BRPI9917739B1 - composto intermediário na preparação de inibidores de cox-2 - Google Patents

Description

"COMPOSTO INTERMEDIÁRIO NA PREPARAÇÃO DE INIBIDORES DE COX-2". “Dividido do PI 9909844-0, depositado em 20/04/1999” Fundamentos da invenção A presente invenção refere-se a um processo para sintetizar determinados compostos inibidores de COX-2. Adicionalmente, incluem-se determinados compostos intermediários. A Cicloxigenase-2 (COX-2) é uma enzima que está implicada na dor, inflamação, contrações uterinas induzidas por hormônio e determinados tipos de crescimento de câncer. Até recentemente, apenas uma forma de cicloxigenase foi caracterizada, sendo que isto corresponde à cicloxigenase-1 ou à enzima constitutiva, como identificado originalmente em vesículas seminais bovinas. Recentemente foi clonado o gene para uma segunda forma indutível de cicloxigenase (cicloxigenase-2), sendo seqüenciada e caracterizada de fontes galináceas, murinos e humanas. Esta enzima é distinta da cicloxigenase-1. COX-2, é rapidamente e facilmente indutível por um número de agentes que incluem mitógenos, endotoxinas, hormônios, citoquinas e fatores de crescimento. Embora a enzima constitutiva, a cicloxigenase-1, seja responsável, em grande parte, pela liberação endógena basal de prostaglandinas e, daí, seja importante em suas funções fisiológicas, como a manutenção da integridade gastrintestinal e do fluxo sangüíneo renal, a forma indutível, a cicloxigenase-2, é responsável principalmente pelos efeitos patológicos de prostaglandinas em que a indução rápida da enzima podería ocorrer em resposta a agentes, como agentes inflamatórios, hormônios, fatores de crescimento, e citoquinas. Assim, um inibidor seletivo de cicloxigenase-2 reduzirá a febre, inibirá o processo inflamatório, compensando contrações uterinas induzidas por hormônio, e apresentará potenciais efeitos anti-câncer, juntamente com uma capacidade diminuída de induzir alguns dos efeitos colaterais baseados no mecanismo.

Um objeto da presente invenção consiste em proporcionar um esquema de síntese para compostos inibidores de COX-2 que utiliza temperaturas reduzidas na síntese.

Outro objeto da presente invenção consiste em utilizar uma via sintética que proporciona rendimentos elevados.

Outro objeto da presente invenção consiste em proporcionar um esquema de síntese que utiliza um mínimo de etapas de processo.

Este e outros objetos serão evidentes para aqueles com prática ordinária a partir dos ensinamentos aqui contidos.

Sumário da invenção Descreve-se um processo cara sintetizar um comnosto da fórmula I: em que: estão presentes 0-2 gmpos R; cada R, R’ e R" representa independentemente Cmo alquila, Cô-io arila, aralquila, halogênio, -S(0)mH, -S(0)m Cm alquila, -S(0)m arila, nitro, amino, Cm alquilamino, óí-Cm alquilamino, -S(0)mNH2, -S(0)mNHC1-6 alquila, -S(0)mNHC(0)CF3 e ciano, os grupos alquila e arila, e as porções alquila e arila de aralquila, -S(0)m Cm alquila, -S(0)m arila, Cm alquilamino, óí-Cm alquilamino e -S(0)mNH Cm alquila sendo opcionalmente substituído por 1-3 grupos selecionados dentre Cm alquila, arila, halogênio, hidroxila, -S(0)mH, -S(0)m Cm alquila, -CN, Cm alcóxi, amino, Cm alquilamino, óí-Cm alquilamino, -S(0)raNH2, -S(0)mNH CU6 alquila, -S(0)mNHC(0)CF3 e arilóxi; YéCouN; e m é 0,1 ou 2, compreendendo reagir um composto de fórmula II: II em que R2 até R5, cada um, representa independente alquila, arila ou aralquila, e X- representa um contra-íon adequado, com um composto da fórmula III: III em que R, R' e Y são como definidos previamente, na presença de uma base para produzir um composto de fórmula I.

