c3~
L'invention concerne un procédé de préparation du 3,20-dioxo 9 oc-fluoro :Ll~ -hydroxy 16 c~-mé-thyl 21-acétoxy pregna-1,4-dièlle. Le procédé selon l'invention est caractéri-sé en c~ que l'on fait reagir sur 1~ 3,20-dioxo 9 o~-Eluoro h~d.ro~cy 21-ac(-itoxy pregna-L,~,16-triène, un halogenure de metllyl mayne;sium en presence d'une quantite; catalytique d'halo-génure cuivreux, effectue la protonation du magnésien, acétyle le produit brut résultant par action d'un agent d'acétylation, purifie par un solvant organique le produit brut réacétylé, ~ -effectue, en solution, un traitement par un agent de peroxyda-tion, purifie à nouveau par un solvant organique pour obtenir le 3,20-dioxo 9 o~-fluoro ll~-hydroxy 16 o~-méthyl 21-acétoxy pregna-1,4-diène à l'état pur~
Dans le procédé de l'invention, l'halogénure de méthyl magnésium est, de préférence, le bromure de méthyl magnésium, et l'halogénure cuivreux est, de préférence, le chlorure cuivreux.
Suivant un mode de réalisation préféré, on fait réagir sur le 3,20-dioxo 9 ~-fluoro 11 ~-hydroxy 2L~acétoxy .
pregna-1,4, 16-triène, une quantité de bromure de méthyl magnésium cornprise entre 1,8 et 3,2 moles pour une mole de stéroide mise en jeu, en présence d'une quantité catalytique ~ :
de chlorure cuivreux, ~ une température comprise entre -60C
et -20C, traite le mélange réactionnel à basse température ~.
par du méthanol, puis par une solution aqueuse de sel minéral, isole le produit brut, l'acétyle par action de l'anhydride acétique, purifie le produit brut réacétylé par empâtage ou cristallisation dans un solvant organique, ef:Eectue, en solution, un traitement par l'acide perphtalique et purifie :
à nouveau par empâtage ou cristallisation dans un solvant - organique pour obtenir le 3,20-dioxo 9~-:Eluoro ll~hydroxy 16cc-méthyl 21-acétoxy pregna-1,4-diène, à 1'état pur.
C~
On peut effectuer la condensation du magnésien avec le stéroide à des -tempéra-tures différentes de celles indiquées ci-dessus, mais le rendement de la réaction est alors nettement inférieur.
L,a temperature reac~ionnelle la plus avantageuse est cle -~5~ ~ 3C. A cette température, le stc;roide de départ réagit complètement et les réactions secondaires sont limitées au maximum.
La quan-tité de bromure de méthyl magnésium utilisée pour effectuer la réaction est, de preférence, comprise entre 1,8 mole et 3,2 moles pour une mole de stéroide de départ, la quantité théorique de bromure de méthyl magnésium étant de 2 moles pour 1 mole de stéroide, à cause de la présence du groupement cétonique en position 20.
La quantité de bromure de méthyl magnésium la plus avantageuse à utilisex se situe aux environs de 2,5 moles pour 1 mole de stéroide de départ.
Avec une telle quantité de magnésien, le stéroide de départ réagit pratiquement en totalite, et les réactions secondaires demeurent limitées.
Comme halogénure cuivreux, on peut utiliser le chlorure, le bromure ou l'iodure cuivreux. ~ ;
Le chlorure cuivreux convient particulièrement bien pour effectuer la réaction selon l'invention.
La quantité de chlorure culvreux utllisée pour effectuer la réaction est, de préférence, comprise entre 1 et 5% du poids du stéroide de départ.
La réaction est effec-tuee commodément avec une quantité de chlorure cuivreux de 2 % par rapport au poids du stéroide de départ.
La protonation du dérivé magnésien (sur le carbone en position 20) peut être effectuée dans des conditions .
~7~
classiques, par exemple en versant le mélange réactionnel dans une solut:Lon aqueuse de chlorure d'ammonium.
Dans de telles conditions, les rendements sont irreguliers~ Les ~Studes de la Soclc~t:e Demanderesse ont montré
~ue~ la protonation du clérive magnesierl etait avantageusement e~ectue'~e par addition de méthanol, en opérant à une température de --35 - 10C. Dans ces conditions, les rendements sont constants et plus élcvés quien utilisant les modes classiques de protonation.
