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BRPI0718059A2 - Aminometil-2-imidazóis com afinidade com os receptores amina-associado traço - Google Patents

Aminometil-2-imidazóis com afinidade com os receptores amina-associado traço Download PDF

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BRPI0718059A2
BRPI0718059A2 BRPI0718059-4A BRPI0718059A BRPI0718059A2 BR PI0718059 A2 BRPI0718059 A2 BR PI0718059A2 BR PI0718059 A BRPI0718059 A BR PI0718059A BR PI0718059 A2 BRPI0718059 A2 BR PI0718059A2
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BR
Brazil
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formula
ylmethyl
imidazol
amine
phenyl
Prior art date
Application number
BRPI0718059-4A
Other languages
English (en)
Inventor
Guido Galley
Annick Goergler
Katrin Groebke Zbinden
Roger Norcross
Henri Stalder
Original Assignee
Holffmann La Roche Ag F
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=38819769&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=BRPI0718059(A2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Holffmann La Roche Ag F filed Critical Holffmann La Roche Ag F
Publication of BRPI0718059A2 publication Critical patent/BRPI0718059A2/pt

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Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "AMINOME- TIL-2-IMIDAZÓIS COM AFINIDADE COM OS RECEPTORES AMINA- ASSOCIADO TRAÇO".
A presente invenção refere-se os compostos da fórmula I
R1
/-K
N^NH
Arv>„ ,
na qual
R1 é hidrogênio ou alquila inferior;
R2 é hidrogênio, alquila inferior, alquenila inferior, alquila inferior
substituída por hidróxi,
alquila inferior substituída por halogênio;
-(CH2)x-S-alquila inferior, -(CH2)x-0-alquila inferior, -(CH2)x-NHC(0)0-alquila inferior, -(CH2)x-arila ou -(CH2)x-heteroarila;
R3 é hidrogênio, alquila inferior, alcóxi inferior, halogênio, hidróxi, alquila inferior substituída por halogênio; -0-(CH2)m-arila, -0-(CH2)m-heteroarila, -(CR2)m-arila ou
-(CR2)m-heteroarila;
R é hidrogênio, alquila inferior ou hidróxi; Ar é fenil, pirimidin-2-il, pirimidin-4-il ou piridin-3-il; η é 0, 1, ou 2; quando η for 2, então os dois grupos R3 podem ser ou não podem ser o mesmo;
χ é 0,1, 2 ou 3;
m é 0 ou 1; quando m for 1, então os dois grupos R podem ou não põem ser o mesmo; e os seus sais farmaceuticamente ativos, com a exceção dos compostos conhecidos que se seguem: K1 = (1H-i8midazol-2-ilmetil)-fenil-amina (CAS 166096-14-6) K1 = (7H-imidazol-2-ilmetil)-fenil-amina (CAS 166096-14-6), K2 = (4-flúor-fenil)-( 1H-imidazol-2-ilmetil)-amina (CAS 166096-17-9), K3 = (4-cloro-fenil)-(7/-/-imidazol-2-ilmetil)-amina (CAS 166096-16-8), K4 = (íH-imidazol-2-ilmetil)-(2-metóxi-fenil)-amina (CAS 660405-06-1), K5 = (3-cloro-fenil)-(íH-imidazol-2-ilmetil)-amina (CAS 660405-04-9), K6 = benzil-(7H-imidazol-2-ilmetil)-fenil-amina (CAS 371974-08-2), K7 = etil-( 7H-imidazol-2-ilmetil)-fenil-amina (CAS 35294-97-4) e
K8 = (3,4-dicloro-fenil)-(1H-imidazol-2-ilmetil)-amina
(CAS 744972-57-4).
Os compostos específicos excluídos do âmbito dos novos com- postos da fórmula I estão descritos, por exemplo, nas referências abaixo mencionadas ou estão inclusos em bibliotecas químicas publicas.
A invenção inclui toas às misturas racêmicas, todos os enanciô- meros e/ou isômeros óticos a elas correspondentes.
Além disso, todas as formas tautoméricas dos compostos da fórmula I também são englobadas pela presente invenção. Foi descoberto que os compostos da fórmula I tem uma boa afi-
nidade aos receptores associados de amina traço (os TAAR) especialmente com relação ao TAAR1.
Os compostos podem ser usados para o tratamento de depres- são, distúrbios da ansiedade, distúrbios bipolares, distúrbio de hiperatividade e déficit de atenção (ADHD) distúrbios relacionados com estresse, distúrbios psicóticos tais como a esquizofrenia, doenças neurológicas tais como a do- ença de Parkinson, distúrbios neuro degenerativos tais como a doença de Alzheimer, epilepsia, enxaqueca, hipertensão, abuso de substâncias e dis- túrbios metabólicos tais como distúrbios de alimentação, diabetes, complica- ções diabéticas, obesidade, dislipidemia, distúrbios de consumo e de assimi- lação de energia, distúrbios e mau funcionamento da homeóstase da tempe- ratura do corpo, distúrbios do sono e ritmo circadiano e distúrbios cardiovas- culares. As aminas biogênicas clássicas (serotonina, norepinefrina, epi- nefrina, dopamina, histamina) executam papeis importantes como neuro- transmissores nos sistemas nervoso central e periférico[1]. A síntese e o ar- mazenamento das mesmas, bem como a degradação e a reabsorção das mesmas depois da liberação são estritamente reguladas. Um desequilíbrio nos níveis das aminas biogênicas é conhecido como sendo o responsável com relação à função alterada do cérebro sob muitas condições patológicas [2-5]. Uma segunda classe de compostos de aminas endógenas, as chama- das aminas traço (as TA) se sobrepões de forma significativa com as aminas biogênicas com relação à estrutura, metabolismo e localização sub celular. As TA incluem a p-tiramina, β-feniletilamina, triiptamina e octopamina, e elas estão presentes no sistema nervoso dos mamíferos em níveis em geral mais baixos do que as aminas biogênicas clássicas [6],
A desregulação das mesmas tem sido ligada a diversas doenças psiquiátricas tais como a esquizofrenia e depressão [7] e outras condições tais como o distúrbio do déficit de atenção e hiperatividade, dor de cabeça enxaqueca, doença de Parkinson, abuso de substância e distúrbios de ali- mentação [8,9].
Durante muito tempo, os receptores específicos para as TA fo- ram somente alvo de hipótese com base em nos sítios de ligação das TA de alta afinidade anatomicamente separados no SNC de seres humanos e de outros mamíferos [10, 11]. Por conseqüência, os efeitos farmacológicos das TA foram acreditados como sendo mediados através da maquinaria bem conhecida das aminas biogênicas clássicas, tanto através do acionamento da liberação das mesmas, inibindo a reabsorção das mesmas ou através de "reação cruzada" com os sistemas receptores das mesmas [9, 12, 13]. Esta visão foi mudada de forma significativa com a recente identificação de vários membros de uma nova família de GPCRs, com os receptores associados as aminas traço (os TAAR) [7, 14]. Existem 9 genes TAAR nos seres humanos (incluindo 3 pseudo genes) e 16 genes no camundongo (incluindo 1 pseudo gene). Os genes TAAR não cotem introns (com uma exceção o TAAR2 con- tem 1 íntron) e estão localizados próximos a cada um do outros no mesmo segmento do cromossomo. Os relacionamentos filogenéticos dos genes re- ceptores, de acordo com uma comparação em similaridade de farmacoforo GPRC profundo e dados farmacológicos sugerem que esses receptores for- mam três sub famílias distintas [7, 14]. TAAR1 é a primeira sub-classe de quatro genes TAAR1 a 4) altamente conservado entre seres humanos e roe- dores. As TA ativam o TAAR1 através de Gas. A desregulação das TA de- monstrou contribuir para a etiologia de diversas doenças tais como a de- pressão, psicose distúrbio do déficit de atenção e híperatividade, abuso de substância, doença de Parkinson, dor de cabeça enxaqueca, distúrbios de alimentação, distúrbios metabólicos e por esse motivo os Iigantes TAAR1 tem um potencial elevado com relação ao tratamento dessas doenças.
Por esse motivo, a um interesse amplo com relação ao aumento do conhecimento acerca desses receptores associados as aminas traço. Referências usadas:
1 Deutch, A.Y. and Roth, R.H. (1999) Neurotransmitters. In Fundamental Neuroscience (2nd edn) (Zigmond, M.J., Bloom1 F.E., Landis, S.C., Roberts, J.L, and Squire, L.R., eds.), pp. 193-234, Academic Press;
2 Wong, M.L. and Licinio, J. (2001) Research and treatment approaches to depression. Nat. Rev. Neurosci. 2, 343-351;
3 Carlsson, A. et al. (2001) Interactions between monoaminas, glutamate, and GABA in schizophrenia: new evidence. Annu. Rev. Pharmacoi Toxicoi 41, 237-260;
4 Tuite, P. and Riss, J. (2003) Recent developments in the pharmacolo- gical treatment of Parkinson's dísease. Expert Opin. Investig. Drugs 12, 1335-1352,
Castellanos, F.X. and Tannock, R. (2002) Neuroscience of attention- deficit/hyperactivity disorder: the search for endophenotypes. Nat. Rev. Neu- rosci. 3, 617-628;
6 Usdin, Earl; Sandler, Merton; Editors. Psychopharmacology Series, Vol. 1: Trace Aminas and the Brain. [Proceedings of a Study Group at the 14th Annual Meeting of the American College of Neuropsychoparmacology, San Juan1 Puerto Rico] (1976);
7 Lindemann, L. and Hoener, M. (2005) A renaissance in trace aminas inspired by a novel GPCR family. Trends in Pharmacol. Sei. 26, 274-281;
8 Branchek1 T.A. and Blackbum, T.P. (2003) Trace amina receptors as targets for novel therapeuties: Iegend, myth and fact. Curr. Opin. Pharmacol.
3, 90-97;
9 Premont, R.T. et ai (2001) Following the trace of elusive aminas. Proc. Λ/aí/. Acad. Sei. U. S. A. 98, 9474-9475;
Mousseau, D.D. and Butterworth, R.F. (1995) A high-affinity [3H] tryp- tamina binding site in human brain. Prog. Brain Res. 106, 285-291;
11 McCormack1 J.K. et al. (1986) Autoradiographic Iocalization of trypta- mina binding sites in the rat and dog central nervous system. J. Neurosci. 6, 94-101;
12 Dyck, L.E. (1989) Release of some endogenous trace aminas from rat striatal slices in the presence and absence of a monoamina oxidase inhibitor.
Life Sei. 44, 1149-1156;
13 Parker, E.M. and Cubeddu, L.X. (1988) Comparative effects of am- phetamina, feniletilamina and related drugs on dopamina efflux, dopamina uptake and mazindol binding. J. Pharmacol. Exp. Ther. 245, 199-210;
14 Lindemann, L. et al. (2005) Trace amina associated receptors form struc- turally and functionally distinet subfamilies of novel G protein-coupled recep- tors. Genomics 85,372 - 385.
Os objetivos da presente invenção são os novos compostos da fórmula I, a fabricação dos mesmos, medicamentos com base em um com- posto de acordo com a invenção e a produção dos mesmos bem como ao uso dos compostos da fórmula I para o controle ou a prevenção de moléstias tais como a depressão, distúrbios da ansiedade, distúrbios bipolares, distúr- bio de hiperatividade e déficit de atenção (ADHD) distúrbios relacionados com estresse, distúrbios psicóticos tais como a esquizofrenia, doenças neu- rológicas tais como a doença de Parkinson, distúrbios neuro degenerativos tais como a doença de Alzheimer, epilepsia, enxaqueca, hipertensão, abuso de substâncias e distúrbios metabólicos tais como distúrbios de alimentação, diabetes, complicações diabéticas, obesidade, dislipidemia, distúrbios de consumo e de assimilação de energia, distúrbios e mau funcionamento da homeóstase da temperatura do corpo, distúrbios do sono e ritmo circadiano e distúrbios cardiovasculares.
