BRPI1010550B1

BRPI1010550B1 - formas de dosagem, e, processo para a produção de preparações para formas de dosagem de substâncias ativas fracamente solúveis em água

Info

Publication number: BRPI1010550B1
Application number: BRPI1010550-6A
Authority: BR
Inventors: Djuric Dejan; Kolter Karl; Fischer Stefan
Original assignee: Basf Se
Priority date: 2009-05-13
Filing date: 2010-05-11
Publication date: 2019-11-05
Also published as: US10328150B2; US20120053248A1; EP2429492B1; JP2012526765A; BRPI1010550A8; WO2010130728A3; US20170072059A1; CN102458368B; EP2429492A2; US9555002B2; WO2010130728A2; JP5654002B2; BRPI1010550A2; CN102458368A

Abstract

formas de dosagem, e, processo para a produção de preparações para formas de dosagem de substâncias ativas fracamente solúveis em água a invenção refere-se a formas de dosagem, que contêm preparações de substâncias fracamente solúveis em água em uma matriz de polímero de copolímeros de poliéster, os referidos copolímeros de poliéter sendo obtidos através de polimerização iniciada por radical de uma mistura de 30 a 80%, em peso, de n-vinillactama, de 10 a 50%, em peso, de acetato de vinila e de 1 o a 50%, em peso de um poliéter, e pelo menos um polímero fracamente solúvel em água, a substância fracamente solúvel em água estando presente na matriz do polímero como uma substância amorfa.

Description

“FORMAS DE DOSAGEM, E, PROCESSO PARA A PRODUÇÃO DE PREPARAÇÕES PARA FORMAS DE DOSAGEM DE SUBSTÂNCIAS ATIVAS FRACAMENTE SOLÚVEIS EM ÁGUA”

Descrição

A presente invenção refere-se a preparações farmacêuticas sólidas de copolímeros de poliéter, que são obtidos através da polimerização de acetato de vinila e de N-vinil lactamas na presença de um poliéter, e de substâncias ativas fracamente solúveis em água, em combinação com outros polímeros, que são capazes de influenciar a estabilidade da formulação e/ ou a liberação da substância biologicamente ativa. Além disso, a invenção referese a processos para a produção destas preparações e ao uso das mesmas.

Os copolímeros de poliéter correspondentes atuam como solubilizadores para substâncias biologicamente ativas, fracamente solúveis em água.

Na produção de preparações homogêneas, de um modo particular de substâncias biologicamente ativas, a solubilização de substâncias hidrofóbicas, isto é, fracamente solúveis em água, tem se tomado muito importante na prática.

A solubilização deve ser entendida como compreendendo conferir solubilidade às substâncias, que são fracamente solúveis ou insolúveis em um certo solvente, de um modo particular a água, através de compostos superficialmente ativos, os solubilizadores. Tais solubilizadores são capazes de converter as substâncias fracamente solúveis em água ou insolúveis em água em soluções aquosas transparentes, no máximo opalescentes, sem que a estrutura química destas substâncias seja submetida a uma alteração pelos mesmos (vide Rõmp Chemie Lexikon, 9^a edição, vol. 5, página 4203, Thieme Verlag Stuttgart, 1992).

Nos solubilizados preparados, a substância fracamente solúvel em água ou insolúvel em água, está presente como uma solução coloidal em associados moleculares dos compostos superfícialemtne ativos, que são formados em solução aquosa, tais que, por exemplo, os domínios hidrofóbicos ou micelas. As soluções resultantes são sistemas de fase única estáveis ou metaestáveis, que parecem ser opticamente transparentes a opalescentes.

No caso de preparações farmacêuticas, a biodisponibilidade e portanto, a ação de drogas, pode ser aumentada através do uso de solubilizadores.

Um outro requerimento desejável, no que se refere aos solubilizadores, é a capacidade de formar as assim denominadas “soluções sólidas” com substâncias fracamente solúveis. O termo “solução sólida” designa um estado, no qual uma substância é dispersada em forma coloidal ou é idealmente dispersada em forma molecular em uma matriz sólida, por exemplo em uma matriz de polímero. Tais soluções sólidas, por exemplo, quando usadas em formas de administração farmacêutica sólidas de uma substância ativa fracamente solúvel, conduzem a uma liberação aperfeiçoada da substância ativa. Um requerimento importante, que se refere às referidas soluções sólidas, é o de que elas são estáveis, mesmo quando do armazenamento durante um período de tempo relativamente longo, ou seja, que a substância ativa não é cristalizada. Além disso, a capacidade da solução sólida, em outras palavras, a capacidade para formar soluções sólidas estáveis tendo conteúdos de substância ativa, que são tão altos quanto possível, é também importante.

Na formação de soluções sólidas, a higroscopicidade dos solubilizadores também desempenha uma função importante, em adição à capacidade básica dos solubilizadores para formar soluções sólidas. Os solubilizadores, que absorvem água demais partir do ar circundante, conduzem a uma desliquefação da solução sólida e à cristalização indesejada das substâncias ativas. Uma higroscopicidade excessivamente alta pode também conduzir a problemas durante o processamento, de um modo a fornecer formas de administração.

Muitos solubilizadores poliméricos conhecidos possuem as desvantagens de que eles não formam soluções sólidas estáveis. De um modo particular, quando a substância ativa está presente acima da concentração saturada no polímero. Como um resultado, o sistema é cineticamente controlado e a substância ativa é cristalizada no decorrer do armazenamento. Isto constitui um problema principal.

De um modo adicional, os solubilizadores e as formulações conhecidas deixarão espaço para aperfeiçoamentos, o que está relacionado à solubilização em sistemas aquosos, de um modo particular em sistemas biológicos. A biodisponibilidade oral, de um modo frequente, não é aumentada na extensão que seria desejável, de um modo a que seja alcançada uma ação uniforme, reproduzível, sem efeitos colaterais. No que se refere à processabilidade, além disso, alguns dos solubilizadores conhecidos apresentam desvantagens, devido à sua tendência a se tomarem pegajosos, pois eles não são pós suficientemente escoáveis.

Um outro problema no caso das preparações farmacêuticas de substâncias ativas fracamente solúveis em água é o controle da liberação. De um modo frequente, não é o excipiente que controla a liberação no caso de tais formas, mas as propriedades de cristal da substância ativa. Isto significa que, variações no tamanho de partícula da substância ativa, diferenças na modificação do cristal e diferenças na forma das partículas apresentam uma influência considerável quando da dissolução. Como estes parâmetros são difíceis de serem exatamente estabelecidos, resultam taxas de liberação diferentes. No caso de substância ativas solúveis em água, este problema não está presente, pois o processo de dissolução da substância ativa seja consideravelmente mais rápido do que o processo de difusão, que é controlado por um polímero retardante.

Com relação à liberação, deve ser feita uma distinção entre as formas de liberação instantânea (liberação rápida), formas de liberação entérica (resistência gástrica) e formas de liberação sustentada (retardada, liberação lenta). As formas que liberam pelo menos 75% após 1 hora são designadas como formas de liberação instantânea. No caso de formas de liberação entérica, a liberação leve ocorre no suco gástrico (< 10% como uma regra), mas a liberação rápida no fluido intestinal. As formas de liberação sustentada apresentam uma liberação lenta tanto no suco gástrico, como no fluido intestinal. O termo forma de liberação sustentada é usado quando a liberação é mais lenta do que 75% após 3 horas.

Os polímeros fracamente solúveis em água devem ser entendidos como compreendendo polímeros, que são fracamente solúveis ao longo de toda a faixa de pH ou pelo menos em uma certa faixa de pH. Estes incluem os assim denominados polímeros de liberação sustentada (insolúveis, como uma regra, em um pH de 1 a 14), polímeros ácidos, gastricamente resistentes (fracamente solúveis na faixa de pH ácida), e polímeros entéricos reversos, básicos (fracamente solúveis na faixa de pH neutra a básica). Vide ainda abaixo quanto a uma definição de solubilidade.

A EP-A 876 810 descreve o uso de copolímeros de pelo menos 60% de N- vinil pirrolidona e de amidas ou ésteres tendo grupos alquila de cadeia longa.

A EP-A 948 957 descreve o uso de copolíemros de ácidos carboxílicos monoetilenicamente insaturados, tais que, por exemplo, o ácido acrílico, e de comonômeros hidrofobicamente modificados, tais que, por exemplo, N-alquil ou N, N-dialquil amidas de ácidos carboxílicos insaturados tendo radicais alquila C8_₃o.

