CA1228365A

CA1228365A - 4-alkyl or arylsulfonate substituted 3,3,6,6-tetra- alkyl-6-hydroxy-hexanoic acid lactones and process for preparing the same

Info

Publication number: CA1228365A
Application number: CA000521109A
Authority: CA
Inventors: Jean D'angelo; Didier Buisson; Robert Azerad; Gilbert Revial
Original assignee: Roussel Uclaf SA
Current assignee: Sanofi Aventis France
Priority date: 1983-04-08
Filing date: 1986-10-22
Publication date: 1987-10-20
Also published as: CA1228869A

Abstract

La présente invention a pour objet des lactones de formule (IV): < IMG > (IV) dans laquelle R et R', identiques ou différents, représentent un radical alkyle ayant de 1 à 5 atomes de carbone et R"' représente un radical alkyle ayant de 1 à 5 atomes de carbone ou un radical aryle ayant de 6 à 14 atomes de carbone, et leur procédé de fabrication à partir de tétra-alkyl -2,2,5,5-cyclohexanone-1 ol-4. Les lactones répondant à la formule générale (IV) sont notamment utilisées pour la synthèse de lactones cyclopropaniques cis correspondantes qui sont elles-même utiles pour accéder à des acides ciscyclopropaniques substitués possédant de remarquables propriétés insecticides.The present invention relates to lactones of formula (IV): <IMG> (IV) in which R and R ', identical or different, represent an alkyl radical having from 1 to 5 carbon atoms and R "' represents a radical alkyl having from 1 to 5 carbon atoms or an aryl radical having from 6 to 14 carbon atoms, and the process for their production from tetraalkyl -2,2,5,5-cyclohexanone-1 ol-4. Lactones corresponding to the general formula (IV) are used in particular for the synthesis of corresponding cis cyclopropanic lactones which are themselves useful for accessing substituted ciscyclopropanic acids having remarkable insecticidal properties.

Description

~228:~6S

Ceci est une division de la demande de brevet canadien No.
451455 déposée le 6 avril 1986.

La présenté invention a pour objet de nouveaux composés de formule générale (IV):

Ré (IV) R

62R" ' dans laquelle R et R', identiques ou différents, reprisent lent un radical alkyle ayant de 1 à 5 atomes de carbone et R"' représente un radical alkyle ayant de 1 à 5 atomes de carbone ou un radical aryle ayant de 6 à 14 atomes de carbone.
Avantageusement R"' représenté un radical méthyle, méthyle, phényle, p-tolyle ou xylyle.
De préférence, R"' représente un radical méthyle ou p-tolyle.
Avantageusement, R et R', identiques ou piffé-fonts, représentent un radical méthyle, méthyle ou propyle.
L'invention a de préférence pour objet des Compy-ses de formule (IV) dans laquelle R et R' sont identiques et représentent un radical méthyle, et tout particulièrement, des composés de formule (IV) dans laquelle la configuration de l'atome de carbone porteur du groupement sulfonylé est (S), par exemple la lactose de l'acide (S) triméthyi-3,3,6 hydroxy-6 mésyloxy-4 heptanoique.
L'invention concerne également un procédé pour la préparation des composés de formule (IV) précédemment définis, caractérisé en ce que l'on transforme des composés de formule (I):

RÉ ( I J

OR

dans laquelle R et R', identiques ou différents, ont les significations précédentes et R" représente un atome d'hydrogène, en composés sulfonylés correspondant que l'on oxyde ensuite à l'aide d'un peracide pour obtenir les composés cherchés.
Le stade de sulfonylation du procédé de l'inven-lion est effectué de préférence à l'aide d'un halogénure d'un acide alkyl ou Harris sulfonique et, plus particulière-ment, à l'aide de chlorure de mésyle ou de chlorure de tolyle, en opérant en milieu an hydre, en présence d'une base et à une température d'environ QUE.
La réaction d'oxydation du dérivé sulfonylé peut être effectuée à l'aide d'un peracide tel que l'acide perbenzoique, l'acide monoperphtalique, l'acide peracétique, l'acide métachloroperbenzoique ou l'acide trifluoroperacéti-que, mais de préférence en présence d'acide métachloroper-benzoique, en milieu an hydre, de préférence dans un hydre-carbure allaient tel que le dichlorométhane, à la tempéra-ivre ambiante et pendant un temps compris entre 10 et 100 heures.
Les composés de formule (I) précédemment mention-nés font l'objet de la demande principale et peuvent notamment être obtenus par la mise en oeuvre du procédé
suivant qui fait également l'objet de la demande principale.

ES

Ainsi, pour obtenir des composés de formule (I) tels que définis précédemment, l'on alkyle la cyclohexane Diên de formule (HI:
y (II) pour obtenir les tétra-alkyl-2,2,5,5 cyclohexanediones-1,4 de formule (III):

O

Ré R (III) R' o dans laquelle R et R' ont les significations précédentes, que l'on réduit de façon sélective pour obtenir les tétera-alkyl-2,2,5,5 cyclohexanone-4 oïl correspondants, de for-mule (I), dans laquelle R" représente un atome d'hydrogène.
Les composés de formule (IV) sont notamment utiles pour la fabrication de lactoses cyclopropaniques de structure gis et répondant à la formule générale (V):

