CA2234484A1 - Nouveaux derives amines de 2", 3" didesoxyglycosides d'epipodophyllotoxine, leur procede de preparation, leur utilisation comme medicament et leur utilisation destinee aux traitements anticancereux - Google Patents

Abstract

L'invention concerne un composé de formule générale (I), X, Y, R1 et R2 étant définis dans la description, leur procédé de préparation, leur utilisation comme médicament et leur utilisation destinée aux traitements anticancéreux.

Description

CA 02234484 l998-04-08 W O 97/13776 PCT~R96/01588 Nouveaux dérives aminés de 2",3" didésoxyglycosides d'épipodophyllotoxine, leur procedé de prép~r~tion, leur utilis~tion comme médicament et leur utilisation destinée aux traitements anticancéreux.
La presente invention concerne des nouveaux dérivés d'arnino 2",3 "
S didésoxyglycosides d'épipodophyllotoxine, leur procédé de préparation, leur utilisation comrne mél1ic~ment et leur utilisation destinée aux traitementc anticancéreux.
Parmi les dérivés issus de lign~n~s naturels, il existe la classe des épipodophylloïdes, ayant le squelette de base de la podophyllotoxine. Y figurent les dérivés hémisynthétiques tels que l'Etoposide ou le Téniposide lesquels sont utilisés de 10 façon usuelle dans la préparation de mé~ mentc pour le tr~it~m~?nt du cancer. Ils sont considérés cornrne des produits majeurs dans ce domaine.
L'Etoposide possède des propriétés ~nfitllm~rales et perrnet de traiter en particulier le cancer du poumon à petites cellules et le cancer des testicules.
L'inconvénient de ces produits est leur manque d'hydrosolubilité et rencontrent 15 par conséquent des rliffic--ltes au niveau de la formulation et de l'~minictration.
L'objet de la présente invention est de montrer que des dérivés de la 4'-déméthyl épipodophyllotoxine, possédant en position 4, une substitution de structure 2"-désoxyglycoside, permet, par l'incorporation d'un ou plusieurs azotes, de former des composés dont les sels d'addition possèdent une solubilité aqueuse permettant de20 répondre au problème et montrent l'activité anticancéreuse recherchée.
Le brevet EP-0 196 6 l 8 relate des dérivés hydrosolubles de 4'-déméthyl épipodophyllotoxine de formule:

O ~
<~~o .. ~ o ~ MeO ~ OM-OEI
25 où R1 = Me, Xl = NH2, NMe2, X2 = OH

W O 97/13776 PCT~FR96/01588 Le brevet EP-0 415 453 mentionne des dérivés ,B-D-altrosides de 4'-deméthyl épipodophyllotoxine de formule I ~ O ~2 0~ 0 ~ O
<~~0 ,~
ll MeO ~ O Me OH

où Rl = Me R2, R3 = OH et NH2 ou F et NH2 de même que JP 0161, 423.
D'autres publications mentionnent des dérivés analogues (Carbohydr. Res. 1990, 206, 219; Chem. Pharm. Bull. 1986, 34, 3733; Chem. Pharm. Bull 1986, 34, 3741;
Chem. Lett. 1987, 799).
Le fait d'utiliser un glycoside ayant une position 2"-désoxy est tout à fait particulier. Il permet d'obtenir des composés plus lipophiles que les analogues hydroxylés et, par conséquent, avoir un spectre d'activite ~ntitnmoral elargi. Cela leur permet d'avoir une meilleure pénétration membranaire et de pouvoir atteindre plus facilement la cible biologique comme, par exemple, les tumeurs solides peu irriguées 15 En outre, l'avantage de posséder une fonction amino par exemple en position 3", confere une possibilité de salification donc d'hydrosolubilité s~ffic~nte pour une meilleure formulation et une meilleure ~lminictration.

W O 97/13776 PCT~R96/01588 La p~ésel,le invention concerne donc un composé de formule générale I

~,N
<O~o MeO ~ O Me OH

5 dans laquelle le groupement en 3" N(Rl R2) est en position ~ (serie 2-désoxy DArabino) ou c~ (série 2-désoxy D ribo) par rapport au cycle, Rl et R2 identiques ou dirr~ reprrsrntent un atome d'hydrogène, un groupe alkyle de Cl à C6, pouvant former un cycle, ce cycle pouvant comporter un hétéroatome comme un oxygène ou un azote, un groupe ~mino~lkyle en Cl à C6 ou cyanométhyle X et Y peuvent être identiques ou différents et représent.ont un OH, CH3, CH2-NH~, X et Y peuvent également être liés et constituer un cycle, comme par exemple, un

2-méthyl 1,3 dioxane, formant ainsi un squelette bicyclique osidique de type 4,6-éthylidène 3-amino-2,3-didésoxy-,B-D arabino ou ribo-hexo pyranoside.
Elle concerne également leurs sels d'addition avec des acides minéraux ou organiques s~lifi~nt le ou les atomes d'~ote, en particulier les chlorhydrates D'une manière avantageuse, le groupe NRlR2 est un groupement NH2 ou N(CH3)2 Le groupe NRlR2 peut eg~lement être un groupe amino substitué une ou deux fois par Ull méthyl, CH2CN, CH2-CH2-NH2, former un cycle comme la morpholine De manière avantageuse, les composés de formule générale I seront choisis avec un glycoside pour lequel X et Y forment un cycle avec un enrh~înrment OCH(CH3)0CH2, tel qu'un 4,6 éthylidène-3-amino-2,3-didésoxy-,B-D arabino-hexo pyranoside ou bien 4,6 éthylidène-3-amino-2,3-dldesoxy-~-D-ribo-hexopyranoside.

W O 97/13776 PCT~FR96/01588 En particulier, les composés selon l'invention sont sélectionnés parmi les composes suivants:
~ 4'-Déméthyl-4-0(3-amino-4,6-éthylidène-2,3-didésoxy-13-D-arabinohexopyranosyl) épipodophyllotoxine, ~ 4'-Déméthyl-4-0(3-amino-4,6-éthylidène-2,3-didésoxy-~-D-ribohexopyranosyl) épipodophyllotoxine, 4'-Déméthyl-4-0(3-diméthylamino-4,6-éthylidène-2,3-didésoxy-,B-D-arabinoh~co-pyranosyl) épipodophyllotoxine, ~ 4'-Déméthyl-4-0(3-diméthylamino-4,6-éthylidène-2,3-didésoxy-~-D-ribohexo-pyranosyl) épipodophyllotoxine, 4'-Déméthyl-4-0(3-cyanométhylarnino-4,6-éthylidène-2,3-didésoxy-~-D-ribohexo-pyranosyl) épipodophyllotoxine, 4'-Déméthyl-4-0(3-(N-morpholino)-4,6-éthylidène-2,3-didésoxy-~-D-ribohexo-pyranosyl) épipodophyllotoxine, ~ 4'-Déméthyl-4-0[3(2-aminoéthylamino)-4,6-éthylidène-2,3-didésoxy-,B-D-ribohexo-pyranosyl)] épipodophyllotoxine, 4'-Déméthyl-4-0(3-amino-2,3,6-tridesoxy-~-D-ribohexopyranosyl) épipodophyllotoxine, ~ 4'-Déméthyl-4-0(3,6-diamino-2,3,6-tridésoxy-,B-D-ribohexopyranosyl) épipodophyllotoxine.
La ~.éselIte invention concerne aussi les compositions pharmaceutiques comprenant au moins un composé de formule générale I selon l'invention et un excipient a~p.oylié.
Les compositions pharmaceutiques peuvent être présentées de façon adaptée par 25 l'~tlmini~tration par voie injectable ou par voie orale sous forme de capsule, de gélules, de co~ hllés à la posologie de I à 200 mg/m2 par voie inJectable et de 5 à 500 mg/m2 par voie orale par période de 24 h.
Ces dérivés peuvent ainsi être ~lmini~trés en clinique hum~ine pour traiter différentes formes de cancer tels le cancer du poumon à petites cellules, le cancer des 30 testicules, les tumeurs embryonnaires, les neuroblastomes, le cancer du rein, les CA 02234484 l998-04-08 W O 97/13776 PCT~R96/01588 Iyphomes Hodgkiniens et non Hodgkiniens, les leucemies aiguës, les cancers colorectau.~;, les mélanomes, les choriocarcinomes placentaires et les adénocarcinomes .~ rn m~ires.
La présente invention est également relative aux procedcs de préparation des S composés de formule I ainsi que de leurs sels d'addition avec les acides minérau:; ou organiques pharmaceutiquement acceptables.
La présente invention concerne donc les procédés de préparation des composés de forrmule générale I selon l'invention, dans lesquels on fait réagir un composé de forrnule III ou IV ou V

~''o~~,~- ji + ~~~~~Fi + P o~oFi 0 lll IV V
avec la 4'-Déméthyl 4'-benzyloxycarbonyl épipodophylloto:~ine avec l'éthérate de ~3, ou le triméthyl silyl trifluorométh~neslllforate dans un solvant inerte a basse température;
dans la formule III et IV, le substituant en position 3 peut etre ~ ou ~, NRIR~
peut être un amino protégé par un groupe Z, dans la forrnule V, P represente un groupe protecteur d'alcool et les produits resultants de cette condensation sont déprotéges et hydrogénes pour fournir les composés de forrnule 1, les amines primaires en position 3 du glycosyl sont methylées par le formol et le cyanoborohydrure de sodium.
L'intermédiaire de formule IV est prépare en faisant réagir un mélange de diacétoxy azido glycoside VI

AcO
AcO
N~
~,~ Vl CA 02234484 l998-04-08 W O 97/1~776 PCT~FR96/OlS88 avec le chlorure de tertbutyl dimethylsilyl en présence d'imidazole, en ce que l'on sépare les produits résultant de cette réaction, en ce que chacun de ces produits sont deacétyles, cyclises en 4,6-ethylidène avec l'acétal de l'acétaldehyde en milieu acide catalytique D'autres caractéristiques du procedé selon l'invention apparaîtront à la lumierede la description qui suit, not~mment du procédé de synthèse reporté sur le schéma I.

