BRPI0815455B1 - compostos derivados de n-fenilacetamida, composição farmacêutica, composição cosmética, uso cosmético de uma composição, e usos de um composto do mesmo - Google Patents
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Abstract
COMPOSTOS, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, COMPOSIÇÃO COSMÉTICA, USO COSMÉTICO DE UMA COMPOSIÇÃO A presente invenção trata de compostos de Fórmula (I), bem como de composições cosmética e farmacêutica que contêm tal composto.
Description
[001] A presente invenção trata de novos derivados de N- fenilacetamida, inibidores da enzima SOAT-1 (Esterol-O-Acil Transferase-1), também denominada ACAT-1 (Acilcoenzima A Colesterol Acil Transferase). Ela trata também de seu uso em composições farmacêuticas destinadas a serem usadas em medicina humana ou veterinária, ou ainda adicionalmente em composições cosméticas e, além disso, de seu uso não terapêutico.
[002] Os compostos que possuem uma atividade do tipo inibidor da SOAT-1 estão amplamente descritos na literatura por suas atividades na regulação dos processos biológicos que envolvem o colesterol e seus derivados. Essas propriedades conferem a essa classe de compostos um grande potencial no tratamento ou na prevenção de diversas patologias, e mais particularmente em dermatologia e nas doenças cardiovasculares ou afecções do sistema nervoso central. A maior parte dos efeitos biológicos dos inibidores de SOAT-1 são mediados pela prevenção da síntese de ésteres de colesterol pela enzima SOAT-1. Entre os documentos da arte anteriores que descrevem moléculas que inibem a SOAT-1, podem ser citados, por exemplo, WO96/10559, EP0370740, EP0424194, US4623663, EP0557171, US5003106, EP0293880, EP0433662 e US5106873, que descrevem os compostos que permitem que a arteriosclerose ou a hipercolesterolemia sejam tratadas. O potencial terapêutico dos inibidores da SOAT-1 no tratamento de doenças cardiovasculares, em particular, da hipercolesterolemia e da arteriosclerose foi também descrito por Kharbanda R. K. et al., em Circulation, 2005, 11, 804. O potencial dos inibidores da SOAT-1 para o tratamento da doença de Alzheimer foi também relatado na literatura, por exemplo, por Puglielli, L. et al., em Nature Neurosciences 2003, 6 (4), 345.
[003] As patentes US613326, US6271268 e W02005034931, por sua vez, descrevem compostos inibidores da SOAT-1 que são capazes de inibir a produção de sebo. No campo de dermatologia, em particular, eles particularmente são vantajosos para prevenir a produção excessiva de sebo e todas as afecções associadas. O sebo é produzido pelas glândulas sebáceas. A concentração mais elevada de glândulas sebáceas ocorre no rosto, nos ombros, nas costas e no couro cabeludo. O sebo é secretado na superfície da pele, em que desempenha um papel fisiológico muito importante, ligado com a manutenção da barreira dérmica e de um microambiente que permite a regulação da flora bacteriana e fúngica da pele.
[004] A hiperprodução de sebo está geralmente associada com uma pele ou um couro cabeludo de aspecto oleoso, causando desconforto e aparência desagradável. Além disso, a hiperprodução de sebo pode obter origem à dermatite seborreica e está associada com o aumento da incidência da acne. Os ésteres de colesterol produzidos na glândula sebácea por SOAT-1 são um dos componentes do sebo, entre diversas classes de lipídios que compreendem os triglicerídeos, os ésteres de ceras e esqualenos, tais como descritos por Nikkari, T., em J Invest Derm 1974, 62, 257. A inibição dessa enzima ou de outras aciltransferases pode consequentemente possibilitar a inibição da produção de sebo. A patente US6133326 descreve, em particular, a inibição do sebo por inibidores de ACAT-1 (também chamado SOAT-1). Entretanto, até agora, nenhum tratamento que utiliza os inibidores está disponível comercialmente. Os únicos tratamentos que proporcionam cura ou alívio dos distúrbios associados com a hiperseborreia são os tratamentos hormonais sistêmicos ou o tratamento sistêmico com ácido retinoico 13-cis, e os efeitos colaterais desses tratamentos limitam consideravelmente o campo de aplicação. Existe, portanto uma necessidade médica e cosmética clara de um tratamento dos distúrbios e das patologias ligados com a hiperprodução de sebo.
[005] Nesse contexto, a presente invenção trata de novos derivados de N-fenilacetamida que são inibidores poderosos da enzima SOAT- 1.
em que: - Y representa C(O) ou CH2, - Ri representa um grupo alquila (Ci-Cβ), - R2 representa um átomo de hidrogênio, cloro, flúor ou bromo, ou um grupo alquila (CI-CΘ), - R3 representa um átomo de hidrogênio, um grupo alquila (C-i-Ce), ou um grupo -WNReR? sendo que W representa C(O), C(S) ou CH2, RΘ representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila (C-i-Cε) e R7 representa um átomo de hidrogênio, um grupo cicloalquila ou um grupo fenila, - R4 e R'4 são idênticos e representam um grupo alquila (C-i-Ce) ou então R4 e R'4 estão ligados um ao outro e formam, com 0 átomo de carbono ao qual estão ligados, um grupo cicloalquila, - Rs representa um grupo escolhido entre: - um grupo fenila não substituído ou um grupo fenila substituído por um a três substituintes idênticos ou diferentes escolhidos entre os átomos de flúor, cloro, iodo ou bromo, e os grupos alquila (Ci-Ce), hidroximetila, mono-, di- ou trifluorometila, hidroxila, fenila, 2-piridila, 3-piridila ou 4-piridila, (C-I-CΘ) alcóxi, fenóxi, benzilóxi, mono-, di- ou trifluorometóxi, - um grupo alquila (C1-C12), opcionalmente substituído por um ou mais grupos hidroxila, ou átomos de flúor, cloro, iodo ou bromo, - um grupo cicloalquila ou um grupo -(CH2)m-cicloalquila em que m é igual a 1,2 ou 3, - um grupo aralquila -(CH2)n-Ar com n igual a 1, 2 ou 3 e Ar representa um grupo fenila não substituído, naftila não substituído, ou um grupo fenila substituído por um a três substituintes idênticos ou diferentes escolhido entre os átomos de flúor, cloro, iodo e bromo, e os grupos alquila (CI- CΘ), hidroximetila, mono-, di- ou trifluorometila, hidroxila, fenila, 2-piridila, 3- piridila ou 4-piridila, alcóxi (CI-CΘ), fenóxi, benzilóxi, mono-, di- ou trifluorometóxi, bem como seus sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos ou hidratas e seus confôrmeros ou rotâmeros.
[006] Por grupo alquila, entende-se uma cadeia hidrocarbonada saturada, linear ou ramificada. Por alquila (C1-C12) entende-se uma cadeia que compreende de 1 a 12 átomos de carbono.
[007] A alquila (CI-CΘ) designa uma cadeia alquila que compreende de 1 a 6 átomos de carbono. A título de exemplo de alquila (Ci- Cε), podem ser citados os grupos metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, terc-butila, sec-butila, pentila, hexila.
[008] A alquila (C1-C4) designa uma cadeia alquila que compreende de 1 a 4 átomos de carbono. A título de exemplo da alquila (Ci- C4), podem ser citados os grupos metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, terc-butila e sec-butila.
[009] O alcóxi (CI-CΘ) designa um grupo alquila -O-(CI-CΘ).
[010] O Fenóxi designa um grupo -O-fenila.
[011] O Grupo cicloalquila designa uma cadeia hidrocarbonada cíclica, saturada, que compreende de 3 a 7 átomos de carbono.
[012] A título de exemplo de um grupo cicloalquila, podem ser citados os grupos ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila e cicloeptila.
[013] Compostos preferidos de fórmula (I) definida acima são aqueles em que: - Y representa C(O) ou CH2, - Ri representa um grupo alquila (C1-C4), - R2 representa um átomo de hidrogênio, flúor, cloro ou bromo ou um grupo alquila (C1-C4), - R3 representa um átomo de hidrogênio, um grupo alquila (C1-C4), ou um grupo -WNRεR? sendo que W representa C(O), C(S) ou CH2, Rε representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila (C1-C4) e R7 representa um grupo cicloalquila que compreende 5, 6 ou 7 átomos de carbono ou um grupo fenila, - R4 e R'4 são idênticos e representam um grupo alquila (C1-C4) ou então R4 e R'4 estão ligados um ao outro e formam, com o átomo de carbono ao qual estão ligados, um grupo cicloalquila que compreende 5, 6 ou 7 átomos de carbono, - Rs representa um grupo escolhido entre: - um grupo fenila não substituído ou fenila substituído por um, dois ou três substituintes idênticos ou diferentes escolhidos entre os átomos de flúor, cloro e bromo e os grupos alquila (C1-C4), trifluorometila, hidroximetila, mono-, di- e trifluorometóxi, alcóxi (C1-C4), fenóxi, benzilóxi, fenila, 2-piridila, 3-piridila e 4-piridila, - um grupo alquila (C2-C12), opcionalmente substituído por um ou mais grupos hidroxila ou átomos de flúor, - um grupo cicloalquila ou um grupo cicloalquila -(CH2)- - um grupo aralquila -(CH2)n-Ar em que n é igual a 1,2 ou 3 e Ar representa um grupo fenila não substituído ou fenila monossubstituído por um grupo alquila (Ci- C4), trifluorometila ou alcóxi (C1-C4), ou um átomo de flúor, cloro ou bromo, bem como seus sais, solvatos ou hidratos farmaceuticamente aceitáveis, e seus confôrmeros ou rotâmeros.
[014] De acordo com a presente invenção, entre os compostos de fórmula (I) tais como definidos acima, são particularmente preferidos os compostos que possuem uma ou uma combinação das seguintes características: - Ri representa um grupo metila, etila ou isopropila, - R2 representa um átomo de cloro ou bromo ou um grupo metila, etila, isopropila ou terc-butila, - R3 representa um átomo de hidrogênio, um grupo metila ou um grupo -WNRΘR? em que W representa C(O), sendo que RΘ representa um grupo metila e R7 representa um grupo cicloexila ou um grupo fenila, - R4 e R'4 são idênticos e representam um grupo etila ou n- propila, ou ainda R4 e R'4 estão ligados um ao outro e formam, com o átomo de carbono ao qual estão ligados, um grupo ciclopentila, cicloexila ou cicloeptila, - Rs representa um grupo escolhido entre: - um grupo fenila não substituído ou fenila substituído por um, dois ou três substituintes idênticos ou diferentes escolhido entre os átomos de cloro e flúor, e os grupos metila, etila, n-butila, trifluorometila, hidroximetila, di- e trifluorometóxi, metóxi, fenóxi e benzilóxi, - um grupo sec-butila, n-propila, n-butila, n-pentila, 2,2-dimetilpropila, n-hexila, n-heptila, n-octila, n-nonila, um grupo n-butila substituído na posição 4 por três átomos de flúor, um grupo n-propila substituído na posição 3 por três átomos de flúor, um grupo n-butila substituído na posição 4 por um grupo hidroxila, ou um grupo n-propila substituído na posição 3 por um grupo hidroxila, - um grupo -CH2-ciclopropila, -CFh-cicloexila, ciclopentila, cicloexila ou cicloeptila, - um grupo -(CH2) n-Ar com n igual a 1 ou 2 e Ar representa um grupo fenila não substituído ou fenila monossubstituído, de preferência na posição meta ou para, por um grupo metila, trifluorometila ou metóxi ou átomo de um flúor.
