CA2157868A1 - Diagnostic kit for a cancer producing hcg or hcg fragments; methods used for the immunotherapy of said cancer - Google Patents
Diagnostic kit for a cancer producing hcg or hcg fragments; methods used for the immunotherapy of said cancerInfo
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Abstract
Description
W O 94/208~9 2 ~ 8 PCT/FR94/00265 Trousse de diagn~stic d'un cancer secrétant l'hCG
ou des frA~Pnt~ d'hOG et mDyens destines ~ l'immunothérapie d'un tel cancer. i La présente invention concerne une méthode de traitement d'un cAnC~r secrétant l'hCG ou des fragments d'hCG et des moyens pour la mise en oeuvre de cette méthode.
L'hormone chorionique gonadotrope hl~m-~ne (hCG) est une glycoprotéine oligomérique constituée de l'association non covalente de deux sous-unités a(hCG-) et ~(hCG-~). Elle appartient à la famille des hormones gonadothyréotropes comprenant également l'hormone folliculotrope (FSH), l'hormone lutéotrope (LH) et l'hormone thyréotrope (TSH). L'hCG est secrétée physiolo-giquement par le trophoblaste dès le début de la gros-sesse et stimule le corps jaune pour maintenir la synthèse d'hormones stéroidiennes essentielle à l'implan-tation de l'embryon. Par ailleurs, l'hCG et/ou ses sous-unités sont également secrétées par une ma~orit~ de tumeurs trophoblastiques et certaines tumeurs non trophoblastiques, constituant ainsi des marqueurs biologiques pouvant aider au diagnostic ou au pronostic et à la surveillance de ces tumeurs (Bellet et al. Rev.
Prat. 40:1677-1990).
La séquence des acides ~ml n~C de l'hCG a été
décrite par Morgan F. J. et al. The amino acid sequence of Human chorionic gonadotropin, J. Biol. Chem. 250, 5247, 1975.
Au sein de la population normale, des taux sériques très faibles d'hCG dimérique sont retrouvés chez l'homme (<0,05 ng/ml correspondant à la limite de détection de la méthode utilisée) et chez la femme non ménopausée (<0,1 ng/ml). L'hCG est principalement détectable chez 30~ des femmes de plus de 45 ans (de 0,1 à 1 ng/ml). Plusieurs études suggèrent que l'hCG présente dans le sérum des sujets sains serait produite par des 2157~68 cellules hypophysaires. L'hCG-a est détectable chez l'homme sain (<1 ng/ml) et la femme de plus de 45 ans non ménopausée (<3 ng/ml). En revanche, l'hCG-~ n'est pas détectable dans la population normale.
Dans le cas de tumeurs trophoblastiques on a montré que les tumeurs placentaires bénignes (males hydatiformes) et malignes (choriocarcinomes) sont caractérisées par un rapport hCG/hCG-~ sérique important:
le pourcentage d'hCG-libre qui est de 0,05 à 1~ lors de grossesses normales s'éleve à 1-5% en cas de môle et dépasse 5~ dans les choriocarcinomes. Ce rapport hCG/hCG-~ sérique est utilisé comme un t~moin d'évolution des tumeurs testiculaires : un pourcentage d'hCG-~ devenant inférieur à 5~ est souvent caractéristique d'une évolu-tion favorable de la tumeur au cours du traitement. Ce rapport s'élèvera rapidement en cas d'évolution défavora-ble ou de rechute.
Dans le cas de tumeurs non trophoblastiques, Marcillac et al. Cancer Res. 52:3901, 1992 ont montré que l'hCG-~, non détectable chez les individus sains, est retrouvée chez de nombreux patients atteints de certaines tumeurs non trophoblastiques (tumeurs de la vessie, du pancréas, du col de l'utérus, les tumeurs sans primitif retrouvé, les tumeurs de 1'endomètre et du poumon).
Par ailleurs W0-A 90/02759 décrit un produit dit UGP qui est un mélange ou une combinaison de trois frag-ments peptidiques dont l'un est la ~-hCG et les deux autres sont dits différents des peptides présents dans la ~-hCG.
Sous une définition tres générale, ce document définit des agents de diagnostic pouvant etre constitués par l'UGP, alors qu'en pratique ce sont les anticorps qui sont utilisés.
