BRPI0819776B1

BRPI0819776B1 - polymorphic form (ii) of rotigotine, its use, crystalline polymorph, and pharmaceutical composition

Info

Publication number: BRPI0819776B1
Application number: BRPI0819776A
Authority: BR
Inventors: Wolff Hans-Michael; Riedner Jens; Quere Luc
Original assignee: Ucb Pharma Gmbh
Priority date: 2007-11-28
Filing date: 2008-11-25
Publication date: 2019-10-22
Also published as: BRPI0819776B8

Abstract

forma polimórfica (ii) de rotigotina, seu uso, polimorfo cristalino, e composição farmacêutica a presente invenção refere-se a uma forma polimórfica de rotigotina caracterizada por ao menos um dos seguintes picos de difração de raios x por pó: 12,04, 13,68, 17,72 e 19,01 ± 0,2 (°2?), medidos com uma irradiação cu-ka (1,54060 å), e um processo para a produção da mesma, na qual é útil para a fabricação de um medicamento estável para tratar ou aliviar sintomas de doença de parkinson e outros distúrbios relacionados à dopamina.polymorphic form (ii) of rotigotine, its use, crystalline polymorph, and pharmaceutical composition The present invention relates to a polymorphic form of rotigotine characterized by at least one of the following powder x-ray diffraction peaks: 12.04, 13 68, 17.72 and 19.01 ± 0.2 (° 2?), Measured with a cu-ka irradiation (1.54060 å), and a process for producing it, in which it is useful for manufacturing of a stable medicine to treat or relieve symptoms of parkinson's disease and other dopamine-related disorders.

Description

Campo da Invenção [001] A presente invenção refere-se a uma forma polimórfica (forma II) de Rotigotina e um processo de produção da mesma, tal forma é útil na fabricação de um medicamento estável para tratar ou aliviar sintomas de doença de parkinson e outros distúrbios relacionados à dopamina.Field of the Invention [001] The present invention relates to a polymorphic form (form II) of Rotigotine and a process for producing it, such form is useful in the manufacture of a stable medicine to treat or alleviate symptoms of parkinson's disease and other dopamine-related disorders.

Antecedentes da Técnica [002] A rotigotina é a Designação Comum Internacional (INN) do composto (-)-5,6,7,8-tetra-hidro-6-[propil-[2-(2-tienil)etil]-amino]-1naftalenol que possui a estrutura mostrada abaixoBackground of the Technique [002] Rotigotine is the International Common Designation (INN) of the compound (-) - 5,6,7,8-tetrahydro-6- [propyl- [2- (2-thienyl) ethyl] - amino] -1naphthalenol which has the structure shown below

[003] Rotigotina é um agonista não-ergolínico da dopamina[003] Rotigotine is a non-ergoline dopamine agonist

D1/D2/D3 que é similar à dopamina estruturalmente e possui um perfil receptor similar, porém uma afinidade de receptor superior.D1 / D2 / D3 which is structurally similar to dopamine and has a similar receptor profile, but a higher receptor affinity.

[004] Ao contrário de outros agonistas não-ergolínicos da dopamina, a Rotigotina possui atividade D1 significativa, que pode contribuir para uma maior ação fisiológica.[004] Unlike other non-ergoline dopamine agonists, Rotigotine has significant D1 activity, which can contribute to greater physiological action.

[005] Ao contrário de compostos ergolínicos, a Rotigotina possui uma afinidade muito baixa para receptores 5 HT2B e, assim, um baixo risco de induzir fibrose.[005] Unlike ergoline compounds, Rotigotine has a very low affinity for 5 HT2B receptors and, thus, a low risk of inducing fibrosis.

[006] As ações sobre os receptores não-dopaminérgicos (como agonismo 5-HTiA e antagonismo A2b) podem contribuir para outros[006] Actions on non-dopaminergic receptors (such as 5-HTiA agonism and A2b antagonism) may contribute to others

Petição 870190055868, de 17/06/2019, pág. 13/192Petition 870190055868, of 06/17/2019, p. 13/192

2/16 efeitos benéficos, como atividade antidiscinética, atividade neuroprotetora e efeitos antidepressivos. A rotigotina é mostrada como agente ativo para tratar pacientes que sofrem de doença de Parkinson (descrita em WO 2002/089777), síndrome Parkinsoniana atípica (descrita em WO 2005/092331), depressão (descrita em WO 2005/009424) e a síndrome das pernas inquietas (descrita em WO 2003/092677) bem como para o tratamento ou prevenção de perda de neurônios dopaminérgicos (descrita em WO 2005/063237).2/16 beneficial effects, such as antidiscinetic activity, neuroprotective activity and antidepressant effects. Rotigotine is shown as an active agent to treat patients suffering from Parkinson's disease (described in WO 2002/089777), atypical Parkinsonian syndrome (described in WO 2005/092331), depression (described in WO 2005/009424) and the syndrome of restless legs (described in WO 2003/092677) as well as for the treatment or prevention of loss of dopaminergic neurons (described in WO 2005/063237).

[007] As composições farmacêuticas conhecidas que contêm[007] The known pharmaceutical compositions containing

Rotigotina compreendem um sistema terapêutico transdérmico (TTS) (descrito em WO 99/49852), uma forma de depósito (descrita em WO 02/15903), um dispositivo iontoforético (descrito em WO 2004/050083) e uma formulação intranasal (descrita em WO 2005/063236).Rotigotine comprises a transdermal therapeutic system (TTS) (described in WO 99/49852), a deposit form (described in WO 02/15903), an iontophoretic device (described in WO 2004/050083) and an intranasal formulation (described in WO 2005/063236).

[008] Cada publicação citada acima está aqui incorporada a título de referência em sua totalidade.[008] Each publication mentioned above is hereby incorporated by reference in its entirety.

[009] Uma forma cristalina de Rotigotina já é conhecida e será mais adiante neste documento designada como forma polimórfica (I).[009] A crystalline form of Rotigotine is already known and will be described later in this document as a polymorphic form (I).

[0010] De forma surpreendente, uma forma cristalina adicional de[0010] Surprisingly, an additional crystalline form of

Rotigotina (forma polimórfica (II)) foi agora identificada e encontrada para mostrar uma estabilidade termodinâmica bastante aumentada e uma vida em prateleira aprimorada bem como um formato de cristal cúbico que representa uma vantagem sobre as partículas tipo agulha de forma polimórfica (I) relativa às suas propriedades de manuseio como propriedades de filtração, capacidade de fluxo, comportamento eletrostático, etc.Rotigotine (polymorphic form (II)) has now been identified and found to show greatly enhanced thermodynamic stability and improved shelf life as well as a cubic crystal shape that represents an advantage over polymorphic (I) needle-like particles relative to its handling properties such as filtration properties, flow capacity, electrostatic behavior, etc.

