorure de 3-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)propynoyle.
. .
CA 022~3221 1998-10-0~
De manière analogue à l'exemple 1(c) à partir de 1,28 9 (5 mmoles) de l'acide précédent, on obtient 1,4 g (100%) du chlorure d'acide attendu qui sera utilisé tel quel pour la suite de la synthèse.
(e) 4-[3-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)propynoyloxy]benzoatede tert-butyle.
De manière analogue à l'exemple 1(d) par réaction de 1,4 g (5 mmoles) de chlorure de 3-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)propynoyle avec 950 mg (4,9 mmoles) de 4-hydroxybenzoate de tert-butyle, on obtient 1,75 g (83%) de l'ester tert-butylique attendu sous forme d'une huile jaune.
(f) acide 4-[3-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)propynoyloxy]
benzoïque.
De maniére analogue à l'exemple 1(e) par réaction de 1,7 9 ( 4 mmoles) de 4-[3-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)propynoyloxy]benzoate de tert-butyle avec 580 ,ul (4 mmoles) d'iodure de triméthylsilane, on obtient 510 mg (34%) d'acide 4-[3-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)propynoyloxy]benzoïque de point de fusion 200-1~C.
4-f3-(5 6, 7, 8-tétrahYdro-~. 5, 8, 8-tétraméthyl-2-na phtyl)acry/oyloxy~
benzaldehyde.
De manière analogue a l'exemple 1(d) par réaction de 2,5 g (20 mmoles) de 4-hydroxybenzaldéhyde avec 5,5 g (20 mmoles) de chlorure de 3-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)acryloyle, on obtient 5,6 g (75%) de 4-[3-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)acryloyloxy]benzaldéhyde depoint de fusion 109-1 0~C.
4-~3-(5, 6, 7, 8-tétrahydro-5, ~, 8, 8-tétraméthyl-2-na phtyl)acryloyloxy1 ber7zenemethanol.
Dans un ballon, on introduit 3,1 g (8,5 mmoles) de 4-[3-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)acryloyloxy]benzaldehyde 50 ml d'un mélange de THF et de méthanol (50-50). On ajoute par petites portions 163 mg (4,25 mmoles) de borohydrure de sodium et agite à température pendant trois heures.
On verse le milieu réactionnel dans l'eau, extrait avec de l'éther éthylique, 4~ décante la phase organique, sèche sur sulfate de magnésium, filtre, evapore. On recristallise le solide obtenu dans un mélange d'éther diisopropylique et d'hexane. On recueille après filtration et séchage 1,6 g (53%) de 4-[3-(5,6,7,8-CA 022~3221 1998-10-0~
WO 98/34909 23 PCT/1i~98/00248 tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)acryloyloxy]benzenemethanol de point de fusion 1 40-50~C .
3-~2-f(5, 5, 8, 8-TetramethYI-5, 6, 7, 8-tetrahydro-naphthalene-2carbonyl) amino1phenyl~ acrylate de méthyle.
(a) 2-aminophenylacrylate de méthyle.
Dans un tricol et sous courant d'azote, on introduit 5 g (22,8 mmoles) de 2-iodoaniline 2 ml (22,8 mmoles) d'acrylate de méthyle et 50 ml de triéthylamine.
On ajoute successivement 1,28 g (1,82 mmole) de chlorure de bis(triphénylphosphine)palladium(ll) ~21 mg (2,7 mmoles) de Cul et chauffe à
65~C pendant 24 heures. On verse le milieu reactionnel dans l'eau, extrait avec de l'acétate d'éthyle, décante la phase organique, lave a l'eau, sèche sur sulfate de magnésium, évapore. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice élué avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (95-5). Après évaporation des solvants, on recueille 3 g (75%) de l'ester méthyliqueattendu .
(b) 3-{2-[(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalene-2-carbonyl )amino]phenyl} acrylate de méthyle.
Dans un ballon, on introduit 1,13 g (6,38 mmoles) de 2-aminophenylacrylate de méthyle 30 ml de THF et 1 ml (7 mmoles) de triéthylamine. On ajoute goutte à goutte une solution de 1,6 g (6,38 mmoles) de chlorure de 5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthoyle et agite à
température ambiante pendant trois heures. On verse le milieu réactionnel dans l'eau, extrait avec de l'acétate d'éthyle, décante la phase organique, lave à l'eau, sèche sur sulfate de magnésium, évapore. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice élué avec un mélange d'heptane et d'acétate d'éthyle (95-5). Après évaporation des solvants, on recueille 2,3 g (92%) de 3-{2-[(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalene-2-carbonyl )amino]phenyl}acrylate de méthyle de point de fusion 95-6~C.
2-~3-(5, 5, 8, 8-tetramethy/-5, 6, 7, 8-tetrahydro-na~hthalen-2-yl)-acryloylamino1 benzoate de méthyle.
4~
(a) 3-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)acrylate d'éthyle.
CA 022~3221 1998-10-0~
Dans un tricol et sous courant d'azote, on introduit 1,8 g (60 mmoles) d'hydrure de sodium (80% dans l'huile) et 50 ml de DMF. On ajoute goutte à
goutte une solution de 11,9 ml (60 mmoles) de triéthylphosphonoacétate dans 50 ml de DMF et agite jusqu'à cessation du dégagement gazeux. On ajoute ensuite 10,8 g (50 mmoles) de 5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtalènecarboxaldéhyde dans 70 ml de DMF et agite à température ambiante quatre heures. On verse le milieu réactionnel dans l'eau, extrait avec de l'éther éthylique, décante la phase organique, sèche sur sulfate de magnésium, évapore. On recueille 14,1 g (98%) de l'ester éthylique attendu sous forme d'unehuile jaune.
(b) acide 3-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)acrylique.
Dans un ballon, on introduit 14,1 g (49,3 mmoles) de l'ester éthylique précédent et 200 ml d'une solution de soude 2N. On agite à température ambiante pendant six heures, évapore à sec le milieu réactionnel. On reprend le résidu dans l'eau, acidifie à pH 1 avec de l'acide chlorhydrique, extrait avec de l'éther éthylique, décante la phase organique, lave à i'eau, sèche sur sulfate de magnésium, évapore. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice élué avec un mélange d'éther éthylique et d'hexane (35-65).
Après évaporation des solvants, on recueille 9 g (71 %) d'acide 3-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl) acrylique de point de fusion 220-1~C.
(c) chlorure de 3-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)acryloyle.
Dans un ballon, on introduit une solution de 2,6 g (10 mmoles) d' acide 3-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)acrylique dans 50 ml de dichlorométhane anhydre et ajoute 2 ml (10 mmoles) de dicyclohexylamine et agite pendant une heure. On ajoute ensuite 800 ,ul (10 mmoles) de chlorure de thionyle et agite une heure. On évapore à sec, reprend par l'éther éthylique anhydre, filtre le sel de dicyclohexylamine et évapore le filtrat. On recueille 2,8 g (100%) du chlorure d'acide brut qui sera utilisé tel quel pour la suite de la synthèse.
(d) 2-[3-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)-acryloylamino]benzoate de methyle.
Dans un ballon, on introduit 1,18 g (7,8 mmoles) de 2-aminobenzoate de méthyle et 10 ml de THF. On ajoute goutte à goutte une solution de 1,08 g (3,9 mmoles) du chlorure d'acide préparé précédemment dans 10 ml de THF et agite à temperature ambiante pendant deux heures. On verse le milieu réactionnel dans l'eau, extrait avec de l'éther éthylique, décante la phase organique, sèchesur sulfate de magnésiurn, évapore. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice élué avec de l'acétate d'ethyle. Après évaporation des solvants, on recueille 750 mg (49%) de 2-[3-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)acryloylamino]benzoate de méthyle de point de fusion 1 32-3~C.
CA 022~3221 1998-10-0~
Acide 2-~3-(5, 5, 8, 8-tetramethyl-5, 6, 7, 8-tetrahydro-naphthalen-2-yl) acryloylamino1 benzoique.
