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BRPI0717089A2 - Derivados de quinolinona - Google Patents

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BRPI0717089A2
BRPI0717089A2 BRPI0717089-0A BRPI0717089A BRPI0717089A2 BR PI0717089 A2 BRPI0717089 A2 BR PI0717089A2 BR PI0717089 A BRPI0717089 A BR PI0717089A BR PI0717089 A2 BRPI0717089 A2 BR PI0717089A2
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BR
Brazil
Prior art keywords
alkyl
substituted
mmol
equivalent
amino
Prior art date
Application number
BRPI0717089-0A
Other languages
English (en)
Inventor
Bart Rudolf Romaine Kesteleyn
Dominique Louis Nestor Ghislain Surleraux
Geerwin Yvonne Paul Hache
Original Assignee
Tibotec Pharm Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=37807936&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=BRPI0717089(A2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Tibotec Pharm Ltd filed Critical Tibotec Pharm Ltd
Publication of BRPI0717089A2 publication Critical patent/BRPI0717089A2/pt

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Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DERIVADOS DE QUINOLINONA".
A presente invenção refere-se aos derivados de quinolinona e 1,8-naftiridinona, o uso dos mesmos como agentes anti-HIV, e para compo- sições farmacêuticas contendo estes compostos.
O vírus da imunodeficiência humana (HIV) é o agente etiológico s da síndrome de imunodeficiência adquirida (AIDS) do qual dois tipos distin- tos foram identificados, isto é HIV-1 e HIV-2. Em seguida, o termo HIV é uti- lizado para genericamente denotar igualmente estes tipos. Pacientes infec- tados por HIV são atualmente tratados com combinações de vários agentes tais como inibidores de transcriptase reversa (RTIs)1 inibidores de protease (Pis) e inibidores de entrada. Existem várias classes de RTIs, isto é inibido- res de transcriptase reversa de nucleosídeo (NRTIs) tais como zidovudina, didanosina, zalcibatina, estavudina, abacavir e lamivudina, inibidores de transcriptase reversa de não-nucleosídeo (NNRTIs) tais como nevirapina, delavirdina e efavirenz, e inibidores de transcriptase reversa de nucleotídeo (NtRTIs) tal como tenofovir.
Apesar do fato que estes antirretrovirais foram prosperamente aplicados, eles compartilham uma limitação comum, isto é, as enzimas alve- jadas no vírus HIV são capazes de mutar de uma tal maneira que quaisquer dos fármacos conhecidos tornam-se menos eficazes, ou ainda ineficazes contra estes vírus HIV mutantes. Em outras palavras, ou o vírus HIV cria uma resistência ainda aumentada contra quaisquer fármacos disponíveis e o aparecimento da mesma resistência é uma causa principal de fracasso da terapia. Além disso, foi mostrado que vírus resistente é persistente em indi- víduos recentemente infectados, resultando em opções de terapia severa- mente limitadas para estes pacientes submissos ao fármaco. Em particular os NNRTIs atualmente utilizados são sensíveis a este fenômeno devido às mutações em aminoácidos que cercam o sítio de ligação de NNRTI. Conse- quentemente há uma necessidade para novos tipos de inibidores de HIV que alvejam transcriptase reversa de HIV, que são capazes de atrasar o apare- cimento de resistência e são eficazes contra um amplo espectro de mutantes de HIV.
A presente invenção fornece uma nova série de compostos que
são estruturalmente diferentes dos compostos da técnica anterior, mostran- do atividade não apenas contra HIV tipo selvagem porém da mesma forma 5 contra uma variedade de vírus HIV mutantes incluindo vírus HIV mutantes . mostrando resistência contra inibidores de transcriptase reversa atualmente disponíveis.
incluindo as formas estereoisoméricas dos mesmos, os sais farmaceutica- mente aceitáveis, e solvatos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos; em que
R1 é ciano;
R2 é H, Ci.6alquila, trifluorometila, amino, mono- ou di-Ci- 15 6alquilamino, C-i-6alquilamino em que o grupo Ci-6alquila é substituído com hidróxi, amino, Ci-6alquil-carbonilamino-, mono- ou diCi-6alquilamino-, piridi- la, imidazolila, pirrolidinila, piperidinila, morfolinila, piperazinila, 4-Ci. 6alquilpiperazinila, ou com 4-(Ci-6alquil-carbonila) piperazinila;
substituídos ou substituídos com um ou dois substituintes cada qual inde- pendentemente selecionado a partir de Ci-6alquila, Ci-6alcóxi, nitro, ciano, halo, trifluorometila, ou R3 é benzoxadiazol, ou benzoxazolona N-substituída com Ci.6alquila;
Ia, tienila substituída com carboxila, furanila, piridila, pirimidila, pirazinila, pir- rolila, pirazolila, imidazolila, triazolila, oxazolila, tiazolila, halo, trifluorometila,
20
X1 é CH ou N;
R3 é fenila ou piridila, cada um dos quais podem ser não-
25
R4 é H, Ci.6alquila, (Ci-6alquilcarbonilamino)Ci-6alquila-, Ar, tieni- hidróxi, C1-Galquiloxi, -0P0(0H)2, amino, aminocarbonila, ciano, um radical da fórmula -Y1-R6, -Y1-AIq-R6, ou da fórmula -Y1-AIq-Y2-R7;
R5 é H, halo, hidróxi ou C1-Galquiloxi; ou
R4 e R5 empregados juntos formam um radical bivalente -O-CH2-
O-;
Y1 é O ou NR8;
Y2 é O ou NR9;
Alq é Ci-6alquila bivalente;
R6 é pirrolidinila, piperidinila, morfolinila, piperazinila, 4-C^e al- quilpiperazinila, 4-(Cv6alquilcarbonil) piperazinila, piridila, ou imidazolila;
R7 é H, C-i-6alquila, hidroxiC-i-6alquila, C-i-6alquilcarbonila;
R8 é H ou C-i-6alquila;
R9 é H ou Ci-6alquila;
Ar é fenila opcionalmente substituída com um, dois ou três subs- 15 tituintes cada qual independentemente selecionado a partir de Ci.6alquila, halo, hidróxi, amino, mono- ou diC-|.6aiquila amino, carboxila, C1^ alquilcar- bonilamino, aminocarbonila, mono- ou diC-i-ealquil-aminocarbonila, e C1-6 al- quila substituída com amino, hidróxi, mono- ou di-Cvealquilamino, C1^ alquil- carbonilamino, [(mono- ou diC1-6alquil)amino-Ci.6alquil]-carbonilamino, ou 20 com Cvealquilsulfonilamino.
O termo "C1^alquila" como um grupo ou parte de um grupo defi- ne radicais de hidrocarboneto saturados de cadeia linear e ramificada tendo de 1 a 4 átomos de carbono, tal como, por exemplo, metila, etila, 1-propila, 2-propila, 1-butila, 2-metil-propila e similares. O termo "C-i-6alquila" como um 25 grupo ou parte de um grupo define radicais de hidrocarboneto saturados de cadeia linear e ramificada tendo de 1 a 6 átomos de carbono tal como, por exemplo, os grupos definidos para C1^alquila e 1-pentila, 2-pentila, 1-hexila, 2-hexila, 3-hexila, 2-metilbutila, 3-metilpentila e similares. De interesse entre C-i-6alquila são os radicais de C1^alquila.
O grupo Alq representa um C^alquila ou Ci-6alquila bivalente,
que de outra maneira podem da mesma forma ser referidos como C-m alca- nodiila ou C1^alcanodiila. O termo C1-Galquila bivalente ou C1-Galcanodiila define radicais de hidrocarboneto bivalentes saturados de cadeia linear ou ramificada tendo de 1 a 6 átomos de carbono tal como metileno, 1,2-etano- diila ou 1,2-etileno, 1,3-propanediila ou 1,3-propileno, 1,2-propanodiila ou 1,2-propileno, 1,4-butanodiila ou 1,4-butileno, 1,3-butanodiila ou 1,3-butileno, 1,2-butanodiila ou 1,2-butileno, 1,5-pentanodiila ou 1,5-pentileno, 1,6-hexa- . nodiila ou 1,6-hexileno, etc, da mesma forma incluindo os radicais de alquili- deno tais como etilideno, propilideno e similares. O termo C-Malquila bivalen- te ou C-Malcanodiila define os radicais de hidrocarboneto bivalentes satura- dos de cadeia linear ou ramificadatendo de 1 a 4 átomos de carbono. Em que o C1^alquila ou C^alquila bivalente é ligado a dois heteroátomos os referidos heteroátomos preferivelmente não são ligados no mesmo átomo de carbono a menos que R7, R8 e R9 sejam diferentes de hidrogênio. De interes- se particular são radicais de C2-4alquila bivalentes ou C2-6alquila bivalentes.
O termo "C2-6alquenila" como um grupo ou parte de um grupo define radicais de hidrocarboneto de cadeia linear e ramificada tendo liga- ções carbono-carbono saturadas e pelo menos uma ligação dupla, e tendo de 2 a 6 átomos de carbono, tal como, por exemplo, etenila (ou vinila), 1- propenila, 2-propenila (ou alila), 1-butenila, 2-butenila, 3-butenila, 2-metil-2 propenila, 2-pentenila, 3-pentenila, 2-hexenila, 3-hexenila, 4-hexenila, 2- metil-2-butenila, 2-metil-2-pentenila e similares. Preferidos são C2-6alquenilas tendo uma ligação dupla. De interesse entre radicais de C2-6alquenila são os radicais de C2-4alquila. O termo "C3^alquenila" é como C2^alquenila porém é limitado a radicais de hidrocarboneto insaturados tendo de 3 a 6 átomos de carbono. Nos exemplos em que um C3-6alquenila é ligado a um heteroátomo, o átomo de carbono ligado ao heteroátomo por preferência é saturado.
O termo "C2^alquinila" como um grupo ou parte de um grupo define radicais de hidrocarboneto de cadeia linear e ramificada tendo liga- ções carbono-carbono saturadas e pelo menos uma ligação tripla, e tendo de 2 a 6 átomos de carbono, tal como, por exemplo, etinila, 1-propinila, 2- 30 propinila, 1 -butinila, 2-butinila, 3-butinila, 2-metil-2-propinila, 2-pentinila, 3- pentinila, 2-hexinila, 3-hexinila, 4-hexinila, 2-metil-2-butinila, 2-metil-2- pentinila e similares. Preferidos são C2-6alquinilas tendo uma ligação tripla. De interesse entre radicais de C2.6alquinila são os radicais de C2^alquila. O termo " C3^alquinila" é como C2-6alquinila porém é limitado a radicais de hi- drocarboneto insaturados tendo de 3 a 6 átomos de carbono. Nos exemplos em que um C3-6alquinila é ligado a um heteroátomo, o átomo de carbono ligado ao heteroátomo por preferência é saturado.
O termo "halo" é genérico a flúor, cloro, bromo ou iodo. O termo H' representa hidrogênio. O termo "carboxila" refere-se a um grupo -COOH.
O termo "poli-haloCi.6alquila" como um grupo ou parte de um grupo, por exemplo em poli-haloC^ealcóxi, é definido como C-|.6alquila subs- 10 tituída por mono- ou poli-halo, em particular C1^aiquila substituída com até um, dois, três, quatro, cinco, seis, ou mais átomos de halo, tal como metila ou etila com um ou mais átomos de flúor, por exemplo, difluorometila, trifluo- rometila, trifluoroetila. Preferido é trifluorometila. Da mesma forma incluídos são grupos perfluoroC-i-ealquila, que são grupos C1^alquila em que todos os 15 átomos de hidrogênio são substituídos por átomos de flúor, por exemplo pentafluoroetila. No caso, mais do que um átomo de halogênio é ligado a um grupo alquila dentro da definição de poli-haloC-i-6alquila, os átomos de halo- gênio podem ser os mesmos ou diferentes.
Deveria ser notado que isômeros diferentes dos vários heteroci- cios podem existir dentro das definições quando utilizado ao longo da mes- ma especificação e reivindicações. Por exemplo, triazol pode ser 1,2,4- triazol, 1,3,4-triazol ou 1,2,3-triazol; similarmente, pirrol pode ser 1 H-pirrol, ou 2H-pirrol.
Deveria da mesma forma ser notado que as posições radicais 25 em qualquer porção molecular utilizada nas definições podem estar em qualquer lugar em tal porção contanto que seja quimicamente estável. Por exemplo piridina inclui 2-piridina, 3-piridina e 4-piridina; pentila inclui 1-pen- tila, 2-pentila e 3-pentila. R6 é pirrolidinila, piperidinila, morfolinila, piperazini- la, 4-C1.6alquilpiperazinila, 4-(C1.6alquilcarbonil) piperazinila, piridila, ou imi- 30 dazolila em que cada um dos mesmos anéis podem ser conectados por um átomo de nitrogênio ou por um átomo de carbono ao restante da molécula.
Para evitar ambigüidade, em alguns dos grupos nas definições, a ligação que une o grupo ao restante da molécula é indicada por um traço, por exemplo em (Ci-6alquil-carbonilamino)Ci-6alquil-, significando que este grupo é ligado por meio de um átomo de carbono da porção de Ci.6alquila direita. Os grupo benzoxadiazol, ou benzoxazolona N-substituídos com Ci-6
vãmente, em que a linha pontilhada representa ligação pelo qual cada grupo é ligado ao restante da molécula e R representa Ci-6alquila. Em uma modali- dade estes grupos são benzo[1,2,5]oxadiazol, por exemplo benzo[1,2,5] o- xadiazol-5-ila e benzo[1,2,5]oxadiazol-6-ila;ou 3-Ci-6alquil-2-oxo-3H-benzo- 10 xazolila, por exemplo, 3-Ci.6alquil-2-oxo-3H-benzoxazol-5-ila e 3-Ci_6alquil-2- oxo-3H-benzoxazol-6-ila.
Ia, ocorre mais do que um vez em qualquer poção molecular, cada definição é independente.
aqueles em que o contraíon é farmaceuticamente ou fisiologicamente acei- tável. Entretanto, sais tendo um contra íon farmaceuticamente inaceitável podem da mesma forma encontrar uso, por exemplo, na preparação ou puri- ficação de um composto farmaceuticamente aceitável da fórmula (I). Todos 20 os sais, se farmaceuticamente aceitáveis ou não estão incluídos dentro do âmbito da presente invenção.
fisiologicamente toleráveis, que os compostos da presente invenção podem formar, pode convenientemente ser preparada utilizando os ácidos apropria- 25 dos, tais como, por exemplo, ácidos inorgânicos tais como ácidos hidro- halídricos, por exemplo ácido clorídrico ou bromídrico, sulfúrico, hemissulfú- rico, nítrico, fosfórico e ácidos similares; ou ácidos orgânicos tais como, por exemplo, acético, aspártico, dodecilsulfúrico, heptanóico, hexanóico, nicotí- nico, propanóico, hidroxiacético, lático, pirúvico, oxálico, malônico, sucínico, 30 maléico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, metanossulfônico, etanossulfôni- co, benzenossulfônico, p-toluenossulfônico, ciclâmico, salicílico, p-amino-
* alquila podem ser representados por
'o , respecti-
Quando qualquer variável, por exemplo halo(gênio) ou Ci-6alqui-
15
Para uso terapêutico, os sais dos compostos da fórmula (I) são
As formas de sal de adição farmaceuticamente aceitáveis ou salicílico, pamóico e ácidos similares. Reciprocamente as referidas formas de adição de ácido podem ser convertidas por tratamento com uma base apropriada na forma de base livre.
Os compostos da fórmula (I) contendo um próton ácido podem da mesma forma ser convertidos em sua forma de sal de base de adição de
♦ metal não-tóxico ou amina por tratamento com bases orgânicas e inorgâni- cas apropriadas. Formas de sal de base apropriadas compreendem, por exemplo, o sal de amônio, os sais de metal alcalino terroso e álcali, por exemplo os sais de lítio, sódio, potássio, magnésio, cálcio e similares, sais 10 com bases orgânicas, por exemplo, os sais de benzatina, N-metil-D- glicamina, hidrabamina, e sais com aminoácidos tais como, por exemplo, arginina, Iisina e similares. Reciprocamente as referidas formas de adição de base podem ser convertidas por tratamento com um ácido apropriado na forma de ácido livre.
O termo "solvatos farmaceuticamente aceitáveis" compreende
os hidratos farmaceuticamente aceitáveis e as formas de adição de solvente que os compostos da presente invenção podem formar. Exemplos de tais formas são por exemplo hidratos, alcoolatos, tais como metanolatos, etano- latos, propanolatos, e similares.
Os presentes compostos podem da mesma forma existir em su-
as formas tautoméricas. Tais formas, embora não explicitamente indicadas nas fórmulas nesta descrição e reivindicações, são pretendidas estar incluí- das dentro do escopo da presente invenção. Por exemplo, X1 pode ser N e R4 podem ser hidróxi, substituído adjacente a X1, desse modo formando uma 25 porção de hidroxipiridina que está em equilíbrio com sua forma tautomérica como descrito abaixo.
O termo "formas estereoquimicamente isoméricas" quando utili- zado aqui, define todos os possíveis compostos preparados a partir dos mesmos átomos ligados pela mesma seqüência de ligações porém tendo estruturas tridimensionais diferentes, que não são trocáveis, que os compos- tos da presente invenção podem possuir. A menos que de outra maneira mencionado ou indicado, a designação química de um composto abrange a mistura de todas as possíveis formas estereoquimicamente isoméricas, que o referido composto pode possuir. A referida mistura pode conter todos os - diastereômeros e/ou enantiômeros da estrutura molecular básica do referido composto. Todas as formas estereoquimicamente isoméricas dos compostos da presente invenção, igualmente na forma pura ou em uma mistura entre si são pretendidas ser abrangidas dentro do escopo da presente invenção, in- cluindo quaisquer misturas racêmicas ou racematos.
Formas estereoisoméricas puras dos compostos e intermediá- rios como mencionado aqui são definidas como isômeros substancialmente livres de outras formas enantioméricas ou diastereoméricas da mesma estru- tura molecular básica de compostos ditos ou intermediários. Em particular, o 15 termo "estereoisomericamente puros" diz respeito a compostos ou interme- diários tendo um excesso estereoisomérico de pelo menos 80% (isto é mí- nimo 90% de um isômero e máximo 10% dos outros possíveis isômeros) até um excesso estereoisomérico de 100% (isto é 100% de um isômero e ne- nhum do outro), mais em particular, compostos ou intermediários tendo um 20 excesso estereoisomérico de 90% até 100%, ainda mais em particular tendo um excesso estereoisomérico de 94% até 100% e mais em particular tendo um excesso estereoisomérico de 97% até 100%. Os termos "enantiomeri- camente puro" e "diastereomericamente puro" deveriam ser entendidos de uma maneira similar, porém em seguida tendo em consideração ao excesso 25 enantiomérico, respectivamente o excesso diastereomérico da mistura em questão.
Formas estereoisoméricas puras dos compostos e intermediá- rios da mesma invenção podem ser obtidas pela aplicação de procedimentos conhecidos na técnica. Por exemplo, enantiômeros podem ser separados 30 um do outro pela cristalização seletiva de seus sais diastereoméricos com ácidos oticamente ativos ou bases. Exemplos dos mesmos são ácido tartári- co, ácido dibenzoil-tartárico, ácido ditoIuoiItartárico e ácido canforsulfônico. Alternativamente, enantiômeros podem ser separados por técnicas cromato- gráficas utilizando fases estacionárias quirais. As referidas formas estereo- quimicamente isoméricas puras podem da mesma forma ser derivados a partir das formas isoméricas estereoquimicamente puras correspondentes dos materiais de partida apropriados, contanto que a reação ocorra estere- ospecifícamente. Preferivelmente, se um estereoisômero específico é dese- jado, o referido composto é sintetizado por métodos estereospecíficos de preparação. Estes métodos vantajosamente empregarão materiais de parti- da enantiomericamente puros.
Os racematos diastereoméricos da fórmula (I) podem ser obtidos separadamente por métodos convencionais. Métodos de separação físicos apropriados que podem vantajosamente ser empregados são, por exemplo, cristalização seletiva e cromatografia, por exemplo cromatografia de coluna.
A presente invenção é da mesma forma pretendida incluir quais- quer isótopos de átomos presentes nos compostos da invenção. Por exem- plo, isótopos de hidrogênio incluem trítio e deutério e isótopos de carbono incluem C-13 e C-14.
Sempre utilizados aqui acima ou em seguida, os termos "com- postos da fórmula (I)", "os presentes compostos", "os compostos da presen- te invenção" ou quaisquer termos equivalentes, e similarmente, os termos "subgrupos de compostos da fórmula (I)", "subgrupos dos presentes com- postos", "subgrupos dos compostos da presente invenção" ou quaisquer termos equivalentes, são pretendidos incluir os compostos da fórmula geral (I), ou subgrupos dos compostos da fórmula geral (I), incluindo estereoisô- meros, bem como seus sais e solvatos.
A menos que de outra maneira indicado, a numeração dos áto- mos de anel é como segue: Uma modalidade da mesma invenção compreende aqueles compostos da fórmula (I) em que um ou mais dos seguintes aplicam-se:
(a) R1 é ciano;
(b) R2 é H, Ci-6alquila, amino, mono- ou di-C-i-6alquilamino;
(c) X1 é CH ou N;
(d) R3 é fenila ou piridila, cada um dos quais podem ser não- substituídos ou substituídos com um ou dois substituintes selecionados a
«
partir de C-|.6alquila, nitro e halo;
(e) R4 é H, Ci.6alquila, fenila, halo, hidróxi, Ci_6alquilóxi, - OPO(OH)2, amino, um radical da fórmula -Y1-R6, -Y1-AIq-R6 ou um radical da
fórmula -Y1-AIq-Y2-R7; R5 é H, hidróxi ou Ci-6alquilóxi; ou R4 e R5 emprega- dos juntos formam um radical bivalente -O-CH2-O-;
(f) Y1 é O ou NR8;
(g) Y2 é O ou NR9;
(h) Alq é Ci_6alquila bivalente;
(i) R6 é pirrolidinila ou piperidinila;
(j) R7 é H ou Ci-6alquila;
(k) R8 é H ou C-|.6alquila;
(I) R9 é H ou Ci-6alquila; ou (m) R7 e R9 empregados juntamente com o átomo de nitrogênio
ao qual eles são ligados formam pirrolidina, piperidina, morfolina, piperazina, 4-Ci-6alquilpiperazina.
Uma outra modalidade da mesma invenção compreende aque- les compostos da fórmula (I), ou não subgrupo dos mesmos, em que um ou mais dos seguintes aplicam-se:
(a) R2 é H, Ci-6alquila, amino, mono- ou di-C-i-ealquilamino, C-i- 6alquilamino em que o grupo Ci-6alquila é substituído com hidróxi, amino, Ci- 6alquilcarbonilamino-, mono- ou diCi-6alquilamino-, piridila, imidazolila, pirro- lidinila;
(b) R3 é fenila ou piridila cada um dos quais podem ser não-
substituídos ou substituídos com um ou dois substituintes selecionados a partir de C^ealquila, nitro, ciano, halo, ou R3 é benzoxadiazol, ou benzoxazo- Iona N-substituída com Ci-6alquila; (c) R4 é H, Ci-6alquila, Ar, tienila, tienila substituída com carboxi- la, furanila, piridila, pirimidila, pirazinila, pirrolila, pirazolila, imidazolila, triazo- lila, oxazolila, tiazolila, halo, trifluorometila, hidróxi, Ci-6alquilóxi, -OPO(OH)2, amino, aminocarbonila, ciano, um radical da fórmula -Y1-R6, -Y1-AIq-R6, ou da fórmula -Y1-AIq-Y2-R7;
(d) R5 é H, halo, hidróxi ou C1^alquiloxi; ou
(e) R4 e R5 empregados juntos formam um radical bivalente -O-
CH2-O-;
(f) R6 é pirrolidinila, morfolinila, piperazinila, piridila, ou imidazoli- la;
(g) R7 é H, Ci-6alquila, hidroxiCt-ealquila, Ci-6alquilcarbonila;
(h) R8 é H ou Ci-6alquila;
(i) R9 é H ou C-i-6alquila; ou
(j) Ar é fenila opcionalmente substituída com um, dois ou três substituintes cada qual independentemente selecionado a partir de Ci- 6alquila, halo, hidróxi, amino, carboxila, Ci.6alquilcarbonilamino, aminocarbo- nila, mono- ou diC-i-ealquil-aminocarbonila, e C1^alquila substituída com ami- no, hidróxi, mono- ou di-Ci.6alquilamino, Ci-6alquilcarbonilamino, [(mono- ou diCi-6alquil)amino-C-|.6alquil] carbonilamino, Ci-6alquilsulfonilamino.