As indicações de preferência com a utilização dos compostos da
presente invenção são a depressão, psicoses, doença de Parkinson, ansie- dade e distúrbio da hiperatividade e de déficit de atenção (ADHD).
Na forma usada aqui, neste pedido de patente, a expressão "al- quila inferior" indica um grupo saturado, de cadeia linear ou ramificada que contenha a partir de 1 até 7 átomos de carbono, por exemplo, metil, etil, pro- pil, isopropil, n-butil, i-butil, 2-butil, t-butil e os semelhantes. Os grupos de alquila de preferência são os grupos com de 1 a 4 átomos de carbono.
Na forma usada aqui, neste pedido de patente, a expressão "al- quenila inferior" indica um grupo saturado, de cadeia linear ou ramificada que contenha a partir de 2 até 7 átomos de carbono, no qual pelo menos uma ligação é uma ligação dupla.
Na forma usada aqui, neste pedido de patente, a expressão "al- cóxi inferior" indica um grupo no qual o resíduo de alquila está definido aci- ma e que está ligado através de um átomo de oxigênio. Na forma usada aqui, neste pedido de patente, a expressão "al-
quila inferior substituída por halogênio" indica um grupo de alquila como de- finido acima, no qual pelo menos um átomo de hidrogênio é substituído por halogênio, por exemplo, CF3, CHF2, CH2F, CH2CF3, CH2CH2CF3, CH2CF2CF3 e os semelhantes. Na forma usada aqui, neste pedido de patente, o termo "arila"
indica um grupo aromático selecionado a partir de fenil, naftalen-1-il ou naf- talen-2-il.
Na forma usada aqui, neste pedido de patente, o termo heteroa- rila é um grupo aromático, que contem pelo menos um átomo de O, N ou S no anel, selecionado a partir do grupo que consiste de tiofenil, piridinil,, piri- midinil. benzofuranil ou indolil.
O termo "halogênio" indica cloro, iodo, flúor e bromo. A frase "sais de adição ácidos farmaceuticamente aceitáveis" engloba os sais com ácidos inorgânicos, tais como o ácido clorídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido fu- márico, ácido maleico, ácido acético, ácido sucínico, ácido tartárico, ácido metano sulfônico, ácido p-tolueno sulfônico e os semelhantes.
Um grupo de compostos são aqueles da fórmula
N NH
na qual
R1 é hidrogênio ou alquila inferior;
R2 é hidrogênio, alquila inferior, alquenila inferior, alquila inferior
substituída por hidróxi,
alquila inferior substituída por halogênio; -(CH2)x-S-alquila inferior, -(CH2)x-OaIquiIa inferior, -(CH2)x-NHC(O)OaIquiIa inferior, -(CH2)x-arila ou -(CH2)x-heteroarila;
R3 é hidrogênio, alquila inferior, alcóxi inferior, halogênio, hidróxi, alquila inferior substituída por halogênio; -0-(CH2)m-arila, -0-(CH2)m-heteroarila, -(CR2)m-arila ou
-(CR2)m-heteroarila; R é hidrogênio, alquila inferior ou hidróxi;
X/X' são independentemente CH ou N, em que XeX' não são simultane- amente N;
η é O, 1 ou 2; quando η for 2, então os dois grupos R3 podem ser ou não ser o mesmo; χ é Ο, 1,2 ou 3;
m é 0 ou 1; quando m for 1, então os dois grupos R podem ser ou não ser o mesmo;
e os seus sais farmaceuticamente ativos, com a exceção dos compostos conhecidos que se seguem: (7H-imidazol-2-ilmetil)-fenil-amina, (4-flúor-fenil)-(7H-imidazol-2-ilmetil)-amina, (4-cloro-fenil)-(7H-imidazol-2-ilmetil)-amina, (7/-/-imidazol-2-ilmetil)-(2-metóxi-fenil)-amina, (3-cloro-fenil)-( 7H-imidazol-2-ilmetil)-amina, benzil-("/H-imidazol-2-ilmetil)-fenil-amina, etil-(7H-imidazol-2-ilmetil)-fenil-amina e (3,4-dicloro-fenil)-(1H-imidazol-2-ilmetil)-amina.
Os compostos de preferência da fórmula I são aqueles nos quais Ar é fenil. São de preferência especial a partir desse grupo àqueles nos quais R1 é alquila inferior.
Esses compostos são: (3-cloro-fenil)-(1 H-imidazol-2-ilmetil)-metil- amina (4-cloro-fenil)-(1 H-imidazol-2-ilmetil)-metil- amina (1 H-imidazol-2-ilmetil)-(3-metóxi-fenil)-metil- amina (4-flúor-fenil)-(1 H-imidazol-2-ilmetil)-isopropil- amina etil-(3-flúor-fenil)-(1 H-imidazol-2-ilmetil)- amina (3-cloro-fenil)-(1 H-imidazol-2-ilmetil)-isopropil- amina (3-cloro-fenil)-etil-(1 H-imidazol-2-ilmetil)- amina (2,5-diflúor-fenil)-(3H-imidazol-4-ilmetil)-isopropil- amina (1 H-imidazol-2-ilmetil)-isopropil-m-tolil- amina (3-benziloxi-fenil)-(1 H-imidazol-2-ilmetil)-isopropil- amina (1H-imidazol-2-ilmetil)-isopropil-[3-(pirídin-3-iloxi)-fenil]-amina (3-benzil-fenil)-(1 H-imidazol-2-ilmetil)-isopropil- amina bifenil-3-íl-(1H-imidazol-2-ilmetil)-isopropil- amina
[3-(4-cloro-fenóxi)-fenil]-(1H-imidazol-2-ilmetil)-isopropil- amina EtiKIH-imidazol^-ilmetilHS-fenóxi-feniO-amina (3-benziloxi-fenil)-etil-(1 H-imidazol-2-ilmetil)-amina ou (3,4-dicloro-fenil)-etil-(1H-imidazol-2-ilmetil)-amina.
Também são de preferência os compostos nos quais Ar e fenil e R2 é -(CH2)x-OaIquiIa inferior, por exemplo o seguinte composto: (1 H-imidazol-2-ilmetil)-(2-metóxi-etil)-fenil-amina.
Também são de preferência os compostos nos quais Ar e fenil e R2 é hidrogênio, por exemplo, os seguintes compostos: (1H-imidazol-2-ilmetil)-(3-fenoxi-fenil)-amina (3-benziloxi-fenil)-(1H-imidazol-2-ilmetil)-amina (4-cloro-3-metóxi-fenil)-(1 H-imidazol-2-ilmetil)-amina (3-bromo-fenil)-(1H-imídazol-2-ilmetil)-amina (3,4-diflúor-fenil)-(1H-imidazol-2-ilmetil)-amina (3-cloro-4-flúor-fenil)-(1H-imidazol-2-ilmetil)-amina K8 = (3,4-dicloro-fenil)-(1H-imidazol-2-ilmetil)- amina. Uma modalidade adicional da invenção são os compostos da
fórmula I, nos quais Ar é pirimidin-2-il, pirimidin-4-il ou piridin-3-il.
Os presentes compostos da fórmula I e os sais farmaceutica- mente aceitáveis dos mesmos podem ser preparados através de métodos conhecidos na técnica, por exemplo, através dos processos descritos abai- xo, cujos processos compreendem:
(a) reagindo um composto da fórmula
<RSWAr,NH!
Ar jj
com um composto da fórmula
HN ^ :N
R1
O^ m
para um composto da fórmula R1
/-H
N^. .NH
.R2
N
Ar\ 3 (R)n
I
na qual R11 R21 R3 e Ar, são como definidos acima, ou (b) reagindo um composto da fórmula
R1
ή=\ NyNH
NH
(R)n
I-I
com um composto da fórmula R2-CHO para um composto da fórmula
R1
/=K
N^NH
^N^R2' Arv 3 <R >» 1-2
na qual R2 é alquila inferior, alquenila inferior, alquila inferior substituída por hidróxi, alquila inferior substituída por halogênio, -(CH2)x-i-S-alquila inferior, - (CH2)x-i-0-alquila inferior, (CH2)x.i-NHC(0)0-alquila inferior ou (CH2)x-I- heteroarila e os outros substituintes são como definidos acima, ou (c) reagindo um composto da fórmula
R1
/=K
NyNH
NH
Al\ 3
(R)n
I-I
com
ο-
ίο
para um composto da fórmula R1
/=K
NvNH Arx
(R3)n ]_3
na qual os substituintes são como definidos acima, ou
(d) removendo um grupo de proteção co composto das fórmulas
R1 R1
/=K /=K
f\K ,NH N^/N-PG
N-R2 N'r2
(R)n-PG Vou <R)" VIII
para um composto da fórmula
R1
/=K
N^/NH
n'r
Ar\ 3 (R)n
I
na qual os substituintes são como definidos acima, ou (e) reduzindo um composto da fórmula
R1
H=\
NyNH
<A-r2
Arv>„
VII
para um composto da fórmula
R1
/=K
N-PG
N-R2
Al\ 3
(R)n VIII
e removendo o grupo de proteção para um composto da fórmula I na qual os substituintes são como definidos acima, ou (f) reagindo um composto da fórmula
(R3U . ρ
N
com um composto da fórmula PG.
XII
\
N ι
N—
^ XI
para um composto da fórmula
R1
r*=\
XIII
e removendo o grupo de proteção para um composto da fórmula
1-4
qual os substituintes são como definidos acima, e
se desejado, convertendo os compostos obtidos em sais de adição ácida farmaceuticamente aceitáveis.
Os compostos da formula I podem ser preparados de acordo com as variantes de processos descritas acima e com os esquemas de 1 a 5 que se seguem. Os materiais de partida ou estão comercialmente disponí- veis, ou por outro lado são conhecidos na literatura química, ou podem ser preparados de acordo com os métodos bem conhecidos na técnica. Método 1. Esquema 1
(R3)n-
/ "Ar
R
I
NH
H N-
NaCNBH3 ZnCL
or NaBH(OAc)3 CF3CO2H
(RV
R N-
K
HHy^J
Ar
Os compostos da fórmula I podem ser preparados através de aminação de redução, com a utilização de uma anilina da fórmula Il e imida- zol2-2-carbaldeído da formula Ill na presença de NaCNBH3 ou de Na- BH(OAc)3. Método 2.
Esquema 2
(R)n\
,NH,
Ar
R1
NaBH.
(r3)„s
Ar'
O?
1-1
ΗΝ^λ P1 R \ _ ^R
, JA^K MarMRW I-I^l--
(R3)n\ /"VX^S/ + ZnCI2 J (R3)nx ki ^ ,
Ar ^ N R2-CHO _^ 'n\
IV or NaBH(OAc)3 1-2
1-1 rc i"n u
<RV d iCV^ 1 CF3COOH(RJ)n\ .N
NaBH(OAc)3 3 HN^sfR
1-1 n
o qual R2 é alquila inferior, alquenila inferior, alquila inferior substituída por hidróxi, alquila inferior substituída por halogênio, -(CH2)x-rS-alquila inferior, - (CH2)x-i-0-alquila inferior, (CH2)x-rNHC(0)0-alquila inferior ou (CH2)x-I-
heteroarila.