[0011] A descoberta de um segundo polimorfo cristalino de[0011] The discovery of a second crystalline polymorph of

Rotigotina é especialmente surpreendente visto que a Rotigotina é um fármaco comercial que é conhecido desde meados dos anos oitenta e foi bem investigado ao longo da década passada. Ademais, nenhuma indicação da presença de um segundo polimorfo cristalino de RotigotinaRotigotine is especially surprising since Rotigotine is a commercial drug that has been known since the mid-1980s and has been well investigated over the past decade. Furthermore, no indication of the presence of a second crystalline polymorph of Rotigotine

Petição 870190055868, de 17/06/2019, pág. 14/192Petition 870190055868, of 06/17/2019, p. 14/192

3/16 foi observada em uma primeira varredura de polimorfismo que foi previamente conduzida durante o desenvolvimento da formulação. Sumário da Invenção [0012] A presente invenção proporciona uma nova forma polimórfica (forma II) de Rotigotina((-)-5,6,7,8-tetra-hidro-6-[propil-[2-(2tienil)etil]-amino]-1-naftalenol).3/16 was observed in a first polymorphism scan that was previously conducted during the development of the formulation. Summary of the Invention [0012] The present invention provides a new polymorphic form (form II) of Rotigotine ((-) - 5,6,7,8-tetrahydro-6- [propyl- [2- (2thienyl) ethyl] -amino] -1-naphthalenol).

[0013] A nova forma polimórfica de Rotigotina de acordo com a presente invenção possui ao menos uma das seguintes características: [0014] um espectro de difração de raios X por pó que compreende um pico ao menos em um dos seguintes ângulos °2θ (± 0,2): 12,04, 13,68, 17,72 e/ou 19,01, medido com irradiação Cu-Κα (1,54060 Â);[0013] The new polymorphic form of Rotigotine according to the present invention has at least one of the following characteristics: [0014] a powder X-ray diffraction spectrum comprising a peak at least at one of the following angles ° 2θ (± 0.2): 12.04, 13.68, 17.72 and / or 19.01, measured with Cu-Κα irradiation (1.54060 Â);

[0015] um espectro Raman que compreende ao menos um pico nos seguintes números de onda (± 3 cm^-1): 226,2, 297,0, 363,9, 737,3,[0015] a Raman spectrum comprising at least one peak in the following wave numbers (± 3 cm ^-1 ): 226.2, 297.0, 363.9, 737.3,

847,3, 1018,7 e/ou 1354,3;847.3, 1018.7 and / or 1354.3;

[0016] um pico de calorimetria de varredura diferencial (DSC) com uma Tonset a 97°C ± 2°C medida com uma taxa de aquecimento de[0016] a differential scanning calorimetry (DSC) peak with a Tonset at 97 ° C ± 2 ° C measured with a heating rate of

10°C/min; e/ou [0017] um ponto de fusão de 97°C ± 2°C.10 ° C / min; and / or [0017] a melting point of 97 ° C ± 2 ° C.

[0018] Em uma modalidade a forma polimórfica de Rotigotina é caracterizada por dois, três ou quatro dos seguintes picos de difração de raios X por pó (°2θ) (± 0,2): 12,04, 13,68, 17,72, 19,01, medidos com uma irradiação Cu-Κα (1,54060 Â).[0018] In one embodiment, the polymorphic form of Rotigotine is characterized by two, three or four of the following powder X-ray diffraction peaks (° 2θ) (± 0.2): 12.04, 13.68, 17, 72, 19.01, measured with a Cu-Κα irradiation (1.54060 Â).

[0019] Em uma modalidade a forma polimórfica de Rotigotina de acordo com a invenção é caracterizada por picos em seu espectro Raman nos números de onda 297,0, 847,3 e 1018,7 ± 3 cm^-1.[0019] In one embodiment the polymorphic form of Rotigotine according to the invention is characterized by peaks in its Raman spectrum at wave numbers 297.0, 847.3 and 1018.7 ± 3 cm ^-1 .

[0020] As temperaturas determinadas aqui incluem variações de ±[0020] The temperatures determined here include variations of ±

2°C devido a imprecisões de medida, por exemplo, de um experimento DSC. Os ângulos °2θ determinados aqui incluem variações de ± 0,2 devido a imprecisões de medida dos experimentos de difração de raios X por pó. Por fim, os números de onda determinados aqui incluem2 ° C due to measurement inaccuracies, for example, from a DSC experiment. The ° 2θ angles determined here include variations of ± 0.2 due to measurement inaccuracies in powder X-ray diffraction experiments. Finally, the wave numbers determined here include

Petição 870190055868, de 17/06/2019, pág. 15/192Petition 870190055868, of 06/17/2019, p. 15/192

4/16 variações de ± 3 cm^-1 devido às imprecisões de medida dos experimentos Raman.4/16 variations of ± 3 cm ^-1 due to measurement inaccuracies in Raman experiments.

[0021] A presente invenção também proporciona uma substância de fármaco à base de Rotigotina que compreende ao menos cerca de 5%, com mais preferência, ao menos cerca de 10%, da forma polimórfica de Rotigotina, como definido acima.[0021] The present invention also provides a drug substance based on Rotigotine which comprises at least about 5%, more preferably, at least about 10%, of the polymorphic form of Rotigotine, as defined above.

[0022] Em uma modalidade preferida, a substância do fármaco à base de Rotigotina compreende ao menos cerca de 50%, com mais preferência, ao menos cerca de 70% da forma polimórfica (II) de Rotigotina, como definido acima. Com mais preferência substancialmente toda ou toda (100%) Rotigotina na substância do fármaco à base de Rotigotina está presente na forma polimórfica (II). Substancialmente toda refere-se a uma substância do fármaco à base de Rotigotina que compreende a forma II em que, de preferência, ao menos 80%, com mais preferência, ao menos 90%, com ainda mais preferência, ao menos 95% da rotigotina está presente como a forma (II).[0022] In a preferred embodiment, the drug substance based on Rotigotine comprises at least about 50%, more preferably, at least about 70% of the polymorphic (II) form of Rotigotine, as defined above. Most preferably substantially all or all (100%) Rotigotine in the substance of the drug based on Rotigotine is present in the polymorphic form (II). Substantially all refers to a drug substance based on Rotigotine which comprises form II in which, preferably, at least 80%, more preferably, at least 90%, even more preferably, at least 95% of the rotigotine it is present as the form (II).

[0023] No contexto do presente pedido todas as porcentagens são determinadas por peso exceto onde indicado em contrário.[0023] In the context of this application all percentages are determined by weight except where otherwise indicated.

[0024] Ademais, a presente invenção proporciona uma composição farmacêutica que compreende a forma polimórfica (II) de Rotigotina, como definido acima e ao menos um excipiente farmaceuticamente aceitável.[0024] In addition, the present invention provides a pharmaceutical composition comprising the polymorphic (II) form of Rotigotine, as defined above and at least one pharmaceutically acceptable excipient.

[0025] A presente invenção também proporciona um processo para produzir a forma polimórfica (II) de Rotigotina, como definido acima, o qual compreende temperar a Rotigotina sólida de forma polimórfica (I) durante ao menos 10 dias a 40°C.[0025] The present invention also provides a process for producing the polymorphic (II) form of Rotigotine, as defined above, which comprises quenching the solid Rotigotine in a polymorphic form (I) for at least 10 days at 40 ° C.

[0026] No dito processo de temperamento a Rotigotina de forma polimórfica (I) pode estar tanto no estado seco como no estado de pasta fluida. Quando a pasta fluida é, de preferência, preparada em cicloexano[0026] In said temperament process the Rotigotine in a polymorphic form (I) can be both in the dry state and in the state of slurry. When the slurry is preferably prepared in cyclohexane

Petição 870190055868, de 17/06/2019, pág. 16/192Petition 870190055868, of 06/17/2019, p. 16/192

5/16 ou etanol.5/16 or ethanol.