L'acétylation du produit brut peut être effectuée par action des réactifs classiques d'acétylation. L'emploi de l'anhydride acé-tique, en présence de pyridine, est particu-lièrement commode pour effectuer ce-t-te réaction.
Cette acétylation est indispensable, car l'action du magnésien a pour effet de désacétyler partiellement l'hydro-xyle en position 21.
~près la réacétylation du produit brut, on effectue une première purification par empâtage ou cristallisation dans un solvant choisi dans le groupe cons,titué par le dichloré-thane , le chlorure de méthylène, le chlorobenzène, les alcanols comportant de 1 ~ 4 atomes de carbone, l'acétate d'éthyle, le benzène, le toluène. --- Cette première purification est, de préférence, effectuee par empâtage par le dichloréthane.
Le traitement perphtalique qul prend place après la première purification par solvant est, de préférence, effectué
en dissolvant le produit brut réacétylé et purifié par un solvant, dans le chloroforme, et en ajoutant une solution ~-éthérée d'acide perphtalique.
On peut évidemment utiliser d'autres solvants permet-tant d'operer en solution.
Le but du traitement par l'acide perphtalique est -- 3 ~
`
d'époxyder sélectivemer.t le méthylène en position 3 du 3-méthylène 9 ~-fluoro 11 ~-hydroxy 20-céto 21-acétoxy 16 ~-méthyl pregna-1,4-diène, impureté formée,en ~aible quantité, malgré les conditions opératoires specialement adaptées du procede de l'invention. Il 91 est avéré que cette impureté
était très difEicile à éliminer par empâtage où cristallisa-tion dans Ull solvant.
Par contre, l'époxyde résultant du traitement perphtalique est facilement éliminé par une purification ultérieure à l'aide d'un solvant convenablement choisi.
Après traitement perphtalique, le produit peut être purifié efficacement par empâtage ou cristallisation dans un alcanol comportant de 1 à 4 atomes de carbone.
La cristallisation dans le méthanol est particulière-ment avantageuse pour effectuer cette purification.
On connaissait déjà des réactions consistant à
introduire un méthyle en position 16 ~ sur un dérivé stéroide, pax action du bromure de méthyl magnésium, en présence d'une quantité catalytique d'halogénure cuivreux.
Par exemple, le brevet fran~cais 2.244.530 décrit la préparation du 3,~20-dioxo 16 ~-méthyI 21-acétoxy~pregna-1,4,9 (ll)-triène au départ du 3,20-dioxo 21-acétoxy~pregna 1,4,9 (11)16-tétraène. Le rendement réactionnel obtenu est très médiocre.
En èffet, les molécules stéroides complexes comportant de nombreuses fonctions pouvant réagir avec le réactif magnéslen peuvent conduire à de nomhreuses réactions parasites.
C'est ainsl que la réaction de méthylation en position 16 ~, du 3,20-dioxo 9 ~-fluoro ll~-hydroxy 21-acétoxy pregna-1,4,16-triène, pour obtenir le 3,20-dioxo 9 ~-fluoro 11 ~-hydroxy 16 ~-méthyl 21-acetoxy pregna-1,4-diène, n'avait jamais été tentée jusqu'à ce jour. En effet, la molécule du .
.
. ~
triène de départ présente de nombreuses fonctions pouvant réagir sur le magnesien (cétone en position 3, doubles liaisons en position 1,~, cé-tone en position 20, acétate en position 21), en plus de la clou~le~ l.iaison en position 16. On pouvait donc s'attendre à prior:i ~ la formation cl'un grand nombre de reac-tions parasites et à l'obtention d'un rendement -très bas en produit désiré.