Jo ( V ) ~Z28365 dans laquelle R et R', identiques ou différents, ont les significations précédemment mentionnées.
Selon l'application divulguée dans la demande principale, on peut obtenir ces composes de formule (V) en effectuant, en milieu basique, une cyclopropanation des lactoses de formule (IV) objet de la présente invention.
Cette cyclisation intramoléculaire de la lactose sulfonylée (IV) en lactose cis-cyclopropanique de formule (V) est réalisée de préférence en présence d'un alcoolate alcalin, en milieu an hydre, de préférence dans du tétera-hydrofuranne, et à température d'environ QUE.
! Les lactoses cyclopropaniques de formule (V) constituent des intermédiaires particulièrement précieux dans la synthèse d'acides cis-cyclopropane carboxyliques substitués, notamment dans la synthèse de l'acide gis-chrysanthémique ou acide cis-diméthyl-2,2 (méthyl-2' pro ni cyclopropane-l-carboxylique, dont on connait d'une part, les propriétés, notamment insecticides ou olfactives de certains de ses esters et d'autre part, l'intérêt en tant qu'intermédiaires dans la synthèse d'autres esters d'acides cyclopropane carboxyliques dihalogénovinyliques qui paissez-dent également des propriétés insecticides remarquables.
L'acide cis-chrysanthémique (là S) constitue ainsi notamment un intermédiaire particulièrement important dans la synthèse de la deltaméthrine découverte par M.
ELLIOTT en 1974, ce composé alliant des propriétés insecte-aides exceptionnelles à une toxicité réduite envers les organismes supérieurs et à une faible persistance dans le milieu naturel.
Cet acide cis-chrysanthémique (lR,3S) peut donc être obtenu à partir de la lactose de formule (V) de con-figuration (lR,3S) dans laquelle R et R' sont identiques et représentent un radical méthyle, elle-même obtenue à partir de la lactose de formule (IV) correspondante de configura-~Z28365 lion ( S).
La lactose de l'acide cis-diméthyl-2,2, (méthyl-2' propényl-1')-3 cyclopropane-1-carboxylique ou lactose de l'acide cis-chrysanthémique de formule (V) dans laquelle R=R'=-CH3 a déjà été décrite dans le brevet français No.
69.05865 comme intermédiaire dans la préparation de l'acide cis-chrysanthémique racémique, cette lactose étant elle-même obtenue par une suite d'étapes à partir d'acide transi chrysanthémique.
Les lactoses cyclopropaniques de formule (V) cons-tiquant des intermédiaires particulièrement précieux dans la synthèse d'acides cyclopropanes carboxyliques substitués en position 3 par une chaîne vinylique ramifiée, la présente demande est particulièrement intéressante d'un point de vue industriel dans la mesure où elle décrit la préparation des-dites lactoses en peu d'étapes, au départ de produits facilement accessibles et avec des conditions opératoires particulièrement simples et peu coûteuses en énergie.
Par ailleurs, les intermédiaires obtenus se pro-sentent pour la plupart sous forme de produits cristallisasse qui facilite grandement leur purification lorsque celle-ci s'avère nécessaire.
Les exemples suivants permettent d'illustrer l'in-mention sans toutefois lui conférer aucun caractère limita-tif. __ _ /

., _ Exemple 1 : Tétraméthyl 2 2,5,5-cyclohexanone-4-ol-l.

Stade A : Tétramethyl 2,2,5,5-cyclohexanedione-1,4.
_______ ________________________________________ s A 4,48 g de cyclohexanedione-1,4 et 10,2 ml d'iodure de méthyle, en solution dans 100 ml de tétrahydro-fourraient an hydre à QUE, on ajoute goutte à goutte 106 ml d'une solution 1,5M de tertio amylate de sodium dans le benzène, en une heure. L'addition terminée, la solution est agitée à QUE pendant une heure.
Après hydrolyse par addition d'eau et séparation, la phase aqueuse est extraite à l'éther. Les phases organiques sont combinées puis lavées à l'eau et séchées.
Après évaporation, on isole par chromatographie sur colonne de silice (éludant : acétate d'éthyle-hexane 20/80) et cristallisation dans l'hexane, 3,25 g du composé attendu.
Rendement : 50%.
Point de fusion : QUE.
Spectre IF (Nujol ) : 1700 cm 1 Spectre RMN H (60 MHz, QUE) : 2,5 (s OH) 1,1 (s 12H).

Stade A' : Tétraméthyl 2,2,5,5-cyclohexanedione 1,4~
_______ ________________________________________ Étape 1 :
a) A 25,6 g de cyclohexanedione-1,4-dicarboxyla-te-2,5 d'éthyle et 10,4 g d'hydroxyde de sodium en solution dans un mélange de 200 ml d'alcool éthylique à 95 et 50 ml d'eau, on ajoute 13,7 ml d'iodure de méthyle à QUE sous agi-talion. La solution obtenue est ensuite maintenue à QUE
pendant 100 heures. Après évaporation du solvant, le résidu est repris à l'eau puis extrait à l'éther. La solution éthérée est lavée à l'eau salée et séchée. Après évapora-lion on obtient 24 g d'huile brute.

* (marque de commerce) ~2Z8365 b) Les 24 g du produit obtenu ci-dessus sont alors agités dans 200 ml d'acide perchlorique à 20~ à QUE pend dent 2 heures 30 minutes. Après extraction au chlorure de méthylène et évaporation, le produit brut est chromatographié sur colonne de silice (éludant : acétate d'éthyle-hexane 40/60). On obtient 8,5 g de diméthyl-2,5-cyclohexanedione-1,4 (mélange de 2 diastéréoisomères).
Spectre IF (film) : 1700 cm Spectre RMN1H (60 MHz, Quel) : 3,0-2,2 (m OH) 1,l(dJ-6Hz6H).
Étape 2 :

A 3 g de diméthyl-2,5-cyclohexanedione-1,4 et ~ 228: ~ 6S

This is a division of Canadian patent application No.
451455 filed April 6, 1986.

The subject of the present invention is new compounds of general formula (IV):

D (IV) R

62R "' in which R and R ', identical or different, repeat slow an alkyl radical having from 1 to 5 carbon atoms and R "'represents an alkyl radical having from 1 to 5 atoms of carbon or an aryl radical having from 6 to 14 atoms carbon.
Advantageously R "'represented a radical methyl, methyl, phenyl, p-tolyl or xylyl.
Preferably, R "'represents a methyl radical or p-tolyl.
Advantageously, R and R ', identical or different fonts, represent a methyl, methyl or propyl radical.
The invention preferably relates to Compy-ses of formula (IV) in which R and R 'are identical and represent a methyl radical, and more particularly, compounds of formula (IV) in which the configuration of the carbon atom carrying the sulfonylated group is (S), for example lactose of (S) trimethyl-3,3,6 acid heptanoic 6-hydroxy-4-mesyloxy.
The invention also relates to a method for preparation of the compounds of formula (IV) previously defined, characterized in that compounds are transformed of formula (I):

