BRPI0922653B1

BRPI0922653B1 - Uso de uma lipase bacteriana do tipo pseudomonas em solução aquosa

Info

Publication number: BRPI0922653B1
Application number: BRPI0922653-2A
Authority: BR
Inventors: Manfred Kurfürst; Rainer Friedel; Olaf Friedrich; Silke Hüttler; Christian Rämsch
Original assignee: Nordmark Arzneimittel Gmbh & Co. Kg
Priority date: 2009-01-29
Filing date: 2009-01-29
Publication date: 2021-04-13
Also published as: WO2010085975A1; BRPI0922653B8; HRP20140715T1; US20110293590A1; JP2012516289A; SI2391382T1; JP5970189B2; EP2391382B1; CN102231988A; EP2786761A1; PL2391382T3; BRPI0922653A2; CY1115519T1; DK2391382T3; US20160287679A1; EP2391382A1; US10596235B2; PT2391382E; ES2488407T3

Abstract

preparação farmacêutica. a presente invenção refere-se a uma preparação farmacêutica para o tratamento de insuficiência pancreática compreendendo uma forma líquida de administração de enzimas.

Description

Sumário

[001] A presente invenção se refere a preparações farmacêuti cas para o tratamento de insuficiência pancreática, por exemplo, mucoviscidose ou outras doenças pancreáticas. Em particular, esta invenção se refere a preparações farmacêuticas líquidas de enzimas digestivas que não possuem revestimento e que são ativas no ambiente agressivo do estômago e duodeno. Além disso, estas preparações farmacêuticas líquidas são estáveis e podem ser armazenadas em altas temperaturas.

Antecedentes da invenção

[002] Expressão excessiva ou falta de enzimas efetivas frequen temente levam a doenças do metabolismo ou gastrointestinais. Desequilíbrio do nível de lipase pode, por exemplo, causar várias doenças digestivas, incluindo má absorção de gordura. Para pacientes que sofrem de mucoviscidose, pancreatite crônica e outras doenças pancreá- ticas, má absorção de gordura realmente ocorre. Consequências co- mumente observadas de má absorção de gordura são dor abdominal, esteatorreia (diarreia gordurosa), falta de ácidos graxos essenciais, de vitaminas solúveis em gordura (por exemplo, A, D, E e K) e distúrbios de desenvolvimento em geral.

[003] O procedimento usual para o tratamento de doenças com insuficiência de lipase são enzimas lipase administradas oralmente, a maior parte dos produtos à base de pâncreas de suíno que foi desengordurado, seco e moído. O produto correspondente consiste em várias enzimas como lipase, amilases, proteases, esterases, etc.

[004] Formas de administração geralmente disponíveis são usu almente comprimidos, microcomprimidos, microdrágeas, cápsulas, pó e grânulos revestidos com um filme resistente a suco gástrico. A desvantagem destas formas de administração consiste no desconforto da administração a pacientes que têm de engolir comprimidos ou cápsulas grandes. Em particular no caso de pacientes que não são capazes de engolir comprimidos, tais como crianças pequenas ou quem precisa de alimentação artificial, estas formas de administração podem ser aplicadas somente com dificuldades. A moagem dos comprimidos não pode assegurar qualquer distribuição homogênea das enzimas no quimo e a baixa solubilidade do produto pode levar à oclusão do tubo de alimentação.

[005] Formulações líquidas de enzimas digestivas foram descri tas, por exemplo, na EP 0826375 ou US 2006/0128587. Nestes pedidos de patente, as enzimas são estabilizadas com aditivos, ou por modificação das enzimas. Entretanto, nos dois casos, as soluções de enzima têm de ser preparadas frescas antes da administração, o que é menos conveniente do que uma preparação líquida já pronta. Além disso, os efeitos de aditivos na substância ativa quanto à eficácia e segurança devem ser considerados.

