CA1072102A

CA1072102A - Procede de preparation de nouveaux derives d'acides 2-hydroxyalkyl thiazol 5-carboxyliques

Info

Publication number: CA1072102A
Application number: CA238,310A
Authority: CA
Inventors: Michel Hardy; Andre Poittevin
Original assignee: Roussel Uclaf SA
Current assignee: Sanofi Aventis France
Priority date: 1974-10-29
Filing date: 1975-10-22
Publication date: 1980-02-19
Also published as: IL48280A; SE417608B; SE7510932L; NL7512627A; ATA799175A; DK142285C; FR2289189A1; DK470275A; IL48280A0; AR211919A1; CH611892A5; LU73658A1; DD121944A5; FR2289189B1; BE834954A; IE43201B1; IE43201L; DE2548505A1; AU8607975A; US4001447A

Abstract

: L'invention a pour objet un procédé de préparation de nouveaux dérivés d'acides 2-hydroxyméthyl thiazol 5-carboxy-liques de formule dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, un radical alkyl, alkyl-CO-, benzoyle, phényle pouvant être substitué, ou R représente un radical: où les symboles R1 et R2 représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyl, le symbole A représente une liaison simple ou 0, le symbole Z représente un radical phényle éventuellement substitué, R' représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyl, et de leurs sels (pour R' = H) pharmaceutiquement acceptables, Ledit procédé consiste essentiellement à condenser un thioamide avec un formylhaloacétate. Les produits de formule I et leurs sels (pour R' = H) pharmaceutiquement acceptables ont une activité hypolipémiante et vasodilatatrice.

Description

0~

.~a pxésente 1nven~i.on a pOIlr o~jet un procéde de pré-paration de rlOUVeaUX dérives d'acides 2-hydroxyl~é-thyl thiazol 5-carboxyliques d e f orTllul e I :

~ N- -- a~ o ~ ~

2 \ S ~ (I) . ~ ~
dans laquelle R représen-te un atome d'hydrogène, un radical ; alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, un. radica:L alkyl-carbon~l contenan-t 2 à 5 atomes de carbone, un radical ben~oyle, un radical phényle, un xadical phényle substitué par un ou plu-.; sieurs atomes d'halogène, ou R représente un radical : `
,-- .
i'" ' ~ .
.: IR1 ' Z-A-~-C0-`,: I , ' -R2 .
, . dans laquelle R1 et R2 identiques ou différents, xeprésen-tent un ,. . .
atome d'hydrogène, ou un radical alkyle oontenant de 1 à 3 a-to-.
mes de carbone~ A représente une liaison simple ou u~ atome d'oxygène, Z représente un radical phényle ou un radical phény~
le substi-tué par un ou plusieurs atomes dlhalogane et R repré-.` sente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone.
, . , ,. . .
. Dans la formule I, le terme alkyle contenant de 1 à ~ -4 atomes de carbone peut désigner par exemple un radical méthyle, . éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, terbutyle.
~orsque R ou Z représente un radiGal phényle substitué
par un ou plusieurs atomes d'halogène -tel que fluor, chlore, ; 30 brome, il s'agit dc préférence d'un radical phényle substitué
~ par un atome de chlore en position orthop méta ou para.
::
~ ~lin~entio~ a également pour objet 1m procédé de pré-- .
- 1 _ '~

,; .............. .. .. .

~IJ'~ )Z

pclr.ati.on ~(; se:L. ?l.c~.ins, ~:Lc~l.i.no-l~r~ e~ d'alwrlj.niu[n des .:
produits de forlnuLe :L dans la(luelie ~' reprcsen~e l~ atome d~hydrogèrle.
L'in~ention a plus p~r-ticulièremen-t pour objet un pro-cédé de prépara-tion:
- des ~produi-'~s dc formule I, dans laquelle R représente un atome d'hydrogene5 vn radlcal alky:Le contenant de 1 à ~ atomes de car-bone, un radical alkylcarbonyl contenant de 2 à 5 atomes de car~
bone, lm radical benzoyle, un radical phényle substitué par un a-tome d'h~logène~ ou R représente un radical :

Z-O-C-CO-~ H3dans la~uelle Z représen-te un noyau phényle substitué par un ou plusieurs atornes d'halogène, et dans laquelle R' a la valeur indiquée ci-dessus, ainsi que aes sels alcalins, alcalino~
terreux et d'aluminium, des produits de formule I ainsi définis ~ .
dans laquelle R' représente un a-tome d~hydrogène; ;;
- des produits de formule I, dans laquelle R représen-te Ull ato~e .
d'hydrogène, un radical méth~le, un radical acétyle, un radical benzoyle, un radica]. parachlorophényle, un radical ~1 ~30~C co~
H3 . .

e-t dans laquelle R' a la valeur indiquée ci-dessus, ainsi que : des sels alcalins~ alcalino-terreux et d~ aluminium9 des produits ; de ~ormul~ I ainsi défi.nis dans laquelle R' représente ~1 atorne d'hydrogène;
- des produits de ~ormule X, dansilaquelle R represente ~1 atome d'~.ydrogène, et dans laquelle R' a la valeur indiquée ci-dessus, ,. . . .............. ... .
... . .. . .