Les études de la Société Demanderesse ont en effet montré qu'en général, lorsque l'on eEfectue la réaction dans des conditions opératoires non spécialement étudiées, diverses réactions parasites ont effectivement lieu. On note la forma-tion en quantité importante du 3-méthylène 9 a-fluoro 11 ~-hydroxy 20-céto 16 ~-méthyl 21-acétoxy pregna-1,4-diène par attaque de la cétone en position 3, et du 3,20-dioxo 9 a-fluoro 11 ~, 21-dihydroxy 16 a-méthyl pregna-1,4-diène, par saponifica-tion de l'acétate en 21. On décèle également, dans un pour-centage plus faible, la formation du 1 a-méthyl 3,20-dioxo 9 a-fluoro 11 ~-hydroxy 16 a-méthyl 21-acétoxy pregn-l-ène, par attaque de la double liaison 1,2 et la formation de 3,20-dioxo 9 a-f~uoro 11 ~-hydroxy pregna-1,4jl6-triène par réduc-tion de l'hydroxyle en 21.
Le caractère original du procédé selon la présente invention consiste à avoir mis au point des conditions opéra-toires dans lesquelles la réaction du magnésien sur la double liaison 16,17 soit prédominante, les réactions non désirées étant limitées au maximum. De plus, l'utilisation d'une molécule stéroide de depart, possédant des fonctions aussi reactives que celle qui est utilisée, ne permettant pas, malgré tout, de supprimer complètement certaines des réactions indésirables, le procédé de l'invention a résolu avec effica-cité le problème de l'élimination des impuretés formées, à
savoir le composé désacétyle en position 21, par simple reacétylation par l'anhydride acé-tique, et le composé compor-tant un méthylène en position 3, par transformation en composé
époxydé correspondant, à l'aide d'un traitement par l'acide perphtalique, compose epoxyde; qui, contrairement au composé
comportant un n~c~thyl~ne e~n 3, est facilement éliminé, en utilis~nt une purification par un solvant convenable.
` F`inalement, contraitemen-t à ce qu'aurait pu prévoir un homme de métier, le procédé de l'invention, malg.ré l'ensem-ble des réactions secondaires prévisibles, a permis d'obtenir avec un rendement sa-tisfaisant, le 3,20-dioxo 9 ~-fluoro 11 ~-hydroxy 16 a-méthyl 21-acétoxy pregna-1,4-diène~
Ce composé est un intermédiaire utile dans la préparati.on du 3,20~dioxo 9 ~-fluoro 11~-, 17~-dihydroxy 16 ~-méthyl 21-acé-toxy pregna-1,4-diène, composé très employé
en thérapeutique humaine.
L'exemple suivant illus-tre l'invention, sans toutefois la limiter.
Exemple : 3,2C-dioxo 9 ~-fluoro 11 ~-hydroxy 16 ~-méthyl 21-acétoxy preqna-1,4-diène.
Stade A : Préparation du maqnésien.
Dans 200 cm3 d'éther éthylique, on introduit ~`
16 g de magnésium, puis sous atmosphère d'azote, à ~ 10C, en ~ .
1 heure environ en agitant, 70 g de bromure de methyle, agite encore 30 minutes. On chauffe progressivement tout en dis-tillant l'éther, amène la température à 40C, introduit en 30 minutes à 40C, 500 cm3 de tétrahydrofuran, amène la température à 60C, termine l'élimination de l'é-ther par distillation, et obtient une solution légèrement trouble titrant environ 1 mole par litre de bromure de méthyl magnésium.
Stade B : Condensation. -~
Dans 470 cm3 de solution de bromure de méthyl. magnésium obtenue au stade A précédent, on introduit la 7~
quantite nécessaire de tétrahydrofuran pour amener le titre de la solution de magnésium à 0,5 mole/li-tre, soit 470 cm3 de tétrahydrofuran, a-joute 1,5 g de chlorure cuivreux, agite pendant 15 min~ltes ~ 20C, am~ne la temperature du mélange réactiorlnel ~ 5C, ajoute en 1 heure environ à ~5C, une soluti.on de 75 y de 3,20-dioxo 9 ~-Eluoro 11 ~-hydroxy 21-acétoxy pregna-1,~,16-triène dans 67S cm3 de tétrahydrofuran, amène la température progressivement, en 30 minutes environ à
-27C, agi-te pendant 4 heures à cette température, amène la.