[006] O tratamento com base nas preparações pancreatínicas facilmente disponíveis têm várias desvantagens. A lipase é considerada a enzima principal. Por causa da baixa atividade específica da lipase, uma quantidade de até 5-10 g por dia tem de ser ingerida pelo paciente. Além disso, a lipase suína é ativa em uma faixa de pH de 5 a 9 e é, portanto, inativa durante a passagem através do estômago.

[007] Além disso, a atividade da lipase tem de ser protegida das condições de pH ácido no estômago por causa de sua sensibilidade a pH baixo, por exemplo, por um revestimento de comprimidos resistente a suco gástrico. Em algumas aplicações médicas, as atividades de enzima proteolítica ou amilolítica não são desejadas. O teor de amila- se não é desejado para crianças com mucoviscidose enquanto lipase é terapeuticamente necessária. Proteases são contraindicadas para pacientes com pancreatite aguda ou fases ativas de pancreatite crônica (vide US 5 645 832). Assim, a disponibilidade de lipase como proteína única é vantajosa. Em US 5 645 832 ou US 5 489 530, uma lipase obtida a partir de bactérias já foi descrita em detalhe. Exceto a disponibilidade de uma proteína única purificada, a concentração de lipase da lipase bacteriana é muito alta, de modo que somente quantidades pequenas da preparação (aproximadamente 0,2 g) têm de ser administradas. O pH para a atividade da lipase bacteriana está situado entre 3 e 9 e assim supera as limitações de estabilidade e atividade de lipase/pancreatina suína. Isto significa que o efeito lipolítico da lipase bacteriana pode ser aplicado com melhor resultado no trato gastrointestinal do que os produtos para a terapia de distúrbios digestivos co- mumente vendidos no mercado. Além disso, a lipase bacteriana é um produto não animal que evita o risco de possível infecção por vírus que origina-se de fontes animais.

Descrição da invenção

[008] Esta invenção provê uma preparação farmacêutica líquida que contém enzima digestiva. A preparação serve para o tratamento de pacientes com insuficiência pancreática, por exemplo, com muco- viscidose ou outras doenças pancreáticas.

[009] Surpreendentemente, pôde ser mostrado que lipase sem revestimento é ativa no ambiente agressivo do estômago e duodeno e que a enzima é estável em uma solução aquosa ao longo de vários meses em temperatura ambiente. Adicionalmente, foi verificado que lipase bacteriana é capaz de reduzir a esteatorreia para pacientes com mucoviscidose.

[0010] A invenção se refere a uma lipase que é produzida em bac térias e sua produção é expressamente descrita em US 5 645 832.

[0011] A aplicação de lipase foi demonstrada como um tratamento eficiente de pacientes que sofrem de pancreatite ou mucoviscidose. A redução de esteatorreia foi observada durante a aplicação exclusiva de lipase. Nenhuma outra enzima, tal como as proteases, amilases or esterases estavam presentes (exemplo 1).

[0012] Lipase bacteriana pura pode ter atividades específicas de mais de 3,5 bilhões U/g. Por causa da alta atividade lipolítica, uma forma com menos quantidade (isto é, número de comprimidos ou volume de solução) tem de ser administrada aos pacientes.

[0013] Esta invenção oferece a lipase como uma preparação far macêutica líquida para superar as limitações das fórmulas usuais (comprimidos) de enzimas digestivas terapêuticas. Em particular, no caso de pacientes que não são capazes de engolir comprimidos, tais como crianças pequenas ou aqueles com necessidade de alimentação artificial, as formas de administração usual não pdem ser usadas ou somente podem ser usadas em uma extensão limitada.

[0014] Um produto farmacêutico líquido oferece a possibilidade de uma dosagem conveniente do medicamento, distribuição homogênea da enzima no alimento e uso com alimentação artificial.