~ 2~
.)..illSi que de~J ~;els alCal:ill.9~ a'LoaLlno 'ter:L'eU'.{ et d~.l.lurllini.llm, des produi-ts de ~ornlule I ai.nsi défirl:i.s, dans J.aquelle R' rep.resente un atome d'hydrogane.
:Ltinvention a pour objet en part:iculier un prooédé de pxéparation de3 produits de formule I décri-ts dans les exe~ples - -~
- ci-tlessous.
~ a procédc de p~épara-tion des produits de ~ormule I
tels que définis précédemmen-t est illustré par le schéma réac-.: tionnel ~nexé et caractérisé en ce ~ue lton ~ait reagir UXl produit de formule II :

.. ~NI~2 `.
: R3-o-cH2~c~

dans la~uelle R3 représente un rac3ical alkyle contenant de 1 à

.: 4 atomes de carbone, un radical alkylcarbonyle colltenan-t de 2 à
..
atornes de carbone, un radical benzoyle, un radical phényle~ .
~` un radical phényle substitué par Ull OU plusieurs atomes d'halo- ;
gèx-e, avec UXl produit de formule III : ¦;
,. ,. , . 1 : ' : 20 Ha~

`~ / CH-COOR4 (III)' ~,, C~10 ' 1 .;
. , . - ,.
dans laquelle Hal représente un atome d'halogène, et R~ représen- ~`
te 1~ rad.ical alk~le contenant de 1 à 4 atomes de carbone, pour obtenir un produit de ~ormule IV :
N - CH
. R3~0-aH2~C ~ ¦ (IV) . S ~ C~~OOR~ .
~ui correspond à un produit de formule I dans la~uelle R repré- ~;
sente R~ et R' représente R4, produit de formule IV que l'on peut, le cas échéant :
.
. ~ :

3 .
'' , ~ ~.
. , , ~ . ,, ~ 2 soL~;t lor;qllc ~., repr(~sen~e un ra(l.ical. .~ yle colltenan-t de 1 à
.. .,

4. atolnes de car~one, l~ radi.cal phonyle oll un radi.cal phenyle ;. sub~tltué par un ou plusieurs atomes d'halogène, ~aponi:~ier pourobtenir un produit de formule I d~lS la~uelle 1~ représente un ra.dical alkyle contenant de 1 à 4 a-tomes de carbone~ un radi.cal phénylc ou ~ radical phényle sub~titué par un ou plusieurs atomes d'halogène, et R' représente un a-tome d'hydrogène ;
- soi-t~ lorsque R3 représente un radical alkylcarbonyle contenant de 2 à 5 atomes de carbone ou un radical benzoyle, saponifier ~:
pour obtenir un produit de formule V ~
/ N --IH
H9-CH2-C ¦¦ , (V) I , ; 5 dans laquelle R5 représente ~1 atome cl'h~drogène ou ~. radical .
alkyle con-tenant de 1 à 4 atomes de carbone, produit de formule V qui correspond à un produit de ~ormule I, dans 'aquelle R
représen-l;e un atome d'hydrogène et R' représen-te R5~ produit de formule V que, si désiré9 on fait réagir avec un produi-t de formule VI :
R1 `
I ~VI) .; 12 i dans laquelle Z~ A~ R~ R2 ont la valeur déjà indiquée pour ~ :
ob-tenir un produit de formule VII :

Z-A-O-CO-O-CH2 ~ ~ - COOR5 (VII~
: . R~
qui correspond à un produit de formule I dans laquelle R repré- ;
: sente un radical :
. ~Q R1 :
Z-A~-C-CO-. , .

,, :, . . ... .

~t l~ ntc~5-Da~s dcs co~dit.ions prcfcrenliel:Les de Inises en oeuvre c1e l'inven-li.on, lc proc(dé de prép~ra1;ion ci.-dessus décri.t est reali3é de la façon suivante :
a) ~a reaction du produit de formule II avec le produit de formule III es-t réalisee au sein d'un solvant orga~ique. Ce solvan-t organique es-t par exemple : le dichloréthane, le benzène, le -toluène, le dioxanne, le cyclohexane9 le tétrahydro~uranne, - l'é-ther él;hylique ;
b) ~a saponification du produit de formule IV dans laquelle R3 représente un radical alkyle contenant de 1 à 4 a-tomes de carbone, un radical pheilyle ou un radical phényle substi-tué par un ou plusieurs a-tomes d'halogène, est réalisée à l'aide dl~ne base alcaline forteO ~a saponification est réalisée en présence d'un sol~an-t organique et à la température de reflux du solvant ~e solvant organique u-tilisé est par ` exemple : le méthanol, l'éthanol, le p:ropanol, l'isopropanol, ~; le butanol, le benzène, le toluène, le cyclohe~ane ;
c) ~ors de la prépara-tion d'un produit de formule dans la~uelle R5 représen-te un atome d'hydrogène~ l.a saponifi-cation du produit de formule IV d~ls laquelle ~3 représen-te un radical alkylcarbonyl contenant de 2 à 5 atomes de carbone ou un radial benzoyle, es-t réalisée à l'aide dlune base alcaline for-te à chaud ;
d) ~ors de la préparation d'un produit de formule V
dans laquelle R5 représente un radical alkyle conten~nt cle 1 à ;~
4 atome.s de carbone, la saponification du produi-t de formule IV
d~n~ laq~lelle R3 représente un radical alkylcarbonyl contenant de 2 à 5 atomes de Garbone ou un radical benæoyle est réalisée : ~0 à l'aide d'une base alcaline forte à -température ambiante. ~a saponi:Eication est réalisée en présence d'u~ solvant organiclue tel que par exemple : ]e méthanol, ]'éthanol~ le pro~anol, ~ 5 . ~ , ~o~oz llisop o~l.no.l.~ :le bu~ano.L, le benzène~ le to:Luene, le c~clohexane ;
e) :~orc; de la reacli.on d'un produi.t de formule V avec ~n p~o(1uit de ~o~mule VI, on opère au sein d'~m solvant orga~
nique -lel que par exemple :Ie tétrahydro~uranne9 .I.e benzèn.e, le toluène, le cyc].ohe~ane, et cn présence d'une base organique telle que par ex~mple la pyridine, la dié1;hylaraine, la -triéthyl-amine ".a -triéthanolamine.
~'invention a également pour objet un procédé de pré-: paration des sels alcalins, alcalino-terreux et d'aluminium, des produits dé~inis par la ~ormule I ci-dessus, dans laquelle Rl représente ~Ul atome d'hydrogène, carac-térisé en ce ~ue l'on ;~
fait réagir sur lesdits produits de formule I, les bases miné-. . , rales correspondantes. -~
~ a réact:ion est réalisée de préférence dans un solvan-t ou un mélange de solvants, tel que l'eau, l'éther éthyli~
; que 9 1 ~ éthanol ou 1'acétone.
~es produits de formule I -tels que définis ci-dessus ` et les sels alcalins, alcalino-terreux et d'aluminium desdits produits de formule I dans laquelle R' représente un atome d'hydrogène~ possèdent d'intéressan-tes propriétés pharrnacolo- ~
`- giques; ils manifestent une ac-tivité hypolipémiante marquée 7 ~`
~` ainsi qu'une nette action vasodila-tatrice~ Certains prése~tent également une activité hypocholestérolémiante.
:.
Ces proprietés justifient l'utilisation en thérapeuti~
`~ que, comme médicaments, des produits de formule I tels que défi-nis ci-dessus et des sels alcalins7 alcalino-terreux et d'alumi-nium pharmaceuti~uement acceptable.s desdits produits de formule I dans laquelle R' représente un atome d'hydrogene.
.~ .. . .
~ ~es produits constituent des médicamen-ts très utiles : ~ ~
.. : .
en thérapeurique humaine et véterinaire, no-tamment dans le traitement de l'hyperlipémie aigu~ ou chronique, des insuffi- :-sances coronariennes, des insufIisances cardiaq1les d'origine ~
" :