température du mélange réactionnel à -35C, ajoute en 15 minutes environ à cette -température, 150 cm3 de méthanol, agite pendant lS minutes ~ -35C, verse le mélange réactionnel à + SC, rapidement, sous agitation, dans une solution de 4S0 g de chlorure d'ammonium dans lS00 cm3 d'eau, agite pendant 15 minutes à ~ 5C, amène la température du mélange réactionnel à 20C, sépare, par décantation, la phase organique, extrait la phase aqueuse au tétrahydrofuran, lave les phases organiques réunies par une solution aqueuse à 30 % de chlorure d'ammonium, extrait les lavages aqueux au tétrahydrofuran, lave ces extraits par une solution aqueuse à 30 % de chlorure d'ammonium, réunit les phases organiques, les sèche sur sulfate de magnésium ajoute du charbon actif, agite, filtre, concentre par dis-tillatlon à un volume de 150 cm3~
Stade C : Réacétylation et purification au dichlor-éthane .
-- ~ Aux 150 cm3 de mélange réactionnel obtenu au stade B, on ajoute 300 cm3 de pyridine, concentre à 150 cm3 par distillatlon pour éliminer l'eau résiduelle, refroidit à
20C, ajoute 75 cm3 d'anhydride acétique, agite pendant 4-heures à 20C, sous atmosphère d'azote, verse le mélange réactionnel dans un mélange d'eau, de glace et de solution aqueuse concentrée d'acide chlorhydrique à 22 Bé (187,5 cm3), agite, isole par essorage le precipité formé, le lave à 1'eau le sèche et ob-tient 75,1 g de prod~it brut.
On puriEie les 75,1 g de produit brut par empâtage au reflux, pendant 15 minut~s, dans 3 volumes de dichloréthane, agite pendant 3 heures ~ 0C, et obtient, apr~s essorage et s~-SchagQ, 4~,6 g de 3,20-dioxo 9 a-Eluoro 11 ~-hydroxy 16 a-methyl 21-acél:oxy preglla-1,4-diène, brut. F = 245C, (a)20 = + 127 (c = 1 %, diméthylformamide).
Stade D : rrraltement perphtal:ique_et eur fication au méthanol.
On dissout les 44,6 g de produit brut obtenu au s-tade C dans 1560 cm3 de chloroforme, ajoute 14,9 cm3 de solution éthérée d'acide perph-talique titrant 0,13 g par cm3, agi-te pendant 17 heures à 20C, ajoute de l'eau à
10 % d'ammoniaque, agite, sépare, par décantation, la phase organique, la lave par de l'eau à 10 % d'ammoniaque, extrait les lavages aqueux au chloroforme, lave les extraits chloro- ~ -formiques à l'eau, réunit les phases organiques, les sèche sur ~`
sulfate de magnésium, ajoute du charbon actif, agite, filtre, concentre par distillation jusqu'à obtention d'un volume de 225 cm3 ajoute 225 cm3 de méthanol, porte au reflux jusqu'à
dissolution, ajoute 150 cm de méthanol, les élimine par distillation, et recommence une fois la meme opération pour éliminer complètemen-t le chloroforme, amène la température à
20C, agite pendant 1 heure, isole par essorage le précipité
formé, le lave au méthanol, le sèche et obtient 40,9 g de 3,20-dioxo 9 a-fluoro 11 ~-hydroxy 16 a-methyl 21-acétoxy pregna-1,4-diène. F = 248C, (a)D = ~ 128 (c = 1 %, diméthylformamide).
; `:
. c3 ~
The invention relates to a process for the preparation of 3,20-dioxo 9 oc-fluoro: Ll ~ -hydroxy 16 c ~ -me-thyl 21-acetoxy pregna-1,4-dièlle. The process according to the invention is characteristic sé en c ~ that we react on 1 ~ 3,20-dioxo 9 o ~ -Eluoro h ~ d.ro ~ cy 21-ac (-itoxy pregna-L, ~, 16-triene, a halide of metllyl mayne; sium in the presence of a quantity; halo- catalytic copper genus, protonates magnesium, acetyl the crude product resulting from the action of an acetylating agent, purifies the organic reacetylated product with an organic solvent, ~ -performs, in solution, treatment with a peroxidative agent tion, purify again with an organic solvent to obtain 3,20-dioxo 9 o ~ -fluoro ll ~ -hydroxy 16 o ~ -methyl 21-acetoxy pregna-1,4-diene in its pure state ~
In the process of the invention, the halide of methyl magnesium is preferably methyl bromide magnesium, and the copper halide is preferably the copper chloride.