EP-A-0~ 323 769 décrit des peptides comprenant FEUIL~E MODlFlEE
~1 ~78~8 2bis essentiellement une séquence de la ~-hCG couplée à une séquence de l'a-hCG pour constituer un vaccin antifertili-té. Ces peptides sont destinés à induire la formation d'anticorps.
US-A-4 201 770 décrit essentiellement également un vaccin antifertilité. Ce vaccin comprend une hormone (telle que CG) ses sous unités ou des fragments de ces sous unités qui ont été modifiés par couplage avec un matériau non endogène.
W0-A-92/07272 décrit simplement une méthode pour détecter entre autres un cancer et qui consiste à recher-cher la présence de "sérum gonadotropin peptide complex"
après dissociation.
La présente invention a pour objet une méthode de traitement d'un cancer secrétant l'hCG ou des fragments d'hCG qui consiste à
- identifier dans le sérum d'un patient à
l'aide d'un ensem~le de polypeptides recouvrant au moins une partie de la séquence primaire de l'hCG, un état d'immunisation vis-~-vis d'un de ces polypeptides.
- administrer au patient au moins un polypep-tide correspondant à l'antigène responsable de l'état d'immunisation.
FEI~ILLE MODIFIE~
~ wO 94/2085g 2 1 a 7 8 6 8 PCT~4/00265 Dans le cadre de la présente invention les polypeptides sont formés par un enchalnement de 9 a 40 aminoacides correspondant à une partie de la sequence primaire de l'hCG. Il peut s'agir en particulier de polypeptides comportant de 15 a 40 aminoacides ou, dans le cas de polypeptides susceptibles d'être re~on~ll~ par des lymphocytes T cytotoxiques, de polypeptides plus courts ayant notamment de 9 à 11 aminoacides.
On designe par ensemble de polypeptides recouvrant au moins une partie de la séquence primaire de l'hCG un ensemble de polypeptides tels que définis ci-dessus gui correspondent à des séqllenc~c sllrcecsives de l'hCG ou de ses fragments ou mieux qui correspondent à
des séquences qui se chevauchent.
On peut par exemple utiliser un e~ce~hle de polypeptides correspondant aux séquences suivantes :
hCG-a 1-20 hCG-~ 1-20 De préférence on utilisera au moins un ensemble de polypeptides qui recouvre la séquence primaire de la sous-unité ~ de l'hCG ou au moins une partie de cette séquence.
W094/20859 - PCT~94/00265 ~ WO 94/208 ~ 9 2 ~ 8 PCT / FR94 / 00265 HCG-secreting cancer diagnostic kit or frA ~ Pnt ~ of hOG and mDyens intended for immunotherapy of such cancer. i The present invention relates to a method of treatment of a CAN secreting hCG or fragments of hCG and means for the implementation of this method.
Gonadotropic chorionic hormone hl ~ m- ~ ne (hCG) is an oligomeric glycoprotein consisting of the non-covalent association of two subunits a (hCG-) and ~ (hCG- ~). It belongs to the family of hormones gonadothyreotropes also including the hormone folliculotropic (FSH), luteotropic hormone (LH) and thyroid stimulating hormone (TSH). HCG is secreted physiologically by the trophoblast from the start of the big-coughs and stimulates the corpus luteum to maintain essential steroid hormone synthesis tation of the embryo. In addition, the hCG and / or its sub-units are also secreted by a ma ~ orit ~ of trophoblastic tumors and some non-tumors trophoblastics, thus constituting markers that can help with diagnosis or prognosis and surveillance of these tumors (Bellet et al. Rev.
Prat. 40: 1677-1990).
The acid sequence ~ ml n ~ C of hCG has been described by Morgan FJ et al. The amino acid sequence of Human chorionic gonadotropin, J. Biol. Chem. 250, 5247, 1975.
Within the normal population, rates very low serum levels of dimeric hCG are found in humans (<0.05 ng / ml corresponding to the limit of detection of the method used) and in women not postmenopausal (<0.1 ng / ml). HCG is mainly detectable in 30 ~ women over 45 (0.1 at 1 ng / ml). Several studies suggest that hCG has in the serum of healthy subjects would be produced by 2157 ~ 68 pituitary cells. HCG-a is detectable in healthy men (<1 ng / ml) and women over 45 not postmenopausal (<3 ng / ml). However, hCG- ~ is not detectable in the normal population.