O esquema 2 descreve a preparação de compostos das fórmu- las 1-1. 1-2 ou 1-3 através de aminação de redução seguida por derivatiza- ção com N. Método 3. Esquema 3
, 1 R HN ^t-R
R2 HN-^Vr m3\
Ar
V )
O esquema 3 descreve a desproteção de um composto da fór- mula V para um composto da fórmula l(. A desproteção é executada da ma- neira usual. Os compostos da fórmula V podem ser preparados de acordo com os métodos 1 ou 2. Método 4. Esquema 4
amide coupling PG
p2 PG reagent R2 N-^R1
(R KrNH H00cAnJ V ^
IN η vil vi
PG Ri
^2 ")3R1 BH3QrLiAlH4 ^ JJQ
''nVaN
O Vll
PG. - ■ - R
Di
(R )n\A /^c .
Ar Y N VIM
Vlll
Reagente de acoplamento de amido; 2. Desproteger))
O esquema 4 descreve a preparação de um composto da fórmu- la I através da formação de uma amida seguida pela redução da ligação da amida e a remoção do grupo de proteção. Método 5.
Esquema 5
R-NH2 IX
PG
OHC^iM X
reductive amination
PG
R HN.
N
Xl
PG
2 \ _ D1
R N^r
HN
Xl
(R3)n
O?"
Xlll
(R3)n.
N
PG
deprotect
(R3)n
Xlll
nJX^'
R1
I-4
Aminação por redução; 2. Desproteger))
O esquema 5 descreve a preparação de um composto da fórmu- Ia 1-4 (X1 é N) através da formação de compostos de piridina pela reação de 4-flúorpiridinas para aminoetil imidazóis protegidas. Isolamento e purificação dos compostos.
O isolamento e a purificação dos compostos e intermediários descritos aqui, neste pedido de patente, podem ser efetuados, se desejados através de qualquer procedimento de separação ou de purificação tal como, Por exemplo, filtragem, extração, cristalização, cromatografia de coluna, cromatografia de camada delgada, cromatografia de camada espessa, cro- matografia de preparação liquida de baixa ou alta pressão, ou as combina- ções desses procedimentos. As ilustrações específicas de procedimento de separação e de isolamento adequados podem ser tidos por referência as preparações e exemplos que se seguem aqui, neste pedido de patente. NO entanto outros procedimentos de separação e de isolamento equivalentes podem, por certo, também serem usados. As misturas racêmicas de com- postos quirais da formula I podem ser separadas com a utilização de HPLC quiral. Sais de compostos da formula I.
Os compostos da fórmula I são básicos e podem ser convertidos para um sal de adição ácido correspondente. A conversão é conseguida a- través do tratamento com pelo menos uma quantidade estequiométrica de um ácido apropriado, tal como o ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sul- fúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico e os semelhantes, e ácidos orgânicos tais como o ácido acético, ácido propiônico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido málico, ácido malônico, ácido sucínico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzóico, ácido cinâmico, ácido mandélico, ácido metano sulfônico, ácido etano sulfônico, ácido p-tolueno sulfônico, ácido salicílico e os semelhantes. Tipicamente, a base livre é dis- solvida em um solvente orgânico inerte tal como o éter de dietil, acetato de etil, clorofórmio, etanol ou metanol e os semelhantes, e o ácido é adicionado em um solvente similar. A temperatura é mantida entre O0C e 50°C. O sal resultante se precipita de forma espontânea ou pode ser retirado da solução com um solvente menos polar.
Os sais de adição ácidos dos compostos básicos da fórmula I podem ser convertidos para as bases livres correspondentes através do tra- tamento com pelo menos um equivalente estequiométrico de uma base ade- quada TAC como o hidróxido de sódio ou de potássio, carbonato de potás- sio, bicarbonato de sódio, amônia e os semelhantes.
Os compostos da fórmula I e os seus sais de adição ácidos far- maceuticamente usáveis possuem propriedade farmacológicas valiosas. Es- pecificamente, foi descoberto que os compostos da apresente invenção tem uma boa afinidade aos receptores associados de amina traço (os TAAR), especialmente ao TAAR1.
Os compostos foram investigados de acordo com os testes for- necidos a seguir aqui neste pedido de patente. Materiais e Métodos
Construção de plasmídios de expressão de TAAR e linhas de células trans- fectadas de forma estável.
Para a construção dos plasmídios de expressão as seqüências de codificação de TAAAR 1 humana, de rato e de camundongo foram ampli- ficadas a partir do DNA genômico, essencialmente como descrito por Linde- mannet al. [14]. O Expand High Fidelity PCR System (Roche Diagnostics) foi usado com 1,5 mM de MG2+ e os produtos purificados de PCR foram clona- dos no vetor de clonagempCR2.1-TOPO (Invitrogen) seguindo as instruções do fabricante. Os produtos de PCR foram sub clonados dentro do vetor pl- RESneo2 (BD Clontech, Palo Alto, Califórnia), e os vetores de expressão foram verificados com relação a seqüência antes de serem introduzidos nas linhas de células.
As células HEK293 (ATCC # CRL-1573) foram cultivadas essen- cialmente como descrito em Lindemann et al. (2005). Para a geração de li- nhas de células transfectadas de forma estável, as células HEK293 foram transfectadas cós os plasmídios de expressão plRESneo2 que continhas as seqüências de codificação de TAAR (descritas acima) com Lipofectamine 2000 (Invitrogen) de acordo com as instruções do fabricante, e 24 depois da transfecção o meio de cultura foi suplementado comi mg/ml G418 (Sigma, Buchs, Suíça). Depois de um período de cultura de cerca de 10 dias os clo- nes foram isolados, expandidos e testados com relação a capacidade de resposta as aminas traço (todos os compostos foram adquiridos da Sigma) com a imunoanálise cAMP Biotrak Enzyme (EIA) System (Amersham) em seguida ao procedimentos de não acetilação EIA provido pelo fabricante. As linhas de células monoclônicas exibiram um EC50 com relação a um período de cultura de 15 passagens foram usadas para todos os estudos que se se- guiram.
Preparação de membrana e ligação do radioliqante.
As células em confluência foram enxaguadas com solução salina gelada tamponada com fosfato sem Ca2+ e Mg2+ contendo 10 mM EDTAQ e peletizada por centrifugação à 1000 rpm durante 5 minutos a 4°C. A pélete foi sem seguida lavada duas vezes com solução salina gelada tamponada com fosfato e a pélete de células foi congelada imediatamente através da imersão em nitrogênio líquido e armazenadas até ser usada à -80°C. A péle- te de células foi em seguida suspensa em 20 ml de HEPES-NaOH (20 mM), pH 7,4 que continha 10 mM EDTA1 e homogeneizada com um Polytron (PT 3000, Kinematica) à 10.000 rpm durante 10 s. O homogenado foi centrifuga- do à 48.000 χ g durante 30 minutos à 4°C e a pélete foi de novo suspensa em 20 ml HEPES-NaOH (20 mM), pH 7,4 contendo 0,1 mM EDTA (tampão A), homogeneizado com um Polytron à 10.000 rpm durante 10 s. O homoge- nado foi em seguida centrifugado à 48.000 χ g durante 30 minutos à 4°C e a pélete foi de novo suspensa em 20 ml do tampão A, e homogeneizado com um Polytron à 10.000 rpm durante 10 s. A concentração de proteínas foi de- terminada através do método de Pierce (Rockford, II). O homogenado foi em seguida centrifugado à 48.000 χ g durante 10 minutos à 4°C, re-suspenso em HEPES-NaOH (20 mM), pH 7,0 incluindo MgCI2 (10 mM) g de proteína por ml e (2 mM) (tampão B)à 200 homogeneizado com um Polytron à 10.000 rpm durante 10 segundos.
A análise de ligação foi realizada à 4°C em um volume final de 1 ml, e com um tempo de incubação de 30 minutos. O radio Iigante [3H]-rac-2- (1,2,3,4-tetraídro-1-naftil)-2-imidazolina foi usado em uma concentração igual ao valor de Ka calculado de 60 nM para dar uma ligação em torno de4 0,1% da concentração total do radio Iigante adicionado e uma ligação específica que representa aproximadamente de 70 - 80% da ligação total. A ligação não específica foi definida como a quantidade de [3H]-rac-2-(1,2,3,4- tetraídro-1-naftil)-2-imidazolina ligada aba presença do Iigante apropriado não marcado (10 μΜ).
Os Iigantes em competição foram testados em uma ampla faixa de concentrações (10 pM - 30 (M). a concentração final de sulfóxido de di- metil na análise foi de 2% e ela não afetou a ligação do radio ligante. Cada experimento foi executado em duplicata. Todas as incubações foram termi- nadas por filtragem rápida através de placas UniFilter-96 (Packard Instru- ment Company) e filtro de vidro GP/C, pré encharcados durante pelo menos 2 horas em polietilenoimina a 0,3% e usando um Filtermate 96 Cell Harves- ter (Packard Instrument Company). Os tubos e os filtros foram em seguida lavados 3 vezes com alíquotas de 1 ml de tampão B frio. Os filtros não foram secados e encharcados em Ultima gold (45 μΙ/cavidade, Packard Instrument Company) e a radioatividade ligada foi contada através de um TopCount Mi- croplate Scintillation Counter (Packard Instrument Company).
Os compostos de preferência exibiram um valor Ki (μΜ) em ca- mundongo em TAAR1 na faixa de 0,002 a 0,100 como mostrado na tabela
Daixo Exemplo Ki (μΜ) camundongo Exemplo Ki 2 0,030 46 0,077 0,081 51 0,082 6 0,073 61 0,0261 0,094 62 0,0028 12 0,051 64 0,0259 0,050 65 0,0111 21 0,082 66 0,0263 0,036 68 0,0331 37 0,065 71 0,0995 39 0,089 73 0,0708 41 0,021 74 0,0839 43 0,025 K8 0,055 45 0,002
Os coOmpostos da fórmula I e os sais farmaceuticamente acei- táveis dos compostos da fórmula I podem ser usados como medicamentos, como por exemplo, na forma de preparações farmacêuticas. As preparações farmacêuticas podem ser administradas por via oral, como por exemplo, na forma de comprimidos, comprimidos revestidos, drágeas, cápsulas de gelati- na dura e macia, soluções, emulsões ou suspensões. A administração, no entanto, também pode ser feita por via retal como, por exemplo, na forma de supositórios, por via parenteral, por exemplo na forma de soluções para inje- ção.
Os compostos da fórmula I podem ser processados com veícu- los farmaceuticamente inertes, inorgânicos ou orgânicos para a produção de preparações farmacêuticas. A lactose, o amido de milho ou os derivados do mesmo, talco, ácidos esteáricos ou os sais dos mesmos e os semelhantes podem ser usados, por exemplo, tais como veículos para comprimidos, comprimidos revestidos, drágeas e cápsulas de gelatina dura. Os veículos adequados para as cápsulas de gelatina macia são, por exemplo, óleos ve- getais, ceras, gorduras, polióis semi-líquidos e sólidos e os semelhantes. Dependendo da natureza da substância ativa, nenhum veículo, no entanto é usualmente necessário no caso das cápsulas de gelatina macia. Os veículos adequados para a produção de soluções e xaropes são, por exemplo, água, polióis, glicerol, óleo vegetal e os semelhantes. Os veículos adequados para supositórios são, por exemplo, óleos, ceras, gorduras, naturais ou endureci- das, polióis semi-líquidos ou líquidos e os semelhantes.