According to a preferred embodiment, we do react on 3,20-dioxo 9 ~ -fluoro 11 ~ -hydroxy 2L ~ acetoxy.
pregna-1,4, 16-triene, an amount of methyl bromide magnesium included between 1.8 and 3.2 moles for one mole of steroid involved, in the presence of a catalytic amount ~:
of cuprous chloride, ~ a temperature between -60C
and -20C, processes the reaction mixture at low temperature ~.
with methanol, then with an aqueous solution of mineral salt, isolates the crude product, acetyl by the action of the anhydride acetic acid, purifies the raw reacetylated product by pasting or crystallization from an organic solvent, ef: Eectue, en solution, treatment with perphthalic acid and purifies:
again by pasting or crystallization from a solvent - organic to obtain 3,20-dioxo 9 ~ -: Eluoro ll ~ hydroxy 16cc-methyl 21-acetoxy pregna-1,4-diene, in the pure state.
C ~
The magnesian can be condensed with the steroid at different temperatures than those indicated above, but the reaction yield is then clearly inferior.
The most advantageous reac ~ ional temperature is key - ~ 5 ~ ~ 3C. At this temperature, the starting stc;
reacts completely and side reactions are limited to the maximum.
The amount of methyl magnesium bromide used to carry out the reaction is preferably between 1.8 moles and 3.2 moles for one mole of starting steroid, the theoretical amount of methyl magnesium bromide being 2 moles for 1 mole of steroid, because of the presence of ketone group in position 20.
The most amount of methyl magnesium bromide advantageous to usage is around 2.5 moles per 1 mole of starting steroid.
With such a quantity of magnesian, the steroid starting point reacts almost completely, and the reactions secondary remains limited.
As the copper halide, the copper chloride, bromide or iodide. ~;
Cuprous chloride is particularly suitable to carry out the reaction according to the invention.
The amount of hairy chloride used for carry out the reaction is preferably between 1 and 5% of the weight of the starting steroid.
The reaction is conveniently carried out with a quantity of copper chloride of 2% relative to the weight of the starting steroid.
The protonation of the magnesium derivative (on carbon in position 20) can be carried out under conditions .
~ 7 ~
conventional, for example by pouring the reaction mixture in a solut: Aqueous ammonium chloride lon.
Under such conditions, yields are irregular ~ The ~ Soclc Studies ~ t: e Applicant have shown ~ eu ~ the protonation of the magnesierl clerive was advantageously e ~ ectue '~ e by adding methanol, operating at a temperature from --35 - 10C. Under these conditions, the yields are constant and more elevated than using classic modes of protonation.
Acetylation of the raw product can be carried out by the action of conventional acetylation reagents. Employment acetic anhydride, in the presence of pyridine, is particularly conveniently to carry out this reaction.
This acetylation is essential, because the action magnesium has the effect of partially deacetylating the hydro-xyle in position 21.
~ close to the re-acetylation of the raw product, we carry out a first purification by mashing or crystallization in a solvent chosen from the group cons, titrated with dichloro-thane, methylene chloride, chlorobenzene, alkanols having 1 ~ 4 carbon atoms, acetate ethyl, benzene, toluene. -- This first purification is, preferably, made by pasting with dichloroethane.
Perphthalic therapy that takes place after the first purification by solvent is preferably carried out by dissolving the raw product reacetylated and purified by a solvent, in chloroform, and adding a solution ~ -ethereal perphthalic acid.
Obviously, other solvents can be used.
so much to operate in solution.
The purpose of treatment with perphthalic acid is - 3 ~
``
to selectively oxidize the methylene in position 3 of the 3-methylene 9 ~ -fluoro 11 ~ -hydroxy 20-keto 21-acetoxy 16 ~ -methyl pregna-1,4-diene, impurity formed, in ~ small quantity, despite the specially adapted operating conditions of the method of the invention. It turned out that this impurity was very difficult to remove by mashing or crystallizing tion in Ull solvent.
On the other hand, the epoxide resulting from the treatment perphthalic is easily removed by purification later using a suitably chosen solvent.
