CA1107645A

CA1107645A - Spermicidal vaginal suppository

Info

Publication number: CA1107645A
Application number: CA317,824A
Authority: CA
Inventors: Pierre H. Lagny
Original assignee: FINELAC
Current assignee: FINELAC
Priority date: 1978-12-11
Filing date: 1978-12-11
Publication date: 1981-08-25

Abstract

L'invention a pour objet une nouvelle composition contraceptive à base de chlorure de diméthyl-alcoyl-benzyl-ammonium, se présentant sous la forme d'ovules efficaces en moins de dix minutes et de poids inférieur à 2 grammes, caractérisée en ce qu'elle comprend: de 1,0 à 1,3% en poids de chlorure de diméthyl-alcoyl-benzyl-ammonium; de 10 à 11% en poids d'eau purifiée; de 0,5 à 0,6% en poids d'hydroxypropylcellulose; et de 87,2 à 88,4% en poids de glycérides semi-synthétiques. La composition spermicide intra-vaginale selon l'invention est particulièrement intéressante puisque le volume et le poids très réduits de chaque ovule assurent du point de vue pratique, une réduction substantielle des risques d'écoulement liquide à l'extérieur du vagin lors de l'utilisation.The subject of the invention is a new contraceptive composition based on dimethyl-alkyl-benzyl-ammonium chloride, which is in the form of eggs which are effective in less than ten minutes and weighs less than 2 grams, characterized in that it comprises: from 1.0 to 1.3% by weight of dimethyl-alkyl-benzyl-ammonium chloride; from 10 to 11% by weight of purified water; from 0.5 to 0.6% by weight of hydroxypropylcellulose; and from 87.2 to 88.4% by weight of semi-synthetic glycerides. The intravaginal spermicidal composition according to the invention is particularly advantageous since the very reduced volume and weight of each ovum ensure, from a practical point of view, a substantial reduction in the risks of liquid flow outside the vagina during the use.

Description

~1~7645 La presente invention a pour objet une nouvelle composition contraceptive à base de chlorure de dimethyl-alcoyl-benzyl-ammonium, se presentant sous la forme d'un ovule à usage intra-vaginal.
De très nombreuses compositions contraceptives se presentant sous la forme d'ovules destines à être introduits dans le vagin quelques dizaines de minutes avant la pratique de rapports sexuels de facon à assurer une contraception locale et, dans certains cas, une prophylaxie des maladies sexuelles transmises, sont connues. On peut mentionner, à titre d'exemple, celles decrites dans le brevet des Etats-Unis no 2.541.103 de 1951 ou le brevet des Etats-Unis redélivré no 29.102 de 1977.
Ces diverses compositions connues comprennent toutes un agent spermicide, à titre de principe actif, et un excipient destine à faciliter la repartition du principe actif à la surface de la muqueuse vaginale. Pour que la composition soit efficace, il importe en effet que le principe actif tapisse l'ensemble de la muqueuse de facon uniforme et dans un très bref délai, ce qui rend fondamental le choix de l'excipient et le choix de la dose de principe actif a utiliser, ce dernier ne devant pas être absorbe par la muqueuse puisque c'est une action purement de surface qui est recherchee, et devant pouvoir se melanger intimement au sperme.
Si certaines des compositions contraceptives connues telles que celles decrites dans les brevets americains prece-demment mentionnes, repondent bien aux conditions requises d'efficacité, elles presentent toutefois divers inconvenients sur le plan pratique.
Le premier de ces inconvenients est lie à la rapidite d'action des produits, c'est-à-dire la rapidite avec laquelle l'ovule fond et forme un film protecteur à l'interieur du vagin.

Pour être parfaitement securitaire, il est en effet nécessaire que l'ovule fonde en quelques minutes à la température du corps .