~ 6 " ~ . . .. , . , . ,, , ;, , . ~.

q~ v:z atn~ oi~lclleusc~ s ~l;alc; ~nglneux cilroni.qucs, de llilyperoholes-t~rolen!i e .
La posolcgie usuclle, variable se:lon le produi-t u-tilisé, le suje-t trai-té et l'affection ~n cause, pellt etre par exemple de 0.1 à 2.5 g par jour che7 l'adulte par voie orale ~es produits de formule I tels que dé~inis ci-dessus et les sels alcalins, alcalino-terreux et d'aluminium pharmaceu-tiquement acceptables desdits produits de formule I, dans laquel-le R' représen-te un atome d'hydrogène, peuvent être employés pour ~0 préparer des compositions pharmaceutiques renfermant, a -titre de principe actif, l'un au moins desdi-ts produi-ts et sels.
Ces composition son-t réalisees de façon à pouvoir être adminis-trées par la voie digestive ou paren-térale. Elles peuven1; être solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceuti~ues courammen-t utilisées en médecine hurnaine et vétérlnaire comme, par exemple, les comprimés simples ou dragéi-fiés7 les gélules9 les graIlulés, les suppositoires, les prépara-tions injectables; elles sont préparees selon les méthodes usuelles.
~e ou les principes actifs peuvent ~ être inoorpoxés a des excipients habi-t~ellement employés dans ces compositio~1s pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactoseg l'amidon9 le stéarate de magnésium, le beurre de cacao9 les ~éhicules aqueux ou non~ les corps gras d70rigine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispexsants ou emulsifiants, les conservateurs. ;~
~es exemples don~és ci-après illus-trent l'invention s~ns toutefois la limiter. ~-~es produits de formule II, ainsi que leur procédé de préparation, sont pour la plupar-t déorits. Ceux qui ne sont pas connus peuvent etre préparés par les procédés décrits dans~
- Beilstein, 4e supp., Vol. ~, pa~e 856;

~0~2~.~2 - .I. Or~. Che~n. 15, ~ 9 (l9iO);
- Hel~ei;.i.ca Ch,.mica ~cta 31, 652 (1948);
Exe~pl.e 1 Lc 2-benYQvl.oY ~Ct]l~ thi.a~o.L 5-carbox la.te d'eth le On mélange 9,14 g de 2-ben~oy].o~thioacéta~ide et 9 g de ~-formylchloracet~ e d'éthylc d~n~ 100 cm3 de dichloréthane, chau:Efe all reflux pendant ~ heures. On ajoute 4,5 g de ~-formyl-chloracé-ta-te d'éthyle et m~intient le reflu.x pend~nt 2 heures.
On refroidi-t, la~e avec une solution aqueuse de carbonate disodi-que, puis à lleau~ sèche, évapore le solvant, et obtient 14 g de produit brut. On purifie par chromatographie sur silice en éluan-t au melange benzène-acétate dléthyle, et obtient 12,5 g de ;~
2-benzoyloxyméthyl thiazol 5-carboxylate d'éthyle scus forme d!une huile.
E~emple 2 : Acide 2-h~droxyméthyl thiazol 5-carbox~ ue On mélange 1 3a 5 g de 2-benzoyloxyméthyl thiazol

5-carbo~ylate d'éthyle préparé comme indiqué à l'exemple 1 a~ec ~ 135 cn33 d'eau et 8 cm3 de lessive d'hydroxyde de potassiu~ On : agite et chauf~e à 95C pendant 1 heure, refroidi-t et extrait à
l'éther. ~a phase aqueuse est acidifiée, saturée de chloruxe de . 20 sodi~u~ et extraite à l'acéta-te d'éthyle. On lave la phase orga-nique à l'eau, sèche, évapore le solvant, et obti.ent ~1,5 g de pxoduit brut que l'on purifie par chromatographie sur silice ~;
en éluant au mélange chlorure de méthylène-éthanol 8~2 à 2 ~p d'ac.ide acétique. On recueille 6 g d'acide 2-hydroxy~éthyl - thiazol 5-carboxylique cristallisé que l'on recristallise dans ;~-le rnélange méthanol-acétate d'éthyle (1-3), On obtient 5,04 g d'acide ~-~ydroxyméthyl thia~ol 5-carboxylique, F = 193C.
Anal~se : (a5.~I503~JS) Calcule : C % 37,73 H % 3,16 N % 8,80S % 20,1 ~rOu~ré 37,8 3,3 8,82093 ,-'i .