A DE-A 199 350 63 expõe polímeros de enxerto contendo óxido de polialquileno, baseados em vinil lactamas e emn acetato de vinila e o uso dos mesmos como inibidores de hidrato de gás.

A EP-A 953 347 expõe o uso de polímeros de enxerto contendo óxido de polialquileno como solubilizadores. Os polímeros de enxerto, que são aqui descritos, compreendem acetato de vinila e óxidos de polialquileno, são , com frequência, pós, mas líquidos pegajosos viscosos, o que constitui uma desvantagem quando do uso.

A WO 2007/ 051743 expõe o uso de copolímeros solúveis em água ou dispersáveis em água, de N-vinil lactama, acetato de vinila e poliésteres, como solubilizadores para aplicações farmacêuticas, cosméticas, alimentares, agroquímicas e outras aplicações industriais. E aqui mencionado, de um modo muito genérico, que os polímeros de enxerto correspondentes podem ser também processados na fusão com as substâncias ativas.

A WO 2009/013202 também expõe que tais polímeros de enxerto de N-vinil lactama, acetato de vinila e poliéteres podem ser fundidos em uma extrusora e misturados com substâncias ativas líquidas ou pulvurulentas, a extrusão em temperaturas substancialmente abaixo do ponto de fusão da substância ativa sendo descrita.

No entanto, uma carga de substância ativa altamente satisfatória e simultaneamente estável pode ser alcançada através da mistura dos polímeros de enxerto fundidos com substâncias ativas líquidas ou pulvurulentas. De um modo particular, o alcance de um estado amorfo de raio X estável da substância ativa não é sempre possível em graus satisfatórios.

Constituiu um objeto da presente invenção prover preparações aperfeiçoadas de substâncias ativas fracamente solúveis em água, cujas preparações permitem um ajuste objetivado da liberação em combinação com uma boa biodisponibilidade.

Deste modo, formas de dosagem farmacêuticas, que compreendem preparações de substâncias ativas fracamente solúveis em água em uma matriz de polímero de copolímeros de poliéter, os copolímeros de poliéter sendo obtidos através de polimerização de radical livre de uma mistura de 30 a 80%, em peso, de N- vinil lactama, de 10 a 50%, em peso, de acetato de vinila, e de 10 a 50%, em peso, de um poliéter, e pelo menos um polímero fracamente solúvel em água, no qual a substância ativa fracamente solúvel em água está presente em forma amorfa na matriz do polímero, foram encontradas.

Além disso, um processo para a produção de preparações de substâncias ativas fracamente solúveis em água foi encontrado, as substâncias ativas estando presentes em uma forma amorfa embutida em uma matriz de polímero, com base em copolímeros de poliéter de a partir de 30 a 80%, em peso, de N- vinil lactama, de 10 a 50 %, em peso, de acetato de vinila, e de 20 a 50%, em peso, de um poliéter, em que, em adição ao copolímero de poliéter, pelo menos um polímero fraacamente solúvel em água é incorporado na matriz do polímero, e os polímeros são inteiramente misturados com as substâncias ativas fracamente solúveis em água.

Os copolímeros de poliéter, presentes na matriz de polímero, são obtidos através de polimerização de radical livre de uma mistura de:

i) de 30 a 80%, em peso, de N- vinil lactama, ii) de 10 a 50%, em peso, de acetato de vinila, e iii) de 10 a 50%, em peso, de um poliéter.

com a condição de que a soma de i), ii) e iii) seja igual a 100%, em peso.

De acordo com uma variante de processo, os copolímeros de poliéter são inteiramente misturados com polímeros fracamente solúveis em água e as substâncias ativas fracamente solúveis em água e a mistura é aquecida a acima da temperatura de transição vítrea dos copolímeros.

De acordo com uma outra variante do processo, a mistura dos polímeros e das substâncias ativas é preparada em uma solução orgânica, e então secada.

Os copolímeros de poliéter são fracamente solúveis em água, o que significa que, a 20°C, 1 parte do copolímero é dissolvida em de 1 a 10 partes de água.

De acordo com uma modalidade da invenção, copolímeros de poliéter preferidos, obtidos a partir de:

i) 30 a 70%, em peso, de N- vinil lactama, ii) 15 a 35%, em peso, de acetato de vinila, e iii) 10 a 35%, em peso, de um poliéter são usados são usados.

Copolímeros de poliéter usados, de um modo particularmente preferido, são obteníveis a partir de:

i) 40 a 60%, em peso, de N-vinil lactama, ii) 15 a 35%, em peso, de acetato de vinila, e iii) 10 a 30%, em peso, de um poliéter.

Copolímeros de poliéter usados, de um modo muito particularmente preferido, são obteníveis a partir de:

i) 50 a 60%, em peso, de N-vinil lactama, ii) 25 a 35%, em peso, de acetato de vinila, e iii) 10 a 20%, em peso, de um poliéter.

A condição de que a soma dos componentes i), ii) e iii) seja igual a 100%, em peso, também se aplica às composições preferidas e particularmente preferidas.

A N-vinil lactama adequada é uma N-vinil caprolactama ou uma N-vinil pirrolidona, ou uma mistura das mesmas. N-vinil caprolactama é preferivelmente usadas.

Os poliéteres servem como uma base de enxerto. Os poliéteres preferidos são polialquileno glicóis. Os polialquileno glicóis possuem pesos moleculares de a partir de 1000 a 100 000 D [Daltons], de um modo preferido de a partir de 1500 a 35 000 D, e de um modo particularmente preferido de 1500 a 10 000 D. Os pesos moleculares são determinados a partir do número OH, medido de acordo com a DIN 53240.

Os polialquileno glicóis particularmente preferidos são os polietileno glicóis. Além disso, os polipropileno glicóis, politetraidrofuranos ou polibutileno glicóis, que são obtidos a partir de 2-etil oxirano ou de 2,3dimetil oxirano, são também adequados.

Outros poliéteres adequados são os copolímeros aleatórios ou em bloco de polialquileno glicóis, obtidos a partir de óxido de etileno, óxido de propileno e óxidos de butileno, tais que, por exemplo, copolímeros em bloco de polietileno glicol- polipropileno glicol, os copolímeros em bloco podem ser do tipo AB ou do tipo ABA.

Os polialquileno glicóis preferidos também incluem aqueles, que são alquilados em um grupo OH terminal ou em ambos os grupos OH terminais. Radicais alquila adequqdos são radicais alquila Q a C₂2 de cadeia reta ou ramificada, de um modo preferido os radicais alquila Cm₈, por exemplo, os radicais metila, etila, n- butila, isobutila, pentila, hexila, octila, nonila, decila, dodecila, tridecila ou octadecila.

Os processos gerais para a preparação dos copolímeros de poliéter de acordo com a invenção são, em si, conhecidos. A preparação é efetuada através de polimerização de radical livre, de um modo preferido em solução, em solventes orgânicos, não- aquosos ou em solventes aquosos/nãoaquosos mistos. Os processos de preparação adequados são descritos, por exemplo, na WO 2007/ 051743 e na WO 2009/013202, cuja exposição no que se refere ao processo de preparação é incorporada a este, a título referencial.

Para o controle objetivado da liberação, os copolímeros tendo o efeito de solubilização são usados em combinação com polímeros fracamente solúveis em água, que são adequados para influenciar a liberação da substância biologicamente ativa. A extensão, na qual a liberação é infleunciada, depende, neste caso, como uma regra, da concentração do polímero fracamente solúvel em água.

A razão do copolímero de poliéter para o polímero fracamente solúvel em água pode ser de 99:1 a 10: 90. De um modo preferido, ela é de 90:10 a 30:70, e de um modo particularmente preferido de 80:20 a 40:60.

Com referência à solubilidade dos polímeros, o termo “fracamente solúvel em água” deve ser entendido como se segue: de acordo com a invenção, o termo “fracamente solúvel em água” compreende as substâncias fracamente solúveis e também as substâncias praticamente insolúveis e significa que, para uma solução do polímero em água a 20°C, de pelo menos 100 a 1000 g de água são requeridos por g de polímero. No caso de substâncias praticamente insolúveis, 10 000 g de água são requeridos por g de substância.