As preparações farmacêuticas podem, alem disso conter preser- vativos, solubilizantes, agentes de umedecimento, emulsificantes, adoçan- tes, corantes, aromatizantes, sais para a variação da pressão osmótica, tampões, agentes de mascaramento ou antioxidantes. Elas também podem conter ainda outras substâncias de valor terapêutico.
Os medicamentos que contem um composto da fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um veículo terapeuticamente inerte também são um objetivo da presente invenção, como também é um processo para a produção dos mesmos, que compreende tomar um ou mais compostos da fórmula I e/ou sais de adição ácida farmaceuticamente aceitá- veis, e se desejando um ou mais substâncias terapeuticamente valiosas em uma forma de administração galênica junto com um ou mais veículos tera- peuticamente inertes.
As indicações de maior preferência de acordo com a presente invenção são aquelas que incluem os distúrbios do sistema nervoso central, por exemplo, o tratamento ou a prevenção da esquizofrenia, depressão, difi- culdade cognitiva e doença de Alzheimer.
A dosagem pode variar dentro de limites amplos e irá, por certo, ter que ser ajustada com relação as necessidades do indivíduo em para caso específico. No caso de administração oral a dosagem para adultos pode va- riar a partir de cerca de 0,01 mg até cerca de 1000 mg por dia de um com- posto da fórmula geral I ou da quantidade correspondente de um sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo. A dosagem diária pode ser administrada como uma dose única ou em doses divididas e, alem disso, o limite superior também pode ser excedido quando isso for considerado como indicado. Formação de Comprimido (Granulação úmida)
Item Ingredientes mq/tablete 5 mg 25 mg 100 mg 500 mg 1. Composto da formula I 5 25 100 500 2. Lactose anidra DTG 125 105 30 150 3. Sta-Rx 1500 6 6 6 30 4. Celulose micro cristalina 30 30 30 150 5. Estearato de Magnésio 1 1 1 1 Total 167 167 167 831
Procedimento de Fabricação
1. Misturar os itens 1, 2, 3 e 4 e granular com água purificada.
2. Secar os grânulos a 50°C.
3. Passar os grânulos através de equipamento de trituração adequado.
4. Adicionar o item 5 e misturas durante 3 minutos; comprimir em uma prensa adequada.
Formação de Cápsula.
Item Ingredientes mq/cápsula 5 mg 25 mg 100 mg 500 mg 1. Composto da fórmula I 5 25 100 500 2. Lactose hídrica 159 123 148 — 3. Amido de milho 25 35 40 70 4. Talco 10 15 10 25 5. Estearato de Magnésio 1 2 2 5 Total 200 200 300 600
Procedimento de Fabricação.
1. Misturar os itens 1, 2 e 3 em um misturados adequado durante 30 minutos.
2. Adicionar os itens 4 e 5 e misturar durante 3 minutos
3. Encher para dentro de uma cápsula adequada. Experimental.
Os exemplos que se seguem ilustram a invenção porem não estão destinados a limitar o âmbito da mesma. Exemplo 1. Exemplo 1
(1 H-lmidazol-2-ilmetil)-isopropil-fenil-amina
r=\
a) (1 H-lmidazol-2-ilmetil)-fenil-amina
A uma solução de anilina (0,50 g, 5,37 mmol) em metanol (7 ml) foi adicionado imidazol-2-carbóxialdeido (0,62 g, 6,45 mmol). Depois da agi- tação da mistura de um dia para o outro em temperatura ambiente boroidreto de sódio (0,305 g, 8,05 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 4 horas. Em seguida água foi adicionada e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi separa- da, lavada com água, secada sobre sulfato de magnésio e evaporada. O resíduo foi purificado através de cristalização (acetato de etila) para dar a sólido branco (0a71 g, 76%); MS (ISP): 174a1 ((M+H)+).
b) (1 H-lmidazol-2-ilmetilVisopropil-fenil-amina
A uma solução de (1H-imidazol-2-ilmetil)-fenil-amina (0,71 g, 4,1 mmol) em 1,2-dicloroetano (10 ml) foram adicionados sucessivamente 2- metóxipropano (0,5 ml, 5,3 mmol), ácido tri flúor acético (0,47ml, 6,1 mmol) e triacetoxiboroídreto de sódio (1,3 g, 6,1 mmol). Depois de agitação da mistu- ra de um dia para o outro em temperatura ambiente, foram adicionados água e acetato de etila. Depois da extração da fase aquosa duas vezes com ace- tato de etil as camada orgânicas combinadas foram secada sobre sulfato de magnésio e evaporadas. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna (Si02, heptano/acetato de etila = 1:1) para dar um sólido branco (0,335 mg, 38%); MS (ISP): 216,2 ((M+H)+). Exemplo 2
(3-cloro-fenil)-(1 H-imidazol-2-ilmetil)-metil- amina
/=\
A uma solução de 3-cloro-N-metilanilina (0,283 g, 2 mmol) em 1,2-dicloroetano (10 ml) foram adicionadas perneiras moleculares (2g, tama- nho 0,4 nM) e imidazol-2-carbóxialdeido (0,288 g, 3 mmol). Depois de agita- ção da mistura durante 5 minutos em temperatura ambiente triacetóxiboroí- dreto de sódio (0,848 g, 4 mmol) e ácido acético (5 gotas) foram adiciona- dos. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. Durante o trabalho foram adicionados diclorometano (50 ml) e 1M solução de bicarbonato de sódio (30 ml) e a mistura foi sacudida. A ca- mada orgânica foi separada, secada sobre sulfato de magnésio e evapora- da. O resíduo foi purificado com a utilização de cromatografia de lampejo (coluna: Isolute® FIash-NH2 (Separtis); eluente: acetato de etil/metanol = 95:5) para dar um sólido branco (0.13g, 29%); MS (ISP): 222.1 ((M+H)+). Exemplo 3
2-[(1 H-lmidazol-2-ilmetil)-fenil-aminol-etano
O composto do titulo, MS (ISP): 218,2((M+H)+") foi obtido em um rendimento comparável análogo ao do procedimento descrito para o Exem- plo 2 com a utilização de N-(2-hidroxietil)-anilina no lugar de 3-cloro-N- metilanilina. Exemplo 4
(1 H-imidazol-2-ilmetilH4-metóxi-fenin-metil-amina
/=\
O composto do titulo, MS (El): 218,4((M+") foi obtido em um ren- dimento comparável análogo ao do procedimento descrito para o Exemplo 2 com a utilização de N-metil-metóxianilina no lugar de 3-cloro-N-metilanilina. Exemplo 5
(4-Cloro-fenilM1H-imidazol-2-ilmetil)-metil-amina
O composto do titulo, MS (ISP): 222,1 ((M+H)+) foi obtido em um rendimento comparável análogo ao do procedimento descrito para o Exem- pio 2 com a utilização de N-metil-cloroanilina no lugar de 3-cloro-N- metilanilina. Exemplo 6
(1 H-lmidazol-2-ilmetilH3-metóxi-fenin-metil-amina
o
a) 1-Benzil-1H-imidazol-2-ácido carboxílico (3-metóxi-fenil)-metil-
amida
N-Metil-3-metóxianilina (0,302 g, 2,0 mmol) foi dissolvida em ace- tonitrila (10 ml). Em seguida 1-benzil-2-imidazolácido carboxílico (0,302 g, 2,2 mmol), N-etildiiso,propilamina (0,775 g, 6 mmol), tetraflúorborato de 2- (1 H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio (TBTU; 1,0 g, 3.1 mmol) e para a dissolução completa, 2 ml de dimetilformamida foram adicionados. AQ mis- tura de reação foi agitada de um dia para o outro em temperatura ambiente. Para o trabalho a acetonitrila foi evaporada sob vácuo, foi adicionada uma solução de bicarbonato de sódio e a mistura foi extraída duas vezes com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de magnésio e evaporadas. O resíduo foi purificado com a utilização de cromatografia (SiO2; eluente: diclorometano/ metanol = 97:3) para dar um óleo amarelo claro (0,485g, 75 %); MS (ISP): 322,2 ((M+H)+).
b) (1 -Benzil-1 H-imidazol-2-ilmetilH3-metóxi-fenil Vmetil-amina
Uma solução de 1-benzil-1 H-imidazol-2-ácido carboxílico (3- metóxi-fenil)-metil-amida (0,20 g, 0,64 mmol) foi dissolvida em tetra ídrofura- no (5 ml). Em seguida a solução de borano e tetraidrofurano (3;6 ml, 1M, 3.6 mmol) foi adicionada a 0°C e a mistura de reação foi aquecida e durante 4 horas. Para o trabalho foi adicionado ácido clorídrico (1M) até que a evolu- ção do gás foi parada. Em seguida o solvente orgânico foi evaporado, mais ácido clorídrico (3 ml, 1M) foi adicionado e a mistura foi aquecida para 100°C durante 1 hora. Depois do resfriamento, uma solução de hidróxido de amô- nio (25%) foi adicionada até que o pH focou básico e a mistura foi extraída com diclorometano. as camadas orgânicas combinadas foram secadas so- bre sulfato de magnésio e evaporadas. O resíduo foi purificado através de cromatografia de lampejo (Si02: heptano/acetato de etil = 1:1) para dar um óleo amarelo claro (0.086 g, 44%); MS (ISP): 308.1 ((M+H)+ ).
c) (1 H-lmidazol-2-ilmetilH3-metóxi-fenin-metil-amina
(1 -Benzil-1 H-imidazol-2-ilmetil)-(3-metóxi-fenil)-metil-amina (0,077 g, 0,25 mmol) foi dissolvida em etanol (5 ml), ácido acético (0.075 g, 1.25 mmol) paládio sobre carvão vegetal (15 mg, 10% Pd) foram adiciona- dos e a mistura foi hidrogenada à 60°C durante 90 minutos. O catalisador foi removido por filtragem com a utilização de Celite. Para obter a base livre (remoção do ácido acético) a solução foi colocada em uma coluna SCX (0,5 g de Varian, gel de sílica modificado com ácido sulfônico). Depois da lava- gem da coluna SCX coluna com metanol (1 ml, descartado) o produto foi liberado da coluna pela lavagem com amônia em metanol (2 ml, 1M). O sol- vente foi evaporado e o resíduo foi purificado com a utilização de filtragem em coluna (Si02; diclorometano/metanol = 95:5) para dar um sólido de cor branca indefinida (0,04 g, 74 %); MS (ISP): 218,0 ((M+H)+ ). Exemplo 7
lsopropil-(4-metil-iH-imidazol-2-ilmetil)-fenil- amina.
O composto do título, MS (ISP): 230,1 ((M+H)+) foi obtido em um rendimento comparável análogo ao procedimento descrito para Exemplo 2 com a utilização isopropil-fenil-amina no lugar de 3-cloro-N-metilanilina e de 4-metil-imidazol-2-carbóxialdeido no lugar de imidazol-2-carbóxialdeido. Exemplo 8
(3-Flúor-fenilH 1 H-imidazol-2-ilmetil)-isopropil-amina
O composto do título, MS (ISP): 234.3 ((M+H)+) foi obtido em um rendimento comparável análogo ao procedimento descrito para Exemplo 1 com a utilização 3-flúoranilina no lugar da anilina na etapa a). Exemplo 9
(2-Flúor-fenil)-(1H-imidazol-2-ilmetil)-isopropil-amina
a) 1-Benzil-1H-imidazol-2-ácido carboxílico (2-flúor-fenil)-isopropil-amida
Uma mistura de 1-benzil-2-imidazol ácido carboxílico (0,624 g, 3,0 mmol) e cloreto de diclorometileno-dimetiliminio (0,487g, 3,0 mmol) em diclorometano (15 ml) foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. Em seguida N-isopropil-2-flúoranilina (0,306 g, 2,0 mmol) e bicarbonato de sódio (0,840 g, 10 mmol) foram adicionados e a agitação foi continuada de um dia para o outro. Para a operação foi adicionada água e a mistura foi ex-
traída duas vezes com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de magnésio e evaporadas. O resíduo foi purifi- cado através de cromatografia (S1O2; eluente: heptano/ acetato de etil = 2:1) para dar um óleo incolor (0,268 g, 40 %); MS (ISP): 338,3 ((M+H)+ ).
b) (2-Flúor-fenil)-(1 H-imidazol-2-ilmetil)-isopropil-amina
O composto do título, MS (ISP): 234,1 ((M+H)+ ) foi obtido em
um rendimento comparável análogo ao procedimento descrito para o Exem- plo 6 b) e c) com a utilização de 1-benzil-1 H-imidazol-2-ácido carboxílico (2- flúor-fenil)-isopropil-amida no lugar da 1-benzil-1H-imidazol-2-ácido carboxí- lico (3-metóxi-fenil)-metil-amida na etapa b).