- 8 - `

10~102 Exem~le 3 ~cicle 2~ chlorolhérl~x~ -diméthyl acetoxyméthyl thiaæol 5-carhoxyli~e On mélan~e 9,S 9 d'acicle 2-hydroxyméthy3 thiazol 5-earboxylique préparé à l'exemple 2, 160 cm3 de tétrahyclrofurclnne et 8 cm~ de ~yridine, aqite, et ajoutc 14,7 (~ cle chlorure de l'a~i~e p-chlorophenoxy isob~tyrique et 50 cm3 de tétrahydrofuranne, chauffe au reflux pendant 3 heures. Puis on amène à la teml~éra-ture ambiante, filtre, recueille le filtrat, et le concentre sous vide. On obtient 28 g d'un prodùit brut qui est dissous dans 500 cm3 et 20 cm3 de triéthylamine; on extrait par l'acétate -~
d'éthyle, acidifie la phase aqueuse par l'acide acétique et extrait au chlorure de méth~ylène. On lave à l'eau, sèche, con-eentre et obtient 22 g d'une huileque l'on reprend dans 500 cm3 d'éther isopropylique à 40C. On flltre, eoncentre le filtrat, et ohtient 16 g de produit cristallisé. On reprend au cyclohexane, essore, recristallise dans le benzène et obtient 4,~ 9 d'acide 2~ p-chlorophénoxy)a,a-diméthyl aeétoxyméthyl thiazol 5-carboxylique, F = 124C.

~0 n~lxse; (Cl5H14CIN05S) Calculé: C ~ 50,64 H % 3,97 N % 3,94 Cl % 9.96 S ~ 9,01 Trouvé : 50,5 3,9 3,9 9,9 9,3 Exemple 4: 2-a~p-chlorophénoxy! a, -diméthyl aeétoxYméthy~
~ thiazol 5-carboxylate de méthyle ,~ _tad _Ao~ 2-b_n_oyloxyméthyl thi zoa_5-c_rboxylat__de_methy,l_ ~ On utilise eomme ~roduits de départ le 2-benzoyloxy-.~:
;-~ thioaeétamide et le cx-formyl ehloracétate de méthyle et opère comme lors de la préparation du 2-benzoyloxymethyl thlaYol 5-earboxylate cl'éthyle decrite à l'exemple l.
Stad__~: 2-hycl_oxy methyl_thi _ol_5-_arboxylat__de methy1e On mélange du 2-benzoyloxyméthyl thiazol 5-carboxylate de méthyle, de la potasse et du méthanol, laisse une heure à

' _g_ :
:: . ~ . : . .

%~c~

~elnp~rat~l~e a;libia~ , (ival~orc~ à ;ec, rep~end lc residll par l'eau, acidifie I!ar .1'acide chlorhydri~ue conccn-tr~, extrait au chlo~ure de rn~-lhy:lènc, lav~, sèche e-t amène à scc sous vi~e~ On purifie par cristallisation dans l'~ther isopropylique.
Stade C : 2~ -chloroph~no}~ dimé-thyl ace-tox~méth~l thia-zol 5-car~oY.vla-te d e rné-thvle :
_________.______ ________~__ On fait reagir le 2-hydroxyméthyl thiazol 5-carboxylate de méthyle et le chlorure de l'acide parachlorophénoxyisobu-tyri-que en opérant comme pour la préparation de ltacide 2-~-(p-chlo-rophénoxy)~ -dirnéthyl acé-toxyméthyl thiazol 5-carboxylique décrite ~ l'exemple 3, mais en utilisant -re~pectivement le toluène et la triéthylamine au lieu du tétrahydrofuranne et de la pyridine utilisés à l'exemple 3, F = 80~.

A~al~ (C EI CINO S) _ _ 16 16 5 Calculé : ~ % 51,96 II ~o ~, 36 N % 3, 79 al % 9 . 59 S % ~, 67 Trouvé : 51,9 4,~ 3~ 6 . 9~4 898 ~xem~le 5 : Ac.ide 2 ~ ~ol 5-~ e Stade ~ : 2-(~p-chlorophénox~meth~l) -thiazol 5-carbox~la-te d'éth~le _ _ _ _ _ _ _ _ _ ~ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ . _ _ _ _ . _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _. _ _ _ _ On mélange 10,4 g de para-ch:Lorophénoxy thioacétamide et 7,65 g de a-formyl chloracétate d'éthyle dans 104 cm~ de dichloréthane et chauffe au re~lux pend~lt 2 heures 30! On ajoute 3918 ~ de ~-~ormyl chloracétate d'éthyle et maintient au '.
reflux penda~t 4 heures. On re~roidit, lave a~ec une solution ~ ~
aqueuse de carbonate disodique9 puis à l'eau, sèohe et obtient ~ ;
`~ 15,5 g de produit b~ut~ On purifle par chromatographie sur silice en éluant par un mélange benzène-acétate d'éthyle, et obtient 10,9 g dQ 2-(p-chlorophénoxyméthyl) thiazol 5-carboY.ylate ~`
d'éthyle, F = 70C.