RE (IJ

GOLD

in which R and R ', identical or different, have the previous meanings and R "represents an atom of hydrogen, into corresponding sulfonylated compounds which then oxidizes with a peracid to obtain the compounds sought.
The sulfonylation stage of the process of the invention lion is preferably made using a halide an alkyl or Harris sulfonic acid and, more particularly-ment, using mesyl chloride or tolyle, operating in a hydrous medium, in the presence of a base and at a temperature of around QUE.
The oxidation reaction of the sulfonylated derivative can be performed using a peracid such as acid perbenzoic, monoperphthalic acid, peracetic acid, metachloroperbenzoic acid or trifluoroperacetic acid that, but preferably in the presence of metachloroper-benzoic, in a hydra medium, preferably in a hydra-carbide were going such as dichloromethane, at tempera-drunk ambient and for a time between 10 and 100 hours.
The compounds of formula (I) previously mentioned-born are the subject of the main application and may in particular be obtained by implementing the method next which is also the subject of the main application.

ES

Thus, to obtain compounds of formula (I) such as previously defined, the cyclohexane Diên is alkylated of formula (HI:
y (II) to obtain the tetra-alkyl-2,2,5,5 cyclohexanediones-1,4 of formula (III):

O

D R (III) R ' o in which R and R 'have the previous meanings, which we selectively reduce to obtain the tétera-2,2,5,5-alkyl cyclohexanone-4 oïl corresponding, of form-mule (I), in which R "represents a hydrogen atom.
The compounds of formula (IV) are particularly useful for the manufacture of cyclopropanic lactoses of gis structure and corresponding to the general formula (V):

Jo (V) ~ Z28365 in which R and R ', identical or different, have the previously mentioned meanings.
Depending on the application disclosed in the request main, we can get these compounds of formula (V) by performing, in basic medium, a cyclopropanation of lactoses of formula (IV) object of the present invention.
This intramolecular cyclization of lactose sulfonylated (IV) to cis-cyclopropanic lactose of formula (V) is preferably carried out in the presence of an alcoholate alkaline, in a hydrous medium, preferably in tetera-hydrofuran, and at a temperature of approximately THAT.
! Cyclopropanic lactoses of formula (V) are particularly valuable intermediaries in the synthesis of cis-cyclopropane carboxylic acids substituted, especially in the synthesis of gis- acid chrysanthememic or cis-dimethyl-2,2 acid (methyl-2 'pro nor cyclopropane-l-carboxylic, which we know of on the other hand, the properties, in particular insecticides or olfactory of some of its esters and on the other hand the interest as as intermediates in the synthesis of other acid esters cyclopropane dihalogenovinyl carboxyls which graze also has remarkable insecticidal properties.
The cis-chrysanthemic acid (there S) constitutes so especially a particularly important intermediary in the synthesis of deltamethrin discovered by M.
ELLIOTT in 1974, this compound combining insect-exceptional aid for reduced toxicity towards higher organisms and low persistence in the natural environment.
This cis-chrysanthemic acid (lR, 3S) can therefore be obtained from the lactose of formula (V) of con-figuration (lR, 3S) in which R and R 'are identical and represent a methyl radical, itself obtained from of the lactose of corresponding formula (IV) of configuration ~ Z28365 lion (S).
2,2-cis-dimethyl acid lactose, (methyl-2 ' propenyl-1 ') - 3 cyclopropane-1-carboxylic or lactose of cis-chrysanthemic acid of formula (V) in which R = R '= - CH3 has already been described in French patent No.
69.05865 as an intermediate in the preparation of acid racemic cis-chrysanthemum, this lactose itself obtained by a series of steps from transi acid chrysanthemum.
The cyclopropanic lactoses of formula (V) cons-particularly precious intermediaries in the synthesis of cyclopropane carboxylic acids substituted in position 3 by a branched vinyl chain, this request is particularly interesting from a point of view industrial insofar as it describes the preparation of say lactoses in a few steps, starting from products easily accessible and with operating conditions particularly simple and inexpensive in energy.
In addition, the intermediaries obtained mostly feel as crystallized products which greatly facilitates their purification when this this is necessary.
The following examples illustrate the mention without, however, giving it any limiting character tif. __ _ /

., _ Example 1: Tetramethyl 2 2,5,5-cyclohexanone-4-ol-1.

Stage A: Tetramethyl 2,2,5,5-cyclohexanedione-1,4.
_______ ________________________________________ s 4.48 g of 1,4-cyclohexanedione and 10.2 ml methyl iodide, dissolved in 100 ml of tetrahydro-filled with hydra to QUE, 106 ml are added dropwise of a 1.5M solution of sodium tertio amylate in the benzene, in one hour. When the addition is complete, the solution is stirred at QUE for one hour.
After hydrolysis by addition of water and separation, the aqueous phase is extracted with ether. The phases organics are combined then washed with water and dried.
After evaporation, is isolated by column chromatography silica (eludant: ethyl acetate-hexane 20/80) and crystallization from hexane, 3.25 g of the expected compound.
Yield: 50%.
Melting point: QUE.
IF spectrum (Nujol): 1700 cm 1 H NMR spectrum (60 MHz, QUE): 2.5 (s OH) 1.1 (s 12H).

Stage A ': Tetramethyl 2,2,5,5-cyclohexanedione 1,4 ~
_______ ________________________________________ Step 1 :
a) 25.6 g of cyclohexanedione-1,4-dicarboxyla-te-2.5 ethyl and 10.4 g sodium hydroxide solution in a mixture of 200 ml of 95 and 50 ml ethyl alcohol of water, 13.7 ml of methyl iodide are added to QUE under agitation.
talion. The solution obtained is then maintained at THAT
for 100 hours. After evaporation of the solvent, the residue is taken up in water and then extracted with ether. The solution ethereal is washed with salt water and dried. After evaporating-lion we get 24 g of crude oil.