In the case of trophoblastic tumors we have shown that benign placental tumors (males hydatiforms) and malignant (choriocarcinomas) are characterized by a high hCG / hCG- ~ ratio:
the percentage of free hCG which is 0.05 to 1 ~ during normal pregnancies amount to 1-5% in case of mole and exceeds 5 ~ in choriocarcinomas. This hCG / hCG- ratio ~ serum is used as a t ~ less evolution of testicular tumors: a percentage of hCG- ~ becoming less than 5 ~ is often characteristic of an evolution favorable tion of the tumor during treatment. This report will be raised quickly in the event of unfavorable bleeding or relapse.
In the case of non-trophoblastic tumors, Marcillac et al. Cancer Res. 52: 3901, 1992 have shown that hCG- ~, not detectable in healthy individuals, is found in many patients with certain non-trophoblastic tumors (tumors of the bladder, pancreas, cervical, non-primitive tumors found, endometrial and lung tumors).
Furthermore W0-A 90/02759 describes a so-called product PMU which is a mixture or combination of three frag-peptide elements one of which is ~ -hCG and two others are said to be different from the peptides present in the ~ -hCG.
Under a very general definition, this document defines diagnostic agents which can be constituted by the PMU, while in practice it is the antibodies that are used.
EP-A-0 ~ 323,769 describes peptides comprising LEAF ~ E MODlFlEE
~ 1 ~ 78 ~ 8 2bis essentially a sequence of ~ -hCG coupled with a a-hCG sequence to make a fertility vaccine you. These peptides are intended to induce the formation of antibodies.
US-A-4,201,770 essentially also describes a fertility vaccine. This vaccine includes a hormone (such as CG) its subunits or fragments of these sub units which have been modified by coupling with a non-endogenous material.
W0-A-92/07272 simply describes a method for detecting cancer, among other things, which consists of expensive the presence of "gonadotropin peptide complex serum"
after dissociation.
The subject of the present invention is a method of treating cancer that secretes hCG or hCG fragments which consists of - identify in the serum of a patient to using a set of polypeptides covering at least part of the primary sequence of hCG, a state immunization vis ~ ~ vis one of these polypeptides.
- administer to the patient at least one polypep-tide corresponding to the antigen responsible for the condition immunization.
FEI ~ IT MODIFIED ~
~ wO 94 / 2085g 2 1 to 7 8 6 8 PCT ~ 4/00265 In the context of the present invention the polypeptides are formed by a sequence of 9 to 40 amino acids corresponding to part of the sequence hCG primary. It may in particular be polypeptides comprising from 15 to 40 amino acids or, in the case of polypeptides capable of being re ~ on ~ ll ~ by cytotoxic T lymphocytes, more polypeptides short having in particular from 9 to 11 amino acids.
We designate by set of polypeptides covering at least part of the primary sequence hCG a set of polypeptides as defined above above mistletoe correspond to seqllenc ~ c sllrcecsives of hCG or its fragments or better which correspond to overlapping sequences.
We can for example use an e ~ ce ~ hle de polypeptides corresponding to the following sequences:
hCG-a 1-20 hCG- ~ 1-20 Preferably we will use at least one set of polypeptides that spans the sequence hCG ~ subunit primary or at least one part of this sequence.
W094 / 20859 - PCT ~ 94/00265 ~
2~S~ ~G~ 4 Il est à noter que la synthèse de la sous-unité ~ est sous la dépPn~nce d'un groupe multigénique comportant 7 gènes (T~l~s~ge et al., Nucl. Acids Res. 12, 8415, 1984).
L'analyse des séqll~nc~c nucléotiques montre que trois de ces gènes (1, 3, 5) ont une structure identique, quatre autres de ces genes (2, 6, 7 et 8) codent un variant au niveau du codon 117 avec substitu-tion de 1' A 1 An ~ ne a la place d'un acide aspartique. Une étude de l'expression des genes (Bo et al., J. Biol.
Chem., 267, 3179, 1992) montre que les gènes 1, 3 et 5 sont exprimés par le placenta normal.
On pense que dans les processus de tumorogé-nèse intéressant les cellules non trophoblastiques l'expression de plusieurs gènes conduit à la fois à la sécrétion de la protéine normale et d'une protéine mutée en 117.
Dans la présente invention on désigne donc par sous-unité ~ à la fois la protéine normale et la protéine mutée en 117.
Par "polypeptide correspondant à l'antig~ne responsable de l'état d'immunisation on désigne un polypeptide qui a la même séquence que l'un des polypep-tides responsable de l'état d'immunisation ou une séquence résultant de la combinaison de séqll~n~ec au moins partielles des polypeptides responsables de l'état d'immunisation.