Determinados compostos intermediários também estão incluídos.

Descrição detalhada da invenção A invenção é descrita detalhadamente utilizando-se os termos definidos abaixo a não ser que especificado de outra forma. O termo "alquila" refere-se a um radical monovalente derivado de alcano (hidrocarboneto) contendo de 1 a 15 átomos de carbono a não ser que definido de outra forma. O mesmo pode ser de cadeia reta, ramificada ou cíclica. Os grupos alquila de cadeia reta ou ramificada preferidos incluem metila, etila, propila, isopropila, butila e terc-butila. Grupos cicloalquila preferidos incluem ciclopentila e cicloexíla.

Alquila também inclui um grupo alquila de cadeia reta ou ramificada que contém ou que é interrompido por uma porção cicloalquileno. Exemplos incluem os seguintes: em que: x mais y = de 0-10 e w mais z = de 0-9. A porção ou as porções alquileno e alquila monovalente do grupo alquila pode(m) ser fixada(s) em qualquer ponto disponível de fixação à porção cicloalquileno.

Quando alquila substituído está presente, isto se refere a um grupo alquila de cadeia reta, ramificada ou cíclica como definido acima, substituído por 1-3 grupos como definido com respeito a cada variável. O termo “alcóxi” refere-se àqueles grupos com o comprimento indicado em configuração reta ou ramificada. São exemplos de grupos alcóxi: metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, butóxi, isobutóxí, terc-butóxi, pentóxi, isopentóxi, hexóxi, iso-hexóxi e análogos. O termo "halogênio" destina-se a incluir flúor, cloro, bromo e iodo.

Arila refere-se a anéis aromáticos, por exemplo fenila, fenila substituído e grupos análogos, bem como anéis que são fiisionados, por exemplo naftila. Portanto, arila contém pelo menos um anel com pelo menos 6 átomos, sendo que estão presentes até dois destes anéis contendo até 10 átomos, com duplas ligações altemantes (ressonantes) entre átomos de carbono adjacentes. Os grupos arila preferidos são fenila e naftila. Arilas substituídos preferidos incluem fenila e naftila substituídos por um ou dois grupos. X- representa um contra-íon adequado. Daí, os intermediários de fórmula II são formas de sal que podem ou não ser “farmaceuticamente aceitáveis” como definido abaixo. Um subconjunto de valores de X- que são de interesse particular inclui os seguintes: fosfatos, por exemplo hexafluorofosfato e análogos; sulfatos; sulfonatos, por exemplo, mesilato, tosilato, triflato e análogos; acetatos, por exemplo, acetato, trifluoroacetato e análogos; perclorato; borato, por exemplo, tetrafluoroborato, tetrafenílborato e análogos; antimonato, por exemplo, hexafluoroantimonato; halogeneto, por exemplo, Cl, F, Br e I; benzoato e napsilato.

Valores preferidos de X- utilizados no processo aqui descrito são selecionados do grupo que consiste de: hexafluorofosfato; os halogenetos; sulfato; os sulfonatos; trifluoroacetato; perclorato; tetrafluoroborato; tetrafenilborato e hexafluoroantimonato.

Sais abrangidos pelo termo “sais farmaceuticamente aceitáveis” referem-se a sais substancialmente não-tóxicos dos compostos que são geralmente preparados reagindo-se a base livre com um ácido orgânico ou inorgânico adequado. Sais representativos incluem os seguintes: acetato, benzoato, os halogenetos; napsilato e fosfato/difosfato.

Os valores preferidos de X- que pertencem aos novos intermediários aqui descritos incluem: hexafluorofosfato, tetrafluoroborato, tetrafenilborato e hexafluoroantimonato.

Os compostos utilizados na presente invenção podem conter um ou mais átomos de carbono assimétricos e podem existir nas formas racêmica e opticamente ativa. Todos estes compostos são úteis dentro do escopo da presente invenção. Quando um composto é quiral, os enanciômeros separados, substancialmente isentos do outro, estão incluídos juntamente com misturas dos enanciômeros. Também estão incluídos polimórficos e hidratos dos compostos.