Modalidades da presente invenção são aqueles compostos da fórmula (I) ou quaisquer dos subgrupos de compostos da fórmula (I) em que um ou mais dos seguintes aplicam-se:
(a) R2 é C1-Galquila ou amino;
(b-1) X1 é CH; ou (b-2) X1 é N;
(c) R3 é fenila substituída com nitro; ou R3 é piridila substituída
com halo;
(d) R4 é substituído na posição 7;
(e) R5 é substituído na posição 6;
(f) Y1 é O ou NH;
(g) Y2 é O ou NR9;
(h) Alq é C1^alquila bivalente; ou mais em particular Alq em -Y1-AIq-R6 é metileno;
Alq em -Y1-AIq-Y2-R7 é C2^alquila bivalente;
(i) R6 é pirrolidinila;
(j) R7 e R9 empregados juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam pirrolidina, piperidina, morfolina.
Em uma modalidade Ar é fenila opcionalmente substituída com um, ou dois substituintes, em que os substituintes são como especificados aqui. Em outra modalidade, Ar é fenila substituída com Ci-6alquila, halo, hi- dróxi, amino, carboxila, Ci.6alquilcarbonilamino, aminocarbonila, mono- ou 10 diC-i.6alquil-aminocarbonila, e Ci-6alquila substituída com amino, hidróxi, mo- no- ou di-Ci-6alquilamino, Ci-6alquilcarbonilamino, [(mono- ou diCi_6alquil) amino-C-|.6alquil] carbonilamino, Ci.6alquilsulfonilamino, e opcionalmente um outro substituinte selecionado a partir de Ci.6alquila, halo, e hidróxi.
Subgrupos particulares dos compostos da fórmula (I) ou dos in- 15 termedíários utilizados nos processos descritos aqui são aqueles em que R3 é fenila substituída com um ou dois substituintes independentemente sele- cionados a partir de nitro e halo, em particular R3 é fenila substituída com nitro, mais em particular R3 é 4-nitrofenila. Em uma outra modalidade R3 é piridila substituída com halo, em particular com cloro, mais em particular R3 é
W /!
Cl
um grupo λ—N , que pode ser designado como 2-cloro-piridin-5-ila ou 6-cloro-3-piridinila. Em ainda uma outra modalidade R3 é fenila substituí- da com ciano e C-i-ealquila, em particular R3 é fenila substituída com 4-ciano e 3-C-|.6alquila, mais em particular R3 é 3-metil-4-cianofenila.
Um outro subgrupo dentro dos compostos da fórmula (I) isto é compreendendo aqueles compostos em que R4 é substituído na posição 7 e R5 é substituído no posição 6.
Um subgrupo particular de compostos da invenção é aqueles compostos da fórmula (I) ou quaisquer dos subgrupos especificados aqui, em que o composto da fórmula (I) está presente como uma forma de sal de adição de ácido. De interesse particular são as formas de sal de adição de trifluoroacetato, fumarato, metanossulfonato, oxalato, acetato, ou citrato. Os compostos da presente invenção mostram propriedades an- tirretrovirais, em particular eles são ativos contra HIV. Em particular, os com- postos da fórmula (I) são inibidores da transcriptase reversa de HIV. Em ge- ral, os compostos da presente invenção têm uma boa seletividade quando medido pela relação entre EC50 e CC5o e mostra boa atividade contra cepas
• mutantes resistentes e ainda contra cepas resistentes a múltiplos fármacos. Atualmente os inibidores de transcriptase reversa de HIV utilizados ("RT") perdem eficácia devido a mutações, que causam mudanças na enzima de RT, resultando em uma interação menos eficaz do inibidor com a enzima de 10 RT, pelo qual o vírus torna-se menos "sensível" ao inibidor de RT. Mutantes em que o inibidor de RT não é mais eficaz são referidos como "mutantes resistentes", "Resistência a múltiplos fármacos" é em que os mutantes são resistentes a outros inibidores de HIV RT múltiplos. A resistência de um mu- tante a um inibidor de HIV RT particular é expressa pela relação da EC50 do 15 inibidor de HIV RT medido com HIV RT mutante para o EC50 do mesmo ini- bidor de HIV RT medido com HIV RT tipo selvagem. Esta relação é da mes- ma forma referida como "fold change" em resistência (FR). Um valor de EC50 representa a quantidade do composto requerida para reduzir a fluorescência de células criadas infetadas por HIV por 50%.
Muitos dos mutantes ocorrendo na clínica têm uma resistência
de dobra de 100 ou mais contra o HIV NNRTIs comercialmente disponível, como nevirapina, efavirenz, delavirdina. Clinicamente, mutantes relevantes da enzima transcriptase reversa de HIV podem ser caracterizados por uma mutação na posição de códon 100, 103 e 181. Quando aqui utilizado uma 25 posição de códon significa uma posição de um aminoácido em uma seqüên- cia de proteína. Mutações nas posições 100,103 e 181 refere-se a inibidores de RT de não-nucleosídeo.
De interesse são aqueles compostos da fórmula (I) tendo uma resistência de dobra variando entre 0,01 e 100, em particular entre 0,1 e 30, mais em particular entre 0,1 e 20, ou também em particular entre 0,1 e 10, contra pelo menos uma transcriptase reversa de HIV mutante. De interesse são aqueles compostos da fórmula (I) tendo uma resistência de dobra na faixa de 0,01 a 100, em particular entre 0,1 e 30, mais em particular entre 0,1 e 20, ou também em particular entre 0,1 e 10, contra espécies de HIV tendo pelo menos uma ou pelo menos duas mutações(s) na seqüência de aminoá- cido de transcriptase reversa de HIV quando comparado à seqüência tipo selvagem em uma posição selecionada a partir de 100, 103 e 181.
Em geral, compostos da fórmula (I) são ativos contra cepas de mutante que mostram resistência a NNRTIs atualmente disponíveis tais co- mo nevirapina, efavirenz, delavirdina. Os compostos da invenção interagem através de um mecanismo sem igual de ação em que eles são inibidores de 10 RT competitivos e além disso mostra atividade aumentada quando coadmi- nistrados com um fosfato de nucleosídeo tal como ATP. Portanto os com- postos da invenção podem encontrar uso em combinações de fármaco de HIV com RTIs atualmente disponíveis.
Os compostos da invenção podem ser utilizados para tratar ou- 15 tras doenças que emergem por causa da infecção por HIV, que inclui trom- bocitopenia, sarcoma de Kaposí e infecção do sistema nervoso central ca- racterizada por desmielinação progressiva, resultando em demência e sin- tomas tais como, disartria progressiva, ataxia e desorientação. Ainda outras doenças que foram associadas com e aquelas que podem ser tratadas utili- 20 zando os compostos da mesma invenção compreendem neuropatia periféri- ca, Iinfadenopatia generalizada progressiva (PGL) e complexo relacionado a AIDS (ARC).
Devido a suas propriedades farmacológicas úteis, particularmen- te a sua atividade contra HIV, os compostos da presente invenção podem 25 ser utilizados como medicinas contra doenças mencionadas acima ou na profilaxia das mesmas. O referido uso como um medicamento ou método de tratamento compreende a administração sistêmica em indivíduos infectados por HIV de uma quantidade eficaz para combater as condições associadas ao HIV.
Em um outro aspecto, a presente invenção diz respeito ao com-
posto da fórmula (I) ou qualquer subgrupo do mesmo para uso como um medicamento. Em outro aspecto, a presente invenção diz respeito ao uso de um composto da fórmula (I) ou qualquer subgrupo do mesmo, para a fabri- cação de um medicamento para prevenir, tratar ou combater infecção por HIV ou uma doença associada à infecção por HIV.
Em outro aspecto, a presente invenção diz respeito ao uso de um composto da fórmula (I) ou qualquer subgrupo do mesmo, para a fabri-
• cação de um medicamento útil para inibir replicação de HlV1 em particular HIV tendo uma transcriptase reversa de HIV mutante, mais em particular uma transcriptase reversa de HIV mutante resistente a múltiplos fármacos.
Em ainda outro aspecto, a presente invenção refere-se ao uso 10 de um composto da fórmula (I) ou qualquer subgrupo do mesmo na fabrica- ção de um medicamento útil para prevenir, tratar ou combater que uma do- ença associada à infecção viral por HIV em que a transcriptase reversa de HIV é mutante, em particular uma transcriptase reversa de HIV mutante re- sistente a múltiplos fármacos.
Os compostos da fórmula (I) ou qualquer subgrupo do mesmo
são da mesma forma úteis em um método para prevenir, tratar ou combater infecção por HIV ou uma doença associada à infecção por HIV em um ser humano, compreendendo administrar ao referido mamífero uma quantidade eficaz de um composto da fórmula (I) ou qualquer subgrupo do mesmo.
Em outro aspecto, os compostos da fórmula (I) ou qualquer sub-
grupo do mesmo são úteis em um método para prevenir, tratar ou combater infecção ou doença associada à infecção de um ser humano com um HlV mutante, compreendendo administrar ao referido mamífero uma quantidade eficaz de um composto da fórmula (I) ou qualquer subgrupo do mesmo.
Em outro aspecto, os compostos da fórmula (I) ou qualquer sub-
grupo do mesmo são úteis em um método para prevenir, tratar ou combater infecção ou doença associada à infecção de um ser humano com um HIV resistente a múltiplos fármacos, compreendendo administrar ao referido mamífero uma quantidade eficaz de um composto da fórmula (I) ou qualquer subgrupo do mesmo.
Em ainda outro aspecto, os compostos da fórmula (I) ou qual- quer subgrupo do mesmo são úteis em um método para inibir replicação de HIV, em particular HIV tendo uma transcriptase reversa de HIV mutante, mais em particular uma transcriptase reversa de HIV mutante resistente a múltiplos fármacos, cujo método compreende administrar a um ser humano em necessidade do mesmo uma quantidade eficaz de um composto da fór- mula (I) ou qualquer subgrupo do mesmo.
Vários procedimentos de síntese para preparar compostos da presente invenção são descritos abaixo. Nestes procedimentos, os produtos de reação podem ser isolados e, se necessário, também purificados de a- cordo com metodologias geralmente conhecidas na técnica tal como, por exemplo, extração, cristalização, trituração e cromatografia.
Os compostos da fórmula (I) em que R2 é hidrogênio ou Ci_6 al- quila, o referido R2 sendo representado por R2a e os referidos compostos pela fórmula (l-a), podem ser preparados reagindo-se um derivado de anilina ou aminopiridina (II) com um éster de ácido cianoacético (III) como no se- guinte esquema de reação:
R3
R3
r^0Azcn -►
(III)
Nos esquemas de reação acima e seguintes R2a, R3, R4 e R5 são como especificado acima, Z é O ou N-R3, e R nos intermediários (III) é C-m alquila, em particular R é metila ou etila. R2 e R5 nestes esquemas podem estar presentes se as condições de reação permitirem a presença de alguns 20 ou todos os vários significados do mesmo substituinte. Em alguns exemplos, por exemplo em que R5 é hidróxi ou halo, tal substituinte pode interferir na reação e tais significados do mesmo substituinte devem ser excluídos.
Os derivados de anilina ou aminopiridina da fórmula (II) podem ser preparados reagindo-se um benzaldeído ou piridinilaldeído (IV), por exemplo um α-bromobenzaldeído, com uma amina aromática Ar-NH2 (III), e o intermediário desse modo obtido (ll-a) pode ser opcionalmente convertido ao aldeído correspondente (ll-b). (Il-a) ou o aldeído (ll-b) pode ser reagido com o éster de ácido cianoacético (III), como descrito acima. No seguinte esquema R3, R4 e R5 são como especificado acima e Lg é um grupo de saí- da R2a é como especificado acima:
R3 2 f ^ *4fXT^N'R3 R44lXVNH
(V) R5 R2a
R5 R2a
,0
C·-3) (ll-b)
O grupo Lg pode ser qualquer grupo de saída adequado tal co- mo, por exemplo halo, um grupo sulfonato tal como mesilato, tosilato, brosi- lato, triflato. Em uma modalidade Lg é um grupo Lg1, que é halo, em particu- lar cloro, bromo, iodo, ou um grupo pseudoalo tal como um grupo triflato (ou sulfonato de trifluorometano).
A conversão de (IV) com (V) para (ll-a) é uma reação de amina- ção de arila em que um haleto aromático ou pseudo-haleto (tal como um tri- flato) é reagido com uma amina. Em uma modalidade esta reação de amina- ção de arila é um tipo de Buchwald-Hartwig de reação, que compreende re- agir um haleto aromático ou pseudo-haleto com a amina na presença de um catalisador, em particular um catalisador de paládio. Catalisadores de palá- dio adequados são complexos de paládio fosfina, tal como o complexos de Xantfos de paládio, em particular Pd(Xantfos)2 (Xantfos sendo 9,9'-dimetil- 4,5-bis(difenilfosfino) xanteno), os complexos de DPPF de paládio tal como (DPPF)PdCI2 (DPPF sendo 1,1' bis(difenilfosfino)ferroceno), os complexos de paládio de l.l-binaftaleno^^-diilbisídifenilfosfina) (BINAP), que pode ser utilizado como tal ou pode ser preparado in situ tal como por reação de um sal de paládio ou complexo de paládio tal como por exemplo acetato de paládio(ll) (Pd(OAc)2) ou (paládio)2(dibenzilidenoacetona)3 (Pd2(dba)3), com BINAP. O Iigante de BINAP pode ser utilizado em sua forma racêmica. Esta reação pode ser conduzida em um solvente adequado tal como um hidro- carboneto aromático, por exemplo tolueno, ou um éter, por exemplo, tetra- hidrofurano (THF), metilTHF, dioxano e similares, na presença de uma base tal como carbonatos de metal de álcali ou fosfatos, por exemplo carbonato ou fosfato de Na ou K, ou em particular Cs2CC>3, uma base de alcóxido, em particular um metal de álcali Ci_6alcóxido tal como t.butóxido de sódio ou po- tássio (NaOtBu ou KOtBu), ou bases orgânicas tal como 1,8-diazabiciclo (5.4.0)undec-7-eno (DBU) ou aminas terciárias (por exemplo, trietilamina), e em particular na presença de carbonato de césio.
Os intermediários da fórmula (ll-a) podem ser convertidos aos aldeídos correspondentes da fórmula (ll-b) por tratamento do anterior com ácido aquoso, por exemplo HCI ou HBr aquoso. Em algumas circunstâncias, os intermediários da fórmula (ll-a) serão transformado para aqueles da fór- 10 mula (ll-b) durante a preparação da reação de (IV) com (V). Em conclusão da reação, ácido aquoso pode ser adicionado, por exemplo HCI aquoso po- de ser adicionado, à mistura de reação da reação de (IV) com (V) para re- mover componentes básicos tais como R3-NH2 não-reagido (V). Esta etapa de lavagem podem causar hidrólise da enamina (ll-a) ao aldeído (ll-b). De- 15 pendendo dos substituintes esta hidrólise pode ser relativamente lenta, le- vando a uma mistura de (ll-a) e (ll-b) ou relativamente rapidamente, levando a (ll-b). Foi constatado que se o intermediário (ll-a) é insolúvel no meio de reação acidificado, isto resultará em uma precipitação de (ll-a) e nenhuma ou pouca hidrólise a (ll-b) ocorrerá, enquanto em que intermediário (ll-a) é 20 solúvel no meio de reação acidificado, hidrólise foi constatada ocorrer. A so- Iubilidade de (ll-a) no meio de reação acidificado depende do meio selecio- nado e da natureza do substituintes.
Quando uma mistura de (ll-a) e (ll-b) é obtido, a referida mistura pode ser reagida com (III) ao produto final desejado (l-a).
A condensação de (II) com éster de ácido cianoacético (III), ao
produto final (l-a) pode ser administrada em um solvente inerte de reação, por exemplo um álcool tal como metanol, etanol, n.propanol, isopropanol, um éter tal como THF, a solvente aprótico dipolar tal como DMA, DMF, DMSO, NMP, um hidrocarboneto halogenado tal como diclorometano, clorofórmio, 30 um hidrocarboneto aromático tal como tolueno, um glicol tal como etileno glicol, na presença de uma base, por exemplo, uma amina tal como piperidi- na, pirrolidina, morfolina, trietilamina, di-isopropiletilamina (DIPE), e simila- res.
A funcionalidade de aldeído nos intermediários da fórmula (IV) pode da mesma forma ser protegida, por exemplo como um acetal, e os compostos de acetal desse modo obtidos da fórmula
podem ser reagidos com (V). Os grupos Ra e Rb em (IV-a) representam Ci- 4alquila, por exemplo metila ou etila ou Ra e Rb combinados formam etileno ou propileno. O grupo acetal pode ser introduzido e removido seguindo pro- cedimentos conhecidos na técnica, por exemplo pode ser introduzido rea- gindo-se o aldeído com o álcool desejado ou diol na presença de um ácido 10 com remoção de água e pode ser removido por tratamento do acetal com ácido aquoso, ou em uma reação de transacetalisação na presença de um solvente de cetona tal como acetona.
Os intermediários da fórmula (IV) ou (IV-a) em que Lg é halo são comercialmente disponíveis ou podem ser preparados por metodologias co- 15 nhecidas. Por exemplo, intermediários (IV) em que Lg é que bromo podem ser preparados reagindo-se um benzaldeído opcionalmente substituído com um agente de brominação, por exemplo reagindo-se o referido benzaldeído com uma base (por exemplo butil lítio e trimetiletilenodiamina) e em seguida com CBr4. Outros derivados da fórmula (IV) podem ser preparados substitu- 20 indo-se o grupo halo por outros grupos de saída.
Os compostos da fórmula (l-a) e em particular aqueles em que R2a é Ci_6alquila podem ser preparados reagindo-se um derivado de anilina (VI) com ácido cianoacético (III) desse modo obtendo um derivado de ciano- acetil anilida da fórmula (VII), que sucessivamente é ciclizado a uma ciano- 25 quinolinona (VIII), e o último subsequentemente é N-arilado como ilustrado no seguinte esquema de reação. A reação de (VI) com (III) envolve a forma- ção de um grupo amida, com base nas condições de reação para formar tal grupo. Por exemplo (III) e (VI) pode ser reagido com um agente de acopla- mento, por exemplo uma carbodi-imida (DCC, EEDQ, IIDQ ou Ν-3-dimetil- aminopropil-N'-etilcarbodi-imida ou EDC), N,N'carbonildi-imidazol (CDI), op- cionalmente na presença de um catalisador, por exemplo, hidroxibenzotria- zol (HOBT), em um solvente inerte de reação, por exemplo um hidrocarbo- neto halogenado tal como CH2CI2 ou um éter tal como THF.
O 0V^-CN
.χΐ .NH2 II ^ki , I
R,jf Y HO^cn r4 WNH
Kí
R5
_0.0__R4
d 2a R5 T
(Vl) A/M X R2a
I Nah
(VII)
R3 I .X1. I -N. _!l1 V ' vI V R5 I R2a (l-a) R3-W
'CN
A N-arilação de (VIII) usa um reagente R3-W em que R3 é como especificado acima e W é um grupo tal como ácido borônico (isto é W é - B(OH)2) ou um éster de borato (isto é W é -B(OR)2 em que R é alquila ou alquileno, por exemplo R é metila, etila ou etileno). A reação pode ser con- 10 duzida na presença de um sal de cobre, em particular acetato de cobre (II), e uma base em particular uma amina terciária ou uma mistura de aminas ter- ciárias, por exemplo piridina ou trietilamina ou uma mistura de ambos, pode ser adicionada à mistura reacional. Um solvente adequado pode ser adicio- nado, por exemplo DMF, DMA, diclorometano e similares, ou piridina pode 15 ser utilizada como solvente.
Os compostos da fórmula (I) em que R2 é hidrogênio, os referi- dos compostos sendo representados pela fórmula (l-b), podem ser prepara- dos condensando-se um benzilaldeído ou piridilaldeído da fórmula (X) com um cianoacetil amida (IX). Lg1 em (X) é como especificado acima em relação à reação de (VI) com (III). R3 R3
hVo P4^xVug1 „<_^χ2'^Ν"^°
Ln + yJ^ >
CN R5 κ
(IX) (X) (l-b)
A reação de (IX) com (X) envolve uma condensação de Buch-
• wald-Hartwig imediatamente seguida por um ciclização em (l-b), e é condu- zida utilizando condições de reação de uma reação de condensação Buch- wald-Hartwig como descrito acima com relação à reação de (IV) com (V), em 5 particular Xantphos, Pd2(dba)3 e Cs2CO3. Ao conduzir esta reação com compostos da fórmula (I) em que R4 é halo, por exemplo cloro ou bromo, o grupo halo pode tornar-se substituído por um grupo hidróxi sob a influência da base utilizada (por exemplo, Cs2CO3), produzindo compostos (l-a) em que R4 é OH. Em que X1 é N, e o grupo hidróxi resultante é adjacente a este 10 N, isto pode resultar em uma amida cíclica correspondente (l-b-1) como es- boçado no seguinte esquema:
R3 R3
HtL halo^N Lg1
T* VX-
CN /
(IX) R <*-’>
As cianoacetilamidas (IX), podem ser preparadas acoplando-se um amina R3-NH2 (XI) com ácido cianoacético (XII) em uma reação de for- mação de ligação de amida, por exemplo utilizando-se as condições de rea- ção mencionadas acima, por exemplo, utilizando-se um agente de acopla- mento de carbodi-imida tal como EDC na presença de HOBT.
R3
o
R3-NH2 + HO'
(XI) (XII) CN
X,CN _.. wV0
I I
(IX)
Os compostos da fórmula (I) em que R2 é amino, isto é compos- tos (l-c), podem ser preparados reagindo-se um acetato de alquilciano (III), em que R é como descrito acima, com um derivado de anilina (XV). A con- densação de (XV) com (III) é administrada na presença de uma base forte, 10
15
por exemplo um hidreto de metal de álcali tal como NaH em um solvente inerte de reação tal como um éter, por exemplo, THF. Os materiais de parti- da (XV) podem ser preparados reagindo-se intermediário (XIII) com R3-Lg (XIV), em que Lg é um grupo de saída, que é como descrito acima, e que em particular é flúor, para obter intermediários (XV).
R3-Lg
(XlV)
Os materiais de partida (XV) podem da mesma forma ser obtidos a partir de intermediários (XVI), em que Lg é um grupo de saída, como es- pecificado acima, e Lg é preferivelmente flúor, por reação com R3-NH2, na presença de uma base forte, por exemplo um alcóxido de metal de álcali, por exemplo, KOtBu, em um solvente inerte de reação, por exemplo um solvente aprótico dipolartal como DMSO.
Dc“
Rb
CN
(XVI)
Os compostos da fórmula (I), em que R2 é H, isto é compostos (l-d), podem ser preparados a partir de quinolinila aldeído (XVII) com hidroxi- lamina, produzindo uma cianoquinolinona (XVIII), que é arilada com R3-Lg seguindo procedimentos como descrito acima.
NH2OKHCl
λ
%
'CHO v CN
(XVII) (XVIII)
Os compostos da fórmula (I) em que R2 é hidróxi, isto é compos- tos (l-e), podem ser preparados a partir de um ácido carboxílico de fenila ou piridina (XXI). O último é convertido a um éster ativo, por exemplo um éster de HOBt, utilizando um reagente de acoplamento tal como uma carbodi- imida (por exemplo, diciclo-hexilcarbodi-imida, DCC) em um solvente ade- quado tal como um éter (por exemplo THF) ou um hidrocarboneto halogena- do (por exemplo, CH2CI2). O ácido alquil cianoacético (III) é tratado com uma base forte tal como um hidreto de metal de álcali (por exemplo NaH), em um solvente adequado, tal como um solvente utilizado na preparação do éster
- ativo de (XXI), para converter (III) em sua forma aniônica, e o último é reagi- do com o éster ativo de (XXI) em uma reação de ciclização que produz (l-e).
a partir de um cianeto de fenila ou piridila (XIX), em que Lg1 é como especifi- 10 cado acima, por reação com R3-NH2, em uma reação de arilação de Buch- wald-Hartwig utilizando condições de reação como descrito acima, produzin- do intermediários (XX). O último sucessivamente é hidrolisado ao ácido car- boxílico correspondente (XXI) utilizando uma base aquosa, por exemplo, hidróxido de metal de álcali aquoso (por exemplo, KOH etanólico). O sal re- 15 sultante é convertido ao ácido correspondente utilizando um ácido fraco tal como ácido oxálico.
parados condensando-se um intermediário (IX) com um haleto de arilcarbo- nila (XXII), em particular um cloreto de arilcarbonila, na presença de uma base forte, por exemplo um hidreto de metal de álcali tal como hidreto de sódio.
CN
(XXI)
O
(l-e)
O ácido carboxílico de fenila ou piridina de partida (XXI) é obtido
Os compostos da fórmula (l-e) podem da mesma forma ser pre- 3
R
HN
CN
R3
(IX)
Os compostos resultantes (l-e) podem ser convertidos em vários análogos em que R2 pode ser funcionalidades diferentes. O grupo hidróxi « nos compostos (l-a-6) pode ser convertido a um grupo de saída, tal como um grupo sulfonilóxi, por exemplo um grupo triflato, ou em particular a um grupo halo tal como cloro ou bromo, reagindo-se compostos de partida (l-e) com um sulfonila haleto, ou com um agente de halogenação tal como POCI3. Es- tas reações produzem intermediários (XXIII), em que Lg é um grupo de saí- da como especificado acima, que pode ser convertido a compostos da fór- mula (I) em que R2 é amino ou amino substituído. Isto requer a reação de (XXIII) com amônia ou com várias aminas, como esboçado no seguinte es- quema de reação, produzindo compostos (l-f) ou (l-g).