6a~S

de facon à ce que la composition spermicide soit très rapidement active. Un autre inconvénient des compositions connues est lié
à la dimension des ovules qui, lorsqu'ils sont trop gros, peuvent être relativement désagréables à insérer et provoquent généralement un écoulement liquide très gênant à l'extérieur du vagin.
La présente invention a pour objet une composition spermicide intra-vaginale se presentant sous la forme d'un ovule, qui non seulement repond à la condition d'efficacité
précédemment mentionnée mais encore, grâce au choix de ses composants, s'avère efficace en moins de dix minutes tout en présentant un volume réduit et un poids inférieur à 2 grammes avec, comme résultat pratique, un usage plus facile et agréable accompagné d'une réduction substantielle en écoulement non désiré.
Plus précisément, la présente invention a pour objet une composition contraceptive intra-vaginale à base de diméthyl-alcoyl-benzyl-ammonium, se présentant sous la forme d'ovules efficaces en moins de dix minutes et de poids inférieur à 2 grammes, caractérisée en ce qu'elle comprend:
- de 1,0 à 1,3% en poids de cl~lorure de diméthyl-alcoyl-benzyl-ammonium (chlorure de benzalkonium);
- de 10 à 11% en poids d'eau purifiée;
- de 0,5 à 0,6~ en poids d'hydroxypropylcellulose; et - de 87,2 à 88,4% en poids de glycérides semi-synthé-tiques.
Selon un mode de réalisation préférée de l'invention, la composition contraceptive intra-vaginale se présente sous la forme d'ovules efficaces en moins de 10 minutes et de poids moyen égal à environ 1,60 grammes, chaque ovule comprenant:
- environ 0,0189 grammes de chlorure de benzalkonium; -- environ 0,1701 grammes d'eau purifiée;
- environ 0,0091 grammes d'hydroxypropylcellulose;

et une q~ ntité suffisant~ld~ ~lycérides semi-synthétiques pour obtenir un poids moyen total d'environ 1,60 grammes.
A titre de principe actif selon l'invention, on utilise le chlorure de diméthyl-alcoyl-benzyl-ammonium connu également 50US le nom de chlorure de benzalkonium, qui répond a la formule sui~ante: CH3 +

~ CH -N ~ ~ Cl C~13 dans laquelle R représente un radical alcoyle provenant d'un des acides gras de l'huile de coco ou de palmiste et comprenant de 8 a 18 atomes de carbone. Ce produit se présente sous la forme d'une poudre blanche, pratlquement inodore, tres soluble dans l'eau, l'alcool, le chloroforme et la glycérine, mais tres peu soluble dans le benzène et l'éther.
~ Le chlorure de benzalkonium dont les propriétés - pharmacologiques sont déja bien connues, exerce une action antiseptique et provoque la rupture de la membrane des sperma-tozoides. Le mécanisme de l'action de ce principe actif sur ; la membrane des spermatozo~des a été expliqué par J.M. Cazave dans une communication a la faculté de Toulouse (France) le 20 mars 1961. Le produit provoque la rupture de cette membrane en agissant sur l'équilibre bioélectrique de la couche ; phospholipido-protidique. Sur le plan physiologique, cette action s'effectue en deux temps: d'abord destruction du flagelle, puis éclatement de la tête du spermatozoide.