Dans un ballon, on introduit 540 mg (1,38 mmole) de 2-[3-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)acryloylamino]benzoate de méthyle 5 ml de THF et 5 ml de méthanol. On ajoute 5,5 ml d'une solution de soude méthanolique (2N) et agite à température ambiante pendant quatre heures. On verse le milieu réactionnel dans l'eau, acidifie à pH 1 avec de l'acide chlorhydrique, extrait avec de l'acétate d'éthyle, décante la phase organique, lave à l'eau, sèche sur sulfate de magnésium, évapore. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice élué avec un mélange d'heptane et d'acétate d'éthyle (95-5). On recueille après évaporation des solvants 400 mg (77%) de l'acide attendu de point de fusion 1 85-6~C.
Acide (E)-2-~3-(~, 5, 8, 8-tetramethyl-5, 6. 7, 8-tetrahydro-naphthalen-2-vl)-but-2-enoylamino1benzoique.
(a) 3-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-2-butenoate d'éthyle.
De manière analogue à l'exemple 1(a) par réaction de 10,9 g (50 mmoles) de (5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétramethyl-2-acetylnaphtalène avec 11,9 ml (60 mmoles) triéthylphosphonoacétate, on obtient 10,2 g (68%) de l'ester éthylique 30 attendu sous forme d'une huile incolore.
(b) acide 3-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-2-butenoïque.
De manière analogue à l'exemple 1(b) à partir de 10,3 9 (34 mmoles) de 35 I'ester éthylique précédent, on obtient 6,1 g (65%) de l'acide attendu de point de fusion 173-4~C.
(c) chlorure de 3-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-2-butenoyle.
De manière analogue à l'exemple 1 (c) par réaction de 2,7 g (10 mmoles) de l'acide 3-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-2-butenoïque avec 800 ,ul de chlorure de thionyle, on obtient 2,9 g (100%) du chlorure d'acide attendu qui sera utilisé tel quel pour la suite de la synthèse.
(d) (E)-2-[3-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)-but-2-enoylamino] benzoate de méthyle.
CA 022~3221 1998-10-0~
De maniere analogue à l'exemple 11(b) par réaction de 400 1~1 (3,1 mmoles) de 2-aminobenzoate de méthyle avec 900 mg (3,1 mmoles) du chlorure d'acide préparé précédemment, on obtient 350 mg (30%) de l'ester méthylique attendu sous forme d'une huile jaune.
(e) acide (E)-2-[3-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)-but-2-enoylamino] benzoique.
De maniére analogue à l'exemple 13 à partir de 170 mg (4,2 mmoles) de I'ester méthylique précédent, on obtient 140 mg (85%) d'acide (E)-2-[3-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)-but-2-enoylamino]benzoique de point de fusion 1 75-6~C.
EXEMPLE 1~
(E)-2-~3-(3, ~, 5, 8, 8-pentamethyl-5, 6, 7, 8-tetrahydro-na~hthalen-2-yl) acryloyloxy] benzoate d'allyle.
(a) 3-(3,5,5,8,8-pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphtyl)acrylate d'éthyle.
De manière analogue à l'exemple 12(a) par réaction de 4 g (17,4 mmoles) de 3,5,5,8,8-pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphtylcarboxaldéhyde avec 4,15 ml (20,9 mmoles) de triéthylphosphonoacétate, on obtient 4,91 g (94%) de 3-(3,5,5,8,8-pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphtyl)acrylate d'éthyle.
(b) acide 3-(3,5,5,8,8-pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphtyl)acrylique.
De manière analogue à l'exemple 12(b) à partir de 4,7_ g (15,9 mmoles) de I'ester éthylique précédent, on obtient 3,66 g (84%) d'acide 3-(3,5,5,8,8-pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphtyl)acrylique.
(c) chlorure de 3-(3,5,5,8,8-pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphtyl)acryloyle.
De manière analogue à l'exemple 12(c) à partir de 2 g (7,3 mmoles) de l'acide précédent, on obtient 2,2 g (100%) de chlorure d'acide qui est utilisé tel quel pour la suite de la synthèse.
(d) (E)-2-[3-(3,5,5,8,8-pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)acryloyloxy]benzoate d'allyle.
De manière analogue à l'exemple 11 (b) par réaction de 1,15 g (6,44 mmoles) de 4-hydroxybenzoate d'allyle avec 1,7 g (5,85 mmoles) de chlorure de 3-(3,5,5,8,8-pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphtyl)acryloyle, on obtient 1,8 g 4~ (71 %) d'ester allylique attendu de point de fusion 86-7~C.
CA 022~3221 1998-10-0~
Acide ~E)-2-~3-(3, 5, 5, 8, 8-pentamethyl-~, 6, 7, 8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)acr~loyloxy1 benzoique.
Dans un ballon et sous courant d'azote, on introduit 117 mg (4,9 mmoles) d'hydrure de sodium (80% dans l'huile) et 15 ml de THF. On ajoute ensuite goutte à goutte 540,ul (3,6 mmoles) de malonate de diéthyle et agite jusqu'à cessation du dégagement gazeux. Cette solution est introduite goutte à
goutte dans un mélange de 1,4 g (3,24 mmoles) de (E)-2-[3-(3,5,5,8,8-pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)acryloyloxy]benzoate d'allyle 20 ml de THF et 187 mg de tétrakis(triphénylphosphine)palladium(0) et agite à
température ambiante pendant trois heures. On verse le milieu réactionnel dans l'eau, extrait avec de l'éther éthylique, décante la phase organique, sèche sur sulfate de magnésium, évapore. Le résidu obtenu est purifié par 15 chromatographie sur colonne de silice elué avec un mélange d'heptane et d'acétate d'éthyle (95-5). Après evaporation des solvants, on recueille 800 mg (63%) d'acide (E)-2-[3-(3,5,5,8,8-pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)-acryloyloxy]benzoique de point de fusion 1 37-8~C.
(E)-2-~3-f5, ~, 8, 8-fetramethyl-5, 6, 7, 8-tetrahydro-naphthalen-2-yl~
acryloyloxy1benzoate d'allyle De manière analogue à l'exemple 11(b) par réaction de 710 mg (4 mmoles) de 4-hydroxybenzoate d'allyle avec 1 g (3,62 mmoles) de chlorure de 3-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)acryloyle obtenu à l'exemple 1 (c), on obtient 500 mg (33%) de E)-2-[3-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-30 naphthalen-2-yl)acryloyloxy]benzoate d'allyle de point de fusion 92-3~C.
3-~3-~5, 5, 8, 8-tetramethYI-5, 6, 7, 8-tetrahydro-naphthalene-2-carbonyl) amino~phenyl~ acrylate de méthyle.
(a) 3-aminophenylacrylate de méthyle.
Dans un tricol et sous courant d'azote, on introduit 8 g (36,5 mmoles) de 3-iodoaniline 3,3 ml (36,5 mmoles) d'acryiate de méthyle et 50 ml de triéthylamine.
On dégaze le milieu réactionnel et ajoute 410 mg (1,82 mmole) d'acétate de palladium et chauffe à 65~C pendant 2 heures. On verse le milieu réactionnel dans l'eau, extrait avec de l'acétate d'éthyle, décante la phase organique, lave à
4~ I'eau, sèche sur sulfate de magnésium, évapore. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice élué avec du dichlorométhane. Après évaporation des solvants, on recueille 4 g (62%) de l'ester méthylique attendu.
CA 022~3221 1998-10-0~
(b) 3-{3-[(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalene-2-carbonyl) (c) amino]phenyl} acrylate de méthyle.