[0027] Em outra modalidade preferida da presente invenção a forma polimórfica (II) de Rotigotina, como definido acima, é quantitativamente produzida ao reforçar a Rotigotina de forma polimórfica (I) em estado de pasta fluida com cristais de Rotigotina de forma polimórfica (II) obtidos a partir do processo de temperamento ou a partir de precipitação etanólica.[0027] In another preferred embodiment of the present invention the polymorphic form (II) of Rotigotine, as defined above, is quantitatively produced by reinforcing Rotigotine in a polymorphic form (I) in a slurry state with crystals of Rotigotine in a polymorphic form (II ) obtained from the temperament process or from ethanol precipitation.

[0028] Em outra modalidade da presente invenção a forma polimórfica (II) de Rotigotina, como definido acima, é quantitativamente produzida ao reforçar a Rotigotina de forma polimórfica (I) em estado seco a 40°C com cristais de Rotigotina de forma polimórfica (II). Os cristais de semente de forma (II) usados podem ser obtidos a partir de experimentos de pasta fluida etanólica, precipitação etanólica ou a partir de outro processo de temperamento.[0028] In another embodiment of the present invention the polymorphic form (II) of Rotigotine, as defined above, is quantitatively produced by reinforcing Rotigotine in a polymorphic form (I) in a dry state at 40 ° C with crystals of Rotigotine in a polymorphic form ( II). The seed crystals of form (II) used can be obtained from ethanolic slurry experiments, ethanolic precipitation or from another temperament process.

[0029] Em um outro aspecto da presente invenção a forma polimórfica (II) de Rotigotina, como definido acima, é usada para tratar um paciente que sofre de uma doença sensível ao tratamento com agonistas do receptor D2.[0029] In another aspect of the present invention the polymorphic (II) form of Rotigotine, as defined above, is used to treat a patient suffering from a disease sensitive to treatment with D2 receptor agonists.

[0030] Em diversas modalidades da presente invenção a forma polimórfica (II) de Rotigotina, como definido acima, é usada para tratar um paciente que sofre de doença de Parkinson, síndrome Parkinsoniana atípica, depressão, fibromialgia ou síndrome das pernas inquietas.[0030] In various embodiments of the present invention the polymorphic (II) form of Rotigotine, as defined above, is used to treat a patient suffering from Parkinson's disease, atypical Parkinsonian syndrome, depression, fibromyalgia or restless legs syndrome.

Breve Descrição dos Desenhos [0031] Figura 1 difratograma de raios X por pó experimental de nova forma polimórfica (II) de Rotigotina [0032] figura 2 cadeia polimérica ligada a H (Zigue-zague) de moléculas de Rotigotina nos cristais da forma polimórfica (II) [0033] figura 3 cadeia polimérica ligada a H (Zigue-zague) de moléculas de Rotigotina nos cristais da forma polimórfica (I)Brief Description of the Drawings [0031] Figure 1 X-ray diffractogram of experimental powder of a new polymorphic form (II) of Rotigotine [0032] Figure 2 H-linked polymer chain (Zigzag) of Rotigotine molecules in the polymorphic form crystals ( II) [0033] figure 3 H-linked polymer chain (zigzag) of Rotigotine molecules in crystals of the polymorphic form (I)

Petição 870190055868, de 17/06/2019, pág. 17/192Petition 870190055868, of 06/17/2019, p. 17/192

6/16 [0034] figura 4 difratograma de raios X por pó experimental de forma polimórfica (I) de Rotigotina [0035] figura 5 espectro Raman de nova forma polimórfica (II) de6/16 [0034] figure 4 Rotigotine polymorphic (I) X-ray diffractogram of experimental powder [0035] figure 5 Raman spectrum of a new polymorphic form (II) of

Rotigotina [0036] figura 6 cobertura do espectro Raman de nova forma polimórfica (II) e forma polimórfica (I) de Rotigotina [0037] figura 7 termograma DSC de nova forma polimórfica (II) deRotigotine [0036] figure 6 coverage of the Raman spectrum of new polymorphic form (II) and polymorphic form (I) of Rotigotine [0037] figure 7 DSC thermogram of new polymorphic form (II) of

Rotigotina [0038] figura 8 termograma DSC de forma polimórfica (I) deRotigotine [0038] figure 8 DSC thermogram in polymorphic form (I) of

RotigotinaRotigotine

Descrição Detalhada da Invenção [0039] A invenção refere-se a uma forma cristalina de ((-)-5,6,7,8tetra-hidro-6-[propil-[2-(2-tienil)etil]-amino]-1-naftalenol), indicada aqui como forma II. A forma II difere-se da forma I na estrutura da retícula de cristal de ((-)-5,6,7,8-tetra-hidro-6-[propil-[2-(2-tienil)etil]-amino]-1naftalenol), e as duas formas fornecem padrões de difração de raios X por pó (XRD), espectro Raman e termogramas de calorimetria de varredura diferencial (DSC) diferentes.Detailed Description of the Invention [0039] The invention relates to a crystalline form of ((-) - 5,6,7,8tetrahydro-6- [propyl- [2- (2-thienyl) ethyl] -amino] -1-naphthalenol), indicated here as form II. Form II differs from form I in the crystal lattice structure of ((-) - 5,6,7,8-tetrahydro-6- [propyl- [2- (2-thienyl) ethyl] -amino ] -1naphthalenol), and the two forms provide different powder X-ray diffraction (XRD), Raman spectrum and differential scanning calorimetry (DSC) thermograms.

[0040] A forma I de Rotigotina é caracterizada por um padrão XRD que compreende um pico em cerca de 20,23 ± 0,2 (°2θ).[0040] Form I of Rotigotine is characterized by an XRD pattern that comprises a peak at about 20.23 ± 0.2 (° 2θ).

[0041] A caracterização de forma II e diferenciação da mesma da forma I são realizadas utilizando técnicas conhecidas pelos versados na técnica. Especificamente, uma verificação de que a forma II está presente pode ser realizada utilizando técnicas como ponto de fusão, espectroscopia infravermelha (IR), ressonância magnética nuclear em estado sólido (SSNM R) ou espectroscopia Raman. T écnicas que incluem calorimetria de varredura diferencial (DSC) e difração de raios X (XRD) também são úteis para distinguir polimorfos, e especificamente a forma II da forma I. Uma ou mais das técnicas anteriores podem ser usadas para identificar uma forma polimórfica de Rotigotina.[0041] The characterization of form II and its differentiation from form I are carried out using techniques known to those skilled in the art. Specifically, a check that form II is present can be performed using techniques such as melting point, infrared spectroscopy (IR), solid state nuclear magnetic resonance (SSNM R) or Raman spectroscopy. Techniques that include differential scanning calorimetry (DSC) and X-ray diffraction (XRD) are also useful for distinguishing polymorphs, and specifically form II from form I. One or more of the prior art can be used to identify a polymorphic form of Rotigotine.

Petição 870190055868, de 17/06/2019, pág. 18/192Petition 870190055868, of 06/17/2019, p. 18/192

7/16 [0042] A forma I e forma II possuem picos característicos distintivos em seus padrões de difração de raios X por pó, como fornecido nas figuras 1 e 4. Ao menos um destes picos, e, de preferência, a maior parte destes, estará presente no padrão de difração de raios X por pó para uma determinada forma.7/16 [0042] Form I and Form II have distinctive characteristic peaks in their powder X-ray diffraction patterns, as provided in Figures 1 and 4. At least one of these peaks, and preferably most of these , will be present in the powder X-ray diffraction pattern for a given shape.