Ce produit présente également la propriété d'appartenir a la catégorie des surfactifs, ou agents de surface. Grâce a leur caractere amphiphile, ces agents ont la propriété de s'adsorber aux interfaces liquide-liquide et liquide-solide.
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L'adsorption se traduit par la formation d'un film au niveau duquel les mol~cules de surfactif sont généralement orientées.
Ces dernières propriétés sont tout particulièrement importantes puisque c'est grâce ~ l'homogénéité du film obtenu combine à l'action mouillante du chlorure de benzalkonium, que l'on peut obtenir un recouvrement de la muqueuse vaginale dans ses moindres replis et par consequent une excellente efficacite.
A titre d'excipient selon l'invention, on utilise de 87,2 à 88,4% en poids de glycerides semi-synthétiques, auxque~
on ajoute de 0,5 à 0,6% en poids d'hydroxypropylcellulose.
Les glycerides semi-synthetiques utilisables selon l'invention, doivent non seulement repondre aux normes pharmaco-logiques usuelles, telles que celles definies dans la Pharmacopee Française, 8e edition, page 527, mais egalement presenter un point de fusion acceptable compte tenu de leur utilisation, à
savoir un point de fusion au moins inferieur à la temperature du corps humain, soit 37C.
Il est egalement necessaire ques les glycerides semi-synthetiques utilises fondent relativement rapidement à la temperature du corps humain, soit en moins de 10 minutes. -On peut mentionner, à titre d'exemple de glycerides utilisables repondant aux critères precedemment enumeres, les glycerides semi-synthetiques vendus par la Societe DYNA FRANCE sous la marque de commerce WITEPSOL.
Le choix de glycerides comme excipient plutôt que tout autre produit conventionnel, provient essentiellement de son bon pouvoir de recouvrement et de sa viscosite qui est suffisamment forte pour ralentir la nage spermatozoidaire le temps necessaire pour que le principe actif puisse agir.
Le choix est particulièrement avantageux puisqu'il permet egalement une reduction substantielle du volume et du poids des ovules, de 3 grammes en moyenne pour les ovules connus, à moins de 2 grammes pour les ovules selon l'invention, tout en 76~S
assurant une même efficacité contraceptive.
Afin d'ameliorer encore la "tenue" de la composition selon l'invention, on additionne aux glycérides semi-synthétiques utilises comme principal excipient quelques dizièmes de pourcent d'hydroxypropylcellulose.
Ce dernier produit agit sur les glycerides comme agent epaississant et permet de reduire au minimum les risques dejà
fort reduits grâce à l'utilisation des glycérides, d'écoulement liquide gênant à l'extérieur du vagin lors de l'utilisation.
10Selon l'invention, on utilise de préférence l'hydroxypropylcellulose plutôt que tout autre agent épaississant, ;~
parce que ce produit a l'avantage tres important de n'être que tres peu ou pas du tout irritant, comparé aux produits équivalents. ~ -Enfin, on utilise de l'eau purifiée dans la composition ~ -contraceptive selon l'invention. Cette eau, utilisée a raison de 10 à 11% en poids, sert à obtenir une meilleure répartition ;
du principe actif dans l'excipient lors de la fabrication des ovules.
Lors de cette fabrication, on dissout le chlorure de benzalkonium dans cette eau et on emultionne la solution aqueuse ainsi obtenue dans les glycerides semi-synthetiques prealablement fondus sous forme de crème à une temperature d'environ 40C.
On emultionne ensuite le melange obtenu avec l'hydroxypropyl-cellulose avant de proceder à la coulee de la composition finale dans un moule à ovules.
Tel que precedemment mentionne, la composition spermi-cide intra-vaginale selon l'invention a l'avantage de non seulement repondre aux conditions generales d'efficacite et de non toxicite necessaires, mais egalement d'être efficace en moins de 10 minutes tout en presentant pour chaque ovule un volume très reduit et un poids inferieur a 2 grammes.
L'efficacite est assuree par le choix du chlorure de benzalkonium comme principe actif, qui est non seulement 7~5 . . .
un excellent spermicide mais également un bon prophilactique, et par le choix de l'excipient dont la forte viscosité ralentit la nage spermatozoidaire.
Le volume et le poids très réduits de chaque ovule sont obtenus grâce au choix de l'excipient. Ce choix entraîne, du point de vue pratique, une réduction substantielle des risques d'écoulement liquide à l'extérieur du vagin, et de tous les inconvénients que cela peut présenter pour l'utilisatrice.
Chaque ovule assure une protection d'au moins 4 heures.
Pour ce faire, l'ovule doit être placé aussi profondément que possible dans la cavité vaginale.
En fondant, l'ovule recouvre la cavité vaginale d'un film protecteur qui, par sa viscosité, ralentit la nage spermatozoidaire. Ensuite, le chlorure de benzalkonium attaque la membrane desspermatozo~des. L'homogenéité du film combinée à l'action mouillante du principe actif, assure le recouvrement de la muqueuse vaginale dans ses moindres replis. Cette double action! physique et chimique, explique l'efficacité élevee de la composition selon l'invention.
Il est à signaler que l'efficacité pratique de la composition selon l'invention depend bien entendu d'une utilisa-tion correcte de l'ovule. En particulier, celui-ci doit être introduit par l'utilisation prise en position couchee qui seule permet un placement adequat dans le cul-de-sac postérieur du vagin.
Comme pour l'ensemble des compositions analogues sous forme d'ovules, la composition selon l'invention est particuliè-rement recommandée pour les cas suivants:
- contre-indications, intolérances ou relais de la contraception orale (pilule);
- contre-indications ou intolérance au stérilet;

- contraception du post-partum ou du post-abortum;
- contraception intermittente;