[015] De acordo com a presente invenção, entre os compostos de fórmula (I) tais como definido acima, particularmente preferidos estão aqueles que possuem uma ou uma combinação das seguintes características, quando um não exclui o outro: - Ri = R2 = iPr, R3 = H; - Ri = R2 = Et, R3 = H; - 4 e R'4 estão ligados um ao outro e formam, com o átomo de carbono ao qual estão ligados, um grupo ciclopentila ou cicloexila; - Rs representa um grupo fenila não substituído ou fenila substituído, na posição the meta ou para, por um átomo de cloro ou flúor, ou por um grupo metila ou metóxi; - Y = C(O).
[016] Os compostos abaixo, bem como seus sais, solvatos e hidratos farmaceuticamente aceitáveis e seus confôrmeros ou rotâmeros são particularmente preferidos: - N-(2,6-Di-isopropilfenil)-2-(2,4-dioxo-1-fenil-1,3-diazaspiro [4.4] non- 3-il) acetamida, composto (1.1) Com Y = C(O); Ri = R2 = iPr; R3 = H; R4 e R'4 estão ligados um ao outro para formar uma ciclopentila; Rs = Ph
- N-(2,6-Di-isopropilfenil)-2-(2,4-dioxo-1 -fenil-1,3-diazaspiro [4.5] dec-3-il) acetamida, composto (I.2) Com Y = C(O); Ri = R? = lPr: R3 = H: R4 e R'4 es,So Ngad°S Um ∞ outro para formar uma cicloexila; Rs = Ph
- N-(Cicloexil)-4-[2-(2,4-dioxo-1 -fenil-1,3-diazaspiro [4.5]dec-3-il]- acetilamino]-3,5,N-trimetilbenzamida, composto (1.3) Com Y = C (0); Ri = R2 = Me; R3 = WNRεR?; R4 e R4 estão ligados um ao outro para formar uma cicloexila, Rs - Ph, Rε - Me, R? cicloexil; W = C (O)
- 4-[2-(2,4-Dioxo-1-fenil-1,3-diazaspiro [4.5] dec-3-il] acetilamino]- 3, 5, N-trimetil-N-fenilbenzamida, composto (I.4) Com Y = C (0); Ri = R2 = Me; R3 = WNRεR?; R4 e R'4 estão ligados um ao outro para formar uma cicloexila; Rs - Ph, Rε - Me; R? Ph, W C(0)
- N-(2,6-Di-isopropilfenil)-2-(4-oxo-1-fenil-1,3-diazaspiro [4.5] dec- 3-il)-acetamida, composto (I.5) = R2 = iPr; Rs = H; R4 θ R'4 estão ligados um ao outro para formar uma cicloexila; Rs - Ph 
- 2-[1 -(4-Clorofenil)-2,4-dioxo-1,3-diazaspiro[4.5]dec-3-il]-N-(2,6- di-isopropilfenil) acetamida, composto (I.6) Com Y = C(O)- Ri = R2 = iPr; Rs = H; R4 e R'4 estão ligados um ao outro para formar uma cicloexila; Rs = 4-C1-ph 
-N-(2,6-Di-isopropilfenil)-2-[1-(4-fluorofenil)-2,4-dioxo-1,3- diazaspiro-[4.5]dec-3-il] acetamida, composto (I.7) Com Y = C(O); Rx = R2 = iPr; Rs = H; R4 e R'4 estão ligados um ao outro para formar uma cicloexila; Rs = 4-F-Ph
-N-(2,6-Di-isopropilfenil)-2-[1-(4-metoxifenil)-2,4-dioxo-1,3- diazaspiro [4.5]dec-3-il] acetamida, composto (I.8) Com Y = C (O); Ri = Rs= iPr; R3 = H; R4 e R'4 estão ligados um ao outro para formar uma cicloexila; Rs = 4-MeO- Ph
- N-(2,6-Di-isopropilfenil)-2-(2,4-dioxo-1 -fenil-1,3-diazaspiro [4.6] undec-3-il) acetamida, composto (1.9) Com Y = C(O); Ri = R2 = iPr; R3 = H; R4 e R'4 estão ligados um ao outro para formar uma cicloeptila; Rs = Ph
- N-(2,6-Di-isopropilfenil)-2-(2,4-dioxo-1 -p-tolil-1,3-diazaspiro [4.5] dec-3-il) acetamida, composto (1.10) Com Y = C(O); Ri = R2 = iPr; R3 = H R4 e R'4 estão ligados um ao outro para formar uma cicloeptila; Rs - 4-Me- Ph
- N-(2,6-Di-isopropiIfenil)-2-[ 1 -(3-fluorofenil)-2,4-dioxo-1,3- diazaspiro [4.5]dec-3-il] acetamida, composto (1.11) Com Y = C (O); Ri = R2 = iPr; Rs = H; R4 e R'4 estão ligados um ao outro para formar uma cicloexila; Rs - 3-F-Ph
- 2-[1 -(3-Clorofenil)-2,4-dioxo-1,3-diazaspiro[4.5]dec-3-il]-N-(2,6- di-isopropilfenil) acetamida, composto (1.12) Com Y = C(O); Ri = Rz= iPr; Rs = H; R4 e R'4 estão ligados um ao outro para formar uma cicloexila; Rs = 3-C1- Ph
- 2-(1 -ciclopentil-2,4-dioxo-1,3-diazaspiro[4.5Jdec-3-il)-N-(2,6-di- isopropil-fenil) acetamida, composto (1.13) Com Y = C(O)- Ri = R2 = iPr; Rs = H; R4 e R'4 estão ligados um ao outro para formar uma cicloexila; Rs = ciclopentila 
- 2-[1 -Cicloexil-2,4-dioxo-1,3-diazaspiro[4.5]dec-3-il)-N-(2,6-di- isopropil-fenil) acetamida, composto (1.14) Com Y = C(O) Ri = R2 = iPr; R3 = H; R4 e R'4 estão ligados um ao outro para formar uma cicloexila; Rs = cicloexila
- 2-[1 -(Cicloeptil-2,4-dioxo-1,3-diazaspiro[4.5]dec-3-il)-N-(2,6-di- isopropilfenil) acetamida, composto (115) Com Y = C(O)' Ri = R2 = iPr; R3 = H; R4 e R'4 estão ligados um ao outro para formar uma cicloexila; Rs = cicloeptila
- N-(2,6-Di-isopropilfenil)-2-(2,4-dioxo-1 -m-tolil-1,3-diazaspiro [4.5] dec-3-il) acetamida, composto (1.16) Com Y = C(O); Ri = R2= iPr; R3 = H; R4 e R'4 estão ligados um ao outro para formar uma cicloexila; Rs = 3-Me- Ph
- N-(2,6-Di-isopropilfenil)-2-[1 -(4-fluorofenil)-2,4-dioxo-1,3- diazaspiro[4.4]non-3-il] acetamida, composto (1.17) Com Y = C(O); Ri = R2 = iPr; R3 = H; R4 e R'4 estão ligados um ao outro para formar uma ciclopentila; Rs = 4-F- Ph
- N-(2,6-Di-isopropilfenil)-2-[1 -(3-metoxifenil)-2,4-dioxo-1,3- diazaspiro[4.5]dec-3-il] acetamida, composto (1.18) Com Y = C(O); Ri = R2 = iPr; Rs = H; R4 e R'4 estão ligados um ao outro para formar uma cicloexila; Rs = 3-MeO- Ph
- N-(2,6-Di-isopropilfenil)-2-[1-(2-fluorofenil-2,4-dioxo-1,3- diazaspiro[4.5]dec-3-il] acetamida, composto (1.19) Com Y = C(O); Ri = R2 = iPr; Rs = H; R4 e R'4 estão ligados um ao outro para formar uma cicloexila; Rs = 2-F-Ph
-2-[1-(2-Clorofenil)-2,4-dioxo-1,3-diazaspiro[4.5]dec-3-il]-N-(2,6- di-isopropilfenil) acetamida, composto (1.20) Com Y = C(O); Ri = R2 = iPr; Rs = H; R4 e R'4 estão ligados um ao outro para formar uma cicloexila; Rs = 2- Cl-Ph
- N-(2,6-Di-isopropi|fenil)-2-(2,4-dioxo-1 -o-tolil-1,3-diazaspiro [4.5] dec-3-il) acetamida, composto (1.21) Com Y = C(O); Ri = R2 = iPr; R = H; R4 e R'4 estão ligados um ao outro para formar uma cicloexila; Rs = 2-Me-Ph
- 2-(1 -Benzil-2,4-dioxo-1,3-diazaspiro [4.5] dec-3-il)-N-(2,6-di- isopropil-fenil) acetamida, composto (1.22) Qom Y _ c(O); Ri = R2 = iPr; Rs = H; R4 e R'4 estão ligados um ao outro para formar uma cicloexila; Rs = (CH2) n- Ar; n = 1; Ar = Ph
- N-(2,6-Di-isopropilfenil)-2-(2,4-dioxo-1 -fenetil-1,3-diazaspiro [4.5] dec-3-il) acetamida, composto (I.23) Com Y = C(O)’ Ri = R2 = iPr; Rs = H; R4 e R'4 estão ligados um ao outro para formar uma cicloexila; Rs = (CH2) n- Ar, n - 1, Ar – Ph
- 2-[1 -(4-Clorofenil)-2,4-dioxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-3-il]-N-(2,6- di-isopropilfenil) acetamida, composto (I.24) Com Y = C(O); Ri = Rz= iPr; Rs = H; R4 e R'4 estão ligados um ao outro para formar uma ciclopentila; Rs = 4-CI-Ph
- N-(2,6-Di-isopropiIfenil)-2-(2,4-dioxo-1 -propil-1,3-diazaspiro [4.5] dec-3-il) acetamida, composto (1.25) Com Y = C(O); Ri = R2 = iPr; R3 = H; R4 e R'4 estão ligados um ao outro para formar uma cicloexila; Rs = n-Pr
-2-(1-Butil-2,4-dioxo-1,3-diazaspiro [4.5] dec-3-il)-N-(2,6-di- isopropil-fenil) acetamida, composto (I.26) Com Y = C(O); Ri = R2 = iPr; R3 = H; R4 e R'4 estão ligados um ao outro para formar uma cicloexila; Rs - n-Bu
- 2-(1 -ciclo-hexilmetil-2,4-dioxo-1,3-diazaspiro[4.5]dec-3-il)-N-(2,6- di-isopropilfenil) acetamida, composto (I.27) Com Y = C(O) Ri = R2 = iPr; R3 = H; R4 e R' estão ligados um ao outro para formar uma cicloexila; Rs = CH2- cicloexila
- N-(2,6-Di-isopropilfenil)-2-( 1 -isobutiI-2,4-dioxo-1,3-diazaspiro [4.[5] dec-3-il) acetamida, composto (1.28) Com Y = C(O); Ri = R2 = iPr; R3 = H; R4 e R'4 estão ligados um ao outro para formar uma cicloexila; Rs = 2-Me- Pr
- N-(2,6-Di-isopropilfenil)-2-(2,4-dioxo-1 -pentil-1,3-diazaspiro [4.5] dec-3-il) acetamida, composto (I.29) Com Y = C(O); Ri = R2 = iPr; R3 = H; R4 e R'4 estão ligados um ao outro para formar uma cicloexila; Rs = n- pentila
dec-3-il) acetamida, composto (I.30) „ n - H R4 θ R'4 estão ligados um ao Com Y = C(O); Ri = R2 = iPr; Rs - ™ y outro para formar uma cicloexila; Rs = n-heptila
- 2-(1 -ciclopropilmetil-2,4-dioxo-1,3-diazaspiro[4.5]dec-3-il)-N-(2,6- di-isopropilfenil) acetamida, composto (1.31) Com Y = C(O); Ri = R2 = iPr; R3 = H; R4 e R'4 estão ligados um ao outro para formar uma cicloexila; Rs = CH2- ciclopropila | ( )