Dans un ballon, on introduit 2,07 g (11,7 mmoles) de 3-(3-aminophenyl)acrylate de methyle 30 ml de THF et 1,8 ml (12,g mmoles) de triéthylamine. On ajoute goutte à goutte une solution de 2,93 g (11,7 mmoles) dechlorure de 5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro naphthoyle et agite a température ambiante pendant trois heures. On verse le milieu réactionnel dans l'eau, extrait avec de l'acétate d'éthyle, décante la phase organique, lave à l'eau, sèche sur sulfate de magnésium, évapore. Le résidu obtenu est purifie par chromatographie sur colonne de silice élué avec un mélange d'heptane et de dichlorométhane (10-90). Après évaporation des solvants, on recueille 3,8 g (83%) de 3-{3-[(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalene-2-carbonyl)amino3phenyl}acrylate de méthyle de point de fusion 21 2-3~C.
Acide 3-f2~ 8, 8-tetramethyl-5, 6. 7. 8-tetrahydro-naphthalene-2-carbonyl) amino1 phenyl~acrylique.
De manière analogue à l'exemple 13 à partir de 650 mg (1,66 mmole) de 3-{2-[(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalene-2-carbonyl)amino]phenyl}acrylate de méthyle, on obtient 350 mg (56%) d'acide 3-{2-[(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalene-2-carbonyl)amino]phenyl}acrylique de point de fusion 205-6~C.
Acide 2-~3-(5, 5, 8, 8-tetramethyl-5, 6, 7, 8-tetrahydronaphthalen-2-yl) acryloyloxy1 benzoique.
De manière analogue à l'exemple 16 à partir de 400 mg (0,96 mmole) de E)-2-[3-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)acryloyloxy]-benzoate d'allyle obtenu à l'exemple 17, on obtient 200 mg (55%) d'acide 2-[3-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)-acryloyloxy3-benzoique de point de fusion 1 35-6~C.
Acide 2-~3-(5, 5, 8, 8-tetramethv/-5, 6, 7, 8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)-but-2-enoyloxy1-benzoiqve.
(a) 2-[3-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)but-2-enoyloxy]benzoate d'allyle.
CA 022~3221 1998-10-0~
De manière analogue à l'exemple 1 1 (b) par réaction de 607 mg (3,4 mmoles) de 4-hydroxybenzoate d'allyle avec 900 mg (3,1 mmoles) de chlorure de 3-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-2-butenoyle préparé à
l'exemple 5(c), on obtient 420 mg (31%) de l'ester allylique attendu.
(b) acide 2-[3-(5,5,8,8-tetramethyl~5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)but-2-enoyloxy] benzoique.
De manière analogue à l'exemple 16 à partir de 120 mg (0,28 mmole) de 2-1 o [3-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)but-2-enoyloxy]benzoate d'allyle, on obtient 70 mg (64%) d'acide 2-[3-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)but-2-enoyloxy] benzoique de point de fusion 128-9~C.
Acide 3-~3-~5, 5 8, 8-tetramethyl-5, 6, 7, 8-tetrahydro-naphthalene-2-carbonyl) -amino1phenyl~acrylique.
Dans un ballon, on introduit 2,9 g (7,4 mmoles) de 3-{3-~(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalene-2-carbonyl)amino]phenyl}acrylate de méthyle obtenu à l'exemple 18 50 ml de THF et 3,1 g (74 mmoles) d'hydroxyde de lithium. On chauffe à reflux pendant 24 heures, verse le milieu réactionnel dans l'eau, acidifie à pH 1 avec de l'acide chlorhydrique concentré, extrait avec de l'acétate d'éthyle, décante la phase organique, lave à l'eau, sèche sur sulfate de magnésium, évapore. On triture le résidu obtenu avec de l'heptane, filtre, sèche. On recueille 2,8 g (1 00%) d'acide 3-{3-[(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalene-2-carbonyl)-amino]phenyl}acrylique de point de fusion 2 1 5-6~C.
Acide 3-~2-~3, 5. 5. 8, 8-pentameth yl-5, 6, 7, 8-tetrah vdro-naphthalene-2 -carbonyl) amino1phenyt~acrylique.
(a) chlorure de 3,5,5,8,8-pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthoyle.
De manière analogue à l'exemple 12(c) à partir de 3,84 g (15,6 mmoles) d'acide 3,5,5,8,8-pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthoique, on obtient 4,12 g (1 00%) de chlorure d'acide qui est utilisé tel quel pour la suite de la synthese.
(b) 3-{2-[(3,5,5,8,8-pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalene-2-carbonyl)amino] phenyl}acrylate de méthyle.
CA 022~3221 1998-10-0~
De manière analogue à l'exemple 1 8(b) par réaction de 983 mg (5,6 mmoles) de 3-(2-aminophenyl)acrylate de méthyle avec 1,47 g (5,6 mmoles) du chlorure d'acide précédent, on obtient 270 mg (12%) de 3-{2-[(3,5,5,8,8-pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalene-2-carbonyl)-amino]phenyl}acrylate 5 de méthyle.
(c) acide 3-{2-[(3,5,5,8,8-pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalene-2-carbonyl)-amino]phenyl}acrylique.
De manière analogue à l'exemple 13 à partir de 240 mg (0,59 mmole) de l'ester méthylique prtécedent, on obtient 180 mg (81%) d' acide 3-{2-[(3,5,5,8,8-pentamethyl-5 ,6,7,8-tetrahydro-naphthalene-2-carbonyl)-amino]phenyl}acrylique de point de fusion 218-9~C.
Acide 3-~3-~(3,5, 5. 8, 8-pentamefhyl-5 6 7, 8-tetrahydro-naphthalene-2-carbonyl)amino1 phenyl~acrvlique.
(a) 3-{3-[(3,5,5,8,8-pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalene-2-carbonyl)amino]phenyl} acrylate de méthyle.
De manière analogue à l'exemple 18(b) par réaction de 940 mg (5,3 mmoles) de 3-(3-aminophenyl)acrylate de méthyle avec 1,4 g (5,3 mmoles) du chlorure de 3,5,5,8,8-pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthoyle préparé à
l'exemple 23(a), on obtient 330 mg (15%) de 3-{3-[(3,5,5,8,8-pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalene-2-carbonyl)amino] phenyl}acrylate de méthyle.
(b) acide 3-{3-[(3,5,5,8,8-pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalene-2-carbonyl)amino] phenyl}acrylique.
De manière analogue a l'exemple 13 à partir de 300 mg (0,74 mmole) de 3-{3-~(3,5,5,8,8-pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalene-2-carbonyl)amino]phenyl}acrylate de méthyle, on obtient 220 mg (79%) d'acide 3-{3-[(3,5,5,8,8-pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalene-2-carbonyl)amino]phenyl}acrylique de point de fusion 205-6~C.
Acide 4-~2-(5,5.8,8-tetramethyl-5 6, 7 8-tetrahydro-naphthalen-2-yl~
cyclopropane carbonvloxy1benzoique.
(a) (E)-N-Methoxy-N-methyl-3-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl) acrylamide.
CA 022~322l l998-lO-0~
W098/34909 31 PCTIP'R98/00248 Dans un tricol et sous courant d'azote, on introduit 727 mg (7,45 mmoles) de chlorhydrate de N,O-diméthylhydroxylamine 10 ml de THF et 2,3 ml (16,4 mmoles) de triéthylamine. On ajoute goutte à goutte une solution de 2,06 g (7,45mmoles) de chlorure de 3-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétramethyl-2-5 naphtyl)acryloyle préparé à l'exemple 1 (c) dans 20 ml de THF et agite àtempérature ambiante pendant six heures. On verse le milieu réactionnel dans I'eau, extrait avec de l'acétate d'éthyle, décante la phase organique, sèche sursulfate de magnésium, evapore. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice élué avec un melange d'heptane et d'acétate d'éthyle (80-20). Après évaporation des solvants, on recueille 1 g (45%) de (E)-N-Methoxy-N-methyl-3-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)acrylamide sous forme d'une huile.
(b) N-methoxy-N-méthyl-2-(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl) cyclopropanecarboxamide.