R2c-NH2
(R^b)2-NH
R2C é H ou Ci_6alquila opcionalmente substituída com hidróxi, amino, Ci.6alquilcarbonil-amino-, mono- ou diCi.6alquilamino-, piridila, imida- zolila, pirrolidinila, piperidinila, morfolinila, piperazinila, 4-Ci-e alquilpiperazini- 15 Ia, ou com 4-(Ci-6alquilcarbonil) piperazinila. Cada R2b independentemente é C^ealquila. O esquema de reação acima é particularmente adequado para R3 sendo 4-metil-3-cianofenila. R4 na conversão de (XIX) para (l-a-7) preferi- velmente é diferente de cloro. Em que R2a é H, a reação de (XIX) para (l-a-8) é com amônia.
Os intermediários (XIX) em que Lg representa halo podem ser desalogenados, por exemplo com Zn na presença de ácido acético, para compostos (l-h), que são compostos (I) em que R2 é H (vide esquema pré- vio).
Algumas das reações acima podem ser utilizadas para preparar compostos da fórmula (I) em que R4 é um grupo Lg1, cujo Lg1 é como defini- do acima, e em particular é bromo ou um grupo triflato, os referidos compos- tos da fórmula (I) depois sendo representados por (l-i). O último pode ser 10 também derivado como esboçado no seguinte esquema de reação, que en- volve acoplamentos de Suzuki com ácidos bóricos aromáticos ou heterocícli- cos ou ésteres de ácido bóricos (boronatos). O grupo Ar neste esquema é como especificado acima e Het é tienila, furanila, piridila, pirimidila, pirazinila, pirrolila, imidazolila, triazolila, oxazolila, ou tiazolila.
Os acoplamentos de Suzuki são conduzidos na presença de um
catalisador de Pd, por exemplo Pd(PPh3)4, DiCI-bis(tritolil fosfino)-Pd(ll), e uma base tal como um carbonato de metal de álcali ou carbonato de hidro- gênio, por exemplo, NaHCO3, Na2CO3. Alguns dos grupos Het podem conter funcionalidades que requerem proteção, por exemplo, um grupo imino, tal 20 como em Het sendo pirrolila. Grupos protetores adequados para tal grupo imino são aqueles que são removíveis sob condições moderadas tal como grupos trialquilsilila, por exemplo um grupo tri(isopropil)silila, que pode ser removido com um fluoreto tal como um fluoreto de metal de álcali, por exem- plo, CsF. Em alguns exemplos, contatando o composto protegido por trial- 25 quilsilila com sílica-gel, por exemplo quando purificando o produto, anterior- mente pode causar remoção do mesmo grupo de proteção. Este procedi- mento de proteção/desproteção é ilustrado no seguinte esquema de reação em que Pg representa um grupo de proteção, em particular um daqueles mencionados acima. PH
Ar—B.
OH
OH
Het—B
OH
Pg-
.OH
OH
Pg-N.
(l-k-1)
(l-k-2)
Os compostos da fórmula (l-i) podem da mesma forma ser arila- dos ou heteroarilados utilizando uma reação de Stille com derivados de trial- quilestanho, tal como derivados de tributilestanho. Esta reação é conduzida na presença de um catalisador de Pd tal como Pd(PPh3)4.
R3
R3
Het-SnBu3
Os compostos da fórmula (l-i) podem da mesma forma ser con- vertidos aos derivados de amino correspondentes por reação com amônia ou com uma amina, por meio de uma reação de Buchwald-Hartwig utilizando condições de reação descritas acima, por exemplo utilizando Pd(dba)3 e BI- NAP na presença de KOtBu. R3
R2
R6-NH2
.0
CN
(l-i)
(l-m-1)
R6-AIK-NH2 R6n
\
Alk'
.O
CN
(l-m-2)
Neste e nos seguintes esquemas, o grupo R6 pode ter uma fun-
\)H
ção de / que pode ser protegida, por exemplo, um grupo BOC, que é re-
10
movido posteriormente sob condições ácidas, por exemplo, por HCI ou CF3COOH.
deia lateral de amino C-i-6alquila substituída no grupo arila. Esta referida ca- deia pode ser acilada utilizando uma ligação de amida formando a reação a partir de um composto (l-j-1) que é reagido com um ácido ou haleto ácido. Esta reação, ilustrada no seguinte esquema, pode ser conduzida seguindo procedimentos descritos acima para a formação de um grupo amida, por exemplo utilizando um ácido carboxílico como material de partida e um a- gente de acoplamento, tal como EDC na presença de HOBt.
pendentemente representa um radical de Ci-6alquila bivalente e Rc e Rd cada qual independentemente representa Ci.6alquila.
Os compostos da fórmula (l-i) podem da mesma forma ser con- vertidos em vários derivados de éter. Nestas reações 0 grupo Lg1 em (l-i) é
Os compostos da fórmula (I) em que R4 é Ar podem ter uma ca-
Neste esquema e outros esquemas de reação, cada Alq inde- convertido a um grupo éter por uma reação de formação de éter com um álcool Pg-Y2-AIq-OH1 em que PG é um grupo protetor de N- ou O-, por e- xemplo um t.butiloxicarbonila para Y sendo nitrogênio ou um grupo acetila ou t.butila para Y sendo oxigênio. O grupo hidróxi em Pg-Y2-AIq-OH pode ser substituído por um grupo de saída este reagente e este reagente Pg-Y2-Alq- Lg é reagido com um composto (l-i). A reação de formação de éter pode da mesma forma ser conduzida utilizando as condições de uma reação de Mit- sunobu, isto é uma mistura de trifenilfosfina PPh3 e azodicarboxilato de di- isopropila (DIAD).
Pg-Y2-Alk'
H-Y2-Alk
CN Pg-Y2-AIk-OH
Os compostos da fórmula (I) podem da mesma forma ser con-
vertidos em um outro por meio de transformações de grupo funcional. Com- postos da fórmula (I) em que R4 e/ou R5 é metóxi podem ser convertidos a análogos em que R4 e/ou R5 é hidróxi utilizando-se um reagente de desmeti- lação tal como BBr3 ou piridina.HCI. No último exemplo os compostos de metóxi de partida são aquecidos em cloridrato de piridínio.
R3
R3 Ό.
rX
R3
I
N,
HO
rX
R3
I
M
*0
CN
(l-o-3) ' “ (l-o-4)
Os compostos da fórmula (I) em que R4 é hidróxi, os referidos compostos sendo representados aqui pela fórmula (I-0-2), podem ser con- vertidos a compostos análogos em que R4 é um grupo de saída, tal como os compostos (l-i) mencionados acima, que são subsequentemente convertidos a compostos da fórmula (I) em que R4 são vários grupos utilizando procedi- mentos ilustrados acima. O grupo R4 sendo hidróxi pode ser convertido em um sulfonato tal como um mesilato, tosilato, trifluorometilsulfonato (triflato) e similares, tratando-se os compostos de hidróxi de partida com um haleto de
• ácido sulfônico ou anidrido, ou em um haleto por tratamento com agente de halogenação tal como POCI3.
forma ser acoplados a outros álcoois em um procedimento de reação de 10 formação de éter, por exemplo, utilizando uma reação de Mitsunobu, utili- zando azodicarboxilato de dietila ou di-isopropila (DEAD ou DIAD) na pre- sença de trifenila fosfina. A reação de formação de éter pode da mesma forma ser uma O-alquilação utilizando um alquilaleto apropriado, que é rea- gido na presença de uma base. Compostos da fórmula (I) em que R4 é hi- 15 dróxi podem da mesma forma ser convertidos ao fosfato correspondente por reação com POCI3 e hidrólise subsequente.
teriais de partida para preparar derivados de éter utilizando os procedimen- tos de reação de Mitsunobu, os quais foram descritos acima ou procedimen- tos de O-alquilação utilizando um reagente de alquila substituído com um grupo de saída.
R3
R3
(1-0-2)
(l-i)
Compostos da fórmula (I) em que R4 é hidróxi podem da mesma
(l-o-2)
(I-P)
Os compostos da fórmula (l-o-2) podem ser utilizados como ma- 10
Pgs Alk-OH N H
Mitsunobu
R6-AIk-OH
Mitsunobu
Pg no esquema acima representa um grupo de N-proteção, por exemplo BOC1 que pode ser removido como descrito acima.
(l-q-5)
Pg1 no esquema acima é um grupo de O-proteção, por exemplo acetila, que é removido com ácido (por exemplo, HCI aquoso).
Reação dos compostos (l-i) com amônia ou com uma amina produz os compostos de amino correspondentes. Em uma modalidade, a amina é uma benzilamina ou uma benzilamina substituída tal como 4-metóxi- benzilamina, e o grupo benzila é subsequentemente removido. Os compos- tos substituídos por amino resultantes (l-r) podem ser utilizados como mate- riais de partida para preparar compostos substituídos por pirrolila (l-r-1), imi- dazolila (l-r-2) ou triazolila (l-r-3). 10
CF3CO2H
N-N H H
O
Λ
H
-N R3 I R5 R2 vCN (l-r-3) Em quaisquer dos procedimentos acima pode ser desejável pro- teger os grupos R21 ou R4 e R5 e remover os grupos de proteção depois. Isto pode ser recomendável em que estes grupos são hidróxi ou grupos substitu- ídos por hidróxi, ou amino ou grupos substituídos por amino. Grupos de pro- teção adequados para amino compreendem benzila, benziloxicarbonila, t- butiloxicarbonila; grupos de proteção adequados para hidróxi compreendem benzila, t.butila, ou éster ou grupos carbamato. Os grupos de proteção po- dem ser removidos por hidrólise com ácido ou base ou por hidrogenação catalítica.
Os materiais de partida R3-Lg utilizados nas reações acima es- tão comercialmente disponíveis ou podem ser preparados utilizando méto- dos conhecidos na técnica.
Os materiais de partida utilizados na preparação dos compostos da fórmula (I) são compostos conhecidos ou análogos dos mesmos, que es- tão comercialmente disponíveis ou podem ser preparados por métodos co- nhecidos na técnica.
Os compostos da mesma invenção podem ser utilizados tal co- mo, porém preferivelmente são utilizados na forma de composições farma- cêuticas. Desse modo, em um outro aspecto, a presente invenção refere-se
■ a composições farmacêuticas que como ingrediente ativo contêm uma dose eficaz de compostos da fórmula (I) além de um veículo que pode compreen- der excipientes inócuos farmaceuticamente habituais e auxiliares. As com- posições farmacêuticas normalmente contêm de 0,1 a 90% em peso de um 10 composto da fórmula (I). As composições farmacêuticas podem ser prepara- das de uma maneira conhecida por si própria a alguém de experiência na técnica. Para este propósito, um composto da fórmula (I), juntamente com um ou mais veículos sólidos ou líquidos que podem compreender excipien- tes farmacêuticos e/ou auxiliares e, se desejado, em combinação com outros 15 compostos ativos farmacêuticos, são trazidos em uma forma de administra- ção adequada ou forma de dosagem.
Farmacêuticos que contém um composto de acordo com a in- venção podem ser administrados oralmente, parenteralmente, por exemplo, intravenosamente, retalmente, por inalação, ou topicamente, a administração preferida sendo dependente do caso individual, por exemplo, o curso particu- lar do distúrbio a ser tratado. Administração oral é preferida.
A pessoa versada na técnica está familiarizada na base de seu conhecimento especialista com os auxiliares que são adequados para a for- mulação farmacêutica desejada. Em comparação com solventes, agentes de 25 formação de gel, bases de supositório, auxiliares de comprimido e outros veículos de composto ativo, antioxidantes, dispersantes, emulsificadores, agentes antiespuma, corretores de sabor, conservantes, solubilizadores, a- gentes para obter um efeito de depósito, substâncias de tampão ou corantes são da mesma forma úteis.
Da mesma forma, a combinação de um ou mais compostos an-
tirretrovirais adicionais e um composto da fórmula (I) pode ser utilizada como um medicamento. Desse modo, a presente invenção da mesma forma refe- re-se a um produto contendo (a) um composto da fórmula (I), e (b) um ou mais compostos antirretrovirais adicionais, como uma preparação combina- da para uso simultâneo, separado ou seqüencial em tratamento anti-HIV. Os fármacos diferentes podem ser combinados em uma única preparação jun- tamente com veículos farmaceuticamente aceitáveis. Os referidos outros ’ compostos antirretrovirais podem ser quaisquer compostos antirretrovirais conhecidos tal como suramina, pentamidina, timopentina, castanospermina, dextrana (sulfato de dextrana), foscarnete sódico (formato de fosfono trissó- dico); inibidores de transcriptase reversa de nucleosídeo (NRTIs)1 por exem- pio zidovudina (AZT), didanosina (ddl), zalcitabina (ddC), Iamivudina (3TC), estavudina (d4T), entricitabina (FTC)1 abacavir (ABC)1 D-D4FC (Reverset®), alovudina (MIV-310), amdoxovir (DAPD)1 elvucitabina (ACH-126,443), e simi- lares; inibidores de transcriptase reversa de não-nucleosídeo (NNRTIs) tais como delarvidina (DLV), efavirenz (EFV), nevirapina (NVP)1 capravirina (CPV)1 calanolida A1 TMC120, etravirina (TMC125), TMC278, BMS-561390, DPC-083 e similares; inibidores de transcripitase reversa de nucleotídeo (N- tRTIs), por exemplo, tenofovir (TDF) e fumarato de tenofovir disoproxila, e similares; inibidores de proteínas de transativação, tal como inibidores de TAT, por exemplo RO-5-3335; inibidores de REV; inibidores de protease por exemplo, ritonavir (RTV), saquinavir (SQV)1 Iopinavir (ABT-378 ou LPV), in- dinavir (IDV)1 amprenavir (VX-478), TMC-126, BMS-232632, VX-175, DMP- 323, DMP-450 (Mozenavir), nelfinavir (AG-1343), atazanavir (BMS 232,632), palinavir, TMC-114, R0033-4649, fosamprenavir (GW433908 ou VX-175), P- 1946, BMS 186,318, SC-55389a, L 756,423, tipranavir (PNU-140690), BILA 1096 BS, U 140690, e similares; inibidores de entrada que compreendem inibidores de fusão (por exemplo T-20, T-1249), inibidores de ligação e inibi- dores correceptores; o último compreende os antagonistas de CCR5 e anta- gonistas de CXR4 (por exemplo, AMD 3100); exemplos de inibidores de en- trada são enfuvirtida (ENF), GSK 873,140, PRO-542, SCH-417,690, TNX- 355, maraviroc (UK-427,857); um inibidor de maturação por exemplo é PA- 457 (Panacos Pharmaceuticals); inibidores de integrase viral; inibidores de ribonucleotídeo reductase (inibidores celulares), por exemplo, hidroxiuréia e similares.
Os compostos da presente invenção podem da mesma forma ser administrados em combinação com imunomoduladores (por exemplo, bropirimina, anticorpo alfa interferon anti-humano, IL-2, metionina encefalina, alfa interferona, e naltrexona) com antibióticos (por exemplo, isotiorato de
■ pentamidina) citocinas (por exemplo Th2), moduladores de citocinas, quimi- ocinas ou moduladores de quimiocinas, receptores de quimiocina (por e- xemplo, CCR51 CXCR4), moduladores receptores de quimiocina, ou hormô- nios (por exemplo, hormônio do crescimento) para melhorar, combater, ou 10 eliminar infecção por HIV e seus sintomas. Tal terapia de combinação em formulações diferentes, pode ser administrada simultaneamente, seqüenci- almente ou independentemente uma da outra. Alternativamente, tal combi- nação pode ser administrada como uma única formulação, pela qual os in- gredientes ativos são liberados da formulação simultaneamente ou separa- 15 damente.
Os compostos da presente invenção podem da mesma forma ser administrados em combinação com moduladores da metabolização se- guindo administração do fármaco a um indivíduo. Estes moduladores inclu- em compostos que interferem com a metabolização em citocromos, tal como 20 citocromo P450. É conhecido que várias isoenzimas existem a partir de cito- cromo P450, um dos quais é citocromo P450 3A4. Ritonavir é um exemplo de um modulador de metabolização por citocromo P450. Tal terapia de com- binação em formulações diferentes, pode ser administrada simultaneamente, seqüencialmente ou independentemente uma da outra. Alternativamente, tal 25 combinação pode ser administrada como uma única formulação, pela qual os ingredientes ativos são liberados da formulação simultaneamente ou se- paradamente. Tal modulador pode ser administrado na mesma ou diferente relação como o composto da presente invenção. Preferivelmente, a relação de peso de tal modulador vis-a-vis do composto da presente invenção (mo- 30 duladoncomposto da presente invenção) é 1:1 ou menos, mais preferível a relação é 1:3 ou abaixo, adequadamente a relação é 1:10 ou abaixo, mais adequadamente a relação é 1:30 ou abaixo. Para uma forma de administração oral, compostos da presente invenção são misturados com aditivos adequados, tais como excipientes, estabilizadores ou diluentes inertes, e trazidos por meios dos métodos habi- tuais nas formas de administração adequadas, tais como comprimidos, com- primidos revestidos, cápsulas duras, soluções aquosas, alcoólicas, ou oleo- sas. Exemplos de veículos inertes adequados são goma arábica, magnésia, carbonato de magnésio, fosfato de potássio, lactose, glicose, ou amido, em particular, amido de milho. Neste caso, a preparação pode ser realizada i- gualmente como grânulos úmidos e secos. Excipientes oleosos adequados ou solventes são óleos vegetais ou animais, tal como óleo de girassol ou óleo de fígado de bacalhau. Solventes adequados para soluções aquosas ou alcoólicas são água, etanol, soluções de açúcar, ou misturas dos mesmos. Polietileno glicóis e polipropileno glicóis são da mesma forma úteis como outros auxiliares para outras formas de administração.
Para administração subcutânea ou intravenosa, os compostos ativos, se desejados com as substâncias habituais, portanto, tais como solu- bilizadores, emulsificadores ou auxiliares adicionais, são trazidos para solu- ção, suspensão, ou emulsão. Os compostos da fórmula (I) podem da mesma forma ser Iiofilizados e os Iiofilizados obtidos utilizados, por exemplo, para a produção de injeção ou preparações de infusão. Solventes adequados são, por exemplo, água, solução salina fisiológica ou álcoois, por exemplo etanol, propanol, glicerol, além disso da mesma forma soluções de açúcar tais como glicose ou soluções de manitol, ou alternativamente misturas dos vários sol- ventes mencionados.
Formulações farmacêuticas adequadas para administração na forma de aerossóis ou sprays são, por exemplo, soluções, suspensões ou emulsões dos compostos da fórmula (I) ou seus sais fisiologicamente tolerá- veis em um solvente farmaceuticamente aceitável, tal como etanol ou água, ou uma mistura de tais solventes. Se requerido, a formulação pode da mes- ma forma adicionalmente conter outros auxiliares farmacêuticos tais como tensoativos, emulsificadores e estabilizadores bem como um propelente. Uma tal preparação habitualmente contém o composto ativo em uma con- centração de aproximadamente 0,1 a 50%, em particular de aproximada- mente 0,3 a 3% em peso.
Para realçar a solubilidade e/ou a estabilidade dos compostos da fórmula (I) em composições farmacêuticas, pode ser vantajosa para empre- 5 gar α-, β- ou γ-ciclo-dextrinas ou seus derivado. Da mesma forma, cossol- ventes tais como álcoois podem melhorar a solubilidade e/ou a estabilidade dos compostos da fórmula (I) em composições farmacêuticas. Na prepara- ção de composições aquosas, sais de adição dos compostos do objeto são obviamente mais adequados devido a sua solubilidade à água aumentada.
Ciclodextrinas apropriadas são α-, β- ou γ-ciclodextrinas (CDs)
éteres e éteres misturados dos mesmos em que um ou mais dos grupos hi- dróxi das unidades de anidroglicose da ciclodextrina são substituídos com C1^alquila, particularmente metila, etila ou isopropila, por exemplo aleatori- amente metilados β-CD; hidroxiCi_6alquila, particularmente hidroxil-etila, hi- 15 droxipropila ou hidroxibutila; carboxiCi.6alquila, particularmente carboximetila ou carboxietila; Ci-6alquilcarbonila, particularmente acetila; C1-6 alquiloxicar- bonilCi-6alquila ou carboxiCi-6alquiloxiCi.6alquila, particularmente carboxime- toxipropila ou carboxietóxi-propila; Ci-ealquilcarboniloxiC^ealquila, particu- larmente 2-acetiloxipropila. Especialmente notável como complexantes e/ou 20 solubilizadores são β-CD, β-CD aleatoriamente metilado, 2,6-dimetil-p-CD, 2- hidroxietil-p-CD, 2-hidroxietil^-CD, 2-hidroxipropil-y-CD e (2-carboximetóxi) propil-p-CD, e em particular 2-hidroxipropil^-CD (2-HP^-CD).
O termo éter misturado denota derivados de ciclodextrina em que pelo menos dois grupos hidróxi de ciclodextrina são eterificados com grupos diferentes tais como, por exemplo, hidroxipropila e hidroxietila.
Uma maneira interessante de formular os presentes compostos em combinação com uma ciclodextrina ou um derivado do mesmo foi descri- to em EP-A-721.331. Embora as formulações descritas aqui estejam com ingredientes ativos antifúngicos, elas são igualmente interessantes para for- 30 mular os compostos da presente invenção. As formulações descritas aqui são particularmente adequadas para administração oral e compreendem um antifúngico como ingrediente ativo, uma quantidade suficiente de uma ciclo- dextrina ou um derivado do mesmo como um solubilizador, um meio ácido aquoso como veículo líquido em volume e um cossolvente alcoólico que grandemente simplifica a preparação da composição.
Outras maneiras convenientes para realçar a solubilidade dos compostos da presente invenção em composições farmacêuticas são descri- ' tos em WO 94/05263, WO 98/42318, EP-A-499,299 e WO 97/44014, todos incorporados aqui por referência.
Mais em particular, os presentes compostos podem ser formula- dos em uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade te- rapeuticamente eficaz de partículas que consistem em uma dispersão sólida compreendendo (a) um composto da fórmula (I), e (b) um ou mais polímeros solúvel em água farmaceuticamente aceitáveis.
O termo "dispersão sólida" é pretendido definir um sistema em um estado sólido compreendendo pelo menos dois componentes, em que um componente é disperso mais ou menos uniformemente através do outro componente ou componentes. Quando a referida dispersão dos componen- tes é tal que o sistema é quimicamente e fisicamente uniforme ou homogê- neo através da ou consiste em uma fase, uma tal dispersão sólida é referida como "uma solução sólida." Soluções sólidas são sistemas físicos preferidos porque os componentes aqui são normalmente facilmente biodisponíveis aos organismos aos quais eles são administrados. O termo "uma dispersão sóli- da" é pretendida da mesma forma compreender dispersões, que são menos homogêneas do que soluções sólidas. Tais dispersões não são quimicamen- te e fisicamente uniformes através de ou compreende mais do que uma fase. O polímero solúvel em água nas partículas é convenientemente
um polímero que tem uma viscosidade aparente de 1 a 100 mPa.s quando dissolvido em uma solução aquosa a 2% em solução de 20°C. Polímeros solúveis em água preferidos são hidroxipropil metilceluloses ou HPMC. HPMC tendo um grau de metóxi de substituição de cerca de 0,8 para cerca 30 de 2,5 e uma substituição de hidroxipropil molar de cerca de 0,05 a cerca de 3,0 são geralmente solúveis em água. Grau de metóxi de substituição refere- se ao número médio de grupos metil éter presentes por unidade de anidro- glicose da molécula de celulose. Substituição de hidróxi-propil molar refere- se ao número médio de mois de óxido de propileno, que reagiu com cada unidade de anidroglicose da molécula de celulose.
As partículas, como especificado acima, podem ser preparadas primeiro preparando-se uma dispersão sólida dos componentes e em segui- ' da opcionalmente triturando ou moendo aquela dispersão. Várias técnicas existem para preparar dispersões sólidas incluindo extrusão por fusão, se- cagem por spray e evaporação de solução.
Pode também ser conveniente formular os presentes compostos 10 na forma de nanopartículas que tem um modificador de superfície absorvido na superfície do mesmo em uma quantidade suficiente para manter um ta- manho de partícula médio eficaz menor do que 1000 nm. Modificadores de superfície úteis acredita-se incluir aqueles que fisicamente aderem à superfí- cie do agente antirretroviral porém não quimicamente ligam-se ao agente 15 antirretroviral.
Modificadores de superfície adequados podem preferivelmente ser selecionado a partir de excipientes farmacêuticos orgânicos e inorgâni- cos conhecidos. Tais excipientes incluem vários polímeros, oligômeros de peso molecular baixo, produtos naturais e tensoativos. Modificadores de su- perfície preferidos incluem tensoativos não-iônicos e aniônicos.