S_a_e_~ : A_ide 2-(p chl_roph-nox~eth~l) th-iazol 5-caIboxyl~aue ~
~ On mélange 10,9 g de 2-(p-ohlorophénoxyméthyl) thiazol `
5-carboxyla-te dlé-th~le avec 165 cm3 de methanol~ 10 cm3 d'hydro- ;~
xyde de po-ta~siurn et 20 crn3 d'eau. On chau~fe au re~lux pendant ' ~`', ''~
_ 10 - ; ~ :
` ' 10721~2 ()rninllte.~ refLoidi~ et c} ~ii.t à :L'acei~te ~ tllyle. ~a phase a(lllells() es~ ac:idiri-:c. ~'acide 2~ chlorophéno~ymé~hyl) thiazol.
~-caxb~xy.l.i~lue est extral-t <i l'accta-te d'ethyle, pui~ paI' un - meJ.~l~e de chloroforine-méthano]. Le~ extraits son-t xéunis, seches, évaporés à sec, et on obtien-t 7,9 g d'un ~es.idu cristal-lisé. Après recri~t~lli.sa-tion clans :L'isopropanol, on o~tient

6,92 g d'acide ~-(p-chlorophénoxyméthyl) thiazol 5-carboxyliqlle, que l'on purifie par chromatographie de son sel -triéthylamine sur silice en el~an-t avec Ull mclange ch.Loxoforme-acéta-te d'éthyle (1-1) puis avec un melange chlorure de méthylène-acétate d'éthyle-acide acétique (90-10-1) e-t obtient 6,7 g de produi-t brut. On pv.ri~ie par sublimation à 190C sous vlde et cris-tallisation dans l'isopropanol à 10 ~0 d'eau e-t obtient 5,23 g d'acicle 2-(p~chlorophénoxyméthyl) thiaæol 5--carboxylique, ~ - 215C. ;~
Ana~se : (C11~I803NSCl) Calculé ~ C 7~ 4~,98 H % 2,98 N ~0 5,19 S ~0 11,88 Cl ~0 13,14 ~rouvé : ~9,0 3,0 5,3 12,0 13,1 E~eMpLe 6 : ~ _ 1 5 carboxylique ~: S-tade A : 2-méthox~méthyl thiazol 5-carbox~late d'éth~le On mélange 12,61 g de 2-méthoxy-tliioacétamide, 150 cm~
de dichloréth~le, distille 10 cc de sol~ant, ajoute 18 g de ~fo~mylchloracé-tate d'éthyle, chau~fe au reflux, ajoute après 3 heures, 5,7 g de chloroformyl acétate dtéthyle e-t chauffe encore 2 heures au reflux. On refroidit~ lave a~ec une solution de carbonate d0 sodium, puis à lleau, sèche et distille à sec. On obtient 27,6 g de produit brut que l'on chromatographie sur ;
silice en éluant avec un melange benzène-acé-ta-te dléthyle (~-2)9 - et ob-tient 22,5 g de 2-méthoxymé-thyl -thiazol 5-carboxylate . d'éthyle.
S-tade B . Acide 2-methoxymc~th~l thiazol 5-carbox~ ue :
~ .
On mél mge 21 g de 2-methoxyméthyl thiazol 5-carboxy~
: late d'é-thy.l.e, 100 cc de métharlol9 25 c~c de lessive dlhydroxyde '~ ' -' '' - 11 ~
,' ~
:, .

(:Ic po~:a.s,t,.i~ cl, ~5 cc d'~au, c~lau-L`fe au reL`lux pendant ~O mirllltes, ref:roidi',J, tl:ilue à l' eau, e{-l;.rai-t c~ ch10rllre de méthylène. On ac1difie la phasc aqueuse alcalinc par l'ac~(Ie chlorhydrique et extrait au chloro-rornlc. On sache l'extrai-t ob-tenu, é~apore à
~ec et obtient 18 g de cristaux que l'on dissout d.~ns ~m mélange de 50 cc de chlorure de méthy]ène e-t 5 cc de triéthylamine. ~a ~olution est chromatographiée sur silice. On élue successivernent au chloxure de méthylène, puis avec un mélange de benæène et - d'acé-ta-te d'éthyle (1-1) à 3 yO d'acide acétique. On eristallise le produit dans l'éther puis l'éther isopropylique et obtient 14,08 g d'aciAe 2-méthoxymé-thyl -thiazol 5-carboxylique9 F a 131C~ ~ ?
~n~ 6~703NS) Calculé ~ 41,61 H % 4,07~ ~0 8,0~ S ~0 18,51 ~rouvé : ~1,8 ~,17,9 18,3 Exe~ e 7 : i~
~ ~, On a réalisé des comprimés répondant à la ~ormule : ;
- aeide 2-hydroxyméthyl -thiazol 5-earboxylique .,. 25 mg;
- Exeipient q. s. pour un comprimé terminé à 500 mg.
(Détail de lIexcipient : lactose, amidong talc, stéarate de magnesium).
ple ~
On a réalisé des comprimés réponda~t à la formule :
- 2~ -(p-ch10rophénoxy)~,q-diméthylaeétoxyméthyl thiazol 5-carbo~ylate de méthyle ....... 0.......... ................. 25 m~
xcipient q. s. pour un eomprimé terminé à 500 mg. -~`
(Détail de l'excipient : lae-tose, amidon, talc, stéara-te de - -magnésium~
E ~ phaIq~ ue de l'aeide 2-h~drox~mé-thyl thiazol 5-car~ ~ `
box~
~ . .. . ..
~ ~0 1) Détermination de la toxicité aig~
_ _ _ _ . _ ~ _ _ _ , . . .
~a toxicité aigu~ a été déterminée sur un lo-t de 10 ~ouris pe~ant de 18 à 22 g. ~e produit a eté administré en ;~

_ 12 ;~
... - - - - . . . . .