Ac~
Ac(~L I ) H20 80~C AcO~
AcO~ g 2) N~N3 / AcOH AcO~ OH

N~ ;~
TsDMSiCI / Imid;~olc/

AcO
AcO ~ ~ OSi+ AcO ~ j_ OS~
~, 4 3 oll s ~-- ~ osl ~

~IcO
~T.
C~13CIl(OE.)2 OU ,~r rs' Cl 13C~i R,T, ~12 CJrd ~ 0-~. ~ ~~ OS~
A~OEt.~.E~3 ~ 6 zcl / NEt3 ~/
ZN~OS~ c1l2cl2 ~0~= o1s~f 1) N~u~ F,TIIF

2) BF3.E~20 DMErT ~ oz W O 97113776 PCTM~R96/01588 -li2 CtPd 10'~.
~~0 ~" O ~cOEt, NEt3 ~~ 0,~_ D.~1ErT 10 D.~1 IrT
I ) llCI1O
Nai3113CN' Cl ItC12 ~~ 0 2 ) I ICI ~lrOH 1 1 D ~r~loE

l~leONn 011 4 ~~ osl ~ ~~ ~
~J 12 Clt3CN N~ 13 A~ , ' ' , T.'~tSOTt T~mis ~1~
D:~IEPT ~'-0~0 Cli2C12 J 14 DhlEPT
D ~l EPT ~~ '-OZ
112 Urd 10~/.
EtOH-AcOEI

~f ~o~~o c~c ~1 f ~N ~ D.~IEPT IMI NE13 / D.~lF I D~1EPT
o 17 16 OH
O ( C}12 C}12 1 ) 2 /
C}12CI' RT.
I C~12Ci-i2NHZ
D;~lF Na8H3CN
C}13CN
R.T.

'- H2 C/Pd ~f ~~0 ~ 0 ~cOEl-EtOll ~O~
o ~ ~f o~o r~ N 20 4'-OH

~-~ ~ 4'-OH Z~. ~ }iN' D4h~oE~PT

CA 02234484 l998-04-08 W O 97/13776 PCT~FR96/01588 Elle se fait selon une méthodologie décrite (J. C. Florent et C. Monneret, J.
Chem. Soc. Chem. Comm. 1987, 1171 et B. Abbaci, J. C. Florent et C. Monneret, Bull.
Soc. Chim. Fr. 1989, 667) à partir du glucal 1. L'ion azoture est condensé pour fournir un intermédiaire glycosidique 2 dont le OH anomérique est protégé par un groupement silyl exclusivement en position ,B selon la technique décrite (C. Kolar et G. Kneissl Angew. Chem. Int. Ed 29, 809 (1990)) pour fournir le mélange des 2 azides épimères: 3 et 4 séparables chromatographiquement à ce stade. Par déacétylation basique en présence de méthylate de sodium, les diols en position 4, 6 sont obtenus: composés 5 et 12. Le composé diol azide ~ 5 est cyclisé en éthylidène classiquement à l'aide de l'acétal de l'acétaldehyde en catalyse acide pour conduire au composé 6 dont l'azide se réduit en amine 7 pour être protégée par un groupement benzyloxycarbonyle (Z) en composé 8, nécessaire pour effectuer le couplage avec la déméthyl épipodophyllotoxine, elle-même protégée sur son phénol en 4' par un groupe benzyloxycarbonyle, cet intermédiaire sera appelé DMEPT4'-OZ. Ce couplage s'effectue dans un premier temps par clivage du silyle protecteur par les ions F- suivi du traitement par l'éthérate de BF3 à basse température dans le même milieu. La déprotection des groupements Z par hydrogénolyse fournit le composé 10 de formule générale I (NRlR2 = ~NH2; XY =
OCH(CH3)OCH2). Le composé 11 de formule générale I (NRIR2 = ~NMe2; XY =
OCH(CH3)0CH7) s'obtient par méthylation de l'amine primaire précedente par action du formol et du cyanoborohydrure de sodium.
L'intermédiaire glycosidique ~ide a 12 suit la même suite de réaction que son épimère et fournit de façon identique le dérivé de couplage avec la DMEPT4'0Z à partir de l'azide 3" a 13, dans ce cas le couplage est effectué plus facilement selon deux techniques.
La première technique consiste à traiter le dérivé ribohexopyranoside 13 par le triméthyl silyl trifluorométhane sulfonate (TMSOTf) à - 40~C dans du CH2C12. La deuxième technique consiste à utiliser l'éthérate de BF3 dans le CH2C12 à - 15~C.
L'interrné~ ire obtenu 14 est alors réduit catalytiquement pour conduire à 15 correspondant à la formule générale I où NRlR2 = aNH2 et XY = OCH(CH3)OCH2.
La même méthylation que pour le composé ,~NH2 10, par le formol et le CA 02234484 l998-04-08 W O 97/13776 PCT~R96/01588 cyanoborohydlul~ conduit au dérivé diméthylamino correspondant: formule générale I
(NR1R2 = aNMe2; XY = OCH(CH3)0CH2). A partir de l'amine primaire lS, il est possible d'alkyler l'azote avec un dérivé halogéné comme l'iodoacétonitrile dans des conditions faiblement basiques avec la triéthylamine dans la DMF et conduire au dérivé
S 16 de forrnule générale I où NRlR2 = aNHCH2CN; XY = OCH(CH3)0CH2 De la même façon, le dérivé 17 s'obtient en formant le cycle morpholine par cyclisation de l'éther diiodé sur le même interrnédiaire amine primaire 15 La même al~ylation avec la iodoéthylamine protégée par un groupement Z sur le composé 15 fournit le dérivé 18 qui est réduit catalytiquement en 19 dérivé ~i~rnino correspondant à la formule générale 10 I avec NRlR2 = a-NHCH2CH2NH2; XY = OCH(CH3)0CH2.
Les composés de formule I où XY ne forme pas un cycle s'obtiennent de la façon suivante ,~.esentés sur le schéma 2:

CA 02234484 l998-04-08 Ol~ OT~

Ho~~5~ ¦ T Cl / P idi ~ ~ osl N~ 12 CH2C12 N3 21 N 22 Pvridine N~AcO~O RMTNF3 ClAc~ DMEPT4'-OZ os!
N~ 27 DMEPT
4 OZ ~ 24 4'-OZ ~ 23 Annberlite410 \H2C12/l~-eOH

N3 \~ \
110~ 0 I~O--~O AcOÉt HO--~O

112 C/Pd NH26 ~'-OH 25 ~-oz NEt3 HO ~,~_ O
J''1}2 DMEPT
OH

l'azide a silylé 12 est tosylé sélectivement avec le chlorure de tosyle dans la pyridine en 21, le tosylate de l'alcool primaire est échangé en dérivé iodo 22. A ce stade, I'alcool 5 secondaire en position 4 est protegé par un chloroacétate pour fournir le 2-desoxysucre fonctionnalise 23 prêt à être condensé avec la DMEPT 4'-OZ dans les conditions usuelles avec l'éthérate de BF3 dans le chlorure de méthylène à basse température.
L'intermediaire 24 obtenu, permet par passage sur la résine amberlite IRA410 traitée en milieu basique de deprotéger le groupe chloroacetate en composé 25 et l'hydrogénation 10 catalytique finale permet en une étate de reduire la fonction azide en arnino 3"a, de déprotéger la fonction Z en position 4' et de réduire le carbone 6" en méthyle pour fournir le dérive 26 correspondant à la formule générale I où NR1R2 = 3"aNH2, X =