Os compostos de fórmula I podem ser administrados em formas de dosagem, como tabletes, cápsulas (cada uma incluindo formulações de liberação cronometrada e de liberação sustentada), pílulas, pós, grânulos, elixires, tinturas, suspensões, xaropes e emulsões. Da mesma forma, eles também podem ser administrados parenteralmente, por exemplo, por meio de injeção intravenosa (tanto de bolo como por infusão), intraperitoneal, subcutânea ou intramuscular.

Utilizam-se as seguintes abreviaturas: Me - metila Et = etila n-Pr, Pr = propila normal i-Pr = isopropila n-Bu, Bu = butila normal i-Bu = isobutila s-Bu = butila secundário t-Bu = butila terciário c-Pr = ciclopropila c-Bu = ciclobutila c-Pen = ciclopentila c-Hex = cicloexila Bn benzila BOC, Boc terc-butiloxicarbonila BOP Benzotriazol-1-ilóxi tris/dimetilamino)-fosfônÍo hexafluorofosfato calc. calculado CBZ, Cbz Benziloxicarbonila CDI N,N'-carbonildiimidazol DCC Dicicloexilcarbodiimida DCM diclorometano DIEA diisopropiletilamina DMF N,N-dimetilformamÍda DMAP 4-Dimetilaminopiridina DSC Ν,Ν'-disuccimmidil carbonato EDC hidrocloreto de l-(3-dimetilarainopropil)-3- etilcarbodiimida EI-MS Espectroscopia eletrônica de íon- massa EtOAc acetato de etila EtOH etanol eq. equivalente(s) FAB-MS espectroscopia de massa de bombardeio de átomos rápido HMDS bis(trimetilsilil)amida HOAc ácido acético HOBT, HOBt hidroxibenzotriazol HPLC cromatografia líquido de alta pressão KHMDS bis(trimetilsilil)amida de potássio LAH hidreto de lítio alumínio LDA dietilamida de lítio LHMDS bis(trimetilsilil)amida de lítio MeOH metanol MF fórmula molecular MHz Megahertz MPLC cromatografia líquida de média pressão NMM N-Metilmorfolino RMN (NMR) ressonância magnética nuclear Ph fenila prep. preparado TFA ácido trifluoroacético THF tetraidrofurano TLC cromatografia de camada fina TMS tetrametilsílano Em um aspecto da invenção, descreve-se um processo para sintetizar um composto da fórmula Ϊ: tv ii m 1 em que: estão presentes 0-2 grupos R; cada R, R' e R" representa independentemente C^io alquila, Cg-io arila, aralquila, halogênio, -S(0)mH, -S(0)m C]_6 alquila, -S(0)m arila, nitro, amino, Ci.6 alquilamino, di-Q_6 alquilamino, -S(0)mNH2, -S(0)mNHCi.6 alquila, -S(0)mNHC(0)CF3 e ciano, Os grupos alquila e arila, e as porções alquila e arila de aralquila, -S(0)m Q.g alquila, -S(0)m arila, C)_ô alquilamino, di-Ci.6 alquilamino e -S(0)mNH Ci.6 alquila sendo opcionalmente substituído por 1-3 grupos selecionados dentre Ομ alquila, arila, halogênio, hidroxila, -S(0)raH, -S(0)m Ci_6 alquila, -CN, Ci.6 alcóxi, amino, Ci_6 alquilamino, di-Ci.6 alquilamino, -S(0)mNH2, -S(0)mNH Chè alquila, -S(0)mNHC(0)CF3 e arilóxi; YéCouN; e m é 0, 1 ou 2, compreendendo reagir um composto de fórmula II: II em que R2 até R5, cada um, representa independentemente alquila, arila ou aralquila, e X- representa um contra-íon adequado, com um composto da fórmula III: III em que R, R'eY são como definidos previamente, na presença de uma base para produzir um composto de fórmula I.