Na descrição que se segue dos polímeros fracamente solúveis em água, o termo “fracamente solúvel em água” é abreviado para “fracamente solúvel”.

Polímeros fracamente solúveis em água

No contexto da invenção, os polímeros fracamente solúveis em água ou são polímeros fracamente solúveis neutros (polímeros de liberação sustentada), polímeros fracamente solúveis aniônicos (polímeros gastricamente resistentes) ou polímeros fracamente solúveis básicos.

Polímeros fracamente solúveis neutros

Os polímeros fracamente solúveis são entendidos como significando aqueles polímeros que são fracamente solúveis em água e apenas intumescíveis em água ao longo da faixa de pH total de 1 a 14. Ciomo uma regra, a composição farmacêutica compreende pelo menos um polímero insolúvel em água. No entanto, dois ou mais polímeros insolúveis em água podem também estar presentes, um junto com o outro, ou como uma mistura.

Exemplos de polímeros fracamente solúveis adequados são:

Copolímeros de metacrilato neutros ou substancialmente neutros. Estes podem compreender, de um modo particular, pelo menos 95, em particular pelo menos 98, preferivelmente pelo menos 99, e de um modo especial pelo menos 99, de um modo particularmente preferido 100, % em peso de monômeros de (met)acrilato, submetidos à polimerização de radical livre, e tendo radicais neutros, de um modo particular radicais alquila Cl - C4.

Monômeros de (met) acrilato adequados, tendo radicais neutros, são, por exemplo, metacrilato de metila, metacrilato de etila, metacrilato de butila, acrilato de metila, acrilato de etila, acrilato de butila. Metacrilato de metila, acrilato de etila e acrilato de metila são preferidos. Os monômeros de metacrilato tendo radicais aniônicos, por exemplo, o ácido acrílico e/ ou o ácido metacrílico, podem estar presentes em pequenas proporções de menos do que 5, de um modo preferido de não mais do que 2, e de um modo particularmente preferido de não mais do que 1 ou de 0,05 a 1 %, em peso.

Copolímeros de (met)acrilato neutros ou virtualmente neutros de a partir de 20 a 40%, em peso, de acrilato de etila, de 60 a 80%, em peso, de metacrilato de metila e de 0 a menos do que 5, de um modo preferido de 0 a 2 ou de 0,05 a 1 %, em peso (tipo Eudragit® NE) são adequados. Eudragit NE é um copolímero de 30%, em peso, de acrilato de etila e de 70%, em peso, de metacrilato de metila.

Outros copolímeros de (met)acrilato fracamente solúveis adequados são, por exemplo, os polímeros, que são solúveis ou intumescíveis, independentemente do pH, e que são adequados para os revestimentos de droga.

O polímero fracamente solúvel pode ser um polímero de a partir de 98 a 85%, em peso, de ésteres de alquila Cl a C4 de ácido acrílico ou de ácido metacrílico e de 2 a 15%, em peso, de monômeros de (met)acrilato tendo um grupo amônio quaternário ou uma mistura de uma pluralidade de polímeros desta classe de substância.

O polímero fracamente solúvel pode ser também um polímero de a partir de 97 a mais do que 93%, em peso, de ésteres alquílicos Cl -C4 de ácido acrílico ou de ácido metacrílico e de 3 a menos do que 7%, em peso, de monômeros de (met)acrilato tendo um grupo amônio quaternário (tipo Eudragit® RS).

Esteres alquílicos C1-C4 preferidos de ácido acrílico ou de ácido metacrílico são o acrilato de metila, acrilato de etila, acrilato de butila, metacrilato de butila e metacrialto de metila. O cloreto de metacrilato de 2trimetil amônio metila é particularmente preferido como um monômero de (met)acrilato tendo grupos amino quaternários. Um copolímero adequado, a título de exemplo, compreende 65%, em peso, de metacrilato de metila, 30%, em peso, de acrilato de etila, e 5%, em peso, de cloreto de metacrilato de trimetil amônio metila (Eudragit RS).

O polímero fracamente solúvel pode ser um polímero de a partir de 93 a 88%, em peso, de éstereres alquílicos Cl a C4 de ácido acrílico ou de ácido metacrílico e de 7 a 12%, em peso, de monômeros de (met)acrilato tendo um grupo de amônio quaternário (tipo Eudragit RL). Um copolímero especificamente adequado compreende, por exemplo, 60%, em peso, de metacrilato de metila, 30%, em peso, de acrilato de etila, e 10%, em peso, de cloreto de metacrialto de 2- trimetil amônio etila (Eudragit® RL).

O polímero insolúvel em água pode ser uma mistura de polímeros do tipo Eudragit RS e do tipo Eudragit RL em uma razão de a partir de 20:1 a 1:20.

Misturas de Eudragit RS e de Eudragit RL, por exemplo, em uma razão de a partir de 20:1 a 1:20 partes, em peso, são também particularmente adequadas.

A composição farmacêutica pode também compreender um acetato de polivinila como o polímero fracamente solúvel. Acetatos de polivinila adequados são, por exemplo, os homopolímeros de acetato de vinila. Além disso, copolímeros de acetato de polivinila fracamente solúveis são adequados, por exemplo, os copolímeros insolúveis em água de acetato de vinila e de N- vinil pirrolidona. Acetates de polivinila adequados, comercialmente disponíveis são, por exemplo, Kollicoat® SR 30D ou Kollidon® SR.

Outros polímeros fracamente solúveis adequados são alquil celuloses, por exemplo, etil celulose.

Polímeros fracamente solúveis aniônicos

Além disso, polímeros fracamente solúveis aniônicos podem ser também usados. Os polímeros aniônicos são entendidos como compreendendo preferivelmente polímeros tendo pelo menos 5%, de um modo particularmente preferido de 5 a 75% de radicais de monômero com grupos aniônicos. Os copolímeros de (met)acrilato aniônicos são preferidos. Copolímeros de (met) acrilato comercialmente disponíveis adequados tendo grupos aniônicos são, por exemplo, os tipos Eudragit® L, L 100-55, S e FS. Copolímeros de (met)acrilato aniônicos adequados são, por exemplo, polímeros de a partir de 25 a 95%, em peso, de ésteres alquílicos C1-C4 de ácido acrílico ou de ácido metacrílico e de 5 a 75%, em peso, de monômeros de (met) acrilato tendo um grupo aniônico. Dependendo do conteúdo dos grupos aniônicos e do caráter de monômeros adicionais em um pH acima de um pH de 5,0, os polímeros apropriados são solúveis em água, e portanto também solúveis no fluido intestinal. Como uma regra, a referida soma proporcional é de 100%, em peso.

Um monômero de (met)acrilato tendo um grupo aniônico pode ser, por exemplo, o ácido acrílico, mas preferivelmente o ácido acrílico.

Além disso, copolímeros de (met)acrilato aniônico de a partir de 40 a 60%, em peso, de ácido metacrílico e de 60 a 40%, em peso, de metacrilato de metila ou de 60 a 40%, em peso, de acrialto de etila são adequados (tipos Eudragit L ou Eudragit LI 00-55).

Eudragit L é um copolímero de 50%, em peso, de metacrilato de metila e 50%, em peso, de ácido metacrílico.

Eudragit LI 00-55 é um copolímero de 50%, em peso, de acrilato de etila e 50%, em peso, de ácido metacrilico. Eudragit L 30 D- 55 é uma dispersão compreendendo 30%, em peso, de Eudragit L 100-55.

São também adequados os copolímeros de (met)acrilato aniônicos de a partir de 20 a 40%, em peso, de ácido metacrilico e de 80 a 60%, em peso, de metacrilato de metila (tipo Eudragit® S).

Por exemplo, copolímeros de (met)acrilato aniônicos, que consistem de a partir de 10 a 30%, em peso, de metacrilato de metila, de 50 a 70%, em peso, de acrilato de metila e de 5 a 15%, em peso de ácido metacrilico (tipo Eudragit® FS) e além disso adequados. O Eudragit FS é um copolímero de 25%, em peso, de metacrilato de metila, 65%, em peso, de acrilato de metila e 10%, em peso, de ácido metacrilico. O Eudragit FS 30 é uma duispersão compreendendo 30%, em peso, de Eudragit® FS.