L'état d'immunisation vis-à-vis d'un des polypeptides peut ~tre identifié par un test de stimula-tion de la prolifération des lymphocytes T par les polypeptides, ou encore par un test de cytotoxicité des lymphocytes T vis-~-vis des polypeptides.
Dans le cas de lymphocytes T cytotoxiques, les polypeptides r~onn-lc sont formés par un enchafnement d'au moins 9 aminoacides correspond~nt à une partie de W094/208~9 215 7 ~ ~ 8 PCT/~ 4/0026S
la séquence primaire de l'hCG. Pour être reconnus par les lymphocytes T cytotoxiques, les polypeptides interagis-sent avec les molécules de classe I du complexe ma;eur d'histocompatibilité du patient.
Chaque molécule de classe I interagit avec des peptides comportant des motifs précis. On peut par exemple utiliser les polypeptides correspondant aux séquences suivantes de l'hCG-~ : 2 ~ S ~ ~ G ~ 4 Note that the summary of the sub-unity ~ is under the depPn ~ nce of a multigene group containing 7 genes (T ~ l ~ s ~ ge et al., Nucl. Acids Res. 12, 8415, 1984).
Analysis of nucleic seqll ~ nc ~ c shows that three of these genes (1, 3, 5) have a structure identical, four others of these genes (2, 6, 7 and 8) encode a variant at codon 117 with substitute-tion from 1 to 1 year ~ instead of an aspartic acid. A
study of gene expression (Bo et al., J. Biol.
Chem., 267, 3179, 1992) shows that genes 1, 3 and 5 are expressed by the normal placenta.
It is believed that in the tumorogenic processes born of non-trophoblastic cells the expression of several genes leads to both secretion of normal protein and mutated protein in 117.
In the present invention, therefore, per subunit ~ both normal protein and protein mutated to 117.
By "polypeptide corresponding to the antig ~ ne responsible for the state of immunization a polypeptide which has the same sequence as one of the polypep-tides responsible for immunization status or a sequence resulting from the combination of seqll ~ n ~ ec at less partial of the polypeptides responsible for the condition immunization.
The state of immunization against one of the polypeptides can be identified by a stimulation test tion of the proliferation of T lymphocytes by polypeptides, or by a cytotoxicity test of T cells vis ~ ~ -vis polypeptides.
In the case of cytotoxic T cells, the r ~ onn-lc polypeptides are formed by a sequence at least 9 amino acids corresponds to ~ part of W094 / 208 ~ 9 215 7 ~ ~ 8 PCT / ~ 4 / 0026S
the primary sequence of hCG. To be recognized by cytotoxic T lymphocytes, the interacting polypeptides smells with class I molecules of the ma complex; eur patient histocompatibility.
Each class I molecule interacts with peptides with specific patterns. We can by example use the polypeptides corresponding to following sequences of hCG- ~:
3 - 12 3 - 12
4 - 12 W094/20859 PCT~94/00265 134 - 143.
On peut également mettre en évidence la pr~c~n~e éventuelle d'anticorps sériques spécifiques de l'hCG ou de ses fragments. Ces anticorps peuvent être mis en évidence notamment par une méthode immuno-enzymatique telle qu'une méthode ELISA.
La présente invention a également pour ob~et une trousse de diagnostic d'un cAncer secrétant l'hCG ou des fragments d'hCG comprenant un ensemble de polypepti-des recouvrant au moins une partie de la séquence primaire de l'hCG.
La présente invention a également pour objet une composition destinée à l'immunothérapie de cancers secrétant l'hCG ou des fragments d'hCG comprenant une dose efficace d'un polypeptide correspondant ~ au moins une partie de la séquence primaire de l'hCG et notamment un polypeptide correspondant a au moins une partie de la s~quence primaire de la sous-unité ~ de l'hCG et un véhicule pharmaceutiquement acceptable.
La présente invention a également pour objet l'utilisation d'un polypeptide correspondant ~ au moins une partie de la séquence primaire de l'hCG et notamment d'un polypeptide correspondant à au moins une partie de la séquence primaire de la sous-unité ~ de l'hCG pour la fabrication d'une composition destinée à l'immunothérapie de c~n~-~rs secrétant l'hCG ou des fragments d'hCG.