[0015] Pôde ser mostrado que lipase sem revestimento é ativa sob condições de pH que imitam o ambiente agressivo do estômago quando da ingestão (exemplo 2). Além disso, foi mostrado que a lipase bacteriana é estável em uma solução aquosa por pelo menos 3 meses mesmo em altas temperaturas (exemplo 3). Nenhuma modificação química descrita em US 2006/0128587 foi necessária.

[0016] A invenção inclui fórmulas que também usam estabilizan- tes, tais como - sais - ácidos orgânicos - aminoácidos - detergentes - açúcar - óleos - meios de regulagem de viscosidade.

[0017] As formulações líquidas podem apresentar-se como: solu ções, solução/gotas; suspensões, gotas de suspensão. A invenção baseia-se nas vantagens das formas líquidas de administração, em particular, mas não exclusivamente, para crianças.

[0018] Formas de administração líquida podem ser preparadas tanto com a produção direta da lipase como uma solução líquida quanto dissolvendo o constituinte ativo lipase em um solvente aquoso ou não aquoso, por suspensão do medicamento em um meio apropriado ou por adição do medicamento em uma das duas fases de um sistema óleo / água.

[0019] Formas de administração, tais como soluções, suspen sões e emulsões de lipase são úteis por muitas razões. Elas podem ser formuladas para diferentes modos de administração: medicação oral, inserção em cavidades corporais ou uso externo. A dosagem pode ser ajustada por diluição e gotas individuais podem ser administradas, por exemplo, com um conta-gotas. A forma líquida oral pode ser facilmente administrada a crianças ou pacientes que são incapazes de engolir comprimidos, cápsulas ou qualquer outra forma de administração sólida.

[0020] A solução de lipase é uma mistura homogênea que inclui formas farmacêuticas que são designadas como água, água aromática,ácidos aquosos, soluções.

[0021] A suspensão de lipase se refere a um sistema bifásico que consiste em lipase sólida que é dispersa em um líquido.

Exemplo 1: Quantidade de gordura acumulada nas fezes do paciente durante o tratamento com placebo ou medicamento verum - figura 1 -

[0022] Lipase bacteriana foi testada durante um estudo clínico com pacientes com mucoviscidose. Como mostrado na figura 1 e na tabela a seguir com a indicação de coeficientes de absorção de gordura de pacientes em tratamento com placebo e verum, diferenças consideráveis devem ser vistas na quantidade de gordura nas fezes do paciente em tratamento com verum assim como no coeficiente de absorção de gordura (coefficient of fat absorption (CFA)). A lipase bacteriana melhora significativamente a reabsorção de gordura durante a digestão.

Exemplo 2: Atividade de lipase sob condições de pH baixo (imitação do pH do estômago) - figura 2 -

[0023] Lipase bacteriana foi dissolvida e ajustada ao pH de 1,0, 2,0, 3,0, 4,0 e 5,0. Atividades de lipase foram medidas pela aplicação do teste de tributirina após 15, 30 minutos e 1, 2, 4 e 18 horas com o pH de teste (8,0).

[0024] Foi verificado que o valor de pH aumenta até pH 4 no es- tômago de pacientes que sofrem de mucoviscidose ao engolir. Lipase bacteriana apresenta nestas circunstâncias uma atividade suficiente (figura 2) enquanto a atividade de lipase suína (feita de pancreatina) é reduzida em 85% após 2 horas e em 96% após 4 horas a pH 4 (não representado).

Exemplo 3: estabilidade de lipase bacteriana em uma solução aquosa - figura 3 -

[0025] Lipase bacteriana foi dissolvida em água e incubada a 4°C, temperatura ambiente e 40°C. A atividade foi medida após 1, 2, 3, 4, 5, 10 e 14 semanas. Nenhuma perda considerável de atividade foi verificada durante este tempo.

[0026] A invenção compreende a descrição com os exemplos, as reivindicações e as ilustrações.

Claims

1. Uso de uma lipase bacteriana do tipo Pseudomonas em solução aquosa, caracterizado pelo fato de que é na preparação de um medicamento para tratamento de mucoviscidose.