- N-(2,6-Di-isopropilfenil)-2-[1-(2, 2-dimetilpropil)-2,4-dioxo-1,3- diazaspiro[4.5]dec-3-il] acetamida, composto (I.32) Com Y = C(O); Ri = R2 = iPr; R3 = H; R4 e R'4 estão ligados um ao outro para formar uma cicloexila; Rs = 2,2- dimetilpropila
- N-(2,6-Di-isopropilfenil)-2-[1-(2-metoxifenil)-2,4-dioxo-1, 3- diazaspiro [4.5] dec-3-il] acetamida, composto (1.33) Com Y = C(O); Ri = R2 = iPr; R3 = H; R4 e R'4 estão ligados um ao outro para formar uma cicloexila; Rs = 2-MeO- Ph
- N-(2,6-Di-isopropiIfenil)- 2-(2,4-dioxo-1 -p-tolil-1,3-diazaspiro [4.4] non-3-il) acetamida, composto (1.34) Com Y = C(O); Ri = R2 = iPr; R3 = H; R4 e R'4 estão ligados um ao outro para formar uma ciclopentila; Rs = 4-Me- Ph
- N-(2,6-Di-isopropilfenil)-2-(1-hexil-2,4-dioxo-'.,^ __piro [4.5] dec-3-il) acetamida, composto (I.35) Com Y = C(O); Ri = R2 = iPr; R3 = H; R4 e R'4 estão ligados um ao outro para formar uma cicloexila; Rs = n-hexila
- N-(2,6-Di-isopropi Ifeni l)-2-[ 1 -(4-etilfenil)-2,4-dioxo-1, 3-diazaspiro[ 4.5] dec-3-il] acetamida, composto (I.36) Com Y = C(O); Ri = R2 = iPr; R3 = H; R4 e R'4 estão ligados um ao outro para formar uma cicloexila; Rs = 4-Et- Ph
-N-(2,6-Di-isopropilfenil)-2-[1 -(4-etilfenil)-2,4-dioxo-1,3- diazaspiro[4.4]non-3-il] acetamida, composto (I.37) Com Y = C(O); Ri = R2 = iPr; R3 = H; R4 e R'4 estão ligados um ao outro para formar uma ciclopentila; Rs = 4-Et- Ph
- 2-[1 -(4-Butilfenil)-2,4-dioxo-1,3-diazaspiro[4.5]dec-3-il]-N-(2,6-di- isopropilfenil) acetamida, composto (1.38) Com Y = C(O)' Ri = R2= iPr; R3 = H; R4 e R'4 estão ligados um ao outro para formar uma cicloexila; Rs = 4-Bu-Ph
- 2-(4, 4-Dietil-2, 5-dioxo-3-p-tolilimidazolidin-1 -il)- N-(2,6-di- isopropil-fenil) acetamida, composto (I.39) Com Y = C(O); Ri= R2 = iPr; R3 = H; R4 = R'4 = Et; Rs 4-Me-Ph
- 2-[1 -(4-Butilfenil)-2,4-dioxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-3-il]-N-(2,6-di- isopropilfenil) acetamida, composto (I.40) Com Y = C(O)- Ri = R2 = iPr; R3 = H; R4 e R'4 estão ligados um ao outro para formar uma ciclopentila; Rs = 4-Bu-Ph
- 2-[1 -(4-Benziloxifenil)-2,4-dioxo-1,3-diazaspiro [4.4]non-3-il]-N- (2,6-di-isopropilfeπil) acetamida, composto (1.41) Com Y = C(O); Ri = R2 = iPr; Rs = H; R4 e R'4 estão ligados um ao outro para formar uma ciclopentila; Rs = 4-BnO-Ph
- N-(2,6-Di-isopropilfenil)-2-[1 -(4-hidroximetilfenil)-2,4-dioxo-1,3- diazaspiro[4.5] dec-3-il] acetamida, composto (I.42) Com Y = C(O); Ri = R2 = iPr; R3 = H; R4 e R'4 estão ligados um ao outro para formar uma cicloexila; Rs = 4-hidroximetil-PH
- N-(2,6-Di-isopropilfenil)-2-( 1 -nonil-2,4-dioxo-1,3-diazaspiro [4.5] dec-3-il) acetamida, composto (I.43) Com Y = C (O); Ri = R2 - iPr, Rs - H, R4 e R' 4 são ligados um ao outro para formar uma cicloexila; Rs = n-nonila
- N-(2,6-Di-isopropilfenil)-2-(1 -octil-2,4-dioxo-1,3-diazaspiro [4,5] dec-3-il) acetamida, composto (I.44) Com Y = C(O); Ri = R2 = iPr; Rs = H; R4 e R'4 estão ligados um ao outro para formar uma cicloexila; Rs = n-octila
- 2-(2,4-Dioxo-1-p-tolil-1,3-diazaspiro[4.5] dec-3-il )- N-(2,4,6- trimetil-fenil) acetamida, composto (I.45) Com Y = C(O) Ri = R2= Rs = Me; R4 θ R'4 estão ligados um ao outro para formar uma cicloexila; Rs = 4-Me-Ph
- N-(2-Cloro-6-metilfenil)-2-(2,4-dioxo-1 -p-tolil-1,3-diazaspiro [4.5] dec-3-il) acetamida, composto (I.46) Com Y = C(O); Ri = Me; = R2= Cl; R3 = H; R4 e R'4 estão ligados um ao outro para formar uma cicloexila; Rs = 4-Me-Ph
-2-(2,4-Dioxo-1-p-tolil-1,3-diazaspiro [4.5] dec-3-il)- N-(2- isopropila-6-metilfenil) acetamida, composto (1.47) Com Y = C(O); Ri = Me; R2 = iPr; Ra = H; R4 e R'4 estão ligados um ao outro para formar uma cicloexila; Rs = 4-Me- Ph 
- N-(2,6-Dietilfenil)-2-(2,4-dioxo-1 -p-tolil-1,3-diazaspiro [4.5] dec-3- il)-acetamida, composto (I.48) Com Y = C(O); Ri = R2 = Et; R3 = H; R4 e R'4 estão ligados um ao outro para formar uma cicloexila; Rs = 4-Me- Ph
- N-(2,6-Dietil-4-metilfenil)-2-(2,4-dioxo-1-p-tolil-1,3-diazaspiro [4.5] dec-3-il) acetamida, composto (I49) Com Y = C(O); Ri = R2 = Et; Ra = Me; R4 e R'4 estão ligados um ao outro para formar uma cicloexila; Rs = 4-Me- Ph
diazaspiro[4.5]dec-3-il) acetamida, composto (1.50) Com Y = C(O); Ri = Me; R2 = Cl; R3 = Me; R4 e R'4 estão ligados um ao outro para formar uma cicloexila; Rs = 4-Me- Ph
- N-(2,6-Dietilfenil)-2-(2,4-dioxo-1-fenetil-1,3-diazaspiro [4.5] dec- 3-il) acetamida, composto (1.51) Com Y = C(O); Ri = R2 = Et; R3 = H; R4 e R'4 estão ligados um ao outro para formar uma cicloexila; Rs - (CH2) n- Ar; n - 2; Ar Ph
-N-(2-Bromo-4,6-dimetilfenil)-2-(2,4-dioxo-1 -p-tolil-1,3- diazaspiro[4.5] dec-3-il) acetamida, composto (I.52) Com Y = C(O); Ri = Me; R2 = Br; R3 = Me; R4 e R'4 estão ligados um ao outro para formar uma cicloexila; Rs = 4-Me- Ph
- N-(2-terc-Butil-6-metilfenil)-2-(2,4-dioxo-1 -p-tolil-1,3-diazaspiro [4.5] dec-3-il) acetamida, composto (I.53) Com Y = C(O); Ri = Me; R2= tBu; R3 = H; R4 e R'4 estão ligados um ao outro para formar uma cicloexila; R5 = 4-Me- Ph
- N-(2,6-Dietilfenil)-2-[1 -(4-etilfenil)-2,4-dioxo-1,3-diazaspiro [4.5] dec-3-il] acetamida, composto (I.54) Com Y = C(O)- Ri = R2= Et; Ra = H; R4 e R'4 estão ligados um ao outro para formar uma cicloexila; Rs = 4-Et- Ph
- N-(2,6-Dietilfenil)-2-(2.4-dioxo-1-propil-1,3-diazaspiro [4.5] dec-3- il) acetamida, composto (I.55) Com Y = C(O); Ri = R2= Et; R3 = H; R4 e R'4 estão ''9ados um ao outro para formar uma cicloexila; R5 - n-Pr 
- 2-[1 -(4-Butilfenil)-2,4-dioxo-1,3-diazaspiro[4.5]dec-3-il]-N-(2,6- diethyl-fenil) acetamida, composto (156) Com Y = C(O); Ri = Rz= Et; Ra = H; R4 e R'4 estão ligados um ao outro para formar uma cicloexila; Rs = 4-Bu- Ph
- N-(2,6-Dietilfenil)-2-[1 -(4-etilfenil)-2,4-dioxo-1,3-diazaspiro [4.4] non-3-il] acetamida, composto (I.57) Com Y = C(O)- Ri = R2= Et; Rs = H; R4 e R'4 estão ligados um ao outro para formar uma ciclopentila; Rs - 4-Et- Ph
- N-(2,6-Dietilfenil)-2-(l-heptil-2,4-dioxo-1,3-diazaspiro [4.5] dec-3- il) acetamida, composto (I.58) Com Y = C(O)' Ri = R2= Et; R3 ~ H; R4 e R'4 estão ■'a36*05 um a0 outro para formar uma cicloexila; Rs = n- heptil
- N-(2,6-Dietilfenil)-2-(l-is°butil-2,4-dioxo-1,3-diazaspiro [4.5] dec- 3-il) acetamida, composto (I.59) Com Y = C(O); Ri = R2= Et; Rs = H; R4 e R'4 estão ligados um ao outro para formar uma cicloexila; R5 = 2-Me- Pr 
- 2-[1 -(4-Benziloxifenil)-2,4-dioxo-1,3-diazaspiro[4.5]dec-3-il]-N- (2,6-di-isopropilfenil) acetamida, composto (1.60) Com Y = C(O); Ri = RΣ= iPr; Rs = H; R4 e R'4 estão ligados um ao outro para formar uma cicloexila; R5 = 4-BnO- Ph
- 2-[1 -(4-Clorofenil)-2,4-dioxo-1,3-diazaspiro [4.4] non-3-il]-N-(2,6- di- etilfenil) acetamida, composto (1.61) Com Y = C(O)' Ri = R2= Et; Rs = H; R4 e R'4 estão ligados um ao outro para formar uma ciclopentila; Rs = 4-CI-Ph 
2-[1-(4-Benziloxifenil)-2,4-dioxo-1,3-diazaspiro[4.5]dec-3-il]-N- (2,6-di- etilfenil) acetamida, composto (I.62) Com Y = C(O); Ri = R2= Et; R3 = H; R4 e R'4 estão ligados um ao outro para formar uma cicloexila; R5 - 4-BnO- Ph
2-(1 -Benzil-2,4-dioxo-1,3-diazaspiro[4.5]dec-3-il)-N-(2,6- dietilfenil)-acetamida, composto (I.63) Com Y = C(O); Ri = R2 = Et; R3 = H; R4 e R'4 estão ligados um ao outro para formar uma cicloexila; Rs = (CH2) n- Ar, n - 1, Ar – Ph
- N-(2,6-Di-isopropiIfenil)-2-[2,4-dioxo-1 -(4- trifluorometilfenil)-1, 3- diazaspiro [4.5] dec-3-il] acetamida, composto (I.64) Com Y = C(O); Ri = R2 = iPr; R3 = H; R4 e R'4 estão ligados um ao outro para formar uma cicloexila; Rs - 4-CFs- Ph 
- N-(2,6-Di-isopropilfenil)-2-[2,4-dioxo-1 -(3- trifluorometilfenil)-1,3- diazaspiro[4.5]dec-3-il] acetamida, composto (I.65) Com Y = C(O); Ri = R2= iPr; R3 = H; R4 e R'4 estão ligados um ao outro para formar uma cicloexila; Rs = 3-CFs- Ph