Exemplo 10
(4-fluor-fenil)-(IH-imidazol-2-ilmetil)-isopropil- amina
O composto do título, MS (ISP): 234,0 ((M+H)+) foi obtido em um rendimento comparável análogo ao procedimento descrito para o Exemplo 1 com a utilização 4-flúoranilina no lugar da anilina na etapa a). Exemplo 11
(1 H-imidazol-2-ilmetil)-(2-isopropil-6-metil-fenil)- amina
/=X
A uma solução de 2-isopropil-6-metil-anilina (1,49 g, 10 mmol)
em metanol (10 ml) foi adicionado imidazol-2-carbóxialdeido (0,96 g, 10 mmol). Depois da agitação da mistura de um dia para o outro á 60°C boroi- dreto de sódio (0,567 g, 15 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 4 horas. Em seguida água foi adi- cionada e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi separada, lavada com água, secada sobre sulfato de magnésio e evaporada. O resíduo foi purificado através de cromatografia (coluna: Isolute® FIash-NH2 (Separtis); eluente: heptano/acetato de etila = 1:1) para dar um sólido branco (1a29g, 56%); MS (ISP): 230,1. Exemplo 12
Etil-(3-fluor-fenil)-(1 H-imidazol-2-ilmetil)- amina
a) (1 H-lmidazol-2-ilmetil)-(3-flúor-fenil)- amina
A uma solução de 3-flúoranilina (0.33 g, 3.0 mmol) em metanol (7 ml) foi adicionado imidazol-2-carbóxialdeido (0,.29 g, 3,0 mmol) e a mistu- ra foi agitada de um dia para o outro à 60°C. Depois de resfriamento boroi- dreto de sódio (0,17 g, 4.5 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 4 horas. Em seguida água foi adi- cionada e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi separada, lavada com água, secada sobre suifato de magnésio e evaporada. O resíduo foi purificado através de cromatografia (Si02, acetato de etila) pa- ra dar sólido amarelo claro (0,315 g, 55%); MS (ISP): 192,1 ((M+H)+). b) Etil-(3-flúor-feniD-(1 H-imidazol-2-ilmetil)-amina
(1H-lmidazol-2-ilmetil)-(3-flúor-fenil)-amina (0,19 g, 1 mmol) foi dissolvido em metanol (15 ml). Em seguida acetaaldeído (0,28 ml, 5 mmol), cloreto de zinco (0,55 g, 4 mmol) e cianoboroidrato de sódio (0,31 g, 5 mmol) foram adicionados e a mistura de reação foi deixada em agitação à 40°C de um dia para o outro. Depois do resfriamento, a mistura de reação foi vertida sobre cloreto de amônio/gelo e extraída com acetato de etila (2 vezes 50 ml). A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio e evaporada. O resíduo foi purificado com a utilização cromatografia de lampejo (S1O2; elu- ente: heptano/ acetato de etila = 90:10) para dar sólido de cor branca indefi- nida (0,118 g, 54%); MS (ISP): 220,2 ((M+H)+ ). Exemplo 13
(2-Cloro-fenilH1H-imidazol-2-ilmetil)-amina
O composto do título, MS (ISP): 208,1 ((M+H)+) foi obtido em um rendimento comparável análogo ao procedimento descrito para o Exemplo 11 com a utilização de 2-cloroanilina no lugar da 2-isopropil-6-metil-anilina. Exemplo 14
(2-cloro-fenil)-(1H-imidazol-2-ilmetil)-isopropil-amina O composto do título, MS (ISP): 250.1 ((M+H)+ ) foi obtido em um rendimento comparável análogo ao procedimento descrito para o Exemplo 1 com a utilização de 2-cloroanilina no lugar da anilina na etapa a). Exemplo 15
(3-cloro-fenil)-(1H-imidazol-2-ilmetil)-isopropil-amina
/=\
O composto do título, MS (ISP): 250.3 ((M+H)+ ) foi obtido em um ren- dimento comparável análogo ao procedimento descrito para o Exemplo 1 com a utilização da 3-cloroanilina no lugar da anilina na etapa a). Exemplo 16
(4-cloro-fenil)-( 1 H-imidazol-2-ilmetiQ-isopropil-amina
O composto do título, MS (ISP): 250.1 ((M+H)+) foi obtido em um rendimento comparável análogo ao procedimento descrito para o Exemplo 1 com a utilização da 4-cloroanilina no lugar da anilina na etapa a). Exemplo 17
(1 H-imidazol-2-ilmetin-isopropil-(2-metóxi-fenil)-amina
O composto do título, MS (ISP): 250.1 ((M+H)+) foi obtido em um ren- dimento comparável análogo ao procedimento descrito para o Exemplo 1 com a utilização da 2-metóxianilina no lugar da anilina na etapa a). Exemplo 18
(1H-imidazol-2-ilmetilH3-metilsulfanil-propil-Menil)-amina
NH
O composto do título, MS (ISP): 262.1 ((M+H)+ ) foi obtido em um rendimento comparável análogo ao procedimento descrito para o Exemplo 12 com a utilização anilina no lugar da 3-flúoranilina na etapa a) e 3- (metiltio)-propionaldeído no lugar da acetaldeído na etapa b). Exemplo 19
(1 H-imidazol-2-ilmetil)-isobutvl-fenil-amina
O composto do título, MS (ISP): 230,3 ((M+H)+ ) foi obtido em um rendimento comparável análogo ao procedimento descrito para o Exemplo 12 com a utilização da anilina no lugar da 3-flúoranilina na etapa a) e do iso- butiraldeído no lugar do acetaldeído na etapa b). Exemplo 20
(1 H-imidazol-2-ilmetil)-(3-metil-but-2-enilMenil-amina; 1:1 mistura com (1H- imidazol-2-ilmetilH3-metil-butil)-fenil-amina
ΓΛ
O composto do título, MS (ISP): 242,1; 244,4 ((M+H)+ ) foi obtido em um rendimento comparável análogo ao procedimento descrito para o Exemplo 12 com a utilização de anilina no lugar da 3-flúoranilina na etapa a) e da 3-metilcrotonaldeído no lugar do acetaldeído na etapa b). Exemplo 21
(1 H-lmidazol-2-ilmetil)-(2-metóxi-etilHenil-amina
O composto do título, MS (ISP): 232.3 ((M+H)+) foi obtido em um rendimento comparável análogo ao procedimento descrito para o Exemplo 12 com a utilização de anilina no lugar da 3-flúoranilina na etapa a) e do me- tóxiacetaldeído no lugar do acetaldeído na etapa b). Exemplo 22
(1H-imidazol-2-ilmetilHenil-(3.3.3-triflúor-propil)-amina
O composto do título, MS (ISP): 270.4 ((M+H)+) foi obtido análo- go ao procedimento descrito para o Exemplo 12 com a utilização de anilina no lugar da 3-flúoranilina na etapa a) e do 3,3,3-triflúorpropionaldeído no lu- gar do acetaldeído na etapa b). Exemplo 23
Terc-butil éster do ácido {2-[(1H-imidazol-2-ilmetil)-fenil-amino]-etil}- carbâ- mico
N
Y
O composto do título, MS (ISP): 317.4 ((M+H)+) foi obtido em um rendimento comparável análogo ao procedimento descrito para o Exemplo 12 com a utilização com a utilização de anilina no lugar da 3-flúoranilina na etapa a) e do carbamato de terc-butil N-(2-oxoetil) no lugar do acetaldeído na etapa b). Exemplo 24
(1 H-imidazol-2-ilmetil)-fenil-tiofen-3-ilmetil- amina
,NH
O composto do título, MS (ISP): 270.3 ((M+H)+) foi obtido em um
rendimento comparável análogo ao procedimento descrito para o Exemplo 12 com a utilização da anilina no lugar da 3-flúoranilina na etapa a) e do car- bóxialdeido de 3-tiofeno no lugar do acetaldeído na etapa b). Exemplo 25
(1H-imidazol-2-ilmetil)-(3-metóxi-fenil)-amina
O composto do título, MS (ISP): 203.9 ((M+H)+) foi obtido em um rendimento comparável análogo ao procedimento descrito para o Exemplo 11 com a utilização de 3-metóxianilina no lugar da 2-isopropil-6-metil-anilina. Exemplo 26
(2-flúor-fenil)-( 1 H-imidazol-2-ilmetil)-amina
O composto do título, MS (ISP): 192.0 ((M+H)+ ) foi obtido em um rendimento comparável análogo ao procedimento descrito para o Exemplo 11 com a utilização da 2-flúoranilina no lugar da 2-isopropil-6-metil-anilina. Exemplo 27
Etil-(1H-imidazol-2-ilmetil)-(3-metóxi-fenil)-amina
O composto do título, MS (ISP): 231.9 ((M+H)+) foi obtido em um rendimento comparável análogo ao procedimento descrito para o Exemplo 12 com a utilização com a utilização da 3-metóxianilina no lugar da 3- flúoranilina na etapa a). Exemplo 28
Etil-(2-flúor-fenilH1H-imidazol-2-ilmetil)-amina
O composto do título, MS (ISP): 220.1 ((M+H)+) foi obtido em um rendimento comparável análogo ao procedimento descrito para o Exemplo 12 com a utilização com a utilização da 2-flúoranilina no lugar da 3- flúoranilina na etapa a). Exemplo 29
Etil-(4-flúor-fenilH1H-imidazol-2-ilmetil)-amina
O composto do título, MS (ISP): 220.2 ((M+H)+ ) foi obtido em um rendimento comparável análogo ao procedimento descrito para o Exemplo 12 com a utilização com a utilização da 4-flúoranilina no lugar da 3- flúoranilina na etapa a). Exemplo 30
(3-cloro-fenil)-etil-(1H-imidazol-2-ilmetil)-amina
O composto do título, MS (ISP): 235.9 ((M+H)+) foi obtido em um
rendimento comparável análogo ao procedimento descrito para o Exemplo 12 com a utilização com a utilização da 3-cloroanilina no lugar da 3- flúoranilina na etapa a). Exemplo 31
(1H-imidazol-2-ilmetilH2-metóxi-fenil)-metil-amina
O composto do título, MS (ISP): 218.4 ((M+H)+ ) foi obtido em um rendimento comparável análogo ao procedimento descrito para o Exemplo 9 com a utilização de 2-metóxi-N-metilanilina no lugar da N-isopropil-2- flúoranilina na etapa a).