Os copolímeros compreendem, de um modo preferido, substancialmente a exclusivamente os monômeros ácido metacrilico, acrilato de metila, e acrilato de etila nas proporções acima mencionadas. No entanto, pequenas quantidades na faixa de 0 a 10, por exemplo, de 1 a 5, % em peso, de outros monômeros vinilicamente copolimerizáveis, tais que, por exemplo, metacrilato de metila, metacrilato de butila, acrilato de butila ou metacrilato de hidroxietila, podem, de um modo adicional, estar presentes, sem que isto conduz ao prejuízo das propriedades essenciais.

Os copolímeros podem ser preparados através de processos de polimerização em massa, em solução, em contas, ou em emulsão, de radical livre, contínuos ou em batelada, na presença de iniciadores de radical livre, e, se apropriado, agentes de transferência de cadeia para o ajuste do peso molecular. O peso molecular médio Mw (média em peso, determinada, por exemplo, através da viscosidade da solução) pode estar, por exemplo, em uma faixa de 80 000 a 1000 000 (g/ mol). A polimerização em emulsão na fase aquosa, na presença de iniciadores dissolvidos em água e de emulsificantes (preferivelmente aniônicos) é preferida. No caso de polimerização em massa, o copolímero pode ser processado em forma sólida, através de trituração, extrusão, granulação ou corte de face quente.

Também adequado como um polímero aniônico é o succinato de acetato de hidroxi propil metil celulose, um polímero gastricamente resistente, que é solúvel sob condições básicas.

Polímeros fracamente solúveis básicos

E também possível usar polímeros básicos, tais que os met(acrilatos) básicos ou quitosano. Um exemplo de um polímero comercialmente disponível correspondente é Eudragit® E ou EPO, que é um copolímero de metacrilato de metila, metacrilato de butila e metacrilato de dimetil amino etila.

As preparações sólidas podem ser preparadas através de métodos em si conhecidos.

De acordo com uma modalidade, todos os ingredientes das preparações são inicialmente colocados em solução, junto com um solvente adequado, e o solvente é então removido. Os solventes que podem ser usados são todos os solventes usuais na tecnologia farmacêutica, por exemplo, o etanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, acetato de etila, acetona ou dimetil formamida. A remoção dos solventes pode ser efetuada através de todos os tipos possíveis de processos de secagem, por exemplo, através de secagem por pulverização, secagem em leito fluidizado, secagem em tambor, secagem com o uso de gases supercríticos, secagem por congelamento, e evaporação.

De acordo com uma modalidade preferida, as preparações sólidas são preparadas através de extrusão.

Os polímeros podem ser alimentados para a extrusora, tanto em forma pulverulenta e sob a forma de soluções ou dispersão.

As dispersões ou soluções dos polímeros podem ser convertidas no estado fundido através da remoção do meio de dispersão ou solvente na extrusora a e em uma forma sólida através do resfriamento da fusão.

A fusão assim obtida pode ser resfriada e granulada. Para este propósito, o assim denominado corte de face quente ou resfriamento sob ar ou gás inerte, por exemplo de uma correia de Teflon ou uma correia de cadeia, e subsequente granulação do cordão de fusão resfriado são efetuados. No entanto, o resfriamento pode ser também efetuado em um solvente, no qual os polímeros não são significativamente solúveis.

Os métodos A-E que se seguem são, em princípio, usados:

A	Mistura de pó física compreendendo os polímeros e a substância ativa e alimentação desta mistura de polímero ao interior da extrusora
B	Alimentação da substância ativa através de uma ponte separada em uma mistura de polímero não- fundida
C	Alimentação da substância ativa através de um meio de dosagem lateral ao interior dos polímeros fundidos
D	Solução de polímero com a substância ativa dissolvida ou dispersada na mesma, em uma fusão de polímero parcialmente desvolatilizada ou uma mistura de polímero não-fundida
E	Processos de acordo com A-D, o solvente sendo adicionalmente introduzido no interior da extrusora e novamente evaporado

Em princípio, os tipos de extrusora usuais, conhecidos de uma pessoa versada na arte, são adequados para o processo de acordo com a invenção. Estes compreendem, de um modo usual, um alojamento, uma unidade de acionamento com transmissão, e uma unidade de processo, que consiste do eixo da extrusora ou eixos da extrusora equipados com elementos de rosca, uma configuração modular sendo assumida neste caso.

A extrusora consiste de uma pluralidade de seções, que, em cada caso, devem ser coordenadas com certas unidades de processo. Cada uma destas seções consiste de um ou mais cilindros (blocos de cilindro) como uma unidade independente menor e as seções de parafuso associadas com os elementos de parafuso correspondendo ao objeto do processo.

Os cilindros individuais devem ser aquecíveis. Além disso, os cilindros podem ser projetados para o resfriamento, por exemplo, o resfriamento com água. Os blocos de cilindro individuais são, de um modo preferido, aquecíveis e resfriáveis, independentemente um do outro, de um modo tal que diferentes zonas de temperatura possam ser também estabelecidas ao longo da direção de extrusão.

A extrusora está, de um modo vantajoso, sob a forma de uma extrusora de parafuso duplo, tendo parafusos co-rotativos. A configuração de parafuso pode prover diferentes graus de cisalhamento, dependendo do produto. Os elementos de amassamento precisam ser usados, de um modo particular, na zona de fusão. E também possível usar elementos de amassamento reverso.

As extrusoras de parafuso duplo adequadas podem ter um diâmetro de parafuso de a partir de 16 a 70 mm, e um comprimento de a partir de 25 a 40 D.

A extrusora total é composta de blocos de cilindro, que são individualmente termostatizáveis. Os primeiros dois cilindros podem ser termoestatizados com o propósito de uma melhor admissão do material. A partir do terceiro cilindro em diante, é preferível estabelecer uma temperatura constante, que deve ser selecionada de um modo a que seja específica para o material, e que depende, de um modo particular, do ponto de fusão das substâncias ativas usadas e da temperatura de transição vítrea do polímero. A temperatura do produto resultante é, no entanto, usualmente dependente do grau de cisalhamento do elemento de parafuso usado e, em alguns casos, pode ser 20-30°C mais alta do que o conjunto da temperatura do cilindro.

Uma zona de desvolatização, que é operada, de um modo vantajoso, em pressão ambiente, pode estar presente a jusante da zona de fusão.

As matrizes redondas usadas podem apresentar um diâmetro de a partir de 0,5 a 5 mm. Outras configurações de matrizes, tais que as matrizes de fenda, podem ser igualmente usadas, de um modo especial quando uma vazão de material maior é desejada.

Os dois parafusos co-rotativos são projetados de um modo tal que, a jusante de uma zona de alimentação, que consiste de elementos de transporte, blocos de amassamento tendo um dispositivo restritor de fluxo a jusante já sejam usados na terceira zona de aquecimento. Após uma curta zona de descompressão compreendendo os elementos de transporte, o material agora fundido é novamente inteiramente misturado em uma zona de amassamento. Esta é seguida por uma zona de elemento de transporte com elementos de amassamento a jusante. Uma zona de elemento de transporte com uma zona de amassamento a jusante segue-se. Finalmente, a descarga do material é assegurada pela zona de elemento de transporte. Os extrusados resultantes podem ser processados através de um granulador para fornecer as pelotas, e estas podem, por sua vez, ser adicionalmente trituradas (moídas), de um modo a fornecer um pó. As pelotas de pó podem ser introduzidas ao interior da cápsulas ou prensadas, de um modo a fornecer os comprimidos, com o uso de auxiliares de formação de comprimidos usuais. Neste caso, é também possível usar excipientes adicionais, que controlam a liberação.

É, além disso, possível usar água, solventes orgânicos, substâncias de tamponamento ou plastificantes durante a extrusão. De um modo particular, a água ou os alcoóis voláteis são adequados para este propósito. Este processo permite reações em temperatura relativamente baixa. As quantidades de solvente ou de plastificante são, de um modo usual, de 0 a 30% dos materiais extrusáveis. A água ou o solvente pode ser removido através de um ponto de desvolatização na extrusora, em pressão atmosférica, ou através de aplicação de pressão reduzida. De um modo alternativo, estes componentes são evaporados quando o extrusado deixa a extrusora e a pressão é diminuída para a pressão atmosférica. No caso de componentes fracamente voláteis, o extrusado pode ser subsequentemente secado em um modo apropriado.