Em um aspecto preferido da invenção, descreve-se um processo para sintetizar um composto da fórmula Γ: i em que: estão presentes 0-2 grupos R; cada R, R’ e R”, independentemente, representa Ci-10 alquila, C6-io arila, aralquila, halogênio, -S(0)mH, -S(0)m C].6 alquila, -S(0)m arila, nitro, amino, Ci^alquilamino, di-C^6 alquilamino, -S(0)mNH2, -S(0)raNHCr 6 alquila, -S(0)mNHC(0)CF3 e ciano, os grupos alquila e arila, e as porções alquila e arila de aralquila, -S(0)m Ci„6 alquila, -S(0)m arila, Ci.6 alquilamino, di-Ci.6 alquilamino e -S(0)mNH Ci.g alquila sendo opcionalmente substituído por 1-3 grupos selecionados dentre Cj.4 alquila, arila, halogênio, hidroxila, -S(0)mH, -S(0)m Ci_6 alquila, -CN, Ci.6 alcóxi, amino, C^6 alquilamino, di~Ci_6 alquilamino, -S(0)mNH2, -S(0)mlSíH Ci_6 alquila, -S(0)mNHC(0)CF3 e arilóxi; YéCouN; e m é 0, 1 ou 2, compreendendo reagir um composto de fórmula II: 11 'y r em que R até R , cada um, representa independentemente C].6 alquila, arila ou aralquila, e X- representa um contra-íon adequado, com um composto da fórmula III: nr em que R, R' e Y são como definidos previamente, na presença de uma base para produzir um composto de fórmula Γ.

Um aspecto da invenção que é de particular interesse refere-se a processos descritos acima, em que um grupo R está presente e é Cn0 alquila, Cg-io arila, aralquila, halogênio, -S(0)mH, -S(0)m Ci_6 alquila, -S(0)m aralquila, -S(0)m arila, nitro ou ciano.

Mais particularmente, os processos que são de interesse particular referem-se ao processo descrito acima em que um R está presente e representa um grupo Cno alquila. Até mesmo mais particularmente, o processo refere-se ao processo descrito acima em que está presente um R que representa metila. O processo mais preferido é aquele que se encontra descrito acima, em que está presente um R e que representa metila ligado como a seguir: ΠΓ-1 Γ-t Dentro deste subconjunto, todas as outras variáveis são como definidas originalmente.

Em outro aspecto, a invenção abrange um processo para se preparar um composto de fórmula I em que Y representa N. Dentro deste subconjunto, todas as outras variáveis são como definidas originalmente.

Em outro aspecto da invenção que é de interesse particular, o processo abrange um composto em que R5 é selecionado do grupo que consiste de: C6-10 arila substituído por -S(0)m Cj.6 alquila. Mais particularmente, o processo abrange um composto em que R’ representa fenila substituído por metanossulfonila na posição 4' como mostrado a seguir: Γ Dentro deste subconjunto, todas as outras variáveis são como definidas originalmente.

Em outro aspecto da invenção que é de interesse particular, o processo abrange um composto em que R" é selecionado dentre Cno alquila, Cé-io arila, aralquila, halogênio, -S(0)mH, -S(0)m C]_6 alquila, nitro e ciano. Mais particularmente, a invenção que é de interesse refere-se a um processo em que R" é halogênio ou C$-io arila. Até mesmo mais particularmente, R" representa halogênio, especialmente cloro. Dentro deste subconjunto, todas as outras variáveis são como definidas originalmente.

Em outro aspecto da invenção, o processo utiliza um composto de fórmula II em que R até R representa Ci_6 alquila, e em particular, metila. Dentro deste subconjunto, todas as outras variáveis são como definidas originalmente.

Em outro aspecto da invenção, o processo utiliza um composto de fórmula II em que X- representa um membro selecionado do grupo que consiste de: hexafluorofosfato, halogeneto, sulfato, sulfonato, borato, trifluoroacetato ou perclorato. Mais particularmente, X- representa um membro selecionado do grupo que consiste de: hexafluorofosfato, cloreto, um sulfonato selecionado dentre metanossulfonato, toluenossulfonato e trifluorometilsulfonato, tetrafluoroborato ou trifluoroacetato.