Exemplo 32
(1H-imidazol-2-ilmetil)-metil-fenil-amina
O composto do título, MS (ISP): 188.3 ((M+H)+ ) foi obtido em um rendimento comparável análogo ao procedimento descrito para o Exemplo 9 com a utilização da N-metilanilina no lugar da N-isopropil-2-flúoranilina na etapa a). Exemplo 33
(4-Flúor-fenilH1H-imidazol-2-ilmetil)-metil-amina
O composto do título, MS (ISP): 206.1 ((M+H)+) foi obtido em um rendimento comparável análogo ao procedimento descrito para o Exemplo 12 com a utilização da 4-flúoranilina no lugar da 3-flúoranilina na etapa a) e do formaldeído no lugar da acetaldeído na etapa b).
Exemplo 34
(6-cloro-piridin-3-il)-etil-(1H-imidazol-2-ilmetil)-amina
O composto do título, MS (ISP): 208,6; 210,9 ((M+H)+) foi obtido em um rendimento comparável análogo ao procedimento descrito para o Exemplo 12 com a utilização de 5-amino-2-cloropiridina no lugar da 3- flúoranilina na etapa a). Exemplo 35
(1 H-imidazol-2-ilmetil)-isopropil-(3-metóxi-fenil)-amina O composto do título, MS (ISP): 246,3 ((M+H)+) foi obtido em um rendimento comparável análogo ao procedimento descrito para o Exemplo 1 com a utilização de 3-metóxianilina no lugar da anilina na etapa a). Exemplo 36
(1H-imidazol-2-ilmetil)-isopropil-(3-triflúormetóxi-fenil)- amina
/=\
ia dxv
O composto do título, MS (ISP): 300,1 ((M+H)+) foi obtido análo- go ao procedimento descrito para o Exemplo 1 com a utilização de 3- triflúormetóxi-anilina no lugar da anilina na etapa a). Exemplo 37
(2,5-diflúor-fenilH3H-imidazol-4-ilmetil)-isopropil- amina
r=\
O composto do título, MS (ISP): 284,2; 286,1 ((M+H)+) foi obtido análogo ao procedimento descrito para o Exemplo 1 com a utilização da 3,5- dicloroanilina no Iugarda anilina na etapa a). Exemplo 38
(3-cloro-5-flúor-fenil)-(1H-imidazol-2-ilmetil)-isopropil-amina
/=\
O composto do título, MS (ISP): 268,2 ((M+H)+) foi obtido em um rendimento comparável análogo ao procedimento descrito para o Exemplo 1 com a utilização de 3-cloro-5-flúoranilina no lugar da anilina na etapa a). Exemplo 39
(1 H-imidazol-2-ilmetil)-isopropil-m-tolil-amina
f=\
O composto do título, MS (ISP): 230,3 ((M+H)+ ) foi obtido em um ren- dimento comparável análogo ao procedimento descrito para o Exemplo 1 com a utilização de 3-metilanilina no Iugarda anilina na etapa a). Exemplo 40
(4-flúor-3-metóxi-fenil)-(1H-imidazol-2-ilmetil)-isopropil-amina
Γ=λ
O composto do título, MS (ISP): 264,0 ((M+H)+) foi obtido em um rendimento comparável análogo ao procedimento descrito para o Exemplo 1 com a utilização de 4-flúor-3-metóxianilina no lugar da anilina na etapa a). Exemplo 41
(3-benziloxi-fenil)-(1 H-imidazol-2-ilmetil)-isopropil- amina
O composto do título, MS (ISP): 322,3 ((M+H)+) foi obtido em um rendimento comparável análogo ao procedimento descrito para o Exemplo 1 com a utilização de 3-benzilóxianilina no lugar da anilina na etapa a). Exemplo 42
(3-cloro-5-triflúormetil-fenil)-(1 H-imidazol-2-ilmetil)-isopropil-amina
O composto do título, MS (ISP): 318,1 ((M+H)+ ) foi obtido em um rendimento comparável análogo ao procedimento descrito para o Exemplo 1 com a utilização de 3-cloro-5-triflúormetil-anilina no lugar da anilina na etapa a).
Exemplo 43
(1 H-imidazol-2-ilmetil)-isopropil-[3-(piridin-3-iloxi)-fenill-amina
/=\
O composto do título, MS (ISP): 308,4 ((M+H)+) foi obtido em um rendimento comparável análogo ao procedimento descrito para o Exemplo 1 com a utilização de 3-(piridin-3-iloxy)-fenil-amina no lugar da anilina na etapa a).
Exemplo 44
(1H-imidazol-2-ilmetil)-isopropil-(3-fenóxi-fenil)-amina feniU-amina
O composto do título, MS (ISP): 309,3 ((M+H)+ ) foi obtido em um rendimento comparável análogo ao procedimento descrito para o Exemplo 1 com a utilização de 3-fenóxi-anilina no lugar da anilina na etapa a). Exemplo 45
(3-benzil-fenil)-(1 H-imidazol-2-ilmetil)-isopropil- amina
O composto do título, MS (ISP): 306,5 ((M+H)+) foi obtido em um rendimento comparável análogo ao procedimento descrito para o Exemplo 1 com a utilização de 3-benzilanilina no lugar da anilina na etapa a). Exemplo 46
Bifenil-3-il-(1H-imidazol-2-ilmetil)-isopropil-amina
O composto do título, MS (ISP): 292,3 ((M+H)+ ) foi obtido em um rendimento comparável análogo ao procedimento descrito para o Exemplo 1 com a utilização de bifenil-3-ilamina no lugar da anilina na etapa a). Exemplo 47
Bifenil-3-il-(1H-imidazol-2-ilmetil)-isopropil-amina
O composto do título, MS (ISP): 308,5 ((M+H)+) foi obtido em um rendimento comparável análogo ao procedimento descrito para o Exemplo 1 com a utilização de 4-fenóxi-anilina no lugar da anilina na etapa a). Exemplo 48
f4-(3^-dicloro-fenóxi)-fenil1-(1H-imidazol-2-ilmetil)-isopropil-amina
Cl
O composto do título, MS (ISP): 376,1; 378.2 ((M+H)+ ) foi obtido em um rendimento comparável análogo ao procedimento descrito para o Exemplo 1 com a utilização de 4-(3',4'-diclorofenóxi)-anilina no lugar da ani- Iina na etapa a). Exemplo 49
(1 H-imidazol-2-ilmetin-isopropil-í4-(4-triflúormetil-fenóxi)-fenil1-amina
O composto do título, MS (ISP): 376.2 ((M+H)+ ) foi obtido em um rendimento comparável análogo ao procedimento descrito para o Exemplo 1 com a utilização de 4-(4-triflúormetil-fenóxi)-anilina no lugar da anilina na etapa a). Exemplo 50
(1H-imidazol-2-ilmetil)-isopropil-r4-(4-metóxi-fenóxi)-fenil1-amina
O composto do título, MS (ISP): 338,2 ((M+H)+ ) foi obtido em um rendimento comparável análogo ao procedimento descrito para o Exemplo 1 com a utilização de 4-(4-metóxi-fenóxi)-anilina no lugar da anilina na etapa a).
Exemplo 51
[3-(4-cloro-fenóxi)-fenil1-(1H-imidazol-2-ilmetin-isopropil-amina
Cl
O composto do título, MS (ISP): 342.1; 344,1 ((M+H)+ ) foi obtido em um rendimento comparável análogo ao procedimento descrito para o Exemplo 1 com a utilização de 4-(4-cloro-fenóxi)-anilina no lugar da anilina na etapa a).
Exemplo 52
(2.6-diflúor-piridin-4-in-etil-(1H-imidazol-2-ilmetin-amina
Etil-n-(2-trimetilsilanil-etóximetil)-1H-imidazol-2-ilmetil1-amina
A uma solução saturada de etilamina em metanol (3 ml) foi adi- cionado carboxaldeído de 1-(2-trimetilsilil)etóximetil-2-imidazol (0,2 g, 0,88 mmol) e a mistura foi agitada durante 1 hora. Boroidreto de sódio (0,05 g, 1.3 mmol) foi adicionada e a mistura foi agitada de um dia para o outro a 50°C. Água foi adicionada e a solução foi extraída três vezes com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de magné- sio e evaporadas. O resíduo foi purificado através de cromatografia de cinti- lação (Si02: acetato de etila/metanol = 9:1) para dar um óleo amarelo (0,176 g, 78%); MS (ISP): 256,0 ((M+H)+). b) (2.6-Diflúor-piridin-4-il)-etil-(1H-^
Uma mistura de etil-[1 -(2-trimetilsilanil-etóximetil)-1 H-imidazol-2- ilmetil]-amina (0,1 g, 0,39 mmol) e 2,4,6-triflúorpiridina (0,2 g; 1,5 mmol) foi aquecida em um frasco vedado em um forno de microondas durante 1,5 h à 170°C. Em seguida água e diclorometano foram adicionados e a camada orgânica foi separada, secada sobre sulfato de magnésio e evaporada. Ao resíduo foi adicionada uma solução de fluoreto de tetrabutil amônio em te- traidrofurano (1M, 1 ml, 1 mmol) e a mistura foi agitada de um dia para o ou- tro. O solvente foi evaporado e o resíduo foi purificado através de cromato- grafia de cintilação (coluna: Isolute® FIash-NH2 de Separtis; eluente: hepta- no/acetato de etila = 1:1) para dar um sólido branco, (0,01 g, 10 %); MS (ISP): 239,0 ((M+H)+). Exemplo 53
(3-f(1H-lmidazol-2-ilmetil)-isopropil-amino1-fenil>-fenil-metanol
O composto do título, MS (ISP): 322,4 ((M+H)+) foi obtido em um
rendimento comparável análogo ao procedimento descrito para o Exemplo 1 com a utilização de 3-aminobenzofernona no lugar da anilina na etapa a). Exemplo 54
3-í( 1 H-lmidazol-2-ilmetin-isopropil-aminol-fenol
3-Benziloxi-fenil)-(3H-imidazol-2-ilmetil)-isopropil-amina (0,285 g,
0,89 mmol) foi dissolvida em etanol (5 ml), foi adicionado paládio sobre car- vão vegetal(30 mg, 10% Pd), e a mistura foi hidrogenada durante 5 horas na temperatura ambiente. O catalisador foi removido por filtragem e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado através de cromatografia de cintilação (coluna: Isolute® FIash-NH2 da Separtis; eluente: acetato de etila) para dar a espuma branca, (0..162 g, 79 %); MS (ISP): 232,1 ((M+H)+ ). Exemplo 55
(1H-lmidazol-2-ilmetil)-isopropil-r3-(piridin-4-iloxi)-fenil1-amina
O composto do título, MS (ISP): 309,3 ((M+H)+) foi obtido em um rendimento comparável análogo ao procedimento descrito para o Exemplo 1 com a utilização de 3-(piridin-4-iloxy)-fenil-amina no lugar da anilina na etapa a).