Dans un tricol et sous courant d'azote, on introduit 660 mg (3,3 mmoles) de iodure de triméthylsulfoxonium et 3 ml de DMSO. On ajoute par petites quantités 100 mg (4,12 mmoles) d'hydrure de sodium (80% dans l'huile) et agite jusqu'à
cessation du dégagement gazeux. On ajoute ensuite goutte à goutte une solution de 900 mg (3 mmoles) de (E)-N-Methoxy-N-methyl-3-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)acrylamide dans 15 ml de DMSO
et agite à température ambiante pendant deux heures. On verse le milieu réactionnel dans l'eau, extrait avec de l'acétate d'éthyle, décante la phase organique, sèche sur sulfate de magnésium, évapore. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice élué avec un mélange d'heptane et d'acétate d'éthyle (80-20). Après évaporation des solvants, on recueille 400 mg (43%) de N-méthoxy-N-méthyl-2-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)cyclopropanecarboxamide sous forme d'une huile.
(c) acide 2-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl) (d) cyclopropanecarboxylique.
Dans un ballon, on introduit 360 mg (1,14 mmole) de N-méthoxy-N-méthyl-2-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)cyclopropanecarboxamide 15 ml d'éther éthylique 842 mg (7,5 mmoles) de tert-butylate de potassium et 68,4 ,ul d'eau. On agite à température ambiante pendant trois heures, verse le milieu réactionnel dans l'eau, acidifie à pH 3 avec de l'acide chlorhydrique, extrait avec de l'éther éthylique, décante la phase organique, sèche sur sulfate de magnésium, évapore. On recueille 280 mg (90%) d' acide 2-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)cyclopropanecarboxyliq ue .
(d) chlorure de 1' acide 2-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl) cyclopropanecarboxylique.
De manière analogue à l'exemple 1(c) à partir de 190 mg (0,7 mmole) d' acide 2-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl) CA 022~3221 1998-10-0~
cyclopropanecarboxylique, on obtient 124 mg (61%) du chlorure d'acide attendu.
(e) 4-[2-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl) (f) cyclopropanecarbonyloxy] benzoate d'allyle.
De manière analogue à l'exemple 18(b) par réaction de 76,2 mg (0,43 mmole) de 4-hydroxybenzoate d'allyle avec 124 mg (0,43 mmole) du chlorure d'acide précédent, on obtient 120 mg (65%) de 4-[2-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)cyclopropane carbonyloxy]benzoate d'allyle.
(fl acide 4-[2-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)cyclopropane carbonyloxy]benzoique.
De manière analogue à l'exemple 16 à partir de 1 10 mg (0,25 mmole) de 4-1 5 [2-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)-cyclopropanecarbonyloxy]benzoate d'allyle, on obtient 75 mg (75%) d' acide 4-[2-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)-cyclopropanecarbonyloxy]benzoique de point de fusion 191-2~C.
Acide 4-~2-(5, 5, 8 8-tetramethyl-5, 6. 7, 8-tetrahydro-naphthalen-2-yl) cyclopropane carbonyl1amino~benzoique.
(a) 4-{[2-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl) (b) cyclopropanecarbonyl] amino}benzoate d'allyle.
De manière analogue à l'exemple 1 8(b) par réaction de 96 mg (0,54 mmole) de 4-aminobenzoate d'allyle avec 155 mg (0,54 mmole) du chlorure d'acide préparé à l'exemple 25 (d), on obtient 165 mg (71%) de 4-{[2-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl) cyclopropanecarbonyl]amino}benzoate d'allyle.
(b) acide 4-{[2-(5,5, 8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl) (c) cyclopropanecarbonyl] amino}benzoique.
De manière analogue à l'exemple 16 à partir de 200 mg (0,3 mmole) de 4-{~2-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)cyclopropanecarbonyl]amino}benzoate d'allyle, on obtient 100 mg (85%) d'acide 4-{[2-(5,~,8,8-tetramethyl-5,6 j7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl) cyclopropanecarbonyl]amino}benzoique de point de fusion 230-1~C
B. EXEMPLES [~E FORMULATION
1) VOIE ORALE
CA 022~3221 1998-10-0~
(a) On prépare la composition suivante sous la forme d'un comprimé de 0,8 g Composé de l'exemple 1................. 0,005 g Amidon prégélatinisé .................. 0,265 g Cellulose microcristalline............. 0,300 g Lactose ............................... 0,200 g Stéarate de magnésium ................. 0,030 g Pour le traitement de l'acné, on administrera à un individu adulte 1 à 3 comprimés 10 par jour pendant 3 à 6 mois selon la gravité du cas traité.
(b) On prépare une suspension buvable, destinée à être conditionnée en ampoules de 5 ml Composé de l'exemple 2................. 0,050 g 1~ Glycérine.............................. 0,500 g Sorbitol à 70 %........................ 0,500 g Saccharinate de sodium ................ 0,010 g Parahydroxybenzoate de méthyle ........ 0,040 g Arôme q.s.
Eau purifiée q.s.p..................... 5 ml Pour le traitement de l'acné, on administrera à un individu adulte 1 ampoule parjour pendant 3 mois selon la gravité du cas traité.
25 (c) On prépare la formulation suivante destinée à être conditionnée en gélules:
Composé de l'exemple 3................. 0,025 g Amidon de mais ......................... 0,060 g Lactose q.s.p.......................... 0,300 g Les gélules utilisées sont constituées de gélatine, d'oxyde de titane et d'un 30 conservateur.
Dans le traitement du psoriasis, on administrera à un individu adulte, 1 gélule par jour pendant 30 jours.
2) VOIE TOPIQUE
(a) On prépare la crème Eau-dans l'Huile non ionique suivante:
CA 022~3221 1998-10-0~
WO 98134909 P(,l/r~9B/00248 Composé de l'exemple 6.......,..................................... 0,100 g Mélange d'alcools de lanoline émulsifs, de cires et d'huiles raffinés, vendu par la Société BDF sous la dénomination "Eucérine anhydre" .......... ,.,.................................. 39,900 gParahydroxybenzoate de méthyle ............................ 0,075 g Parahydroxybenzoate de propyle ............................ 0,075 g Eau déminéralisée stérile q.s.p..........................100,000 g Cette crème sera appliquee sur une peau psoriatique 1 à 2 fois par jour pendant 30 jours.
(b) On prépare un gel en réalisant la formulation suivante:
Composé de l'exemple 8..................................... 0,050 g Erythromycine base ........................................ 4,000 g Butylhydroxytoluène........................................ 0,050 g Hydroxypropylcellulose vendue par la société Hercules sous le nom de "KLUCEL HF"................ 2,000 g Ethanol (à 95~) q.s.p....................................100,000 g
20 Ce gel sera appliqué sur une peau atteinte de dermatose ou une peau acneique 1 à 3 fois par jour pendant 6 à 12 semaines selon la gravité du cas traité.
(c) On prépare une lotion antiséborrhéique en procédant au mélange des ingrédients suivants:
Composé de l'exemple 5..................................... 0,030 g Propylène glycol........................................... 5,000 g Butylhydroxytoluène........................................ 0,100 g Ethanol (à 95~) q.s.p....................................100,000 g 30 Cette lotion sera appliquée deux fois par jour sur un cuir chevelu séborrhéique et on constate une amélioration significative dans un délai compris entre 2 et 6 semaines.
(d) On prépare une composition cosmétique contre les effets néfastes du soleil en procédant au mélange des ingrédients suivants:
Composé de l'exemple 7..................................... 1,000 g Benzylidène camphre ....................................... 4,000 g Triglycérides d'acides gras.. ,.. ,.. ,.. ,........................... 31,000 g CA 022~3221 1998-10-0~
Monostéarate de glycerol..................................... 6,000 g Acide stéarique ............................................. 2,000 g Alcool cétylique..........~.................................. 1,200 g ~anoline .................................................... 4,000 g Conservateurs................................................ 0,300 g Propylène glycol............................................. 2,000 g Triéthanolamine ............................................. 0,500 9 Parfum ...................................................... 0,400 9 Eau déminéralisée q.s.p.................................... 100,000 g Cette composition sera appliquée quotidiennement, elle permet de lutter contre le vieillissement photoinduit.