[0043] Em uma modalidade da invenção o padrão XRD de forma II exibe um pico característico em 13,68 ± 0,2 (°20), em outra modalidade o padrão XRD da forma II exibe um pico característico em 17,72 ± 0,2 (°20) e em ainda outra modalidade o padrão XRD de forma II exibe um pico característico em 19,01 ± 0,2 (°20). De preferência, o padrão XRD da forma II exibe picos característicos em 13,68 e 17,72 ± 0,2 (°20). Com mais preferência, o padrão XRD da forma II pode compreender picos em 13,68, 17,72 e 19,01 ±0,2 (°20).[0043] In one embodiment of the invention the XRD pattern of form II exhibits a characteristic peak at 13.68 ± 0.2 (° 20), in another embodiment the XRD pattern of form II exhibits a characteristic peak at 17.72 ± 0 , 2 (° 20) and in yet another embodiment the XRD pattern of form II exhibits a characteristic peak at 19.01 ± 0.2 (° 20). Preferably, the XRD pattern of form II exhibits characteristic peaks at 13.68 and 17.72 ± 0.2 (° 20). More preferably, the XRD pattern of form II may comprise peaks at 13.68, 17.72 and 19.01 ± 0.2 (° 20).

[0044] A forma polimórfica (II) de Rotigotina ((-)-5,6,7,8-tetra-hidro6-[propil-[2-(2-tienil)etil]-amino]-1-naftalenol) é caracterizada por um difratograma de raios X por pó que compreende picos em um ou mais entre 12,04, 12,32, 12,97, 13,68, 17,13, 17,72, 19,01, 20,40, 20,52, 21,84, 21,96, 22,01, 22,91 e 22,96 ± 0,2 (°20), medidos com uma irradiação Cu-K_a (1,54060 Â). Em particular, a forma polimórfica (II) de Rotigotina é caracterizada por ao menos um dos seguintes picos de difração de raios X por pó: 12,04, 13,68, 17,72 e 19,01 ± 0,2 (°20), medidos com uma irradiação Cu-K_a (1,54060 Â)(figura 1).[0044] The polymorphic (II) form of Rotigotine ((-) - 5,6,7,8-tetrahydro6- [propyl- [2- (2-thienyl) ethyl] -amino] -1-naphthalenol) is characterized by a powder X-ray diffractogram comprising peaks at one or more between 12.04, 12.32, 12.97, 13.68, 17.13, 17.72, 19.01, 20.40, 20 , 52, 21.84, 21.96, 22.01, 22.91 and 22.96 ± 0.2 (° 20), measured with a Cu-K irradiation _at (1.54060 Â). In particular, the polymorphic (II) form of Rotigotine is characterized by at least one of the following powder X-ray diffraction peaks: 12.04, 13.68, 17.72 and 19.01 ± 0.2 (° 20 ), measured with a Cu-K irradiation _at (1.54060 Â) (figure 1).

[0045] A comparação de retícula de cristal entre a forma polimórfica (II) e a forma polimórfica (I) (figuras 2 e 3) mostra que as principais ligações de hidrogênio intermoleculares são similares nos dois casos:[0045] The comparison of the crystal lattice between the polymorphic form (II) and the polymorphic form (I) (figures 2 and 3) shows that the main intermolecular hydrogen bonds are similar in both cases:

—Nh-H-O — [0046] Entretanto, uma diferença conformacional drástica é observada no ângulo de torção do anel tiofeno com relação à cadeia CH2-CH2 adjacente. É esta diferença de aproximadamente 100° (ângulo—Nh-H-O - [0046] However, a drastic conformational difference is observed in the torsion angle of the thiophene ring with respect to the adjacent CH2-CH2 chain. This difference of approximately 100 ° (angle

Petição 870190055868, de 17/06/2019, pág. 19/192Petition 870190055868, of 06/17/2019, p. 19/192

8/16 de torção) entre os dois polimorfos conformacionais que resulta em uma adesão mais densa e uma alteração na simetria de cristal.8/16 of torsion) between the two conformational polymorphs which results in a denser adhesion and a change in crystal symmetry.

[0047] Os resultados da comparação de retícula de cristal são resumidos na tabela a seguir:[0047] The results of the crystal lattice comparison are summarized in the following table:

Forma (I) Form (I) Forma (II) Form (II) Sistema de cristal Crystal system Tetragonal Tetragonal Ortorrômbico Orthorhombic Grupo de espaço Space group P 43 P 43 P 212121 P 212121 Dimensão de unidade celular Dimension of cell unit Comprimento de célula [A] Length of cell [A] a 8,2030(10) b 8,2030(10) c 26,899(5) at 8.2030 (10) b 8.2030 (10) c 26,899 (5) a 8,4310(10) b 13,620(2) c 14,868(2) to 8.4310 (10) b 13,620 (2) c 14,868 (2) Ângulo de célula [°] Cell angle [°] α 90 β 90 γ 90 α 90 β 90 γ 90 α 90 β 90 γ 90 α 90 β 90 γ 90 Volume de célula [A³]Cell volume [A ³ ] 1810,01 1810.01 1707,3 1707.3 Z: 4 Z': 0 Z: 4 Z ': 0 Z: 4 Z': 0 Z: 4 Z ': 0 Densidade (calculada) [g/cm³]Density (calculated) [g / cm ³ ] 1,158 1,158 1,227 1,227

[0048] Estes resultados são garantidos pela solubilidade diferente dos dois polimorfos em EtOH. A solubilidade à temperatura ambiente de forma polimórfica (I) de Rotigotina em EtOH é cerca de 500mg/mL (1:2 [w/w]), enquanto a solubilidade da forma polimórfica (II) de Rotigotina em EtOH é cerca de 60-100mg/mL (0,6-1:10 [w/w]), ou seja, a solubilidade da forma polimórfica (II) de Rotigotina em EtOH é ao menos cinco vezes menor do que a solubilidade de forma polimórfica (I) de Rotigotina em EtOH.[0048] These results are guaranteed by the different solubility of the two polymorphs in EtOH. The polymorphic (I) solubility at room temperature of Rotigotine in EtOH is about 500mg / mL (1: 2 [w / w]), while the solubility of the polymorphic (II) form of Rotigotine in EtOH is about 60- 100mg / mL (0.6-1: 10 [w / w]), that is, the solubility of the polymorphic form (II) of Rotigotine in EtOH is at least five times less than the solubility of the polymorphic form (I) of Rotigotine in EtOH.

[0049] As diferenças cristalográficas entre as duas formas polimórficas de Rotigotina tornam-se adicionalmente visíveis quando comparam-se seus difratogramas de raio X como mostrado nas figuras 1 e 4.[0049] The crystallographic differences between the two polymorphic forms of Rotigotine become additionally visible when comparing their X-ray diffractograms as shown in figures 1 and 4.

[0050] A forma polimórfica (II) de Rotigotina também pode ser caracterizada por seu espectro Raman (figura 5).[0050] The polymorphic form (II) of Rotigotine can also be characterized by its Raman spectrum (figure 5).