Em uma variante particular do processo de preparação, o material termoplástico pode ser calandrado, diretamente após a extrusão, de um modo a fornecer um produto compacto do tipo comprimido, que constitui a forma de administração final. Nesta variante, pode ser apropriado adicionar ainda constituintes adicionais, tais que, por exemplo, polímeros para o ajuste da temperatura de transição vítrea e da viscosidade da fusão, agentes de desintegração, solubilizadores, plastificantes, corantes, aromatizantes, adoçantes, etc., antes ou durante a extrusão. Em princípio, esta substância pode ser também usada quando o extrusado é primeiramente triturado, e então prensado para fornecer os comprimidos.

Os polímeros solúveis em água, tendo uma alta temperatura de transição vítrea, tais que, por exemplo, polivinil pirrolidona tendo valores K de 17-120, hidroxialquil celuloses, ou hidroxialquil amidos, podem ser usados para o ajuste da temperatura de transição vítrea da formulação. Uma temperatura de transição vítrea excessivamente alta da formulação pode ser reduzida através da adição de plastificantes. Todos os plastificantes, que são também usados para os revestimentos farmacêuticos, tais que, por exemplo, o citrato de trietila, citrato de tributila, citrato de tributil acetila, triacetina, propileno glicol, polietileno glicol 400, sebacato de dibutila, monoestearato de glicerila, ácido láurico, álcool estearil cetílico são, em princípio, adequados para este propósito.

Além disso, os tensoativos que reduzem a viscosidade da fusão, e portanto a temperatura de extrusão, podem ser, de um modo adicional, incorporados nas preparações. Estas substâncias podem também influenciar, de um modo positivo, a possível cristalização, e produzir uma melhor umectação da formulação e uma dissolução mais rápida. As substâncias adequadas são os tensoativos iônicos e não- iônicos, tais que, por exemplo, Solutol ® HS 15 (Hidroxiestearato de Macrogol 15), Tween® 80, derivados de ácido graxo polietoxilados, tais que Cremophor® RH40 (Óleo de Rícino Hidrogenado Polyoxyl 40, USP), Cremophor EL (Óleo de Rícino

Polyoxyl 35, USP), poloxâmeros, docusato sódico, ou lauril sulfato de sódio.

A mistura ainda plástica é extrusada, de um modo preferido, através de uma matriz, resfriada e triturada. Em princípio, todas as técnicas usuais, conhecidas para este propósito, tais que o corte de face quente ou o corte de face fria, são adequadas para a trituração.

O extrusado é cortado facialmente, por exemplo, por meio de lâminas rotativas ou por meio de um jato de ar e então resfriado com ar sob um gás inerte.

E também possível colocar o extrusado como um cordão de fusão sobre uma correia resfriada (aço inoxidável, Teflon, correia de cadeia), e granulá-lo após a solidificação.

O extrusado pode então, de um modo opcional, ser moído. As preparações são obtidas como pós solúveis em água, de fluxo livre e escoáveis. Os tamanhos de partícula de a partir de 20 a 250 pm são, de um modo preferido, estabelecidos.

Além disso, é também possível processar a mistura plástica compreendendo o polímero e a substância ativa através de moldagem por injeção.

De um modo surpreendente, as formulações de acordo com a invenção apresentam uma estabilidade consideravelmente aperfeiçoada, isto é, a substância ativa permanece no estado amorfo molecularmente dispersada ou coloidalmente dispersada na formulação, e não é cristalizada. Como um resultado, as propriedades de liberação também não são alteradas ao longo do tempo. Se o tamanho de partícula dos extrusados estiver acima de 300 pm, o efeito do polímero fracamente solúvel em água sobre a liberação é evidente. Nestes casos, isto significa que a liberação é sustentada ou gastricamente resistente, dependendo da adição. No entanto, se o extrusado for triturado, de um modo tal que os tamanhos de partícula estejam abaixo de 100 pm, uma liberação rápuida é surpreendentemente alcançada quando do uso de polímeros de liberação sustentada ou gastricamente resistente.

As preparações de acordo com a invenção apresentam uma biodisponibilidade mais alta da substância ativa.

As preparações obtidas através do processo de acordo com a invenção podem ser usadas, em princípio, em todas as áreas, em que apenas substâncias fracamente solúveis em água ou insolúveis devem ser usadas em preparações aquosas, ou de um modo a exibir o seu efeito em um meio aquoso.

No contexto da presente invenção, as substâncias fracamente solúveis em água devem ser, de um modo preferido, entendidas como compreendendo substâncias biologicamente ativas, tais que as substâncias ativas farmacêuticas para seres humanos e animais, substâncias cosméticas ou agroquímicas ou suplementos alimentares ou substâncias ativas dietéticas.

Além disso, os corantes, tais que os pigmentos inorgânicos ou orgânicos, são também adequados como substâncias fracamente solúveis, a serem solubilizadas.

As temperaturas de extrusão estão, de um modo usual, em uma faixa de a partir de 50 a 260°C, de um modo preferido em uma faixa de 70200°C. O limite de temperatura mais baixa depende da composição das misturas a serem extrusadas e das substâncias fracamente solúveis e a serem processadas, em cada caso. Pelo menos parte da mistura precisa ser plastificável na temperatura selecionada. O limite de temperatura superior é definido pela decomposição da substância ativa ou dos polímeros.

As substâncias ativas farmacêuticas usadas são substâncias, que são insolúveis ou fracamente solúveis em água, de acordo com a definição em DAB 9.

De acordo com DAB 9 (Farmacopéia alemã), a solubilidade das substâncias é classificada como se segue: fracamente solúvel (solúvel em de 30 a 100 partes de solvente); fracamente solúvel (solúvel em de 100 a 1000 partes de solvente); praticamente insolúvel (solúvel em mais do que 10000 partes de solvente), com base, em cada caso, em uma parte da substância a ser dissolvida a 20°C.

As substâncias ativas podem se originar a partir de qualquer área de indicação.

Benzodiazepinas, anti-hipertensivos, vitaminas, citostáticos em particular taxol, anestésicos, neurolépticos, antidepressivos, agentes antivirais, tais que, por exemplo, agentes anti-HIV, antibióticos, antimicóticos, substâncias anti-demência, fungicidas, quimioterapêuticos, substâncias urológicas, inibidores de agregação de plaqueta, sulfonamidas, espasmolíticos, hormônicos, imunoglobulinas, soros, substâncias terapêuticas para a tiróide, psicofarmacêuticos, agentes antiparkinsonianos, e outros hipercinéticos, substâncias oftalmológicas, preparações neuropáticas, reguladores do metabolismo do cálcio, relaxantes musculares, agentes de redução de lipídeo, substâncias terapêuticas para o fígado, agentes coronários, agentes cardíacos, imunoterapêuticos, peptídeos regulatórios e os seus inibidores, substâncias hipnóticas, sedativos, substâncias ginecológicas, agentes antigôta, fibrinolíticos, preparações de enzima e proteínas de transporte, inibidores de enzima, eméticos, promotores de perfusão, diuréticos, substâncias para diagnóstico, corticóides, colinérgicos, substâncias terapêuticas biliares, substâncias antiasmáticas, broncoespamolíticos, bloqueadores do receptor beta, antagonistas de cálcio, inibidores de ACR, agentes contra a arterioresclerose, agentes anitinflamatórios, anticoagulantes, anti-hipotensivos, anti- hipoglicêmicos, anti- hipertônicos, antifibrinolíticos, antieplépticos, antieméticos, antídotos, substâncias antidiabéticas, substâncias antiarrítmicas, antianêmicos, antialérgicos, anti-helmínticos, analgésicos, analépticos, antagonistas de aldosterona, agentes de redução de peso, podem ser aqui mencionados a título de exemplo.

Dentre as preparações farmacêuticas acima mencionadas, aquelas que são formulações oralmente administráveis são particularmente preferidas.

O conteúdo da mistura do copolímero de poliéter e do polímero fracamente solúvel em água na preparação farmacêutica está, dependendo da substância ativa, na faixa de 1 a 99%, em peso, de um modo preferido de 5 a 80%, em peso, e de um modo particularmente preferido de 10 a 70%, em peso.

Para a preparação das formas de administração farmacêutica, tais que, por exemplo, comprimidos, excipientes farmacêuticos usuais podem ser adicionados aos extrusados.