(e) On prépare la crème Huile dans l'Eau non ionique suivante:
Composé de l'exemple 10...................................... 0,500 9 Vitamine D3 ................................................. 0,020 g Alcool cétylique............................................. 4,000 9 Monostearate de glycérol..................................... 2,500 g Stéarate de PEG 50........................................... 2,500 9 Beurre de Karité............................................. 9,200 g Propylène glycol............................................. 2,000 g Parahydroxybenzoate de methyle .......................... 0,075 g Parahydroxybenzoate de propyle .......................... 0,075 g Eau déminéralisée stérile q.s.p........................ 100,000 g Cette crème sera appliquée sur une peau psoriatique 1 à 2 fois par jour pendant 30 Jours.
(f) On prépare un gel topique en procédant au mélange des ingrédients suivants:
Composé de l'exemple 9................................... 0,050 g Ethanol ............................................... 43, 000 g a -tocophérol ........................................... 0,050 g Polymère carboxyvinylique vendu sous la denomination 3~ "Carbopol 941" par la société "Goodrich" ................ 0,500 g ~riéthanolamine en solution aqueuse à 20 % en poids ..... 3,800 g Eau ..................................................... 9,300 g Propylène glycol qsp................................... 100,000 9 CA 022~3221 1998-10-0~
WO 98/34909 36 PCT/I;R98/00248 Ce gel sera appliqué dans le traitement de l'acné 1 à 3 fois par jour pendant 6 à
12 semaines selon la gravite du cas traité.
5 (g) On prépare une lotion capillaire anti-chute et pour la repousse des cheveux en procédant au mélange des ingrédients suivants:
Composé de l'exemple 1................................... 0,05 g Composé vendu sous la dénomination "Minoxidil" .......... 1,00 g Propylène glycol......................................... 20,00g Ethanol................................................. 34,92 g Polyéthylèneglycol (masse moléculaire = 400) ...........40,00 g Butylhydroxyanisole...................................... 0,01 g Butylhydroxytoluène...................................... 0,02 g Eau qsp................................................ 100,00 g On appliquera cette lotion 2 fois par jour pendant 3 mois sur un cuir chevelu ayant subi une chute de cheveu importante.
(h) On prépare une crème anti-acnéique en procédant au mélange des ingrédients suivants:
Composé de l'exemple 3........................................ 0,050 g Acide rétinolque............................................... 0,010 g Mélange de stéarates de glycerol et de polyéthylene glycol (75 moles) vendu sous le nom de "Gelot 64" ..par la société
"GATTEFOSSE" ................................................. 15,000 g Huile de noyau polyoxyéthylénée à 6 moles d'oxyde d'éthylène vendue sous le nom de "Labrafil M2130. CS" par la société
"GATTEFOSSE" ................................................. 8, 000 g Perhydrosqualène.............................................. 10,000 g Conservateurs................................................. qs Polyéthylèneglycol (masse moléculaire = 400) ................. 8,000 g Sel disodique de l'acide ethylène-diamine tétracétique ....... 0,0~0 g Eau purifiée qsp ............................................. 1 00,000g 3~ Cette crème sera appliquée sur une peau atteinte de dermatose ou une peau acnéique 1 à 3 fois par jour pendant 6 à 12 semaines.
CA 022~3221 1998-10-0~
(i) On prépare une crème huile dans l'eau en réalisant la formulation suivante:
Composé de l'exemple 7.,,...... ,,.. ,,,............. ,.. , 0,020 g 17~valerate de bétamethasone .. ,.,,.,.... ,.. ,,.. ,,.... , 0,050 g S-carboxyméthyl cystéine ...... ,.,,, .,.. ,,,.,,.,.. ,.,.... 3, 000 g Stéarate de polyoxyéthylène (40 moles d'oxyde d'éthylène) vendu sous le nom de "Myrj 52" par la société "ATLAS" ....... 4,000 g Monolaurate de sorbitan, polyoxyéthylène à 20 moles d'oxyde d'éthylène vendu sous le nom de "Tween 20" par la société
"ATLAS" .................................. , ., 1 ,800 g Mélange de mono et distéarate de glycérol vendu sous la dénomination de "Géléol" par la societé "GATTEFOSSE".. 4,200 g Propylène glycol...... ,,,.,.. ,.. ,... ,.. ,,,,... ,.. ,....... 10,000 g Butylhydroxyanisole .. ,.. ,,,.. ,..... ,, ,,.. ,.......... 0,010 g Butylhydroxytoluène...... .,... ,......................... 0,020 g Alcool cétostéarylique........................................ 6,200 g Conservateurs................................................. q.s.
Perhydrosqualène...... ,,.... ,.. ,.................. ,. 18,000 g Mélange de triglycérides caprylique-caprique vendu sous la dénomination de "Miglyol 812" par la société "DYNAMIT NOBEL" 4,000 g Triéthanolamine (99 % en poids)............................... 2,500 g Eau q.s.p..................................................... 1 00,000g Cette crème sera appliquée 2 fois par jour sur une peau atteinte de dermatose pendant 30 jours.
(j) On prépare la crème de type huile dans l'eau suivante:
Acide lactique.......... ,..... ,,,.. ,........... ,.. ,. 5,000 g Composé de l'exemple 2.. ,,............. 0,020 g Stéarate de polyoxyéthylène (40 moles d'oxyde d'éthylène) vendu sous le nom de "Myrj ~2" par la société "ATLAS" ....... 4,000 g Monolaurate de sorbitan, polyoxyéthylène a 20 moles d'oxyde d'éthylène vendu sous le nom de Tween 20" par la société
"ATLAS" ..................................................... 1, 800 g Mélange de mono et distéarate de glycérol vendu sous la dénomination de "Geleol" par la société"GATTEFOSSE".......... 4,200 g Propylène glycol........ ,.. ,...... 10,000 g Butylhydroxyanisole..... ,.,,,.. ,..... ,,.. ,,................ 0,010 g Butylhydroxytoluène..... ,.,.,....................... 0,020 g CA 022~3221 1998-10-0~
Alcool cétostéarylique................................... ..6,200 g Conservateurs............................................ ..q.s.
Perhydrosqualène......................................... ..18,000 g Mélange de triglycérides caprylique-caprique vendu sous la dénomination de "Miglyol 812" . par la société "DYNAMIT
NOBEL" .................................................. ..4,000 g Eau q.s.p................................................ 100,000 g Cette crème sera appliquée 1 fois par jour, elle aide à lutter contre le 10 vieillissement qu'il soit photoinduit ou chronologique.
(c) On prépare une lotion antiséborrhéique en procédant au mélange des ingrédients suivants:
Composé de l'exemple 5..................................... 0,030 g Propylène glycol........................................... 5,000 g Butylhydroxytoluène........................................ 0,100 g Ethanol (à 95~) q.s.p....................................100,000 g 30 Cette lotion sera appliquée deux fois par jour sur un cuir chevelu séborrhéique et on constate une amélioration significative dans un délai compris entre 2 et 6 semaines.
(d) On prépare une composition cosmétique contre les effets néfastes du soleil en procédant au mélange des ingrédients suivants:
Composé de l'exemple 7..................................... 1,000 g Benzylidène camphre ....................................... 4,000 g Triglycérides d'acides gras.. ,.. ,.. ,.. ,........................... 31,000 g CA 022~3221 1998-10-0~
Monostéarate de glycerol..................................... 6,000 g Acide stéarique ............................................. 2,000 g Alcool cétylique..........~.................................. 1,200 g ~anoline .................................................... 4,000 g Conservateurs................................................ 0,300 g Propylène glycol............................................. 2,000 g Triéthanolamine ............................................. 0,500 9 Parfum ...................................................... 0,400 9 Eau déminéralisée q.s.p.................................... 100,000 g Cette composition sera appliquée quotidiennement, elle permet de lutter contre le vieillissement photoinduit.