[0051] Adicionalmente, os dados de calorimetria de varredura[0051] Additionally, the scan calorimetry data

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9/16 diferencial (DSC) descrevem as diferenças entre as duas formas polimórficas de Rotigotina (figuras 7 e 8). Basicamente, a forma polimórfica (II) de Rotigotina exibe tanto um ponto de fusão superior como uma entalpia superior de fusão, e ao aplicar as regras de BurgerRamberger, poderia ser declarado que a forma (II) é termodinamicamente mais estável do que a forma (I) em qualquer temperatura considerada. Portanto, os dois polimorfos de Rotigotina parecem estar monotropicamente relacionados.Differential 9/16 (DSC) describe the differences between the two polymorphic forms of Rotigotine (figures 7 and 8). Basically, the polymorphic form (II) of Rotigotine exhibits both an upper melting point and an upper melting enthalpy, and when applying the rules of BurgerRamberger, it could be stated that the form (II) is thermodynamically more stable than the form ( I) at any temperature considered. Therefore, the two polymorphs of Rotigotine appear to be monotropically related.

[0052] A forma polimórfica II de Rotigotina pode ser adicionalmente caracterizada e distinguida da forma I por calorimetria de varredura diferencial (DSC). Um termograma DSC da forma II é fornecido na figura 7, e foi obtido utilizando técnicas DSC conhecidas pelos versados na técnica. Um versado na técnica poderia ser capaz de determinar facilmente as condições necessárias para obter um termograma DSC da forma II. Uma variedade de calorímetros de varredura diferenciais está disponível para os versados na técnica e incluem o Calorímetro de Varredura Diferencial de Mettler Toledo (DSC822e) que utiliza temperaturas de cerca de 25°C à cerca de 250°C, em particular cerca de 30°C à cerca de 140°C e a temperatura aumenta em taxas variadas que incluem 1°C/min, 10°C/min, 20°C/min, entre outros instrumentos e condições. Um versado na técnica poderia reconhecer que as posições de pico no termograma DSC podem variar dependendo dos fatores cinéticos como, por exemplo, taxa de aquecimento e tamanho de partícula.[0052] The polymorphic form II of Rotigotine can be further characterized and distinguished from form I by differential scanning calorimetry (DSC). A DSC thermogram of form II is provided in figure 7, and was obtained using DSC techniques known to those skilled in the art. One skilled in the art might be able to easily determine the conditions necessary to obtain a DSC thermogram of form II. A variety of differential scanning calorimeters are available to those skilled in the art and include the Mettler Toledo Differential Scanning Calorimeter (DSC822e) which uses temperatures from about 25 ° C to about 250 ° C, in particular about 30 ° C at about 140 ° C and the temperature increases at varying rates that include 1 ° C / min, 10 ° C / min, 20 ° C / min, among other instruments and conditions. One skilled in the art could recognize that peak positions on the DSC thermogram may vary depending on kinetic factors such as heating rate and particle size.

[0053] O termograma DSC da forma II difere-se do termograma[0053] The DSC thermogram of Form II differs from the thermogram

DSC da forma I e inclui um pico com uma Tonset de cerca de 97°C ± 2°C. O termograma DSC da forma I difere-se do termograma DSC da forma II e inclui um pico com uma Tonset de cerca de 77°C ± 2°C.DSC of form I and includes a peak with a Tonset of about 97 ° C ± 2 ° C. The DSC thermogram of form I differs from the DSC thermogram of form II and includes a peak with a Tonset of about 77 ° C ± 2 ° C.

[0054] A forma polimórfica (II) de Rotigotina pode ser preparada pelos seguintes processos. Nestes processos, Rotigotina significa a[0054] The polymorphic form (II) of Rotigotine can be prepared by the following processes. In these processes, Rotigotine means the

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10/16 base livre, ou seja, (-)-5,6,7,8-tetra-hidro-6-[propil-[2-(2-tienil)etil]amino]-1-naftalenol.10/16 free base, that is, (-) - 5,6,7,8-tetrahydro-6- [propyl- [2- (2-thienyl) ethyl] amino] -1-naphthalenol.

[0055] A forma polimórfica (II) de rotigotina pode ser ilustrativamente preparada pelos seguintes processos.[0055] The polymorphic form (II) of rotigotine can be illustratively prepared by the following processes.

(i) A preparação da forma polimórfica (II) de Rotigotina por temperamento compreende:(i) The preparation of the polymorphic form (II) of Rotigotine by temperament comprises:

- colocar a Rotigotina de forma polimórfica (I) em uma bolsa de aluteno- put Rotigotine in a polymorphic way (I) in an alutene bag

- vedar e armazenar a bolsa a 38-40°C durante 10 dias (ii) A preparação da forma polimórfica (II) de Rotigotina a partir de uma pasta fluida etanólica compreende:- seal and store the bag at 38-40 ° C for 10 days (ii) The preparation of the polymorphic form (II) of Rotigotine from an ethanolic slurry comprises:

- misturar Rotigotina de forma polimórfica (I) em etanol- mix Rotigotine in a polymorphic way (I) in ethanol

- agitar durante duas horas a 50 a 150 rpm- shake for two hours at 50 to 150 rpm

- opcionalmente reforçar a pasta fluida etanólica de Rotigotina da forma polimórfica (I) com Rotigotina da forma polimórfica (II)- optionally reinforce the Rotigotine ethanolic slurry of the polymorphic form (I) with Rotigotine of the polymorphic form (II)

- agitar durante mais 24 horas a 50 a 150 rpm à temperatura ambiente- stir for another 24 hours at 50 to 150 rpm at room temperature

- filtração da pasta fluida- filtration of the slurry

- secagem de Rotigotina de forma polimórfica (II) até o peso constante [0056] A forma cristalina de Rotigotina pode ser preparada substancialmente como um único polimorfo, ou seja, por exemplo, compreendendo mais de 95% da forma II, ou pode ser cristalizada em combinação com a forma I ou outros polimorfos. Em algumas modalidades, a forma cristalina de Rotigotina compreende ao menos 50% de forma II. Em algumas modalidades, a forma cristalina de Rotigotina compreende ao menos 70% de forma II. Em algumas modalidades, a forma cristalina de Rotigotina compreende ao menos 80% de forma II. Ainda em outras modalidades, a forma cristalina de- drying of Rotigotine in a polymorphic form (II) to constant weight [0056] The crystalline form of Rotigotine can be prepared substantially as a single polymorph, that is, for example, comprising more than 95% of form II, or can be crystallized in combination with Form I or other polymorphs. In some embodiments, the crystalline form of Rotigotine comprises at least 50% of form II. In some embodiments, the crystalline form of Rotigotine comprises at least 70% of form II. In some embodiments, the crystalline form of Rotigotine comprises at least 80% of form II. In still other modalities, the crystalline form of

Petição 870190055868, de 17/06/2019, pág. 22/192Petition 870190055868, of 06/17/2019, p. 22/192

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Rotigotina compreende ao menos 90% de forma II.Rotigotine comprises at least 90% of form II.

[0057] A rotigotina de forma polimórfica (II) pode ser usada como uma substância ativa terapêutica.[0057] Rotigotine in a polymorphic form (II) can be used as a therapeutic active substance.

[0058] Quando a Rotigotina de nova forma polimórfica (II) for usada para tratar um paciente que sofre de uma doença sensível ao tratamento com agonistas da dopamina D1/D2/D3, em particular agonistas do receptor D2, essa pode ser oral ou parenteralmente administrada. Em geral, essa é parenteralmente administrada, por exemplo, sob a forma de um sistema terapêutico transdérmico (TTS), por injeção, como sob a forma de uma suspensão de depósito, por um dispositivo iontoforético ou sob a forma de uma formulação intranasal.[0058] When Rotigotine in a new polymorphic form (II) is used to treat a patient suffering from a disease sensitive to treatment with dopamine D1 / D2 / D3 agonists, in particular D2 receptor agonists, it can be oral or parenterally administered. In general, this is administered parenterally, for example, in the form of a transdermal therapeutic system (TTS), by injection, as in the form of a deposit suspension, by an iontophoretic device or in the form of an intranasal formulation.