Os compostos da presente invenção podem ser incorporados em polímeros hidrofílicos e esta mistura pode ser aplicada como uma pelícu- la revestida em contas pequenas. Em uma modalidade, estas contas com- preendem um núcleo central, arredondado ou esférico, uma película de re- 25 vestimento de um polímero hidrofílico e agente antirretroviral e uma camada de polímero de revestimento com selo. Materiais adequados para uso como núcleos nas contas são tubulações, contanto que os referidos materiais se- jam farmaceuticamente aceitáveis e tenham dimensões e firmeza apropria- das. Exemplos de tais materiais são polímeros, substâncias inorgânicas, 30 substâncias orgânicas, e sacarídeos e derivados dos mesmos. As contas revestidas, desse modo, obtidas têm uma boa biodisponibilidade e são ade- quadas para preparar formas de dosagem orais. A rotina de administração pode depender da condição do indiví- duo, comedicamento e similares.
A dose dos presentes compostos ou do(s) sal(is) fisiologicamen- te tolerável(is) dos mesmos a ser administrada depende do caso individual e, como habitual, será adaptado às condições do caso individual para um efeito
• ideal. Desse modo depende, claro que, da frequência de administração e da potência e duração de ação dos compostos empregados em cada caso para terapia ou profilaxia, porém da mesma forma da natureza e severidade da infecção e sintomas, e do sexo, idade, comedicamento de peso e responsa- 10 bilidade individual do ser humano ou animal a ser tratado e de se a terapia é aguda ou profilática. Habitualmente, a dose diária de um composto da fórmu- la (I) no caso de administração a um paciente aproximadamente 75 kg em peso é de 1 mg a 3 g, preferivelmente de 3 mg a 1 g, mais preferivelmente, de 5 mg a 0,5 g. A dose pode ser administrada na forma de uma dose indivi- 15 dual, ou dividida em várias, por exemplo duas, três, ou quatro, doses indivi- duais.
Exemplos
Os exemplos seguintes ilustram compostos da fórmula (I), a pre- paração e propriedades farmacológicas dos mesmos, e não deveriam ser 20 interpretados como uma limitação do escopo da presente invenção. Qual- quer atalho utilizado aqui tem o significado como geralmente de costume na técnica, por exemplo "DMSO" é dimetilsulfóxido, "DMF" é N,N-dimetilforma- mida, "THF" é tetra-hidrofurano. Exemplo 1: Esquema A:
HO
PTSA
H
OH
(rac)-BINAP
Pd2Clba3
Cs2GO3
A.1
A.2
A.3
HCI
acetona
CN piperidina
.0
O
Uma mistura de 2-bromobenzaldeído (A.1) (1 equivalente, 27,02
mmols, 5,00 g), etileno glicol (1,1 equivalente, 29 mmols, 1,80 g) e ácido p- toluenossulfônico (0,05 equivalente, 1,34 mmol, 0,23 g) em tolueno (40 ml) 5 foi aquecida em refluxo sob condições de Dean-Stark até que nenhum mate- rial de partida fosse deixado (a reação foi monitorada por TLC). Depois de resfriar à temperatura ambiente uma solução de NaHCO3 aquosa saturada foi adicionada e a mistura foi extraída com acetato de etila. Os extratos or- gânicos foram combinados, secos com MgSO4 e concentrados a vácuo para
(1H, dd, J = 7,7, 1,6 Hz) ppm
Uma mistura Cs2CO3 moída (1,4 equivalente, 12,28 mmols, 4,00 g), rac-2,2'-bis(difenil-fosfino)-1,1'-binaftila ((rac)-BINAP) (0,3 equivalente, 2,57 mmols, 1,60 g) e Pd2(dibenzilidenoacetona)3 (Pd2(dba)3) (0,1 equivalen- te, 0,046 mmol, 0,042 g) em tolueno seco (25 ml) foi aquecida a 150°C du- rante 10 minutos sob atmosfera de ar. Depois de resfriar à temperatura am-
produzir A.2. 1H-RMN (δ, CDCI3): 4,04 - 4,17 (4H, m), 6,10 (1H, s), 7,21 (1H, td, J = 7,7, 1,6 Hz), 7,33 (1H, t, J = 7,5 Hz), 7,56 (1H, d, J = 7,5 Hz), 7,60 biente, 4-nitroanilina (1,2 equivalente, 10,14 mmols, 1,40 g) e A.2 (1 equiva- lente, 8,73 mmols, 2,00 g) foram adicionados. A mistura foi agitada a 115°C durante 26 horas. A mistura reacional foi evaporada até a secura e utilizada como tal na próxima etapa.
- uma solução de A.3 (1 equivalente, 8,73 mmols, 2,50 g) em acetona (85 ml). A mistura reacional foi agitada a 55°C durante 1,5 hora. Depois de resfriar à temperatura ambiente, o solvente foi parcialmente evaporado, água foi adi- cionada e a extração foi realizada com diclorometano. Os extratos orgânicos 10 foram combinados, secos com MgSO4 e concentrados a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (diclorometano/heptano
g), cianoacetato de etila (1,2 equivalente, 2,48 mmols, 0,28 g) e píperidina (0,1 equivalente, 0,21 mmol, 0,018 g) em isopropanol (20 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 24 horas. O precipitado foi filtrado e lavado sucessivamente com isopropanol e éter de isopropila para produzir 1 (0,17 g, rendimento = 29%, pureza ( LC) = 94%).
Exemplo 2: Esquema B1:
5
Uma solução de HCI aquosa concentrada (5 ml) foi adicionada a
8:2) para produzir A.4. 1H-RMN (δ, CDCI3): 7,06, 7,10 (1H, m), 7,35 (2H, d, J = 9,1 Hz), 7,52 - 7,54 (2H, m), 7,68, 7,70 (1H, m), 8,23 (2H, d, J = 9,1 Hz), 9,95 (1H, s), 10,34 (1H, s{br)) ppm
15
Uma mistura de composto A.4 (1 equivalente, 2,06 mmols, 0,50
B1.1
B1.2
B1.3
Cu(OAc)2 Et3N1 piridina
7 Em uma solução de 2’-aminoacetofenona (B1.1) (1 equivalente, 10 mmols, 1,35 g), ácido cianoacético (1,5 equivalente, 15 mmols, 1,28 g) e
1-hidroxibenzotriazol (HOBT) (0,1 equivalente, 1 mmol, 0,135 g) em THF (40 ml) foi adicionado cloridrato de N-(3-dimetilaminopropil)-/V-etilcarbodi-imida 5 (EDC) (1,80 equivalente, 18 mmols, 3,45 g) sob atmosfera de ar. A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante a noite e em seguida concentrada sob pressão reduzida. O produto reacional bruto resultante foi utilizado como tal na próxima etapa.
Trietilamina (1,5 equivalente, 13,8 mmols, 1,40 g) foi adicionada a uma solução de B1.2 em etanol (30 ml). A mistura reacional foi agitada à temperatura de refluxo durante 1 hora. O precipitado resultante foi filtrado e sucessivamente lavado com etanol e éter de isopropila para produzir com- posto B1.3 (1,60 g, rendimento = 94% a partir de B1.1).
Uma suspensão do composto B1.3 (1 equivalente, 1 mmol, 0,184 g), ácido 4-nitrofenilborônico (2 equivalente, 2 mmols, 0,334 g), aceta- to de cobre(ll) (2 equivalente, 2 mmols, 0,363 g), piridina (2 equivalente, 2 mmols, 0,158 g), trietilamina (2 equivalente, 2 mmols, 0,202 g) e um excesso de peneiras moleculares (pó, 4Á) em diclorometano (3 ml), foi agitada duran- te a noite à temperatura ambiente. A mistura reacional foi diluída com diclo- rometano e filtrada em decalite. O filtrado foi lavado com uma solução de NaHCO3 saturada aquosa e água, seco com MgSO4 e concentrado sob pressão reduzida. Acetonitrila foi adicionado e a suspensão resultante foi agitada à temperatura de refluxo durante 10 minutos. Depois de resfriar à temperatura ambiente, o precipitado foi filtrado para proporcionar o compos- to 7 (0,018 g, rendimento = 6%, pureza, (LC) = 93%). Exemplo 3: Esquema B2:
o
Ί rV M
HN-
.0 I0
Mel f.—NaIO4
K2CO3 KOAc, Pd(dppf) 0"Bv0 NH40Ac
Br Br HO'B'OH
B2.1 B2.2 B2.3 B2.4
8
Em uma solução de B2.1 (1 equivalente, 23 mmols, 5,0 g) em acetona (230 ml) foram sucessivamente adicionados carbonato de potássio (1,5 equivalente, 35 mmols, 5,0 g) e iodometano (1,2 equivalente, 28 mmols, 5 4,0 g); a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 4 horas. O sol- vente de acetona foi parcialmente concentrado sob pressão reduzida; esta mistura foi vertida em uma solução de HCI aquosa a 1N, filtrada e sucessi- vamente lavada com água, isopropanol e éter de isopropila, proporcionando um pó rosa B2.2 (4,22 g, rendimento = 79%, pureza (LC) = 99%).
Uma mistura do composto B2.2 (1 equivalente, 17 mmols, 3,8 g),
bis(pinacolato)diboro (1,1 equivalente, 18 mmols, 4,7 g), acetato de potássio (2 equivalentes, 33 mmols, 3,3 g) e trans-diclorobis(trifenilfospina) paládio(ll) (0,03 equivalente, 0,5 mmol, 0,41 g) em dioxano (180 ml) foi agitada a 100°C sob ar durante 7 horas. A água foi adicionada e a camada aquosa foi extraí- 15 da com diclorometano. A camada orgânica foi seca com MgSO4 e concen- trada a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica- gel (eluentes; diclorometano) para produzir um pó branco B2.3 (3,7 g, ren- dimento = 81%, pureza (LC) = 81%). Uma mistura do composto B2.3 (1 equivalente, 17 mmols, 3,8 g), periodato de sódio (1,1 equivalente, 18 mmols, 4,7 g) e acetato de amônio (2 equivalentes, 33 mmols, 3,3 g) em uma mistura de 1:1 de THF/H20 (130 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 6 horas. A agua foi adicionada à 5 mistura reacional, a camada de água foi extraída com acetato de etila. Um ' precipitado, formado durante a extração, foi filtrado e lavado sucessivamente com água, isopropanol e éter de isopropila para produzir B2.4. A camada orgânica foi seca com MgSO4, concentrada a vácuo e utilizada como tal, jun- tamente com o precipitado, na próxima etapa.
B2.6 foi sintetizado a partir de B2.5 como descrito em Arch.
Pharm. Pharm. Med. Chem. 334, 117-120 (2001).
Uma suspensão do composto B2.6 (1 equivalente, 0,588 mmol, 0,100 g), B2.4 (24 equivalentes, 14,1 mmols, 1,362 g), acetato de cobre(ll) (13 equivalentes, 7,929 mmols, 1,440 g), piridina (24 equivalentes, 14,1 15 mmols, 1,116 g), trietilamina (24 equivalentes, 14,1 mmols, 1,428 g) e um excesso de peneiras moleculares pulverizadas (4Â) em diclorometano (6 ml), foi agitada à temperatura ambiente durante uma semana. A mistura reacio- nal foi diluída com diclorometano e filtrada. A água foi adicionada ao filtrado, a camada de água foi extraída com diclorometano e as camadas orgânicas 20 combinadas foram sucessivamente lavadas com uma solução de HCI aquo- sa a 1 Me água, seca com MgSO4 e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (diclorometa- no/metanol 99:1) para produzir 8 (0,044 g, rendimento = 23%, pureza, (LC) = 98%).
1H-RMN (δ, DMSO-D6): 3,43 (3H, s), 6,64 (1H, d, J - 8 Hz), 7,27
(1H, dd, J = 8,3, 1,9 Hz), 7,37 (1H, t, J ~ 8 Hz), 7,50 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,52 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,56, 7,64 (1H, m), 7,90 (1H, dd, J ~ 8, 1,2 Hz), 8,95 (1H, s) ppm. Exemplo 4: Esquema C1:
10
15
,o.
1. n-BuLi, TMEDA
2. CBr4
C1.1
'0IXo
C1.2
Ov O" 'N+
(rac)-BINAP
Pd2(dba)3
Cs2CO3
C1.3
O
O^0n
piperidina
cVxr
piridina.HCI
220°C
A7-BuLi (1 equivalente, 147 mmols, 59 ml a 2,5 M) foi adicionado gota a gota a uma solução agitada de trimetiletilenodiamina (TMEDA) (1,1 equivalente, 162 mmols, 17,0 g) em THF seco (80 ml) a -20°C. Depois de 15 minutos, p-anisaldeído (C1.1) (1 equivalente, 147 mmols, 20,0 g) foi adicio- nado, a mistura foi agitada durante 15 minutos e n-butil-lítio (n-BuLi) (3 equi- valentes, 441 mmols, 176 ml a 2,5 M) foi adicionado gota a gota. A mistura reacional foi agitada a O0C durante 20 horas. A solução foi resfriada a -78°C, tetrabrometo de carbono (2,7 equivalentes, 397 mmols, 131,6 g) foi adicio- nado e a solução foi permitida aquecer à temperatura ambiente. Uma solu- ção de HCI aquosa a 10% foi adicionada e extração foi realizada com diclo- rometano. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com uma solu- ção de tiossulfato de sódio aquosa saturada, água e salmoura. A fase orgâ- nica foi seca com MgSO4 e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (heptano/acetato de etila 9:1) para produzir composto C1.2 como um sólido branco (8 g, rendimento = 25%). 1H- RMN (δ, DMSO-D6): 3,89 (3H, s), 7,13 (1H, dd, J = 8,7, 2,4 Hz), 7,35 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,83 (1H, d, J = 8,7 Hz), 10,10 (1Η, s) ppm
Uma mistura de Cs2CO3 (0,5 equivalente, 10,7 mmols, 10,7 g), (/-ac)-BINAP (0,18 equivalente, 4,19 mmols, 2,6 g) e Pd2(dba)3 (0,06 equiva- lente, 1,4 mmol, 1,3 g) em tolueno seco (230 ml) foi aquecida a 100°C duran- te 10 minutos sob atmosfera de ar. Depois de resfriar à temperatura ambien-
* te, 4-nitroanilina (2,1 equivalentes, 48,8 mmols, 6,7 g) e C1.2 (1,0 equivalen- te, 23,3 mmols, 5,0 g) foi adicionado. A mistura reacional foi agitada a 100°C durante 70 horas, em seguida diluída com diclorometano e lavada várias vezes com uma solução de HCI aquosa a 3 M até que mais nenhuma 4- 10 nitroanilina estivesse presente. A fase orgânica foi seca com MgSO4 e con- centrada a vácuo. O produto bruto foi trazido em um filtro e lavado com me- tanol para produzir C1.3 (5,3 g) que foi utilizado sem outra purificação. 1H- RMN (5, DMSO-D6): 3,86 (3H, s), 6,80 (1H, dd, J = 8,7, 2,3 Hz), 6,99 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,40 (2H, d, J = 9,2 Hz), 7,83 (1H, d, J = 8,7 Hz), 8,19 (2H, d, J = 15 9,2 Hz), 9,90 (1H, s), 10,16 (1H, s) ppm.
Uma mistura de aldeído C1.3 (1 equivalente, 19,4 mmols, 5,3 g), cianoacetato de etila (1,2 equivalente, 23,3 mmols, 2,6 g) e piperidina (1 e- quivalente, 19,4 mmols, 1,7 g) em isopropanol (190 ml) foi agitada a 60°C durante 29 horas. Depois de resfriar à temperatura ambiente, o precipitado 20 foi filtrado e lavado sucessivamente com metanol, isopropanol e éter de iso- propila. O precipitado foi recristalizado a partir de metanol/DMSO 6:4 para produzir 9 (2,3 g, rendimento = 31% a partir de C1.2, pureza ( LC) = 99%).
Cloridrato de piridina (6 equivalentes, 35,22 mmols, 4,07 g) e composto 9 (1 equivalente, 5,87 mmols, 1,89 g) foram misturados juntamen- 25 te e aquecidos a 220°C durante 10 minutos no micro-ondas (100 Watt, 220°C). A mistura reacional foi permitida resfriar a 60°C, a água foi adiciona- da e a suspensão resultante foi agitada durante 30 minutos. O precipitado foi filtrado e sucessivamente lavado com uma solução de NaHCO3 aquosa satu- rada, água, isopropanol e éter de isopropila para produzir 10 como um sólido 30 branco (1,63 g, rendimento = 90%, pureza, (LC) = 99%). Exemplo 5: Esauema C2:
tVor
Tf?0
cVcr
Bocn
Pd2(dba)3
(rac)-BINAP
Cs2CO3
Vcr cV0'
HCI
Ό
HNIl I Γ Boc
Trietilamina (2,3 equivalentes, 22,73 mmols, 2,30 g) e anidrido trifluorometanossulfônico (1,3 equivalente, 12,41 mmols, 3,50 g) foram adi- cionados a uma solução resfriada de 10 em diclorometano (100 ml). A mistu- 5 ra reacional foi agitada durante 2 horas à temperatura ambiente, e foi em seguida extinguida com uma solução de HCI aquosa a 1 M. A camada orgâ- nica foi separada e lavada com solução de HCI aquosa a 1 M e NaHCO3 sa- turado, seca com MgSO4 e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (heptano/acetato de etila 6:4) para 10 produzir C2.1 (3,05 g, rendimento = 71%). 1H-RMN (δ, CDCI3): 6,57 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,26 - 7,29 (1H, m), 7,53 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,85 (1H, d, J = 8,7 Hz), 8,38 (1H, s), 8,54 (2H, d, J = 8,8 Hz) ppm.
Uma mistura de Cs2CO3 (1,4 equivalente, 0,32 mmol, 0,104 g), (rac)-BINAP (0,3 equivalente, 0,07 mmol, 0,043 g) e Pd2(dba)3 (0,1 equiva- 15 lente, 0,02 mmol, 0,021 g) em dioxano seca (3 ml) foi aquecida a 100°C du- rante 10 minutos sob atmosfera de ar depois da qual foi permitida resfriar à temperatura ambiente. (R)-(+)-/V-Boc-3-aminopirrolidina (1,0 equivalente, 0,23 mmol, 0,042 g) e C2.1 (1,0 equivalente, 0,23 mmol, 0,100 g) foi adicio- nado e a mistura foi agitada a 100°C até que nenhum material de partida fosse deixado. O progresso da reação foi monitorado por LCMS. Remoção do solvente sob pressão reduzida, seguido por cromatografia de coluna em sílica-gel (diclorometano/metanol 99:1) do resíduo resultante produziu C2.2 (0,081 g, rendimento = 75%).
uma solução de HCI a 5 M em isopropanol (3 ml) foi agitada durante 3,5 ho- ras à temperatura ambiente. A mistura reacional foi concentrada a vácuo para produzir o sal de cloridrato de 11 (0,059 g, rendimento = 92%, pureza, (LC) = 93%).
Exemplo 6: Esquema C3:
Uma suspensão de C2.2 (1 equivalente, 0,17 mmol, 0,081 g) em
Pd2(dba)3, (rac)-BINAP Cs2CO3
.O
CN
C2.1
C3.1
CF3CO2H
25
24
27
26 Uma mistura de CS2CO3 moída (1,4 equivalente, 0,48 mmol, 0,157 g), (rac)-BINAP (0,3 equivalente, 0,1 mmol, 0,064 g) e Pd2(dba)3 (0,1 equivalente, 0,03 mmol, 0,031 g) em dioxano seco (3 ml) foi aquecida a 100°C durante 10 minutos sob atmosfera de ar. Depois de resfriar à tempe- 5 ratura ambiente o composto C2.1 (1 equivalente, 0,34 mmol, 0,150 g) e A- metóxi-benzilamina (1 equivalente, 0,34 mmol, 0,047 g) foi adicionado, a mistura reacional foi agitada a 100°C até que nenhum material de partida foi deixado. O progresso da reação foi monitorado por LCMS. Água foi adicio- nada, o precipitado foi filtrado e sucessivamente lavado com isopropanol e 10 éter de isopropila para produzir C3.1 (0,117 g, rendimento = 80%, pureza (LC) = 94%).
Uma suspensão de C3.1 (1 equivalente, 0,24 mmol, 0,100 g) em ácido trifluoroacético (4 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. Água foi adicionada à mistura reacional, 0 precipitado resultante foi 15 filtrado e sucessivamente lavado com água, uma solução de NaOH aquosa a 10%, água, isopropanol e éter de isopropila para produzir 24 (0,060 g, ren- dimento = 84%, pureza, (LC) = 90%).
Uma solução de 2,5-dimetoxitetra-hidrofurano (1 equivalente, 0,21 mmol, 0,028 g) em ácido acético (1 ml) foi adicionada gota a gota a 20 uma solução do composto 24 (1 equivalente, 0,21 mmol, 0,064 g) em ácido acético (2 ml). A mistura reacional foi aquecida a 90°C durante 1 hora. De- pois de resfriar à temperatura ambiente, água foi adicionada e uma extração foi realizada com diclorometano. Os extratos orgânicos foram combinados, secos com MgSO4 e concentrados a vácuo. O resíduo foi purificado por 25 cromatografia de coluna em sílica-gel (diclorometano/metanol 99:1) para produzir 25 (0,074 g, rendimento = 24%, pureza, (LC) = 88%).
Sim-diformilidrazina (3 equivalentes, 0,98 mmol, 0,086 g), trime- tilsililcloreto (15 equivalentes, 4,99 mmols, 0,62 ml) e trietilamina (7 equiva- lentes, 2,29 mmols, 0,32 ml) foram adicionados a uma solução de 24 em 30 piridina (3 ml). A mistura reacional foi agitada a 100°C durante 5 dias, diluída com diclorometano e lavada com 3 M de solução de HCI. A fase de água foi basificada com Na2CO3 e uma extração foi realizada com diclorometano. Os extratos orgânicos foram combinados, secos com MgSO4 e concentrados a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (di- clorometano/metanol 19:1) para produzir 26 (0,006 g, rendimento = 5%, pu- reza, (LC) = 95%).
(4,9 equivalentes, 1,6 mmol, 0,18 ml) em metanol (10 ml) foi agitada à tem- peratura ambiente durante 4 horas. Cloreto de amônio (8,8 equivalentes, 2,87 mmols, 0,154 g), formaldeído (8,8 equivalentes 2,87 mmols, 0,233 g (37%)) e metanol (5 ml) foram adicionados. A mistura foi agitada à tempera- 10 tura de refluxo durante 1 hora. Ácido fosfórico (0,204 ml (85%)) foi adiciona- do durante um período de 10 minutos e a mistura foi agitada à temperatura de refluxo durante 5 dias, em seguida diluída com diclorometano e lavada com 3 M de solução de HCI. A fase de água foi basificada com Na2CO3 e a extração foi realizada com diclorometano. Os extratos orgânicos foram com- 15 binados, secos com MgSO4 e concentrados a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (diclorometano/metanol 19:1) para produzir 27 (0,008 g, rendimento = 6%, pureza, (LC) = 94%).
Exemplo 7: Esquema C4:
equivalente, 0,01 mmol, 0,013 g) e composto C2.1 (1 equivalente, 0,23 mmol, 0,100 g) em dioxano (5 ml) foi agitada durante 30 minutos à tempera- tura ambiente. Uma solução de ácido fenilborônico (1,5 equivalente, 0,34 mmol, 0,042 g) em etanol (2 ml) foi adicionada, imediatamente seguido pela adição de uma solução de NaHCO3 aquosa saturada (2 ml). A solução hete- 25 rogênea foi agitada à temperatura de refluxo durante 3,5 horas. Depois de resfriar à temperatura ambiente o precipitado foi removido por filtração e Ia-
5
Uma mistura de 24 (1 equivalente, 0,33 mmol, 0,100 g) e glioxal
C2.1
28
Uma mistura de tetracis(trifenilfosfina)paládio (Pd(PPh3)4) (0,05 vado com metanol e diclorometano. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (diclorometano) para produzir 28 (0,058 g, rendimento = 69%, pu- reza, (LC) = 90%).
Exemplo 8: Esquema C5:
(S)-1-Boc-3-pirrolidinol (1,5 equivalente, 0,49 mmol, 0,098 g) e trifenilfosfina (PPh3) (1,5 equivalente, 0,49 mmol, 0,128 g) em tolueno seco (3 ml) foi res- friada a O0C. Azodicarbolxilato de di-isopropila (DIAD) (1,5 equivalente, 0,49 10 mmol, 0,098 g) foi adicionado gota a gota e a mistura reacional foi agitada durante 27 horas à temperatura ambiente. Água foi adicionada e a extração foi realizada com diclorometano. A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca com MgSO4 e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por croma- tografia de coluna em sílica-gel (diclorometano/metanol 199:1) para produzir 15 C5.1 (0,155 g, rendimento = 97%).
uma solução de HCI de 5 M em isopropanol (3 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 3,5 horas. O precipitado foi filtrado e sucessivamente la- vado com isopropanol e éter de isopropila para produzir o sal de cloridrato de 51 (0,027 g, rendimento = 20%, pureza, (LC) = 93%).