Como usado aqui, o termo “base” refere-se a bases orgânicas e inorgânicas, como hidróxido de sódio ou de potássio, carbonato de césio, bases de amida de Li, Na ou K, como isopropóxido de sódio, potássio ou lítio, terc-butóxido de sódio, potássio ou lítio e análogos, bases de amida de Li, Na ou K, como LHMDS, LDA e análogos, e bases de hidreto de Na, K ou Li.

Para os fins deste pedido, a não ser que especificado de outra forma, as reações são geralmente realizadas em um solvente, como benzeno, clorobenzeno, diclorobenzeno, tolueno e xileno; solventes etéreos, como o éter dietílico, éteres de di-n-butila e diisopentila, anisol, éteres cíclicos, como o tetraidrofurano, 4-metil-l,3-dioxano, diidropirano, tetraidrofurfurila, metil éter, éter dietílico, 2-etoxitetraidrofurano e tetraidrofurano (THF); solventes de halocarboneto, incluindo mono ou di-halo C1-4 alquila, como diclorometano; solventes de hidrocarbonetos com Q-10 lineares, ramificados ou cíclicos incluindo hexano; e solventes contendo nitrogênio incluindo N,N-dimetilacetamida, Ν,Ν-dimetilformamida (DMF), N-etilpirrolidinona, N-metilpirrolidinona, e acetonitrila. Solventes preferíveis são álcool, THF e DMF.

Tipicamente, a reação é conduzida em um solvente substancialmente não-reativo, por exemplo, tetraidrofurano, dioxano, Cj.6 alcanol, clorobenzeno, diclorobenzeno ou xileno. A reação pode ser conduzida surpreendentemente substancíalmente a temperaturas ambientes.

Os compostos de fórmula I são úteis para 0 alívio da dor, febre e inflamação de uma variedade de condições incluindo febre reumática, sintomas associados com ínfluenza ou outras infecções virais, resfriado comum, dor no pescoço e na parte inferior das costas, dismenorréia, dor de cabeça, dor de dente, deslocamentos e distensões, miosite, neuralgia, sinovite, artrite, incluindo artrite reumatóide, doenças degenerativas das juntas (osteoartrite), gota e espondilite anquilosante, bursite, queimaduras, lesões, após procedimentos cirúrgicos e odontológicos. Adicionalmente, um composto desse tipo pode inibir transformações neoplásticas celulares e crescimento metastásico de tumores e, portanto, pode ser usado no tratamento do câncer. Os compostos de fórmula I também podem ser úteis para o tratamento de demência, incluindo a demência pré-senil e senil, e, em particular, a demência associada com a doença de Alzheimer (i.e., demência de Alzheimer).

Em virtude de sua elevada atividade de cícloxigenase-2 (COX-2) e/ou sua seletividade em favor da cicloxigenase-2 em detrimento da cicloxigenase-1 (COX-1), compostos de fórmula I são úteis como uma alternativa para outras drogas antinflamatórias não-esteróides (NSAID’S) particularmente onde essas drogas antinflamatórias não-esteróides podem ser contra-indicadas, como em pacientes com úlceras pépticas, gastrite, enterite regional, coliíe ulcerativa, diverticulite, ou com uma história recorrente de lesões gastrintestinais; sangramento GI, distúrbios de coagulação incluindo anemia, como hipoprotrombinemia, hemofilia ou outros problemas de sangramento (incluindo aqueles que se referem à função reduzida ou prejudicada das plaquetas); doença dos rins (por exemplo, função renal prejudicada); aqueles que precedem uma cirurgia ou que tomam anticoaguíantes; e aqueles passíveis de asma induzida por NSAID.