After perphthalic therapy, the product can be effectively purified by pasting or crystallization in a alkanol having from 1 to 4 carbon atoms.
The crystallization in methanol is particular-ment advantageous for carrying out this purification.
We already knew reactions consisting of introduce a methyl in position 16 ~ on a steroid derivative, pax action of methyl magnesium bromide, in the presence of a catalytic amount of copper halide.
For example, the French patent ~ 2,444,530 describes the preparation of 3, ~ 20-dioxo 16 ~ -methyI 21-acetoxy ~ pregna-1,4,9 (ll) -triene from 3,20-dioxo 21-acetoxy ~ pregna 1,4,9 (11) 16-tetraene. The reaction yield obtained is very poor.
Indeed, complex steroid molecules comprising many functions that can react with the magneslen reagent can lead to many parasitic reactions.
This is how the methylation reaction in position 16 ~, 3,20-dioxo 9 ~ -fluoro ll ~ -hydroxy 21-acetoxy pregna-1,4,16-triene, to obtain 3,20-dioxo 9 ~ -fluoro 11 ~ -hydroxy 16 ~ -methyl 21-acetoxy pregna-1,4-diene, had never been attempted to date. Indeed, the molecule of .
.
. ~
starting triene has many functions that can react on the magnesium (ketone in position 3, double bonds in position 1, ~, ce-tone in position 20, acetate in position 21), in addition to the nail ~ the ~ l.iaison in position 16. We could therefore expect a priori: i ~ the formation of a large number of reac-parasites and obtaining a very low yield desired product.
The studies of the Applicant Company have in fact shown that in general, when the reaction is carried out in operating conditions not specially studied, various parasitic reactions do take place. We note the forma-tion in significant quantity of 3-methylene 9 a-fluoro 11 ~ -hydroxy 20-keto 16 ~ -methyl 21-acetoxy pregna-1,4-diene by ketone attack in position 3, and 3,20-dioxo 9 a-fluoro 11 ~, 21-dihydroxy 16 a-methyl pregna-1,4-diene, by saponifica-tion of acetate at 21. We also detect, in a pros-lower centering, the formation of 1 a-methyl 3,20-dioxo 9 a-fluoro 11 ~ -hydroxy 16 a-methyl 21-acetoxy pregn-l-ene, by attack of the double bond 1,2 and the formation of 3,20-dioxo 9 af ~ uoro 11 ~ -hydroxy pregna-1,4jl6-triene by reduc-tion of the hydroxyl at 21.
The originality of the process according to the present invention consists in having developed operating conditions roofs in which the reaction of the magnesian on the double link 16,17 is predominant, unwanted reactions being limited to the maximum. In addition, the use of a starting steroid molecule, also having functions reactive than the one used, not allowing, despite everything, completely suppress some of the reactions the method of the invention has effectively resolved cited the problem of removing the impurities formed, to know the deacetylated compound in position 21, by simple reacetylation with acetic anhydride, and the compound comprising as a methylene in position 3, by transformation into compound corresponding epoxidized, using acid treatment perphthalic, epoxy compound; which, unlike the compound comprising a n ~ c ~ thyl ~ ne e ~ n 3, is easily eliminated, in used ~ nt purification with a suitable solvent.
`Finally, contrary to what could have been expected a skilled person, the method of the invention, despite the whole ble predictable side reactions, allowed to obtain with a satisfactory yield, the 3.20-dioxo 9 ~ -fluoro 11 ~ -hydroxy 16 a-methyl 21-acetoxy pregna-1,4-diene ~
This compound is a useful intermediary in the 3.20 ~ dioxo 9 ~ preparation -fluoro 11 ~ -, 17 ~ -dihydroxy 16 ~ -methyl 21-acé-toxy pregna-1,4-diene, widely used compound in human therapy.
The following example illustrates the invention, without however limit it.
Example: 3,2C-dioxo 9 ~ -fluoro 11 ~ -hydroxy 16 ~ -methyl 21-acetoxy preqna-1,4-diene.
Stage A: Preparation of the maqnesian.
In 200 cm3 of ethyl ether, we introduce ~ `
16 g of magnesium, then under a nitrogen atmosphere, at ~ 10C, in ~.