10
C5.1 R = Boc
HCI
*-►51 R = H
Uma solução de álcool 10 (1 equivalente, 0,33 mmol, 0,100 g),
Uma suspensão de C5.1 (1 equivalente, 0,32 mmol, 0,155 g) em Exemplo 9: Esquema C6:
Ov ο-
ι. POCl3, piridina
O HO.
.0
Il
2. H2O
HO-P-O
.0
OH |í
CN
CN
10
70
Oxicloreto de fósforo (10 equivalentes, 3,26 mmols, 0,499 g) foi
adicionado gota a gota a uma suspensão do composto 10 (1 equivalente, 0,33 mmol, 0,100 g) em diclorometano (3 ml) e piridina (5 gotas). A mistura 5 reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 1,5 h. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi suspenso em á- gua fria. Depois da precipitação do produto reacional por centrifugação, água foi removida por decantação. Este procedimento foi repetido, uma vez com água fria e duas vezes com isopropanol. Composto 70 (0,021 g, rendimento 10 = 27%, pureza (LC) = 96%) foi também seco em um forno a vácuo.
Exemplo 10: Esquema C7:
2-cloroetano (3 equivalentes, 4,88 mmols, 0,70 g) e carbonato de potássio (5 equivalentes, 8,14 mmols, 1,12 g) em DMF (20 ml) foi agitada a 100°C du- rante 1,5 h. Depois de resfriar à temperatura ambiente a mistura reacional foi filtrada em um filtro de vidro. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida.
71
Uma mistura de 10 (1 equivalente, 1,67 mmol, 0,50 g), 1-bromo- O resíduo resultante foi trazido em um filtro e lavado com água e isopropanol para produzir composto C7.1 (0,420 g, rendimento = 70%) que foi utilizado sem outra purificação.
Uma mistura do composto C7.1 (1 equivalente, 0,27 mmol, 100 5 mg) e etanolamina (5 equivalentes, 1,35 mmol, 83 mg) em DMSO (6 ml) foi agitada a 100°C durante 15 horas. Depois de resfriar à temperatura ambien- te, água foi adicionada e o precipitado resultante foi filtrado. O precipitado foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (diclorometano/metanol 19:1) para produzir composto 71 (29 mg, rendimento = 27%, pureza 10 (LC) = 99%).
Exemplo 11: Esquema C8:
cVcr cVcr
O
Λ,
,Br
K2CO3
CC8.1 R = OAc 75 R = H
Uma mistura do composto 10 (1 equivalente, 0,33 mmol, 0,100 g), 2-bromoetilacetato (2 equivalentes, 0,65 mmol, 0,109 g) e carbonato de po- tássio (3 equivalentes, 0,98 mmol, 0,135 g) em DMF (5 ml) foi aquecida a 15 60°C durante 7 horas. Depois que a reação foi permitida resfriar à temperatu- ra ambiente, água foi adicionada. O precipitado resultante foi filtrado e suces- sivamente lavado com água, isopropanol e éter de isopropila. O produto bruto foi também purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (diclorometa- no/metanol 99:1) para produzir composto C8.1 (62 mg, rendimento = 48%).
Uma suspensão de C8.1 (1 equivalente, 0,16 mmol, 0,062 g) em
uma solução de HCI aquosa concentrada (3 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 75 horas. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi trazido em um filtro e sucessivamente la- vado com metanol, isopropanol e éter de isopropila para produzir 75 (0,039 g, rendimento = 70%, pureza, (LC) = 80%). Exemplo 12: Esquema C9:
10
cV0'
Vr
N~~,
«X
SnBin
LiCI Pd(PPh3)4
Uma mistura do composto C2.1 (1 equivalente, 0,34 mmol, 0,150 g), 5-tributilstananil-tiazol (1,1 equivalente, 0,38 mmol, 0,141 g), cloreto de lítio (3 equivalentes, 1,02 mmol, 0.043 g) e tetracis(trifenilfosfina)paládio (Pd(PPha)4) (0,02 equivalente, 0,006 mmol, 0.008 g) em dioxano (5 ml) foi aquecida a 85°C durante 4 horas. Depois de resfriar à temperatura ambien- te, água foi adicionada à mistura reacional, o precipitado resultante foi filtra- do e sucessivamente lavado com água e etanol para produzir 77 (0,087 g, rendimento = 65%, pureza, (LC) = 97%).
Exemplo 13: Esquema C10:
O'
Br9
Br
C10.1
(rac)-BINAP Pd2(Ciba)3 Cs2CO3
C10.2
O
piperidina
Boc'N^^OH H
piridina.HCI
~H0XÀ^Ch 220°c ^cA^^cn
N^-O
CN| PPh3, DIAD
"CN 22°°C Ό'
HCI
t:
C10.4
83
C10.5 R = Boc 84 R = H Br2 (1 equivalente, 22 mmols, 1,1 ml) em diclorometano (5 ml) foi adicionado gota a gota durante um período de 2,5 horas em uma solução agitada de m-anisaldeído C10.1 (1 equivalente, 22 mmols, 3,0 g) em diclo- rometano (25 ml) a 0°C. A mistura reacional foi permitida alcançar tempera- tura ambiente durante a noite. O solvente foi evaporado e o resíduo foi puri- ' ficado por cromatografia de coluna em sílica-gel (heptano/acetato de etila 99:1) para produzir C10.2 (4,7 g, rendimento = 73%). 1H-RMN (δ, CDCI3): 3,85 (3H, s), 7,04 (1H, dd, J = 8,8, 3,2 Hz), 7,42 (1H, d, J = 3,2 Hz), 7,53 (1H, d, J = 8,8 Hz), 10,32 (1H, s) ppm Uma mistura de Cs2CO3 (1,4 equivalente, 65 mmols, 21 g), (rac)-
BINAP (0,24 equivalente, 11 mmols, 6,9 g) e Pd2(dba)3 (0,08 equivalente, 3,7 mmols, 3,4 g) em tolueno seco (500 ml) foi aquecida a 80°C durante 30 mi- nutos sob atmosfera de ar. Depois de resfriar à temperatura ambiente, 4- nitroanilina (2,1 equivalentes, 98 mmols, 13 g) e C10.2 (1 equivalente, 15 47 mmols, 10 g) foram adicionados. A mistura reacional foi agitada a 100°C durante 24 horas. A mistura reacional foi evaporada até a secura e utilizada como tal na próxima etapa.
Uma mistura de C10.3 (1 equivalente, 47 mmols, 18 g), cianoa- cetato de etila (10 equivalentes, 465 mmols, 53 g) e piperidina (10 equivalen- 20 tes, 465 mmols, 40 g) em etilenoglicol (500 ml) foi agitada a 100°C durante 4 horas. Depois de resfriar à temperatura ambiente o precipitado foi filtrado e lavado sucessivamente com água e metanol. O precipitado foi recristalizado a partir de metanol/DMSO 1:1 para produzir 83 (7,6 g, rendimento = 51%, pureza, (LC) = 95%).
Cloridrato de piridina (6 equivalentes, 47 mmols, 5,4 g) e com-
posto 83 (1 equivalente, 7,8 mmols, 2,5 g) foram misturado juntos e aqueci- dos a 200°C durante 3 horas. A mistura reacional foi permitida resfriar a 60°C, água foi adicionada e a suspensão resultante foi agitada durante 30 minutos. O precipitado foi filtrado e sucessivamente lavado com uma solução 30 de NaHCO3 aquosa saturada, água, isopropanol e éter de isopropila para produzir C10.4 como um sólido branco (2,02 g, rendimento = 84%).
Uma solução de derivado de fenol C10.4 (1 equivalente, 0,33 mmol, 0,100 g), 3-(Boc-amino)-1-propanol (1,5 equivalente, 0,49 mmol, 0,085 g) e poliestireno-trifenilfosfina (PS-PPh3) (3 equivalentes, 0,98 mmol, 0,491 g (carga = 1,99 mmol/g)) em tetra-hidrofurano seco (10 ml) foi resfria- da a 0°C. Azodicarboxilato de di-isopropila (DIAD) (1,5 equivalente, 5 0,49 mmol, 0,098 g) foi adicionado gota a gota e a mistura reacional foi agi- ' tada durante 15 horas à temperatura ambiente. A mistura reacional foi filtra- da e sucessivamente lavada com Ν,Ν-dimetilformamida e metanol. O filtrado foi evaporado até a secura para produzir C10.5 (0,050 g, rendimento = 33%).
uma solução de 5 M de HCI em isopropanol (3 ml) e a suspensão resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. Isopropanol foi evapo- rado e diclorometano foi adicionado. O precipitado foi filtrado fora e sucessi- vamente lavado com isopropanol e éter de isopropila para produzir o sal de cloridrato de 84 (0,039 g, rendimento = 57%, pureza, (LC) = 93%).
Exemplo 14: Esquema D:
adicionado gota a gota a uma solução de D.1 (1 equivalente, 2,25 mmols, 20 0,700 g) em diclorometano (12 ml) a 0°C. A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 40 horas. Água foi adicionada e o precipitado foi filtrado e sucessivamente lavado com água, isopropanol e éter de isopro- pila para produzir composto 91 (0,170 g, rendimento = 25%, pureza, (LC) = 95%).
Uma solução de álcool 7 (1 equivalente, 0,34 mmol, 0,100 g), 3-
(Boc-amino)-l-propanol (1,5 equivalente, 0,5 mmol, 0,088 g) e poliestireno-
C10.5 (1 equivalente, 0,11 mmol, 0,050 g) foi misturado com
Γ.Ι
Cl
Cl trifenilfosfina (PS-PPh3) (3 equivalentes, 1,01 mmol, 0,506 g (carga = 1,99 mmol/g)) em tetra-hidrofurano seco (10 ml) foi resfriado a 0°C. Azodicarboxi- Iato de di-isopropila (DIAD) (1,5 equivalente, 0,5 mmol, 0,102 g) foi adiciona- do gota a gota e a mistura reacional foi agitada durante 19 horas à tempera- 5 tura ambiente. A mistura reacional foi filtrada e sucessivamente lavada com Ν,Ν-dimetilformamida e metanol. O filtrado foi evaporado até a secura para produzir D.2 (0.050 g, rendimento = 33%).
solução de 5 M de HCI em isopropanol (3 ml) e a suspensão resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 6 horas. O precipitado foi filtrado e sucessivamente lavado com isopropanol e éter de isopropila para produzir o sal de cloridrato 92 (0,020 g, rendimento = 46%, pureza, (LC) = 90%). Exemplo 15: Esquema E:
equivalente, 12,42 mmols, 7,72 g), Pd2(dba)3 (0,08 equivalente, 4,14 mmols,
D.2 (1 equivalente, 0,11 mmol, 0,050 g) foi misturado com uma
NH2
O
E.1
(rac)-BINAP, Pd2(dba)3 Cs2OO3
N
E.2
o-
O
94
93
Um frasco seco em forno foi carregado com (rac)-BINAP (0,24 3,78 g), CS2CO3 moído (1,4 equivalente, 72,9 mmols, 23,8 g) e tolueno seco (250 ml). O frasco foi estimulado com ar e fechado com um septum. A mistu- ra reacional foi aquecida a 80°C durante 30 minutos depois dos quais foi permitido resfriar à temperatura ambiente. 6-Bromoveratraldeído (E.1) (1 equivalente, 51,7 mmols, 12,7 g) e 4-nitroanilina (2,1 equivalentes, 109 ' mmols, 15,0 g) foi adicionado e a mistura reacional foi agitada a IOO0C até que mais nenhum material de partida foi deixado (a reação foi monitorada por LCMS). O precipitado resultante foi filtrado e sucessivamente lavado com tolueno, diclorometano, água, isopropanol e éter de isopropila, e seco em forno a vácuo para produzir composto E.2 como um pó laranja (17,0 g, rendimento = 78%) 1H RMN (δ, DMSO-D6): 3,84 (6H, s), 6,90 - 6,93 (3H, m), 7,39 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,56 (1H, s), 8,01 (2H, d, J = 9,2 Hz), 8,25 (2H, d, J = 8,9 Hz), 8,66 (1H, s) ppm.
Uma mistura do composto E.2 (1 equivalente, 40,2 mmols, 17,0 15 g), cianoacetato de etila (2 equivalentes, 80,5 mmols, 9,1 g) e piperidina (2 equivalentes, 80,5 mmols, 9,1 g) em isopropanol (150 ml) foi agitada a 50°C durante 3,5 horas. O precipitado resultante foi filtrado e lavado sucessiva- mente com isopropanol e éter de isopropila para produzir composto 93 como um pó verde escuro (11,4 g, rendimento = 77%, pureza, (LC) = 95%).
Cloridrato de piridina (10 equivalentes, 298,9 mmols, 34,6 g) e
composto 93 (1 equivalente, 29,9 mmols, 10,5 g) foram misturados juntos e aquecidos a 220°C durante 15 minutos no micro-ondas (20 Watt, 220°C). A mistura reacional foi permitida resfriar a 60°C, água foi adicionada e a sus- pensão resultante foi agitada durante 30 minutos. O precipitado foi filtrado e 25 sucessivamente lavado com uma solução de NaHCO3 saturada aquosa, á- gua e isopropanol. O produto bruto foi recristalizado a partir de meta- nol/DMSO 1:1 para produzir 94 (4,1 g, rendimento = 41%, pureza ( LC) = 95%). Exemplo 16: Esquema F1:
CN
F1.1
Xantfos
Pd2(Ciba)3
Cs2CO3
N^ .Cl
.0
CN
99
Uma mistura de 4-nitroanilina (1 equivalente, 72,4 mmols, 10,00
g), ácido cianoacético (1,3 equivalente, 94,17 mmols, 8,01 g), HOBT (0,1 equivalente, 7,24 mmols, 0,98 g) e EDC (1,5 equivalente, 108,5 mmols, 5 20,80 g) em THF (550 ml) foi agitado à temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura reacional foi evaporada até a secura, água foi adicionada e o precipitado foi filtrado. O precipitado foi lavado sucessivamente com iso- propanol e éter de isopropila para produzir F1.1 (14,15 g, rendimento =
g), 2-cloropiridina-3-carbaldeído (1 equivalente, 3,53 mmols, 0,73 g), CS2CO3 (1,4 equivalente, 4,98 mmols, 1,62 g), Pd2(dba)3 (0,01 equivalente, 0,04 mmol, 0,032 g) e Xantfos (0,03 equivalente, 0,11 mmol, 0,061 g) em DMF 15 (35 ml) sob atmosfera de ar foi agitada a 120°C durante 2,5 horas. Depois de resfriar à temperatura ambiente, água foi adicionada à mistura reacional e o precipitado foi filtrado. O precipitado foi recristalizado a partir de THF para produzir 99 (0,038 g, rendimento = 3%, pureza, (LC) = 87%).
Exemplo 17: Esquema F2:
95%). 1H RMN (δ, DMSO-D6): 4,01 (2H, s), 7,80 (2H, d, J = 2,0 Hz), 8,26 (2H, d, J = 2,0 Hz), 10,91 (1H, s) ppm.
Uma mistura de aldeído F1.1 (1 equivalente, 3,53 mmols, 0,50
+'°“
N
Xantfos, Pd2(Clba)3 Cs2CO3
F1.1
100 Uma mistura de F1.1 (1 equivalente, 5,11 mmols, 1,05 g), 2,6-
dicloro-3-formilpiridina (1 equivalente, 5,11 mmols, 0,90 g), Cs2CO3 (1,4 e- quivalente, 7,21 mmols, 2,35 g), Pd2(dba)3 (0,01 equivalente, 0,05 mmol, 0,047 g) e Xantfos (0,03 equivalente, 0,15 mmol, 0,089 g) em DMF (50 ml) sob atmosfera de ar foi agitada a 120°C durante 3 horas. Depois de resfriar à
* temperatura ambiente, uma solução de HCI aquosa a 1 M foi adicionada à mistura reacional e o precipitado foi filtrado. O precipitado foi lavado sucessi- vamente com água, isopropanol e éter de isopropila para produzir 100 (0,74 g, rendimento = 47%, pureza ( LC) = 87%).
Exemplo 18: Esquema G1:
adicionado a uma solução agitada de antranilonitrila (G1.1) (1 equivalente, 8,5 mmol, 1,0 g) e 1-flúor-4-nitrobenzeno (1 equivalente, 8,5 mmols, 1,2 g) em DMSO (3 ml). A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente 15 durante 0,5 hora. Água foi adicionada, o precipitado resultante foi filtrado, lavado com uma solução de HCI aquosa a 0,5 M e água, e seco em forno a vácuo para produzir composto G1.2 como um pó amarelo (1,8 g, rendimento = 85%).
foi porção a porção adicionada a uma solução do composto G1.2 (1 equivalente, 1,25 mmol, 0,300 g) em THF (5 ml) sob atmosfera de ar. A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 0,5 hora. Cia- noacetato de etila (6 equivalentes, 7,52 mmols, 0,852 g) foi adicionado e a mistura reacional foi refluxada durante 86 horas. Depois de resfriar, o solven- 25 te foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi trazido em
G1.2
101
Terc-butóxido de potássio (2,1 equivalentes, 18 mmols, 2,0 g) foi
Hidreto de sódio (5 equivalentes, 6,25 mmols, 0,250 g (60%)) um filtro de vidro e lavado com uma solução de HCI aquosa a 0,5 M, uma solução de NaHCO3 aquosa saturada, isopropanol e metanol. O produto bru- to foi suspenso em metanol e aquecido à temperatura de refluxo durante 10 minutos. Depois de resfriar à temperatura ambiente, o precipitado foi filtrado para produzir composto 101 (0,070 g, rendimento = 18%, pureza ( LC) = 99%).
Exemplo 19: Esquema G2:
Cl
v_/
CN
G2.1 Q22 NH2
103
Terc-butóxido de potássio (2,1 equivalentes, 13,5 mmols, 1,51 g) foi adicionado a uma solução agitada de 4-cloro-2-fluorobenzonitrila (G2.1) 10 (1 equivalente, 6,43 mmols, 1,0 g) e 3-amino-6-cloropiridina (1 equivalente, 6,43 mmols, 0,826 g) em DMSO (3 ml). A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 0,5 hora. Água foi adicionada, o precipitado resultante foi filtrado e lavado sucessivamente com água, isopropanol e éter de isopropila para produzir G2.2 (1,17 g, rendimento = 69%).
Hidreto de sódio (5 equivalentes, 22 mmols, 0,890 g (60%)) foi
porção a porção adicionado a uma solução do composto G2.2 (1 equivalen- te, 4,4 mmols, 1,173 g) em THF (40 ml) sob atmosfera de ar. A mistura rea- cional foi agitada à temperatura ambiente durante 0,5 hora. Cianoacetato de etila (5 equivalentes, 22 mmols, 2,5 g) foi adicionado e a mistura reacional foi 20 refluxada durante 6 dias. Depois de resfriar, água foi adicionada e esta mis- tura foi agitada à temperatura ambiente durante 0,5 hora. O precipitado re- sultante foi filtrado, lavado sucessivamente com água, isopropanol e éter de isopropila e também purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (diclorometano/metanol 9:1) para produzir composto 103 (0,808 g, rendimen- 25 to = 53%, pureza, (LC) = 98%).
1H-RMN (δ, DMSO-D6): 6,45 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,21 (1H, dd, J = 8,8, 1,9 Hz), 7,60 (1Η, d, J = 8,4 Hz), 7,77 (1H, dd, J = 8,4, 2,5 Hz), 8,07 (2H, s (br)), 8,12 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,26 (1H, d, J = 2,5 Hz) ppm.
Exemplo 20: Esquema G3:
Br-
F
CN
G3.1
cVcr
r
CN
Br-
OÇC
NH2 118
G3.2
CN
NaHCO3
Pd(PPh3)4
OH
/V6nOH
NH2
119
Composto 118 (rendimento = 70%) foi preparado a partir de G3.1 e p-nitroanilina (por meio de G3.2: rendimento = 55%), utilizando as mesmas condições de reação como no example 19.
Em uma solução agitada de 118 (1 equivalente, 0,26 mmol, 0,100 g) em 5 ml de dioxano foi adicionado tetracis(trifenilfosfina)paládio (Pd(PPh3)4) (0,05 equivalente, 0,013 mmol, 0,015 g). A solução foi agitada à 10 temperatura ambiente durante 0,5 hora. Ácido tiofeno-2-borônico (1,5 equi- valente, 0,389 mmol, 0,050 g), diluído em 3 ml de etanol, foi em seguida adi- cionado, seguido imediatamente por 3 ml de solução de NaHC03 aquosa saturada. A solução heterogênea foi agitada em refluxo durante 0,5 hora. Água foi adicionada e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 15 0,5 hora. O precipitado formado foi filtrado, lavado sucessivamente com á- gua e etanol. O resíduo foi dissolvido em THF, filtrado em decalite e concen- irado a vácuo para produzir composto 119 (0,022 g, rendimento = 22%, pu- reza, (LC) = 92%).
1H-RMN (δ, DMSO-D6): 6,60 (1H, d, J = 1,7 Hz), 7,10 (1H, dd, J = 5,1, 3,7 Hz), 7,50 (1H, dd, J = 3,7, 1,0 Hz), 7,59 (1H, dd, J = 5,1, 1,0 Hz), 7,63 (1H, dd, J = 8,6, 1,7 Hz), 7,72 (2H, dd, J = 7,0, 2,0 Hz), 8,18 (2H, s (br)), 8,33 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,47 (2H, dd, J = 7,0, 2,0 Hz) ppm.
Exemplo 21: Esquema G4:
Br·
CN
G4.1
Terc-butóxido de potássio (2,1 equivalentes, 104 mmols, 12,0 g) foi adicionado a uma solução agitada de 4-bromo-2-fluorobenzonitrila (G4.1) 10 (1 equivalente, 49 mmols, 10,0 g) e 5-amino-2-metilbenzonitrila (1 equivalen- te, 49 mmols, 6,7 g) em DMSO (60 ml). A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 0,5 hora. Agua foi adicionada, o precipitado resultante foi filtrado, lavado sucessivamente com água, isopropanol e éter de isopropila para produzir G4.2 (9,9 g, rendimento = 64%).
Hidretro de sódio (7 equivalentes, 222 mmols, 8,9 g (60%)) foi
porção a porção adicionado a uma solução do composto G4.2 (1 equivalen- te, 32 mmols, 9,9 g) em THF (250 ml) sob atmosfera de ar. A mistura reacio- nal foi agitada à temperatura ambiente durante 0,5 hora. Cianoacetato de etila (7 equivalentes, 222 mmols, 25,0 g) foi adicionado e a mistura reacional foi refluxada durante 18 dias. O solvente foi concentrado sob pressão redu- zida e água foi adicionada. Esta mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. O precipitado resultante foi filtrado, lavado sucessivamente duas vezes com água, isopropanol e éter de isopropila e recristalizado a par- tir de THF para produzir composto 121 (7,0 g, rendimento = 58%, pureza, (LC) = 99%).
1H-RMN (δ, DMSO-D6): 2,60 (3H, s), 6,60 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,49 (1H, dd, J = 8,7, 1,8 Hz), 7,60 (1H, d, J = 8,2, 2,1 Hz), 7,69 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,87 (1H, d, J = 2,1 Hz), 8,15 (2H, s (br)), 8,22 (1H, d, J = 8,7 Hz) ppm.
Em uma solução agitada do composto 121 (1 equivalente, 1,319 mmols, 0,500 g) em 13 ml de dioxano foi adicionado ácido 3-(acetamidome- til)fenilborônico (1,5 equivalente, 1,978 mmol, 0,382 g) e carbonato de sódio (3 equivalentes, 3,956 mmols, 0,419 g). A solução heterogênea foi agitada a 80°C depois de que tetracis(trifenilfosfina) paládio (Pd(PPh3)4) (0,05 equiva- lente, 0,066 mmol, 0,076 g) foi adicionado sob ar, seguido por algumas gotas de água. Esta mistura foi agitada a 100°C sob ar durante 24 horas. Água foi adicionada e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 0,5 hora. Os precipitado formado foi filtrado e lavado sucessivamente com água e iso- propanol. O precipitado foi aquecido em etanol (125 ml), a solução morna foi filtrada em decalite e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resí- duo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (diclorometa- no/metanol 96:4) para produzir composto 122 (0,118 g, rendimento =20%, pureza (LC) = 98%).
1H-RMN (δ, DMSO-D6): 1,84 (3H, s), 2,60 (3H, s), 4,15, 4,35 (2H, m), 6,63 (1H, s), 7,26 (1H, d, J ~ 6 Hz), 7,31 (1H, s), 7,33 - 7,42 (2H, m), 7,57 (1H, dd, J = 8,5, 1,1 Hz), 7,64 (1H, dd, J = 8,3, 1,9 Hz), 7,69 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,91 (1H, d, J = 1,9 Hz), 8,13 (2H, s (br)), 8,31 (1H, t, J ~ 6 Hz), 8,38 (1H, d, J = 8,5 Hz) ppm.