76~S

- contraception des très jeunes filles quant il est décommandé de prescrire d'anovulatoires, l'équilibre hormonal n'étant pas encore achevé;
- rapports suspects, quel que soit le mode de contraception utilisé.
L'invention sera mieux comprise à la lecture de la description qui va suivre d'un exemple précis de réalisation.
I) Fabrication d'un lot de 1000 ovules Dans un récipient en inox, on a procédé a la fusion 10 crémeuse d'environ 1400 g. de glycérides semi-svnthétiques fondant à moins de 37 C (produit vendu sous la marque de commerce WITEPSOI), à une température d'environ 40 C pendant 10 minutes. Simultanément, on a procédé a la dissolution de ~ `
18,9 g. de chlorure de benzalkonium répondant aux normes de la Pharmacopée Française, 9e édition, 1974, P.I. 81 a 83, dans 170,1 g. d'eau purifiée.
On a ensuite émultionn~e la solution aqueuse de chlorure de benzalkonium dans la crème précédemment obtenue pour obtenir un mélange que l'on a à son tour émultionné avec 9,1 g.
d'hydroxypropylcellulose. Le mélange alors obtenu a été
conservé quelque temps au bain-marie à 37C puis enfin coulé
dans un moule à ovules, tout en maintenant une agitation au cours de la coulée.
Après refroidissement, on a procédé au démoulage de 1000 ovules se présentant sous la forme de cylindres blancs, inodores, à tete conique et de poids moyen variant entre 1,44 et 1,76 g.
II) Controle des ovules a) controle du point de fusion On pose sur un bécher de 250 ml rempli de 150 ml d'eau une capsule de meme diamètre remplie de mercure. A l'aide `

d'un support, on place au dessus de ce montage un thermomètre en faisant plonger entièrement le réservoir de mercure de ce 76~S
.. ~
dernier dans le bain de mercure de la capsule. L'ensemble est placé au dessus d'un bec Bunsen de façon à élever lentement la température.
A partir de 30C, on projette sur la surface du bain de mercure des parcelles d'ovules et on détermine ainsi leur température de fusion. Après légere surchauffe, on arrête le chauffage et on laisse refroidir lentement le bain de mercure de façon à déterminer la température à laquelle d'autres parcel-les d'ovules projetées à la surface du bain de mercure ne fondent plus.
La moyenne des deux températures voisines ainsi lues doit dans tous les cas être inférieure à 37C, qui fut prouvéepour les ovules tels que précédemment fabriqués.
b) contrôle du temps de fusion Dans un cristallisoire contenant de l'eau prealablement portée à 37C, on introduit un ovule de façon à ce qu'il soit complètement recouvert par l'eau, et on place le tout dans une étuve à 37C.
Pour qu'en usage, l'ovule fonde en moins de 10 minutes, il faut que dans les conditions précédentes, il fonde en moins de 4 heures, ce qui fut prouve avec les ovules tels que précédemment fabriqués.
c) _ontrôle de la teneur en chlorure de benzalkonium_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ Pour ce faire, on prélève 0,5 g. d'un ovule que l'on introduit dans 25 ml d'eau. On porte au bain-marie jusqu'à
dissolution puis on ajoute 20 ml de chloroforme, 5 ml de solution aqueuse à 10~ de carbone disodique et 5 ml de solution de bleu de bromophénol.
On titre alors a l'aide d'une solution 0,01 M de lauryl-sulfate de sodium jusqu'au passage de la coloration bleue de la phase chloroformique à la phase aqueuse.

La quantité de chlorure de benzalkonium dans chaque ovule est donnée par la formule suivante:

76~5 n x M.10 3 x P
0,50 où n est le nombre de ml de solution titrante versee;
M est le poids moleculaire du chlorure de benzalkonium utilise, et P est le poids de l'ovule.
Pour que l'ovule soit efficace, il faut que cette teneur soit comprise entre 0,017 et 0,020 g. par ovule, ce qui fut prouvé pour les ovules tels que précédemment fabriques.
III Essais pharmacologiques a) _ssais de toxicite_ _ _ _ _ _ _ Des essais ont été effectués de façon à déterminer la tolérance de la muqueuse vaginale et du col utérin vis à vis des ovules fabriqués. L'étude expérimentale a consisté
à étudier le comportement de la muqueuse vaginale et du col utérin de jeunes rats femelles de race Wistar, après introduction biquotidienne d'un petit morceau d'ovule pesant 100 mg., pendant 30 jours.
L'examen macroscopique de la muqueuse vaginale et du col de l'utérus de ces rats avec les traitements histologiques classiques n'a permis de trouver aucune trace d'irritation ou d'inflammation.
b) acti_ité_s~ermicide On a observé le comportement des spermatozoides sur trois séries de trois spermes provenant de sujets sains, en présence de dilutions croissantes d'un ovule tel que précédem-ment fabriqué (test de Sanders-Cramer). On a trouvé que le taux de dilution maximale immobilisant les spermatozoides en 20 secondes est de 1/128.
On a également observé le comportement des spermatozoides sur les mêmes trois séries de trois spermes humains, en determinant le nombre en pourcent de spermatozoTdes mobiles conte~us dans 0,2 ml de chaque echantillon de sperme au _ g _ .. : . : ,, , ~ 7~ S
contact pendant au moins 10 secondes avec 1 ml de la composition spermicide formant l'ovule, diluée au l/lle. On a trouvé que ce nombre était nul, ce qui est tres satisfaisant (I.P.P.F.
Agreed Test).
On a enfin effectué la recherche de spermatozoides de vivants sur des femmes ayant eu des rapports sexuels en ayant - utilisé des ovules tels que précédemment fabxiqués. Cette recherche effectuée quelques heures apres les rapports, a prouvé
que plus un seul spermatozo~'de n'était mobile (test de H~hner).
Cette excellente activité spermicide a pu être vérifiée en clinique, où diverses expériences effectuées sur un large échantillon de femmes ont prouvé que le taux d'échec pour cent années-femmes calculé selon la formule de Pearl:

nombre de grossesses x 1200 mois nombre de mois d'exposition était particulierement bas. En fait, ce taux tendrait vers 0 dans le cadre des indications précises du produit et sous réser-ves d'une observation rigoureuse du mode d'emploi.
c) acti_ité_pro_hyl_ctique Divers essais prophylactiques classiques ont montré
que les ovules selon l'invention présentent des pouvoirs antibactériens et antiparasitaires indubitables, attribuables essentiellement au principe actif, a savoir le chlorure de benzalkonium.
Ces essais ont entre autres montré que le produit doit être tres fortement dilue, soit plus de 30 fois, pour n'être plus actif sur les germes les plus résistants tels que les pyogenes, le gonocoque, le trichomonas et le candida albicans. ~ 1 ~ 7645 The subject of the present invention is a new contraceptive composition based on dimethyl-alkyl chloride benzyl ammonium, in the form of an ovum for intravaginal use.
Many contraceptive compositions are in the form of ova intended to be introduced in the vagina a few tens of minutes before practice to have local contraception and, in some cases, prophylaxis of sexual diseases transmitted, are known. We can mention, by way of example, those described in U.S. Patent No. 2,541,103 of 1951 or re-issued U.S. Patent No. 29,102 of 1977.
These various known compositions all include a spermicidal agent, as active ingredient, and an excipient intended to facilitate the distribution of the active ingredient to the surface of the vaginal mucosa. So that the composition is effective, it is indeed important that the active ingredient lines the entire mucosa uniformly and in a very brief delay, which makes the choice of excipient and the choice fundamental of the dose of active ingredient to be used, the latter not having to not be absorbed by the mucosa since it is an action purely surface which is sought, and having to be able to mix well with the sperm.
If some of the known contraceptive compositions such as those described in the preceding US patents duly mentioned, meet the required conditions effective, however, they have various drawbacks on a practical level.
The first of these drawbacks is related to speed of action of the products, i.e. the speed with which the egg melts and forms a protective film inside the vagina.

To be perfectly safe, it is indeed necessary the egg melts in a few minutes at body temperature .