(e) On prépare la crème Huile dans l'Eau non ionique suivante:
Composé de l'exemple 10...................................... 0,500 9 Vitamine D3 ................................................. 0,020 g Alcool cétylique............................................. 4,000 9 Monostearate de glycérol..................................... 2,500 g Stéarate de PEG 50........................................... 2,500 9 Beurre de Karité............................................. 9,200 g Propylène glycol............................................. 2,000 g Parahydroxybenzoate de methyle .......................... 0,075 g Parahydroxybenzoate de propyle .......................... 0,075 g Eau déminéralisée stérile q.s.p........................ 100,000 g Cette crème sera appliquée sur une peau psoriatique 1 à 2 fois par jour pendant 30 Jours.
(f) On prépare un gel topique en procédant au mélange des ingrédients suivants:
Composé de l'exemple 9................................... 0,050 g Ethanol ............................................... 43, 000 g a -tocophérol ........................................... 0,050 g Polymère carboxyvinylique vendu sous la denomination 3~ "Carbopol 941" par la société "Goodrich" ................ 0,500 g ~riéthanolamine en solution aqueuse à 20 % en poids ..... 3,800 g Eau ..................................................... 9,300 g Propylène glycol qsp................................... 100,000 9 CA 022~3221 1998-10-0~
WO 98/34909 36 PCT/I;R98/00248 Ce gel sera appliqué dans le traitement de l'acné 1 à 3 fois par jour pendant 6 à
12 semaines selon la gravite du cas traité.
5 (g) On prépare une lotion capillaire anti-chute et pour la repousse des cheveux en procédant au mélange des ingrédients suivants:
Composé de l'exemple 1................................... 0,05 g Composé vendu sous la dénomination "Minoxidil" .......... 1,00 g Propylène glycol......................................... 20,00g Ethanol................................................. 34,92 g Polyéthylèneglycol (masse moléculaire = 400) ...........40,00 g Butylhydroxyanisole...................................... 0,01 g Butylhydroxytoluène...................................... 0,02 g Eau qsp................................................ 100,00 g On appliquera cette lotion 2 fois par jour pendant 3 mois sur un cuir chevelu ayant subi une chute de cheveu importante.
(h) On prépare une crème anti-acnéique en procédant au mélange des ingrédients suivants:
Composé de l'exemple 3........................................ 0,050 g Acide rétinolque............................................... 0,010 g Mélange de stéarates de glycerol et de polyéthylene glycol (75 moles) vendu sous le nom de "Gelot 64" ..par la société
"GATTEFOSSE" ................................................. 15,000 g Huile de noyau polyoxyéthylénée à 6 moles d'oxyde d'éthylène vendue sous le nom de "Labrafil M2130. CS" par la société
"GATTEFOSSE" ................................................. 8, 000 g Perhydrosqualène.............................................. 10,000 g Conservateurs................................................. qs Polyéthylèneglycol (masse moléculaire = 400) ................. 8,000 g Sel disodique de l'acide ethylène-diamine tétracétique ....... 0,0~0 g Eau purifiée qsp ............................................. 1 00,000g 3~ Cette crème sera appliquée sur une peau atteinte de dermatose ou une peau acnéique 1 à 3 fois par jour pendant 6 à 12 semaines.
CA 022~3221 1998-10-0~
(i) On prépare une crème huile dans l'eau en réalisant la formulation suivante:
Composé de l'exemple 7.,,...... ,,.. ,,,............. ,.. , 0,020 g 17~valerate de bétamethasone .. ,.,,.,.... ,.. ,,.. ,,.... , 0,050 g S-carboxyméthyl cystéine ...... ,.,,, .,.. ,,,.,,.,.. ,.,.... 3, 000 g Stéarate de polyoxyéthylène (40 moles d'oxyde d'éthylène) vendu sous le nom de "Myrj 52" par la société "ATLAS" ....... 4,000 g Monolaurate de sorbitan, polyoxyéthylène à 20 moles d'oxyde d'éthylène vendu sous le nom de "Tween 20" par la société
"ATLAS" .................................. , ., 1 ,800 g Mélange de mono et distéarate de glycérol vendu sous la dénomination de "Géléol" par la societé "GATTEFOSSE".. 4,200 g Propylène glycol...... ,,,.,.. ,.. ,... ,.. ,,,,... ,.. ,....... 10,000 g Butylhydroxyanisole .. ,.. ,,,.. ,..... ,, ,,.. ,.......... 0,010 g Butylhydroxytoluène...... .,... ,......................... 0,020 g Alcool cétostéarylique........................................ 6,200 g Conservateurs................................................. q.s.
Perhydrosqualène...... ,,.... ,.. ,.................. ,. 18,000 g Mélange de triglycérides caprylique-caprique vendu sous la dénomination de "Miglyol 812" par la société "DYNAMIT NOBEL" 4,000 g Triéthanolamine (99 % en poids)............................... 2,500 g Eau q.s.p..................................................... 1 00,000g Cette crème sera appliquée 2 fois par jour sur une peau atteinte de dermatose pendant 30 jours.
(j) On prépare la crème de type huile dans l'eau suivante:
Acide lactique.......... ,..... ,,,.. ,........... ,.. ,. 5,000 g Composé de l'exemple 2.. ,,............. 0,020 g Stéarate de polyoxyéthylène (40 moles d'oxyde d'éthylène) vendu sous le nom de "Myrj ~2" par la société "ATLAS" ....... 4,000 g Monolaurate de sorbitan, polyoxyéthylène a 20 moles d'oxyde d'éthylène vendu sous le nom de Tween 20" par la société
"ATLAS" ..................................................... 1, 800 g Mélange de mono et distéarate de glycérol vendu sous la dénomination de "Geleol" par la société"GATTEFOSSE".......... 4,200 g Propylène glycol........ ,.. ,...... 10,000 g Butylhydroxyanisole..... ,.,,,.. ,..... ,,.. ,,................ 0,010 g Butylhydroxytoluène..... ,.,.,....................... 0,020 g CA 022~3221 1998-10-0~
Alcool cétostéarylique................................... ..6,200 g Conservateurs............................................ ..q.s.
Perhydrosqualène......................................... ..18,000 g Mélange de triglycérides caprylique-caprique vendu sous la dénomination de "Miglyol 812" . par la société "DYNAMIT
NOBEL" .................................................. ..4,000 g Eau q.s.p................................................ 100,000 g Cette crème sera appliquée 1 fois par jour, elle aide à lutter contre le 10 vieillissement qu'il soit photoinduit ou chronologique.
Claims (11)
1/ Composés stilbéniques, caractérisés par le fait qu'ils répondent à la formulegénérale (I) suivante:
dans laquelle:
R1 représente (i) le radical -CH3 (ii) le radical -CH2-O-R5 (iii) le radical -O-R5 (iv) le radical -CO-R6 R5 et R6 ayant les significations données ci-après, Y représente un radical choisi parmi les radicaux de formules (a) à (c) suivantes:
-(CH2)n- (a) R7 et n ayant les significations données ci-après, Ar représente un radical choisi parmi les radicaux de formules (d) à (g) suivantes:
R8 ayant la signification donnée ci-après, X représente un radical choisi parmi les radicaux de formules (h) à (p) suivantes pouvant être lues de gauche a droite ou inversement, étant entendu que lorsque X représente le radical de formule (n) alors Y ne peut pas représenter le radical de formule (a), R2 et R3 ayant les significations données ci-après, R2 et R3, identiques ou différents, representent un atome ou un radical choisi parmi:
(i) un atome d'hydrogène, (ii) un radical alkyle linéaire ou ramifié ayant de1 à 20 atomes de carbone, (iii) un radical -OR5, (iv) un radical -SR5, R5 ayant la signification donnée ci-après, avec la condition qu'au moins un des radicaux R2 et R3 représente un radical de signification (ii), étant entendu que R2 et R3 pris ensemble peuvent former avec le cycle aromatique adjacent un cycle à 5 ou 6 chainons éventuellement substitué par des groupes méthyle et/ou éventuellement interrompu par un atome d'oxygène ou de soufre, avec la condition que R2 et R3 pris ensemble forment avec le cycle aromatique adjacent un cycle à 5 ou 6 chainons éventuellement substitué par des groupes méthyle et / ou éventuellement interrompu par un atome d'oxygène ou de soufre, quand X représente le radical de formule (m) ou (i), Y représente le radical de formule (a) avec n=0, Ar représente le radical de formule (d), R1 représente le radical -CO-R6 avec R6=-O-R11, et R8 et R9 représentent l'hydrogène, R4 et R8, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 20 atomes de carbone, ou un radical -OR5, R5, identique ou différent, représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur ou un radical -COR10, R10 ayant la signification donnée ci-après, R6 représente un atome ou un radical choisi parmi:
(a) un atome d'hydrogène, (b) un radical alkyle inférieur, (c) un radical de formule:
R' et R" ayant les significations données ci-après, (d) un radical -OR11 R11 ayant la signification donnée ci-après, R7, R'7 et R9, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, n est egal à 0, 1 ou 2, R10 représente un radical alkyle inférieur, R11 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire ou ramifié, ayant de 1 a 20 atomes de carbone, un radical alkényl, un radical mono ou polyhydroxyalkyle, un radical aryle ou aralkyle, éventuellement substitué, ou unreste de sucre ou un reste d'amino acide ou de peptide.
