CA1116089A - Compositions pharmaceutiques comprenant des medicaments a base de derives de la quinoleine - Google Patents

Abstract

Médicament, particulièrement utile pour le traitement des états pathologiques engendrés par une perturbation du fonctionnement des systèmes sérotoninergiques, notamment des troubles psychiques à composante dépressive, comme médicament régulateur du sommeil, comme médicament antiarythmique et comme régulateur de la vasoconstriction des vaisseaux sanguins, caractérisé en ce qu'il contient comme ingrédient actif un composé répondant à la formule: (I) dans laquelle ou bien X et R sont des atomes d'hydrogène, ou bien R est un groupe vinyle ou éthyle, X est un atome d'hydrogène ou un groupe méthoxy en position 6 et les atomes de carbone du cycle pipéridinique porteurs du groupe R et du groupe (quinolyl-4)-3 propyl ont tous les deux la configuration rectus (R), ou un sel d'un tel composé avec un acide pharmaceutiquement acceptable

Description

La pr~sente in~ention concerne de nouveaux médica-ments a base de dériv~s de la quinoléine, utiles notamment pour le traiternent des états pathologiques engendrés par une pertur-bation du fonctionnement des systèmes sérotoninergiques. En particulier, ces médicaments peuvent trouver des applications comme médicaments psychotropes, plus particulièrement en tant qu'agents antidépresseurs et comme médicaments régulateurs du sommeil. Ils présentent d'autre part d'intéressantes activit~s sur la sphère cardiovasculaire et peuvent être utilisés à ce titre plus particulièrement comme médicaments antiarythmiques et comme régulateurs de la vasoconstriction des vaisseaux san-guins notamment pour le traitement des états migraineux.
Ces m~dicaments contiennent en tant que principe ac tif un composé répondant à la formule générale CH~ CH2 CH2 ~ ~ - H (I) ¦ R
X~

dans laquelle ou bien X et R sont des atomes d'hydrogène ou bien R est un groupe vinyle ou ~thyl~, X est un atome d'hydro-gène ou un groupe méthoxy en position 6 et les atomes de car-bone du cycle piperidinique porteurs du groupe R et du groupe (quinolyl-4)-3 propyl ont tous les deux la configuration rectus (R),ou un sel d'un tel composé avec un acide pharmaceutique-ment acceptable~

"

Les produits de formule générale ~I) peuvent etre préparés par réduction des produits de formule (II):
r\
CO CH2 - CH2 < ~ - H
Y

X ~ R/ (II) dans laquelle X et R ont les mêmes significations que dans la formule (I).
Pour cette réduction on utilise les méthodes, connues en soi qui permettent de transformer un groupement CO en groupe-ment CH2, par exemple celles décrites par R.B. WAGN~R & ~.D.
ZOOK (Synthe ic Orqanic Chemistry, p. 5, J. WILEY & SONS, 1953).
On utilise avantageusement comme agent réducteur l'hydrate d'hydrazine en présence d'un hydroxyde de métal alcalin tel que l'hydroxyde de sodium, au sein d'un solvant tel qu~un alcool. -Une variante pour la préparation des produits de for-mule générale (I) dans laquelle R représente un groupe alkyle consiste ~ hydrogéner catalytiquement les produits correspon- ~
dants de formule (I) dans laquelle R représente un groupe alcé- . -nyle. Cette hydrogénation peut par exemple etre réalisée température ~nbiante, sou.s une pression d'hydrogène égale la pression atmosphérique, au sein d'un solvant inerte tel qu'un alcool (par exemple le méthanol ou l'éthanol) ou un acide tpar exemple l'acide acétique3, en pr~sence dJun cata-lyseur tel que le palladium, le nickel, le xhodium, le ruthé~
nium ou le platine.
Une fois la réaction terminée, le mélange réaction- -nel obtenu dans les procédés ci-dessus est traité suivant des méthodes classi~ues, physiques (évaporation, extraction ~ l'aide

- 2 -d'un solvant, distillation, cristallisation, chromatoyrapnie, etc...) ou chimiques (formation de sel et régénération de la base, etc...) afin d'isoler le produit de formule (I) à llétat pur, soit sous forme de la base libre, soit sous forme d'un sel de celle-ci avec un acide.
Les composés de formule (I) sous forme de base libre peuvent éventuellement être transformés en sels d'addition avec un acide minéral ou organique par action d'un tel acide au sein d'un solvant approprié.
Un certain nombre de produits de formule (II) sont déjà connus. Ainsi le produit de formule (II) dans laquelle R et X sont des atomes d'hydrogène a été préparé par P. RABE
[BER. 55, 532 (1922)~ par condensation de l'ester éthylique de l'acide quinoléine carboxylique-4 de formule (III) avec l'ester éthylique de l'acide ~-(N-benzoyl-pipéridyl-4) pro-pionique de formule (IV) et hydrolyse du ~-céto ester de formule (V) obtenu t selon le schéma réactionnel suivant:

COOC2H5 CH~-CH2-CoOC2H5 a) ~ + ~ Bas ~

. -~III) (IV) r~ :
, CO-fH-CH2 _ ~ N-CO-c6H5 ~ COOC2~5 ~ N J ~ C2H50H
(V) /' C10 CH2 CH2 ~ -H

b) (V) + 2 H2O Acide~ I ~ J

N

+ C2 + C2H50H ~ C6H5COOH

Cette méthode a ~té ultérieurement appliquée, dans son principe, à la préparat.ion de produits de formule (II) dans laquelle R = CH=CH2 ou C2H5, avec X = H, OH, OCH3, CF3, ; alkyle ou halogène (cf brevets US 3,753,992; 3,857,846;

3,869,461) et elle peut etre étendue à la synthèse de tous ; les dérivés de formule (II). Il suffit pour cela de rempla-cer dans la réaction (a) exposée ci-dessus l~ester de formule (III) par un ester de formule générale (VI), dans laquelle X ~ .
a les mêmes significations que dans la formule (I), et l'ester ` de formule (IV) par un ester de formule générale (VII), dans laquelle R a les m~mes si~nifications que dans la formule (I):
COOC2H5 CH2-CH2-cOoc2H5 .- I I ' X ~\~

: ~ N ~ ~ N J (YII) I O-C H

~ .
La mise en oeuvre des réactions de condensation du type (a) et des réactions d'hydrolyse du type (b) fait appel à

des procédés connus en soi [(c~ respectivement: Tha acetoacetic acid ester condensation, C.R ~AUSER et coll., Orqanic Reactions, Vol. 1 p. 266 (WILEY & SONS, 1942) et Cleavage o~ ~-kéto-esters, R.B WAGNER & H.D ZOOK, Synthetic Or~an c Chemistry, p. 327 (WILEY

~ ~ 7 & SONS, 1953)].
Dans le cas particulier où R = CH=CH2 ou C2H5 avec X =
H ou OCH3 en position 6, les produits de d~part de formule (II) peuvent être avantageusement préparés par réarrangement en mi-lieu acide des alcaloides majeurs du quinquina et des hydro-bases correspondantes ou de leurs stéréoisomères [cf S.W.
PELLETIER, Chemistry of the Alkaloids, pO 313 (REI~HOLD, 1969)].
Ainsi la quinicine (composé de formule II dans laquelle R =
CH=CH2 et X = OCH3 en position 6) est obtenue à partir de la quinine ou quinidine et la cinchonicine (composé de formule II
dans laquelle R = CH = CH2 et X = H) est obtenue à partir de la cinchonine ou cinchonidine.
Les composés de formule (I) sont déjà connus [cf V.
PRELOG et coll. Berichte des deutschen chemischen Gesellschaft 72B, 1325-1333 (1939), S.P. POPLI et M.L. DHAR J. Sci~ Ind.
Res. Sect C 19, 298-302 (1960)~. Mais aucun de ces compos~s n'a été proposé jusqu'à présent comme médicament, bien que le com- -posé correspondant à R = CH=CH2 avec X = OCH3 en position 6 se soit révélé comme ayant une activité amoebicide dans l'amoe-biase expérimentale chez le rat (cf POPLI et DHAR déjà cité).
;Les exemples suivants illustrent l'invention sans la limiter.