About 1 hour with stirring, 70 g of methyl bromide, stir another 30 minutes. We heat gradually while roasting the ether, brings the temperature to 40C, introduced into 30 minutes at 40C, 500 cm3 of tetrahydrofuran, brings the temperature at 60C, complete the elimination of e-ther by distillation, and obtains a slightly cloudy solution titrating about 1 mole per liter of methyl magnesium bromide.
Stage B: Condensation. - ~
In 470 cm3 of bromide solution methyl. magnesium obtained in the previous stage A, the 7 ~
necessary amount of tetrahydrofuran to bring the titer 0.5 mol / l magnesium solution, i.e. 470 cm3 tetrahydrofuran, jousting 1.5 g of cuprous chloride, stirred for 15 min ~ ltes ~ 20C, am ~ do the temperature of the mixture reactiorlnel ~ 5C, adds in about 1 hour to ~ 5C, a soluti.on of 75 y of 3,20-dioxo 9 ~ -Eluoro 11 ~ -hydroxy 21-acetoxy pregna-1, ~, 16-triene in 67S cm3 of tetrahydrofuran, brings the temperature gradually, in about 30 minutes to -27C, act for 4 hours at this temperature, bring it.
temperature of the reaction mixture at -35C, add in 15 about 150 minutes at this temperature, 150 cm3 of methanol, stir for lS minutes ~ -35C, pour the reaction mixture at + SC, quickly, with stirring, in a solution of 4S0 g of ammonium chloride in lS00 cm3 of water, stirred for 15 minutes at ~ 5C, brings the temperature of the reaction mixture at 20C, separates, by decantation, the organic phase, extracted the aqueous phase with tetrahydrofuran, washing the organic phases united by a 30% aqueous solution of ammonium chloride, extract aqueous washes with tetrahydrofuran, wash these extracts with a 30% aqueous solution of ammonium chloride, combines organic phases, dried over magnesium sulfate add activated carbon, stir, filter, concentrate by dis-tillatlon at a volume of 150 cm3 ~
Stage C: Reacetylation and purification with dichloro-ethane.
- ~ Per 150 cm3 of reaction mixture obtained in stage B, 300 cm3 of pyridine are added, concentrated to 150 cm3 by distillatlon to remove residual water, cools to 20C, add 75 cm3 of acetic anhydride, stir for 4-hours at 20C, under a nitrogen atmosphere, pour the mixture reaction in a mixture of water, ice and solution concentrated aqueous hydrochloric acid at 22 Be (187.5 cm3), agitates, isolates by spin the precipitate formed, washing it with water the dryer and obtains 75.1 g of raw product.
The 75.1 g of raw product are purified by mashing at reflux, for 15 minutes, in 3 volumes of dichloroethane, stirred for 3 hours at 0 ° C., and obtained after spinning and s ~ -SchagQ, 4 ~, 6 g of 3,20-dioxo 9 a-Eluoro 11 ~ -hydroxy 16 a-methyl 21-acel: oxy preglla-1,4-diene, crude. F = 245C, (a) 20 = + 127 (c = 1%, dimethylformamide).
Stage D: usually perphthalic: ique_and eur fication at methanol.
The 44.6 g of crude product are dissolved obtained in step C in 1560 cm3 of chloroform, add 14.9 cm3 of ethereal perphthalic acid solution grading 0.13 g per cm3, act for 17 hours at 20C, add water to 10% ammonia, agitates, separates, by decantation, the phase organic, washed with water containing 10% ammonia, extract aqueous washings with chloroform, wash the chloro- extracts ~ -formics with water, combines the organic phases, dries them on ~ `
magnesium sulfate, add activated carbon, stir, filter, concentrated by distillation until a volume of 225 cm3 adds 225 cm3 of methanol, brings to reflux until dissolution, add 150 cm of methanol, remove them by distillation, and repeat the same operation once to remove chloroform completely, bring the temperature to 20C, stir for 1 hour, isolate the precipitate by spinning formed, washed with methanol, dried and obtained 40.9 g of 3,20-dioxo 9 a-fluoro 11 ~ -hydroxy 16 a-methyl 21-acetoxy pregna-1,4-diene. F = 248C, (a) D = ~ 128 (c = 1%, dimethylformamide).
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