- N-(2 ,6-Di-isopropilfenil)-2-[2,4-dioxo-1-(2- trifluorometilfenil)-1,3- diazaspiro[4.5]dec-3-il] acetamida, composto (I.66) Com Y = C(O); Ri = R2 = iPr; R3 = H; R4 e R'4 estão ligados um ao outro para formar uma cicloexila; Rs = 2-CF3- Ph
- 2-[1-(4-Difluorometoxifenil)-2,4-dioxo-1,3-diazaspiro [4.5] dec-3- il]-N-(2,6-di-isopropilfenil) acetamida, composto (I.67)
Qom Y _ c(0)- R-, = R2= iPr; R3 = H; R4 e R'4 estão ligados um ao outro para formar uma cicloexila; Rs = 4-CHF2O-Ph - 2-[1-(4-Trifluorometoxifenil)-2,4-dioxo-1,3-diazaspiro [4.5] dec-3- il]-N-(2,6-diisopropil-fenil) acetamida, composto (I.68) Com Y = C(O); Ri = R2= iPr; R3 = H; R4 e R'4 estão ligados um ao outro para formar uma cicloexila; Rs = 4-CFsO- Ph
N-(2,6-Di-isopropilfenil)-2-[ 1 -(3,4-dimetilfenil)-2,4-dioxo-1,3- diazaspiro[4.5]dec-3-il] acetamida, composto (I.69)
Com Y = C (O); Ri = R2 = iPr; R3 = H; R4 e R'4 estão ligados um ao Com Y = C(O)' Ri = R2=iPr; R3 = H; R4 e R'4 estão ligθclos um ao N-(2,6-Di-isopropilfenil)-2-[1-(2,4-dimetilfenil)- 2,4-dioxo-1,3- diazaspiro[4.5]dec-3-il] acetamida, composto (I.70) Com Y = C(O); R1 = R2 = iPr; R3 = H; R4 e R'4 estão ligados um ao outro para formar uma cicloexila; R5 = 2,4- diMe-Ph
- N-(2,6-Di-isopropilfenil)-2-[1 -(3-fluoro-4- metilfenil)-2,4-dioxo-1,3- diazaspiro[4.5]dec-3-il] acetamida, composto (171) Com Y = C (O); Ri = R2= iPr; R3 = H; R4 e R'4 estão ligados um ao outro para formar uma cicloexila; Rs = 3-F-4- Me-Ph
N-(2,6-Di-isopropilfenil)-2-[1-(4-metil-3-trifluorometilfenil)-2,4- dioxo-1,3-diazaspiro [4.5] dec-3-il] acetamida, composto (I.72) Com Y = C(O); Ri = R2 = iPr; Rs = H; R4 e R'4 estão ligados um ao outro para formar uma cicloexila; Rs = 4-Me- 3-CFs-Ph
- N-(2,6-Di-isopropiIfenil)-2-[ 1 -(3, 5-difluoro-4-metilfenil)-2,4-dioxo- 1,3-diazaspiro[4.5]dec-3-il] acetamida, composto (I.73) Qom Y = C(0) Ri = R2 = 'PF R3 = H; R4 e R'4 estão ligados um ao outro para formar uma cicloexila; Rs = 3,5- diF-4-Me-Ph
- N-(2,6-Di-isopropilfenil)-2-[1 -(2-fluoro-4- metilfenil)-2,4-dioxo-1,3- diazaspiro[4.5]dec-3-il] acetamida, composto (I.74) Com Y = C(O); Ri = R2 = iPr; R3 = H; R4 e R' 4 estão ligados um ao outro para formar uma cicloexila; Rs = 2-F-4-Me-Ph
- N-(2,6-Di-isopropilfenil)-2-[1 -(4-fluoro-3-metilfenil)-2,4-dioxo-1,3- diazaspiro[4.5]dec-3-il] acetamida, composto (I.75) Com Y = C(O); Ri = R2= iPr; R3 = H; R4 e R'4 estão ligados um ao outro para formar uma cicloexila; Rs = 4-F-3-Me- Ph
- N-(2,6-Di-isopropi Ifeni l)-2-[ 1 -(4-cloro-3-metilfenil)-2,4-dioxo-1,3- diazaspiro[4.5]dec-3-il] acetamida, composto (I.76) Com Y = C(O); Ri = R2 = iPr; R3 = H; R4 e R'4 estão ligados um ao outro para formar uma cicloexila; Rs = 4-CI-3-Me-Phj
(I.76) N-(2,6-Di-isopropilfenil)-2-[2,4-dioxo-1-(3-Fenoxifenil)-1,3- diazaspiro[4.5]dec-3-il] acetamida, composto (177) Com Y = C(O); Ri = R2 = iPr; R3 = H; R4 e R'4 estão ligados um ao outro para formar uma cicloexila; Rs = 4-PhO-Ph 
-N-(2,6-Di-isopropilfenil)-2-(2,5-dioxo-4,4-dipropil-3-p- tolilimidazolidin-1 -il) acetamida, composto (I.78) Com Y = C(O); Ri = R2= iPr; R3 = H; R4 = R'4 = nPr; Rs 4-Me-Ph
- 2-(4, 4-Dibutil-2,5-dioxo-3-p-tolilimidazolidin-1 -il) N-(2,6-di- isopropil-fenil) acetamida, composto (I.79) Com Y = C(O); Ri = R2 = iPr; Rs - H; R4 - R'4 - nBu; Rs 4-Me-Ph
- N-(2,6-Di-isopropi|fenil)-2-[2,4-dioxo-1 -(4,4,4-trifluorobutil)-1,3- diazaspiro[4.5]dec-3-il] acetamida, composto (1.80) Com Y = C(O); Ri = R2 = iPr; Rs = H; R4 e R'4 estão ligados um ao outro para formar uma cicloexila; Rs = 4,4,4- FFF-nBu 
- N-(2,6-Di-isopropilfenil)-2-[2,4-dioxo-l-(4,4,4- trifluoropropil)-1,3- diazaspiro[4.5]dec-3-il] acetamida, composto (1.81) Com Y = C (O); Ri = R2= iPr; Rs = H; R4 e R'4 estão ligados um ao outro para formar uma cicloexila; Rs = 3,3, 3-FFF-nPr
N-(2,6-Di-isopropilfeni l)-2-[1 -(3-hydroxypropil)-2,4-dioxo-1,3- diazaspiro[4.5]dec-3-il] acetamida, composto (I.82) Com Y = C(O); Ri = R2= iPr; Rs = H; R4 e R'4 estão ligados um ao outro para formar uma cicloexila; Rs = 3-0H- nPr
N-(2,6-Di-isopropilfenil)-2-[1-(3-hidroxibutil)-2,4-dioxo-1,3- diazaspiro[4.5]dec-3-il] acetamida, composto (1.83) Com Y = C(O); Ri = Fb = iPr; Rs = H; R4 e R'4 estão ligados um ao outro para formar uma cicloexila; Rs = 4-0H- nBu
N-(2,6-Di-isopropilfenil)-2-[1-(4-fluorobenzil)-2,4-dioxo-1,3- diazaspiro[4.5]dec-3-il] acetamida, composto (1.84) Com Y = C(O); Ri = Rs= iPr; Rs = H; R4 e R'4 estão ligados um ao outro para formar uma cicloexila; Rs = (CH2) n- Ar; n = 1; Ar = 4F-Ph
-N-(2,6-Di-isopropilfenil)-2-[1-(4-metilbenzil)-2,4-dioxo-1,3- diazaspiro[4.5]dec-3-il] acetamida, composto (1.85) Com Y = C(O); Ri = Rs= iPr; Rs = H; R4 e R'4 estão ligados um ao outro para formar uma cicloexila; Rs = (CH2) n- Ar; n = 1; Ar = 4Me-Ph
- N-(2,6-Di-isopropiIfenil)-2-[2,4-dioxo-1 -(4-trifluorometilbenzil)-1,3- diazaspiro[4.5]dec-3-il] acetamida, composto (1.86) Com Y = C(O); Ri = Fb= iPr; Ra = H; R4 e R' 4 estão ligados um ao outro para formar uma cicloexila; Rs = (CH2) n-Ar; n = 1; 4CF3-Ph
N-(2,6-Di-isopropilfenil)-2-[1 -(3-metilbenzil)-2,4-dioxo-1,3- diazaspiro[4.5]dec-3-il] acetamida, composto (I.87) Com Y = C(O); Ri = R2= iPr; R3 = H; R4 e R' 4 estão ligados um ao outro para formar uma cicloexila; Rs = (CH2) n- Ar; n - 1; Ar = 3Me-Ph
- N-(2,6-Di-isopropilfenil)-2-[1 -(3-fluorobenzil)-2,4-dioxo-1,3- diazaspiro[4.5]dec-3-il] acetamida, composto (1.88) Com Y = C(O)’ Ri = R2= ipF R3 = H; R4 Θ R' 4 estão ligados um ao outro para formar uma cicloexila; Rs = (CH2) n- Ar, n - 1, Ar - 3F-Ph
N-(2,6-Di-isopropilfenil)-2-[1 -(3-metoxibenzil)-2,4-dioxo-1,3- diazaspiro[4.5]dec-3-il] acetamida, composto (I.89) Com Y = C(O); Ri = R2= iPr; R3 = H; R-4 e R'4 estão ligados um ao outro para formar uma cicloexila; Rs = (CH2) n- Ar, n - 1, Ar = 3MeO-Ph
- N-(2,6-Di-isopropilfenil)-2-[2,4-dioxo-1 -(3-trifluorometilbenzil)-1,3- diazaspiro[4.5]dec-3-il] acetamida, composto (I.90) Com Y = C (O); Ri = R2 = iPr; R3 = H; R4 e R' 4 estão ligados um ao outro para formar uma cicloexila; Rs = (CH2)n-Ar; n = 1; Ar = 3CF3-Ph
N-(2,6-Di-isopropilfenil)-2-[1 -(2-metilbenzil)-2,4-dioxo-1,3- diazaspiro[4.5]dec-3-il] acetamida, composto (1.91) Com Y = C(O); Ri = R2 = iPr; Ra = H; R4 e R'4 estão ligados um ao outro para formar uma cicloexila; Rs = (CH2) n- Ar; n = 1; Ar = 2-Me-Ph 
-N-(2,6-Di-isopropilfenil)-2-[1-(2-fluorobenzil)-2,4-dioxo-1,3- diazaspiro[4.5]dec-3-il] acetamida, composto (I.92) Com Y = C(O); Ri = R2= iPr; R3 = H; R4 e R'4 estão ligados um ao outro para formar uma cicloexila; Rs = (CH2) n- Ar; n = 1; Ar = 2F-Ph
- N-(2,6-Di-isopropilfenil)-2-[2,4-dioxo-1 -(2- trifluorometilbenzil)- 1,3-diazaspiro[4.5]dec-3-il]acetamida composto (1.93) Com Y = C(O); Ri = Fb= iPr; Rs = H; R4 e R'4 estão ligados um ao outro para formar uma cicloexila; Rs = (CH2)n-Ar; n = 1; Ar = 3CF3-Ph
[017] Os sais dos compostos de acordo com a presente invenção são preparados de acordo com métodos bem conhecidos do técnico no assunto. Os sais dos compostos de fórmula (I) de acordo com a presente invenção compreendem aqueles com ácidos inorgânicos ou orgânicos que permitem uma separação ou cristalização apropriada dos compostos de fórmula (I), bem como os sais farmaceuticamente aceitáveis. Como ácido apropriado pode ser citado: o ácido pícrico, o ácido oxálico ou um ácido oticamente ativo, por exemplo um ácido tartárico, um ácido dibenzoiltartárico, um ácido mandélico ou um ácido canforsulfônico, e aqueles que formam sais fisiologicamente aceitáveis, tais como o hidrocloreto, o hidrobrometo, o sulfato, o hidrogenossulfato, o di-idrogenofosfato, o maleato, o fumarato, o 2- naftalenossulfonato e o paratoluenossulfonato, sendo que o hidrocloreto é preferido.