CA 02234484 l998-04-08 W 0 97/13776 PCT~R96/01588 OH; Y = CH3. L'intermédiaire 24 obtenu précéclemment peut réagir avec l'ion azoture dans la DMF à telllLJel~L~ ambiante pour fournir le 3"aN3, 6"-N3 co~ olL~lt un azidoacétate sur la position 4" 27, lequel peut se couper en alcool 4" par un traitement similaire au précédent: le passage sur résine échangeuse Amberlite IRA 410 pour S fournir le rli~7.i(1o~lcool 28. L'étape de réduction catalytique finale permet d'obtenir le dérivé di~miné 29 correspondant à la formule générale I (où NR1R2 = 3"aNH2; X =
OH, Y = CH2NH2). Les sels formés à partir des composés azotés sont, par exemple,des chlorhydrates et se forment de façon classique en traitant une solution méthanolique du composé azoté par une solution stoechiométrique par rapport aux sites à salifier de m~th~n-l chlorhydrique prealablement dosé. Le chlorhydrate cristallisé peut éventuellement s'obtenir par précipitation dans le milieu réactionnel par addition d'éther éthylique.
A titre indicatif et pour illustrer les différentes étapes de la synthèse mais, de façon non limitative, les exemples suivants sont donnés.
F~FMPr.F 1 Formule générale I: NRlR2 = ,~NH2; XY = OCH(CH3)OCH2 4'-Déméthyl-4-0(3 -amino-2,3-didésoxy-4,6-éthylidène-~-D-arabinohexopyranosyl) épipodophyllotoxine (composé 10) Stade I
Une solution de tri-O-acétyl-D-glucal I (50 g; 183 mmol) dans de l'eau (400 ml) est chauffée durant 3 h à 80~C. Le milieu réactionnel est alors refroidi à 20~C avant addition d'azoture de sodium (17,9 g; 275 mmol) et d'acide acétique (38 ml;
600 mrnol) Après agitation à température ambiante durant 24 h, le milieu est neutralisé
par du NaHCO3 (sel). La phase est extraite avec de l'acétate d'éthyle (3 x 500 ml). Les phases organiques sont réunies, séchées sur MgSO4 puis concentrées sous pressionréduite. Ceci fournit 51 g de produit brut 2 immédiatement traité comme suit.
Caractéristiques: CCM: cyclohexane/AcOEt: 1/1; Rf = 0,43 CloH1sN3O6 M = 273 CA 02234484 l998-04-08 W O 97/13776 PCT~FR96/01588 St~
Tertbutyldiméthylsilyl-3 -azido-2,3 -didésoxy-4,6-di-O-acétyl-,B-D-arabino-hexopyranoside 3 et terbutyldiméthylsilyl-3-azido-2,3-didéso~{y-4,6-di-O-acétyl-,B-D-ribohexopyranoside 4 Aunesolutiondumélangebrut2(16,1 g;58mmol)obtenuaustade I dansdu dichlorométhane anhydre (200 ml) préalablement refroidi à 0~C, sont ajoutés successivement, sous argon, 6 g d'imidazole (87,8 mmol) et 13,24 g de chlorure de tertbutyldiméthylsilyle (87,8 mmol). Après agitation durant 15 min à 0~C et 19 h à
20~C, le milieu réactionnel est versé dans 500 ml H20. La phase aqueuse est ex~aite par du CH2C12 (200 ml) puis après séchage sur MgSO4, la phase organique est concentrée sous pression réduite et le résidu (18,7 g) est chromatographié sur gel de silice (cyclohexane/AcOEt: 9/1). On isole ainsi 10,7 g de 3 (sirop; 48 %) et 4,7 g de 4 (sirop; 21 %); cependant que des fractions intermediaires renferment un mélange de 3 et 4 (3,3 g; 15 %).
Caracteristiques: 3 CCM: cyclohexane/AcOEt: 4/1 Rf= 0,45 [a]D20 = - 10~ (c = 1,4; CHC13) SM: m/z 405 (M +NH4) C16H29N3O6Si M= 387 4 Rf= 0,52 [a]D20 = + 10~ (c = l; CHC13) SM: mJz 405 (M + NH4)+
C16H2gN3O6Si M= 387 lH RMN 300MHz CDC13 ~
Dérivé 3: 0,13 (3H,s, SiCH3); 0,14 (3H, s SiCH3);
0,92 (9H, s, tBu); 1,72 (lH, m, J2a-1 = 9~5 Hz~
J2a-2e = 12,5 Hz, J2a-3 = 12,5 Hz,H2a) 2,05 (3H, s, COCH3); 2,15 (3H, s, COCH3); 2,25 (lH, ddd, J2e-1 = 1,5 Hz, J2e-2a= 12~5 Hz~ J2e-3 = 4,5 Hz, H2e); 3,55 - 3,62 (2 H, m, H3 et Hs);

4,10 (IH, dd, J6-s = 2,5 Hz, H6);
4, 20 (IH, dd, J6-s = 6 Hz, J6-6~ = 12 Hz, H6');
4,86 (IH, t, J = 9,5 Hz, H4);
4, 86 (lH, dd, Jl-2a = 9,5 Hz, Jl-2e = 1,5 Hz~ Hl) s Dérivé 4: 0,1 (6H, s, Si(CH3)2); 0,88 (9H, s, tBu);
1,64 (IH, ddd, J2a-2e = 14 Hz, J2a-l = 8,5 Hz, J2a-3 = 3,5 Hz, H2a);
2,03 (lH, ddd, J2e-2a = 14 Hz, J2e-1 = 2 Hz, J2e-3 = 4 Hz, H2e);
2,05 (3H, s, COCH3); 2,13 (3H, s, COCH3);
4,05 -4,12 (lH, m, Hs);
4,17 - 4,22 (3H, m, H3, H6 et H6 ); 4,89 (1 H, dd, J4 5 = 9,5 Hz, J4 3 = 3,5 Hz, H4);
5,02 (lH, dd, Jl-2a = 8,5 Hz, Jl-2e = 2 Hz, Hl).
Stade 3 Tertbutyldiméthylsilyl-3-azido-2,3-didésoxy-,~-D-arabino-hexopyranoside S
A une solution du dérivé 3 (3 g; 7,7 mmol) obtenu au stade 2 dans du méthanol anhydre (40 ml) est ajoutée, sous argon, une solution de méthanolate desodium lM (1,9 ml). Après réaction durant 1 h 30 à 20~C, le milieu réactiormel est ramené à pH = 7 par addition de réside H+ (AmberliteTM IRC 50 S). Le mélange réactionnel est filtré et le filtrat concentré sous pression réduite conduisant à 2,27 g de 5 (97 %).
Caractéristiques: CCM: cyclohexane/AcOEt: 2/1; Rf = 0,36 [(x]D20 = - 26~ (c = 1; CHC13) SM: m/z 304 (M + H)+ 321 (M + NH4)+
Pf = 70 - 72~C
C12H2sN304Si M = 303 Sta~e 4 Tertbutyldiméthylsilyl-3-azido-2,3-didésoxy-4,6-O-éthylidène-,B-D-arabino-hexopyranoside (6) A une solution de 5 (0,20 g; 0,6 mmol) obtenu au stade 3 dans 5 ml ~U~ ~~IF~~E

CA 02234484 l998-04-08 W O 97/13776 PCT~R96/01588 14 d'acétonitrile, on ajoute 0,94 ml (6,6 mmol) du diéthylacétal de l'acétaldéhyde puis 15 mg d'acide paratoluènesulfonique (0,08 mmol). Le milieu réactionnel est agité à
température ambiante durant 1 h puis dilué par de l'acétate d'éthyle (~0 ml) avant lavage par une solution d'hydrogénocarbonate de sodium (pH = 9) (20 ml) puis par de l'eau 5 (20 ml). La phase organique est séchée sur MgS04 puis concentrée sous pressionréduite pour fournir 0,25 g de produit brut. Une purification sur gel de silice (cyclohexane/AcOEt: 9515) perrnet d'isoler 0,19 g de 6 pur (B6 %).
Caractéristiques: CCM: cyclohexane/AcOEt: 7/3; Rf= 0,89 r~]D20 =- 19~ (C I,1, CHC13) SM: m/z 347 (M + NH4)+
C14H27N304Si M = 329 C H N
Calculé 5 1,04 8,26 12,75 Trouvé 51,64 8,43 12,51 15 Stade ~
Tertbutyldiméthylsilyl-3 -amino-2,3-didésoxy-4,6-0-éthylidène-~-D-arabino-hexopyranoside (7) A une solution de 6 (2 g; 6 mmol) obtenu au stade 4 dans 30 ml d'acétate d'éthyle sont ajoutés 50 ~11 de triéthylarnine puis 0,5 g de charbon palladié à 10 %. Le ~0 milieu réactionnel est mis sous atmosphère d'hydrogène (pression atmosphérique).
Après agitation durant 6 h à température ambiante, le catalyseur est éliminé par filtration et la phase organique concentrée sous pression réduite pour fournir 1,82 g de 7 pur (98 %)~
Caractéristiques: CCM: cyclohexane/AcOEt: 1/1; Rf= 0,23 [a~D20 = - 28~ (C = 1,3; CHCI3) SM: ml'z 304 (M + H)+
C14H2gN04Si M = 303 St~-le 6 Tertbutyldiméthylsilyl-3 -aminobenzyloxycarbonyl-2,3 -didésoxy-4,6-0-éthylidène-~-D-30 arabino-hexopyranoside (8) -W O 97/13776 PCT~FR96/01588 Le chlorure de benzyloxycarbonyle (1,17 ml; 7,88 mmol) est ajouté, sous argon, à une solution préalablement refroidie à 0~C de l'acétal 7 (1,82 g; 6 mmol) obtenu au stade ~ dans un mélange de dichlorométhane (30 ml) et de triéthylamine (1,27 ml; 9,1 mmol) anhydres. Après agitation durant 8 h, le milieu réactionnel est versé dans 100 ml - 5 H2O et la phase aqueuse est extraite par du CH2C12 (100 ml). La phase organique est séchée sur MgSO4, concentrée sous pression réduite et le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/AcOEt: 6/1 et 4/1) afin d'isoler 1,9 g de 8 (72 %).
Caractéristiques: CCM: cyclohexane/AcOEt: 1/1; Rf= 0,64 [a]D20 = - 27~ (c = 1,14; CHC13) SM: m/z 438 (M + H)+
Pf= 102~C
C22H35No6si M = 437 C H N
Calculé 60,38 8,06 3,20 Trouvé 60,27 8,10 3,29 Stade 7