Pour la thérapie on peut utiliser les poly-peptides sous forme libre ou sous une forme plus immuno-gène, notamment une forme dans laquelle le peptide estcoupl~ ~ une matrice de polylysine selon la tec~ni que du MAP (Posnett et al. J. Biol. Chem. 263, 17, 1988).
En outre, pour la thérapie on ~i ni stre le polypeptide avantageusement avec un agent ad;uvant de l'; In~ té. Comme exemples d'adjuvants de l'i ~ni té on wo 94,2085g ~ 8 6 8 PCT/FR94/0026~
-peut citer le muramyldipeptide et le SAF-l (Allison et al., J. Immunol. Methods 45, 157, 1986).
On peut également administrer le polypeptide couplé à des nanosphères ou à des nanoparticules telles t 5 que celles décrites dans EP 02 40 424.
Enfin, le polypeptide peut être protégé à ses extrémités NH2 et COOH terminales afin de réduire les risques de dégradation.
Dans le cas du traitement de certains ~nc~rs et notamment dans le cas du c~ncer de la vessie, on peut également administrer en plus de façon concomitante ou en mélange du vaccin BCG (Bacille de Calmette Guérin) constitué par des souches vivantes atténuées de bacille tuberculeux (voir notamment D. Lamm et al, New England Journal of Medicine 325, 17, 1205, 1991).
La présente invention a donc en outre pour ob~et une composition destinée à l'immunothérapie de c~ncers secrétant l'hCG ou des fragments d'hCG comprenant une dose efficace d'un polypeptide corresponA~nt à au moins une partie de la séquence primaire de l'hCG et une dose efficace de BCG dans un véhicule pharmaceutiquement acceptable.
En pratique l'immunothérapie peut être réalisée avec des doses de polypeptides de 1 à 100 mg administrés notamment au niveau de la tumeur. Par exemple, les polypeptides peuvent etre administrés dans le cas d'un c~nc~r de la vessie, comme cela est pratiqué
dé~à dans le cas d'une immunothérapie par le BCG, c'est-à-dire par instillation intravésicale une scm~ne après la résection de la tumeur, puis cette administration est répétée chaque semaine pen~nt 6 semaines et des admi-nistrations intravésicales supplémentaires sont effec-tuées 3, 6, 12, 18 et 24 mois après. Des ~ n~strations perCut~n~c ou par voie gén~rale sont ~galement possi-bles.
W094/20859 PCT~4/00265 2 ~ 8 DescriPtion des figures.
La Fig. 1 représente la prolifération deslymphocytes provenant d'un patient ayant un cAn~-~r de la vessie en présence d'hCG, des sous-unités a et ~ libres et de différents polypeptides.
La Fig. 2 représente la prolifération des lymphocytes provenant d'un autre patient ayant un c~ncer de la vessie en présence des sous-unités a et ~ libres et de differents polypeptides.
La Fig. 3A représente la prolifération des lymphocytes provenant d'un patient ayant un c~nc~r de la vessie en pr~sence de différents polypeptides.
La Fig. 3B représente la prolifération des lymphocytes provenant d'un patient ayant un cancer du testicule en pr~s~nce de différents polypeptides.
On donnera ci-après le compte-rendu d'essais de diagnostic.
l) Isolement des cellules mononuclées (PBMC) par qradient de ficoll :
Le sang total hépariné prélevé sur des patients présentant un c~nc~r est déposé sur une solution de ficoll-hypaque (1,077 g/l) dans un tube conique. Le tube est centrifugé 30 mn à 9OO g, 18-20C. La couche correspondant aux cellules mononuclées est récupérée ~
l'aide d'une pipette. Les cellules sont lavées dans du tampon de HANKs.
2) Test de ~rolifération lymPhocytaire Les PBMC sont cultivés (2x105 cellules par puits) dans du RPMI 1640 additionné de 10% de sérum humain AB, 2mM de L-glutamine, lOO UI/ml de p~n~ C~ 1 1 ine et lOO ~g/ml de streptomycine, en présence de polypeptide à différentes concentrations. Les cellules sont alors mises à incuber à 37C avec 5% de CO2 pendant 5 jours. Un ~Ci de thymidine tritiée est ensuite ajouté dans chaque puits. Les cellules sont collectées 18 heures après et W094/20859 PCT~94/00265 21~7~6~
~ t l'incorporation de la radioactivité est analysée par spectrométrie dans un liquide de scintillation utilisant un compteur ~.