Exemplo 56
(1H-imidazol-2-ilmetil)-isopropil-(3-pirimidin-5-il-fenin-amina
O composto do título, MS (ISP): 294,0 ((M+H)+) foi obtido em um rendimento comparável análogo ao procedimento descrito para o Exemplo 1 com a utilização de (3-pirimidin-5-il-fenil)-amina no lugar da anilina na etapa a). Exemplo 57
Etil-(1H-imidazol-2-ilmetil)-(4-metóxi-pirimidin-2-il)-amina
O composto do título, MS (ISP): 234,1 ((M+H)+ ) foi obtido em um rendimento comparável análogo ao procedimento descrito para o Exemplo 52 com a utilização de 2-cloro-4-metóxipirimidina no lugar da 2,4,6- triflúorpiridina na etapa b). Exemplo 58
(2-benzil-6-cloro-pirímidin-4-il)-etil-(1H-imidazol-2-ilmetil)-amina
O composto do título, MS (ISP): 328,2 ((M+H)+ ) foi obtido em um rendimento comparável análogo ao procedimento descrito para o Exemplo 52 com a utilização de 2-benzil-4,6-dicloropirimidina no lugar da 2,4,6- triflúorpiridina na etapa b). Exemplo 59
(2-benzil-pirimidin-4-il)-etil-(1H-imidazol-2-ilmetil)-amina
(2-Benzil-6-cloro-pirimidin-4-il)-etil-(1H-imidazol-2-ilmetil)-amina (0.164 g, 0.5 mmol) foi dissolvida em metanol (5 ml), formato de amônio (0,315 g, 0,5 mmol) e foi adicionado paládio sobre carvão vegetal (0,164 g,
10
15
20
10% Pd) e a mistura foi refluxada durante uma hora.. Depois do resfriamento o catalisador foi removido por filtragem e o solvente foi evaporado. O resíduo foi purificado através de cromatografia de cintilação (coluna: Isolute® Flash- NH2 da Separtis; eluente: acetato de etila / metanol = 95:5) para dar um sóli- do branco, (0a100 g, 68 %); MS (ISP): 294a4 ((M+H)+). Exemplo 60
(3,4-Dicloro-fenilH1H-imidazol-2-ilmetil)-isopropil-amina
a) (3,4-Dicloro-fenil)-isopropil-amina
3,4-Dicloroanilina (5.0 g, 30.86 mmol) foi dissolvida em metanol (150 ml). Em seguida acetona (22,7 ml, 308,6 mmol), cloreto de zinco (12,62 g, 92,58 mmol) e ciano boroidreto de sódio (7,.76 g, 123,4 mmol) foram adi- cionados e a mistura de reação foi deixada em agitação à 40 0C de um dia para o outro. Depois do resfriamento, a mistura de reação foi vertida sobre cloreto de amônio/ gelo e extraída com acetato de etila (2 vezes 200 ml). A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio e evaporada. O resí- duo foi purificado com a utilização cromatografia de cintilação (SiO2; eluente: heptano/ acetato de etila = 95:5) para dar um sólido de cor branca indefinida (5,03 g, 79,9 %); MS (ISP): 205,1 ([37CI M+Hf), 203,1 ([35CI M+H]+).
b) (3,4-Dicloro-fenilH1 H-imidazol-2-ilmetil)-isopropil-amina
(3,4-Dicloro-fenil)-isopropil-amina (0,30 g, 1,47 mmol) foi dissol- vida em metanol (10 ml). Em seguida imidazol-2-carboxaldeído (0,22g, 2,20 mmol), cloreto de zinco (0,60 g, 4,4 mmol) ciano boroidreto de sódio (0,19 g, 2,9 mmol) foram adicionados e a mistura de reação foi deixada em agitação à 60 0C de um dia para o outro. Depois do resfriamento, a mistura de reação foi concentrada sob vácuo e o resíduo foi purificado com a utilização croma- tografia de cintilação (SiO2; eluente: gradiente de diclorometano/metanol) para dar um sólido branco (0,007 g, 2 %); MS (ISP): 286,0 ([37CI M+H]+ ), 284,0 ([35CI Μ+Η]+). Exemplo 61
(1H-lrnidazol-2-ilmetilH3-fenóxi-fenil)-amina
/=\
O composto do título, MS (ISP): 266.2 ([M+H]+) foi obtido em um rendimento comparável análogo ao procedimento descrito para o Exemplo 11 com a utilização de 3-fenóxíanilina no lugar da 2-isopropil-6-metil-anilina. Exemplo 62
(3-Benziloxi-fenilH 1 H-imidazol-2-ilmetil)-amina
HK ^N
HN
O
O composto do título, MS (ISP): 280.2 ([M+Hf) foi obtido em um rendimento comparável análogo ao procedimento descrito para o Exemplo 11 com a utilização de 3-benziloxianilina no lugar da 2-isopropil-6-metil- anilina. Exemplo 63
(4-Benziloxi-fenilH1H-imidazol-2-ilmetil)-amina
O composto do título, MS (ISP): 280.0 ([M+H]+) foi obtido em um
rendimento comparável análogo ao procedimento descrito para o Exemplo 11 com a utilização de 4-benziloxianilina no lugar da 2-isopropil-6-metil- anilina. Exemplo 64
(4-Cloro-3-metóxi-fenil)-(1H-imidazol-2-ilmetil)-amina
)
O composto do título, MS (ISP): 240,2 ([37CI M+H]+), 238,0 ([35CI M+H]+) foi obtido em um rendimento comparável análogo ao procedimento descrito para o Exemplo 11 com a utilização de 4-cloro-3-metóxianilina no lugar da 2-isopropil-6-metil-anilina. Exemplo 65
Etil-(1H-imidazol-2-ilmetil)-(3-fenóxi-fenil)-amina
f=\
HN ^N
O composto do título, MS (ISP): 294,2 ((M+H)+) foi obtido em um rendimento comparável análogo ao procedimento descrito para o Exemplo 12 etapa b) com a utilização (1H-imidazol-2-ilmetil)-(3-fenóxi-fenil)-amina (Exemplo 61) no Iugarda (1H-imidazol-2-ilmetil)-(3-flúor-fenil)-amina. Exemplo 66
(3-benziloxi-fenin-etil-(1H-imidazol-2-ilmetil)-amina
HNx^N
O composto do título, MS (ISP): 308,4 ((M+H)+) foi obtido em um
rendimento comparável análogo ao procedimento descrito para Exemplo o 12 etapa b) com a utilização (3-benziloxi-fenil)-(1 H-imidazol-2-ilmetil)-amina (Exemplo 62) no Iugarda (1 H-imidazol-2-ilmetil)-(3-flúor-fenil)-amina. Exemplo 67
(4-benziloxi-fenil)-etil-(1H-imidazol-2-ilmetil)-amina
O composto do título, MS (ISP): 308,3 ((M+H)+ ) foi obtido em um rendimento comparável análogo ao procedimento descrito para o Exemplo 12 etapa b) com a utilização (4-benziloxi-fenil)-(1 H-imidazol-2-ilmetil)-amina (Exemplo 63) no Iugarda (1 H-imidazol-2-ilmetil)-(3-flúor-fenil)-amina. Exemplo 68
(3,4-dicloro-fenil)-etil-(1H-imidazol-2-ilmetil)-amina
O composto do título, MS (ISP): 2721 ([37CI M+H]+ ),2702 ([35CI M+H]+ ) foi obtido em um rendimento comparável análogo ao procedi- mento descrito para o Exemplo 12 com a utilização 3,4-dicloroanilina no lu- gar de 3-flúoranilina na etapa a) e com a utilização (3,4-dicloro-fenil)-(1H- imidazol-2-ilmetil)-amina no lugar da (1 H-imidazol-2-ilmetil)-(3-flúor-fenil)- amina na etapa b. Exemplo 69
(4-cloro-3-metóxi-fenilH1 H-imidazol-2-ilmetil)-metil-amina 4-Cloro-3-metóxi-fenil)-(1H-imidazol-2-ilmetil)-amina (0,10 g, 0,4 mmol) (Exemplo 64) foi dissolvida em acetonitrila(4 ml). Em seguida formal- deído (0,08 ml, 1,1 mmol, 37% solução aquosa) e cianoboroidrato de sódio (0,.08 g, 1,3 mmol) foram adicionados e a mistura de reação foi deixada em agitação na temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura de rea- ção foi concentrada sob vácuo e o resíduo foi purificado com a utilização cromatografia de cintilação (SiO2; eluente: gradiente de meta- nol/diclorometano) para dar um sólido branco (0,006 g, 6 %); MS (ISP): 252,1 ([37CI M+Hf), 250,2 ([35CI M+Hf). Exemplo 70
(4-cloro-3-metóxi-fenilH1H-imidazol-2-ilmetil)-isopropil-amina
/=\
Cl
O composto do título, MS (ISP): 282,1 ([37CI M+Hf), 280,2 ([35CI M+Hf) foi obtido em um rendimento comparável análogo ao procedimento descrito para o Exemplo 1 etapa b) com a utilização de (4-cloro-3-metóxi- fenil)-(1H-imidazol-2-ilmetil)-amina (Exemplo 64) no lugar da (1H-imidazol-2- ilmetil)-fenil-amina. Exemplo 71
(3-Bromo-fenilM1H-imidazol-2-ilmetil)-amina
r=\
O composto do título, MS (ISP): 251,9; 254.1 ((M+Hf) foi obtido em um rendimento comparável análogo ao procedimento descrito para o Exemplo 11 com a utilização de 3-bromo anilina no lugar da 2-isopropil-6- metil-anilina. Exemplo 72
(1 H-imidazol-2-ilmetil)-(4-metóxi-fenil)-amina
r=\
HN. /M
X
NH
O composto do título, MS (ISP): 203,9 ((M+H)+) foi obtido em um
rendimento comparável análogo ao procedimento descrito para o Exemplo 11 com a utilização de 4-metóxi anilina no lugar da 2-isopropil-6-metil-anilina. Exemplo 73
(3,4-diflúor-fenilH1H-imidazol-2-ilmetil)-amina
rendimento comparável análogo ao procedimento descrito para o Exemplo 11 com a utilização de 3,4-diflúoranilina no lugar da 2-isopropil-6-metil- anilina. Exemplo 74
(3-cloro-4-flúor-fenil)-( 1 H-imidazol-2-ilmetiD-amina
Γ=\
F
O composto do título, MS (ISP): 209,9 ((M+H)+) foi obtido em um
f=\
Cl
F
15
O composto do título, MS (ISP): 228,1 ([37CI M+H]+), 226,1 ([35CI M+H]+ ) foi obtido em um rendimento comparável análogo ao procedimento descrito para o Exemplo 11 com a utilização de 3-cloro-4-flúoranilina no Iu- gar da 2-isopropil-6-metil-anilina. Exemplo 75
(3-bromo-fenilH1H-imidazol-2-ilmetil)-isopropil-amina
O composto do título, MS (ISP): 296,1; 294,1 ((M+H)+ ) foi obtido em um rendimento comparável análogo ao procedimento descrito para o Exemplo 1 com a utilização de 3-bromo anilina no lugar da anilina na etapa a).
Exemplo 76
(1H-imidazol-2-ilmetil)-isopropil-(4-metóxi-fenil)-amina
/=\
O composto do título, MS (ISP): 246.2 ((M+H)+) foi obtido em um rendimento comparável análogo ao procedimento descrito para o Exemplo 1 com a utilização de 4-metóxi anilina no lugar da anilina na etapa a). Exemplo 77
(3,4-diflúor-fenilH 1 H-imidazol-2-ilmetil)-isopropil-amina
F
O composto do título, MS (ISP): 252.1 ((M+H)+) foi obtido em um rendimento comparável análogo ao procedimento descrito para o Exemplo 1 com a utilização de 3,4-diflúor anilina no lugar da anilina na etapa a). Exemplo 78
(3-cloro-4-flúor-fenilH1H-imidazol-2-ilmetil)-isopropil-amina
/=\
O composto do título, MS (ISP): 268.1; 270.1 ((IVHH)+) foi obtido
em um rendimento comparável análogo ao procedimento descrito para o Exemplo 1 com a utilização de 3-cloro-4-flúor anilina no lugar da anilina na etapa a). Exemplo 79
(3-bromo-fenil)-etiK 1 H-imidazol-2-ilmetil)-amina
O composto do título, MS (ISP): 279,9; 281,9 ((M+H)+ ) foi obtido em um rendimento comparável análogo ao procedimento descrito para o Exemplo 1 com a utilização de 3-bromo anilina no lugar da anilina na etapa a).