6a ~ S

so that the spermicidal composition is very quickly active. Another drawback of the known compositions is linked the size of the ova which, when they are too large, can be relatively unpleasant to insert and cause usually a very annoying liquid flow outside from the vagina.
The subject of the present invention is a composition intravaginal spermicide in the form of a ovum, which not only meets the condition of effectiveness previously mentioned but again, thanks to the choice of components, is effective in less than ten minutes while with reduced volume and weight less than 2 grams with, as a practical result, easier and more pleasant use accompanied by a substantial reduction in flow not longed for.
More specifically, the subject of the present invention is an intra-vaginal contraceptive composition based on dimethyl-alkyl benzyl ammonium, in the form of ova effective in less than ten minutes and weighing less than 2 grams, characterized in that it comprises:
- 1.0 to 1.3% by weight of cl ~ dimethyl-alkyl loride-benzyl ammonium (benzalkonium chloride);
- from 10 to 11% by weight of purified water;
- from 0.5 to 0.6 ~ by weight of hydroxypropylcellulose; and - from 87.2 to 88.4% by weight of semi-synthetic glycerides ticks.
According to a preferred embodiment of the invention, the intravaginal contraceptive composition is presented under the form of eggs effective in less than 10 minutes and of weight medium equal to approximately 1.60 grams, each ovum comprising:
- approximately 0.0189 grams of benzalkonium chloride; -- about 0.1701 grams of purified water;
- about 0.0091 grams of hydroxypropylcellulose;

and a sufficient q ~ ntity ~ ld ~ ~ semi-synthetic lycerides to obtain a total average weight of around 1.60 grams.
As active principle according to the invention, use is made dimethyl-alkyl-benzyl-ammonium chloride also known 50US the name benzalkonium chloride, which has the formula sui ~ ante: CH3 +

~ CH -N ~ ~ Cl C ~ 13 in which R represents an alkyl radical originating from a fatty acids from coconut or palm kernel oil and comprising from 8 to 18 carbon atoms. This product comes under the form of a white powder, practically odorless, very soluble in water, alcohol, chloroform and glycerin, but very poorly soluble in benzene and ether.
~ Benzalkonium chloride whose properties - pharmacological are already well known, exerts an action antiseptic and causes rupture of the sperm membrane tozoides. The mechanism of action of this active ingredient on ; the sperm membrane has been explained by JM Cazave in a communication to the faculty of Toulouse (France) on March 20, 1961. The product causes this membrane to rupture by acting on the bioelectric balance of the layer ; phospholipido-protein. Physiologically, this action takes place in two stages: first destruction of the flagellum, then bursting of the sperm head.

This product also has the property of belonging has the category of surfactants, or surfactants. Thanks to their amphiphilic nature, these agents have the property of adsorb at the liquid-liquid and liquid-solid interfaces.
- 3 ~

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... . . .