[018] Os solvatos ou hidratos podem ser obtidos diretamente no fim do processo de síntese, e o composto (I) é isolado na forma de um hidrato, por exemplo, um mono ou hemi-hidrato ou de um solvato do solvente de reação ou purificação.
[019] Os compostos de fórmula (I) podem ser purificados por qualquer método convencional de purificação, por exemplo por cristalização ou purificação por cromatografia de coluna.
[020] Quando um composto de fórmula (I) de acordo com a presente invenção possui um ou mais carbonos assimétricos, os isômeros óticos desse composto são partes integrantes desta invenção. O composto de fórmula (I) pode portanto estar na forma de um isômero puro ou de uma mistura de isômeros em quaisquer proporções.
[021] Os confôrmeros designam um elemento ou um conjunto de estereoisômeros conformacionais cada um dos quais é caracterizado por uma conformação que corresponde a uma energia de potencial mínimo distinto da entidade molecular.
[022] O rotâmero designa um elemento de um conjunto de confôrmeros que resulta de uma rotação restrita em torno de uma ligação única.
[023] Os compostos de fórmula (I) de acordo com a presente podem ser preparados de acordo com o ESQUEMA 1 a seguir, no qual Y, Ri, R2, Ra, R4, R4' e Rs são tais como definidos para os compostos de fórmula (I):
[024] Os compostos de fórmula (I) podem ser preparados por adição de imidazolidinonas ou imidazolidinadionas de fórmula (1) às cloroacetamidas de fórmula (2) na presença de uma base, tal como descreve o ESQUEMA 1 e por analogia, por exemplo, com as reações descritas em Dunbar, B. et al., Pharmazie 2005, 57 (7), 438, Pinza, M. et al., J Med Chem 1993, 36 (26), 4214, Coudert, P. etal., Pharm Acta Helv. 1991,66 (5-6), 155 ou Usifoh, C. 0.; Arch Pharm, 2001, 334 (11), 366.
[025] As imidazolidinonas ou imidazolidinadionas de fórmula geral 1 podem ser preparadas de acordo com o ESQUEMA 2 a seguir, no qual Y, R4, R'4 e Rs são tais como definidos para os compostos de fórmula (I):
[026] Os compostos de fórmula (1) são obtidos a partir de cetonas de fórmula (3). Elas são primeiramente levadas a reagir com as aminas ou anilinas de fórmula (4) na presença de trimetilsilil cianida, a fim de obter os compostos nitrila de fórmula (5), de acordo com, por exemplo, as condições descritas em Matsumoto, K. et al., Helv Chim Acta 2005, 88 (7), 1734-1753 ou Nieto, M. J. et al., J Comb Chem 2005, 7 (2), 258-263. A hidrólise da função nitrila na presença de ácido, por exemplo, sob as condições descritas em Beths R. L. et al., J. Chem. Soc., 1927, 1310 permite que as amidas primárias da fórmula (6) sejam obtidas. A ciclização, seja na presença de formaldeído tal como descrito em Fueloep, F et al. Pharmazie 1992, 47 (3), 168 ou Chen, F. -L; Sung, K.; J Heterocycle Chem 2004, 41 (5), 697 no caso em que Y = CH2, seja na presença de um aril isocianato apropriado tal como descrito em Papadopoulos, E. P.; J Org Chem 1977, 42, 3925 para o caso em que Y = C(0) permite que as imidazolidinonas ou as imidazolidinadionas respectivamente de fórmula (1) sejam obtidas.
[027] As cloroacetamidas de fórmula geral (2) podem ser preparadas de acordo com uma reação de amidificação a partir de anilinas de fórmula (7) na presença de uma base e cloreto de cloroacetila, por exemplo, tal como descrito em Davion, Y. et al., Heterocycles 2004, 63 (5), 1093 ou Juaristy, E. et al., J Org Chem 1999, 64 (8), 2914, tal como ilustrado no ESQUEMA 3 a seguir no qual Ri, R2 e R3 são tais como definidos para os compostos de fórmula (I):
[028] As anilinas (7) são compostos comerciais ou são preparadas de acordo com técnicas bem conhecidas do técnico no assunto.
[029] Os grupos funcionais que estão opcionalmente presentes nos intermediários reacionais utilizados no processo podem ser protegidos, de modo permanente ou temporário, por grupos de proteção que asseguram a síntese unívoca dos compostos esperados. As reações de proteção e desproteção são efetuadas por técnicas bem conhecidas do técnico no assunto. Por grupo protetor temporário das aminas, dos alcoóis ou dos ácidos carboxílicos entendem-se os grupos protetores tais como os descritos em “Protective Groups in Organic Chemistry”, ed McOmie J. W. F., Plenum Press, 1973, em “Protective Groups in Organic Synthesis”, 2a edição, Greene T. W. e Wuts P. G. M., ed. John Wiley & Sons, 1991 e em “Protecting Groups”, Kocienski P. J., 1994, Georg Thieme Verlag.
[030] Os compostos (I) de acordo com a presente invenção, bem como seus sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos e/ou hidratos farmaceuticamente aceitáveis, possuem propriedades inibidoras da enzima SOAT-1. Esse efeito inibidor da enzima SOAT-1 é medido por um teste de enzima HepG2 primária, tal como descrito no Exemplo 64. Os compostos preferidos de acordo com a presente invenção possuem uma concentração que permitem que 50% da resposta da enzima (ICso) seja inibida para menos ou igual a 1000 nM, de preferência pare menos ou igual a 300 nM, e vantajosamente pare menos ou igual a 100 nM, ou até a 50 nM.
[031] A presente invenção tem igualmente por objeto, a título de medicamento, os compostos de fórmula (I) tais como descritos acima, bem com seus sais farmaceuticamente aceitáveis, e seus solvatos e/ou hidratos farmaceuticamente aceitáveis.
[032] A presente invenção trata do uso de pelo menos um composto de fórmula (I), bem como de seus sais, seus solvatos e/ou hidratos farmaceuticamente aceitáveis, pare a fabricação de medicamento pare prevenir e/ou tratar os distúrbios da glândula sebácea tal como hiperseborreia, acne, dermatite seborreica, dermatite atópica ou rosácea, patologias oculares tais como rosácea ocular, distúrbios da glândula meibomiana, tais como blefarite, meibomite, calázio, olho seco, conjuntivite ou queratoconjuntivite, ou ainda patologias tais como hipercolesterolemia, arteriosclerose ou doença de Alzheimer. Os compostos de acordo com a presente invenção são particularmente apropriados pare a fabricação de uma composição farmacêutica destinada ao tratamento da acne. Os compostos de acordo com a presente invenção são, portanto, também apropriados pare uso nas patologias relacionadas acima.
[033] A presente invenção trata ainda de uma composição farmacêutica ou cosmética que compreende, em um suporte fisiologicamente aceitável, pelo menos um composto de fórmula (I) tal como definido acima, ou um de seus sais, solvatos e/ou hidratos farmaceuticamente aceitáveis. As composições de acordo com a presente invenção contêm portanto um suporte fisiologicamente aceitável ou pelo menos um excipiente fisiológica ou farmaceuticamente aceitável, escolhido de acordo com a forma cosmética ou farmacêutica desejada e o método escolhido de administração.
[034] Um suporte ou meio fisiologicamente aceitável significa um suporte que é compatível com a pele, as mucosas e/ou os fâneros.
[035] A administração da composição de acordo com a presente invenção pode ser efetuada por via enteral, parenteral, retal, tópica ou ocular. De preferência, a composição farmacêutica é embalada em uma forma apropriada para aplicação tópica.
[036] Pela via enteral, a composição, mais particularmente a composição farmacêutica, pode estar presente na forma de comprimidos, de cápsulas, de comprimidos revestidos, de xaropes, de suspensões, de pós, de granulados, de emulsões, de microesferas ou nanoesferas ou vesículas lipídicas ou poliméricas que permitem uma liberação controlada. Pela via parenteral, a composição pode estar presente na forma de soluções ou suspensões para infusão ou para injeção.
[037] Os compostos de acordo com a presente invenção contêm um composto de acordo com a presente invenção, em uma quantidade suficiente para obter o efeito cosmético, profilático ou terapêutico desejado. Os compostos de acordo com a presente invenção são geralmente administrados em uma dose diária que varia de cerca de 0,001 mg/kg a 100 mg/kg de peso corporal, em 1 a 3 doses. Os compostos são usados pela via sistêmica em uma concentração geralmente situada entre 0,001 e 10% em peso, de preferência entre 0,01 e 2%, em peso em relação ao peso da composição.
[038] Pela via tópica, a composição farmacêutica de acordo com a presente invenção destina-se mais particularmente ao tratamento da pele e das mucosas e pode estar presente πa forma de unguentos, de cremes, de leites, de pomadas, de pós, de swabs (haste com algodão estéril) impregnados, de síndetos, de soluções, de géis, de sprays, de espumas, de suspensões, de loções, de bastões, de xampus, ou de bases lavantes. Ela pode ainda estar presente na forma de suspensões de microesferas ou nanoesferas ou de vesículas lipídicas ou poliméricas ou de emplastros poliméricos e hidrogéis que permitem uma liberação controlada. Essa composição pela via tópica pode estar presente em forma anidra, em forma aquosa ou na forma de uma emulsão.
[039] Os compostos são usados pela via tópica em uma concentração geralmente entre 0,001 e 10% em peso, de preferência entre 0,01 e 2% em peso, em relação ao peso total da composição.
[040] Os compostos de fórmula (I) de acordo com a presente invenção, bem como seus sais, solvatos e/ou hidratas farmaceuticamente aceitáveis, também encontram aplicação no campo cosmético, em particular na higiene corporal e capilar e mais particularmente para combater ou prevenir a pele oleosa, o cabelo oleoso ou um couro cabeludo oleoso.
[041] A presente invenção trata, portanto, também do uso cosmético de uma composição que compreende, em um suporte fisiologicamente aceitável, pelo menos um dos compostos de fórmula (I), opcionalmente na forma de um sal, solvato e/ou hidrato farmaceuticamente aceitável, para a higiene corporal ou capilar.
[042] A composição cosmética de acordo com a presente invenção que contém, em um suporte cosmeticamente aceitável, pelo menos um composto de fórmula (I) ou um de seus sais, solvatos e/ou hidratas farmaceuticamente aceitáveis, pode estar presente em particular na forma de um creme, de um leite, de uma loção, de um gel, de um unguento, de uma pomada, de suspensões de microesferas ou nanoesferas ou vesículas lipídicas ou poliméricas, de swabs (haste ∞m algodão estéril) impregnados, de soluções, de sprays, de espumas, de bastões, de sabonetes, de xampus ou de bases lavantes.
[043] A concentração de composto de fórmula (I) na composição cosmética está entre 0,001 e 3% em peso, em relação ao peso total da composição.