3-aminobenzyloxycarbonyl-2,3-didésoxy-4,6-O-éthylidène-~-D-arabino-hexopyranoside de la 4'-benzyloxycarbonyl-épipodophylloto~cine (9) Au sucre 8 (2,0 g; 4,57 mrnol) obtenu au stade 6 en solution dans du dichlorométhane anhydre (100 ml) sont ajoutés 5,06 ml de fluorure de tétra-butylammoniurn (solution 1,1 M dans le THF; 5,5 mrnol). Lorsque la disparition totale de 8 est constatée par CCM (2 h d'agitation), le milieu réactionnel est refroidi à - 20~C.
On additionne alors successivement la DMEPT 4'-OZ (2,57 g; 4,8 mmol) puis 8,44 ml de BF3.Et2O (68,6 mmol). Apres réaction durant 1 h à - 20~C, le milieu réactionnel est verse dans 200 ml d'une solution de NaHCO3 saturée (addition de sels de NaHCO3) (pH = 9). La phase organique est séchée sur MgSO4, concentrée sous pression réduite, puis le résidu brut (6,2 g) est chromatographié sur gel de silice (CH2Cl2/Acétone: 98/2 puis 97/3) pour fournir 9 (2,1 g; 54 %).
-- W O 97/13776 PCT~FR96/OlS88 Caractéristiques: CCM: CH2CI~/Acétone: 92/8; Rf= 0,61 [(x]D20 =- 74~ (c = 1,1; CHC13) SM:m/z857(M+NH4)+
Pf= 175~C
C4sH4sNO 15 M = 839 C H N
Calculé 64,36 5,40 1,67 Trouvé 64,21 5,30 1,58 StZlllt? 8 10A une solution de 9 (0,28 g; 0,33 mmol) dans 20 ml d'acétate d'éthyle sont ajoutés 30 !11 de triéthylamine puis 150 mg de charbon palladié a 10 %. Le milieu réactionnel est mis sous atmosphère d'hydrogène (pression atmosphérique). Après agitation durant 1 h 30 à température ambiante, le catalyseur est éliminé par filtration et la phase organique concentrée sous pression réduite puis chromatographiée sur gel de 15silice (CH2C12/MeOH: 97/3 puis 95/5) pour fou~ir 172 mg du composé 10 pur (90 %).
(Recri~t~llic~tion dans CH2C12/pentane).
Caractéristiques: CCM: CH2C12/MeOH: 95/5; Rf= 0,31 [a]D20=- 120~ (c= 1,05; CHC13) SM: ITI/Z 594 (M + Na)+ 610 (M+ K)+
Pf= 21g~ C
C2gH33NO1 1 M = 571 C H N
Calculé 60,94 5,82 2,45 Trouvé 60,45 5,78 2,58 lH RMN 300 MHz CDC13 ~ 1,36 (3H, d, J = SHz, CH3-CH); 1,51 (lH, m, H2~a);
2,05 (lH, m, H2~e); 2,88 (lH, m, H3); 3,02 (2H, m, H3~ et H4~); 3,28 (lH, m, J2-1 = 5,2 Hz, H2); 3,30 (lH, m, Hs~); 3,57 (lH, t, J = 10 Hz, H6~a), 3,75 (6H, s, OCH3); 4,15 (lH, dd, J = S Hz, J = 10 Hz, H6~e); 4,41 (lH, dd, J = 9 Hz, Hl la); 4,21 (lH,t,J=9Hz,Hllb);4,59(1H,d,J=5,2Hz,Hl);4,75(1H,q,J=SHz,H7~);4,85 (lH, dd, J = 9 Hz, J = 2 Hz, Hl~); 4,94 (lH, d, J = 3,3 Hz, H4); 5,98 (lH, d, W O 97/13776 PCT~FR96/01588 OCHAO); 6,00 (lH, d, OCHgO); 6,24 (2H, s, H~ et H6~); 6,55 (lH, s, Hg); 6,75 (lH, s, H5).
- Préparation du chlorl~ydrate A l'amine 10 (61 mg; 0,10 mmol) en solution dans du dichlorométhane anhydre (6 ml) est ajoutée une solution de méthanol chlorhydrique 0,098 M (1,09 ml;
0,106 mmol). Le milieu réactionnel est agité durant 10 minutt-s Le produit attendu est précipité après addition d'éther (20 ml). On recueille 56 mg (86 %) du chlorhydrate de 10.
Car~ctérictiques: Pf= 230~ C
C29H32N~1 lCl M = 606 Essai de solubilité: 2,56 mg dans 0,3 ml d'eau C = 0,014 M
F~FMPT F 2 Formule générale I (NR1R2 = ~BNMe2; XY = OCH(CH3)OCH2)

4'-Déméthyl-4-0(3-diméthylarnino-2,3-didesoxy-4,6-éthylidène-,B-D-arabinohexopyranosyl) épipodophyllotoxine (Composé 11) A une solution de 10 (0,19 g; 0,33 mmol) dans du dichlorométhane anhydre (15 ml) sont ajoutés successivement du formaldéhyde (13,5 ~11) et du cyanoborohydrure de sodium (85 mg). Après agitation durant 45 min à température arnbiante, ces mêmes 20 reactifs sont additionnés et la réaction est poursuivie durant 45 min. Le milieu réactionnel est dilué par du CH2C12 (30 ml) et lavé par de l'eau (40 ml). La phase organique est séchée sur MgSO4 et concentrée sous pression réduite. Le résidu est chromatographié sur gel de silice (CH2C12/MeOH: 97/3). Ceci fournit 101 mg de 11 (51 %).
Caractéristiques: CCM: CH2C12/MeOH: 95/5; Rf = 0,4 [a]D20 =-121~ (c = 1; CHC13) SM: m/z 600 (M + H)+
Pf= 270~C
C31H37NOll M 599 1HRMN 300 MHz CDC13 ~ 1,38 (3H, d, J = 5 Hz, CH3 - CH); 1,55 (lH, m, H2~a);

CA 02234484 l998-04-08 W O 97/13776 PCT~FR96/01588 1,96 (lH, m, H2~a); 1,96 (lH, m, H2~e); 2,33 (3H, s, CH3 - N); 2,91 - 2,82 (lH, m, H3); 2,91 - 2,82 (lH, m, H3~); 3,35 - 3,25 (lH, m, Hs~); 3,38 (lH, t, J4~ 5~ = 9 Hz, J4~ 3~ = 9 Hz, H4 ); 3,58 (lH, t, J6~a-s~ = 10 Hz, J6~a-6~e = 10 Hz, H6"a); 3,75 (3H~
s, CH3 O); 4,16 (lH, dd, J6~e-5~ = 5 Hz, J6~e-6~a = 10 Hz, H6~e); 4,21 (lH, t, Jgb ga = 9 Hz, Jgb 3 = 8 Hz, Hgb) ; 4,42 (1H, dd, Jga gb = 9 Hz, Jga 3 = 10,5 Hz, Hga); 4,59 (lH, d, J1-2 = 5,2 Hz, H1); 4,74 (lH, q, J = 5 Hz, CH -CH3); 4,82 (lH, dd, Jl~-2~a= 9,5 Hz, Jl~-2~e = 2 Hz, Hl~); 4,95 (lH, d, J4 3 = 3,2 Hz, H4); 5,97 (lH, d, OCHAO); 6,00 (lH, d, OCHgO); 6,25 (2H, s, H2, et H6~); 6,55 (lH, s, Hg); 6,76 (lH, s, Hs).
10 Pré~r~tion du chlorhvdrate A l'amine 11 (101 mg; 0,17 mmol) en solution dans du dichlorométhane anhydre (7 ml) est ajoutée une solution de méthanol chlorhydrique 0,098 M (1,72 ml;
0,17 mrnol). Le milieu réactionnel est agité durant 10 min~ltP~. Le produit attendu est précipité après addition d'éther (20 ml). On recueille 86 mg (81 %) du chlorhydrate de 15 11.
Caracteristiques: Pf= 199~C
C3 1 H33NO 1 1 Cl M = 635 Essai de solubilité: 2,5 mg dans 0,1 ml d'eau C = 0,03~ M
F.XFMPT.F 3 Formule générale I: NRlR2 = a-NH2; XY = OCH(CH3)OCH2 4'-Déméthyl-4-0-(3 -amino-2,3 -didésoxy-4,6-éthylidène~-D-ribohexopyranosyl) épipodophyllotoxine (composé 19) St~e 1 Tertbutyldiméthylsilyl-3-azido-2,3-didesoxy-,B-D ribo hexopyranoside (composé 12) De façon similaire, au stade 3 de l'exemple l, mais en tltili~nt le composé 4, on obtient le composé 12 qui est engagé dile.,~e,llent dans le stade 2.
st~e 2 Tertbutyldiméthylsilyl-3-azido-2,3-didésoxy-4,6-O-éthylidène-,B-D-ribo hexopyranoside (13) CA 02234484 l998-04-08 W O 97/13776 PCT~FR96/01588 19 A une solution de 12 (0,25 g; 0,8 mmol) obtenu au stade 1 dans 10 ml d'acétonitrile, on ajoute 1,1 ml (8 mmol) du diéthylacétal de l'acétaldéhyde puis 52 mg - d'acide c~mphorsulfonique (0,24 mmol~. Le milieu réactionnel est agite à température ambiante durant 9 h puis dilué par de l'acétate d'éthyle (30 ml) avant lavage par une