* (trademark) ~ 2Z8365 b) The 24 g of the product obtained above are then stirred in 200 ml of perchloric acid at 20 ~ than QUE hangs tooth 2 hours 30 minutes. After extraction with chloride methylene and evaporation, the crude product is chromatographed on a silica column (eludant: acetate ethyl-hexane 40/60). 8.5 g of 2,5-dimethyl are obtained.
cyclohexanedione-1,4 (mixture of 2 diastereoisomers).
IF spectrum (film): 1700 cm 1 H NMR spectrum (60 MHz, What): 3.0-2.2 (m OH) 1.1, (dJ-6Hz6H).
2nd step :

With 3 g of 2,5-dimethyl-1,4-cyclohexanedione and

2,6 ml d'iodure de méthyle en solution dans 30 ml de tétera-hydrofuranne an hydre, on ajoute à QUE, 28 ml d'une solution1,5M de tertio amylate de sodium dans du benzène, en 15 minutes. Après hydrolyse à l'eau et séparation, la phase aqueuse est extraite thon. Les phases organiques sont combinées puis lavées à l'eau et séchées. Après évaporation et purification par chromatographie sur colonne de silice (éludant : acétate d'éthyle-hexane 20/80), on obtient 2,9 g de tétraméthyl-2,2,5,5-cyclohexanedione-1,4 (Rendement 82%) présentant les mêmes caractéristiques que la digne obtenue selon l'exemple 1.
Stade B : Tétraméthyl-2,2,5,5-cyclohexanone-4-ol-1.

A 2 g de tétraméthyl-2,2,5,5-cyclohexanedione-1,4 agitée dans 12 ml de tétrahydrofuranne an hydre, on ajoute goutte à goutte à -QUE, 8 ml d'une solution 1,5M de tertio amylate de sodium dans du benzène. La solution obtenue est maintenue une heure à QUE puis le mélange est à nouveau porté à -QUE et l'on ajoute goutte à goutte 24 ml d'une ~ZZ836~

solution là d'hydrure de diisobutylaluminium dans l'hexane.
Après 30 minutes à cette température, on ajoute successivement 1 ml d'acétone, 1 ml de méthanol et 10 ml d'acétate d'éthyle jusqu'à précipitation des sels d'aluminium. Après filtration et lavage du précipité à
l'éther, la phase organique est évaporée. Le résidu conduit après chromatographie sur colonne de silice (éludant : éther-axaient 30/70) à 1,80 g du composé attendu (Rendement : 88~).
Point de fusion (après cristallisation dans l'éther) = QUE.
Spectre IF (film) : 3420 - 1680 cm 1 Spectre RMNlH (60 MHz, CDC13) : 3,9 (m là) 2,6-1,7 (m OH) 1,2 (s OH) 1,1 (s OH) 1,05 (s OH) 0,9 (s OH).

Exemple 2 Mésylate du tétraméthyl-2 2,5 5-cyclohexanone-4-oïl A 600 mg du composé obtenu à l'exemple 1 et 1 ml de triéthylamine dans 7 ml de chlorure de méthylène an hydre, on ajoute 0,4 ml de chlorure de mésyle à QUE sous agitation et l'on maintient 30 minutes à cette température. Après hydrolyse à l'eau et extraction à l'éther, la phase organique est lavée à l'eau salée puis séchée et évaporée.
On obtient après chromatographie sur colonne de silice (éludant : acétate d'éthyle-hexane 40/60 850 mg de mésylate attendu (Rendement : 97%).
Point de fusion (après cristallisation dans le mélange éther-hexane) - QUE.
Spectre IF (nujol) : 1710 cm 1 Spectre RMNlH (60 MHz, QUE) : 4,8 (dû J - 6,8Hz là) 3,0 (s OH) 2,6-1,9 (m OH) 1,2 (s OH) 1,15 (s OH) 1,10 (s OH) 0,95 (s OH).

ré

12;~836~;
g Exemple 3 : Lactose de l'acide gis diméthyl-2,2-(méthyl-2'-propényl-1')-3-cyclopropane l-carboxylique.

Stade A : Lactose de l'acide triméthyl-3L3,6-h~drox~-6-mésy-loxy-4-he~tanolgue.

850 mg de mésylate obtenu selon l'exemple 2 et 1 g d'acide métachloroperbenzoique sont agités dans 4 ml de chlorure de méthylène an hydre. Après 100 heures, la sou-lion est filtrée, le précipité lavé au chlorure de méthylène et les phases organiques sont combinées puis évaporées. On obtient après chromatographie sur colonne de silice (éludant:
acétate d'éthyle-hexane 60/40), 766 mg du produit attendu (Rendement 85%).
14 Point de fusion (après cristallisation dans le mélange acétate d'éthyle-éther) - QUE.
Spectre IF (Nujol) : 1700 cm 1 Spectre RMN H (60 MHz, CDC13) : 4,8 (dû J = 6,6 Hz là) 2.6 ml of methyl iodide in solution in 30 ml of tetera-hydrofuran an hydra, 28 ml of a 1.5M solution of sodium tertio amylate in benzene are added to QUE at 15 minutes. After hydrolysis with water and separation, the phase aqueous is extracted tuna. The organic phases are combined then washed with water and dried. After evaporation and purification by chromatography on a silica column (eludant: ethyl acetate-hexane 20/80), 2.9 g are obtained tetramethyl-2,2,5,5-cyclohexanedione-1,4 (yield 82%) having the same characteristics as the worthy obtained according to example 1.
Stage B: Tetramethyl-2,2,5,5-cyclohexanone-4-ol-1.

A 2 g of tetramethyl-2,2,5,5-cyclohexanedione-1,4 stirred in 12 ml of hydrous tetrahydrofuran, add drop by drop to -QUE, 8 ml of a 1.5M solution of tertio sodium amylate in benzene. The solution obtained is maintained for one hour at QUE then the mixture is again brought to -QUE and 24 ml of a ~ ZZ836 ~

there solution of diisobutylaluminum hydride in hexane.
After 30 minutes at this temperature, add successively 1 ml of acetone, 1 ml of methanol and 10 ml ethyl acetate until precipitation of salts aluminum. After filtration and washing of the precipitate at ether, the organic phase is evaporated. The residue leads after chromatography on a silica column (eludant: ether-focused 30/70) to 1.80 g of the expected compound (Yield: 88 ~).
Melting point (after crystallization from ether) = QUE.
IF spectrum (film): 3420 - 1680 cm 1 1 H NMR spectrum (60 MHz, CDCI 3): 3.9 (m there) 2.6-1.7 (m OH) 1.2 (s OH) 1.1 (s OH) 1.05 (s OH) 0.9 (s OH).