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Adsorption results in the formation of a film at the level which the surfactant molecules are generally oriented.
These latter properties are particularly important since it is thanks to the homogeneity of the film obtained combines with the wetting action of benzalkonium chloride, which one can obtain a covering of the vaginal mucosa in its fewer folds and therefore excellent efficiency.
As an excipient according to the invention, use is made from 87.2 to 88.4% by weight of semi-synthetic glycerides, auxque ~
0.5 to 0.6% by weight of hydroxypropylcellulose is added.
Semi-synthetic glycerides usable according to the invention, must not only meet pharmaco-usual logics, such as those defined in the Pharmacopee French, 8th edition, page 527, but also present a acceptable melting point considering their use, at know a melting point at least below the temperature of the human body, or 37C.
It is also necessary that the glycerides semi-synthetics used melt relatively quickly at body temperature, in less than 10 minutes. -Mention may be made, as an example of glycerides usable meeting the criteria listed above, semi-synthetic glycerides sold by the Company DYNA FRANCE under the trademark WITEPSOL.
The choice of glycerides as an excipient rather than any other conventional product, comes essentially of its good covering power and of its viscosity which is strong enough to slow sperm swimming the time necessary for the active ingredient to act.
The choice is particularly advantageous since it allows also a substantial reduction in volume and weight eggs, 3 grams on average for known eggs, less than 2 grams for the ova according to the invention, while 76 ~ S
ensuring the same contraceptive effectiveness.
In order to further improve the "hold" of the composition according to the invention, the semi-synthetic glycerides are added used as the main excipient a few tenths of a percent hydroxypropylcellulose.
The latter product acts on glycerides as an agent thickening and reduces the risks to a minimum greatly reduced through the use of glycerides, flow annoying liquid outside the vagina during use.
10According to the invention, preferably used hydroxypropylcellulose rather than any other thickening agent,; ~
because this product has the very important advantage of being only very little or not at all irritating, compared to equivalent products. ~ -Finally, we use purified water in the composition ~ -contraceptive according to the invention. This water, used rightly from 10 to 11% by weight, serves to obtain a better distribution;
of the active ingredient in the excipient during the manufacture of ova.
During this manufacture, the chloride of benzalkonium in this water and emulsion the aqueous solution thus obtained in the semi-synthetic glycerides beforehand melted in the form of cream at a temperature of around 40C.
Then the mixture obtained is hydroxypropylated cellulose before pouring the final composition in an egg mold.
As previously mentioned, the composition spermi-intravaginal cide according to the invention has the advantage of not only meet the general conditions of efficiency and nontoxicity required, but also to be effective in less than 10 minutes while presenting for each ovum a very reduced volume and a weight less than 2 grams.
Efficiency is ensured by the choice of chloride of benzalkonium as an active ingredient, which is not only 7 ~ 5 . . .
an excellent spermicide but also a good prophilactic, and by the choice of the excipient whose high viscosity slows down sperm swimming.
The very reduced volume and weight of each ovum are obtained through the choice of excipient. This choice leads, from a practical point of view, a substantial reduction in risks liquid out of the vagina, and all disadvantages that this can present for the user.
Each ovum provides protection for at least 4 hours.
To do this, the egg must be placed as deep as possible in the vaginal cavity.
When melting, the ovum covers the vaginal cavity a protective film which, by its viscosity, slows swimming spermatozoon. Then the benzalkonium chloride attacks the membrane of the sperm. The homogeneity of the film combined wetting action of the active ingredient, ensures recovery of the vaginal mucosa in its smallest folds. This double action! physical and chemical, explains the high efficiency of composition according to the invention.
It should be noted that the practical effectiveness of the composition according to the invention depends of course on a use correct ovulation. In particular, this must be introduced by the use taken in the lying position which alone allows adequate placement in the posterior cul-de-sac from the vagina.
As for all of the analogous compositions under form of ova, the composition according to the invention is particularly highly recommended for the following cases:
- contraindications, intolerances or relay of the oral contraception (pill);
- contraindications or intolerance to the IUD;

- postpartum or postabortion contraception;
- intermittent contraception;

76 ~ S

- contraception for very young girls when it is canceled to prescribe anovulatory, hormonal balance not yet completed;
- suspicious reports, whatever the mode of contraception used.
The invention will be better understood on reading the description which will follow of a specific example of embodiment.
I) Manufacture of a batch of 1000 ova In a stainless steel container, we proceeded to the fusion 10 creamy about 1400 g. semi-synthetic glycerides melting at less than 37 C (product sold under the brand of WITEPSOI), at a temperature of around 40 C for 10 minutes. Simultaneously, we proceeded to the dissolution of ~ `
18.9 g. benzalkonium chloride meeting the standards of the French Pharmacopoeia, 9th edition, 1974, PI 81 to 83, in 170.1g. purified water.
The aqueous chloride solution was then emulsified.
of benzalkonium in the cream previously obtained to obtain a mixture which was in turn emulsified with 9.1 g.
hydroxypropylcellulose. The mixture then obtained was kept for a while in a bain-marie at 37C then finally poured in an egg mold, while maintaining agitation during of casting.
After cooling, the mold was removed from the mold.
1000 ova in the form of white cylinders, odorless, conical head and medium weight varying between 1.44 and 1.76 g.
II) Control of ova a) melting point control It is placed on a 250 ml beaker filled with 150 ml of water a capsule of the same diameter filled with mercury. Using a support, a thermometer is placed above this assembly by submerging the mercury tank completely 76 ~ S
.. ~
last in the mercury bath of the capsule. All is placed above a Bunsen burner so as to raise slowly temperature.
From 30C, we spray on the surface of the bath of mercury from the ovum plots and thus determine their melting temperature. After slight overheating, we stop the heating and the mercury bath is allowed to cool slowly so as to determine the temperature at which others parcel-the eggs projected onto the surface of the mercury bath do not melt more.
The average of the two neighboring temperatures as well read must in all cases be less than 37C, which was proven for eggs as previously made.
b) control of the melting time In a crystallizer containing water beforehand brought to 37C, an ovum is introduced so that it is completely covered by water, and we put everything in an oven at 37C.
So that in use, the egg melts in less than 10 minutes, in the previous conditions, it must melt in less 4 hours, which was proven with eggs such as previously manufactured.
c) _ checking the content of benzalkonium chloride _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ To do this, take 0.5 g. of an ovum that one introduced into 25 ml of water. We bring to the bain-marie until dissolution then 20 ml of chloroform, 5 ml of solution are added aqueous with 10 ~ of disodium carbon and 5 ml of solution of bromophenol blue.
Then titrate using a 0.01 M solution of sodium lauryl sulfate until the color changes to blue from the chloroform phase to the aqueous phase.