Uma mistura de 121 (1 equivalente, 0,791 mmol, 0,300 g), 2- (tributilstanil) piridina (1,1 equivalente, 0,87 mmol, 0,320 g), cloreto de lítio (1 equivalente, 0,791 mmol, 0,335 g) e tetracis(trifenilfosfina)paládio (Pd(PPh3)4) (0,05 equivalente, 0,04 mmol, 0,046 g) foi dissolvido em 5 ml de dioxano e aquecido a 85°C sob ar durante a noite. Água foi adicionada e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 0,5 horas. O precipitado resultante foi filtrado, lavado sucessivamente com água e etanol e recristali- zado a partir de uma mistura de THF/CH3CN (120 ml). A mistura obtida foi purificada por cromatografia de coluna em sílica-gel (acetato de etila/metanol 9:1) para produzir o composto 123 (0,145 g, rendimento = 48%, pureza (LC) = 99%).
1H-RMN (δ, DMSO-D6): 2,62 (3H, s), 7,29 (1H, s), 7,37 (1H, t, J ~ 5Hz), 7,65 (1H, dd, J = 8,2, 1,9 Hz), 7,71 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,88 (1H, t, J ~ 8 Hz), 7,91 - 7,98 (3H, m), 8,17 (2H, s (br)), 8,41 (1H, d, J ~ 8 Hz), 8,59 (1H, d, J ~ 5 Hz) ppm. Exemplo 22: Esquema H:
1. HOBT, DCC
2. NaH1 q
127 H.5 Um frasco seco no forno foi carregado com (rac)-BINAP (0,02 equivalente, 1,31 mmol, 0,816 g), acetato de paládio(ll) (0,02 equivalente, 1,31 mmol, 0,294 g) e tolueno (400 ml), e em seguida estimulado com ar. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. A solução resultante foi adicionada a uma mistura de 2-cloro-6-metil-3-piridinacarbo- nitrila (H.1) (1 equivalente, 65,5 mmols, 10,0 g), 4-nitroanilina (1,2 equivalen- . te, 78,6 mmols, 10,9 g) e K2CO3 (20 equivalente, 1310 mmols, 181 g). A mis- tura reacional foi aquecida em refluxo sob N2 durante 20 horas. Depois de resfriar, acetato de etila foi adicionado, a mistura reacional foi filtrada em Ce- Iite e o filtrado foi parcialmente evaporado sob pressão reduzida. Ao concen- trar, o produto precipitado. O precipitado foi isolado por filtração, lavado com tolueno e seco em um forno a vácuo para proporcionar composto H.2 (5,10 g, rendimento = 31%).
Composto H.2 (1 equivalente, 20,1 mmols, 5,10 g) foi adicionado a uma solução de hidróxido de potássio (5 equivalentes, 100 mmols, 5,63 g) em etanol (180 ml) e água (20 ml). A mistura reacional foi refluxada durante 76 horas. Depois de ser resfriado à temperatura ambiente, o precipitado foi filtrado e lavado com etanol para produzir o sal de potássio do composto H.3 (5,30 g, rendimento = 81%). Uma solução do sal de potássio (16,3 mmols, 5,30 g) em água (400 ml) foi tratada com ácido oxálico até pH 4. O precipita- do resultante foi filtrado, lavado com água e seco em forno a vácuo para produzir composto H.3 (2,91 g, rendimento = 50%).
Uma solução de Ν,Ν'-diciclo-hexilcarbodi-imida (DCC) (1,2 equi- valente, 12,3 mmols, 2,54 g) em THF foi adicionada gota a gota a uma mistura agitada do composto H.3 (1 equivalente, 10,2 mmols, 2,80 g) e HOBT (1,2 equivalente, 12,3 mmols, 1,66 g) em THF (50 ml). A mistura rea- cional foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas sob atmosfera de ar. O precipitado resultante foi filtrado e lavado com THF. O filtrado foi con- centrado sob pressão reduzida para produzir o benzotriazol éster bruto a partir de H.3.
Hidreto de sódio (2 equivalentes, 20,5 mmols, 0,820 g (60%)) foi adicionado porção a porção a uma solução de cianoacetato de etila (1 equi- valente, 10,2 mmols, 1,16 g) em THF seco (10 ml) sob atmosfera de ar. A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. O ben- zotriazol éster de H.3 foi adicionado e a mistura foi agitada durante um extra de 10 horas. Água foi adicionada à mistura reacional resfriada (O0C), o preci- pitado resultante foi filtrado, lavado com THF e seco em um forno a vácuo para produzir composto H.4 bruto (3,90 g, rendimento = 71%)
Uma solução do composto H.4 (1 equivalente, 4,65 mmols, 2,50 g) em POCI3 (20 ml) foi refluxada durante 5 horas sob atmosfera de N2 e em seguida concentrada sob pressão reduzida. Água gelada foi adicionada ao resíduo pastoso, a suspensão resultante foi agitada durante 30 minutos. O precipitado foi filtrado, lavado com água e seco em um forno a vácuo. O pro- duto bruto foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (dicloro- metano) para produzir composto H.5 (0,330 g, rendimento = 21%).
Uma mistura do composto H.5 (1 equivalente, 0,293 mmol, 0,100 g) e dimetilamina (34 equivalentes, 10 mmols, 5 ml (2M em THF)) foi aqueci- da a 60°C durante 5 minutos. Depois de resfriar à temperatura ambiente a mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purifi- cado por cromatografia de coluna em sílica-gel (diclorometano/THF 99:1) para produzir composto 127 (0,052 g, rendimento = 50%, pureza ( LC) = 99%).
Exemplo 25: Esquema I:
Em uma solução de F1.1 (1 equivalente, 49 mmols, 10,0 g), em 300 ml de THF foi adicionado NaH (4 equivalentes, 195 mmols, 7,8 g (60% em óleo)) porção a porção à temperatura ambiente. A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 15 minutos e uma solução de clore- to de 2-fluorobenzoíla em 150 ml de THF (1,05 equivalente, 51 mmols, 8,1 g) foi adicionada gota a gota a 0°C. A mistura foi agitada à temperatura ambi- ente durante 2 horas e aquecida à temperatura de refluxo durante a noite. O solvente foi concentrado a vácuo e água foi adicionada ao resíduo. A cama- da orgânica foi extraída 2 vezes com água e as camadas de água combina- das foram acidificadas com ácido clorídrico concentrado em pH = 1. O preci- pitado resultante foi filtrado e lavado sucessivamente com água, isopropanol e éter de isopropila para produzir 1.1 (12,87 g, rendimento = 82%, pureza (LC) = 95%).
Uma suspensão de 1.1 (1 equivalente, 23 mmols, 7,0 g) em PO-
Cl3 (25 equivalentes, 570 mmols, 87,0 g) foi agitada a 100°C sob Argônio durante a noite. POCI3 em excesso foi destilado e o resíduo foi misturado com água. O precipitado resultante foi filtrado e lavado sucessivamente com água, uma solução de Na2CO3 aquosa saturada, água, isopropanol e eter de isopropila proporcionando 1.2 (6,35 g, rendimento = 77%, pureza (LC) = 90%).
Composto 1.2 (1 equivalente, 0,307 mmol, 0,100 g) foi misturado com 5 ml de THF seco. A/-(2-Aminoetil)pirrolidina (5 equivalentes, 1,535 mmol, 0,175 g) foi adicionado à suspensão e agitado à temperatura ambien- te durante 2 horas. Água foi adicionada e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 0,5 hora. O precipitado resultante foi filtrado, lavado su- cessivamente com água, isopropanol e éter de isopropila para produzir com- posto 130 (0,073 g, rendimento = 55%, pureza (LC) = 93%).
1H-RMN (δ, CDCI3): 1,77 - 2,00 (4H, m), 2,50 - 2,75 (4H, m), 2,75 - 3,00 (2H, m), 3,90, 4,20 (2H, m), 6,60 (1H, d, J ~ 8 Hz), 7,05 - 7,57 (5H, m), 7,63 (1H, d, J ~ 8 Hz), 8,44 (2H, d, J = 8,5 Hz), ppm. Exemplo 26: Esquema J:
CN
NH2
O-
+ Ã/CN
IXC
'0IXt0
148
CN
CN
HOBT EDC
MeO.
CN
•cç
CN
NaH
k
CN
ΜθΟ^ϊ^,Ν^Ο
J.1
J.2
OH
POCI3
CN
Zn / AcOH MeO-
MeO^^^N^O
iLAA
^CN ,N ^O
CN
CN
146
piridina.HCI
MeO
Cl J.3
NH3
CN
NT°
CN NH2
145
y Y Y
1 o O
CN
'0OCt0
CN
147
Uma mistura de 5-amino-2-metilbenzonitrila (1 equivalente, 113 mmols, 15,0 g), ácido cianoacético (1,3 equivalente, 148 mmols, 13,0 g), 1- hidroxibenzotriazol (0,1 equivalente, 11 mmols, 1,5 g) e N-(3-(dimetilamino) propil)-N'-etilcarbodi-imida (1,5 equivalente, 170 mmols, 33,0 g) em THF (1,000 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 4 horas. A mistura reacional foi evaporada até a secura, água foi adicionada e o precipitado foi filtrado. O precipitado foi sucessivamente lavado com água, isopropanol e éter de isopropila para produzir J.1 (19,80 g, rendimento = 88%).
Em uma solução de J.1 (1 equivalente, 25 mmols, 5,0 g), em 200 ml de THF foi adicionado NaH (3,5 equivalentes, 88 mmols, 3,5 g (60% em óleo)) porção a porção à temperatura ambiente. Depois que a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos, uma solu- ção de cloreto de 2-flúor-4-metoxibenzoíla em 50 ml de THF (1,05 equivalen- te, 26 mmols, 5,0 g) foi adicionada gota a gota a 0°C. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora e aquecida à temperatura de refluxo durante 5 horas. O solvente foi concentrado a vácuo e água e uma solução de HCI a 3N foi adicionada até pH = 1. O precipitado resultante foi filtrado e lavado sucessivamente com água, isopropanol e éter de isopropila para pro- duzir J.2 (8,55 g) que foi utilizado como tal na próxima etapa.
Uma suspensão de J.2 (1 equivalente, 26 mmols, 8,55 g) em POCI3 (25 equivalentes, 645 mmols, 99,0 g) foi agitada a 100°C sob Argônio durante a noite. POCI3 foi destilado e o resíduo foi triturado com água. O precipitado resultante foi filtrado e lavado sucessivamente com água, isopro- panol e éter de isopropila proporcionando J.3 (7,4 g) que foi utilizado como tal na próxima etapa.
Composto J.3 (1 equivalente, 1,43 mmol, 0,5 g) foi misturado com uma solução de 7N de NH3 em metanol (10 ml) e agitado à temperatura ambiente durante a noite. O solvente foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo bruto foi aquecido sob refluxo em 30 ml de acetonitrila. Depois de resfriar à temperatura ambiente, o precipitado foi filtrado e também purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (diclorometano/acetato de etila 8:2) para produzir 145 (0,156 g, rendimento = 31%, pureza, (LC) = 95%).
1H-RMN (δ, DMSO-D6): 2,61 (3H, s), 3,69 (3H, s), 5,85 (1H, d, J = 2,4 Hz), 6,96 (1H, dd, J = 9,1, 2,4 Hz), 7,58 (1H, dd, J = 8,2, 2,2 Hz), 7,69 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,85 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,98 (2H, s (br)), 8,25 (1H, d, J = 9,1 Hz) ppm.
Composto J.3 (1 equivalente, 11 mmols, 4,0 g) e Zn (granular
malha 20) (10 equivalentes, 114 mmols, 7,5 g) foram misturados em ácido acético e agitados a 80°C durante a noite. O precipitado foi filtrado e lavado com THF e metanol. Água foi adicionada às frações orgânicas combinadas e a mistura foi extraída com diclorometano (3 vezes). A fração orgânica com- binada foi lavada com uma solução de NaHCO3 aquosa saturada, seca em MgSO4 e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (diclorometano/acetato de etila 95:5) para produzir 146 ' (1,6 g, rendimento = 42%, pureza, (LC) = 94%).
1H-RMN (δ, DMSO-D6): 2,61 (3H, s), 3,71 (3H, s), 5,93 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,06 (1H, dd, J = 8,8, 2,3 Hz), 7,67 (1H, dd, J = 8,2, 2,1 Hz), 7,74 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,86 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,94 (1H, d, J = 2,1 Hz), 8,83 (1H, s) ppm.
Composto 146 (1 equivalente, 0,776 mmol, 0,263 g) e cloridrato de piridina (60 equivalentes, 46,54 mmols, 5,378 g) foram misturados juntos e a mistura reacional foi aquecida em um vaso fechado a 180°C durante 8 horas. Depois de resfriar, água foi adicionada à mistura reacional e o precipi- tado foi filtrado, lavado sucessivamente com água, uma solução de NaHO3 aquosa saturada, água, isopropanol e eter de isopropila proporcionando J.4 (0,133 g, rendimento = 50%, pureza (LC) = 88%).
Em uma solução de J.4 (1 equivalente, 0,441 mmol, 0,133 g) em ml de THF seco foram adicionados trifenila fosfina (5 equivalentes, 2,207 mmols, 0,579 g) e 3-dimetilamino-1-propanol (7,6 equivalentes, 3,355 mmols, 0,346 g). Azodicarboxilato de di-isopropila (DIAD) (3,5 equivalentes, 1,545 mmol, 0,312 g) foi adicionado lentamente e a mistura reacional foi agi- tada à temperatura ambiente durante quatro dias. O solvente foi evaporado e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (diclorome- tano/metanol 95:5). O produto resultante foi refluxado em etanol; depois de resfriar até temperatura ambiente o precipitado foi filtrado e lavado sucessi- vamente com etanol e isopropiléter para produzir 147 (0,082 g, rendimento = 44%, pureza ( LC) = 92%).
Em uma solução de J.4 (1 equivalente, 2,489 mmols, 0,750 g) em 25 ml de DMF foram adicionados 1,3 dibromopropano (1,3 equivalente, 3,236 mmols, 0,653 g) e carbonato de potássio (1,3 equivalente, 3,236 mmols, 0,447 g); a mistura reacional foi agitada a 90°C durante 1 hora. Água foi adicionada e o precipitado foi filtrado, lavado com água, isopropanol e também purificada por cromatografia de coluna em sílica-gel (diclorometa- no/metanol 99:1) para produzir J.5 (0,580 g, rendimento = 33%, pureza (LC) = 60%).
Em uma solução de J.5 (1 equivalente, 0,824 mmol, 0,580 g) em
8 ml de DMF foi adicionada pirrolidina (5 equivalentes, 4,121 mmols, 0,293 g) e a mistura reacional foi agitada a 100°C durante 2 horas. Depois de res- friar à temperatura ambiente, água foi adicionada e o produto foi extraído com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram extraídas três vezes com uma solução de HCI aquosa a 1N. As camadas de água combi- nadas foram basificadas com Na2COa e extraídas com diclorometano. A ca- mada orgânica foi seca em MgS04, concentrada sob pressão reduzida e pu- rificada por cromatografia de coluna em sílica-gel (diclorometano/metanol 9:1) para produzir 148 (0,096 g, rendimento = 27%, pureza, (LC) = 95%). 1H-RMN (6, DMSO-D6): 1,64 (4H, ρ, J = 3,2), 1,79 (2H, ρ, J ~ 7
Hz), 2,30 - 2,39 (4H, m), 2,42 (2H, t, J ~ 7 Hz), 2,61 (3H, s), 3,90 - 4,04 (2H, m), 5,90 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,06 (1H, dd, J = 88, 2,3 Hz), 7,67 (1H, dd, J = 8,2, 2,2 Hz), 7,74 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,85 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,95 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,83 (1H, s Hz) ppm. Exemplo 27: Esquema K1:
149 Em uma solução de J.1 (1 equivalente, 81,3 mmols, 16,2 g) em 500 ml de THF foi adicionado NaH (3,5 equivalentes, 284,6 mmols, 11,4 g (60% em óleo)) porção a porção à temperatura ambiente. A mistura reacio- nal foi agitada à temperatura ambiente durante 30 min e subseqüentemente resfriada a 0°C. Uma solução de cloreto de 2-flúor-4-bromobenzoíla (1,1 e- " quivalente, 89,45 mmols, 21,2 g) em 50 ml de THF foi adicionada gota a gota a O0C. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora e aque- cida à temperatura de refluxo durante a noite. Um pouco de água foi adicio- nada para destruir excesso de hidreto de sódio. O solvente foi concentrado a vácuo e água e uma solução de HCI a 3N foi adicionada até pH = 1. O preci- pitado resultante foi filtrado e lavado sucessivamente com água, isopropanol e éter de isopropila para produzir K1.1 (29,6 g, rendimento = 96%).
Uma suspensão de K1.1 (1 equivalente, 77,8 mmols, 29,6 g) em POCI3 (10 equivalentes, 778 mmols, 119 g) foi agitada durante a noite a 100°C. POCI3 foi destilado e o resíduo foi triturado com água (precaução: reação exotérmica). O precipitado resultante foi filtrado e lavado sucessiva- mente com água, isopropanol e éter de isopropila proporcionando K1.2 (26,5 g, rendimento = 85%)
Composto K1.2 (1 equivalente, 69,3 mmols, 27,6 g) e Zn (granu- lar malha 20) (10 equivalentes, 693 mmols, 41,6 g) foram misturados em ácido acético (400 ml) e agitados durante a noite a 80°C. O precipitado foi filtrado e o resíduo foi misturado com THF (500 ml) para dissolver o produto reacional. Sais foram removidos por filtração. Água foi adicionada ao filtrado e a mistura foi extraída com diclorometano (3 vezes). As frações orgânicas combinadas foram lavadas com uma solução de NaHCO3 aquosa saturada, secas em MgSO4 e concentradas a vácuo para produzir 149 (15 g, rendi- mento = 55%, pureza (LC) = 93%).
1H RMN (δ, DMSO-D6): 2,62 (3H, s), 6,73 (1H, s), 7,60 (1H, d, J = 1,58 Hz), 7,70 (1H, d, J = 1,92 Hz), 7,75 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,85 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,95 (1H, d, J = 1,76 Hz), 8,96 (1H, s) SiO2
150
A uma mistura de 149 (0,96 mmol, 0,350 g) em 20 ml de dioxa- no, foi adicionado ácido 1-(tri-isopropilsilil)-1 H-pirrol-3-borônico (1,5 equiva- lente, 1,44 mmol, 0,385g), carbonato de sódio (3 equivalentes, 2,9 mmols, 0,306 g), tetracis(trifenilfosfina) paládio(O) (0,05 equivalente, 0,048 mmol, 0,055 g) e algumas gotas de água e a mistura foi aquecida a 100°C durante a noite. Água foi adicionada e o precipitado resultante foi filtrado e lavado com água, isopropanol e éter de isopropila. O intermediário bruto K2.1 foi também purificado por cromatografia instantânea em sílica-gel com dicloro- metano/metanol (99:1) proporcionando o produto dessililado 150 (0,112 g,
Rendimento = 32%, Pureza, (LC) = 98%).
1H RMN (δ, DMSO-D6): 2,64 (3H, s), 6,22 (1H, d, J = 1,62 Hz),
6,55 (1H, s), 6,79 (1H, d, J = 2,24 Hz), 7,29 (1H, s), 7,61 (1H, d, J = 8,27 Hz),
7,71 (1H, d, J = 1,95 Hz), 7,77 (1H, d, J = 8,18 Hz), 7,8 (1H, d, J = 8,29 Hz),
7,98 (1H, d, J = 1,87 Hz), 8,82 (1H, s) ppm.
I Exemplo 29: Esquema K3:
Br
CN
.O
CN
149
157
Uma mistura do composto 149 (1 equivalente 0,9 mmol, 0,327
g), N-(3-aminopropil)pirrolidina (1,2 equivalente, 1,1 mmol, 0,140 g), terc- butóxido de potássio (1,5 equivalente, 1,4 mmol, 0,150 g), Pd2(dba)3 (0,5 equivalente, 0,46 mmol, 0,042 g), BINAP (0,5 equivalente, 0,46 mmol, 0,028 g) foi agitada durante a noite em 20 ml de tolueno sob Ar a 85°C. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa proporcionando composto 157 (0,032 g, Rendimento = 8,1%, pureza, (LC) = 95%) Exemplo 30: Esquema K4:
149 DiCI-bis(tritolilfosfino)Pd(ll) I) K4.1 158
Composto 149 (1 equivalente, 13,7 mmols, 5,0 g), cloridrato de ácido 3-(aminometil)fenilborônico (1,5 equivalente, 20,6 mmols, 3,86 g), car- bonato de sódio (3 equivalentes, 41,2 mmols, 2,47 g) e cloreto de bis(tri- ortotoluilfosfina)paládio(ll) (0,1 equivalente, 1,37 mmol, 0,42 g) foram mistu- rados em dioxano (50 mi). 10 gotas de água foram adicionadas e a mistura foi agitada durante a noite a 100°C sob atmosfera de ar. O solvente foi con- centrado a vácuo, o resíduo foi triturado com água, e o precipitado resultante foi filtrado e lavado com água e isopropanol. O produto foi também purificado por cromatografia em sílica-gel (diclorometano/metanol 99:1) para propor- cionar composto K4.1 (1,8 g, rendimento = 27%, pureza (LC) = 81 %)
CN
.O
.CN
Uma mistura de K4.1 (1 equivalente, 1,037 mmol, 0,500 g, 81% puro), cloridrato de Ν,Ν-dimetilglicina (1,3 equivalente, 1,348 mmol, 0,188 g), 1 -hidroxibenzotriazol (0,1 equivalente, 0,104 mmol, 0,014 g) e N-(3-(dimetil- amino)propil)-N'-etilcarbodi-imida (1,5 equivalente, 1,556 mmol, 0,298 g) em THF (10 ml) foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. A mistura reaciona! foi evaporada até a secura sob pressão reduzida, uma solução de NaHCO3 aquosa saturada foi adicionada até pH básico. O precipitado foi filtrado, misturado com água e extraído com diclorometano e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, secas em MgSO4 e concen- tradas a vácuo. O resíduo foi também purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (diclorometano/metanol 99:1) para produzir 158 (0170 g, ren- dimento = 33%, pureza, (LC) = 95%).
1H RMN (δ, CDCI3 - D6): 2,23 (6H, s), 2,69 (3H, s), 2,69 (3H, s), 3,00 (2H,s), 4,50 (2H, d, J = 6,1 Hz), 6,78 (1H, s), 7,28 (1H, d, J ~ 8 Hz), 7,31 - 7,44 (3H, m), 7,47 (1H, d, J ~ 8 Hz), 7,50 - 7,70 (4H, m), 7,76 (1H, d, J ~ 8 Hz), 8,37(1 H, s) ppm
Exemplo 31: Esquema K5:
dina (1 equivalente, 0,961 mmol, 0,425 g), cloreto de lítio (3 equivalentes, 2,88 rnmols, 0,122 g) e tetracis(trifenilfosfina)paládio(0) (0,02 equivalente, 0,019 mmol, 0,022 g) foi agitada durante a noite em 20 ml de dioxano sob Ar a 85°C. Água e etanol foram adicionados e o precipitado resultante foi filtra- do e lavado com água, etanol e di-isopropiléter. O produto foi também purifi- cado por filtração durante um caminho curto de sílica-gel com diclorometano e metanol. Evaporação dos solventes sob pressão reduzida proporcionou
composto 159 como um pó branco (0,265 g, Rendimento = 75,3%, Pureza, (LC) = 99%).
149
159
Uma mistura de 149 (0,961 mmol, 0,350 g), 2-(tributilestanil) piri- 1H RMN (δ, DMSO-D6): 2,64 (3Η, s), 7,35 (1Η, s), 7,38-7,71 (1Η, m), 7,74 - 7,79 (2Η, m), 7,88 - 7,93 (2Η, m), 8,02 - 8,08 (3Η, m), 8,62 (1Η, d, J = 4,50 Hz), 9,01 (1 Η, s) Exemplo 32: Esquema L:
200 ml de THF foi adicionado NaH (4 equivalentes, 100 mmols, 4,00 g (60% em óleo)) porção a porção à temperatura ambiente. Depois que a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 30 min, uma solução de cloreto de 2-flúor-4-clorobenzoíla em 50 ml de THF (1,05 equivalente, 26 mmols, 5,10 g) foi adicionada gota a gota a 0°C. A mistura foi agitada à tem- peratura ambiente durante 1 hora e aquecida à temperatura de refluxo du- rante a noite. O solvente foi concentrado a vácuo e água e uma solução de HCI a 3N foi adicionada até pH = 1. O precipitado resultante foi filtrado e la- vado sucessivamente com água, isopropanol e éter de isopropila para pro- duzir L.1 (8,5 g) que foi utilizado como tal na próxima etapa.
POCI3 (25 equivalentes, 149 mmols, 23,00 g) foi agitada durante a noite a 100°C sob Ar. POCI3 foi destilado e o resíduo foi triturado com água. O pre- cipitado resultante foi filtrado e lavado sucessivamente com água, isopropa-
Zn / AcOH
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Em uma solução de J.1 (1 equivalente, 25 mmols, 5,00 g), em
Uma suspensão de L.1 (1 equivalente, 6 mmols, 2,00 g) em nol e éter de isopropila proporcionando L.2 (1,24 g) que foi utilizado como tal na próxima etapa.