[044] As composições farmacêuticas e cosméticas tais como descritas acima podem ainda conter aditivos que são inertes, ou mesmo farmacodinamicamente ativos no caso de composições farmacêuticas, ou combinações desses aditivos, e em particular: - os agentes molhantes; - os agentes para melhorar o sabor; - os conservantes tais como os ésteres do ácido para- hidroxibenzoico; - os agentes estabilizadores; - os agentes reguladores de umidade; - os agentes reguladores de pH; - os agentes para modificar a pressão osmótica; - os agentes emulsificantes; - os filtros UV-A e UV-B; - os antioxidantes, tais como a-tocoferol, butil-hidroxianisol ou butil-hidroxitolueno, superóxido dismutase, ubiquinol ou certos agentes quelantes de metais, - os emolientes; - os hidratantes tais como o glicerol, o PEG 400, a tiamorfolinona, e seus derivados ou a ureia; - os carotenóides e, em particular, o β-caroteno; - os a-hidróxi ácidos e a-ceto ácidos ou seus derivados, tais como os ácidos láctico, málico, cítrico, glicólico, mandélico, tartárico, glicérico, e ascórbico, bem como seus sais, amidas ou ésteres, ou os β-hidroxi ácidos ou seus derivados, tais como o ácido salicílico bem como seus sais, amidas ou ésteres.
[045] Evidentemente, o técnico no assunto tomará todos os cuidados ao escolher o ou os compostos que vão ser adicionados a essas composições para que as propriedades vantajosas intrinsecamente associadas com a presente invenção não sejam, ou não sejam substancialmente alteradas, pela adição considerada.
[046] Além disso, de modo geral, as mesmas preferências que as mencionadas acima para os compostos de fórmula (I) se aplicam mutatis mutandis aos medicamentos, e às composições cosméticas e farmacêuticas e aplicações que utilizam os compostos da presente invenção.
[047] A título de ilustração e sem qualquer caráter limitativo, vários exemplos de preparação de compostos ativos de fórmula (I) de acordo com a presente invenção são apresentados a seguir, bem como os da atividade biológica dos referidos compostos.
[048] São usadas as seguintes abreviações: Ph = fenila; Bn = benzila; Me = metila; Et = etila; Pr = propila; iPr = isopropila; tBu = terc-butila; n-Pr = n- propila; n-Bu = n-butila; n-Pent = n- pentila; n-Hex = n- hexila; n-Hept = n-heptila; n-Oct = n-octila; n-Non = n- nonila; p.f. = ponto de fusão
[049] N-(2,6-Di-isopropilfenil)-2-(2,4-dioxo-1 -fenil-1,3-diazaspiro [4.4] non-3-il) acetamida, composto (1.1) Com Y = C(O); Ri = Fb= iPr; R3 = H; R4 e R' 4 estão ligados um ao outro para formar uma cicloexila; Rs = Ph
A. 2-CLORO-N-(2,6-DI-ISOPROPILFENIL) ACETAMIDA
[050] 222 ml (1,59 mol) de trietilamina são adicionados a uma solução de 300 ml (1,59 mol) de 2,6-di-isopropilfenilamina (produto de partida 1) em 1 Ide diclorometano. A mistura reacional é resfriada a 0°C e depois disso 127 ml (1,59 mol) de cloreto de cloroacetila são adicionados, gota a gota. Terminada a adição, o banho de gelo é removido e o meio é agitado durante 20 minutos. Ele é vertido em água e extraído com diclorometano. As fases orgânicas são coletadas e lavadas com água. Elas são secas com sulfato de sódio. Os solventes são evaporados. O resíduo é filtrado em um bolo de sílica (eluente: diclorometano). O filtrado é evaporado e depois triturado em heptano. São obtidos 345 g de 2-cloro-N-(2,6-di-isopropilfenil) acetamida na forma de um sólido branco. Rendimento = 85%. P.f. = 146-8°C.
[051] 2,9 ml (31,8 mmol) de anilina (produto de partida 2) são adicionados a uma solução de 2,6 ml (29,4 mmol) de ciclopentanona (produto de partida 3) em 30 ml de ácido acético a 0°C. A solução é agitada durante 15 minutos e são adicionados 4 ml (30 mmol) de trimetilsilil cianida. O meio reacional é agitado durante uma noite à temperatura ambiente e depois vertido lentamente em uma solução gelada de hidróxido de amónio mantendo p pH básico e extraído com diclorometano. As fases orgânicas são coletadas e lavadas com água. Elas são secas com sulfato de sódio. Os solventes são evaporados e em seguida o resíduo é cromatografado em gel de sílica (heptano/acetato de etila 90/10, v/v). São obtidos 5 g de 1- fenilaminociclopentanocarbonitrila na forma de um óleo marrom límpido. Rendimento = 91%.
[052] 5 g (26,8 mmols) de 1-fenilaminociclopentano-carbonitrila são dissolvidos em 40 ml de ácido sulfúrico concentrado. O meio reacional é agitado à temperatura ambiente durante 48 h e depois vertido lentamente em gelo e o pH é de 7-8 com hidróxido de sódio e a mistura é extraída com acetato de etila. As fases orgânicas são coletadas e lavadas com água. Elas são secas com sulfato de sódio. Os solventes são evaporados e o resíduo é precipitado em diclorometano e heptano. Ele é então filtrado e secado. São obtidos 4,6 g de 1-fenilaminociclopentanocarboxilamida na forma de um sólido branco. Rendimento = 84%. P.f. = 159-61 °C.
[053] 360 pl (1,76 mmols) de 2,6-di-isopropilfenil isocianato são adicionados a uma solução de 300 mg (1,47 mmols) de 1- Fenilaminociclopentanocarboxilamida em 5 ml de tolueno. O meio reacional é agitado a 200°C durante 80 min sob irradiação por micro-ondas em um reator lacrado. O tolueno é evaporado e o resíduo é purificado em gel de sílica (heptano e depois com uma porcentagem crescente de acetato de etila). são obtidos 130 mg de 1-fenil-1,3-diazaspiro [4.4] nonano-2,4-diona na forma de um sólido bege. Rendimento = 38%. E. N-(2,6-D|-ISOPROPILFENIL)-2-(2,4-DIOXO-1 -FENIL-1 ,3-DIAZASPIROr4.4]NON-3-IL) ACETAMIDA
[054] 80 mg (0,57 mmols) de carbonato de potássio são adicionados a uma solução de 120 mg (0,52 mmols) de 1 -fenil-1,3-diazaspiro [ 4.4] nonano-2 , 4-diona e 145 mg (0,57 mmols) de 2-cloro-N-(2,6-di- isopropilfenil) acetamida em 20 ml de dimetilformamida. O meio reacional é agitado à temperatura ambiente durante 24 horas. Ele é vertido em água e extraído com acetato de etila. As fases orgânicas são coletadas, lavadas com água e secas com sulfato de sódio. Os solventes são evaporados. O resíduo é cromatografado em gel de sílica (heptano e depois com heptano/acetato de etila 80/20, v/v). São obtidos 120 mg de N-(2,6-di-isopropilfenil)-2-(2,4-dioxo-1- fenil-1,3-diazaspiro [4.4] non-3-il) acetamida na forma de um sólido branco. Rendimento = 51%, m.p. = 275-7°C. HPLC: 96.8%; Massa = 447.
[055] 1H NMR (CDCI3; 400 Mz): 1,21 (s, 6H); 1,23 (s, 6H); 1,55 (m, 2H); 1,85 (m, 2H); 2,03-2,08 (m, 2H); 2,22-2,26 (m, 2H); 3,06-3,12 (m, 2H); 4,50 (s, 2H); 7,18-7,21 (m, 2H); 7,28-7,31 (m, 3H); 7,41-7,49 (m, 3H).
[056] A síntese dos Exemplos 2 a 4 e 6 a 63 está descrita pelas tabelas a seguir. Os compostos são sintetizados seguindo o mesmo procedimento, substituindo o produto de partidas 1, 2 e 3 das etapas a e b do Exemplo 1 pelos produtos mencionados na tabela a seguir. Os rendimentos dessas sínteses são homogêneos para a família de compostos considerados.
[057] N-(2,6-Di-isopropilfenil)-2-(4-oxo-1 -fenil-1,3-diazaspiro [4.5] dec-3-il) acetamida, composto (I.5) Com Y = CH2; Ri = R2 = iPr; R3 = H; R4 e R'4 estão ligados um ao outro para formar uma ciclo-hexila; R5 = Ph
a/1 -fenilaminociclohexanocarbonitrila.
[058] 1,4 ml (15,3 mmols) de anilina são adicionados a uma solução de 1,3 ml (12,5 mmols) de ciclo-hexanona em 20 ml de ácido acético a 0°C. A solução é agitada durante 10 minutos e adiciona-se 1,9 ml (14,2 mmols) de trimetilsilil cianida. 0 meio reacional é agitado durante a noite à temperatura ambiente. Ele é depois vertido em uma solução de hidróxido de amónio gelado, mantendo-se o pH básico, e extraído com diclorometano. As fases orgânicas são coletadas e lavadas com água. Elas são secas com sulfato de sódio. O resíduo é precipitado em diclorometano e heptano. O sólido é filtrado e secado. São obtidas 2,2 g de 1-fenilaminociclohexanocarbonitrila na forma de cristais brancos. Rendimento = 88%, m.p. = 67-9°C. b/1 -fenilaminociclohexanocarboxilamida.
[059] 5 g (25 mmols) of 1-fenilaminociclohexanocarbonitrila são dissolvidos em 30 ml de ácido sulfúrico concentrado. O meio reacional é agitado à temperatura ambiente durante 48 h. Ele é depois vertido lentamente em gelo e o pH é trazido a 7-8 com hidróxido de sódio e a mistura é extraída com acetato de etila. As fases orgânicas são coletadas e lavadas com água. Elas são secas com sulfato de sódio. Os solventes são evaporados e o resíduo é precipitado em diclorometano e heptano. Ele é então filtrado e secado. São obtidos 5,13 g de 1-fenilaminociclohexanocarboxilamida na forma de um sólido branco. Rendimento = 94%, m.p. = 145-7°C. c/1 -Fenil-1,3-diazaspiro[4.5]decan-4-ona.
[060] 300 mg (1,37 mmols) de 1- fenilaminociclohexanocarboxilamida são dissolvidos em 10 ml de metanol. São adicionados 3 ml de formaldeído e uma quantidade catalítica de APTS. O meio reacional é aquecido a 100°C com micro-ondas durante 30 minutos. O solvente é evaporado, e o resíduo é extraído com diclorometano e lavado com água. As fases orgânicas são coletadas e depois secas com sulfato de sódio. Os solventes são evaporados. O resíduo é cromatografado em gel de sílica (heptano/acetato de etila 80/20, v/v). São obtidos 50 mg de 1-fenil-1,3-diaza- spiro [4.5] decan-4-ona na forma de um sólido branco. Rendimento = 18%, m.p. = 193-5°C. d/ N-(2,6-Di-isopropilfenil)-2-(4-oxo-1 -fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dec- 3-il) acetamida.
[061] 72 mg (0,52 mmols) de carbonato de potássio são adicionados a uma solução de 120 mg (0,52 mmols) de 1-fenil-1,3-diazaspiro [4.5] decan-4-ona e 132 mg (0,52 mmols) de 2-cloro-N-(2,6-di-isopropilfenil) acetamida (descrita no Exemplo la) em 20 ml de etil cetona. O meio reacional é agitado à temperatura ambiente durante 12 horas e depois por 6 h a refluxo. O meio é então filtrado e depois o resíduo é cromatografado em gel de sílica (heptano e depois heptano/acetato de etila 50/50, v/v). São obtidos 135 mg de N-(2,6-di-isopropilfenil)-2-(4-oxo-1 -fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dec-3-il) acetamida na forma de um sólido branco. Rendimento = 58%, m.p. = 251-3°C. HPLC: 98,7%; massa: 446.