Example 2 2-2,5-tetramethyl mesylate 5-cyclohexanone-4-oïl At 600 mg of the compound obtained in Example 1 and 1 ml triethylamine in 7 ml of methylene chloride anhydrous, 0.4 ml of mesyl chloride is added to QUE with stirring and it is maintained for 30 minutes at this temperature. After hydrolysis with water and extraction with ether, the phase organic is washed with salt water then dried and evaporated.
Obtained after chromatography on a silica column (eludant: ethyl acetate-hexane 40/60 850 mg of mesylate expected (Yield: 97%).
Melting point (after crystallization in the mixture ether-hexane) - THAT.
IF spectrum (nujol): 1710 cm 1 1 H NMR spectrum (60 MHz, QUE): 4.8 (due J - 6.8 Hz there) 3.0 (s OH) 2.6-1.9 (m OH) 1.2 (s OH) 1.15 (s OH) 1.10 (s OH) 0.95 (s OH).

re 12; ~ 836 ~;
g EXAMPLE 3 Lactose of Gis Dimethyl-2,2- (Methyl-2'- Acid) propenyl-1 ') - 3-cyclopropane l-carboxylic.

Stage A: Lactose of trimethyl-3L3,6-h acid ~ drox ~ -6-mesy-loxy-4-he ~ tanolgue.

850 mg of mesylate obtained according to Example 2 and 1 g of metachloroperbenzoic acid are stirred in 4 ml of methylene chloride in hydra. After 100 hours, the sou-lion is filtered, the precipitate washed with methylene chloride and the organic phases are combined and then evaporated. We obtained after chromatography on a silica column (eluding:
ethyl acetate-hexane 60/40), 766 mg of the expected product (85% yield).
14 Melting point (after crystallization in the mixture ethyl acetate-ether) - THAT.
IF spectrum (Nujol): 1700 cm 1 H NMR spectrum (60 MHz, CDC13): 4.8 (due J = 6.6 Hz there)

3,1 (s OH) 2,75 (m OH) 2,4 (m OH) 1,6 (s OH) 1,2 (s3HJ
1,1 (s OH).

Stade B : Lactose de l'acide cis-diméthyl-2,2-(méthyl-2 _______ _______________________________ ____________ _____ prop~ényl-ll)-3-cyclo~ropane-l-carboxylique ou lactose de l'acide cis-chrysanthemigue.
A 380 mg de lactose mésylate obtenu selon le stade A dans 4 ml de tétrahydrofuranne an hydre, on ajoute 1,15 ml d'une solution 1,5M de tertio amylate de sodium dans du benzène à QUE. On laisse remonter la température à QUE en 15 minutes. Après hydrolyse à l'eau, on extrait à l'éther puis lave la phase organique à l'eau salée, sèche et évapore à sec. Après chromatographie sur colonne de silice (éludant:
acétate d'éthyle-hexane 40/60), on obtient 220 mg de la lactose gis cyclopropanique attendue (Rendement : 95~).

~228365 Fusion = 50,5 C.
Spectre de masse Mue = 168 (M ) 153 124 109 95 81 67 55 43 Spectre IF (Film) : 1720 cm 1 Spectre RMN1H (400MHz, CDC13) : 1,92 (dû J = 9,7 15,0 Hz là) 1,65 (dû J = 5,1 15,0 là) 1,55 (d J = 7,7 Hz là) 1,44 (s OH) 1,41 (ddd J = 5,1 7,7 9,7 Hz là) 1,34 (s OH) 1,22 (s OH) 1,08 (s OH).
Liât. : H. Lehmkuhl, K. Meuler; Liebigs Ann. Chef 11, 1841 (1978).
Application de la lactose obtenue à l'exemple 3 à la préparation de l'acide cis-chrysanthémique ou cis-diméthyl-2,2-(méthyl-2'-propényl-1')-3-cycloprnpane-1-carbooxylique racé-moque.
40 mg de lactose obtenue dans l'exemple ci-dessus sont chauffés en présence de 146 mg de bromure de magnésium excédera dans 0,25 ml de pyridine an hydre à QUE pendant 14 heures. Après acidification par 0,5 ml d'acide chlorhydrique UN, la phase aqueuse est extraite à l'éther;
les phases organiques sont réunies, lavées à l'acide chlorhydrique dilué puis à l'eau salée, puis séchées et évaporées à sec. Après chromatographie sur colonne de silice (éludant : acétate d'éthyle-hexane 20/80), on isole 35 mg d'acide cis-chrysanthémique pur (Rendement : 88~).
L'acide cis-chrysanthémique obtenu est identique à un échantillon authentique décrit par J. Ficini, J. d'Angelo, Tetrahedron Lettons (1976) 2441 et J. Ficini, S. Flou, J.
d'Angelo, Tetrahedron Lettons (1983) 375.
Exemple 4 : (+)-(S)-Tétraméthyl-2,2,5,5-cyclohexanone-4-ol-1.
Curvularia lunata NRRL 2380 conservée sur milieu solide est ensemencée en milieu liquide b) et cultivée 48 heures à