Estas são substâncias a partir da classe, que consiste de cargas, plastificantes, solubilizadores, aglutinantes, silicatos e agentes de desintegração e adsorventes, lubrificantes, aperfeiçoadores de fluxo, corantes, estabilizadores, tais que antioxidantes, agentes de umectação, conservantes, agentes de liberação de molde, aromas ou adoçantes, de um modo preferido cargas, plastificantes e solubilizadores.

As cargas que podem ser adicionadas são, por exemplo, as cargas inorgânicas, tais que os óxidos de magnésio, alumínio, silício, carbonato de titânio ou carbonato de cálcio, fosfatos de cálcio ou fosfatos de magnésio, ou cargas orgânicas, tais que lactose, sacarose, sorbitol, manitol.

Os plastificantes adequados são, por exemplo, triacetina, citrato de trietila, monoestearato de glicerila, polietileno glicóis de baixo peso molecular ou poloxâmeros.

As substâncias superficialmente ativas tendo um valor HLB (equilíbrio hidrofílico-lipofílico) maior do que 11, por exemplo óleo de rícino hidrogenado etoxilado com 40 unidades de óxido de etileno (Cremophor® RH 40), óleo de rícino etoxilado com 35 unidades de óxido de etileno (Cremophor EL), polisorbato 80, poloxâmeros, docusato sódico ou lauril sulfato de sódio, são adequados como solubilizadores adicionais.

Estearatos de alumínio, cálcio, magnésio e estanho, e silicato de magnésio, silicones e os similares podem ser usados como lubrificantes.

Por exemplo, talco ou sílica coloidal podem ser usados como aperfeiçoadores de fluxo.

Por exemplo, a celulose microcristalina é adequada como um aglutinante.

Para o ajuste adicional da liberação retardada, polímeros fracamente solúveis em água adicionais podem ser também adicionados às misturas para a formação de comprimidos.

Os agentes de desintegração podem ser polivinil pirrolidona reticulada ou carboximetil- amido de sódio reticulado. Os estabilizadores podem ser o ácido ascórbico ou o tocoferol.

Os corantes são, por exemplo, óxido de ferro, dióxido de titânio, corantes de trifenil metano, corantes azo, corantes quinolina, corantes indigotina, carotinóides, para colorir as formas de administração, agentes de opacificação, tais que o dióxido de titânio ou o talco, para aumentar a transmitância luminosa e para diminuir o uso de corantes.

Em adição ao uso em cosméticos e em farmácia, as preparações produzidas de acordo com a invenção são também adequadas para o uso no setor de alimentos, por exemplo, para a incorporação de nutrientes fracamente solúveis em água ou insolúveis em água, auxiliares ou aditivos, tais que, por exemplo, vitaminas solúveis em gordura ou carotinóides. As bebidas coloridas com carotinóides podem ser mencionadas como exemplos.

O uso das preparações obtidas de acordo com a invenção em agroquímica pode compreender, inter alia, as formulações que compreendem pesticidas, herbicidas, fungicidas ou inseticidas, de um modo especial aquelas preparações de agentes de proteção de colheita a serem usadas como formulações para a pulverização ou para a rega.

As assim denominadas soluções sólidas ou substâncias fracamente solúveis podem ser obtidas com o auxílio do processo de acordo com a invenção. De acordo com a invenção, os sistemas, nos quais as frações cristalinas de substâncias fracamente solúveis são observáveis, são designados como soluções sólidas.

Mediante a avaliação visual das soluções sólidas estáveis, não são evidentes constituintes amorfos. A avaliação visual pode ser efetuada usando um microscópio óptico, seja com, ou sem, filtros de polarização, sob uma ampliação de 40 vezes.

Além disso, as preparações podem ser também investigadas com relação à cristalinidade ou às propriedades amorfas, com o auxílio de XRDS (difração por raio X) e DSC (calorimetria de varredura diferencial).

As preparações obtidas através do processo de acordo com a invenção estão presentes, conforme mencionado, em uma forma amorfa, o que significa que as frações cristalinas das substâncias biologicamente ativas são inferiores a 5%, em peso. De um modo preferido, o estado amorfo é verificado por meio de DSC ou de XRD. Um tal estado amorfo pode ser também designado como um estado amorfo de raio X.

O processo de acordo com a invenção permite a produção de preparações estáveis, tendo uma alta carga de substância ativa e uma boa estabilidade com relação ao estado amorfo da substância fracamente solúvel.

O processo de acordo com a invenção permite a produção de preparações estáveis tendo uma alta carga de substância ativa.

Exemplos

Preparação do polímero 1

Em um aparelho agitado, a mistura tomada inicialmente foi aquecida a 77°C sob uma atmosfera de N₂, sem a porção da alimentação 2. Quando a temperatura interna de 77°C foi alcançada, a porção da alimentação 2 foi adicionada e a pré-polimerização foi efetuada durante 15 minutos.

Depois disso, a alimentação 1 foi introduzida durante 5 horas e a alimentação 2 durante 2 horas. Após todas as alimentações terem sido introduzidas, a mistura da reação foi subsequentemente polimerizada durante um período adicional de 3 horas. Após a polimerização subsequente, a solução foi ajustada a um conteúdo de sólidos de 50%, em peso.

Mistura inicialmente tomada: 25 g de acetato de etila

104,0 g de PEG 6000,

1,0 g da alimentação 2

Alimentação 1: 240 g de acetato de vinila

Alimentação 2: 456 g de vinil caprolactama

240g de acetato de etila

Alimentação 3: 10,44 g de perpivalato de terc-butila (75% de concentração, em peso, na mistura alifática)

67, 90 g de acetato de etila.

Depois disso, o solvente foi removido através de um processo de pulverização e um produto pulverulento foi obtido. O valor K foi de 16, medido como uma solução a 1 % de concentração, em peso, em etanol.

A extrusora de parafuso duplo, que foi usada para a preparação das formulações descritas nos exemplos que se seguem, possuía um diâmetro de parafuso de 16 mm e um comprimento de 40 D. A totalidade da extrusora era composta de 8 blocos de cilindro termoestatizáveis individuais. Os primeiros dois cilindros foram termostatizados a 20°C e a 70°C, respectivamente, com o propósito de melhor admissão do material. A partir do terceiro cilindro em diante, uma temperatura constante foi estabelecida.

As soluções sólidas preparadas foram investigadas por meio de XRD (difractometria de raio X) e DSC (calorimetria de varredura diferencial) com relação à cristalinidade e às propriedades amorfas, usando os seguintes aparelhos e condições:

XRD

Aparelho de medição: difractômetro D8 Advance com um trocador de amostra de 9 tubos (de Bruker/ AXS)

Método de medição: geometria Θ-Θ em reflexão faixa de ângulo 2 teta: 2- 80°C

Largura do ângulo: 0,02°

Medição de tempo por estágio de ângulo: 4, 8 s

Fenda de divergência: Espelho Gõbel com 0,4 mm de abertura inserida

Fenda antidispersão: Fenda Soiler

Detector: detector Sol-X

Temperatura: temperatura ambiente

Ajuste do gerador: 40 kV7 50 mA

DSC

DSC Q 2000 de TA- Instruments

Parâmetros:

Peso tomado: cerca de 8, 5 mg

Taxa de aquecimento: 20 K/ minuto

A liberação da substância ativa foi efetuada de acordo com o aparelho USP (método de pá 2), a 37°C, 50 rpm (BTWS 600, Pharmatest). Os extrusados foram triturados a um comprimento de 3 mm por meio de um granulador e foram introduzidos em cápsulas de gelatina dura. A detecção da substância ativa liberada foi efetuada através de espectroscopia de UV (Lambda-2, Perkin Elmer).

Exemplo 1:

1200 g do polímero 1, 400 g de Eudragit E PO e 400 g de Celecoxib (ponto de fusão 162°C) foram pesados em um recipiente de misturação Turbula e misturados, durante 10 minutos, no misturador Turbula T10B.

A mistura foi extrusada sob as condições que se seguem:

• Temperatura da zona do primeiro cilindro: 20°C; 2^o cilindro: 40°C • Temperatura da zona do terceiro cilindro em diante: 140°C • Velocidade do parafuso 200 rpm • Vazão: 500 g/ h • Diâmetro da matriz: 3 mm

As soluções sólidas foram investigadas por XRD e por DSC e foi verificado que eram amorfas. Após 1 hora em HC1 0,1 normal, 95% de substância ativa haviam sido liberados. Após o armazenamento durante 6 meses a 30°C/70% de umidade relativa, as preparações estavam ainda amorfas.