The amount of benzalkonium chloride in each ovum is given by the following formula:

76 ~ 5 nx M.10 3 x P
0.50 where n is the number of ml of titrating solution poured;
M is the molecular weight of benzalkonium chloride use, and P is the weight of the ovum.
For the ovum to be effective, this content is between 0.017 and 0.020 g. per ovum, this which has been proven for ova as previously made.
III Pharmacological tests a) _ toxicity tests _ _ _ _ _ _ _ Tests have been carried out to determine tolerance of the vaginal mucosa and the cervix screw with regard to the manufactured ova. The experimental study consisted to study the behavior of the vaginal mucosa and the cervix uterine of young female Wistar rats, after introduction Twice daily of a small piece of ovum weighing 100 mg., during 30 days.
Macroscopic examination of the vaginal mucosa and cervix of these rats with histological treatments no evidence of irritation or inflammation.
b) acti_ités_s ~ hermicide Sperm behavior was observed on three series of three sperms from healthy subjects, in presence of increasing dilutions of an ovum as previously ment manufactured (Sanders-Cramer's test). We found that the maximum dilution rate immobilizing sperm in 20 seconds is 1/128.
We also observed the behavior of sperm on the same three sets of three sperms humans, by determining the number in percent of sperm mobile tales ~ us in 0.2 ml of each semen sample at _ g _ ..:. : ,,, ~ 7 ~ S
contact for at least 10 seconds with 1 ml of the composition spermicide forming the ovum, diluted to l / lle. We found that this number was zero, which is very satisfactory (IPPF
Agreed Test).
We finally did the sperm search live on women who have had sex while having - used ova as previously fabxicated. This research carried out a few hours after the reports, proved that no longer a single sperm was mobile (test of H ~ hner).
This excellent spermicidal activity could be verified in the clinic, where various experiments carried out over a wide sample of women have proven that the percent failure rate female-years calculated using the Pearl formula:

number of pregnancies x 1,200 months number of months of exposure was particularly low. In fact, this rate would tend towards 0 within the framework of the precise indications of the product and under reservation ves of a rigorous observation of the instructions for use.
c) Arctic_pro_activity Various conventional prophylactic trials have shown that the ova according to the invention have powers unmistakable, attributable antibacterials and antiparasitics essentially the active ingredient, i.e.
benzalkonium.
These tests have shown, among other things, that the product must be very highly diluted, more than 30 times, to be more active on the most resistant germs such as pyogenes, gonococcus, trichomonas and candida albicans.

Claims

The embodiments of the invention about which an exclusive right of property or privilege is claimed are defined as follows:

1. Intra-vaginal contraceptive composition based of dimethyl-alkyl-benzyl-ammonium, characterized in that it comes in the form of effective eggs in less than 10 minutes and average weight less than 2 grams, and in that it includes:
- from 1.0 to 1.3% by weight of dimethyl chloride-alkyl benzyl ammonium;
- from 10 to 11% by weight of purified water;
- from 0.5 to 0.6% by weight of hydroxypropylcellulose; and - from 87.2 to 88.4% by weight of semi-glycerides synthetic.

2. Intra-vaginal contraceptive composition according to claim 1, characterized in that it is presented under the form of eggs effective in less than 10 minutes and of weight medium equal to approximately 1.60 g., each ovum comprising:
- about 0.0189 g. dimethylalkyl chloride benzyl ammonium;
- about 0.1701 g. purified water;
- About 0.0091 g of hydroxypropylcellulose;
and a sufficient amount of semi-synthetic glycerides to get the total average weight of about 1.60 grams.