QUE dans un incubateur rotatif. La dicton obtenue selon l'exemple 1 est ajoutée en solution à 596 dans l'éthanol à
une concentration finale de 500 mg pour 1 litre de milieu liquide. Après 3 jours d'agitation supplémentaires à QUE, la chromatographie en phase vapeur d'un extrait obtenu à
l'acétate d'éthyle indique S% de conversion en cool qui est isolé par filtration sur colite, saturation du filtrai par le chlorure de sodium et extraction répétée au dichloro-méthane. Après séchage et évaporation, on obtient 460 mg de produit cristallisé jaune pâle qu'on décolore au charbon actif et qu'on recristallise dans l'hexane pour obtenir le (S) (+) cool (252 mg). Le traitement des eaux mères permet d'obtenir encore 100 mg environ de (S) cool pur.
Rendement : 70%.
Point de fusion (après cristallisation dans l'éther): 103-QUE.
Spectre IF (Nujol): 3420 - 1680 cm Spectre RMN1H (60 MHz, CDC13): 3,9 (m là) 2,6-1,7 (m OH) 1,2 (s OH) 1,1 (s OH) 1,05 (s OH) 0,9 (s OH).
lobs = +89,7 (c = 0,3 Meuh).

a) Milieu solide: Glucose, 20 g, patin, 5 g, Bacto-Yeast Extrait, 5 g, Bacto-Malt Extrait, 5 g, Bacto-agar, 20 g, pour 1 litre.
b) Milieu liquide (Nakazaki et ci., J. Orge Chef., 44 (1979) 45~8).

La chromatographie en phase vapeur d'un dérivé
isopropyl uréthane du cool sur colonne chorale PRO -phénol glycinamide) ne détecte qu'un seul pic, ce qui traduit la présence d'un seul stéréoisomère.

Exemple 5: (+)-(S)-tétraméthyl-2,2,S,5-cyclohexanone-4-ol-1.

~2Z8365 Dans le tableau suivant sont reportés les résultats obtenus en réduisant la dicton de l'exemple 1, avec différents micro-organismes, en opérant à une concentra-lion de dicton de 1 gel.

Temps de % de produit de dol % de dix ~icroorganisme réaction attendu (S) formé cétone résidu air , Curvularia lunata 75 H 98,2 _ 1,8 Aspergillus Niger 48 H 66,2 1 32,8 Aspergillus écraser 46 H 89,2 10,8 Moukère 75 H 85,2 _ 14,8 racemosus Geotrichum 119 H 31,7 _ 68,3 candidum Penicilium 119 H 69,9 _ 30,1 chrysogenum Rhizopus arrhizus 119 H 30,5 _ 69,5 ~22836~;

De nombreuses souches des espèces Aspergillus Niger Moukère racemosus, Geotrichum candidum et Penicilium chrysogenum sont facilement accessibles dans diverses collections, notamment dans l'ATCC ou le NRRL.

Exemple 6 : Mésylate de y tétraméthyl-2,2,5,5-cyclo-hexanone-4-ol-1.

A 200 mg du composé de l'exemple 4 et 0,33 ml de triéthylamine dans 3 ml de chlorure de méthylène an hydre, on ajoute 130 ml de chlorure de mésyle à QUE sous agitation et l'on maintient 30 minutes à cette température. Après hydrolyse par addition de 2 ml d'eau et extraction à
l'éther, la phase organique est lavée par 1 ml d'eau salée puis séchée sur MgSO4 et évaporée. On obtient après chroma-tographie sur colonne de silice (éludant : acétate d'éthyle-axaient 40/60) 283 mg du mésylate attendu.
(Rendement : 97%).
Point de fusion (après cristallisation dans le mélange éther-hexane) = QUE
Spectre IF (Nujol) : 1710 cm 1 Spectre RMN H (60 MHz, Quel) : 4,8 (dû J = 6,8 Hz là) 3,0 (s OH) 2,6-1,9 (m OH) 1,2 (s OH) 1,15 (s OH) 1,10 (s OH) 0,95 (s OH).
ré = +60,7 (c = 2,06 CHCl3).

Exemple 7 : Lactose (+) de l'acide cis-diméthyl-2,2-(méthyl-2'-propényl-1')-3-cyclopropane-1-carboxylique.

Stade A : Lactose y de l'acide (S) triméthyl-3,3,6-hy-________ ___________________________________________________ droxy-6-mésyloxy-4-heptanoîque ____ ______ ___ _____ ________ 283 mg du mesylate obtenu selon l'exemple 6 et 0,33 g d'acide métachloroperbenzoique sont agités dans 2 ml Y

de chlorure de méthylène an hydre. Après 100 heures, la solution est filtrée, le précipité lavé au chlorure de méthylène et les phases organiques sont combinées puis évaporées. On obtient après chromatographie sur colonne de silice (gluant : acétate d'éthyle-hexane 60/40) 255 mg du produit attendu. (Rendement : 85~).
Point de fusion (après cristallisation dans le mélange acétate d'éthyle-éther) : décomposition vers QUE
Spectre IF (Nujol) : 1700 cm 1 Spectre RMNlH (60 MHz, CDC13) : 4,8 (dû J = 6 Hz là) 3,1 (s OH) 2,75 (m OH) 2,4 (m OH) 1,6 (s OH) 1,2 (s OH) 1,1 (s OH).
Dû = +24,7 (c = 1,9 CHC13) Stade : Lactose y+) ~lR,3S~ de l'acide cis-diméthyl-2L2-(méthyl-2'-proE~ényl-1'1-3=cyclo~.ro~ane=1=carboxyyli~ue ou lactose y+) de lucide llR,3S1 cis-chrysanthémi~Lue ________ ______________ __ __ ________ ________ _ A 126 mg de la lactose mésylate obtenue selon le stade A dans 2 ml de tétrahydrofuranne an hydre, on ajoute 0,38 ml d'une solution 1,5M de tertio amylate de sodium dans le benzène à QUE. On laisse remonter la température à QUE
en 15 minutes. Après hydrolyse à l'eau, on extrait à
l'éther puis lave à l'eau salée la phase organique. Après chromatographie sur colonne de silice (éludant - acétate d'éthyle-hexane 40/60), on obtient 73 mg de la lactose gis cyclopropanique attendue (Rendement : 95~).
Point de fusion (après cristallisation dans l'hexane) 83-QUE.
Spectre de Masse Mue : 168 (M+) 153, 124, 109, 95, 81, 67, 55, 43 Spectre IF (film) : 1720 cm Spectre RMN1H (400 MHz, CDC13) : 1,92 (dû J = 9,7 ; 15,0 Hz là) 1,65 (dû J = 5,1 ; 15,0 Hz là) 1,55 (d J = 7,7 Hz là) ~228365 1,44 (s OH) 1,41 (ddd J = 5,1; 7,7; 9,7 Hz là) 1,34 (s OH) 1,22 (s OH) 1,08 (s OH).
Là D = ~78 (c = 1,2 dans CHCl3).
(Littérature: S. Terri, T. Inokuchi, R. Ci; J. Orge Chef.
S Vol. 48, p. 1944 (1983): L~72D2 = 77,6 (c = 1,8 dans CHCl3), F = QUE). 3.1 (s OH) 2.75 (m OH) 2.4 (m OH) 1.6 (s OH) 1.2 (s3HJ
1.1 (s OH).