Exemplo 2:

800 g de polímero 1,800 g de Eudragit E PO e 400 g de Naproxen (ponto de fusão, 157°C) foram pesados em um recipiente de misturação Turbula e misturado, durante 10 minutos, no misturador Turbula T 10B.

A mistura foi extrusada sob as condições que se seguem:

• Temperatura da zona do primeiro cilindro: 20 °C; 2^ocilindro: 40°C • Temperatura da zona do terceiro cilindro em diante: 120°C • Velocidade de parafuso 200 rpm • Vazão: 600 g/h • Diâmetro de matriz: 3 mm

As soluções sólidas foram investigadas por XRD e por DSC e foi verificado serem amorfas.

Após 1 hora em HC1 0,1 normal, 89% de substância ativa haviam isso liberados.

Exemplo 3

1200 g do polímero 1, 400 g de Eudragit E PO, 40 g de lauril sulfato de sódio e 400 g de itraconazol (ponto de fusão, 166°C) foram pesados em um recipiente de misturação Turbula e misturados durante 10 minutos no misturador Turbula T10B.

A mistura foi extrusada sob as condições que se seguem:

• Temperatura da zona do primeiro cilindro: 20 °C; 2^ocilindro: 40°C • Temperatura da zona do terceiro cilindro: 140°C • Velocidade de parafuso 200 rpm • Vazão: 800 g/h • Diâmetro de matriz: 3 mm

Após 1 hora em HC1 0,1 normal, 99% de substância ativa haviam isso liberados.

Após armazenamento durante 6 meses a 30°C/70% de umidade relativa, as preparações eram ainda amorfas.

Exemplo 4:

600 g de polímero 1, 1000 g de Kollidon SR e 400 g de fenofibrato (ponto de fusão, 81 °C) foram pesados em um recipiente de misturação Turbula e misturados, durante 10 minutos, no misturador Turbula T10B.

A mistura foi extrusada sob as condições que se seguem:

• Temperatura da zona do primeiro cilindro: 20 °C; 2^ocilindro: 40°C • Temperatura da zona do terceiro cilindro: 110°C • Velocidade de parafuso: 200 rpm • Vazão: 1000 g/h • Diâmetro de matriz: 3 mm

A liberação da substância ativa em HC1 0,1 normal, após 2 horas, foi inferior a 20 %.

Após novo tamponamento a um pH de 6,8 durante um período adicional de 10 horas, após o qual um total de 80% da substância ativa haviam sido liberados.

Após o armazenamento durante 6 meses a 30°C/70% de umidade relativa, as preparações eram ainda amorfas.

Exemplo 5:

600 g do polímero 1, 1000 g de Eudragit S 100 e 400 g de cinarizina (ponto de fusão de 122°C) foram pesados em um recipiente de misturação Turbula e misturados, durante 10 minutos, no misturador Turbula T10B. Citrato de trietila foi alimentado ao interior da extrusora através de uma bomba de pistão recíproca.

A mistura foi extrusada sob as condições que se seguem:

• Temperatura da zona do primeiro cilindro: 20 °C; 2^ocilindro: 40°C • Temperatura da zona do terceiro cilindro: 130°C • Velocidade de parafuso: 100 rpm • Vazão: 800 g/h • Dosagem de líquido: 80g/ h • Diâmetro de matriz: 3 mm

A liberação da substância ativa em HC1 0,1 normal, após 2 horas, foi inferior a 10 %; após novo tamponamento a um pH de 6,8, 100% da substância ativa haviam sido liberados.

Exemplo 6:

400 g do polímero 1, 1200 g de Eudragit E PO e 400 g de carbamazepina (ponto de fusão de 192°C) foram pesados em um recipiente de misturação Turbula e misturados, durante 10 minutos, no misturador Turbula T10B.

A mistura foi extrusada sob as condições que se seguem:

• Temperatura da zona do primeiro cilindro: 20 °C; 2^ocilindro: 40°C • Temperatura da zona do terceiro cilindro: 160°C • Velocidade de parafuso: 200 rpm • Vazão: 600 g/h • Diâmetro de matriz: 3 mm

Após 1 hora em HC1 0,1 normal, 95% da substância ativa haviam sido liberados.

Após o armazenamento durante 6 meses em de 30°C/ 70% de umidade relativa, as preparações estavam ainda amorfas.

Exemplo 7:

600 g do polímero 1, 1000 g de Eudragit L 100-55 e 400 g de loperamida (ponto de fusão, 223°C) foram pesados em um recipiente de misturação Turbula e misturados durante 10 minutos, no misturador Turbula T10B.

A mistura foi extrusada sob as condições que se seguem:

• Temperatura da zona do primeiro cilindro: 20 °C; 2^ocilindro: 40°C • Temperatura da zona do terceiro cilindro: 170°C • Velocidade de parafuso: 200 rpm • Vazão: 1000 g/h • Diâmetro de matriz: 3 mm

A liberação da substância ativa em HC1 0,1 normal, após 2 horas, foi inferior a 10%; e após um novo tamponamento a um pH de 6,8, 98% foram liberados.

Exemplo 8:

600 g do polímero 1, 500 g de Eudragit RS PO, 500 g de Eudragit RL PO e 400 g de clotrimazol (ponto de fusão, 148°C) foram pesados em um recipiente de misturação Turbula, e misturados, durante 10 minutos, no misturador Turbula T10B.

A mistura foi extrusada sob as condições que se seguem:

• Temperatura da zona do primeiro cilindro: 20 °C; 2^ocilindro: 40°C • Temperatura da zona do terceiro cilindro: 150°C • Velocidade de parafuso: 100 rpm • Vazão: 700 g/h • Diâmetro de matriz: 3 mm

A liberação da substância ativa em um tampão de fosfato, em pH de 6,8, foi de 20% após 2 horas; após 10 horas, 84% da substância ativa originalmente usada haviam sido liberados.

Após o armazenamento durante 6 meses em de 30°C/ 70% de umidade, as preparações estavam ainda amorfas.

Exemplo 9:

600 g do polímero 1, 1000 g de HPMCAS (succinato de acetato de hidróxi propil metil celulose) e 400 g de cinarizina (ponto de fusão, 122°C) foram pesados em um recipiente de misturação Turbula e misturados, durante 10 minutos, no misturador Turbula T10B.

A mistura foi extrusada sob as condições que se seguem:

• Temperatura da zona do primeiro cilindro: 20 °C; 2^ocilindro: 40°C • Temperatura da zona do terceiro cilindro: 140°C • Velocidade de parafuso: 100 rpm • Vazão: 800 g/h • Diâmetro de matriz: 3 mm

A liberação da substância ativa em HC1 0,1 normal após 2 horas foi inferior a 10%; e após um novo tamponamento em pH de 6,8, 90% foram liberados.

Exemplo 10:

600 g do polímero 1,500 g de Eudragit RS PO, 500 g de Eudragit RL PO e 400 g de piroxicam (ponto de fusão, 199°C) foram pesados em um recipiente de misturação Turbula e misturados, durante 10 minutos, no misturador Turbula T10B.

A mistura foi extrusada sob as condições que se seguem:

• Temperatura da zona do primeiro cilindro: 20 °C; 2^ocilindro: 40°C • Temperatura da zona do terceiro cilindro: 170°C • Velocidade de parafuso: 100 rpm • Vazão: 700 g/h • Diâmetro de matriz: 3 mm

A liberação da substância ativa em um tampão de fosfato, em pH de 6,8, foi de 20% após 2 horas; e após 10 horas, 93% da substância ativa originalmente usada haviam sido liberados.

Exemplo 11:

600 g do polímero 1, 1000 g de etil celulose e 400 g de felodipina (ponto de fusão, 145°C) foram pesados em um recipiente de misturação Turbula e misturados, durante 10 minutos, no misturador Turbula T10B. Eudragit NE 40 D foi alimentado ao interior da extrusora por meio de uma bomba de pistão recíproca.

A mistura foi extrusada sob as condições que se seguem:

• Temperatura da zona do primeiro cilindro: 20 °C; 2^ocilindro: 40°C • Temperatura da zona do terceiro cilindro: 140°C • Velocidade de parafuso: 100 rpm • Vazão: 800 g/h • Dosagem de líquido: 60 g/h • Diâmetro de matriz: 3 mm

A liberação da substância ativa em um tampão de fosfato, em pH de 6,8, foi de 31 % após 2 horas; e após 10 horas, 79 % da substância ativa originalmente usada haviam sido liberados.