R' et R", identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyl inférieur, un radical mono ou polyhydroxyalkyle, un radical aryle éventuellement substitué ou un reste d'amino acide ou de peptide ou de sucre ou encore pris ensemble forment un hétérocycle, et les isomères optiques et géométriques desdits composés de formule (I) ainsi que leurs sels.
dans laquelle:
R1 représente (i) le radical -CH3 (ii) le radical -CH2-O-R5 (iii) le radical -O-R5 (iv) le radical -CO-R6 R5 et R6 ayant les significations données ci-après, Y représente un radical choisi parmi les radicaux de formules (a) à (c) suivantes:
-(CH2)n- (a) R7 et n ayant les significations données ci-après, Ar représente un radical choisi parmi les radicaux de formules (d) à (g) suivantes:
R8 ayant la signification donnée ci-après, X représente un radical choisi parmi les radicaux de formules (h) à (p) suivantes pouvant être lues de gauche a droite ou inversement, étant entendu que lorsque X représente le radical de formule (n) alors Y ne peut pas représenter le radical de formule (a), R2 et R3 ayant les significations données ci-après, R2 et R3, identiques ou différents, representent un atome ou un radical choisi parmi:
(i) un atome d'hydrogène, (ii) un radical alkyle linéaire ou ramifié ayant de1 à 20 atomes de carbone, (iii) un radical -OR5, (iv) un radical -SR5, R5 ayant la signification donnée ci-après, avec la condition qu'au moins un des radicaux R2 et R3 représente un radical de signification (ii), étant entendu que R2 et R3 pris ensemble peuvent former avec le cycle aromatique adjacent un cycle à 5 ou 6 chainons éventuellement substitué par des groupes méthyle et/ou éventuellement interrompu par un atome d'oxygène ou de soufre, avec la condition que R2 et R3 pris ensemble forment avec le cycle aromatique adjacent un cycle à 5 ou 6 chainons éventuellement substitué par des groupes méthyle et / ou éventuellement interrompu par un atome d'oxygène ou de soufre, quand X représente le radical de formule (m) ou (i), Y représente le radical de formule (a) avec n=0, Ar représente le radical de formule (d), R1 représente le radical -CO-R6 avec R6=-O-R11, et R8 et R9 représentent l'hydrogène, R4 et R8, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 20 atomes de carbone, ou un radical -OR5, R5, identique ou différent, représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur ou un radical -COR10, R10 ayant la signification donnée ci-après, R6 représente un atome ou un radical choisi parmi:
(a) un atome d'hydrogène, (b) un radical alkyle inférieur, (c) un radical de formule:
R' et R" ayant les significations données ci-après, (d) un radical -OR11 R11 ayant la signification donnée ci-après, R7, R'7 et R9, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, n est egal à 0, 1 ou 2, R10 représente un radical alkyle inférieur, R11 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire ou ramifié, ayant de 1 a 20 atomes de carbone, un radical alkényl, un radical mono ou polyhydroxyalkyle, un radical aryle ou aralkyle, éventuellement substitué, ou unreste de sucre ou un reste d'amino acide ou de peptide.
R' et R", identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyl inférieur, un radical mono ou polyhydroxyalkyle, un radical aryle éventuellement substitué ou un reste d'amino acide ou de peptide ou de sucre ou encore pris ensemble forment un hétérocycle, et les isomères optiques et géométriques desdits composés de formule (I) ainsi que leurs sels.
2/ Composés selon la revendication 1, caractérisés par le fait qu'ils se présentent sous forme de sels d'un métal alcalin ou alcalino-terreux, de zinc, d'une amine organique, d'un acide minéral ou organique.
3/ Composés selon la revendication 1, caractérisés par le fait qu'ils sont pris,seuls ou en mélanges, dans le groupe constitué par:
- Acide 4-[3-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)acryloyloxy]
benzoïque.
- Acide 4-[3-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl) acryloylamino] benzoïque.
- Acide 4-[3-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)propanoyloxy]
benzoïque.
- Acide 4-[N-méthyl-3-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl) acryloylamino] benzoïque.
- Acide 4-[3-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-2-butenoyloxy] benzoïque.
- Acide 3-[3-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphtyl)acryloyloxy]
benzoïque.
- Acide 4-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyloxycarbonylvinyl) benzoïque.
- Acide 4-[3-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)propynoyloxy]
benzoïque.
-4-[3-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tetraméthyl-2-naphtyl)acryloyloxy]
benzaldehyde.
-4-[3-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)acryloyloxy]
benzenemethanol.
-3-{2-[(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalene-2-carbonyl )amino] phenyl}acrylate de méthyle.
-2-[3-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl) acryloylamino]-benzoate de méthyle.
-Acide 2-[3-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl) acryloylamino] benzoique.
- Acide (E)-2-[3-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)but-2-enoylamino]benzoique.
-(E)-2-[3-(3,5,5,8,8-pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl) acryloyloxy] benzoate d'allyle.
- Acide (E)-2-[3-(3,5,5,8,8-pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl) acryloyloxy] benzoique.
-(E)-2-[3-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl) acryloyloxy]benzoate d'allyle -3-{3-[(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalene-2-carbonyl) amino]phenyl} acrylate de méthyle.
- Acide 3-{2-[(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalene-2-carbonyl)amino] phenyl}acrylique.
- Acide 2-[3-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl) acryloyloxy] benzoique.
- Acide 2-[3-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)but-2-enoyloxy]
benzoique.
- Acide 3-{3-[(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalene-2-carbonyl)amino]phenyl}acrylique.
- Acide 3-{2-[(3,5,5,8,8-pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalene-2-carbonyl)amino]phenyl}acrylique - Acide 3-{3-[(3,5,5,8,8-pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalene-2-carbonyl)amino]phenyl}acrylique - Acide 4-[2-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl) cyclopropane carbonyloxy]benzoique.
- Acide 4-{[2-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)-cyclopropane carbonyl]amino}benzoique.
- Acide 4-[3-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)acryloyloxy]
benzoïque.
- Acide 4-[3-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl) acryloylamino] benzoïque.
- Acide 4-[3-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)propanoyloxy]
benzoïque.
- Acide 4-[N-méthyl-3-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl) acryloylamino] benzoïque.
- Acide 4-[3-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-2-butenoyloxy] benzoïque.
- Acide 3-[3-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphtyl)acryloyloxy]
benzoïque.
- Acide 4-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyloxycarbonylvinyl) benzoïque.
- Acide 4-[3-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)propynoyloxy]
benzoïque.
-4-[3-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tetraméthyl-2-naphtyl)acryloyloxy]
benzaldehyde.