[062] 1H NMR (CDCb, 400 Mz): 1,20 (s, 12H); 1,36-1,37 (m, IH); 1,71-1,74 (m, 2H); 1,81-1,84 (m, 2H); 2,09-2,14 (m, 2H); 2,25-2,28 (m, 2H); 3,03-3,05 (m, 2H); 4,26- 4,27 (d, 2H); 4,90-4,91 (d, 2H); 6,97 (s, 3H); 7,19- 7,20 (m, 2H); 7,33 (m, 3H); 7,84 (s, 1H).
[063] Os compostos de fórmula (I) de acordo com a presente invenção foram testados para avaliar sua atividade inibidora em relação à enzima ACAT-1 com base no seguinte trabalho: "Identification de ACAT1- e ACAT2-specific inhibitors using a novel, cell based fluorescence assay: individual ACATuniqueness", J. lipid. Res (2004) vol 45, páginas 378-386.
[064] O princípio desse teste baseia-se no uso de NBD- colesterol, um análogo de colesterol com uma fluorescência que depende de seu meio. Quando se trata de um meio polar, ele é pouco fluorescente, ao passo que em um meio não-polar ele é intensamente fluorescente. O NBD- colesterol livre está localizado nas membranas celulares e é pouco fluorescente nesse meio polar. Quando o NBD-colesterol é esterificado por ACAT, o éster de NBD-colesterol está localizado nas gotículas lipídicas não-polares e é então intensamente fluorescente.
[065] Foi usado o seguinte método: células HepG2 são incubadas na presença de NBD-colesterol (1 pg/ml) e do composto de teste de fórmula (I) em placas com 96 poços, de fundo transparente, pretas, a uma taxa de 30000 células por poço. Após incubação durante 6 horas a 37°C, sob CO2 a 5%, a mistura é removida por inversão e as células são lavadas com 2 * 100 pl de PBS. Após adição de 50 pl de tampão de lise (NaPO4 10 mM, Igepal 1%) as placas são agitadas durante 5 minutos e lidas em fluorescência (excitação 490 nm, emissão 540 nm) em um instrumento FUSION (Perkin Elmer). A título ilustrativo, um IC50 de 3,2 nM é obtido para o composto (1.1), um IC50 de 0,8 nM é obtido para o composto (I.7), um IC50 de 0,2 nM é obtido para o composto (1.10), um ICso de 4.8 nM é obtido para o composto (1.14), um IC50 de 5,6 nM é obtido para o composto (I.23), um IC50 de 2,5 nM é obtido para o composto 1.26), um ICso de 0,7 nM é obtido para o composto (I.39), um IC50 de 5,1 nM é obtido para o composto (I.46), um IC50 de 5,3 nM é obtido para o composto (I.52) e um ICso de 2,7 nM é obtido para o composto (1.61)
[066] Várias formulações concretas baseadas nos compostos de acordo com a presente invenção são apresentadas a seguir. A- ADMINISTRAÇÃO ORAL (a) Comprimido de 0,2 g
(b) Suspensão oral em ampolas de 5 ml 
B- ADMINISTRAÇÃO TÓPICA 
(d) Loção
(e) Unguento hidrófobo 
(f) Creme óleo-em-água não-iônico
Claims (14)
1. COMPOSTOS DERIVADOS DE N-FENILACETAMIDA, caracterizados por serem de fórmula (I):
em que: - Y representa C(O), - Ri e R2São idênticos e representam um radical isoproprila ou um radical etil, - R3 representa um átomo de hidrogênio, - R4 e R'4 estão ligados um ao outro e formam, com o átomo de carbono ao qual estão ligados, um grupo ciclopentila ou cicloexila, - Rs representa um grupo escolhido entre: - um grupo fenila não substituído ou fenila substituído na posição meta ou para, por um átomo de flúor ou cloro, ou por um grupo metila ou metoxi, - um grupo sec-butila, n-propila, n-butila, n-pentila, 2,2- dimetilpropila, n-hexila, n-heptila, n-octila, n-nonila, um grupo n-butila substituído na posição 4 por três átomos de flúor, um grupo n-propila substituído na posição 3 por três átomos de flúor, um grupo n-butila substituído na posição 4 por um grupo hidroxila, ou um grupo n-propila substituído na posição 3 por um grupo hidroxila, - um grupo -CH2-ciclopropila, -CH2-cicloexila, ciclopentila, cicloexila ou cicloeptila, - um grupo aralquila-(CH2)n-Ar com n igual a 1 ou 2 e Ar representa um grupo fenila não substituído, ou fenila monossubstituído, preferivelmente na posição meta ou para, por um grupo metila, trifluorometila ou metóxi, ou um átomo de flúor, bem como seus sais farmaceuticamente aceitáveis, seus confôrmeros ou rotâmeros.
2. COMPOSTOS, de acordo com a reivindicação 1, caracterizados por Rs representar um grupo fenila não substituído ou fenila substituído, na posição meta ou para, por um átomo de cloro ou flúor, ou por um grupo metila ou metóxi.
3. COMPOSTOS, de acordo com a reivindicação 1, caracterizados por serem escolhidos entre os compostos a seguir, seus sais farmaceuticamente aceitáveis, confôrmeros e rotâmeros: -N-(2,6-Di-isopropilfenil)-2-(2,4-dioxo-1-fenil-1,3-diazaspiro[4.4] non-3-il) acetamida, -N-(2,6-Di-isopropilfenil)-2-(2,4-dioxo-1-fenil-1,3-diazaspiro[4.5] dec-3-il) acetamida, -N-Cicloexil-4-[2-(2,4-dioxo-1-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dec-3-il) acetilamino]-3,5,N-trimetilbenzamida, -4-[2-(2,4-Dioxo-1-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dec-3-il)acetilamino]- 3,5,N-trimetil-N-fenilbenzamida, -N-(2,6-Di-isopropilfenil)-2-(4-oxo-1-fenil-1,3-diazaspiro[4.5]dec-3- il)acetamida, -2-[1-(4-Clorofenil)-2,4-dioxo-1,3-diazaspiro[4.5]dec-3-il]-N-(2,6-di- isopropilfenil)acetamida, -N-(2,6-Di-isopropilfenil)-2-[1-(4-fluorofenil)-2,4-dioxo-1,3- diazaspiro[4.5]dec-3-il]acetamida, -N-(2,6-Di-isopropilfenil)-2-[1-(4-metoxifenil)-2,4-dioxo-1,3- diazaspiro[4.5]dec-3-il]acetamida, -N-(2,6-Di-isopropi Ifeni l)-2-(2,4-dioxo-1 -fenil-1,3- diazaspiro[4.6]undec-3-il)acetamida, -N-(2,6-Di-isopropilfenil)-2-(2,4-dioxo-1 -p-toli 1-1,3- diazaspiro[4.5]dec-3-il) acetamida, -N-(2,6-Di-isopropilfenil)-2-[1-(3-fluorofenil)-2,4-dioxo-1,3- diazaspiro[4.5]dec-3-il]acetamida, -2-[1-(3-Clorofenil)-2,4-dioxo-1,3-diazaspiro[4.5]dec-3-il]-N-(2,6-di- isopropilfenil)acetamida, -2-(1-ciclopentil-2,4-dioxo-1,3-diazaspiro[4.5]dec-3-il)-N-(2,6-di- isopropilfenil)acetamida, -2-(1-Cicloexil-2,4-dioxo-1,3-diazaspiro[4.5]dec-3-il)-N-(2,6-di- isopropilfenil)acetamida, -2-(1-Cicloeptil-2,4-dioxo-1,3-diazaspiro[4.5]dec-3-il)-N-(2,6-di- isopropilfenil)acetamida, -N-(2,6-Di-isopropilfenil)-2-(2,4-dioxo-1 -m-toli 1-1,3- diazaspiro[4.5]dec-3-il) acetamida, -N-(2,6-Di-isopropilfenil)-2-[1-(4-fluorofenil)-2,4-dioxo-1,3- diazaspiro [4.4]non-3-il]acetamida, -N-(2,6-Di-isopropilfenil)-2-[1-(3-metoxifenil)-2,4-dioxo-1,3- diazaspiro[4.5]dec-3-il] acetamida, -N-(2,6-Di-isopropilfenil)-2-[1-(2-fluorofenil)-2,4-dioxo-1,3- diazaspiro[4.5]dec-3-il] acetamida, -2-[1-(2-Clorofenil)-2,4-dioxo-1,3-diazaspiro[4.5]dec-3-il]-N-(2,6-di- isopropilfeπil)acetamida, -N-(2,6-Di-isopropilfenil)-2-(2,4-dioxo-1 -o-toli 1-1,3- diazaspiro[4.5]dec-3-il)acetamida, -2-(1-Benzil-2,4-dioxo-1,3-diazaspiro[4.5]dec-3-il)-N-(2,6-di- isopropilfenil)acetamida, -N-(2,6-Di-isopropi Ifeni l)-2-(2,4-dioxo-1 -feneti 1-1,3- diazaspiro[4.5]dec-3-il) acetamida, -2-[1-(4-Clorofenil)-2,4-dioxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-3-il]-N-(2,6- di-isopropilfenil)acetamida, -N-(2,6-Di-isopropilfenil)-2-(2,4-dioxo-1 -propil-1,3-diazaspiro[4.5] dec-3-il)acetamida, -2-(1 -Butil-2,4-dioxo-1,3-diazaspiro[4.5]dec-3-il)-N-(2,6-di- isopropilfenil) acetamida, -2-(1-Ciclo-hexilmetil-2,4-dioxo-1,3-diazaspiro[4.5]dec-3-il)-N-(2,6- di-isopropilfenil)-acetamida, -N-(2,6-Di-isopropilfenil)-2-( 1 -isobutil-2,4-dioxo-1,3-diazaspiro[4.5] dec-3-il)acetamida, -N-(2,6-Di-isopropilfenil)-2-(2,4-dioxo-1 -pentil-1,3-diazaspiro[4.5] dec-3-il)acetamida, -N-(2,6-Di-isopropilfenil)-2-( 1 -heptil-2,4-dioxo-1,3-diazaspiro[4.5] dec-3-il)acetamida, -2-(1 -Ciclopropilmetil-2,4-dioxo-1,3-diazaspiro[4.5]dec-3-il )-N- (2,6-di-isopropilfeπil)acetamida, -N-(2,6-Di-isopropilfenil)-2-[1 -(2,2-dimetilpropil)-2,4-dioxo-1,3- diazaspiro[4.5]dec-3-il]acetamida, -N-(2,6-Di-isopropilfenil)-2-[1-(2-metoxifenil)-2,4-dioxo-1,3- diazaspiro[4.5]dec-3-il]acetamida, -N-(2,6-Di-isopropilfenil)-2-(2,4-dioxo-1 -p-tolil-1,3- diazaspiro[4.4]non-3-il)acetamida, -N-(2,6-Di-isopropilfenil)-2-(1-hexil-2,4-dioxo-1,3-diazaspiro [4.5]dec-3-il) acetamida, -N-(2,6-Di-isopropi Ifeni l)-2-[ 1 -(4-eti Ifeni l)-2,4-d ioxo-1,3- diazaspiro[4.5]dec-3-il]acetamida, -N-(2,6-Di-isopropi Ifeni l)-2-[ 1 -(4-eti Ifeni l)-2,4-d ioxo-1,3- diazaspiro[4.4]non-3-il]acetamida, -2-[1-(4-Butilfenil)-2,4-dioxo-1,3-diazaspiro[4.5]dec-3-il]-N-(2,6-di- isopropilfenil)acetamida, -2-(4,4-Dietil-2,5-dioxo-3-p-tolilimidazolidin-1 -il)- N-(2,6-di- isopropilfenil)acetamida, -2-[1-(4-Butilfenil)-2,4-dioxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-3-il]-N-(2,6-di- isopropilfenil)acetamida, -2-[1-(4-Benziloxifenil)-2,4-dioxo-1,3-diazaspiro[4.4]non-3-il]-N- (2,6-di-isopropilfenil)acetamida, -N-(2,6-Di-isopropilfenil)-2-[1-(4-hidroximetilfenil)-2,4-dioxo-1,3- diazaspiro[4.5]dec-3-il]acetamida, -N-(2,6-Di-isopropi Ifeni l)-2-( 1 -nonil-2,4-dioxo-1,3- diazaspiro[4.5]dec-3-il)acetamida, -N-(2,6-Di-isopropi Ifeni l)-2-( 1 -octil-2,4-dioxo-1,3- diazaspiro[4.5]dec-3-il)acetamida, -2-(2,4-Dioxo-1 -p-tolil-1,3-diazaspiro[4.5]dec-3-il)-N-(2,4,6- trimetilfenil)acetamida, -N-(2-Cloro-6-metilfeπil)-2-(2,4-dioxo-1 -p-tolil-1,3- diazaspiro[4.5]dec-3-il)acetamida, -2-(2,4-Dioxo-1 -p-tolil-1,3-diazaspiro[4.5]dec-3-il)-N-(2-isopropil-6- metilfenil)acetamida, - N-(2,6-Dietilfenil)-2-(2,4-dioxo-1 -p-tolil-1,3 diazaspiro[4.5]dec-3- il)-acetamida, -N-(2,6-Dietil-4-metilfenil)-2-(2,4-dioxo-1 -p-tolil-1,3- diazaspiro[4.5]dec-3-il)acetamida, -N-(2-Cloro-4,6-dimetilfenil)-2-(2,4-dioxo-1 -p-tolil-1,3- diazaspiro[4.5]dec-3-il)acetamida, -N-(2,6-Dietilfenil)-2-(2,4-dioxo-1 -fenetil-1,3-diazaspiro[4.5]dec-3- il)acetamida, -N-(2-Bromo-4,6-dimetilfenil)-2-(2,4-dioxo-1 -p-tolil-1,3- diazaspiro[4.5]dec-3-il)acetamida, -N-(2-terc-Butil-6-metilfenil)-2-(2,4-dioxo-1 -p- tolil-1,3- diazaspiro[4.5]dec-3-il)acetamida, - N-(2,6-Dietilfenil)-2-[1 -(4-etilfenil)-2,4-d ioxo-1,3- diazaspiro[4.5]dec-3-il]acetamida, - N-(2,6-Dietilfenil)-2-(2,4-dioxo-1 -propil-1,3 diazaspiro[4.5]dec-3- il)acetamida, -2-[1 -(4-Butilfenil)-2,4-d ioxo-1,3-diazaspiro[4.5]dec-3-il]-N-(2,6- dietilfenil)acetamida, -N-(2,6-Dietilfenil)-2-[1 -(4-etilfenil)-2,4-dioxo-1,3- diazaspiro[4.4]non-3-il]acetamida, -N-(2,6-Dietilfenil)-2-(1 -heptil-2,4-dioxo-1,3-diazaspiro[4.5]dec-3- il)-acetamida, -N-(2,6-Dietilfenil)-2-(1 -isobutil-2,4-dioxo-1,3-diazaspiro[4.5]dec-3- il)-acetamida, -2-[1-(4-Benziloxifenil)-2,4-dioxo-1,3-diazaspiro[4.5]dec-3-il]-N- (2,6-di-isopropilfenil)acetamida, - 2-[1 -(4-Clorofenil)-2,4-dioxo-1,3-diazaspiro [4.4]non-3-il]-N-(2,6- dietilfenil)acetamida, - 2-[1 -(4-Benziloxifenil)-2,4-dioxo-1,3 diazaspiro[4.5]dec-3-il]-N- (2,6-dietilfenil)acetamida, - 2-(1 -Benzil-2,4-dioxo-1,3-diazaspiro[4.5]dec-3-il)-N-(2,6- dietilfenil)acetamida, -N-(2,6-Di-isopropilfenil)-2-[2,4-dioxo-1 -(4-trifluorometilfenil)-1,3- diazaspiro[4.5]dec-3-il]acetamida, -N-(2,6-Di-isopropilfenil)-2-[2,4-dioxo-1-(3-trifluorometilfenil)-1,3- diazaspiro[4.5]dec-3-il]acetamida, -N-(2,6-Di-isopropilfenil)-2-[2,4-dioxo-1-(2-trifluorometilfenil)-1,3- diazaspiro[4.5]dec-3-il]acetamida, -2-[1-(4-Difluorometoxifenil)-2,4-dioxo-1,3-diazaspiro[4.5]dec-3-il]- N-(2,6-di-isopropilfenil)acetamida, -2-[1-(4-Trifluorometoxifenil)-2,4-dioxo-1,3-diazaspiro[4.5]dec-3-il]- N-(2,6-di-isopropilfenil)acetamida, -N-(2,6-Di-isopropilfenil)-2-[1-(3,4-dimetilfenil)-2,4-dioxo-1,3- diazaspiro[4.5]dec-3-il]acetamida, -N-(2,6-Di-isopropilfenil)-2-[1-(2,4-dimetilfenil)-2,4-dioxo-1,3- diazaspiro[4.5]dec-3-il]acetamida, -N-(2,6-Di-isopropilfenil)-2-[1-(3-fluoro-4-metilfenil)-2,4-dioxo-1,3- diazaspiro[4.5]dec-3-il]acetamida, -N-(2,6-Di-isopropilfenil)-2-[1-(4-metil-3-trifluorometilfenil)-2,4- dioxo-1,3 diazaspiro[4.5]dec-3-il]acetamida, -N-(2,6-Di-isopropilfenil)-2-[1-(3,5-difluoro-4- metilfenil)-2,4-dioxo- 1,3-diazaspiro[4.5]dec-3-il]acetamida, -N-(2,6-Di-isopropilfenil)-2-[1-(2-fluoro-4-metilfenil)-2,4-dioxo-1,3- diazaspiro[4.5]dec-3-il]acetamida, -N-(2,6-Di-isopropilfenil)-2-[1-(4-fluoro-3-metilfenil)-2,4-dioxo-1,3- diazaspiro[4.5]dec-3-il]acetamida, -N-(2,6-Di-isopropilfenil)-2-[1-(4-cloro-3-metilfenil)-2,4-dioxo-1,3- diazaspiro[4.5]dec-3-il] acetamida, -N-(2,6-Di-isopropilfenil)-2-[2,4-dioxo-1-(3-fenoxifenil)-1,3- diazaspiro[4.5]dec-3-il]acetamida, -N-(2,6-Di-isopropilfenil)-2-(2,5-dioxo-4,4-dipropil-3-p- tolilimidazolidin-1 -il)acetam ida, -2-(4,4-Dibutil-2,5-dioxo-3-p-tolilim idazolidin-1 -il)-N-(2,6-di- isopropilfenil)acetamida, -N-(2,6-Di-isopropilfenil)-2-[2,4-dioxo-1 -(4,4,4-trifluorobutil)-1,3- diazaspiro[4.5]dec-3-il]acetamida, -N-(2,6-Di-isopropilfenil)-2-[2,4-dioxo-1 -(4,4,4-trifluoropropil)-1,3- diazaspiro[4.5]dec-3-il]acetamida, -N-(2,6-Di-isopropilfenil)-2-[1-(3-hidroxipropil)-2,4-dioxo-1,3- diazaspiro[4.5]dec-3-il]acetamida, -N-(2,6-Di-isopropilfenil)-2-[1-(3-hidroxibutil)-2,4-dioxo-1,3- diazaspiro[4.5]dec-3-il]acetamida, -N-(2,6-Di-isopropilfenil)-2-[1-(4-fluorobenzil)-2,4-dioxo-1,3- diazaspiro[4.5]dec-3-il]acetamida, -N-(2,6-Di-isopropilfenil)-2-[1-(4-metilbenzil)-2,4-dioxo-1,3- diazaspiro[4.5]dec-3-il]acetamida, -N-(2,6-Di-isopropilfenil)-2-[2,4-dioxo-1-(4-trifluorometilbenzil)-1,3- diazaspiro[4.5]dec-3-il]acetamida, -N-(2,6-Di-isopropilfenil)-2-[1-(3-metilbenzil)-2,4-dioxo-1,3- diazaspiro[4.5]dec-3-il]acetamida, -N-(2,6-Di-isopropilfenil)-2-[1-(3-fluorobenzil)-2,4-dioxo-1,3- diazaspiro[4.5]dec-3-il]acetamida, -N-(2,6-Di-isopropilfenil)-2-[1-(3-metoxibenzil)-2,4-dioxo-1,3- diazaspiro[4.5]dec-3-il]acetamida, -N-(2,6-Di-isopropilfenil)-2-[2,4-dioxo-1-(3-trifluorometilbenzil)-1,3- diazaspiro[4.5]dec-3-il]acetamida, -N-(2,6-Di-isopropilfenil)-2-[1-(2-metilbenzil)-2,4-dioxo-1,3- diazaspiro[4.5]dec-3-il]acetamida, -N-(2,6-Di-isopropilfenil)-2-[1-(2-fluorobenzil)-2,4-dioxo-1,3- diazaspiro[4.5]dec-3-il]acetamida, -N-(2,6-Di-isopropilfenil)-2-[2,4-dioxo-1-(2-trifluorometilbenzil)-1,3- diazaspiro[4.5]dec-3-il]acetamida.
4. COMPOSTOS, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizados por serem como medicamentos.
5. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, caracterizada por compreender, em um suporte fisiologicamente aceitável, pelo menos um composto, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 3.
6. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 5, caracterizada pela concentração de composto(s), conforme definido(s) em qualquer uma das reivindicações 1 a 4, estar entre 0,001 e 10% em peso em relação ao peso total da composição.
7. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 5, caracterizada pela concentração de composto(s), conforme definido(s) em qualquer uma das reivindicações 1 a 4, estar entre 0,01 e 2% em peso em relação ao peso total da composição.
8. COMPOSIÇÃO COSMÉTICA, caracterizada por compreender, em um suporte fisiologicamente aceitável, pelo menos um composto, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 4.
9. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 8, caracterizada pela concentração de composto(s), conforme definido(s) em qualquer uma das reivindicações 1 a 4, estar entre 0,001 e 3% em peso em relação ao peso total da composição.
10. COMPOSIÇÃO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 5 a 9, caracterizada por estar presente em uma forma apropriada para aplicação tópica.
11. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 10, caracterizada por estar presente na forma de um creme, de um leite, de uma loção, de um gel, de um unguento, de uma pomada, de suspensões de microesferas ou nanoesferas ou vesículas lipídicas ou poliméricas, de swabs (haste com algodão estéril) impregnados, de soluções, de sprays, de espumas, de bastões, de sabões, de xampus ou de bases lavantes.
12. USO COSMÉTICO DE UMA COMPOSIÇÃO, conforme definida em qualquer uma das reivindicações 8 a 9, caracterizado por ser para a higiene corporal ou capilar.
13. USO DE UM COMPOSTO, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado por ser na fabricação de um medicamento para prevenir e/ou tratar distúrbios da glândula sebácea tais como hiperseborreia, acne, dermatite seborreica, dermatite atópica, rosácea, rosácea ocular, blefarite, meibomite, calázio, olho seco, conjuntivite, queratoconjuntivite, hipercolesterolemia, arteriosclerose e doença de Alzheimer.
14. USO DE UM COMPOSTO, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado por ser na fabricação de um medicamento para tratar acne.
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