Exemplo 12:

600 g do polímero 1, 1000 g de Eudragit RS PO e 400 g de itraconazol (ponto de fusão, 166°C) foram pesados em um recipiente de misturação Turbula e misturados, durante 10 minutos, no misturador Turbula T10B.

A mistura foi extrusada sob as condições que se seguem:

• Temperatura da zona do primeiro cilindro: 20 °C; 2^ocilindro: 40°C • Temperatura da zona do terceiro cilindro: 150°C • Velocidade de parafuso: 100 rpm • Vazão: 800 g/h • Diâmetro de matriz: 3 mm

A liberação da substância ativa em um tampão de fosfato, em pH de 6,8, foi de 27% após 2 horas; após 10 horas, 82% da substância ativa originalmente usada haviam sido liberados.

Após o armazenamento durante 6 meses em 30°C / 70% de umidade relativa, as preparações estavam ainda amorfas.

Exemplo 13:

400 g do polímero 1, 1200 g de Eudragit RL PO e 400 g de carbamazepina (ponto de fusão, 192°C) foram pesados em um recipiente de misturação Turbula e misturados, durante 10 minutos, no misturador Turbula T10B.

A mistura foi extrusada sob as condições que se seguem:

• Temperatura da zona do primeiro cilindro: 20 °C; 2^ocilindro: 40°C • Temperatura da zona do terceiro cilindro: 160°C • Velocidade de parafuso: 100 rpm • Vazão: 800 g/h • Diâmetro de matriz: 3 mm

A liberação da substância ativa em HC1 0, 1 normal, após 2 horas, foi de menos do que 20%. Após um novo tamponamento a um pH de 6,8, 75% foram liberados após 10 horas.

Exemplo 14:

1200 g do polímero 1,400 g de Eudragit E PO, 20 g de docusato sódico e 400 g de fenofibrato (ponto de fusão 81°C) foram pesados em um recipiente de misturação Turbula e misturados, durante 10 minutos, no misturador Turbula T10B.

A mistura foi extrusada sob as condições que se seguem:

· Temperatura da zona do primeiro cilindro: 20 °C; 2^o cilindro: 40°C • Temperatura da zona do terceiro cilindro: 120°C • Velocidade de parafuso: 100 rpm • Vazão: 800 g/h · Diâmetro de matriz: 3 mm

A liberação da substância ativa em HC1 0,1 normal, após 2 horas, foi de 83 %.

Após o armazenamento durante 6 meses a 30°C, as preparações estavam ainda amorfas.

Exemplo 15:

600 g do polímero 1, 500 g de Kollidon SR, 500 g de etil celulose, 20 g de Cremophor RH 40 e 400 g de clotrimazol (ponto de fusão

148°C) foram pesados em um recipiente de misturação Turbula e misturados, durante 10 minutos, no misturador Turbula T10B.

Kollidon SR: mistura física de 80%, em peso, de lauril sulfato de sódio, 0,2 %, em peso, de dióxido de silício.

A mistura foi extrusada sob as condições que se seguem:

• Temperatura da zona do primeiro cilindro: 20 °C; 2^ocilindro: 40°C • Temperatura da zona do terceiro cilindro: 160°C • Velocidade de parafuso: 100 rpm • Vazão: 700 g/h • Diâmetro de matriz: 3 mm

A liberação da substância ativa em HC1 0,1 normal, após 2 horas, foi de menos do que 20%. Após um novo tamponamento da substância ativa em HC1 0,1 normal, 87% foram liberados após 10 horas.

Após o armazenamento durante 6 meses a 30°C/ 70% de umidade relativa, as preparações estavam ainda amorfas.

Exemplo 16:

600 g do polímero 1, 1000 g de HPMCAS e 400 g de fenofibrato (ponto de fusão, 81 °C) foram pesados em um recipiente de misturação Turbula e misturados, durante 10 minutos, no misturador Turbula T10B.

A mistura foi extrusada sob as condições que se seguem:

• Temperatura da zona do primeiro cilindro: 20 °C; 2^ocilindro: 40°C • Temperatura da zona do terceiro cilindro: 120°C • Velocidade de parafuso: 100 rpm • Vazão: 800 g/h • Diâmetro de matriz: 3 mm

A liberação da substância ativa em HC1 0,1 normal, após 2 horas, foi de menos do que 10%. Após um novo tamponamento da substância ativa em um pH de 6,8, 100% foram liberados.

Exemplo 17:

O extrusado a partir do Exemplo 7 foi triturado por meio de um moinho a jato de ar a um tamanho de partícula de menos do que 15 qm. A liberação da substância ativa em HC1 0,1 normal após 1 hora foi de 82%.

Exemplo 18:

O extrusado a partir do Exemplo 15 foi triturado por meio de um moinho a jato de ar, a um tamanho de partícula de menos do que 20 qm. A liberação da substância ativa em HC1 0,1 normal, após 1 hora, foi de 79%.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Formas de dosagem, caracterizadas pelo fato de compreenderem preparações de substâncias ativas fracamente solúveis em água, em uma matriz de polímero de copolímeros de poliéter, os copolímeros de poliéter sendo obtidos através de polimerização de radical livre de uma mistura de a partir de 30 a 80%, em peso, de N-vinil lactama, de 10 a 50%, em peso, de acetato de vinila, e de 10 a 50%, em peso, de um poliéter, e de pelo menos um polímero fracamente solúvel em água, em que “fracamente solúvel em água” significa que, para uma solução do polímero em água a 20°C, de pelo menos 100 a 1000 g de água são requeridos por g de polímero, no qual a substância ativa fracamente solúvel em água está presente sob a forma amorfa de uma matriz de polímero.
2. Formas de dosagem de acordo com a reivindicação 1, caracterizadas pelo fato de compreenderem, como polímeros fracamente solúveis em água, aqueles polímeros cuja solubilidade em água é dependente do pH.
3. Formas de dosagem de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizadas pelo fato de compreenderem polímeros fracamente solúveis em água, baseados em ácido acrílico ou ácido metacrílico, ou ésteres dos mesmos, ou misturas dos referidos monômeros.
4. Formas de dosagem de acordo com a reivindicação 1, caracterizadas pelo fato de compreenderem homo- e copolímeros de acetato de vinila como polímeros fracamente solúveis em água.
5. Formas de dosagem de acordo com a reivindicação 1, caracterizadas pelo fato de compreenderem etil celuloses como polímeros fracamente solúveis em água.
6. Formas de dosagem de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizadas pelo fato de que a razão dos copolímeros de poliéter para o polímero fracamente solúvel em água é de 99:1 a 10:90.
7. Formas de dosagem de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizadas pelo fato de que a razão do copolímero de

Petição 870190017461, de 20/02/2019, pág. 9/32 poliéter para o polímero fracamente solúvel em água é de 90:10 a 30:70.
8. Formas de dosagem de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizadas pelo fato de que a razão do copolímero de poliéter para o polímero fracamente solúvel em água é de 80:20 a 40:60.
9. Formas de dosagem de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizadas pelo fato de que a matriz de polímero compreende um estabilizador adicional.
10. Processo para a produção de preparações para formas de dosagem de substâncias ativas fracamente solúveis em água, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que as substâncias ativas estão presentes em uma forma amorfa, embutida em uma matriz de polímero baseada em copolímeros de poliéter de a partir de 30 a 80%, em peso, de N-vinil lactama, de 10 a 50%, em peso, de acetato de vinila e de 10 a 50%, em peso, de um poliéter, em que, em adição ao copolímero de poliéter, pelo menos um polímero fracamente solúvel em água é incorporado na matriz de polímero, e em que os polímeros são inteiramente misturados com as substâncias ativas fracamente solúveis em água.
11. Processo de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que a mistura de polímeros e de substâncias ativas é aquecida acima da temperatura de transição vítrea dos copolímeros de poliéter.
12. Processo de acordo com a reivindicação 10 ou 11, caracterizado pelo fato de que a mistura dos polímeros e das substâncias ativas é efetuada em uma extrusora.
13. Processo de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que a mistura dos polímeros e das substâncias ativa é efetuada em uma solução orgânica, e em que os solventes orgânicos são então removidos.
14. Processo de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que os solventes orgânicos são removidos através de secagem por pulverização.