-4-[3-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)acryloyloxy]
benzenemethanol.
-3-{2-[(5,5,8,8-Tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalene-2-carbonyl )amino] phenyl}acrylate de méthyle.
-2-[3-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl) acryloylamino]-benzoate de méthyle.
-Acide 2-[3-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl) acryloylamino] benzoique.
- Acide (E)-2-[3-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)but-2-enoylamino]benzoique.
-(E)-2-[3-(3,5,5,8,8-pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl) acryloyloxy] benzoate d'allyle.
- Acide (E)-2-[3-(3,5,5,8,8-pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl) acryloyloxy] benzoique.
-(E)-2-[3-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl) acryloyloxy]benzoate d'allyle -3-{3-[(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalene-2-carbonyl) amino]phenyl} acrylate de méthyle.
- Acide 3-{2-[(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalene-2-carbonyl)amino] phenyl}acrylique.
- Acide 2-[3-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl) acryloyloxy] benzoique.
- Acide 2-[3-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)but-2-enoyloxy]
benzoique.
- Acide 3-{3-[(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalene-2-carbonyl)amino]phenyl}acrylique.
- Acide 3-{2-[(3,5,5,8,8-pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalene-2-carbonyl)amino]phenyl}acrylique - Acide 3-{3-[(3,5,5,8,8-pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalene-2-carbonyl)amino]phenyl}acrylique - Acide 4-[2-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl) cyclopropane carbonyloxy]benzoique.
- Acide 4-{[2-(5,5,8,8-tetramethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl)-cyclopropane carbonyl]amino}benzoique.
4/ Composés selon la revendication 1, caractérisés par le fait qu'ils présentent l'une au moins des caractéristiques suivantes:
R1 représente le radical -CO-R6, Ar représente le radical de formule (d) ou (f), X représente le radical de formule (h), (j), (n) ou (o) au moins un des deux substituents R2 et R3 représente un radical ramifié ayant de 1 à 20 atomes de carbone, R2 et R3 pris ensemble forment avec le cycle aromatique adjacent un cycle à 5 ou 6 chainons éventuellement substitué par des groupes méthyle et/ou éventuellement interrompu par un atome d'oxygène ou de soufre,
R1 représente le radical -CO-R6, Ar représente le radical de formule (d) ou (f), X représente le radical de formule (h), (j), (n) ou (o) au moins un des deux substituents R2 et R3 représente un radical ramifié ayant de 1 à 20 atomes de carbone, R2 et R3 pris ensemble forment avec le cycle aromatique adjacent un cycle à 5 ou 6 chainons éventuellement substitué par des groupes méthyle et/ou éventuellement interrompu par un atome d'oxygène ou de soufre,
5/ Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes pour une utilisation comme médicament.
6/ Composés selon la revendication 5 pour une utilisation comme médicament destiné au traitement des affections dermatologiques liées à un désordre de la kératinisation portant sur la différenciation et sur la prolifération notamment pour traiter les acnés vulgaires, comédoniennes, polymorphes, rosacées, les acnés nodulokystiques, conglobata, les acnés séniles, les acnes secondaires telles quel'acné solaire, médicamenteuse ou professionnelle; pour traiter d'autres types de troubles de la kératinisation, notamment les ichtyoses, les états ichtyosiformes, la maladie de Darier, les kératodermies palmoplantaires, les leucoplasies et les états leucoplasiformes, le lichen cutané ou muqueux (buccal); pour traiter d'autres affections dermatologiques liées a un trouble de la kératinisation avecune composante inflammatoire et/ou immuno-aliergique et, notamment, toutes les formes de psoriasis qu'il soit cutané, muqueux ou unguéal, et même ie rhumatisme psoriatique, ou encore l'atopie cutanée, telle que l'eczéma ou l'atopie respiratoire ou encore l'hypertrophie gingivale; les composés peuvent également être utilisés dans certaines affections inflammatoires ne présentant pas de trouble de la kératinisation; pour traiter toutes les proliférations dermiques ou épidermiques qu'elles soient bénignes ou malignes, qu'elles soient ou non d'origine virale telles que les verrues vulgaires, les verrues planes et l'épidermodysplasie verruciforme, les papillomatoses orales ou florides et les proliférations pouvant être induites par les ultra-violets notamment dans le casdes épithélioma baso et spinocellulaires; pour traiter d'autres désordres dermatologiques tels que les dermatoses bulleuses et les maladies du collagène;
pour traiter certains troubles ophtalmologiques, notamment les cornéopathies;
pour réparer ou lutter contre le vieillissement de la peau, qu'il soit photoinduit ou chronologique ou pour réduire les pigmentations et les kératoses actiniques, ou toutes pathologies associées au vieillissement chronologique ou actinique; pour prévenir ou guérir les stigmates de l'atrophie épidermique et/ou dermique induite par les corticostéroïdes locaux ou systémiques, ou tout autre forme d'atrophie cutanée, pour prévenir ou traiter les troubles de la cicatrisation ou pour prévenir ou réparer les vergetures; pour favoriser la cicatrisation, pour lutter contre les troubles de la fonction sébacée tels que l'hyperséborrhée de l'acné ou la séborrhée simple; pour le traitement ou la prévention des états cancéreux ou précancéreux, plus particulièrement les leucémies promyélocytaires; pour le traitement d'affections inflammatoires telles que l'arthrite, pour le traitement de toute affection d'origine virale au niveau cutané ou général; pour la prévention ou le traitement de l'alopécie; pour le traitement d'affections dermatologiques à
composante immunitaire; pour le traitement d'affections du système cardiovasculaire telles que l'artériosclérose ou l'hypertension ainsi que le diabète non-insulino dépendant, pour le traitement de désordres cutanés dus à une exposition aux rayonnements U.V..
pour traiter certains troubles ophtalmologiques, notamment les cornéopathies;
pour réparer ou lutter contre le vieillissement de la peau, qu'il soit photoinduit ou chronologique ou pour réduire les pigmentations et les kératoses actiniques, ou toutes pathologies associées au vieillissement chronologique ou actinique; pour prévenir ou guérir les stigmates de l'atrophie épidermique et/ou dermique induite par les corticostéroïdes locaux ou systémiques, ou tout autre forme d'atrophie cutanée, pour prévenir ou traiter les troubles de la cicatrisation ou pour prévenir ou réparer les vergetures; pour favoriser la cicatrisation, pour lutter contre les troubles de la fonction sébacée tels que l'hyperséborrhée de l'acné ou la séborrhée simple; pour le traitement ou la prévention des états cancéreux ou précancéreux, plus particulièrement les leucémies promyélocytaires; pour le traitement d'affections inflammatoires telles que l'arthrite, pour le traitement de toute affection d'origine virale au niveau cutané ou général; pour la prévention ou le traitement de l'alopécie; pour le traitement d'affections dermatologiques à
composante immunitaire; pour le traitement d'affections du système cardiovasculaire telles que l'artériosclérose ou l'hypertension ainsi que le diabète non-insulino dépendant, pour le traitement de désordres cutanés dus à une exposition aux rayonnements U.V..
7/ Composition pharmaceutique, caractérisée par le fait qu'elle comprend, dans un support pharmaceutiquement acceptable, au moins l'un des composés tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 4.
8/ Composition selon la revendication 7, caractérisée en ce que la concentration en composé(s) selon l'une des revendication 1 à 4 est comprise entre 0,001 % et 5 % en poids par rapport à l'ensemble de la composition.
9/ Composition cosmétique, caractérisée par le fait qu'elle comprend, dans un support cosmétiquement acceptable, au moins l'un des composés tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 4.
10/ Composition selon la revendication 9, caractérisée en ce que la concentration en composé(s) selon l'une des revendications 1 à 4 est comprise entre 0,001 % et 3 % en poids par rapport à l'ensemble de la composition.
11/ Utilisation d'une composition cosmétique telle que définie à l'une des revendications 9 ou 10 pour l'hygiène corporelle ou capillaire.
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