Composto L.2 (1 equivalente, 1,41 mmol, 0,500 g) e Zn (malha granular) (10 equivalentes, 14,12 mmols, 0,923 g) foram misturados em ácido acético e agitados a 80°C durante 2 dias. O precipitado foi filtrado e lavado com diclorometano. Água foi adicionada às frações orgânicas combi- nadas e a mistura foi extraída com diclorometano (3 vezes). A fração orgâni- ca combinada foi lavada com uma solução de NaHCOa aquosa saturada, seca em MgSO4 e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por croma- tografia de coluna em sílica-gel (diclorometano/acetato de etila 9:1) para produzir 161 (0,155 g, rendimento = 31%, pureza, (LC) = 95%).
1H-RMN (δ, DMSO-D6): 2,62 (3H, s), 6,60 (1H, d, J ~ 2 Hz), 7,47 (1H, dd, J = 8,3, ~ 2 Hz), 7,69 (1H, dd, J = 8,3, ~ 2 Hz), 7,75 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,93 - 7,95 (2H, m), 8,96 (1H, s) ppm. Composto L.2 (1 equivalente, 0,847 mmol, 0,300 g) foi misturado
com uma solução de NH3 a 7N em metanol (10 ml) e agitado à temperatura ambiente durante 2 horas. O solvente foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (di- clorometano/acetato de etila 9:1) para produzir 162 (0,110 g, rendimento = 38%, pureza, (LC) = 99%).
1H-RMN (δ, DMSO-D6): 2,60 (3H, s), 6,46 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,37 (1H, dd, J = 8,8, 1,9 Hz), 7,59 (1H, dd, J = 8,3, 2,1 Hz), 7,68 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,86 (1H, d, J = 2,1 Hz), 8,17 (2H, s (br)), 8,30 (1H, d, J = 8,8 Hz) ppm. Exemplo 33: Esquema Μ:
A uma solução de J.1 (1 equivalente, 25 mmols, 5,00 g), em 200 ml de THF foi adicionado NaH (4 equivalente, 100 mmols, 4,00 g (60% em óleo)) porção a porção à temperatura ambiente. Depois que a mistura rea- cional foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos, uma solução de cloreto de 2-flúor-benzoíla em 50 ml de THF (1,05 equivalente, 24 mmols, 4,20 g) foi adicionado gota a gota a 0°C. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora e aquecida à temperatura de refluxo durante a noi- te. O solvente foi concentrado a vácuo, e água e uma solução de HCI a 3N foram adicionadas até pH = 1. O precipitado resultante foi filtrado e lavado sucessivamente com água, isopropanol e éter de isopropila para produzir M.1 (7,6 g) que foi utilizado como tal na próxima etapa.
Uma suspensão de M.1 (1 equivalente, 25 mmols, 7,50 g) em POCI3 (25 equivalentes, 622 mmols, 95,00 g) foi agitada durante a noite a 100°C sob Ar. POCI3 foi destilado e o resíduo foi triturado com água. O pre- cipitado resultante foi filtrado e lavado sucessivamente com água, isopropa- nol e éter de isopropila proporcionando M.2 (5,20 g) que foi utilizado como tal na próxima etapa.
Composto M.2 (1 equivalente, 2,189 mmols, 0,700 g) e Zn (gra- nular malha 20) (10 equivalentes, 21,89 mmols, 1,432 g) foram misturados em ácido acético e agitados a 80°C durante 2 horas. O precipitado foi filtrado e lavado com diclorometano, THF e metanol. Água foi adicionada às frações orgânicas combinadas e a mistura foi extraída com diclorometano (3 vezes). A fração orgânica combinada foi lavada com uma solução de NaHCO3 aquo- sa saturada, seca em MgSO4 e concentrada a vácuo. O resíduo foi recristali- zado a partir de etanol e também purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (diclorometano 100%) para produzir 163 (0,250 g, rendimento = 39%, pureza, (LC) = 98%).
1H-RMN (δ, DMSO-D6): 2,61 (3H, s), 6,63 (1H, d, J ~ 8 Hz), 7,38 (1H, t, J ~ 8 Hz), 7,59 - 7,64 (1H, m), 7,68 (1H, dd, J ~ 8, 2,1 Hz), 7,74 (1H, d, J ~ 8 Hz), 7,91 (1H, dd, J ~ 8, ~ 2 Hz), 7,96 (1H, d, J ~ 2 Hz), 8,96 (1H, s) ppm.
Etilenodiamina (10 equivalentes, 3,127 mmols, 0,188 g) e com- posto M.2 (1 equivalente, 0,313 mmol, 0,100 g) foram misturados em 2 ml de DMF e agitados à temperatura ambiente durante 2 horas. Água foi adiciona- da e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 0,5 hora. O preci- pitado resultante foi filtrado, lavado sucessivamente com água, isopropanol e éter de isopropila e foi também purificado por cromatografia de coluna em sílica-gel (diclorometano/metanoi 9:1) para produzir 164 (0,037 g, rendimen- to = 34%, pureza ( LC) = 100%).
1H-RMN (δ, DMSO-D6): 2,59 (3H, s), 2,90 - 3,00 (2H, m), 3,82 (2H, t, J = 6,3 Hz), 6,51 (1H, d, J ~ 8 Hz), 7,29 (1H, t, J ~ 8 Hz), 7,49 (1H, t, J ~ 8 Hz), 7,57 (1H, dd, J = 8,2, 2,2 Hz), 7,68 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,85 (1H, d, J
= 2,2 Hz), 8,24 (1H, d, J ~ 8 Hz) ppm.
As seguintes tabelas listam exemplos de compostos da presente invenção cujos compostos são preparados análogos aqueles dos esquemas de síntese anteriores. A coluna "Método de Síntese' nestas tabelas refere-se ao esquema de síntese ilustrado nos exemplos acima, por exemplo Método de Síntese A é ilustrada no exemplo 1. As linhas pontilhadas marcam a liga- ção pela qual o fragmento listado é ligado ao restante da molécula. ο ico ο
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Método de Síntese CQ CM CQ O O C2 20 C2 R5 \ N \ X N \ N X \ N \ X \ N \ X N N \ X N N \ X \ N \ X R4 / / / X / / / X t t / O \ / / / O X / / / XZ í O X t i t XZ X 0 / / / XZ X R3 CN 0 ò 1 I I I I I CN O 6 CN O ό CN O ò CM O ό CM 0 6 1 I I R2 CO X —o —X —X —X —X —X — X Composto N0 N- CO CTi o τ— CM Τ" CO ο >co ο
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Composto N0 R2 R3 ei Método de Síntese 6 ι t t H -0~n°2 «X A 97 ! H -Oci "—N co; E 98 I I I H E 99 I I I H -0~n°2 O, F1 100 I I I H --O^ H cVnSi X), F2 117 I I NH2 "—N co; G2 127 I o; H 128 I I HN^ H 129 I I NH2 ._QKNO2 o; H O seguinte são vários compostos da invenção, identificados pelo número de composto como listado nas tabelas acima, com dados de RMN
correspondentes:
Composto N0 1H RMN 1 1H RMN (δ, CDCI3): 6,66 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,37 (1H, dd, J (8, « (8 « Hz), 7,52 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,54 (1H, ddd, J = 8,7, 7,3, 1,4 Hz), 7,73 (1H, dd, J = 7,9, 1,3 Hz), 8,37 (1H, s), 8,51 (2H, d, J = 6,8 Hz) ppm 3 1H RMN (δ, DMSO-D6): 6,64 (1 Η,d, J = 8,4 Hz), 7,42 (1 Η, t, J = 7,2 Hz), 7,62 (1H, t, J, « 8 Hz), 7,94 (1H, d, J = 7,7 Hz), 8,01 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,96 - 9,03 (2H, m), 9,55 (1H, s) ppm 4 1H RMN (δ, CDCI3): 6,72 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,37 (1H, t, J = 7,6 Hz) 7,55 - 7,67 (3H, m), 7,72 (1H, d, J = 7,8 Hz), 8,37, 8,38 (2H, m) ppm 1H RMN (δ, DMSO-D6): 2,61 (3H, s), 6,63 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,39 (1H, t, J = 7,4 Hz), 7,56 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,63 (1H, td, J, « 8, 1,4 Hz), 7,80 (1H, dd, J = 8,2, 2,5 Hz), 7,91 (1H, dd, J = 7,8, 1,2 Hz), 8,48 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,97 (1H, s) ppm 9 1H-RMN (δ, CDCI3): 3,74 (3H, s), 6,02 (1H, d, J = 2,3 Hz), 6,93 (1H, dd, J = 8,8, 2,3 Hz), 7,52 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,64 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,26 (1H, s), 8,95 (2H, d, J = 9,0 Hz) ppm 1H RMN (δ, DMSO - D6): 5,90 (1H, s), 6,84 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,75 - 7,77 (3H, m), 8,50 (2H, d, J = 8,6 Hz), 8,79 (1H, s), 10,83 (1H, s) ppm 11 1H RMN (δ, DMSO - D6): 1,75 - 1,82 (1H, m), 2,05 - 2,14 (1H, m), 2,91 - 2,94 (1H, m), 3,20 - 3,21 (3H, m), 4,05 (1H, s(br)), 5,52 (1H, s), 6,72 (1H, dd, J = 8,8, 1,8 Hz), 7,65 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,71 - 7,74 (2H, m), 8,50 (2H, d, J = 9,0 Hz), 8,61 (1H, s), 9,26 (2H, s(br)) ppm 12 1H RMN (δ, CDCI3): 1,75 - 1,79 (4H, m), 2,45 - 2,50 (4H, m), 2,67 (2H, dd, J = 5,8, 5,8 Hz), 2, 98 - 3,02 (2H, m), 5,48 (1H, d, J = 1,8 Hz), 6,57 (1H, dd, J = 8,7, 2,0 Hz), 7,41 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7,51 (2H, d, J = 8,9 Hz), 8,09 (1H, s), 8,48 (2H, d, J = 4.8 Hz) ppm Composto N0 1H RMN 13 1H RMN (δ, DMSO - D6): 1,54 - 1,58 (1 Η, m), 1,83 -1,91 (1 Η, m), 2,68 - 2,72 (1 Η, m), 2,93 - 3,01 (2Η, m), 3,77 - 3,88 (1 Η, m), 5,28 (1H, s), 6,49 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,14 (1H, d, J = 5,4 Hz), 7,42 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,49 - 7,52 (2H, m), 8,27 (2H, d, J = 8,0 Hz), 8,39 (1H, s), 8,92 (2H, s(br)) ppm 14 1H RMN (δ, DMSO - D6): 2,21 - 2,34 (6H, m), 3,01 - 3,08 (2H, m), 3,49 (4H, dd, J (4, (4 Hz), 5,48 (1H, s), 6,69 (1H, dd, J = 8,8, 1,9 Hz), 7,11 (1H, s (br)), 7,56 (1 H,d, J = 8,8 Hz), 7,72 (2H, d, J = 8,9 Hz), 8,49 (2H, d, J = 8,9 Hz), 8,53 (1H, s) ppm 1H RMN (δ, DMSO - D6): 2,97 (2H, dd, J = 6,2, 5,6 Hz), 5,51 (1H, s), 6,75 (1H, dd, J = 8,7, 1,8 Hz), 7,18 - 7,22 (1H, m), 7,65 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,72 (2H, d, J = 8,7 Hz), 8,50 (2H, d, J = 8,7 Hz), 8,61 (3H, s(br)) ppm 16 1H RMN (δ, DMSO - D6): 2,83 - 2,94 (2H, m), 3,18 - 3,28 (2H, m), 5,50 (1H, s), 6,74 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,27 (1H, s(br)), 7,64 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,72 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,96 (3H, s(br)), 8,50 (2H, d, J = 7,9 Hz), 8,60 (1H, s) ppm 18 1HRMN (δ, DMSO-D6): 1,10 -1,23 (1 Η, m), 1,55 - 1,65 (1 Η, m), 1,96 - 2,09 (1 Η, m), 2,34 - 2,45 (1 Η, m), 2,63 - 2,89 (5H, m), 5,18 (1H, s), 6,38 (1H, d, J = 8,7 Hz), 6,83, 7,01 (1H, s(br)), 7,25 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,36 (2H, d, J = 8,1 Hz), 8,14 (2H, d, J = 8,1 Hz), 8,20 (1H, s), 8,82 (2H, s(br)) ppm 19 1H RMN (δ, DMSO - D6): 1,63 - 1,74 (2H, m), 2,68 - 2,79 (2H, m), 2,97 - 3,08 (2H, m), 5,47 (1H, s), 6,68 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,20 (1H, s(br)), 7,56 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,68 (2H,d, J = 8,3 Hz), 7,93 (3H, s(br)), 8,46 (2H, d, J = 8,2 Hz), 8,52 (1H, s) ppm 22 1H RMN (δ, DMSO - D6): 1,43 - 1,58 (2H, m), 2,17 (3H, s), 2,33 - 2,44 (2H, m), 2,92 - 3,05 (2H, m), 5,47 (1H, s), 6,66 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,18 (1H, s (br)), 7,55 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,72 (2H, d, J = 8,5 Hz), 8,48 (2H, d, J = 8,5 Hz), 8,52 (1H, s) ppm 1H RMN (δ, DMSO - D6): 3,71 (2H, s), 6,71 (1H, s), 7,24, 7,30 (1H, m), 7,31 - 7,39 (2H, m), 7,49 (1H, s), 7,71 (1H, d, 8,2 Hz), 7,83 (2H, d, J = 7,9 Hz), 8,02 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,51 (2H, d, J = 8,1 Hz), 9,01 (1H, s) ppm Composto N0
34
1H RMN
1H RMN (δ, DMSO - D6): 6,14 (1 Η, d, J = 2,3 Hz), 6,66 (1 Η, s), 6,71 (1 Η, s), 6,95 (1Η, s), 7,68 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,77 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,84 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,53 (2H, d, J = 8,4 Hz), 8,83 (1H, s) ppm
35
1H RMN (δ, DMSO - D6): 6,76 (1 Η, s), 7,43 (1 Η, s), 7,59 (2H, d, J = 7,4 Hz), 7,77 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,83 (2H, d, J = 7,7 Hz), 7,91 (2H, d, J = 7,3 Hz), 8,01 (1H, s), 8,04 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,51 (2H, d, J = 7,5 Hz), 9,03 (1H, s) ppm
36
1H RMN (δ, DMSO - D6): 6,67 (1H, s), 7,05 - 7,17 (1H, m), 7,48 - 7,58 (1H, m), 7,65 (1H, d, J = 4,8 Hz), 7,74 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,83 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,96 (1H, d, J = 8,2 Hz), 8,54 (2H, d, J = 8,2 Hz), 8,95 (1H, s) ppm
37
1H RMN (δ, DMSO - D6): 5,23 (2H, s), 6,48 - 6,70 (4H, m), 7,06 (1H, t, J = 7,7 Hz), 7,60 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,83 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,98 (1H, d, J = 7,9 Hz), 8,52 (2H, d, J = 7,7 Hz), 9,00 (1H, s) ppm
39
1H RMN (δ, DMSO - D6): 2,02 (3H, s), 6,67 (1H, s), 7,13 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,35 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,56 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,63 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,72 (1H, s), 7,83 (2H, d, J = 8,5 Hz), 8,02 (1H, d, J = 8,1 Hz), 8,52 (2H, d, J = 8,2 Hz), 9,01 (1H, s), 10,03 (1H, s) ppm
40
1H RMN (δ, DMSO - D6): 2,88 (3H, s), 2,97 (3H, s), 6,76 (1H, s), 7,45 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,65 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,75 (1H, d, J = 7,1 Hz), 7,82 (2H, d, J = 8,7), 8,04 (1H, d, J = 8,2 Hz), 8,51 (2H, d, J = 8,8 Hz), 9,02 (1H, s) ppm
43
1H RMN (δ, DMSO - D6): 1,80 (3H, s), 4,23 (2H, d, J = 5,70 Hz), 6,68 (1H, s), 7,27 (1H, s), 7,31 (1H, s), 7,39 (2H, s), 7,70 (1H, d, J = 7,0 Hz), 7,83 (2H, d, J = 6,7 Hz), 8,02 (1H, d, J = 7,7 Hz), 8,33 (1H, s), 8,52 (2H, d, J = 6,1 Hz), 9,01 (1H, s) ppm
44
1H RMN (δ, DMSO - D6): 6,26 (1H, s), 6,54 (1H, s), 6,78 (1H, s), 7,30 (1H,s) 7,63 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,78 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,82 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,52 (2H, d, J = 8,0 Hz), 8,84 (1H, s) ppm _ Composto N0 1H RMN 45 1H RMN (δ, DMSO - D6): 2,13 (6H, s), 3,45 (2H, s), 6,68 (1H, s), 7,29 - 7,48 (4H, m), 7,71 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,84 (2H, d, J = 8,0 Hz), 8,02 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,52 (2H, d, J = 7,4 Hz), 9,02 (1H, s) ppm 46 1H RMN (δ, DMSO - D6): 6,76 (1H, d, J = 2,3 Hz), 7,02 (1H, s), 7,74 - 7,87 (4H, m), 7,95 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,53 (2H, d, J = 8,9 Hz), 8,95 (1H, s) ppm 47 1H RMN (δ, DMSO - D6): 6,65 (1H, s), 7,14 (1H, d, J = 3,6 Hz), 7,36 (1H, d, J = 3,6 Hz), 7,70 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,82 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,93 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,54 (2H, d, J = 8,7 Hz), 8,93 (1H, s) ppm 50 1H RMN (δ, DMSO - D6): 2,83 (3H, s), 4,17 (2H, d, J = 6,1 Hz), 6,73 (1H, s), 7,36 - 7,43 (3H, m), 7,49 - 7,55 (2H, m), 7,71 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,82 (2H, d, J = 7,8 Hz), 8,03 (1H, d, J = 8,1 Hz), 8,51 (2H, d, J = 7,8 Hz), 9,01 (1H, s) ppm 52 1H RMN (δ, DMSO - D6): 1,56 - 1,70 (4H, m), 2,34 - 2,42 (4H, m), 2,64 - 2,69 (2H, m), 3,97 - 4,05 (2H, m), 5,91 (1H, s), 7,08 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,76 (2H, d, J = 7,6 Hz), 7,86 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,50 (2H, d, J = 7,7 Hz), 8,86 (1H, s) ppm 55 1H RMN (δ, DMSO - D6): 3,16 - 3,19 (2H, m), 3,82 - 3,88 (2H, m), 3,96 - 3,99 (2H, m), 4,44 - 4,45 (2H,m), 6,05 (1H, d, J = 1,7 Hz), 7,20 (1H, dd, J = 8,8, 2,0 Hz), 7,84 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,99 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,58 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,96 (1H, s), 11,23 (1H, s(br)) ppm 56 1H RMN (δ, DMSO - D6): 1,76 - 1,79 (2H, m), 2,29 - 2,32 (6H, m), 3,51 (4H, dd, J = 4,5, 4,5 Hz), 3,95 (2H, t, J = 6,3 Hz), 5,89 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,07 (1H, dd, J = 8,8, 2,2 Hz), 7,76 (2H, d, J = 4,9 Hz), 7,87 (1H, d, J = 8,9 Hz), 8,50 (2H, d, J = 4,8 Hz), 8,86(1 H, s) ppm 57 1H RMN (δ, DMSO - D6): 1,98 - 2,02 (2H, m), 2,89 - 2,94 (2H, m), 4,06 (2H, dd, J = 5,7, 5,8 Hz), 5,89 (1H, s), 7,13 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,82 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,94 - 7,98 (4H, m), 8,56 (2H, d, J = 8,3 Hz), 8,93 (1H, s) ppm Composto N0
59
60
62
1H RMN
1H RMN (δ, DMSO - D6): 0,94 (6H, t, J = 7,0 Hz), 2,48 (4H, q, J = 7,0 Hz), 2,69 (2H, t, J = 5,9 Hz), 4,02 (2H, t, J = 5,9 Hz), 5,99 (1H, s), 7,13 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,83 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,92 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,56 (2H, d, J = 8,1 Hz), 8,92 (1H, s) ppm
1H RMN (δ, DMSO - D6): 1,63 - 1,69 (4H, m), 2,72 - 2,79 (2H, m), 3,93 - 3,96 (2H, m), 5,91 (1H, s), 7,08 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,77 (2H, d, J = 7,8 Hz), 7,90 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,02 (3H, s(br)), 8,51 (2H, d, J = 7,8 Hz), 8,88 (1H, s) ppm _
1H RMN (δ, DMSO - D6): 2,10 (6H, s), 3,99 (2H, t, J = 5,4 Hz), 5,93 (1H, s), 7,08 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,76 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,87 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,49 (2H, d, J = 8,7 Hz), 8,85 (1H, s) PPm _
64
65
69
75
77
1H RMN (δ, CDCI3): 1,84 - 1,92 (2H, m), 2,20 (6H, s), 2,37 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,93 (2H, t, J = 6,3 Hz), 6,01 (1H, d, J = 1,8 Hz), 6,93 (1H, dd, J = 8,8, 1,9 Hz), 7,52 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,63 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,28 (1H, s), 8,49 (2H, d, J = 8,7 Hz) ppm
1H RMN (δ, CDCI3): 1,08 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,87 -1,94 (2H, m), 2,63 (2H, q, J = 6,9 Hz), 2,73 (2H, t, J = 6,7 Hz), 3,96 (2H, t, J = 6,0 Hz), 6,00 (1H, s), 6,92 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,51 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,62 (1H, d, J = 8,8 Hz); 8,26 (1H, s), 8,50 (2H, d, J = 8,1 Hz) ppm
1H RMN (δ, DMSO - D6): 1,70 - 1,81 (5H, m), 3,06 - 3,11 (2H, m), 3,90 - 3,94 (2H, m), 5,91 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,06 (1H, dd, J = 8,8, 2,1 Hz), 7,75 (2H, d, J = 8,9 Hz), 7,82 (1H, s (br)), 7,87 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,50 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,85 (1H, s) PPm _
1H RMN (δ, DMSO - D6): 3,58 - 3,67 (2H, m), 3,89 - 3,98 (2H, m), 4,81 - 4,88 (1H, m), 5,93 (1H, s), 7,08 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,76 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,87 (1H, d, J = 8,7 Hz), 8,49 (2H, d, J = 8,4 Hz), 8,86 (1H, s) ppm ___