[0059] As doenças que são geralmente tratadas com Rotigotina da forma polimórfica (II) são doença de Parkinson, síndrome Parkinsoniana atípica, depressão, fibromialgia e síndrome das pernas inquietas. A respectiva dose irá variar dependendo dos sintomas, idade, sexo, peso e sensibilidade dos pacientes, do método de administração, tempo e intervalos de administração e preparações farmacêuticas, etc. Consequentemente, não há limitação particular com relação à dose.[0059] The diseases that are usually treated with Rotigotine in the polymorphic form (II) are Parkinson's disease, atypical Parkinsonian syndrome, depression, fibromyalgia and restless legs syndrome. The respective dose will vary depending on the symptoms, age, sex, weight and sensitivity of the patients, the method of administration, time and intervals of administration and pharmaceutical preparations, etc. Consequently, there is no particular dose limitation.

[0060] As preparações farmacêuticas que contêm a forma poli mórfica (II) de Rotigotina como sistemas terapêuticos transdérmicos, injeções ou comprimidos etc., são preparadas de acordo com métodos comumente conhecidos no estado da técnica.[0060] Pharmaceutical preparations containing the polymorphic (II) form of Rotigotine as transdermal therapeutic systems, injections or tablets etc., are prepared according to methods commonly known in the art.

[0061] A invenção e o melhor modo para realizar a mesma serão explicados em mais detalhes nos seguintes exemplos não-limitativos. Exemplos Preparação[0061] The invention and the best way to carry it out will be explained in more detail in the following non-limiting examples. Examples Preparation

Exemplo de preparação 1 [0062] Uma amostra da forma polimórfica (I) de Rotigotina lotePreparation example 1 [0062] A sample of the polymorphic form (I) of Rotigotine batch

16208652 foi colocada em uma pequena bolsa Aluthene^® (fabricação 2006 Bischoff+Klein). A amostra foi vedada e armazenada a 38-40°C16208652 was placed in a small Aluthene ^® bag (manufactured 2006 Bischoff + Klein). The sample was sealed and stored at 38-40 ° C

Petição 870190055868, de 17/06/2019, pág. 23/192Petition 870190055868, of 06/17/2019, p. 23/192

12/16 durante 10 dias. Após este tempo de incubação 1 g da amostra foi dissolvido em 2 g de EtOH, por meio disto ocorre uma forte precipitação da forma II.12/16 for 10 days. After this incubation time, 1 g of the sample was dissolved in 2 g of EtOH, thereby causing a strong precipitation of form II.

Exemplo de preparação 2 [0063] 5,277 kg de forma polimórfica (I) de Rotigotina (lote SPMPreparation example 2 [0063] 5,277 kg of polymorphic form (I) of Rotigotine (SPM lot

5904) foram carregados em uma garrafa plástica de 20 L e convertidos com 5,3L de EtOH em uma pasta fluida etanólica. A pasta fluida foi transferida para um reator purgado com nitrogênio e a garrafa plástica foi enxaguada com mais 8,1 L de EtOH. O líquido de enxágue também foi transferido para o reator e a suspensão resultante foi agitada durante 24 horas a 75 rpm à temperatura ambiente. Subsequentemente, a pasta fluida cristalina foi descarregada do reator através de um filtro de sucção de vidro. O reator foi então enxaguado com 2,6 L de EtOH e então o líquido de enxágue foi usado para lavar o filtrado obtido. Por fim, o filtrado foi transferido para quatro folhas de metal e seco durante 43 horas a 40°C até o peso constante.5904) were loaded into a 20 L plastic bottle and converted with 5.3 L of EtOH into an ethanolic slurry. The slurry was transferred to a reactor purged with nitrogen and the plastic bottle was rinsed with an additional 8.1 L of EtOH. The rinsing liquid was also transferred to the reactor and the resulting suspension was stirred for 24 hours at 75 rpm at room temperature. Subsequently, the crystalline slurry was discharged from the reactor through a glass suction filter. The reactor was then rinsed with 2.6 L of EtOH and then the rinse liquid was used to wash the filtrate obtained. Finally, the filtrate was transferred to four sheets of metal and dried for 43 hours at 40 ° C until constant weight.

[0064] Em ambos os exemplos a formação bem-sucedida de[0064] In both examples the successful formation of

Rotigotina de forma polimórfica (II) foi confirmada por dados analíticos de DSC e XRD.Polymorphic rotigotine (II) was confirmed by analytical data from DSC and XRD.

[0065] Ademais, a forma polimórfica (I) de Rotigotina poderia ser quantitativamente transformada em forma polimórfica (II) de Rotigotina em um processo de acordo com o exemplo de preparação 2, quando a pasta fluida etanólica de forma polimórfica (I) for reforçada com sementes de Rotigotina de forma polimórfica (II).[0065] Furthermore, the polymorphic form (I) of Rotigotine could be quantitatively transformed into polymorphic form (II) of Rotigotine in a process according to preparation example 2, when the ethanolic slurry of polymorphic form (I) is reinforced with Rotigotine seeds in a polymorphic form (II).

Caracterização da forma polimórfica (II) de Rotigotina em comparação com a forma polimórfica (I) de RotigotinaCharacterization of the polymorphic form (II) of Rotigotine compared to the polymorphic form (I) of Rotigotine

Difração de raios X de cristais simples [0066] Os cristais simples adequados para difração foram obtidos por evaporação rápida de uma solução de metanol de forma polimórfica (II) de rotigotina, lote de referência 7769396. Os dados de difração deX-ray diffraction of single crystals [0066] Simple crystals suitable for diffraction were obtained by rapid evaporation of a polymorphic (II) methanol solution of rotigotine, reference batch 7769396. Diffraction data for

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13/16 raios X de cristais simples (OXFORD Gemini R Ultra, irradiação Mo-Ka (0,71073 Â)) são os seguintes: C19H25NOS, M= 315,46, ortorrômbico P 2i2i2i, a = 8,4310(10)Â, b = 13,620(2)Â, c = 14,868(2)Â, α=β=γ 90°, V[Â³]= 1707,3, Z= 4, Dc [g/cm³]= 1,227, λ = 1,54178 Â. Fator de discordância final R é de 4%.13/16 single crystal X-rays (OXFORD Gemini R Ultra, Mo-Ka irradiation (0.71073 Â)) are as follows: C19H25NOS, M = 315.46, orthorhombic P 2i2i2i, a = 8.4310 (10) Â , b = 13,620 (2) Â, c = 14,868 (2) Â, α = β = γ 90 °, V [Â ³ ] = 1707,3, Z = 4, Dc [g / cm ³ ] = 1,227, λ = 1.54178 Â. Final disagreement factor R is 4%.

[0067] As forças coesivas de embalagem de cristal de forma polimórfica (II) de Rotigotina são principalmente constituídas de cadeias poliméricas em zigue-zague de ligações de hidrogênio através do átomo de nitrogênio básico (N1) e oxigênio fenol (O1).[0067] The cohesive forces of rotigotine polymorphic (II) crystal packaging are mainly made up of zigzag polymer chains of hydrogen bonds through the basic nitrogen atom (N1) and oxygen phenol (O1).