5 solution d'hydrogénocarbonate de sodium (pH = 9) puis par de l'eau (30 ml). La phase organique est séchée sur MgS04 puis concentrée sous pression réduite pour fournir 0,3 g de produit brut. Une purification sur gel de silice (cyclohexane/AcOEt: 15ll) permet d'isoler 0,15 g de 13 pur (55 %).
Caractéristiques: CCM: cyclohe~cane/AcOEt: 4/1; Rf= 0,77 [a]D20 =- 35~ (c = I,1 CHC13) C14H27N3O4Si M = 379 Stade 3 3-azido-2,3-didésoxy-4,6-O-éthylidène-~-D-ribo-hexopyranoside de la 4'-ben2yloxycarbonyl-épipodophyllotixne (composé 14) 15 lère voie de synthèse:
A un mélange de DMEPT 4'-OZ (438 mg; 0,82 mmol), de 13 (270 mg;
0,82 mmol) obtenu au stade 2 et de tamis moleculaire 4 A (1,5 g) dans du dichlorométhane anhydre (30 ml) refroidi à - 40~C, est ajouté le triméthylsilyl-trifluorométh~n~sl~lfonate (TMSOTf) (446 !11; 2,46 mmol). Après réaction durant I h 15 à - 40~C, le milieu réactionnel est neutralisé par de la triéthylamine (347 ~1), filtré
puis lavé par une solution saturée de NaCl (20 ml). La phase organique est séchée sur MgSO4, concentrée sous pression réduite puis, le résidu brut est chromatographié sur gel de silice (cyclohexane/AcOEt: 65/35) pour fournir 14 (260 mg; 45 %).
2ème voie de synthèse:
A un mélange de DMEPT 4'0Z (1,85 g; 3,46 mmol), de 13 (1,20 g; 3,64 mmol) obtenu au stade 2 dans du dichlorométh~ne anhydre (100 ml) refroidi à - 15~C, est a~outé l'éthérate de trifluorure de bore (BF3.Et2O) (425 ~Ll; 3,46 mmol). Après réaction durant 2 h à - 15~C, le milieu réactionnel est dilué par 100 ml de C~I2C12 puis, versé
dans 200 ml dlune solution de NaHCO3 saturée. La phase organique est séchée sur MgSO4, concentrée sous pression réduite puis, le résidu brut (2,9 g) est W O 97/13776 PCT~FR96/01588 chromatographié sur gel de silice (cyclohe~cane/AcOEt: 65/35) pour foumir 14 (1,19 g;
47 %) (recristallisation Et20/hexane).
Caractéristiques: CCM: cyclohe.Yane/AcOEt: 6/4; Rf= 0,41 cyclohe~ane/AcOEt: 65/3; Rf= 0,77 [a]D20=- 105~ (c = 1,05; CHC13) SM: m/z 749 (M + NH4)+
Pf = 139~C
C37H37N3O 1 3 M = 731 St~ 4 3-amino-2,3-didésoxy-4,6-O-éthylidène-~-D-~Libo-hexopyranoside d'épipodophyllotixine 15 A une solution de 14 (110 mg; 0,15 mmol) obtenu au stade 3 dans un mélange ~ de 10 ml d'éthanol et de 5 ml d'acétate d'éthyle sont ajoutés 20 ~LI de triéthylamine puis 20 mg de charbon palladié à 10 %. Le milieu réactiolmel est mis sous atmosphère 15 d'hydrogène (pression atmospherique). Après agitation durant 2 h à température ambiante, le catalyseur est éliminé par filtration et la phase organique concentrée sous pression réduite puis chromatographiée sur gel de silice (CH2C12/MeOH: 97/3 puis 95/5) pour fo~3rnir 63 mg de 15 pur (7 2 %).
Caracteristiques: CCM: CH~CI~/MeOH: 95/5; Rf= 0,39 [a]D~0=- 100~ (c= 1,05; CHC13) SM: m/z 572 (M + 1) 589 (M + NH4)+
Pf= 217~C
C2gH33NO1 1 M = 571 lHRMN 300 MHz CDC13 o: 1,35 (3H, d, J = 5 Hz, CH3-CH); 1,73 (lH, m, H2~a);
1,90 (lH, m, H2~e); 2,83 (lH, m, H3); 3,22 (lH, dd, J2-1 = 5,2 Hz, J2-3 = 14 Hz, H2);
3,42 (lH, dd, J4~ 3~ = 9,5 Hz, J4~ 5~ = 3,5 Hz, H4~); 3,74 (6H, s, OCH3); 3,49 - 3,60 (2H, m, H3~ et H6~); 3,94 - 4,02 (lH, m, Hs~); 4,10 - 4,20 (2H, m, H6~ et Hl lb); 4,42 (lH~ dd~ Jlla-3 = 9Hz, Jlla-llb = 9,5 Hz, Hlla); 4,57 (lH, d, Jl-2 = 5,2 Hz, Hl);
4,78(1H,q,J=5Hz,H7~);4,91(1H,d,J43=3,4Hz,H4);5,38(1H,dd,J1~2~e=2 Hz, Jl~-2~a= 9 Hz, Hl~); 5,93 l~lH, s, OCHAO); 5,97 (lH, s, OCHgO); 6,25 (2Ht s, CA 02234484 l998-04-08 W O 97/13776 ~CT~R96/01588 H2~etH6~);6,51 (lH,s,Hg);6,86(1H,s,Hs).
Préparation du chlorhydrate - A l'amine lS (50 mg; 0,087 mmol) obtenue au stade 4 sont a~outés 890 ,ul d'une solution de mçth~nl l chlorhydrique 0,098 M (0,087 mmol). Après agitation durant 10 min~ltec et addition d'éther (10 ml), les cristaux ou chlorhydrate (52 mg, 98 %) sont obtenus par filtration.
Caractéristiques: Pf = 1 75~C
C29H34N~l 1 Cl M = 607 Essai de solubilité: 2,2 mg dans 0,2 ml d'eau C = 0,02 M
F~.MPr F. 4 Formule générale I: NR1R2 = a-NMe2; XY = OCH(CH3)OCH2 4'-Déméthyl-4-0(3 -N,N-diméthylamino-2,3 -didésoxy-4,6-O-éthylidène-~-D-ribo-hexopyranosyl) épipodophyllotoxine 20 A une solution de lS (29 mg: 0,05 mmol) obtenu au stade 4 de l'exemple 3 dans ml d'acétonitrile sont ajoutés successivement du formaldéhyde ( 10,3 ~ll) et du cyanoborohydrure de sodium ( 12 mg). Après agitation durant 2 h à température ambiante, le milieu réactionnel est dilué par du CH2C12 (20 ml) et lavé par de l'eau (20 ml). La phase organique est séchée sur MgSO4 et concentrée sous pression réduite.
20 Le résidu est remis en réaction dans les mêmes conditions et apres un traitement identique chromatographié sur gel de silice (CH ~Cl2/MeOH : 97/3). Ceci fournit 29 mg de 20 (95 %).
Caractéristiques: CCM: CH2Cl2/MeOH: 95/5; Rf= 0,5 [a]D20=- 85~ (c= 1,06; CHCl3) SM: m/z 600 (M + H)+
Pf= 140~C
C31H37NOl 1 M = 599 lH RMN 300 MHz CDC13 o: 1,35 (3H, d, J = 5 Hz); 1,55 (lH, m, H2~a); 2,20 (lH, m, H2~e); 2,36 (3H, s, CH3 N); 2,62 (lH, m, 2,62, H3~); 2,85 (lH, m, H3); 3,23 (lH, dd, J2-1 = 5,2 Hz, J2-3 = 14 Hz, H2); 3,52 (lH, dd, J4~ 3 = 3 Hz, J4~ 3~ = 9 Hz, H4~

CA 02234484 l998-04-08 W O 97/13776 PCT~R96/01588 3t61 (lH, t, J6~a-6~e = 10 Hz, J6~a-5~ = 10 Hz, H6~a); 3,75 (3H,s, CH3 O); 4,22 - 4,02 (lH, m, Hs~); 4,22 - 4,02 (lH, m, H6~e); 4,22 - 4,02 (lH, m, Hgb); 4,43 (IH, dd, Jga gb = 9 Hz, Jgb 3 = 10,5 Hz, Hgb); 4,62 - 4,57 (lH, m~Jl-2 = 5,2 Hz, Hl); 4,62 - 4,57 (3H, m, J = 5 Hz, CH-CH3), 4,88 (lH, d, J4 3 = 3,4 Hz, H4); 5,96 (lH, d, OCHA ~);
5,98 (lH, d, OCHg ~); 6,25 (2H, s, H2 et H6~); 6,52 (lH, s, Hg); 6,80 (lH, s, Hs).
Préparation du chlor~ydrate A l'amine 20 (59 mg; 0,1 mmol) en solution dans du méthanol anhydre (2 ml) est ajoutée une solution de methanol chlorhydrique 0,098 M (1 ml; 0,1 mmol). Le milieu réactionnel est agité durant 10 minl-t~s Le produit attendu est précipité après addition d'éther (20 ml). On recueille 33 mg (53 %) de cristaux.
Caractéristiques: Pf = 1 50~C
C31H38N~l lCl M = 635 Essai de solubilité: 2,6 mg dans 0,1 ml d'eau C = 0,04 M
F~FrvIpr F. S
Formule générale ~: NR1R2 = ~-NHCH2CN; XY = OCH(CH3)OCH2 4'-Deméthyl-4-0-(3 -cyanométhylamino-2,3 -didésoxy-4,6-éthylidène-,B-D-ribo-héxopyranosyl) épipodophyllotoxine (Composé 16) A une solution de 15 (120 mg; 0,21 mmol) obtenu au stade 4 de l'exemple 3 dans 4 ml de diméthylformamide sont ajoutés 200 ~LI de triéthylamine (1,47 mmol) puis 100 ~Ll d'iodoacétonitrile (1,47 mmol). Le milieu réactionnel est agité durant 20 h à
température ambiante puis dilué par de l'acétate d'éthyle (30 ml) avant lavage par de l'eau (4 x 30 ml). La phase organique est séchée sur MgSO4, concentrée sous pression réduite puis chromatographiée sur gel de silice (CH2C12/acétone: 92/8) pour fournir 71 mg de 16 pur (55 %).
Caractéristiques: CCM: CH2C12/MeOH: 95/5; Rf= 0,25 [a]D20 =- 86~ (c = 0,80; CHCl3) SM: m/z 611 (M + H)+ 628 (M + NH4)+
C31H34N2~ll M=610 CA 02234484 l998-04-08 W O 97/13776 PCT~R96/OlS88 lH RMN 300 MHz CDC13 ~: 1,35 (3H, d, J = SHz, CH3CH); 1,69 (lH, m, J2~a-1 =
9,5 Hz, J2~a-2~e = 13 Hz, J2~a-3 = 3 Hz, H2"a~; 1,93 (lH, m, H2~e); 2,86 (lH, m,H3); 3,25 (lH, dd, J2-1 = 5,2 Hz, J2-3 = 14 Hz, H2); 3,51 - 3,56 (2H, m, H4~ et H6~a); 3,56 (2H, m, CH2CN); 3,76 (6H, s, OCH3); 3,88 (lH, m, Hs~); 4,17 (2H, t, Jlla-3 = 8 Hz, Jlla-llb = 10 Hz, H3~ et Hllb); 4,14 (lH, dd, J6a~-6~b = 10 Hz, J6"b-5" = 5 Hz, H6~b); 4,41 (lH, dd, Jl la-3 = 9 Hz, Jl la-l lb = 10 Hz, Hl la); 4~60 (lH, d, Jl-2 = 5,3 Hz, Hl); 4,75 (lH, q, J = 5 Hz, H7~); 4,90 (lH, d, J4 3 = 3,3 Hz, H4); 5,17 (lH, dd, Jl"-2"c = 2 Hz, Jl~-2~a = 9,5 Hz, Hl~); 5,99 (lH, s, OCHAO);