On a donné sur la Fig. 1 les résultats de prolifération des lymphocytes provenant d'un patient ayant un c~cer de la vessie en présence - du milieu de culture (M) - de l'hCG et de ses sous-unités a et ~
- de différents polypeptides appartenant aux sous-unités a et ~.
Les résultats mettent en évidence une prolifération significative avec le polypeptide corres-pondant à la séquence 95-115 de la sous unité ~ de l'hCG
ainsi qu'avec le polypeptide correspondant à la séquence 25-59 de la sous unité a de l'hCG.
Les polypeptides 95-115 hCG-~ et 25-59 hCG-a peuvent être utilisés pour une immunothérapie chez le patient testé.
On a donné sur la Fig. 2 des résultats du meme type sur des lymphocytes d'un autre patient ayant un c~n~e~ de la vessie. Les résultats mettent en évidence une prolifération significative avec le polypeptide correspondant à la séquence 31 - 50 de la sous-unité ~
de l'hCG ainsi qu'avec le polypeptide correspon~nt à la séquence 41 - 61 de la sous-unité de l'hCG. Chez ce patient les polypeptides 31 - 50 de l'hCG-~ et 41-61 de l'hCG-a peuvent être utilisés pour une immunoth~rapie.
On a donné sur la Fig. 3A les résultats de tests de prolifération de PBMC d'un autre patient ayant un cancer de la vessie secrétant la sous-unité ~ de l'hCG
en présence de diff~rents polypeptides recouvrant la totalité de la sous-unité ~ de l'hCG (50 ~m).
Les résultats montrent que pour ce patient le polypeptide correspondant à la région ~ (20-47) de l'hCG
est le plus efficace pour induire une prolifération des W094/20859 PCT~94/00265 ~31 ~ 10 cellules T.
Par ailleurs, d'autres tumeurs (pancréati~ues et testic-llA~es) ont été étudiées. Les cellules T d'un patient, présentant un cancer du testicule, secrétant de l'hCG-~, ont proliféré en pr~s~nc~ du peptide hCG-~ (20-47) (Fig. 3B).
Ces résultats montrent que des peptides correspo~nt a une partie de la s~quence de l'hCG-~ sont immunogéniques chez des malades ayant une tumeur produc-trice d'hCG-~ et peuvent ainsi ~tre utilisés pour développer une immunothérapie antitumorale.
A l'inverse, aucune réponse contre l'hCG, ses sous-unités ou des peptides de structure analogue n'a été
observée chez 21 femmes enc~ntes.
On donnera ci-après les résultats ainsi obtenus.
Réponse immune cellulaire contre l'hCG ou ses sous-unités.
Populations test~es ~otal ~pon~~
20Tumeurs vésicales 21 5 Tumeurs hCG~+ 14 5 Tumeurs hCG~- 7 O
Femmes ~nc~i nteS 21 0 Su~ets sains 13 0 3) Test de CYtotoxicit~
Les PBMC isolés par gradient de Ficoll sont testés pour leur action cytotoxique vis-a-vis de cibles autologues (lymphocytes B du patient immortalisés par l'Epstein-Barr virus) marqu~es du chrome 51 et servant de cellules présentatrices des polypeptides de l'hCG. La cytotoxicité est évaluée par le comptage de la radioacti-vité due au relargage du 51Cr de la cible lysée. 4 - 12 W094 / 20859 PCT ~ 94/00265 134 - 143.
We can also highlight the pr ~ c ~ n ~ e possible serum antibodies specific for hCG or its fragments. These antibodies can be put highlighted in particular by an immunoenzymatic method such as an ELISA method.
The present invention also has ob ~ and a hCG secreting cancer diagnostic kit or hCG fragments comprising a set of polypeptides overlapping at least part of the sequence hCG primary.
The present invention also relates to a composition intended for cancer immunotherapy secreting hCG or hCG fragments comprising a effective dose of a corresponding polypeptide ~ at least part of the primary sequence of hCG and in particular a polypeptide corresponding to at least part of the primary sequence of the hCG subunit ~ and a pharmaceutically acceptable vehicle.
The present invention also relates to the use of a corresponding polypeptide ~ at least part of the primary sequence of hCG and in particular of a polypeptide corresponding to at least part of the primary sequence of the hCG ~ subunit for manufacture of a composition for immunotherapy of c ~ n ~ - ~ rs secreting hCG or hCG fragments.