[0068] Esta determinação de estrutura confirma que a forma polimórfica (II) é um polimorfo verdadeiro de Rotigotina e confirma a ocorrência de polimorfismo conformacional.[0068] This structure determination confirms that the polymorphic form (II) is a true polymorph of Rotigotine and confirms the occurrence of conformational polymorphism.

[0069] A determinação de estrutura de forma polimórfica (II) de[0069] The determination of structure of polymorphic form (II) of

Rotigotina permite estimular um padrão de raios X por pó teórico (Mercury 1.5) caracterizado pelos seguintes picos: 8,82, 12,06, 12,34, 13, 13,7, 14,32, 17,18, 17,76, 19,04, 20,44, 22,06, 23,02, 24,26 e 27,76 (°2θ).Rotigotine allows stimulating an X-ray pattern by theoretical powder (Mercury 1.5) characterized by the following peaks: 8.82, 12.06, 12.34, 13, 13.7, 14.32, 17.18, 17.76, 19.04, 20.44, 22.06, 23.02, 24.26 and 27.76 (° 2θ).

Difração de raios X por pó experimental [0070] A análise de raios X foi realizada em um sistema de difração por pó STOE STADI-P com uma irradiação Cu-Κα (1.54060 Â), em que mostrou-se que o padrão experimental de forma polimórfica (II) de Rotigotina concorda perfeitamente com seu padrão de pó estimulado.X-ray diffraction by experimental powder [0070] The X-ray analysis was performed in a powder diffraction system STOE STADI-P with Cu-Κα irradiation (1.54060 Â), in which it was shown that the experimental pattern of form polymorphic (II) of Rotigotine agrees perfectly with its stimulated powder pattern.

[0071] De acordo com as modalidades da invenção, o padrão XRD de forma I e forma II contêm picos que são específicos para cada forma. O padrão XRD de forma II contém picos não-presentes no padrão XRD de forma I, e inclui um pico em cerca de 17,72 ± 0,2 (°2θ). Em outra modalidade, o padrão XRD de forma II forma I e inclui um pico em cerca de modalidade,o padrão XRD de forma II forma I e inclui um pico em cerca de difere-se do padrão XRD de (°2θ). Em outra padrão XRD da (°2θ). Em outra[0071] According to the modalities of the invention, the XRD pattern of form I and form II contain peaks that are specific to each form. The XRD form II pattern contains peaks not present in the XRD form I pattern, and includes a peak at about 17.72 ± 0.2 (° 2θ). In another embodiment, the XRD pattern of form II form I and includes a peak in about one mode, the XRD pattern of form II form I and includes a peak in about differs from the XRD pattern of (° 2θ). In another XRD standard of (° 2θ). In another

13,68 ± 0,2 difere-se do13.68 ± 0.2 differs from

19,01 ± 0,219.01 ± 0.2

Petição 870190055868, de 17/06/2019, pág. 25/192Petition 870190055868, of 06/17/2019, p. 25/192

14/16 modalidade , o padrão XRD de forma II difere-se do padrão XRD de forma I e inclui picos em cerca de 17,72 ± 0,2 (°2θ) e 19,01 ± 0,2 (°2θ). De maneira importante, o padrão XRD de forma II é desprovido de um pico em cerca de 20,23 ± 0,2 (°2θ).14/16 modality, the XRD pattern of form II differs from the XRD pattern of form I and includes peaks of about 17.72 ± 0.2 (° 2θ) and 19.01 ± 0.2 (° 2θ). Importantly, the XRD pattern of form II lacks a peak at about 20.23 ± 0.2 (° 2θ).

[0072] Os resultados demonstram ainda claramente a diferença entre os dois polimorfos de Rotigotina (figuras 1 e 4). O padrão de difração de raios X experimental da forma polimórfica (II) de Rotigotina é caracterizado por picos em ângulos de difração (°2θ) de 12,04, 12,32, 12,97, 13,68, 17,72, 19,01, 20,40, 20,52, 21,84, 21,96, 22,01, 22,91 e 22,96, enquanto o padrão experimental de forma polimórfica (I) é caracterizado por picos em ângulos de difração (°2θ) de 10,83, 12,68, 14,66, 15,32, 16,66, 16,68, 20,23, 22,67, 25,17, 25,47, 26,27, 27,75, e 29,55. Cada um destes picos, tanto separado ou em combinação com outros, pode ser tomado como uma base para caracterizar a Rotigotina de forma (I) ou forma (II), respectivamente.[0072] The results also clearly demonstrate the difference between the two polymorphs of Rotigotine (figures 1 and 4). The experimental X-ray diffraction pattern of the polymorphic (II) form of Rotigotine is characterized by peaks at diffraction angles (° 2θ) of 12.04, 12.32, 12.97, 13.68, 17.72, 19 , 01, 20.40, 20.52, 21.84, 21.96, 22.01, 22.91 and 22.96, while the experimental pattern of polymorphic form (I) is characterized by peaks at diffraction angles ( ° 2θ) of 10.83, 12.68, 14.66, 15.32, 16.66, 16.68, 20.23, 22.67, 25.17, 25.47, 26.27, 27, 75, and 29.55. Each of these peaks, either separately or in combination with others, can be taken as a basis for characterizing Rotigotine in form (I) or form (II), respectively.

Espectroscopia Raman [0073] Uma amostra de Rotigotina foi colocada em uma placa de vidro e, então, com base em apenas um cristal, a amostra foi focalizada com 10x e 50x-WD: Raman HJY ARAMIS, laser 784,9 nm, 4x 20, obj. 10X + 50X-WD, furo 500pm, fenda 100pm. A aquisição foi realizada por 4x 20 segundos com a objetiva 50x-WD.Raman Spectroscopy [0073] A sample of Rotigotine was placed on a glass plate and then, based on just one crystal, the sample was focused with 10x and 50x-WD: Raman HJY ARAMIS, laser 784.9 nm, 4x 20 , obj. 10X + 50X-WD, hole 500pm, slot 100pm. The acquisition was performed for 4x 20 seconds with the 50x-WD lens.

[0074] Os resultados são mostrados nas figuras 5 e 6. A figura 5 representa o espectro de forma polimórfica (II) de Rotigotina enquanto a figura 6 mostra a superimposição de lotes 7769396 (forma polimórfica de referência (II)) e WE 11664 PS-7 (predominantemente forma polimórfica (I)). Esta cobertura realça diversos picos discriminativos destes dois lotes. A forma polimórfica (II) de Rotigotina compreende ao menos um pico, de preferência, ao menos dois picos, ao menos três ou ao menos quatro picos em números de onda (cm^-1) selecionados a partir de 226,2, 297,0, 363,9, 710,0, 737,3, 743,3, 750,8, 847,3, 878,3, 1018,7,[0074] The results are shown in figures 5 and 6. Figure 5 represents the spectrum of polymorphic form (II) of Rotigotine while figure 6 shows the superimposition of lots 7769396 (reference polymorphic form (II)) and WE 11664 PS -7 (predominantly polymorphic form (I)). This coverage highlights several discriminative peaks in these two lots. The polymorphic form (II) of Rotigotine comprises at least one peak, preferably at least two peaks, at least three or at least four peaks in wave numbers (cm ^-1 ) selected from 226.2, 297.0 , 363.9, 710.0, 737.3, 743.3, 750.8, 847.3, 878.3, 1018.7,