Stage B: Lactose of cis-dimethyl-2,2- (methyl-2) acid _______ _______________________________ ____________ _____ prop ~ enyl-ll) -3-cyclo ~ ropane-l-carboxylic or lactose cis-chrysanthemigue acid.
A 380 mg of lactose mesylate obtained according to the stage A in 4 ml of hydrous tetrahydrofuran, 1.15 ml is added of a 1.5M solution of sodium tertio amylate in benzene to THAT. Let the temperature rise to QUE by 15 minutes. After hydrolysis with water, extraction with ether then wash the organic phase with salt water, dry and evaporate dried up. After chromatography on a silica column (eluting:
ethyl acetate-hexane 40/60), 220 mg of the lactose gis cyclopropanique expected (Yield: 95 ~).

~ 228365 Fusion = 50.5 C.
Mass spectrum Mue = 168 (M) 153 124 109 95 81 67 55 43 IF spectrum (Film): 1720 cm 1 1 H NMR spectrum (400 MHz, CDC13): 1.92 (due J = 9.7 15.0 Hz there) 1.65 (due J = 5.1 15.0 there) 1.55 (d J = 7.7 Hz there) 1.44 (s OH) 1.41 (ddd J = 5.1 7.7 9.7 Hz there) 1.34 (s OH) 1.22 (s OH) 1.08 (s OH).
Liât. : H. Lehmkuhl, K. Meuler; Liebigs Ann. Count 11, 1841 (1978).
Application of the lactose obtained in Example 3 to the preparation of cis-chrysanthemic acid or cis-dimethyl-2,2- (methyl-2'-propenyl-1 ') - 3-cycloprnpane-1-carbooxylic racé
mock.
40 mg of lactose obtained in the example above are heated in the presence of 146 mg of magnesium bromide will exceed in 0.25 ml of hydrous pyridine to QUE for 14 hours. After acidification with 0.5 ml of acid hydrochloric acid UN, the aqueous phase is extracted with ether;
the organic phases are combined, washed with acid hydrochloric diluted then with salt water, then dried and evaporated to dryness. After chromatography on a column of silica (eludant: ethyl acetate-hexane 20/80), 35 are isolated mg of pure cis-chrysanthemic acid (Yield: 88 ~).
The cis-chrysanthemic acid obtained is identical to a authentic sample described by J. Ficini, J. d'Angelo, Tetrahedron Lettons (1976) 2441 and J. Ficini, S. Flou, J.
d'Angelo, Tetrahedron Lettons (1983) 375.
Example 4: (+) - (S) -Tetramethyl-2,2,5,5-cyclohexanone-4-ol-1.
Curvularia lunata NRRL 2380 preserved on solid medium is seeded in liquid medium b) and cultivated 48 hours at THAT in a rotary incubator. The saying obtained according to Example 1 is added in solution at 596 in ethanol to a final concentration of 500 mg for 1 liter of medium liquid. After 3 more days of agitation at QUE, vapor phase chromatography of an extract obtained at ethyl acetate indicates S% conversion to cool which is isolated by colitis filtration, filter saturation with sodium chloride and repeated extraction with dichloro-methane. After drying and evaporation, 460 mg of Pale yellow crystallized product which is discolored with charcoal active and recrystallized from hexane to obtain the (S) (+) cool (252 mg). The mother liquor treatment allows to obtain another 100 mg of pure (S) cool.
Yield: 70%.
Melting point (after crystallization from ether): 103-THAN.
IF spectrum (Nujol): 3420 - 1680 cm 1 H NMR spectrum (60 MHz, CDC13): 3.9 (m there) 2.6-1.7 (m OH) 1.2 (s OH) 1.1 (s OH) 1.05 (s OH) 0.9 (s OH).
lobs = +89.7 (c = 0.3 Meuh).

a) Solid medium: Glucose, 20 g, skid, 5 g, Bacto-Yeast Extract, 5 g, Bacto-Malt Extract, 5 g, Bacto-agar, 20 g, for 1 liter.
b) Liquid medium (Nakazaki et ci., J. Orge Chef., 44 (1979) 45 ~ 8).

Vapor chromatography of a derivative cool isopropyl urethane on choral column PRO -phenol glycinamide) detects only one peak, which translates the presence of a single stereoisomer.

Example 5: (+) - (S) -tetramethyl-2,2, S, 5-cyclohexanone-4-ol-1.

~ 2Z8365 The following table shows the results obtained by reducing the saying of example 1, with different microorganisms, operating at a concentration 1 gel saying lion.

Ten% product% time of ten ~ expected reaction icroorganism (S) formed ketone air residue , Curvularia lunata 75 H 98.2 _ 1.8 Aspergillus Niger 48 H 66.2 1 32.8 Aspergillus crush 46 H 89.2 10.8 Moukère 75 H 85.2 _ 14.8 racemosus Geotrichum 119 H 31.7 _ 68.3 candidum Penicilium 119 H 69.9 _ 30.1 chrysogenum Rhizopus arrhizus 119 H 30.5 _ 69.5 ~ 22836 ~;

Many strains of Aspergillus species Niger Moukère racemosus, Geotrichum candidum and Penicilium chrysogenum are readily available in various collections, notably in ATCC or NRRL.

Example 6: y tetramethyl-2,2,5,5-cyclo- mesylate hexanone-4-ol-1.