Os compostos constituem inibidores de cicloxigenase-2 e são, portanto, úteis no tratamento de doenças mediadas por cicloxigenase-2 conforme enumerado acima. Esta atividade é ilustrada por sua capacidade de inibir seletivamente a cicloxigenase-2 em detrimento da cicloxigenase-1. Correspondentemente, em uma análise, a capacidade dos compostos desta invenção tratarem doenças mediadas por cicloxigenase pode ser demonstrada medindo-se a quantidade de prostaglandina E2 (PGE2) sintetizada na presença de ácido araquidônico, cicloxigenase-1 ou cicloxigenase-2 e um composto de fórmula I. Os valores IC50 representam a concentração de inibidor requerida para retomar a síntese de PGE2 a 50 % daquela obtida quando se compara com o controle não-inibido.

Para o tratamento de qualquer uma destas doenças mediadas por cicloxigenase, os compostos de fórmula I podem ser administrados oralmente, topicamente, parenteralmente, por meio de pulverizador de inalação ou retalmente, em formulações de unidades de dosagem contendo suportes, adjuvantes e veículos farmaceuticamente aceitáveis não-tóxicos convencionais. O termo parenteral como usado aqui inclui injeções subcutâneas, intravenosas, intramusculares, intraestemais, ou técnicas de infusão. Adicionalmente ao tratamento de animais de sangue quente, como camundongos, ratos, cavalos, gado, ovelhas, cães, gatos, etc., o composto da invenção é efetivo no tratamento de humanos. O processo é efetivo no tratamento de humanos. O processo é descrito mais detalhadamente em conexão com o esquema a seguir.

Esquema I solveót* ........-.--eiL. ra * Solvente, Base Arriônia O processo aqui descrito pode ser descrito em conexão com a descrição genérica acima. O reagente de Grignard a (0,1 - 3 M, 0,8 - 2 equivalentes) é preparado a partir do halogeneto correspondente, por exemplo, Z é cloreto, e magnésio em um solvente adequado, como THF, éter, tolueno ou suas misturas. O reagente de Grignard é adicionado a uma solução fria (0 a -78°C, de preferência d - 10 a - 30°C) de amida b em um solvente adequado, levando à formação de cetona III. A cetona III é isolada após tratamento aquoso por meio de extração e cristalização. 0 tratamento da cetona III (0,05 - 2 M) com uma base adequada, por exemplo, um alcóxido de metal, em um solvente adequado a cerca de - 78°C a cerca de 50°C, a [uma temperatura] tipicamente menor que cerca de 20°C, resulta na formação de um intermediário de enolato (não mostrado). O enolato é reagido com o sal de trimetínio para formar um intermediário (não mostrado) que é resfriado bruscamente em um ácido adequado (0,05 -10 M). Um exemplo é o ácido acético.

Adiciona-se amônia à mistura (tipicamente como uma solução aquosa) e a mistura é envelhecida à temperatura ambiente até à temperatura de refluxo) durante várias horas. O produto é isolado por meio de extração, por exemplo, éter, acetato de etila ou cloreto de metileno e de cristalização para formar um composto de fórmula I. A invenção é ainda mais ilustrada pelos seguintes exemplos não-limitantes em que, a não ser que observado de outra forma: (i) todas as operações foram realizadas à temperatura ambiente, ou seja, a uma temperatura na faixa de cerca de 18-25°C; a evaporação do solvente foi realizada sob pressão reduzida (600-4000 pascais: 4,5-30 mm Hg) com uma temperatura de banho de até cerca de 60°C; o curso das reações foi seguido por meio de cromatografia de camada fina (TLC) ou cromatografia líquida de alta pressão (HPLC: High Pressure Liquid Chromatography) e os tempos de reação são dados apenas como ilustração; o polimorfísmo pode resultar no isolamento de materiais com diferentes pontos de fusão em algumas preparações; a estrutura e a pureza de todos os produtos finais foi assegurada por pelo menos uma das técnicas a seguir: TLC, espectrometria de massa, ressonância magnética nuclear (RMN), dados de espectrometria ou microanalítica; quando fornecidos, os dados de RMN encontram-se na forma de valores (d) para prótons diagnósticos principais, apresentados em partes por milhão (ppm) relativamente ao tetrametilsilano (TMS) como padrão interno, determinado a 300 MHz ou 400 MHz utilizando-se o solvente indicado; as abreviaturas convencionais utilizadas para a forma do sinal compreendem: s. singleto; d. dubleto; t. tripleto; m. multipleto; br. largo; etc.: adicionalmente "Ar" significa um sinal aromático; os símbolos químicos possuem seus significados usuais; as abreviaturas a seguir também foram utilizadas: v (volume), w (peso), b.p. (ponto de ebulição), m.p. (ponto de fusão), L (litro(s)), ml (mililitros), g (grama(s)), mg (miligramas(s)), mol (moles), mmol (milimoíes), eq (equivalente(s)).