: ' . ' ' . .: : ~ ' ' ~o~

~usi)ension dan~ la ccl:r`uoxylnethylcellulo~e pclr voie in~raper:ito-neale .
I.es ~nimaux ont ct~ gard~s en observa-tion pendant ~le .scmaine. ~a dose lethale 50 (Dr~o) trouvéc a éte d'environ 350 mg/Kg 2) ~étermination de l'action h~polipemian-te :
_______________. ~_______ ____ ___.___ .
~o~y~o des~ s libre~
Des ra-ts mâles, de souche Sprague Da~7ley S. P. F~, pesant 180 à 200 g, mis à jeun pendan-t vingt-quatre heuresg reçoiven-t le produit par voie orale. Une heure après l'admi-nistration, les animaux sont sacrifiés par section carotidienne et sur les prélèvemen-ts de sang obtenus, on effectue les dosages d'acides gras libres.
~'ex-traction des acides gras li.bres est faite sui.vant la techni~ue de Dole V. P~ (J. Clin. Invest. 38, 1544-15~4, (1959) modifiée par ~rout D. ~., Estes E. H. Jr., et Friedberb S. J. (J. ~ipid. Res 1960, 1; 199-202). ;
~ex-trait plasmatique débarriassé des phospholipides est dosé colorimétriquement par la méthode d'Anthonis ~. (J.
. . ~
~i.pid. Res. 1965, 6, 307-312).
Dans les conditions c1e l'expérience, la dose d'acide 2-hgdroæyméthyl thiazol 5-carboxyli~ue t1ui diminue de 50 ~0 ' le taux des acides gras libres chez les aniMaux traités par rapport aux animaux ternoins (DA50) est de 1,5 mg/Kg.
3) Effet vasodilatateur peripheri~ue ;
~'effet vasodilatateur péripherique est recherché sur 1~ cobaye albinos. Il se mani~es-te par l'appari~ion, après un certain temps de latence, d'une rougeur aux oreil].es.
~es animaux étant à jeun, le produit est ad~inis-tré
~0 par voie oraleO
: .
On dé-termine le -ternps d'appariti.on de la rougeur aux oreilles, sa duree et son intensite. I,'intensité est notée - 13 - ~

, ~ , -. ,, . ~ . , . ;

:~7 sub,ject:ivement dc I à ~.
On ob tlent les rc~5ultat3 suivants:
~ .. ~,_. ._ __ _ .
Acide 2-hydro~ Dose I,a-tence Durée Intensi-té
méthyl thiazo:L ~ ~ ~ ~ _ _ .~ _ _ ; ~ :A~ K, ~ ~0 mg/Ke 29 mn 40 mn _ _ _ ~ 'ae-tion vasodi.la-ta-triee se manifeste à des doses be~ueoup plus élevées que l'aetion hypolipémiante et elle n'appa-rait qu'après un temps de la-tenee a,ssez impor-tant. :
Etude~ harmacolo~ ~ues co ~ entaires :
On a déterminé la toxicité ai~l~ d'autres produits, objets de l'invention, par la même méthode que précédemment, . et on a obtenu les résultats suivants:

.~ _ ~ : ~, PRODUITS D~50 ~ :
.~ Aeide 2 ~-(p-ehlorophénox~Y)~,~-diméthyl . ~. s aeétoxyméthyl -thiazol 5-car~oxylique 350 mg/Kg ~ _ _. . .~
2-~ (p-chlorophénoxy)~ diméthyl acétoxy .~ mét~yl thiazol 5-carb xyla-te de méthyle ~ 00 mg/Kg ,~:
~ 20 Aeide 2-(p-ehlorophénoxyméthyl) thiazol .
.~ 5-earboxyli~ue 400 mg/Kg _ . Aci.de 2-méthoxyméth~l thiazol 5-carboxvyli- ... ;
. que 300 mg/Kg;: . ~
.. '; _ ......................... ~__ '.- . ::- .-On a reeherehé par la méthode ei-dessus déerite~ l'ae- - -. tivité hypolipémian-te de produi-ts objets de l'invention et on a . .
obtenu les résultats suivan-ts _ . _ , .~,_ . , . . ," ~ , .. ~RODUITS D~50 . .~_ _ __ , . .... .... ... ~. _ :;.
. 2 ~-(p-ehlorophénoxy)~ diméthyl aeétoxy-.; ~o ~ 1~L~5~ =3~ __ - 7 m~
.;~ Aeide 2-rnethox~méthyl thiazol 5-carboxyli~ue rJ50 ~g/~g .. ~ ~ ., ~ .
Aeide 2-a-(p-ehlorophenoxy) ~7~-diméthyl -~
_ é~o~mc~-,h~ hia~ ~ L~ _ ~ ~ ~

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Claims

Les réalisations de l'invention, au sujet desquelles un droit exclusif de propriété ou de privilège est revendiqué, sont définies comme il suit:

1. Procédé de préparation des produits de formule I :

(I) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical alkyl-carbonyl contenant de 2 à 5 atomes de carbone, un radical benzoyle, un radical phényle, un radical phényle substitué par un ou plu-sieurs atomes d'halogène, ou R représente un radical:

dans laquelle R1 et R2 identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, ou un radical alkyle contenant de 1 à 3 atomes de carbone, A représente une liaison simple ou un atome d'oxygène, Z représente un radical. phényle ou un radical phényle substitué
par un ou plusieurs atomes d'halogène et R7 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, ainsi que des sels alcalins, alcalino-terreux et d'alu-minium pharmaceutiquement acceptables des produits de formule I
dans laquelle R' représente un atome d'hydrogène, ce procédé
étant caractérisé en ce que l'on fait réagir un produit de for-mule II:

(II) dans laquelle R3 représente un radical alkyle contenant de 1 à
4 atomes de carbone, un radical alkylcarbonyle contenant de 2 à
5 atomes de carbone, un radical benzoyle, un radical. phényle, un radical phényle substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, avec un produit de formule III:

(III) dans laquelle Hal représente un atome d'halogène, et R4 représen-te un radical alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, pour obtenir un produit de formule IV:

(IV) qui correspond à un produit de formule I dans laquelle R repré-sente R3 et R' représente R4, produit de formule IV que l'on peut, le cas échéant:
- soit, lorsque R3 représente un radical alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical phényle ou un radical. phényle substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, saponifier pour obtenir un produit de formule I dans laquelle R représente un radical alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical phényle ou un radical phényle substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène et R3 représente un atome d'hydrogène, - soit, lorsque R3 représente un radical alkylcarbonyl contenant de 2 à 5 atomes de carbone ou un radical benzoyle, saponifier pour obtenir un produit de formule V:

(V) dans laquelle R5 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, produit de formule V qui correspond à un produit de formule I dans laquelle R repré-sente un atome d'hydrogène et R' représente R5, produit de for-mule V que, si désiré, on fait réagir avec un produit de formule VI:

(VI) dans laquelle Z, A, R1 et R2 ont la valeur indiquée ci-dessus, pour obtenir un produit de formule VII:

(VII) qui correspond à un produit de formule I dans laquelle R repré-sente un radical:
et R' représente R5, puis, pour former, le cas échéant, les sels alcalins, alcalino-terreux et d'aluminium pharmaceutique-ment acceptables des produits de formule I dans laquelle R' re-présente un atome d'hydrogène, l'on fait réagir sur lesdits produits de formule I les bases minérales correspondantes.

2. Procédé de préparation selon la revendication 1, caractérisé en ce que la réaction du produit de formule II avec le produit de formule III est réalisée au sein d'un solvant organique.

3. Procédé de préparation selon la revendication 1, caractérisé en ce que la saponification du produit de formule IV dans laquelle R3 représente un radical alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical phényle ou un radical phényle substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, est réalisée à
l'aide d'une base alcaline forte.

4. Procédé de préparation selon la revendication 3, caractérisé en ce que la saponification est réalisée en présence d'un solvant organique et à la température de reflux du solvant.

5. Procédé de préparation selon la revendication 1, pour l'obtention d'un produit de formule V dans laquelle R5 repré-sente un atome d'hydrogène, caractérisé en ce que la saponifica-tion du produit de formule IV dans laquelle R3 représente un radical alkylcarbonyl contenant de 2 à 5 atomes de carbone ou un radical benzoyle, est réalisée à l'aide d'une base alcaline forte à chaud.

6. Procédé de préparation selon la revendication 1, pour l'obtention d'un produit de formule V dans laquelle R5 re-présente un radical alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, caractérisé en ce que la saponification du produit de formule IV
dans laquelle R3 représente un radical alkylcarbonyl contentant de 2 à 5 atomes de carbone ou un radical benzoyle est réalisée à l'aide d'une base alcaline forte a température ambiante.

7. Procédé de préparation selon la revendication 6, caractérisé en ce que la saponification est réalisée en présence d'un solvant organique.

8. Procédé selon la revendication 1 pour la prépara-tion des produits tels que définis par la formule I de la re-vendication 1, ainsi que leurs sels alcalins, alcalino-terreux et d'aluminium pharmaceutiquement acceptables lorsque R' repré-sente un atome d'hydrogène, caractérisé en ce que R représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical alkylcarbonyl contenant de 2 à 5 atomes de carbone, un radical benzoyle, un radical phényle substitué
par un atome d'halogène, ou R représente un radical:

dans laquelle Z représente un noyau phényle substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène et R' représente un atome d'hydro-gène, ou un radical alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone.

9. Procédé selon la revendication 1 pour la préparation des produits tels que définis par la formule I de la revendication l, ainsi que de leurs sels alcalins, alcalino-terreux et d'aluminium pharmaceutiquement acceptables lorsque R' représente un atome d'hydrogène, caractérisé en ce que R
représente un atome d'hydrogène, un radical méthyle, un radical acétyle, un radical benzoyle, un radical parachlorophényle, un radical:

et R' représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone.

10. Procédé selon la revendication 1 pour la pré-paration des produits tels que définis par la formule I de la revendication 1, ainsi que de leurs sels alcalins, alcalino-terreux et d'aluminium pharmaceutiquement acceptables lorsque R' repré-sente un atome d'hydrogène, caractérisé en ce que R représente un atome d'hydrogène et R' représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle contenant de l à 4 atomes de carbone.

11. Les produits de formule I tels que définis à la revendication 1 et leurs sels alcalins, alcalino-terreux et d'aluminium pharmaceutiquement acceptables lorsque R' représente an atome d'hydrogène, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 1.

12. Les produits de formule I tels que définis à la revendication 1, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé
selon la revendication 2 ou 3.

13. Les produits de formule I tels que définis à
la revendication 1, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 5 ou 6.

14. Les produits de formule I tels que définis à
la revendication 1, formule dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical alkylcarbonyle contenant de 2 à 5 atomes de carbone, un radical benzoyle, un radical phényle substitué par un atome d'halogène, ou R représente un radical:
dans laquelle Z représente un noyau phényle substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène et R' représente un atome d'hydrogène, ou un radical alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, ainsi que leurs sels alcalins, alcalino-terreux et d'aluminium pharmaceutiquement acceptables lorsque R' repré-sente un atome d'hydrogène, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 8.