6,00 (lH, s, OCHgO); 6,25 (2H, s, H2 et H6~); 6,54 (lH, s, Hg); 6,79 (lH, s, Hs).
10 F~F.MPLF 6 Formule générale I: NRlR2 = a-morpholino; XY = OCH(CH3)0CH2 4'-Déméthyl-4-0-(3 -N-morpholino-2,3-didesoxy-4,6-éthylidène-,~-D-ribo-hexopyranosyl) épipodophyllotoxine (Composé 17) A une solution de 15 (60 mg; 0,10 mmol) obtenu au stade 4 de l'exemple 3 dans 2 ml de diméthylformamide sont ajoutés 58 ~11 de triéthylarnine (0,42 mmol) puis 512 mg de di-iodoéthyléther (1,57 mmol). Le milieu réactionnel est agité durant 96 h à
température ambiante et à l'obscurité puis, dilué par de l'acetate d'éthyle (30 ml) avant lavage par de l'eau (4 x 30 ml). La phase organique est séchée sur MgS04, concentrée sous pression réduite puis chromatographiée sur gel de silice (CH2Cl2/acétone: 92/8) pour fournir 46 mg de 17 pur (68 %).
Caractéristiques: CCM: CH2C12/acetone: 92/8; Rf= 0,31 [a]D20 = - 98~ (c = 1,04; CHC13) C33H3gN012 M = 641 lH RMN 300 MHz CDC13 ~: 1,33 (3H, d, J = SHz, CH3CH); 1,55 (lH, m, J2~a-1~ =
9,5 Hz, J2~a-2~e= 13 Hz, J2~a-3~ = 3 Hz, H2"a); 2,15 (lH, m, H2~e); 2,84-2,90 (5H, m, CH2N et H3); 2,80 (lH, dd, J3~ 4~ = 3Hz, J3~-2~a = 3 Hz, J3~-2~e = 3 Hz, H3~
3,23 (lH, dd, J2-1 = 5,2 Hz, J2-3 = 14 Hz, H2); 3,48 (lH, t, J6~a-6~b = 12 Hz, J6"a-s"
= 12 Hz, H6~a); 3,57 (lH, dd, J3~ 4~ = 3Hz, J4~ 5~ = 9 Hz, H4~); 3,66-3,76 (lOH, m, OCH3 et OCH2); 4,08-4,16 (2H, m, Hs~ et H6"b); 4,20 (lH, t, Jl la-3 = 8 Hz, Jl la-1lb = 9 Hz, Hlla); 4,43 (lH, dd, Jllb-3 = 9 Hz, Jllb-lla= 9 Hz, H1lb); 4,57-4,62 CA 02234484 l998-04-08 W O 97/13776 PCT~FR96/01588 (2H, m, H1 et H7~); 4,89 (lH, d, J4 3 = 3,4 Hz, H4); 5,20 (lH, dd, Jl~-2~e = 2 Hz, Jl~-2~a= 9,5 Hz, Hl~); 5,97 (lH, s, OCHAO); 6,00 (lH, s, OCHgO); 6,25 (2H, s, H2et H6~); 6,54 (lH, s, Hg); 6,73 (lH, s, Hs).
F~FMPT E 7 Formule générale I: NRlR2 = a-NH2(CH2)2NH2; XY = OCH(CH3)OCH2 4'-Déméthyl-4-0[3-(2-Aminoéthylamino) 2,3-didésoxy-4,6-éthylidène-~-D-ribo-hexopyranosyl] épipodophyllotoxine 18 A une solution de 15 (173 mg; 0,30 mmol) obtenu au stade 4 de l'exemple 3 dans 10 ml de diméthylfom~ le sont ajoutés de la triéthylamine (127 ~Ll; 0,91 mmol) et du N-benzyloxycarbonyl-2-iodoéthyl-amine (0,28 g; 0,91 mmol). Le milieu réactionnel est agité durant 5 jours à température ambiante puis, dilué par de l'eau (30 ml). Après extraction de l'acétate d'éthyle (30 ml) lavage à l'eau (5 ~c 20 ml), la phase organique est séchée sur MgSO4, concentrée sous pression réduite, puis chromatographiée sur gel de silice (CH2C12/MeOH: 97/3) pour fournir 155 mg de 18pur (68 %).
Caractéristiques: CCM: CH2C12/MeOH: 95/5; Rf = 0,70 [a]D20 = - 74~ (c = 1,17; CHC13) SM: }n/z 749 (M + H)+
C3gH44N2O 1 3 M = 748 qui est engagé directement dans l'étape suivante de débenzylation:
A une solution de 18 (0,15 g; 0,20 mmol) dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éthanol (10 ml, 1/1) sont ajoutés de la triéthylamine (30 ,ul) puis du charbon palladié a 10 % (0,1 g). Le milieu réactionnel est mis sous atmosphère d'hydrogène (pression atmosphérique) .
~25 Après agitation durant 1 h 30 à température ambiante en présence d'hydrogene à
pression atrnosphérique, le catalyseur est éliminé par filtration et la phase organique concentrée sous pression réduite et chromatographiée sur gel de silice (CH2C12/MeOH(NH3): 97/3) pour fournir 107 mg (84 %) de 19.
Caractéristiques: CCM: CH2C12/MeOH(NH3): 95/5; Rf= 0,22 [a]D20=- 77~ (c= 1; CHC13) CA 02234484 l998-04-08 Pf= 130~ C
C31H38NOl 1 M = 614 lH Rl~ 300 M[Hz CDC13~: 1,33 (3H, d, J = 5 Hz); 1,5~ (lH, m, H2~a); 2,15 (lH, m,H2~e); 2,33 (3H, m, NH2 et NH échangeables); 2,84-2,90 (SH, m, CH2-N et H3); 3,20 (lH~ dd~ J3~ 4~ = 3 Hz, J3~-2~a= 3 Hz, J3~-2~e = 3 Hz, H3~); 3,23 (lH, dd, H2), 3,48 (lH~ t, Jb~a-6~b = 12 Hz, J6"a-s" = 12 Hz, H6~a); 3,57 (lH, dd, J4~ 3~ = 3 Hz, J4~ 5~ =
9 Hz, H4~); 3,75 (6H, s, OCH3); 4,08-4,16 (2H, m, Hs~ et H6~b); 4,20 (lH, t, J1 lb-3 = 8, Jl lb-l la = 9 Hz, Hl lb); 4,43 (lH, dd, Jl la-3 = 9 Hz, Jl la-l lb = 9 Hz, Hl la~;
4,57-4,62 (2H, m, H1 et H7~); 4,89 (lH, d, J4 3 = 3,4 Hz, H4); 5,20 (lH, dd, J1~-2~e =
2Hz, J1~-2~a = 9,5 Hz, H1~); 5,97 et 6,00 (2H, d, OCH2O); 6,25 (2H, s, H2~ et H6~);
6,54(1H,s,Hg);6,73(1H,s,Hs).
Plc:p~.dLion du chlorhydrate A la di-amine 19 (64 mg; 0,10 mmol) en solution dans du méthanol anhydre (3 ml) est ajoutée une solution de méthanol chlorhydrique 0,098 M (2,13 ml;
0,21 mmol). Le milieu réactionnel est agité durant 10 minl-tes Le produit attendu est précipité après addition d'éther (20 ml). On recueille 50 mg (73 %) du chlorhydrate.
Caractéristiques: Pf = 1 70~C
C31H39N2~l 1Cl~ M = 649 Essai de solubilité: 2,0 mg dans 0,05 ml d'eau C = 0,06 M
FXF.MPT F 8 Formule générale I: NRlR2 = a-NH2; X = OH; Y = CH3 4'-Déméthyl-4-0(3-amino-2,3,6-tridésoxy~-D-ribo-hexopyranosyl) épipodophyllotoxine (composé 26) 25 Stade 1 Tertbutyldiméthylsilyl-3-~ido-2,3-didésoxy-6-0-tosyl-~-D-ribo-hexopyranoside 2 1 Une solution de chlorure de tosyle (1,55 g; 8,15 mmol) dans la pyridine (10 ml) est ajoutée, goutte à goutte, à une solution du diol 12 (2,06 g; 6,79 mmol) obtenu au stade 1 de l'exemple 3 préalablement refroidie à 0~C. Après agitation à la même le~ dlLlre durant 1 h, puis durant 18 h à 20~C, le milieu réactionnel est dilué par du CA 02234484 l998-04-08 W O 97/13776 PCT~FR96/01588 dichlorométhane (100 ml). La phase organique est lavée par de l'eau (2 x 100 ml), séchée sur MgSO4 et concentrée sous pression réduite. Le résidu est purifié sur gel de silice (cyclohexane/EtOAc: 8/2). Ceci fournit ~,0 ~ g de 21 (65 %).
Caractéristiques: CCM: cyclohexane/AcOEt: 2/1; Rf= 0,46 SM: m/z 475 (M + H)+
C 1 gH31N3O6SSi M = 457 St~le 2 Tertbutyldiméthylsilyl-3-azido-6-iodo-2,3,6-tridésoxy-~B-D-ribo-hexopyranoside 22 Le composé 21 (2,02 g; 4,42 rnmol) obtenu au stade 1 en solution dans 120 ml d'acétone est chauffé au reflux durant 72 h en presence d'iodure de sodium (2,65 g;
17,68 mmol). Après refroicliccement, le milieu réactionnel est concentré sous pression réduite (30 ml) puis dilué par du dichlorométhane (100 ml). Après lavage par unesolution aqueuse de thiosulfate de sodium à 10 %, puis séchage sur MgSO4 et évaporation sous pression réduite, on obtient un residu qui est purifie sur silice (cyclohexane/EtOAc: 8/2) foll~ic~nt 1,5 g (82 %) de 22.
Caractéristiques: [a]D20 =- 30~ (c = 1,06; CHCl3) SM: m/z 431 (M + NH4)+
C12H24N3O3ISi M = 413 C H N
Calculé 34,87 5,81 10,17 Trouvé 35,07 5,76 10,25 Stade 3 Tertbutyldiméthylsilyl-3 -azido-6-iodo-4-O-chloroacétyl-2,3,6-tridésoxy-,B-D-ribo-hexopyranoside (composé 23).
Du chlorure de chloroacétyle (396 ml; 5 mmol) est ajouté à une solution de 22 (1,03 g; 2,5 mmol) obtenu au stade précédent dans un mélange de dichlorométhane (20 ml) et de pyridine (404 ~11; 5 mmol). Après 1 h d'agitation à - 10~C, le milieu réactionnel est dilué par du CH2Cl2 (30 ml) et lavé par de l'eau (3 x 20 ml). Untraitement habituel, suivi d'une chromatographie sur silice (cyclohexane/EtOAc: 10/1) livre 1,1 g (90 %) de composé 23.