200 mg of the compound of Example 4 and 0.33 ml of triethylamine in 3 ml of hydrogen chloride of methylene an add 130 ml of mesyl chloride to QUE with stirring and it is maintained for 30 minutes at this temperature. After hydrolysis by addition of 2 ml of water and extraction at ether, the organic phase is washed with 1 ml of salt water then dried over MgSO4 and evaporated. We obtain after chroma-tography on a silica column (eludant: ethyl acetate-focused 40/60) 283 mg of the expected mesylate.
(Yield: 97%).
Melting point (after crystallization in the mixture ether-hexane) = THAT
IF spectrum (Nujol): 1710 cm 1 NMR spectrum H (60 MHz, Which): 4.8 (due J = 6.8 Hz there) 3.0 (s OH) 2.6-1.9 (m OH) 1.2 (s OH) 1.15 (s OH) 1.10 (s OH) 0.95 (s OH).
d = +60.7 (c = 2.06 CHCl3).

Example 7: Lactose (+) of cis-dimethyl-2,2- (methyl-2'-propenyl-1 ') - 3-cyclopropane-1-carboxylic.

Stage A: Lactose and (S) trimethyl-3,3,6-hy- acid ________ ___________________________________________________ droxy-6-mesyloxy-4-heptanoic ____ ______ ___ _____ ________ 283 mg of the mesylate obtained according to Example 6 and 0.33 g of metachloroperbenzoic acid are stirred in 2 ml Y

of methylene chloride in hydra. After 100 hours, the solution is filtered, the precipitate washed with chloride methylene and the organic phases are combined and then evaporated. After column chromatography, silica (sticky: ethyl acetate-hexane 60/40) 255 mg of expected product. (Yield: 85 ~).
Melting point (after crystallization in the mixture ethyl acetate-ether): decomposition towards QUE
IF spectrum (Nujol): 1700 cm 1 1 H NMR spectrum (60 MHz, CDC13): 4.8 (due J = 6 Hz there) 3.1 (s OH) 2.75 (m OH) 2.4 (m OH) 1.6 (s OH) 1.2 (s OH) 1.1 (s OH).
Due = +24.7 (c = 1.9 CHC13) Stage: Lactose y +) ~ lR, 3S ~ of cis-dimethyl-2L2- acid (methyl-2'-proE ~ enyl-1'1-3 = cyclo ~ .ro ~ ane = 1 = carboxyyli ~ ue ou lactose y +) of lucid llR, 3S1 cis-chrysanthemum ~ Read ________ ______________ __ __ ________ ________ _ At 126 mg of the lactose mesylate obtained according to the Stage A in 2 ml of hydrous tetrahydrofuran, the following is added 0.38 ml of a 1.5M solution of sodium tertio amylate in benzene to QUE. Let the temperature rise to THAT
in 15 minutes. After hydrolysis with water, it is extracted at ether then wash the organic phase with salt water. After chromatography on a silica column (eludant - acetate ethyl-hexane 40/60), 73 mg of lactose gis are obtained cyclopropanic expected (Yield: 95 ~).
Melting point (after crystallization from hexane) 83-THAN.
Moult spectrum: 168 (M +) 153, 124, 109, 95, 81, 67, 55, 43 IF spectrum (film): 1720 cm 1 H NMR spectrum (400 MHz, CDC13): 1.92 (due J = 9.7; 15.0 Hz there) 1.65 (due J = 5.1; 15.0 Hz there) 1.55 (d J = 7.7 Hz there) ~ 228365 1.44 (s OH) 1.41 (ddd J = 5.1; 7.7; 9.7 Hz there) 1.34 (s OH) 1.22 (s OH) 1.08 (s OH).
There D = ~ 78 (c = 1.2 in CHCl3).
(Literature: S. Terri, T. Inokuchi, R. Ci; J. Orge Chef.
S Vol. 48, p. 1944 (1983): L ~ 72D2 = 77.6 (c = 1.8 in CHCl3), F = THAT).

Claims

The embodiments of the invention, concerning the-what an exclusive property right or lien is claimed, are defined as follows:

1. Lactones of general formula (IV):
(IV) in which R and R ', identical or different, represent attempt an alkyl radical having from 1 to 5 carbon atoms and R "'represents an alkyl radical having from 1 to 5 atoms of carbon or an aryl radical having from 6 to 14 atoms carbon.

2. Compounds according to claim 1, character-sed by the fact that R and R 'are identical and represent a methyl radical.

3. Compounds according to claim 1, character-the fact that the configuration of the carbon carrying the OSO2R group '''is (S).

4. Process for the preparation of lactones of formula general (IV):
(IV) in which R and R ', identical or different, represent an alkyl radical having from 1 to 5 carbon atoms and R "' represents an alkyl radical having from 1 to 5 carbon atoms or an aryl radical having 6 to 14 carbon atoms, charac-terized in that we transform compounds of formula (I):

(I) in which R and R ', identical or different, have the meanings above and R "represents a hydrogen atom, in corresponding sulfonylated compounds which are then oxidized to using a peracid to obtain the desired compounds.

5. Method according to claim 4, characterized in what we transform the compounds of formula (I) into compounds sulfonylated corresponding with an acid halide alkyl or aryl sulfonic by operating in an anhydrous medium, in pre-sence of a base and at a temperature of about 0 ° C.

6. Method according to claim 4, characterized in what we transform the compounds of formula (I) into compounds sulfonylated corresponding using mesyl chloride or tolyl chloride, operating in an anhydrous medium, in the presence of a base and at a temperature of approximately 0 ° C.

7. Method according to claim 4, characterized in what oxidation is done using a selected peracid in the group consisting of perbenzoic acid, mono- acid perphthalic, peracetic acid, metachloroperbenic acid zoïque and trifluoroperacetic acid, in an anhydrous medium, at room temperature and for a time between 10 and 100 hours.

8. Method according to claim 7, characterized in that the peracid is meta-chloroperbenzoic acid.

9. Method according to claim 7, characterized in that the anhydrous medium is a halogenated hydrocarbon.

10. The method of claim 7 or 9, character-laughed in that the anhydrous medium is dichloromethane.