For therapy, poly-peptides in free form or in a more immuno-gene, in particular a form in which the peptide is coupled ~ ~ a polylysine matrix according to tec ~ nor that of MAP (Posnett et al. J. Biol. Chem. 263, 17, 1988).
In addition, for therapy on ~ i ni stre the advantageously polypeptide with an ad agent;
the; In ~ té. As examples of adjuvants from the i ~ ni te wo 94,2085g ~ 8 6 8 PCT / FR94 / 0026 ~
-Mention may be made of muramyldipeptide and SAF-1 (Allison and al., J. Immunol. Methods 45, 157, 1986).
The polypeptide can also be administered coupled to nanospheres or nanoparticles such t 5 than those described in EP 02 40 424.
Finally, the polypeptide can be protected at its NH2 and COOH ends in order to reduce risks of degradation.
In the case of the treatment of certain ~ nc ~ rs and in particular in the case of c ~ ncer of the bladder, one can also administer in addition concomitantly or in mixture of BCG vaccine (Bacille Calmette Guérin) consisting of attenuated living strains of bacillus tuberculosis (see in particular D. Lamm et al, New England Journal of Medicine 325, 17, 1205, 1991).
The present invention therefore further has for ob ~ and a composition intended for the immunotherapy of c ~ ncers secreting hCG or hCG fragments comprising an effective dose of a corresponding polypeptide ~ nt to au minus part of the primary hCG sequence and one effective dose of BCG in a pharmaceutical vehicle acceptable.
In practice immunotherapy can be performed with doses of 1 to 100 mg of polypeptides administered in particular at the level of the tumor. By example, the polypeptides can be administered in the case of a c ~ nc ~ r of the bladder, as is practiced from ~ to in the case of immunotherapy with BCG, that is ie by intravesical instillation a scm ~ ne after resection of the tumor and then this administration is repeated weekly for 6 weeks and admins additional intravesical registrations are performed killed 3, 6, 12, 18 and 24 months later. ~ N ~ strations perCut ~ n ~ c or by general way ~ are also ~
wheat.
W094 / 20859 PCT ~ 4/00265 2 ~ 8 Description of the figures.
Fig. 1 shows the proliferation of desmphocytes from a patient with cAn ~ - ~ r of the bladder in the presence of hCG, free a and ~ subunits and different polypeptides.
Fig. 2 represents the proliferation of lymphocytes from another patient with cancer of the bladder in the presence of free subunits a and ~
and different polypeptides.
Fig. 3A represents the proliferation of lymphocytes from a patient with c ~ nc ~ r of the bladder in the presence of different polypeptides.
Fig. 3B represents the proliferation of lymphocytes from a patient with cancer testis in pr ~ s ~ nce of different polypeptides.
The test report will be given below diagnostic.
l) Isolation of mononuclear cells (PBMC) by qradient de ficoll:
Heparinized whole blood drawn from patients with a c ~ nc ~ r is deposited on a solution of ficoll-hypaque (1.077 g / l) in a conical tube. The tube is centrifuged for 30 min at 9OO g, 18-20C. Layer corresponding to mononuclear cells is recovered ~
using a pipette. The cells are washed in HANKs buffer.
2) LymPhocytic roliferation test PBMCs are cultured (2x105 cells per well) in RPMI 1640 supplemented with 10% serum human AB, 2mM L-glutamine, 100 IU / ml p ~ n ~ C ~ 1 1 ine and 100 ~ g / ml of streptomycin, in the presence of polypeptide at different concentrations. The cells are then incubated at 37C with 5% CO2 for 5 days. A
~ Ci of tritiated thymidine is then added to each well. The cells are collected 18 hours later and W094 / 20859 PCT ~ 94/00265 21 ~ 7 ~ 6 ~
~ t the incorporation of radioactivity is analyzed by spectrometry in a scintillation liquid using a counter ~.
We have given in FIG. 1 the results of proliferation of lymphocytes from a patient having a bladder cer ~ in the presence - culture medium (M) - hCG and its subunits a and ~
- different polypeptides belonging to subunits a and ~.
The results highlight a significant proliferation with the corresponding polypeptide spawning at the 95-115 sequence of the hCG ~ subunit as well as with the polypeptide corresponding to the sequence 25-59 of the a subunit of hCG.
The 95-115 hCG- ~ and 25-59 hCG-a polypeptides can be used for immunotherapy in patient tested.