) CA 02234484 1998-04-08 Caractéristiques: [a]D20 = - 14~ (c = 1,03; CHC13) SM: m/z 507 (M + NH4)+
Cl~H2sN3O~CHSi M = 489 C H N
s Calculé 34,35 5,11 8,59 Trouvé 34,69 5,16 8,22 Stade 4 4'-Déméthyl-4-0(3-azido-6-iodo-2,3,6-tridésoxy-~-D ribohexopyranosyl) épipodo-phyllotoxine (composé 24) A un mélange de DMEPT 4'-OZ (1 g; 1,85 mmol), de 23 (1 g; 2,04 mmol) du stade précédent dans du dichlorométhane anhydre (100 ml) refroidi à - 15~C, est ajouté l'éthérate de trifluorure de bore (BF3.Et20) (455 1ll; 3,7 mmol). Après réaction durant 5 h (- 15~C ~ 0~C), le milieu réactionnel est dilué par du CH2C12 (100 ml) puis, versé dans une solution de NaHCO3 saturée (200 ml). La phase organique est séchée sur MgSO4, concentrée sous pression réduite. Le résidu brut est chromatographié sur gel de silice (cyclohexane/AcOEt: 7/3) pour fournir 24 (0,8 g; 48 ~/O).
Caractéristiques: CCM: cyclohexane/AcOEt: 1/1; Rf = 0,58 [a]D20 =- 85~ (c= 1,26; CHC13) SM: m/z 909 (M + NH4)+
Pf = 143~C
C37H3sN3O13ClI M = 891 Stade S
4'-Déméthyl-4-0(3-Azido-6-iodo-2,3 ,6-tridesoxy-,~-D-ribo-hexopyranosyl)4'-benzyloxy carbonyl épipodophyllotoxine (composé 25) A une solution de l'azido-glycoside 24 (257 mg; 0,29 mrnol) dans un mélange CH2Cl2/MeOH (15 ml, 2/1) est ajoutée de la résine OH- (AmberliteTM IRA
410). Après réaction durant 3 h à 20~C, le milieu réactionnel est filtré puis concentré
sous pression réduite pour fournir 0,22 g de 25 pur (94%).
Caractéristiques: CCM: cyclohexane/AcOEt: 1/1; Rf= 0,46 [a]D20 =- 57~ (c = 1,02; CHCl3) ,0~IFI~E

CA 02234484 l998-04-08 W O 97/13776 PCT~FR96/01588 SM: m/z 833 (M + NH4)+
Pf= 115~C
C3sH34N3O12I M = 815 St~ 6 4'-Déméthyl-4-0(3-amino-2,3,6-tridesoxy-,B-D ribohexopyranosyl) épipodophyllotoxine (composé 26) A une solution de 25 (0,20 g; 0,25 mmol) du stade précédent dans 10 ml d'acétate d'éthyle sont ajoutés de la triéthylamine (100 ,ul) puis du charbon palladié a 10 % (0,2 g). Après agitation durant 30 h à température arnbiante en présence d'hydrogène à pression atmosphérique, le catalyseur est éliminé par filtration et la phase organique concentrée sous pression réduite puis chromatographiée sur gel de silice (CH2C12/MeOH: 92/8) pour fournir 50 mg (38 %) de 26.
Caractéristiques: CCM: CH2C12/MeOH: 90/10; Rf= 0,33 [a]D20 = - 90~ (c = 0,5; CHC13) SM:m/zS30(M+H)+
Pf= 140~C
C27H31NOlo M = 529 P~paldtion du chlorhydrate A l'amine 26 (70 mg; 0,14 mmol) précé~lente en solution dans du methanol anhydre (6 ml) est ajoutée une solution de méthanol chlorhydrique 0,098 M (1,44 ml;
0,14 mmol). Le milieu réactiormel est agité durant 10 minutes. Le produit attendu est précipité après addition d'éther (20 ml). On recueille 40 mg (53 %) de chlorhydrate cri~t~ é
Caractéristiques: Pf = 164~C
C27EI32NO l oCl M = 565 Essai de solubilité: 2,6 mg dans 0,2 ml d'eau C = 0,02 M
FXFMPT F.9 Formule générale I: NR1R2 = a-NH2; X = OH; Y - CH2NH2 4'-Démethyl-4-0-(3,6-diamino-2,3,6-tridésoxy-~-D ribohexopyranosyl) epipodo-phyllotixine (composé 29) Stade 1 4 ' -Déméthyl-4 ' -benzyloxycarbonyl-4-0(3,6-diazido-4-azidoacétyl-2,3,6-tndesoxy-,~ -D
ribo-hexopyranosyl) épipodophyllotoxine (composé 27) A une solution de 24 (0,45 g; 0,51 mmol) obtenu au stade 4 de l'exemple 8 dans 10 ml de dimethylformamide est ajouté de l'azoture de sodium (0,1 g; 1,5 mmol). Le milieu réactionnel est agité durant 64 h à température ambiante, dilué par de l'eau (30 ml) et de l'acétate d'éthyle (30 ml). La phase organique est lavée par de l'eau (4 x 20 ml), séchée sur MgSO4, concentrée sous pression réduite et chromatographiée sur gel 0 de silice (cyclohexane/AcOEt: 7/3) pour fournir 0,36 g de 27 (90 %).
Caractéristiques: CCM: cyclohexane/AcOEt: 6/4; Rf= 0,44 [a]D20 = - 64~ (c = l; CHC13) SM: m/z 831 (M + NH4)+
Pf= 120~C
C37H35NgO 13 M = 813 Stade 2 4' -Déméthyl-4' -benzyloxycarbonyl-4-0(3,6-diazido-2,3,6-tridésoxy-,~-D-ribo-hexopyranosyl) épipodophyllotoxine (composé 28) A une solution de l'azido-glycoside 27 (70 mg; 0,08 mmol) dans 3 ml d'un mélange CH2C12/MeOH (2/1, v/v) est ajoutée de la résine OH: (AmberliteTM IRA 410).
Après réaction durant 5 h à 20~C, le milieu réactionnel est filtré puis concentré sous pression réduite pour fournir 59 mg de 28 pur (94 %).
Caractéristiques: CCM: cyclohexane/AcOEt: 6/4; Rf = 0,25 [a]D20 =- 53~ (c= 1,04; CHC13) Pf = 125~C
C3sH34N6ol2I M= 730 Stade 3 4'-Déméthyl-4-0(3,6-diamino-2,3,6-tridesoxy-,~-D-ribo-hexopyranosyl) épipodophyllotoxine (composé 29) A une solution de 28 (0,11 g; 0,15 mmol) du stade précédent, dans un mélange ~ ~','' L' ~ irlE~

CA 02234484 l998-04-08 - W O 97/13776 PCT~FR96/01588 d'acétate d'éthyle et d'éthanol (10 ml, 1/1) sont ajoutes de la triéthylamine (20 ~11) puis du charbon palladié à 10 % (70 mg). Après agitation durant 16 h à température arnbiante en présence d'hydrogène à pression atmosphérique, le catalyseur est éliminé par filtration et la phase organique concentrée sous pression réduite pour fournir 78 mg 5 (9S %) de 29~
Caractéristiques: CCM: CH2Cl2/MeOH(NH3): 90/10; Rf= 0,06 C27H32N2Olo M = 544 Préparation du Oichlorlurdrate A la di-arnine 29 (78 mg; 0,14 mmol) précéderlt~ en solution dans du méthanol 10anhydre (2 ml) est ajoutée une solution de méthanol chlorhydrique 0,098 M (2,92 ml;
0,78 mmol). Le milieu réactionnel est agité durant 10 minutes. Le produit attendu est précipité après addition d'éther (20 ml). On recueille î0 mg (79 %) de dichlorhydrate cristallisé.
Caractéristiques: Pf= 9~~C
C27H34N2~ I oCl2 M = 616 Essai de solubilité: ~,1 mg dans 0,05 ml d'eau C = 0,07 M