[(méthoxy-6 quinolyl-4)-3 propyl-l] -4 (R) vinyl-3 (R) pipéridine.
A une suspension de 48 g de quinicine dans 200 ml de diéthylène-glycol et 23 g d'une solution aqueuse à 85% d'hydrate d'hydrazine, on ajoute 18 g d'hydroxyde de sodium en pastilles.
On chauffe lentement et lorsqu'on atteint 110C le milieu est homogène. On chauffe ensuite pendant 1 h à 130C puis pendant 2 h à 150C jusqu'à cessation de dégagement d'azote.
Le milieu reactionnel est jet~ dans 1 1 d'eau glacée.
Une huile relargue qui est extraite par 500 ml d'éther. La phase organique est décantée, lavée, séchée sur sulfate de magnésium puis évaporée. On obtient une huile qui est traitée, en milieu isopropanol (150 ml), par l'acide chlorhydrique. On obtient ainsi 20,5 g du dichlorhydrate de la [(méthoxy-6 qui- -nolyl-4)-3 propyl-1]-4 (R) vinyl-3 (R) pipéridine, qui fond à
175-1~30C. -Analyse pour C20H26N2O, 2 HCL
CalculéC = 62,8 H = 7,31 N = 7,31 TrouvéC = 62,5 H = 7,21 N = 7,45 [(quinolyl-4)-3 propyl-1]-4 (R) vinyl-3 (R) pipéridine ~ En opérant comme à l'exemple 1 mais en partant de la ; cinchonicine, on obti~nt la t(quinolyl-4)-3 propyl-l] -4 (R) vinyl-3 (R) pipéridine sous forme de son dichlorhydrate qui fond à 189-191C.
Analyse pour ClgH24N2l 2 HCl Calculé C = 64,55 H = 7,37 N = 7,94 TrouvéC = 64 H = 7,34 N = 7,Z3 - 13XEMPLE 3.
[(méthoxy-6 quinolyl-4)-3 propyl~ 4 (R) éthyl-3 (R) pipéridine Une suspension bien agitée contenant 5 ,5 g de dichlo-rhydrate de [(méthoxy-6 quinolyl-4)-3 propyl-1~-4 (R) vinyl-3 (R) pipéridine en solution dans 100 ml d'éthanol absolu et 1,5 g de charbon palladié ~ 10% de palladium est maintenue à la tem-pérature ambiante sous une pression d'hydrogène correspondant une surpression de 50 ~[~n d'eau par rapport à la pression atmo-sphérique jusqu'~ cessation de l'absortion du gaz.
Le palladium est ensuite séparé par filtration puis ; - 6 -la solution alcoolique est concentrée~ On obtient 5,5 g d'un produit ~rut qui, après recristallisation dans 20 ml dlun mé-lange 1/1 d'éthanol et d'éther isopropylique, fournit 4,4 g de ~(méthoxy-6 quinolyl-4)-3 propyl-1]~4 (R) éthyl-3 (R) pipéridine sous forme de dichlorhydrate fondant ~ 200C.
Analyse pour C20H28N2 2 HCl Calculé C = 62,3 H = 7,8 N = 7,28 Trouvé C = 62,05 H = 8,04 ~ = 7,10 EXEMPLE 4.
[(quinolyl-4)-3 propyl-1]-4 pipéridine On chauffe une solution de 24 g de (quinolyl-4)-1 (pipéridyl-4)-3 propanone-l (préparée selon la méthode de P.
; RABE, BER. 55, 532, 1922), 85 ml de diéthylène-glycol et 13,5 g d'une solution aqueuse à 85% d'hydrate d'hydrazine pendant 1 h ~ 130C. A la solution homogène obtenue on ajoute, par portions, 31 g d'hydroxyde de potassium en pastilles puis on chauffe pen-dant 4 h à 140C jusqu'à cessation du dégagement gazeux. Le milieu réactionnel est jeté dans 500 ml d'eau glacée, puis extrait par 3 fois 100 ml de chloroforme. La phase organique est décanté, lavée1 séchée sur carbonate de potassium puis évaporée. On obtient 23 g de produit brut que l'on traite par l'acide chlorhydrlque en milieu isopropanol de façon à former le dichlorhydrate. Ce dernier, après recristallisation dans un mélange éthanol-éther 1/1, fond ~ 170C.
Analyse pour C17H22N2~ 2 HCl Calculé C = 62,8 H = 7,35 N = 8,57 Trouvé C = 61,8 H = 7,45 N = 8,46 EXEMPLE 5.
[~quinolyl-4)-3 propyl-1]-4 (R) éthyl-3 (R) pipéridine Une suspension de 40 g de [(quinolyl-4)-3 propyl-1~-4 (R) vinyl-3 (R) pipéridine, 300 ml dléthanol, 30 ml d'acide chlorhydrique à 37% et 15 g de charbon palladié à 10% de palla-dium agitée vigoureusement, est mise en contact avec une atmo-sphère d'hydrogène a 20C et à la pression atrnosphérique.
L'absorption de l'hydrogène est très rapide et se stabilise, au bout d'une heure, ~ 2400 ml d'hydrogène. La solution est séparée du charbon par filtration, puis concentrée à sec. Le résidu est repris par 20 ml d'eau, alcalinisé par 35 ml d'une solution 10 N d'hydroxyde de sodium. On extrait par 200 ml de chloroforrne. La phase organique est séchée sur carbonate de potassiurn, filtrée puis concentrée. Le résidu est traité
- 10 par de l'acide ~umarique en solution éthanolique.
On obtient 20 g de fumarate de C(quinolyl-4)-3 pro-pyl-l] -4 (R) éthyl-3 (R ) pipéridine fondant a 143C.
Analyse pour 2 ClgH26N2l 3 C4 4 4 Calculé C = 65 ,7 H = 7,02 N = 6,13 Trouvé C = 65 ,2~ H = 7,14 N = 6 ,47 - Propriétés Pharrnacologiques:
1/ Action des produits sur la recapture de la sérotonine.
On sait que les produits antidépresseurs actuellement connus possèdent la propriété d'inhiber la recapture des mono-' 20 amines cérébrales.
L'activité antidépressive des produits selon l'in-vention a donc été démontrée, in vitro, ~ l'aide du test dli}l-hibition de la recapture de rnonoamines cérébrales ~sérotonine en particulier) par des synaptosomes de cerveau de rat, selon la méthode de KANNENGIESSER et Coll. (Biochem. Pharmacol., 22, 73, 1973).
Les résultats, exprimés par une dose inhibitrice S0% I50 qui représente la dose de produit en micromole par litre diminuant de 50% la recapture de la sérotonine, sont rassemblés dans le tableau suivant:

~ , A
Produit I50 (~M¦l) , ex 1 0,004 ex 2 0,035 ex 3 0,008 , On voit que les produits selon l~invention sont des inhibiteurs puissants de recapture de la sérotonine~
2/ Effet potentialisateur du 5 ~ HTP.
Llefficacité des composés de la présente invention dans le bloca~e de la recapture de la sérotonine a été aussi démontrée à l~aide du test de potentialisation du 5-hydroxytryp-tophane (5-HTP).
Les produits de l'invention possèdent l'intéressante propriété de potentialiser (c~est-b-dire de renforcer) très fortement les ef~ets du 5-HTP, agent précurseur de la sérotonine.
Cette propriété a été démontrée in vivo chez la sou-ris male CDl ~Charles RIVER) ~ l~aide de la technique décrite ci-dessous.
On sait que ltadministration de 5~HTP par voie paren-térale chez la souris entraine, aux fortes doses, un comporte-ment caractéristique: tremblements, torsions du tronc, déplace-ments des pattes postérieures, secousses de la tete et motilité
générale accrue. Pour mettre en évidence un pouvoir potentiali-sateur à l'égard du 5-HTP, nous avons donc mis ~ profit une de~
propriétés caractéristiques du précurseur de la sérotonine: les tremblements.
Le protocole utilisé est inspiré de celui de C. GOURET
[J. Pharmacol. (Paris)', 5, 453, 1975].
On utilise des groupes de 8 souris mâle. Pour les groupes auxquels on administre à la fois le 5-HTP et le~ pro-duits selon l'invention la chronologie de l'essai est la sui-vante:
Au temps t = O on injecte, par voie intrapéritonéale ~ (I.P), 150 mg/kg de 5-HTP sous forme d'une solution aqueuse à
; 9/oo de NaCl.
Au temps t = 30 mn on injecte, par voie sous-cutanée (S.C), le produit ~ tester sous forme d'une solution aqueuse à
9/oo de NaCl.
Au temps t - 75 mn on mesure pour chaque animal le tremblement, en utilisant la cotation suivante:
O pas de tremblements 1 tremblements de moyenne lntensité
2 tremblements intenses Pour les groupes "témoin 5-HTP" et "témoin produit"
la chronologie est la meme sauf que, dans le premier cas, on injecte par voie S.C une solution aqueuse ~ 9/oo de NaCl au lieu de la solution de produit et, dans le dauxième cas, on injecte par voie I.P une solution aqueuse à 9/oo de NaCl au lieu de la solution de 5-HTP.
Les groupes l'témoin produit" reçoivent les mêmes doses de produit étudié que les groupes auxquels on ~dministre ~ la fois le 5-HTP et le produit, ceci afin de rechercher un éventuel effet propre du produitO
Pour chaque groupe on totalise le nombre de points et détermine l~indice moyen de tremblement. A partir de là on ~`~
~6~

définit, pour chaque produit testé, une DE 50 q~i est la dose de produit en mg/kg pour laquelle on obtient 50% de l'effet maximum possible, c'est-~-dire un indice moyen de tre~blement égale à 1.
Les résultats obtenus sont rassemblés dans le ta-bleau suivant:

Dose de 5-HTPProduit DE 50 mg/kg mg/kg IoP testé S.C
. . ..
150Exemple 1 14 150Exemple 2 12 A une dose de 25 mg/kg les produits des exemples 1 et 2 ne présentent aucun effet propre (c7est-à-dire aucun ef-fet en llabsence de 5-HTP).
Les composés de l'invention sont donc de puissants potentialisateurs du 5-HTP. Ces activi~és sont en accord avec les remarquables effets inhibiteurs de la recapture de séro-tonine observés sur les synaptosomes de rat~
3/ Activité antiarythmique.
L'activité antiarythmique des composés de la présente invention a été démontrée à l'aide du test a l'aconitine chez le rat.
Le principe de la technique repose sur le temps d'induction des arythmies ventriculaires provoquées par l'aco-nitine en perfusion lente chez le rat. Une substance antiaryth-mique retarde l'apparition des arythmies et ce délai est pro-portionnel ~ l'activité de la molécule.
On utilise des groupes de 5 rats males. Une anesthésie individuelle est réalisée turéthane 10%: lg/kg par voie intrapé-ritonéale) pour permettre une cathétérisation de la veine du pénis. L~électrocardiogramme est enreg:istré. Au temps T=0 .

la substance étudiée est injectee sous forme dlune solution aqueuse, ~ raison de 2,5 ml de solution par kg en 30 secondes.
Au temps 90 secondes, soit 1 minute après la fin de l'injection, l'aconitine est perfusée à raison de 20 ~g/ 1 min,, jusqu'à
l~apparition d~extra systoles supra-ventriculaires. Le temps ~ de perfusion de l~aconitine est noté.
; On exprime les résultats en DE50, dose en mg/kg qui, par rapport aux animaux témoins, augmente de 50% le temps de perfusion de l'aconitine.
Les résultats obtenus sont rassemblés dans le tableau suivant, où sont exprimés l'activité ~DE50), la toxicité (DL50) et le coefficient thérapeutique (DL50).
~ (DE50j .~

Produits DL50 (IV) 50 (IV) 50 mg/kg mg/kg DE50 , , ~
Exemple 1 30 2 15 Exemple 2 30 12 2,5 ; 20Exemple 3 21 0,7 30 ~
Exemple 4 42 ~15 2,8 .

Exemple 5 22 2,3 9,6 Quinidine 70 7,5 9,3 Disopyramide 26 4 6,5 . ' , ~ ~ -- _ _ _ _ _ _ ., _ .
Les produits de l'invention sont donc de puissants antiarythmiques. En particulier les produits des exemples 1, - 3 et 5 sont non seulement plus actifs que les produits de réfé- , rence (quinidine et di~opyramide) mais encore possèdent un coef-ficient thérapeutique supérieur à la quinidine et au disopyra-mideO

4/ Potentialisation du sommeil induit par la sérotonine, Le role de la sérotonine cérébrale dans le sommeil ~ ~, .. . . . .. .

est un fait bien établi (M, JOUVET et Coll. C~R. Acad~ Sc. PARIS
1967, 264, 360).
L'adiministration de sérotonine à des animaux adultes ne permet pas d'observer les effets hypnogènes de ce médiateur car la sérotonine ne passe pas la barrière hémato-encéphalique.
Par contre, le poussin ne possèdant pas une telle barrière, il est possible de lui injecter par voie i.v. la sérotonine et dlen mesurer les effets centraux.
On utilise des groupes de 12 poussins auxquels on administre par voie i.v. la sérotonine ~ la dose de 0,1 mg/kg.
On observe dans ces conditions que 25% des poussins sont endor-mis.
Si l'on administre, par voie i.v., en mame temps la sérotonine à la dose de 0,1 mg/kg et un des produits de l'in-vention ~ des doses variables, on constate qu'une proportion bien supérieure a 25% des poussins est endormie.
A titre d'exemple, en utilisant le produit de l~exemple 1 à la dose de 3 mg/kg, on constate que 60% des poussins sont endormis.
Les produits de l'invention potentialisent donc les effets hypnogènes de la sérotonine.