We have given in FIG. 2 of the results of same type on another patient's lymphocytes having a c ~ n ~ e ~ of the bladder. The results highlight significant proliferation with the polypeptide corresponding to the sequence 31 - 50 of the subunit ~
of hCG as well as with the polypeptide corresponding to the hCG subunit sequence 41 - 61. At this patient the hCG- ~ and 41-61 polypeptides 31 - 50 of hCG-a can be used for immunotherapy.
We have given in FIG. 3A the results of PBMC proliferation tests from another patient with bladder cancer secreting the hCG ~ subunit in the presence of diff ~ rent polypeptides covering the entire hCG ~ subunit (50 ~ m).
The results show that for this patient the polypeptide corresponding to the ~ (20-47) region of hCG
is most effective in inducing a proliferation of W094 / 20859 PCT ~ 94/00265 ~ 31 ~ 10 T cells In addition, other tumors (pancreatic ~ ues and testic-llA ~ es) have been studied. T cells of a patient with testicular cancer who secretes hCG- ~, proliferated in pr ~ s ~ nc ~ of the peptide hCG- ~ (20-47) (Fig. 3B).
These results show that peptides correspond to part of the hCG- ~ sequence are immunogenic in patients with productive tumors hCG- ~ and can thus ~ be used for develop tumor immunotherapy.
Conversely, no response against hCG, its subunits or peptides of similar structure has been observed in 21 pregnant women.
The results will be given below as follows:
obtained.
Cellular immune response against hCG or its subunits.
Test Populations ~ es ~ otal ~ pon ~~
20 Bladder tumors 21 5 HCG tumors ~ + 14 5 HCG ~ - 7 O tumors Women ~ nc ~ i nteS 21 0 Healthy ~ 13 0 3) CYtotoxicity test ~
PBMCs isolated by Ficoll gradient are tested for their cytotoxic action against targets autologous (patient's B cells immortalized by Epstein-Barr virus) marked with chrome 51 and used hCG polypeptide presenting cells. The cytotoxicity is assessed by counting the radioactivity vity due to the release of 51Cr from the lysed target.
Claims (25)
pour la fabrication d'une composition destinée à l'immu-nothérapie de cancers secrétant l'hCG ou des fragments d'hCG. 6. Use of corresponding polypeptide to at least part of the primary sequence of hCG
for the manufacture of a composition intended for the therapy of cancers secreting hCG or fragments of hCG.
ou hCG-.beta.-Ala 117). 7. Use according to claim 6, in which the polypeptide corresponds to at least a part of the primary sequence of the .beta subunit. hCG (hCG-.beta.
or hCG-.beta.-Ala 117).
comprenant une dose efficace d'un polypeptide correspon-dant à au moins une partie de la séquence primaire de l'hCG et une dose efficace de BCG dans un véhicule pharmaceutiquement acceptable. 12. Composition for immunotherapy cancers secreting hCG or hCG fragments comprising an effective dose of a polypeptide corresponding containing at least part of the primary sequence of hCG and an effective dose of BCG in a vehicle pharmaceutically acceptable.
des lymphocytes T vis-à-vis des polypeptides. 16. Method according to claim 13, in which the immune response to one of the polypeptides is identified by a cytotoxicity test T cells to polypeptides.
- identifier dans le sérum d'un patient à
l'aide d'un ensemble de polypeptides recouvrant au moins une partie de la séquence primaire de l'hCG, une réponse immune vis-à-vis d'un de ces polypeptides.
- administrer au patient au moins un polypep tide correspondant à l'antigène induisant la réponse immune. 17. Method of treating a secreted cancer-both hCG or fragments of hCG which consists of - identify in the serum of a patient at using a set of polypeptides spanning at least part of the primary sequence of hCG, a immune response to one of these polypeptides.
- administer to the patient at least one polypep tide corresponding to the antigen inducing the response immune.
des lymphocytes T vis-à-vis des polypeptides. 23. Method according to claim 13, in which the immune response to one of the polypeptides is identified by a cytotoxicity test T cells to polypeptides.
Applications Claiming Priority (4)
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| FR9302820A FR2702494B1 (en) | 1993-03-11 | 1993-03-11 | Diagnostic kit for cancer secreting hCG or fragments of hCG and vaccine intended for immunotherapy of such cancer. |
| FR93/02820 | 1993-03-11 | ||
| FR9312039A FR2710845B1 (en) | 1993-10-08 | 1993-10-08 | Composition intended for the immunotherapy of a cancer secreting hCG or fragments of hCG. |
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