Petição 870190055868, de 17/06/2019, pág. 26/192Petition 870190055868, of 06/17/2019, p. 26/192

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1075,6, 1086,2, 1214,3, 1255,1, 1278,2, 1330,7, 1354,3 e 1448,7 ± 3 cm^-1 enquanto a forma polimórfica (I) exibe picos característicos em números de onda (cm^-1) de 238,4, 277,3, 307,6, 445,9, 682,6, 747,2, 882,2, 1027,2, 1039,4, 1081,6 e 1324,3 ± 3 cm^-1. A forma polimórfica (II) de Rotigotina ((-)-5,6,7,8-tetra-hidro-6-[propil-[2-(2-tienil)etil]-amino]-1naftalenol) é caracterizada por um espectro Raman que compreende ao menos um pico, de preferência, ao menos dois, ao menos três ou ao menos quatro picos em números de onda (cm^-1) selecionados a partir de 710,0, 737,3, 743,3, 847,3, 1018,7, 1214,3, 1278,2, 1354,3 ± 3 cm^-1. Em particular, a forma polimórfica (II) de Rotigotina é caracterizada por ao menos um dos seguintes picos: 226,2, 297,0, 363,9, 737,3, 847,3, 1018,7 e 1354,3 ± 3 cm^-1.1075.6, 1086.2, 1214.3, 1255.1, 1278.2, 1330.7, 1354.3 and 1448.7 ± 3 cm ^-1 while the polymorphic form (I) exhibits characteristic peaks in wave numbers (cm ^-1 ) of 238.4, 277.3, 307.6, 445.9, 682.6, 747.2, 882.2, 1027.2, 1039.4, 1081.6 and 1324.3 ± 3 cm ^-1 . The polymorphic form (II) of Rotigotine ((-) - 5,6,7,8-tetrahydro-6- [propyl- [2- (2-thienyl) ethyl] -amino] -1naphthalenol) is characterized by a Raman spectrum comprising at least one peak, preferably at least two, at least three or at least four peaks in wave numbers (cm ^-1 ) selected from 710.0, 737.3, 743.3, 847 , 3, 1018.7, 1214.3, 1278.2, 1354.3 ± 3 cm ^-1 . In particular, the polymorphic form (II) of Rotigotine is characterized by at least one of the following peaks: 226.2, 297.0, 363.9, 737.3, 847.3, 1018.7 and 1354.3 ± 3 cm ^-1 .

[0075] Calorimetria de Varredura Diferencial (DSC) [0076] Investigações sobre o comportamento térmico de Rotigotina de forma polimórfica (I) (lote 1608726) e de forma polimórfica (II) (lote 7769396) foram realizadas com um sistema Mettler Toledo DSC e um instrumento TA (Q-1000). As análises foram realizadas com uma faixa de aquecimento de 10°C/min em caçarolas de alumínio furadas em uma faixa de temperatura de 30°C a 140°C.[0075] Differential Scanning Calorimetry (DSC) [0076] Investigations on the thermal behavior of Rotigotine in polymorphic form (I) (lot 1608726) and in polymorphic form (II) (lot 7769396) were carried out with a Mettler Toledo DSC system and a TA instrument (Q-1000). The analyzes were performed with a heating range of 10 ° C / min in aluminum casseroles drilled in a temperature range of 30 ° C to 140 ° C.

[0077] Os resultados são resumidos na figura 7 e figura 8. O termograma DSC da forma polimórfica (II) exibe um pico endotérmico com uma Tonset a 97 ± 2°C e uma Tpico a 98°C ± 2°C, enquanto o início do pico endotérmico da forma polimórfica (I) está a 77 ± 2°C sob as mesmas condições. Para ambos os polimorfos apenas um único pico poderia ser observado em seus termogramas, indicando que os ditos polimorfos estão isentos de quaisquer impurezas do respectivo outro polimorfo, com relação à sensibilidade de DSC.[0077] The results are summarized in figure 7 and figure 8. The DSC thermogram of the polymorphic form (II) exhibits an endothermic peak with a Tonset at 97 ± 2 ° C and a Typical at 98 ° C ± 2 ° C, while the beginning of the endothermic peak of the polymorphic form (I) is at 77 ± 2 ° C under the same conditions. For both polymorphs, only a single peak could be observed in their thermograms, indicating that said polymorphs are free from any impurities of the respective other polymorph, with respect to DSC sensitivity.

[0078] Em suma, as duas formas polimórficas de Rotigotina podem ser diferenciadas por seu respectivo ponto de fusão e sua respectiva entalpia de fusão. Ambos são maiores para a forma polimórfica (II) e ao[0078] In short, the two polymorphic forms of Rotigotine can be differentiated by their respective melting point and their respective melting enthalpy. Both are greater for the polymorphic form (II) and the

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16/16 aplicar as regras de Burger-Ramberger, poderia ser demonstrado que a forma polimórfica (II) é termodinamicamente mais estável do que a forma polimórfica (I) em todas as temperaturas consideradas. Portanto, os dois polimorfos de Rotigotina são mais provavelmente monotropicamente relacionados.16/16 applying Burger-Ramberger rules, it could be demonstrated that the polymorphic form (II) is thermodynamically more stable than the polymorphic form (I) at all temperatures considered. Therefore, the two polymorphs of Rotigotine are more likely to be monotropically related.

[0079] O ponto de fusão da forma polimórfica (II) de Rotigotina também pode ser medido com o método capilar (em um banho de óleo/água com um ampliador) ou com um Kofler Hotbench.[0079] The melting point of the polymorphic form (II) of Rotigotine can also be measured with the capillary method (in an oil / water bath with an enlarger) or with a Kofler Hotbench.

Claims

1. Polymorphic (II) form of Rotigotine, characterized by the fact that it is ((-) - 5,6,7,8-tetrahydro-6- [propyl- [2- (2-thienyl) ethyl] -amino ] -1naphthalenol), with at least one of a powder X-ray diffraction spectrum defined by two, three or four of the following angles ° 2θ (± 0.2): 12.04, 13.68, 17, 72, 19.01, a Raman spectrum comprising at least one peak in the following wave numbers (± 3 cm ^-1 ): 226.2, 297.0, 363.9, 737.3,

847.3, 1018.7, 1354.3 cm ^-1 ;

a DSC peak with a Tonset at 97 ° C ± 2 ° C measured at a heating rate of 10 ° / min;

a melting point of 97 ° C ± 2 ° C.

2. Crystalline polymorph, as defined in claim 1, characterized by the fact that it is for use as a therapeutic active substance.

3. Pharmaceutical composition, characterized by the fact that it comprises a polymorphic (II) form of Rotigotine, as defined in claim 1, and at least one pharmaceutically acceptable excipient.

4. Pharmaceutical composition according to claim 3, characterized by the fact that it is in the form of a transdermal therapeutic system.

5. Use of a polymorphic form of Rotigotine as defined in claim 1, characterized by the fact that it is in the manufacture of a drug for the treatment of a disease sensitive to treatment with D2 receptor agonists.

6. Use, according to claim 5, characterized by the fact that the disease sensitive to treatment with receptor agonists

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D2 is selected from Parkinson's disease, atypical Parkinsonian syndrome, depression, fibromyalgia and / or restless legs syndrome.