Exemplo preparativo 1 Weinreb PE-l metil 6-metilnicotinato 21,56 g (0,143 mol) N, 0-DimetilidroxiamÍna 13,9 g (0,229 mol) tetraidrofurano 150 ml cloreto de isopropilmagnésio (2,0 M em THF) 110 ml (0,220 mol) tolueno 180 ml Uma solução de metil 6-metilnicotinato (21,56 g), e Ν,Ο-dimetilidroxilamina (13,9 g) em THF (150 ml) foi resfriada a -10°C. Adicionou-se cloreto de isopropilmagnésio (110 ml) ao longo de 2,5 h. A mistura de reação foi despejada em ácido acético aquoso (10 % em volume, 126 ml) a 5°C. Adicionou-se tolueno (60 ml) à mistura, em seguida, as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com tolueno (2 x 60 ml) e o solvente foi removido. As impurezas sólidas foram removidas por meio de filtração e o filtrado foi concentrado dando a amida Weinreb PE-l como um óleo de cor laranja claro (24,2 g).

Exemplo preparativo 2 Grignard cloreto de 4-tiometilbenzila 566 g (3,28 mol) magnésio 191 g (7,86 mol) tolueno 91 tetraidrofurano 0,545 1 amida de Weinreb PE-1 300 g (1,66 mol) Uma mistura de magnésio (191 g, 7,86 mol) tolueno (4L), cloreto de 4-tiometilbenzila (566 g, 3,28 mol) e tetraidrofurano (0,545 1, 6,73 mol) foi carregada ao longo de 3-4 horas. Um frasco adicional foi carregado com amida de Weinreb PE-1 (300 g, 1,66 mol) e tolueno (1,71) e resfriada a -20°C. A solução de Grignard preparada acima foi adicionada ao longo de 30 minutos e a mistura foi envelhecida durante 1 hora. A mistura de reação foi resfriada bruscamente com a adição de 50 % de ácido acético (0,5 1). Adicionou-se tolueno (11) e água (11) e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com tolueno (2x21). Os extratos orgânicos combinados foram extraídos com ácido clorídrico diluído (1x2 , 1). Adicionou-se acetato de etila à camada aquosa e o pH foi ajustado com amônia (0,6 1). As fases foram separadas e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (2 x 1,25 1). Os extratos combinados foram concentrados num evaporador rotativo dando PE-2 como um sólido de coro amarela clara (326,5 g).

Exemplo preparativo 3 Oxidação ΡΕ-2 ΡΕ"3 cetossulfeto ΡΕ-2 270 g (1,05 mol) metanol 2,701 tungstato de sódio 6,0 (0,02 mol) água 5,201 ácido sulfurico (2N) 0,02 1 peróxido de hidrogênio (30%) 3 80 ml (3,0 mol) Uma mistura de cetossulfeto PE-2 (270 g, 1,05 mol), ácido sulfurico (2N) (20 ml), e metanol (2,701) foi aquecida a 55°C. Adícionou-se uma solução aquosa de tungstato de sódio (6,0 g, 0,02 mol), depois adicionou-se peróxido de hidrogênio (380 ml) ao longo de 1 hora. Adicionou-se água (3 1) e a mistura foi resfriada à temperatura ambiente, depois filtrada. Os sólidos foram lavados com água (21) e secados sob vácuo com um fluxo de nitrogênio dando a cetossulfonaPE-3 (250,2 g) como um sólido incolor.