F~cpérimentation biologique 20Les molécules ont été testées en experimentation biologique et ont montré leurintérêt en tant qu'agent anticancéreux dans les tests de la leucémie P 388 in vivo chez la souris. Ce test est cour~mment utilisé dans le domaine de la recherche de substances anticancéreuses (Protocols for screening chemical agents and natural products against animal tumors and other biological systems, R. Geran, N.H. Greenberg, M.M.
25MacDonald, A.M. Sch-lm~h~r and B.J. Abbott, Cancer Chemotherapy reports 1972, 3, N~ 2).
Cependant, ce modèle e~cpérimental est extrêmement chimiosensible et de très nombreux composés manifestent une bonne activité ce qui rend ce test peu discrimin~nt Nous avons modifié le protocole du test pour le rendre plus sélectif.
30L'~-lmini~tration des cellules tumorales se fait par voie intraveineuse et non par voie CA 02234484 l998-04-08 intrapéritonéale. Elles se disséminent ainsi par la circulation dans tout l'organisme rapidement. L'~Aminictration du produit à tester est faite ensuite par voie intrapéritonéale. Deux paramètres sont définis pour mettre en évidence l'activité des composés:
5 ~ détermination de la dose efficace 50 (DEso) qui représente la dose minimum unique du composé à ~minictrer pour obtenir une survie des ~nim~l-x significative par rapport aux ~nim~lly témoins non traités, ~ détennin~tion du temps de survie maximum des ~nim~lx quelque soit la dose ~lminictrée par injection unique. Le fait de pouvoir ~minictrer une dose importante du composé et d'observer une survie importante, permet d'obtenir une mesure de l'efficacité thérapeutique maximale du produit que l'on peut atteindre.

Orioine de la tumeur La leucémie P 388 a été chimiquement induite en 1955 par le 3-méthylcholanthrène sur une souris DBA/2 (Am. J. Pathol. 33, 603, 1957).

Procédure pharrnacolorique Les tumeurs sont m~int~?n~les par passages hebdomadaires sous forme d'ascite dans le péritoine de souris DBA/2 (lignée d'origine) et les expérimentations sont effectuées sur les souris femelles hybrides CDFl (bal b/c femelles XDBA/2 mâles) de 20 + 2 g (Cancer chemother, Rep. 3, 9, 1972). Les cellules tumorales sont implantées par voie intraveineuse (106 cellules par souris) au jour 0. Les ~nim~l~x sont randomisés et répartis par groupe de 2 pour chaque série.
Les sllbst~nces ~ntitllmorale5 sont ~-lminictrées par voie intrapéritonéale (ip) un 2~ jour après l'inoculation des cellules leucémiques (traitement aigu). Les solutions sont injectées à raison de 10 ml/lcg de souris. Le critère d'évaluation de l'activité antitumorale est la prolongation de la survie des Zlnim~llx traités. 86 % des souris meurent le 7ème jour après la greffe tumorale, Une substance sera considérée comme active si elle induit une survie supérieure à 8 jours.
Le tableau suivant permet de mettre en évidence la solubilité aqueuse des - W O 97/13776 PCT~FR96/01588 produits de l'invention, e~;primée en mg/ml, l'activité de ces composés en terme de DEso, de survie exprimee en jours ou en T/C %, qui represente le rapport entre la survie moyenne du groupe d'~nim~n~ traités et la survie moyenne du groupe des ~nim~n~c contrôle.
Solubilite P 388 Survie aqueusemg/ml DE50 (mg/kg) ma~;imum (J) T/C %
Animaux contrôle avec 6-8 a-lmini~tration iv des (mediane-7) cellules tumorales Composes Etoposide 0,01 10 19 271 Teniposide < 0,01 20 15 214 1 1 25 1 0 1 7 2~

7 10 14 ~00 Il apparaît ainsi que les composes de l'invention ont conservé le niveau d'activite des composés de référence comme l'Etoposide et ont en plus l'avantage d'avoir une solubilité aqueuse avantageuse pour la formulation et l'administration.

Claims (11)

REVENDICATIONS

1) Un composé de formule générale I

dans laquelle le groupement en 3" N(R1 R2) est en position .beta. (série 2-desoxy D
Arabino) ou a (série 2-desoxy D ribo) par rapport au cycle, R1 et R2 identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène, un groupe alkyle de C1 à C6, pouvant former un cycle, ce cycle pouvant comporter un hétéroatome comme un oxygène ou un azote, un groupe aminoalkyle en C1 à C6 ou cyanométhyle, X et Y peuvent être identiques ou différents et représentent un OH, CH3, CH2-NH2, X
et Y peuvent également être liés et constituer un cycle, comme par exemple, un 2-méthyl 1,3 dioxane, formant ainsi un squelette bicyclique osidique de type 4,6-éthylidène 3 amino 2,3 didesoxy glycoside, et ses sels d'addition avec des acides minéraux ou organiques, pharmaceutiquement acceptables.

2) Un composé de formule générale I selon la revendication 1, caractérisé en ce que le groupe NR1R2 est un groupement NH2 ou N(CH3)2.

3) Un composé de formule générale I selon la revendication 1, caractérisé en ce que le groupe NR1R2 représente un groupe amino substitue, une ou deux fois par un méthyl, CH2CN ou un CH2-CH2-NH2.

4) Un composé de formule générale I selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que X et Y forment un cycle avec un enchaînement OCH(CH3)OCH2.

5) Un composé de formule générale I selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi les composés suivants:
~ 4'-Déméthyl-4-0(3-amino-4,6-éthylidène-2,3-didésoxy-.beta.-D-arabinohexopyranosyl) épipodophyllotoxine, ~ 4'-Déméthyl-4-0(3-amino-4,6-éthylidène-2,3-didésoxy-.beta.-D-ribohexopyranosyl) épipodophyllotoxine, ~ 4'-Déméthyl-4-0(3-diméthylamino-4,6-éthylidène-2,3-didésoxy-.beta.-D-arabino-hexopyranosyl) épipodophyllotoxine, ~ 4'-Déméthyl-4-0(3-diméthylamino-4,6-éthylidène-2,3-didésoxy-.beta.-D-ribo-hexopyranosyl) épipodophyllotoxine, ~ 4'-Déméthyl-4-0(3-cyanométhylamino-4,6-éthylidène-2,3-didésoxy-.beta.-D-ribo-hexopyranosyl) épipodophyllotoxine, ~ 4'-Deméthyl-4-0(3-(N-morpholino)-4,6-éthylidène-2,3-didésoxy-.beta.-D-ribo-hexopyranosyl) épipodophyllotoxine, ~ 4'-Deméthyl-4-0[3(2-aminoéthylamino)-4,6-éthylidène-2,3-didésoxy-.beta.-D-ribo-hexopyranosyl)] épipodophyllotoxine, ~ 4'-Déméthyl-4-0(3-amino-2,3,6-tridésoxy-.beta.-D-ribohexopyranosyl) épipodophyllotoxine, ~ 4'-Déméthyl-4-0(3,6-diamino-2,3,6-tridésoxy-.beta.-D-ribohexopyranosyl) épipodophyllotoxine.

6) Composés selon la revendication 4, caractérisés en ce qu'ils se présentent sous forme de chlorhydrates.

7) Procédé de préparation d'un composé de formule générale I selon les revendications 1 à 4, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule III ou IV ou V

avec la 4'-Déméthyl 4'-benzyloxycarbonyl épipodophyllotoxine avec l'éthérate de BF3, ou le triméthyl silyl trifluorométhanesulforate dans un solvant inerte à basse température;
dans la formule III et IV, le substituant en position 3 peut être .alpha. ou .beta., NR1R2 peut être un amino protégé par un groupe Z, dans la formule V, P représente un groupe protecteur d'alcool et les produits résultants de cette condensation sont déprotégés et hydrogénés pour fournir les composés de formule I, les amines primaires en position 3 du glycosyl sont méthylées par le formol et le cyanoborohydrure de sodium.

8) Procédé de préparation d'un compose de formule I selon la revendication 7 caractérisé en ce que le composé de formule IV est préparé en faisant réagir un mélange de diacétoxy azido glycoside VI

avec le chlorure de tertbutyl diméthylsilyl en présence d'imidazole, en ce que l'on sépare les produits résultant de cette réaction, en ce que chacun de ces produits sont déacétylés, cyclisés en 4,6-éthylidène avec l'acétal de l'acétaldehyde en milieu acide catalytique.

9) A titre de médicament les composés de formule I selon les revendications 1 à 6.

10) Les compositions pharmaceutiques caractérisées en ce qu'elles contiennent aumoins un composé de formule I selon l'une des revendications 1 à 6 et un excipient approprié.

11) Utilisation d'un compose de formule I, selon l'une des revendications 1 à 4,pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de cancers et, en particulier des formes de cancer, comme par exemple, le cancer du poumon à petites cellules, le cancer des testicules, les tumeurs embryonnaires, les neuro-blastomes, le cancer du rein, les choriocarcinomes placentaires, les adénocarcinomes mammaires, les cancers colorectaux, les mélanomes, les lymphomes Hodgkiniens et non Hodgkiniens et les leucérnies aiguës.