5/ Action vasculaire, La potentialisation de~ e~fets vasculaires de la séro-tonine a été démontrée suivant le protocole de J.J. LOUX (Arch.
Int. Pharmacodyn. Therap. 1970, 183, 98) modifié par B.B. VAR-GAFTIG. (Eur. J. Pharmacol~ 1974, 25, 216), qui consiste ~
injecter dans la carotide d'un chien anesthésié des doses crois-santes et cumulées de sérotonineO A partir de 0,20 mcg/kg on observe une augmentation du volume global du sinus traduisant une vasoconstriction de la muqueuse nasale. Cette augmentation de volume est m~surée en connectant le sinus nasal, herméti-quement isolé de l'extérieur, avec un capteur de pressiOn.

Les produits de l'invention ne manifestent aucun ef-fet vasoconstricteur propre dans cette technique m~is poten-tialisent fortement l'effet de la sérotonine. A titre d'exemple le produit de l'exemple 1, ~ la dose de 1 mcg/kg par voie i.v., potentialise l'effet vasculaire de 0,05 ~g/kg de sérotonine:
; l'abaissement de la pression enregistrée par le capteur est multiplié par 2.
Cette activité des produits de l'invention est utili-sable pour le traitement de la migraine (F. SICUTERI et Coll.
Psychopharmacologia. 1973, 29, 347).
Propriétés Toxicologiques:
~ Les tcxicités et symptomatologies aiguës des composés `-~ selon l'invention ont été détexminées chez la souris mâle CDl (Charles RIVER) par les voies I.V et orale. Les DL50 ont été
calculées, après 3 jours d'observation, par la méthode cumula-tive de J.J. REED & H. MUENCH (Amer.J. Hyg., 27, 493, 1938).
Les s~mptomatologies observées aux doses toxiques et subtoxiques sont analogues pour les trois produits et pour les deux voies d'administration utilisées. Elles consistent prin-cipalement en catanonie de la queue, tremblements. dépressionrespiratoire et convulsions cloniques.
Les DL50 obtenues sont rassemblées dans le tableau sulvant:

. . _ _ ........... ~ . . . ... . .
Pxoduits Toxicité aiguë chez la souris DL50 mg/kg _ . . . . _ . _ .
i.v. P.o.

Exemple 1 30 600 Exemple 2 30 525 Exemple 3 21 600 Exemple 4 42 600 Exemple 5 22 600 . .

Les composés se comportent donc comme des substance~
relativement peu toxiques chez la souris~
Utilisation Thérapeutique:
Les médicaments selon l'invention peuvent etre utilisés en thérapeutique humaine sous forme de comprimés, capsules, gé-lules, suppositoires, solutions ingérables ou injectables, etc...
pour le traitement des états pathologiques engendrés par une perturbation du fonctionnement des systèmes sérotoninergiques, notamment des troubles psychiques à composante dépressive, comme médicaments régulateurs du sommeil, co~ne médicaments antiaryth-miques et comme régulateurs de la vasoconstriction des vaisseaux sanguins.
La posologie dépend des effets recherchés et de la voie d1administration utilisée. Par exemple. par voie orale.
elle peut être comprise entre 5 et 250 mg de substance active par jour, avec des doses unitaires allant de 1 à 50 mg.
Les composés selon l'invention pourront atre utillsés avec tout véhicule pharmaceutiquement acceptable.

Cette demande est une division de la demande 280.812 dépos~e le 17 juin 1977.

~ 15 -

Claims (3)

Les réalisations de l'invention au sujet desquelles un droit exclusif de propriété ou de privilège est revendiqué
sont définies comme il suit:-

1. Composition pharmaceutique comprenant un composé
de formule générale:
(I) dans laquelle ou bien X et R sont des atomes d'hydrogène, ou bien R est un groupe vinyle ou éthyle, X est un atome d'hydro-gène ou un groupe méthoxy en position 6 et les atomes de carbone du cycle pipéridinique porteurs du groupe R et du groupe (quinolyl-4)-3 propyl ont tous les deux la configura-tion rectus (R), ou un sel d'un tel composé avec un acide pharmaceutiquement acceptable ainsi qu'un véhicule pharmaceu-tiquement acceptable.

2. Composition pharmaceutique selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle comprend le composé [(méthoxy-6 quinolyl-4)-3 propyl-1]-4 (R) vinyl-3 (R) pipéridine ou un sel de ce composé avec un acide pharmaceutiquement acceptable.

3, Composition pharmaceutique selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle comprend le composé [(méthoxy-6 quinolyl-4)-3 propyl-1]-4 (R) éthyl-3 (R) pipéridine ou un sel de ce composé avec un acide pharmaceutiquement acceptable.