Exemplo 1 Adicionou-se ácido cloroacético (0,99 kg, 10,57 mmol) a dimetilformamida (4,37 kg, 59,78 raol) e a mistura foi aquecida a 75°C. Adicionou-se oxicloreto de fósforo (3,36 kg, 21,91 mol) ao longo de 5 horas. A mistura de reação é envelhecida durante 3 horas, depois resfriada à temperatura ambiente. A mistura de reação e hidróxido de sódio (19,7 kg) foram adicionadas concorrentemente ao longo de 2 horas à mistura de água (12 kg), 60 % em peso de ácido hexafluorofosfórico aquoso (2,87 kg, 11,71 mol) e hidróxido de sódio 4,7 N (2,3 kg) a <9°C. O frasco de reação foi lavado com dimetilformamida (0,36 kg) e adicionado ao resfriamento bmsco. A mistura foi envelhecida durante 40 min, depois filtrada. O sólido bruto foi lavado com água (8,6 kg). O sólido foi recristalizado com água (10,8 kg) e isopropanol (3,8 kg) por meio de aquecimento a 67°C. A mistura foi resfriada a 4°C, depois filtrada. O sólido foi lavado com água/isopropanol (11 kg, 26:1) e secado, dando o composto-alvo 1 como um sólido amarelo (2,28 kg). Exemplo 2 l-a 2 A uma suspensão de composto l-a (1,5 kg, 5,12 mol) em THF (10 1) adicionou-se butóxido de potássio (617 g, 5,5 mol) em THF (5,38 1, 5,38 mol) a <15°C. Adicionou-se composto 1 (1,65 kg, 4,6 mol) e a mistura de reação foi envelhecida à temperatura ambiente. A mistura de reação foi transferida para uma solução de ácido acético (2,01) em THF (5 1) e a mistura foi agitada durante 1 h. Adicionou-se hidróxido de amônio aquoso concentrado (4 1) e a mistura foi aquecida ao refluxo durante 3 h. A mistura foi resfriada a 22°C e as camadas foram separadas. A camada orgânica foi concentrada a 3 1 e adicionou-se acetato de isopropila (5 í). A solução resultante foí novamente concentrada a 3-4 1 e adicionou-se acetato de isopropila (19 1). A solução foi lavadas com bicarbonato de sódio saturado (2 x 9,5 1) e água (2 x 9,5 1), concentrada à secura e purificada dando o composto 2 como um sólido (1,65 kg).

Exemplo 3 Adicionou-se cloreto de cloroacetila (14,50 g, 0,112 mol) a dimetilformamida (50 ml) e a mistura foi aquecida a 75°C dando uma solução amarela clara. Adicionou-se oxicloreto de fósforo (18,9 g, 0,123 mol) a 5 ml/h. A mistura de reação é envelhecida durante 3 horas, depois resfriada à temperatura ambiente, A mistura de reação e hidróxido de sódio 5N (70 ml) foram adicionados concorrentemente ao longo de 1 h a uma mistura de água (200 ml) e hexaflurofosfato de sódio (21 g, 0,125 mol) a <9°C. O frasco de reação foi lavado com dimetilformamida (2 ml) e adicionado para o resfriamento brusco. A mistura foi envelhecida durante 40 minutos, depois filtrada. O sólido bruto foi lavado com água (100 ml). O sólido foi recristalizado de água (224 ml) e isopropanol (56 ml) por meio de aquecimento a 70°C. A mistura foi resfriada a 4°C, depois filtrada. O sólido foi lavado com água/isopropanol (100 ml, 20:1) e secado dando CDT-fosfato como um sólido amarelo claro (26,8 g).

REIVINDICAÇÃO

Claims (2)

1.

Composto intermediário na preparação de inibidores de COX-2, caracterizado pelo fato de ser da fórmula estrutural