15. Les produits de formule I tel que définis à la revendication 1, formule dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, un radical méthyle, un radical acétyle, un radical benzoyle, un radical parachlorophényle, un radical :
et R' représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle conte nant de 1 à 4 atomes de carbone, ainsi que leurs sels alcalins, alcalino-terreux et d'aluminium pharmaceutiquement acceptables lorsque R' représente un atome d'hydrogène, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 9.

16. Les produits de formule I, tels que définis à la revendication 1, formule dans laquelle R représente un atome d'hydrogène et R' représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, ainsi que leurs sels alcalins, alcalino-terreux et d'aluminium pharmaceutiquement acceptables lorsque R' représente un atome d'hydrogène, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 10.

17. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir le 2-benzoyloxythioacétamide avec le ?-formylchloracétate d'éthyle pour obtenir le 2-benzoyloxyméthyl thiazol 5-carboxylate d'éthyle que l'on saponifie, le cas échéant, pour obtenir l'acide 2-hydroxyméthyl thiazol 5-carboxylique, puis si désiré, fait réagir ce dernier avec le chlorure de l'acide p-chlorophénoxyisobutyrique pour obtenir l'acide 2-?-(p-chloro-phenoxy)?,?-diméthyl acétoxyméthyl thiazol 5-carboxylique.

18. Procédé selon la revendication 17, pour l'obten-tion de l'acide 2?-(p-chlorophénoxy) ?,?-diméthyl acétoxyméthyl thiazol 5-carboxylique, caractérisé en ce que l'on fait réagir l'acide 2-hydroxyméthyl thiazol 5-carboxylique, en présence de pyridine et au sein de tétrahydrofuranne, avec l'acide p-chloro-phénoxyisobutyrique.

19. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir le 2-benzoyloxythioacétamide et le ?-formyl chloracétate de méthyle pour obtenir le 2-benzoyloxyméthyl thiazol 5-carboxylate de méthyle que l'on saponifie, le cas échéant, pour obtenir le 2-hydroxy méthyl thiazol 5-carboxylate de méthyle, puis si désiré, fait réagir ce dernier avec le chlorure de l'acide parachlorophénoxyisobutyrique pour obtenir le 2-?-(p-chlorophenoxy) ?,?-diméthyl acétoxyméthyl thiazol 5-carboxylate de méthyle.

20. Procédé selon la revendication 19, pour l'obtention du 2-?-(p-chlorophénoxy) ?,?-diméthyl acétoxyméthyl thiazol 5-carboxylate de méthyle, caractérisé en ce que l'on fait réagir le 2-hydroxyméthyl thiazol 5-carboxylate de méthyle avec le chlorure de l'acide parachlorophénoxyisobutyrique.

21. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir le para-chlorophénoxy thioacétamide avec le ?-formylchloracétate d'éthyle pour obtenir le 2-(p-chlo-rophénoxyméthyl) thiazol 5-carboxylate d'éthyle que l'on saponi-fie le cas échéant, pour obtenir l'acide 2-(p-chlorophénoxy-méthyl) thiazol 5-carboxylique.

22. Procédé selon la revendication 21, pour l'obtention de l'acide 2-(p-chlorophénoxyméthyl) thiazol 5-carboxylique, carac-térisé en ce que 'la saponification du 2-(p-chlorophénoxyméthyl) thiazol 5-carboxylate d'éthyle est réalisée à l'aide d'une base alcaline forte.

23. Procédé selon la revendication 22, caractérisé en ce que la saponification est réalisée en présence d'un solvant organique et à la température de reflux du solvant.

24. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir le 2-méthoxythioacétamide avec le ?-formylchloracétate d'éthyle pour obtenir le 2-méthoxyméthyl thiazol 5-carboxylate d'éthyle que l'on saponifie, le cas échéant, pour obtenir l'acide 2-méthoxyméthyl thiazol 5-carboxy-lique.

25. Procédé selon la revendication 24, pour l'obten-tion de l'acide 2-méthoxyméthyl thiazol 5-carboxylique, carac-térisé en ce que la sponification du 2-méthoxyméthyl thiazol 5-carboxylate d'éthyle est réalisée a l'aide d'une base alcaline forte.

26. Procédé selon la revendication 25, caractérise en ce que la saponification est réalisée en présence d'un solvant organique et à la température de reflux du solvant.

27. L'acide 2-hydroxyméthyl thiazol 5-carboxylique chaque fois qu'il est obtenu par un procédé selon la revendica-tion 17 ou ses équivalents chimiques manifestes.

28. L'acide 2-?(p-chlorophénoxy)?,?-diméthyl acétoxy-méthyl thiazol 5-carboxylique chaque fois qu'il est obtenu par un procédé selon la revendication 18 ou ses équivalents chimiques manifestes.

29. Le 2-?- (p-chlorophénoxy)?,?-diméthyl acétoxyméthyl thiazol 5-carboxylate de méthyle chaque fois qu'il es-t obtenu par un procédé selon la revendication 20 ou ses équivalents chimiques manifestes.

30. L'acide 2-(p-chlorophénoxyméthyl) thiazol 5-carboxy-lique chaque fois qu'il est obtenu par un procédé selon la reven-dication 22 ou ses équivalents chimiques manifestes.

31. L'acide 2-méthoxyméthyl thiazol 5-carboxylique chaque fois qu'il est obtenu par un procédé selon la revendi-cation 25 ou ses équivalents chimiques manifestes.