1H RMN (δ, DMSO - D6): 6,71 (1H, s), 7,76 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,81 (2H, d, J = 7,7 Hz), 8,00 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,34 (1H, s), 8,53 (2H, d, J = 7,7 Hz), 8,98 (1H, s), 9,13 (1H, s) ppm Composto N0 1H RMN 81 1H RMN (δ, DMSO - D6): 7,24 (1H, s), 7,83 (2H, d, J = 7,6 Hz), 7,98 - 8,04 (2H, m), 8,39 (1H, s), 8,54 (2H, d, J = 7,5 Hz), 8,98 (1H, s), 9,14 (1H, s) ppm 82 1H RMN (δ, DMSO - D6): 7,33 (1H, s), 7,37 - 7,42 (1H, m), 7,84 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,86 - 7,96 (2H, m), 8,03 - 8,12 (2H, m), 8,54 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,60 (1H, d, J = 4,7 Hz), 9,02 (1H, s) ppm 88 1H RMN (δ, DMSO - D6): 4,28 - 4,36 (1H, m), 4,16 - 4,25 (2H, m), 3,87 - 3,97 (1H, m), 3,16 - 3,28 (2H, m), 2,09 - 2,10 (1H, m), 1,87 - 2,05 (1H, m), 1,69 - 1,79 (1H, m), 6,61 (1H, d, J = 9,3 Hz), 7,30 (1H, dd, J = 9,3, 2,9 Hz), 7,51 (1H, d, J = 2,9 Hz), 7,76 (2H, d, J = 8,9 Hz), 8,51 (2H, d, J = 8,9 Hz), 8,89 (1H, s), 9,00 - 9,54 (2H, s (br)) ppm 89 1H RMN (δ, DMSO - D6): 1,58 - 1,73 (4H, m), 2,80 (2H, t, J = 5,7 Hz), 4,12 (2H, t, J = 5,7 Hz), 6,55 (1H, d, J = 9,3 Hz), 7,26 (1H, dd, J = 9,2, 2,7 Hz), 7,48 (1H, d, J = 2,6 Hz), 7,75 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,50 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,86 (1H, s) ppm 90 1H RMN (δ, DMSO - D6): 2,21 (6H, s), 2,65 (2H, t, J = 5,6 Hz), 4,10 (2H, t, J = 5,6 Hz), 6,55 (1H, d, J = 9,2 Hz), 7,26 (1H, dd, J = 9,2, 2,5 Hz), 7,48 (1H, d, J = 2,5 Hz), 7,75 (2H, d, J = 8,5 Hz), 8,50 (2H, d, J = 8,5 Hz), 8,86 (1H, s) ppm 91 1H RMN (δ, DMSO - D6): 1,91 - 2,02 (2H, m), 2,82 - 2,93 (2H, m), 4,05 (2H, t, J = 5,9 Hz), 6,03 (1H, d, J = 2,1 Hz), 7,08 (1H, dd, J = 8,8, 2,2 Hz), 7,84, 7,89 (2H, m), 7,98 (3H, s (br)), 8,04 (1H, dd, J = 8,4, 2,6 Hz), 8,53 (1H, d, J = 2,4 Hz), 8,88 (1H, s) PPm 93 1H RMN (δ, DMSO - D6): 3,59 (3H, s), 3,84 (3H, s), 5,97, (1H, s), 7,44, (1H, s), 7,76 (2H, d, J = 8,9 Hz), 8,50 (2H, d, J = 8,9 Hz), 8,75 (1H, s) ppm 94 1H RMN (δ, DMSO - D6): 4,98 (1H, s), 6,61 (1H, s), 7,56 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,91 (1H, s), 8,41 (2H, d, J = 8,9 Hz) ppm 95 1H RMN (δ, DMSO - D6): 2,30 (3H, s), 6,43 (1H, s), 7,24 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,75 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,81 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,50 (2H, d, J = 8,9 Hz), 8,92 (1H, s) ppm Composto N0 1H RMN 98 1H RMN (δ, DMSO - D6): 5,97 (1H, d, J = 8,8 Hz), 6,30 (2H, s), 7,22 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,73 (2H, d, J = 8,6 Hz), 8,49 (2H, d, J = 8,6 Hz), 8,86 (1H, s) ppm 101 1H RMN (δ, DMSO-D6): 6,52 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,22 - 7,35 (1H, m), 7,45 - 7,57 (1H, m), 7,66 (2H, d, J = 7,5 Hz), 8,16 (2H, s(br)), 8,29 (1H, d, J = 7,4 Hz), 8,44 (2H, d, J = 7,7 Hz) ppm 102 1H RMN (δ, DMSO-D6): 6,49 (1H, s), 7,39 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,69 (2H, d, J = 8,3 Hz), 8,31 - 8,46 (5H, m) ppm 104 1H RMN (δ, DMSO-D6): 6,61 (1H,d, J = 9,0 Hz), 7,30 (1H, t, J, 7 Hz), 7,53 (1H, t, J, 8 Hz), 7,78 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,95 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,15 (2H, s(br), 8,29 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,43 (1H, s) ppm 105 1H RMN (δ, DMSO - D6): 6,57 (1H, s), 7,27 (1H, s), 7,37 (1H, s), 7,60 (1 H, s), 7,84 (1H, s), 8,19 (2H, s (br)), 8,30 (1H, s) ppm 106 1H RMN (δ, DMSO - D6): 6,48 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,55, 7,75 (3H, m), 8,22 (2H, s (br)), 8,44 (2H, d, J = 8,2 Hz), 8,57 (1H, s) ppm 107 1H RMN (δ, DMSO - D6): 6,54 (1H, d, J = 9,1 Hz), 7,55 (1H, dd, J = 9,1, 1,8 Hz), 7,67 (2 H, d, J = 8,7 Hz), 8,21 (2H, s (br)), 8,35-8,52 (3H, m) ppm 108 1H RMN (δ, DMSO - D6): 6,66 (1H, d, J = 4,3 Hz), 7,67 (2 H, d, J = 7,5 Hz), 8,00 - 8,80 (5H, m) ppm 109 1H RMN (δ, DMSO - D6): 3,51 (3H, s), 3,83 (3H, s), 5,90 (1H, s), 7,65 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,73 (1H, s), 7,99 (2H, s (br)), 8,43 (2H, d, J = 8,7 Hz) ppm 110 1H RMN (δ, DMSO - D6): 2,68 (3H, s), 6,47 (1H, s), 7,37 (1H, d, J ~ 8 Hz), 7,50 (1H, d, J ~ 8 Hz), 7,72 (1 H, d, J ~ 8 Hz), 8,18 (2H, s (br)), 8,31 (1H, d, J ~ 8 Hz), 8,39 (1H, s) ppm 111 1H RMN (δ, DMSO - D6): 6,66 (1H, d, J = 1,4 Hz), 7,31 - 7,54 (5H, m), 7,63 (1H, dd, J = 8,5, 1,4 Hz), 7,73 (2H, d, J = 8,9), 8,20 (2H, s (br)), 8,40 (1H, d, J = 8,5), 8,45 (2H, d, J = 8,9 Hz) ppm Composto N0 1H RMN 112 1H RMN (δ, DMSO - D6): 6,52 (1H, d, J = 1,7 Hz), 7,38 (1H, dd, J ~ 8, = 1,7 Hz), 7,80 - 8,00 (2H, m), 8,25 - 8,35 (2 H, m), 8,41 (1H, d, J ~ 8 Hz) ppm 114 1H RMN (δ, DMSO - D6): 6,69 (1H, s), 7,62 - 7,80 (3H, m), 8,10-8,60 (5H, m) ppm 115 1H RMN (δ, DMSO - D6): 2,23 (3H, s), 6,32 (1H, s), 7,12 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,63 (2H, d, J = 9,0 Hz), 8,05 (2H, s (br)), 8,17 (1H, d, J = 8,5), 8,43 (2H, d, J = 9,0 Hz) ppm 116 1H RMN (δ, DMSO - D6): 3,66 (3H, s), 5,84 (1H, d, J = 2,4), 6,94 (1H, dd, J = 9,1, 2,4 Hz), 7,64 (2H, d, J = 8,9), 8,00 (2H, s (br)), 8,25 (1H, d, J = 9,1 Hz), 8,42 (2H, d, J = 8,9 Hz) ppm 118 1H RMN (δ, DMSO - D6): 6,61 (1H, s), 7,51 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,68 (2H, d, J = 8,0 Hz), 8,22 (2H, s (br)), 8,23 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,45 (2H, d, J = 8,0 Hz) ppm 124 1H RMN (δ, DMSO - D6): 2,63 (3H, s), 6,73 (1H, s), 7,01 (1H, s), 7,63 (1H, s), 7,66 - 7,74 (2H, m), 7,78 (1H, s), 7,91 (1H, s), 8,08 (2H, s (br)), 8,31 (1H, d, J = 8,5 Hz), 12,99 (1H, s) ppm 125 1H RMN (δ, DMSO - D6): 2,61 (3H, s), 5,76 (1H, s), 6,67 (1H, s), 7,31 (1H, d, J = 4,6 Hz), 7,61 - 7,69 (3H, m), 7,87-7,89 (2H, m), 8,10 (2H, s(br)), 8,32 (1H, d, J = 8,5 Hz) ppm, 126 1H RMN (δ, DMSO - D6): 2,62 (3H, s), 6,6 (1H, d, J = 1,3 Hz), 7,1 (1H, ~ t, J = 4,8 Hz), 7,59 - 7,65 (3H, m), 7,68 (1H, D, J = 8,3 Hz), 7,92 (1H, d, J = 1,8 Hz), 8,12 (2H, s (br)), 8,31 (1H, d, J = 8,5 Hz) ppm, 133 1H RMN (δ, DMSO - D6): 2,80, 3,05 (2H, m), 3,84 (2H, t, J = 6,0 Hz), 6,51 (1H, d, J - 8 Hz), 7,31 (1H, t, J - 8 Hz), 7,50 (1 H, t, J ~ 8 Hz), 7,66 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,27 (1H, d, J ~ 8 Hz), 8,44 (2H, d, J = 8,8 Hz) ppm 153 1H RMN (δ, DMSO - D6): 1,48 (3H, s), 2,62 (3H, s), 4,26 (2H, dd, J=3,2, 5,6 Hz), 6,70 (1H, s), 7,29 (1H, s), 7,34 (1H, s), 7,40 (2H, d, J = 5,4 Hz), 7,68 (1H, dd, J = 1,4, 8,2 Hz), 7,75 (2H, s), 8,01 (2H, t, J = 3,4 Hz), 8,32 (1H, s), 8,99 (1H, s) ppm Composto N0 1H RMN 165 1H RMN (δ, DMSO - D6): 2,59 (3H, s), 3,37 (3H, s), 6,51 (1H, d, J ~ 8 Hz), 7,29 (1H, td, J ~ 8, = 0,9 Hz), 7,49 (1 H, td, J ~ 8, = 1,2 Hz), 7,56 (1H, dd, J = 8,2, 2,2 Hz), 7,68 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,84 (1H, d, J = 2,2), 8,15 (1H, d, J ~ 8 Hz), 8,33 (2H, s (br)) ppm 166 1H RMN (δ, DMSO - D6): 2,59 (3H, s), 6,52 (1H, d, J ~ 8 Hz), 7,27 (1H, t, J ~ 8 Hz), 7,51 (1H, t, J ~ 8 Hz), 7,57 (1 H, dd, J = 8,2, 2,0 Hz), 7,68 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,85 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,09 (2H, s (br)), 8,27 (1H, d, J ~ 8 Hz) ppm
Análise antiviral EGFP
Os compostos da presente invenção foram testados quanto ati- vidade antiviral em um ensaio celular, que foi realizado de acordo com o se- guinte procedimento.
A linhagem de célula T humana MT4 é criada com Proteína Flu-
orescente Verde (GFP) e um promotor específico de HIV1 repetição terminal longa de HIV-1 (LTR). Esta linhagem celular é designada MT4 LTR-EGFP, e pode ser utilizada para a avaliação in vitro de atividade anti-HIV de compos- tos investigacionais. Em células infetadas por HIV-1, a proteína Tat é produ- zida a qual super-regula o promotor de LTR e finalmente leva à excitação da produção repórter de GFP, permitindo medir infecção por HIV fluorometrica- mente contínua.
Analogamente, células de MT4 são criadas com GFP e o promo- tor de citomegalovírus constitucional (CMV). Esta linhagem celular é desig- nada MT4 CMV-EGFP, e pode ser utilizada para a avaliação in vitro de cito- toxicidade de compostos investigacionais. Nesta linhagem celular, níveis de GFP são comparavelmente àqueles de células MT4 LTR-EGFP infectadas. Compostos investigacionais citotóxicos reduzem níveis de GFP de células MT4 CMV EGFP infectadas por mock. Valores de concentração eficazes tais como 50% de concentra-
ção eficaz (EC5o) podem ser determinados e são normalmente expressados em μΜ. Um valor de EC50 é definido como a concentração do composto tes- te que reduz a fluorescência de células infectadas por HIV em 50%. Os 50% de concentração citotóxica (CC50 em μΜ) é definido como a concentração de composto teste que reduz fluorescência das células infectadas por mock em 50%. A relação de CC50 para EC50 é definida como o índice de seletividade (SI) e é uma indicação da seletividade da atividade anti-HIV do inibidor. O último monitoramento de infecção por HIV-1 e citotoxicidade é feito utilizando um microscópio de varredura. A análise de imagem permite detecção muito sensível de infecção viral. Medidas são feitas antes da necrose celular, que normalmente ocorre cerca de cinco dias depois da infecção, em particular as medidas são realizadas três dias depois da infecção.
A seguinte Tabela 5 lista valores de EC50, expressos em micro-
mol/litro, contra cepa HIV-IIIB tipo selvagem, para um selecionado número de compostos da invenção.
Tabela 5 Atividade antiviral
Composto N0 EC50 μΜ CC50 μΜ 1 2,89 > 100 2 >32 > 32 3 4,80 > 32 4 > 32 >32 >32 >32 6 1,12 > 100 7 9,34 > 100 8 12,47 > 100 9 2,48 > 32 13,35 >32 11 4,78 >32 12 1,22 > 100 13 6,54 > 32 14 4,08 >32 1,37 >32 16 1,55 > 32 Composto EC50 CC50 N0 μΜ μΜ 17 >32 >32 18 4,43 >32 19 0,91 30,59 0,30 48,97 21 0,21 69,53 22 0,36 88,71 23 > 32 >32 24 1,48 >32 0,95 97,22 26 80,92 > 100 27 1,13 > 100 28 1,34 >32 29 0,92 > 32 0,63 24,66 31 7,90 > 100 32 0,65 > 100 33 0,83 > 100 34 0,25 32,32 1,71 22,64 36 0,76 > 100 37 0,42 > 100 38 0,61 18,60 39 51,33 > 100 40 0,95 > 100 41 0,28 38,05 42 2,85 > 100 43 0,93 > 100 44 0,19 > 100 45 0,14 17,11 46 0,16 > 100 47 > 100 > 100 48 0,71 > 100 Composto EC50 CC50 N0 μΜ μΜ 49 > 100 > 100 50 3,00 11,78 51 2,04 >32 52 2,45 > 32 53 1,14 > 100 54 2,82 >32 55 13,47 >32 56 1,40 > 32 57 1,06 49,61 58 1,25 > 32 59 12,88 >32 60 3,76 > 32 61 3,65 >32 62 4,29 > 32 63 1,50 > 32 64 0,47 70,57 65 0,26 68,98 66 1,26 >32 67 1,17 >32 68 0,73 51,63 69 10,20 > 100 70 17,50 >32 71 >32 >32 72 0,93 >32 73 0,42 36,38 74 0,23 70,68 75 3,49 >32 76 1,03 > 100 77 0,34 25,81 78 1,32 > 100 79 0,12 NA 80 0,13 5,02 Composto EC50 CC50 N0 μΜ μΜ 81 0,15 > 100 82 0,54 > 100 83 >32 >32 84 3,64 15,53 85 1,15 >32 86 1,18 >32 87 1,19 >32 88 1,41 6,54 89 1,57 >32 90 0,89 > 32 91 > 32 >32 92 8,55 >32 93 7,01 >32 94 > 32 >32 95 > 100 > 100 96 13,47 > 100 97 > 32 > 32 98 1,68 > 100 99 19,26 >32 100 > 32 >32 101 > 32 >32 102 0,85 >32 103 3,61 85,24 104 19,53 >32 105 > 100 > 100 106 > 100 > 100 107 > 100 > 100 108 0,90 > 100 109 13,45 > 100 110 6,17 > 100 111 20,21 > 100 112 5,63 > 100 Composto EC50 CC50 N0 μΜ μΜ 113 2,73 > 100 114 3,94 > 100 115 0,68 > 100 116 0,78 > 100 117 > 32 >32 118 0,72 >32 119 0,52 > 100 120 0,54 > 100 121 0,75 55,24 122 7,05 19,83 123 > 100 > 100 124 83,90 > 100 125 4,11 > 100 126 5,70 > 100 127 22,44 > 32 128 13,90 > 32 129 18,26 >32 130 3,71 > 100 131 15,94 > 100 132 2,04 15,29 133 0,23 20,09 134 13,52 54,59 135 3,37 53,22 136 32,40 > 100 137 3,66 45,09 138 11,96 > 100 139 2,16 59,49 140 > 100 > 100 141 32,25 > 100 142 3,28 54,71 143 11,28 > 100 144 3,84 > 100 Composto EC50 CCso N0 μΜ μΜ 145 3,01 > 100 146 4,67 > 100 147 0,85 83,91 148 0,64 51,52 149 2,74 > 100 150 0,56 > 100 151 2,22 > 100 152 0,58 3,95 153 0,53 > 100 154 10,03 > 100 155 11,03 > 100 156 2,58 64,87 157 0,89 52,67 158 0,21 11,49 159 1,74 86,02 160 0,33 NA 161 6,10 > 100 162 0,87 > 100 163 9,25 > 100 164 0,63 12,89 165 7,94 > 100 166 3,01 > 100
Formulações Cápsulas
O composto 1 é dissolvido em uma mistura de etanol e cloreto de metileno e hidroxipropilmetilcelulose (HPMC) 5 mPa.s é dissolvida em etanol. Ambas as soluções são misturadas tal que a relação em p/p de com- posto/polímero é de 1/3 e a mistura é seca por spray em equipamento de secagem por spray padrão. O pó seco por spray, uma dispersão sólida, é subseqüentemente carregado em cápsulas para administração. A carga de fármaco em uma cápsula é selecionada tal que varia entre 50 e 100 mg, de- pendendo do tamanho da cápsula utilizada. Seguindo os mesmos procedi- mentos, formulações de cápsula dos outros compostos da fórmula (I) podem ser preparadas.
Comprimidos revestidos por película Preparação do Núcleo do Comprimido
Uma mistura de 1000 g do composto 1, 2280 g de Iactose e J 1000 g de amido é bem misturada e depois disso umedecida com uma solu- ção de 25 g de dodecil sulfato de sódio e 50 g de polivinilpirrolidona em cer- ca de 1000 ml de água. A mistura em pó úmida é peneirada, seca e peneira- da novamente. Em seguida são adicionados 1000 g de celulose microcrista- Iina e 75 g de óleo vegetal hidrogenado. O todo é bem misturado e prensado em comprimidos, produzindo 10.000 comprimidos, cada qual compreenden- do 100 mg do ingrediente ativo. Revestimento
Em uma solução de 10 g de metilcelulose em 75 ml de etanol
desnaturado é adicionado uma solução de 5 g de etilcelulose em 150 ml de diclorometano. Em seguida, são adicionados 75 ml de diclorometano e 2,5 ml de 1,2,3-propanotriol. 10 g de polietileno glicol é fundido e dissolvido em 75 ml de diclorometano. A solução posterior é adicionada à anterior e em seguida são adicionados 2,5 g de octadecanoato de magnésio, 5 g de polivi- nil pirrolidona e 30 ml de suspensão colorida concentrada e o todo é homo- genado. Os núcleos de comprimido são revestidos com a mistura desse mo- do obtida em um aparelho de revestimento.
Seguindo os mesmos procedimentos, formulações de comprimi- do dos outros compostos da fórmula (I) podem ser preparadas.

Claims (10)

1. Composto da fórmula (I): <formula>formula see original document page 125</formula> incluindo as formas estereoisoméricas dos mesmos, os sais farmaceutica- mente aceitáveis, e solvatos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos; em que R1 é cia no ; R2 é H, C1-Galquila, trifluorometila, amino, mono- ou di-Ci_6 alqui- lamino, Ci.6alquilamino em que o grupo C1^alquila é substituído com hidróxi, amino, C1^alquil-Carbonilamino-, mono- ou diC^ealquilamino-, piridila, imida- zolila, pirrolidinila, piperidinila, morfolinila, piperazinila, 4-Ct.6 alquilpiperazini- Ia1 ou com 4-(Ci-6alquil-carbonila) piperazinila; X1 é CH ou N; R3 é fenila ou piridila, cada um dos quais podem ser não- substituídos ou substituídos com um ou dois substituintes cada qual inde- pendentemente selecionado a partir de C1^alquila, C^ealcoxi, nitro, ciano, halo, trifluorometila, ou R3 é benzoxadiazol, ou benzoxazolona N-substituída com Ci-6alquila; R4 é H, C1^alquila, (C^ealquilcarbonilaminoJC-i-ealquila-, Ar, tieni- la, tienila substituída com carboxila, furanila, piridila, pirimidila, pirazinila, pir- rolila, pirazolila, imidazolila, triazolila, oxazolila, tiazolila, halo, trifluorometila, hidróxi, C1^alquiloxi, -OPO(OH)2, amino, aminocarbonila, ciano, um radical da fórmula -Y1-R6, -Y1-AIq-R6, ou da fórmula -Y1-AIq-Y2-R7; R5 é H, halo, hidróxi ou C1-Balquiloxi; ou R4 e R5 empregados juntos formam um radical bivalente -O-CH2-O-; Y1 é O ou NR8; Y2 é O ou NR9; Alq é Ci.6alquila bivalente; R6 é pirrolidinila, piperidinila, morfolinila, piperazinila, 4-Ci-e al- quilpiperazinila, 4-(Ci.6alquilcarbonil) piperazinila, piridila, ou imidazolila; R7 é H1 Ci-6alquila, hidroxiCi.6alquila, Ci-6alquilcarbonila; R8 é H ou Ci-6alquila; R9 é H ou Ci.6alquila; Ar é fenila opcionalmente substituída com um, dois ou três subs- tituintes cada qual independentemente selecionado a partir de Ci-6alquila, halo, hidróxi, amino, mono- ou diCi_6alquila amino, carboxila, Ci-6 alquilcar- bonilamino, aminocarbonila, mono- ou diCi-6alquil-aminocarbonila, e C1-6 al- quila substituída com amino, hidróxi, mono- ou di-Ci.6alquilamino, Ci-6 alquil- carbonilamino, [(mono- ou diCi-6alquil)amino-Ci-6alquil]-carbonilamino, ou com Ci-6alquilsulfonilamino.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, em que um ou mais dos seguintes aplicam-se: (a) R2 é H, Ci-6alquila, amino, mono- ou di-C-i-6alquilamino, C-i-e alquilamino em que o grupo Ci-6alquila é substituído com hidróxi, amino, C1-6 alquilcarbonilamino-, mono- ou diCi.6alquilamino-, piridila, imidazolila, pirroli- dinila; (b) R3 é fenila ou piridila cada um dos quais podem ser não- substituídos ou substituídos com um ou dois substituintes selecionados a partir de Ci.6alquila, nitro, ciano, halo, ou R3 é benzoxadiazol, ou benzoxazo- Iona N-substituída com Ci-6alquila; (c) R4 é H, Ci.6alquila, Ar, tienila, tienila substituída com carboxi- Ia, furanila, piridila, pirimidila, pirazinila, pirrolila, pirazolila, imidazolila, triazo- lila, oxazolila, tiazolila, halo, trifluorometila, hidróxi, C1-Balquiloxi, -OPO(OH)2, amino, aminocarbonila, ciano, um radical da fórmula -Y1-R6, -Y1-AIq-R6, ou da fórmula -Y1-AIq-Y2-R7; (d) R5 é H, halo, hidróxi ou Ci_6alquilóxi; ou (e) R4 e R5 empregados juntos formam um radical bivalente -O-CH2-O-; (f) R6 é pirrolidinila, morfolinila, piperazinila, piridila, ou imidazoli- (g) R7 é Η, Ci.6alquila, hidroxiC^ealquila, Ci-6alquilcarbonila; (h) R8 é H ou Ci.6alquila; (i) R9 é H ou Ci.6alquila; ou (j) Ar é fenila opcionalmente substituída com um, dois ou três ' substituintes cada qual independentemente selecionado a partir de C1-6 al- t quila, halo, hidróxi, amino, carboxila, Ci.6alquilcarbonilamino, aminocarboni- la, mono- ou diCi-6alquil-aminocarbonila, e Ci.6alquila substituída com ami- no, hidróxi, mono- ou di-C^alquilamino, Ci-6alquilcarbonilamino, [(mono- ou diCi-6alquil)amino-Ci-6alquil] carbonilamino, Ci.6alquilsulfonilamino.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que um ou mais dos seguintes aplicam-se: (a) R2 é Ci-6alquila ou amino; (c) R3 é fenila substituída com nitro; ou R3 é piridila substituída com halo; (d) R4 é substituído na posição 7; (e) R5 é substituído na posição 6; (f) Y1 é O ou NH; (g) Y2 é O ou NR9; (h) Alq é C1^alquila bivalente; ou mais em particular Alq em -Y1-AIq-R6 é metileno; Alq em -Y1-AIq-Y2-R7 é C2-4alquila bivalente; (i) R6 é pirrolidinila; (j) R7 e R9 empregados juntamente com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados formam pirrolidina, piperidina, morfolina.
4. Composto, de acordo com qualquer uma dentre as reivindica- ções 1-3, em que Ar é fenila substituída com Ci-6alquila, halo, hidróxi, amino, carboxila, Ci-6alquilcarbonilamino, aminocarbonila, mono- ou diCi-6alquil- aminocarbonila, e C1^alquila substituída com amino, hidróxi, mono- ou di- C1-6alquilamino, C^alquilcarbonilamino, [(mono- ou diC^alquil) amino-C^e alquil] carbonilamino, C1^alquilsulfonilamino, e opcionalmente um outro substituinte selecionado a partir de C1-Balquila, halo, e hidróxi.
5. Composto, de acordo com qualquer uma dentre as reivindica- ções 1-3, em que R3 é fenila substituída com nitro, piridila substituída com halo, fenila substituída com ciano e C1-Galquila.
6. Composto, de acordo com qualquer uma dentre as reivindica- ções 1-5, em que R4 é substituído na posição 7 e R5 é substituído na posi- ção 6.
7. Composto, de acordo com qualquer uma dentre as reivindica- ções 1-5, em que Y1 é O ou NH e Y2 é O ou NR9.
8. Composto, de acordo com qualquer uma dentre as reivindica- ções 1-6, em que Alq em -Y1-AIq-R6 é metileno e Alq em -Y1-AIq-Y2-R7 é C2-4 alquila bivalente.
9. Composto, de acordo com qualquer uma dentre as reivindica- ções 1-7, em que R6 é pirrolidinila, piperidinila, ou morfolinila.
10. Composição farmacêutica compreendendo como ingrediente ativo um composto da fórmula (I) como definido em qualquer uma dentre as reivindicações 1-9.
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