Exemplo 80
Etil-( 1 H-imidazol-2-ilmetil)-(4-metóxi-fenil)-amina O composto do título, MS (ISP): 231,9 ((M+H)+ ) foi obtido em um rendimento comparável análogo ao procedimento descrito para o Exemplo 12 com a utilização de 4-metóxi anilina no lugar da 3-flúor anilina na etapa a).
Exemplo 81
(3,4-diflúor-fenil)-etil-(1H-imidazol-2-ilmetil)-amina
HN N
O composto do título, MS (ISP): 237m9 ((M+H)+) foi obtido em um rendimento comparável análogo ao procedimento descrito para o Exem- plo 12 com a utilização com a utilização de 3,4-diflúor anilina no lugar da 3- flúor anilina na etapa a). Exemplo 82
(3-cloro-4-flúor-fenil)-etil-(1H-imidazol-2-ilmetil)-amina
O composto do título, MS (ISP): 253,9; 255,8 ((M+H)+) foi obtido em um rendimento comparável análogo ao procedimento descrito para E- xemplo 12 com a utilização com a utilização de 3-cloro-4-flúor anilina no lu- gar da 3-flúor anilina na etapa a). Exemplo 83
2-rBifenil-3-il-( 1 H-imidazol-2-ilmetil)-amino1-etanol r=\
O composto do título, MS (ISP): 294,1 ((M+H)+) foi obtido em um rendimento comparável análogo ao procedimento descrito para o Exemplo 2 com a utilização de 2-(bifenil-3-ilamino)-etanol no lugar da 3-cloro-N- metilanilina.

Claims (16)

1. Compostos da fórmula I <formula>formula see original document page 58</formula> I na qual R1 é hidrogênio ou C1.7 alquila; R2 é hidrogênio, C1.7 alquila, C1-7 alquenila, C1-7 alquila substituída por hidróxi, C1.7 alquila substituída por halogênio; -(CH2)x-S- C1-7 alquila, -(CH2)x-O- C1.7 alquila, -(CH2)x-NHC(O)O- C1-7 alquila, -(CH2)x-arila ou -(CH2)x-heteroarila; é hidrogênio, C1-7 alquila, C1-7 alcóxi, halogênio, hidróxi, , C1-7 alqui- la,substituída por halogênio; -0-(CH2)m-arila, -0-(CH2)m-heteroarila, -(CR2)m-arila ou -(CR2)m-heteroarila; R é hidrogênio, C1-7 alquila,ou hidróxi; Ar é fenil, pirimidin-2-il, pirimidin-4-il ou piridin-3-il; η é O, 1, ou 2; quando η for 2, então os dois grupos R3 podem ser ou não podem ser o mesmo; χ é O, 1,2 ou 3; m é O ou 1; quando m for 1, então os dois grupos R podem ou não põem ser o mesmo; e os seus sais farmaceuticamente ativos, com a exceção dos compostos conhecidos que se seguem: benzil(1 H-imidazol-2-ilmetil)-fenil-amina e etil(1H-imidazol-2-ilmetil)-fenil-amina.
2. Compostos da fórmula IA nos quais <formula>formula see original document page 59</formula> na qual R1 é hidrogênio C-i_7 alquila; R2 é hidrogênio, C-|.7 alquila, Ci_7 alquenila, C1.7 alquila substituída por hidróxi, C-|.7 alquila substituída por halogênio; -(CH2)x-S- C1-T alquila, -(CH2)x-O- C1-7 alquila, -(CH2)x-NHC(O)O- Ci-7 alquila, -(CH2)x-arila ou -(CH2)x-heteroarila; R3 é hidrogênio, Ci_7 alquila, C-i_7 alcóxi, halogênio, hidróxi, Ci_7 alquila substituída por halogênio; -0-(CH2)m-arila, -0-(CH2)m-heteroarila, -(CR2)m-arila ou -(CR2)m-heteroarila; R é hidrogênio, Ci_7 alquila ou hidróxi; X/X' são independentemente CH ou N, em que XeX' não são simultane- amente N; η é O, 1 ou 2; quando η for 2, então os dois grupos R3 podem ser ou não ser o mesmo; χ é O, 1,2 ou 3; m é O ou 1; quando m for 1, então os dois grupos R podem ser ou não ser o mesmo; e os seus sais farmaceuticamente ativos, com a exceção dos compostos conhecidos que se seguem: benzil(1 H-imidazol-2-ilmetil)-fenil-amina e etil(1 H-imidazol-2-ilmetil)-feníl-amina.
3. Compostos da fórmula I nos quais Ar é fenil.
4. Compostos da fórmula I de acordo com a reivindicação 3 nos quais R2 é C1-7 alquila.
5. Compostos da formula I de acordo com a reivindicação 4, cu- jos compostos são: (3-cloro-fenil)-(1 H-imidazol-2-ilmetil)-metil- amina (4-cloro-fenil)-(1 H-imidazol-2-ilmetil)-metil- amina (1 H-imidazol-2-ilmetil)-(3-metóxi-fenil)-metil- amina (4-flúor-fenil)-(1 H-imidazol-2-ilmetil)-isopropil- amina etil-(3-flúor-fenil)-(1 H-imidazol-2-ilmetil)- amina (3-cloro-fenil)-(1 H-imidazol-2-ilmetil)-isopropil- amina (3-cloro-fenil)-etil-(1 H-imidazol-2-ilmetil)- amina (2,5-diflúor-fenil)-(3H-imidazol-4-ilmetil)-isopropil- amina (1 H-imidazol-2-ilmetil)-isopropil-m-tolil- amina (3-benziloxi-fenil)-(1 H-imidazol-2-ilmetil)-isopropil- amina (1H-imidazol-2-ilmetil)-isopropil-[3-(piridin-3-iloxi)-fenil]-amina (3-benzil-fenil)-(1 H-imidazol-2-ilmetil)-isopropil- amina bifenil-3-il-(1 H-imidazol-2-ilmetil)-isopropil- amina [3-(4-cloro-fenóxi)-fenil]-(1H-imidazol-2-ilmetil)-isopropil- amina Etil-(1 H-imidazol-2-ilmetil)-(3-fenóxi-fenil)-amina (3-benziloxi-fenil)-etil-(1 H-ímidazol-2-ilmetil)-amina ou (3,4-dicloro-fenil)-etil-(1H-imidazol-2-ilmetil)-amina.
6. Compostos da fórmula I de acordo com a reivindicação 3, nos quais R2 é -CH2)x-0-Ci.7 alquila.
7. Compostos da fórmula I de acordo com a reivindicação 6, cujo composto é: (1 H-imidazol-2-ilmetil)-(2-metóxi-etil)-fenil- amina.
8. Compostos da fórmula I de acordo com a reivindicação 1 nos quais Ar é pirimidin-2-il.
9. Compostos da fórmula I de acordo com a reivindicação 1 nos quais Ar é pirimidin-4-il.
10. Compostos da fórmula I de acordo com a reivindicação 1 nos quais Ar é piridin-3-il.
11. Processo para a preparação dos compostos da fórmula I, cujo processo compreende: (a) reagindo um composto da fórmula <formula>formula see original document page 61</formula> II com um composto da fórmula <formula>formula see original document page 61</formula> III para um composto da fórmula <formula>formula see original document page 61</formula> na qual R11 R2, R3 η e Ar são como definidos acima, ou (b) reagindo um composto da fórmula <formula>formula see original document page 61</formula> com um composto da fórmula R2 -CHO para um composto da fórmula <formula>formula see original document page 62</formula> na qual R2e alquila inferior, alquenila inferior hidróxi, alquila inferior substituída com halogênio, -(CH2)x-i-S-alquila inferior, -(CH2)x-I-OaIquiIa in- ferior, (CH2)x-rNHC(0)0-alquila inferior ou (CH2)x-I-heteroarila e os outros substituintes são como definidos acima, ou (c) reagindo um composto da fórmula <formula>formula see original document page 62</formula>na qual os substituintes são com,o definidos acima, ou (d) removendo um grupo de proteção de compostos das fórmu- <formula>formula see original document page 62</formula> para um composto da fórmula <formula>formula see original document page 63</formula> na qual os substituintes são como definidos acima, ou (e) reduzindo um composto da fórmula <formula>formula see original document page 63</formula> VII para um composto da fórmula <formula>formula see original document page 63</formula> VIII e removendo o grupo de proteção para um composto da fórmula na qual os substituintes são definidos acima, ou (f) reagindo um composto da fórmula <formula>formula see original document page 63</formula> XII com um composto da fórmula <formula>formula see original document page 63</formula> XI para um composto da fórmula <formula>formula see original document page 64</formula> na qual os substituintes são definidos acima, e se desejado, convertendo os compostos obtidos em sais de adi- ção ácido farmaceuticamente aceitáveis.
12. Composto de acordo com a reivindicação 1, sempre que for preparado através de um processo como o reivindicado na reivindicação 11 ou através de um método equivalente.
13. Medicamento contendo um ou mais compostos da fórmula I e dos compostos benzil(1H-imidazol-2-ilmetil)-fenil-amina e etil(1H-imidazol- 2-ilmetil)-fenil-amina, de acordo com a reivindicação 1, e excipientes farma- ceuticamente aceitáveis.
14. Medicamento como reivindicado na reivindicação 13 para o tratamento da depressão, distúrbios da ansiedade, distúrbios bipolares, dis- túrbio de hiperatividade e déficit de atenção (ADHD) distúrbios relacionados com estresse, distúrbios psicóticos tais como a esquizofrenia, doenças neu- rológicas tais como a doença de Parkinson, distúrbios neuro degenerativos tais como a doença de Alzheimer, epilepsia, enxaqueca, hipertensão, abuso de substâncias e distúrbios metabólicos tais como distúrbios de alimentação, diabetes, complicações diabéticas, obesidade, dislipidemia, distúrbios de consumo e de assimilação de energia, distúrbios e mau funcionamento da homeóstase da temperatura do corpo, distúrbios do sono e ritmo circadiano e distúrbios cardiovasculares.
15. Medicamento de acordo com a reivindicação 14 que conte- nha um ou mais compostos como reivindicado na reivindicação 1 para o tra- tamento da depressão, psicose, doença de Parkinson, ansiedade e distúrbio de hiperatividade e déficit de atenção (ADHD).
16. Uso de um composto da fórmula I e dos compostos ben- zil(1 H-imidazol-2-ilmetil)-fenil-amina e etil(1 H-imidazol-2-ilmetil)-fenil-amina, de acordo com a reivindicação 1 para a preparação de um medicamento pa- ra o tratamento da depressão, distúrbios da ansiedade, distúrbios bipolares, distúrbio de hiperatividade e déficit de atenção (ADHD) distúrbios relaciona- dos com estresse, distúrbios psicóticos tais como a esquizofrenia, doenças neurológicas tais como a doença de Parkinson, distúrbios neuro degenerati- vos tais como a doença de Alzheimer, epilepsia, enxaqueca, hipertensão, abuso de substâncias e distúrbios metabólicos tais como distúrbios de ali- mentação, diabetes, complicações diabéticas, obesidade, dislipidemia, dis- túrbios de consumo e de assimilação de energia, distúrbios e mau funciona- mento da homeóstase da temperatura do corpo, distúrbios do sono e ritmo circadiano e distúrbios cardiovasculares.
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