BRPI0709588A2

BRPI0709588A2 - formulações de sitaxsentan sódico

Info

Publication number: BRPI0709588A2
Application number: BRPI0709588-0A
Authority: BR
Inventors: Jinling Chen; Sandy Koppenol; Lian G Rajewski; Aaron Schoeneman; Andrew M Trammel; Kent L Amsberry
Original assignee: Encysive Pharmaceuticals Inc
Priority date: 2006-03-13
Filing date: 2007-03-12
Publication date: 2011-07-19
Also published as: AU2007225207A1; CA2644784A1; IL193687A0; WO2007106468A2; KR20080102200A; WO2007106468A3; JP2009530280A; US20080076812A1; EP2001446A2; RU2008136315A; CN101400339A; MX2008011844A

Abstract

<B>FORMULAçõES DE SITAXSENTAN SóDICO.<D> A presente invenção refere-se a proporcionadas formulações orais e liofilizadas estáveis de sitaxsentan sódico. Em determinadas modalidades, as formulações liofilizadas proporcionadas aqui têm estabilidade aperfeiçoada quando de reconstituição. Também proporcionados são métodos de fabricação e uso das formulações.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "FORMULA-ÇÕES DE SITAXSENTAN SÓDICO".

O presente pedido reivindica prioridade ao pedido provisórioU.S. N9 de Série 60/781.880 depositado em 13 de Março de 2006, intitulado"FORMULATIÒNS OF SITAXSENTAN SODIUM" para Chen et al.. A divul-gação do pedido de patente mencionado acima é incorporada por referênciaaqui.

CAMPO

São proporcionadas aqui formulações de sitaxsentan sódico emétodos para tratamento de distúrbios mediados por endotelina usando asmesmas. Em determinadas modalidades, são proporcionadas aqui formula-ções liofilizadas. Em determinadas modalidades, as formulações sãos com-primidos orais. Também proporcionados são métodos de fabricação e usodas formulações.

ANTECEDENTES

Sitaxsentan sódico modula a atividade da família endotelina depeptídeos e é útil para o tratamento de distúrbios mediados por endotelina.Em virtude da natureza desses distúrbios, formulações contendo sitaxsentansódico podem requerer armazenamento durante um período prolongado detempo. No caso de pós liofilizados, a estabilidade das formulações reconsti-tuídas é importante. As formulações liofilizadas previamente conhecidas desitaxsentan sódico não são estáveis quando de reconstituição. Portanto,formulações estáveis desse composto são desejáveis.

SUMÁRIO

Em uma modalidade, são proporcionadas aqui formulações liofi-lizadas de sitaxsentan sódico e métodos para o tratamento de distúrbiosmediados pela endotelina usando as mesmas. As formulações contêm umou mais antioxidantes para impedir oxidação de sitaxsentan sódico. Em umamodalidade, o antioxidante é monotioglicerol, ácido ascórbico, bissulfeto desódio ou sulfeto de sódio ou uma combinação dos mesmos. As formulaçõesainda contêm, opcionalmente, um tampão e/ou um agente de composição devolume selecionado de açúcares, poliálcoois, aminoácidos, polímeros e po-lissacarídeos.

Em uma modalidade, são proporcionadas aqui formulações emcomprimido oral de sitaxsentan sódico e métodos para o tratamento de dis-túrbios mediados pela endotelina usando as mesmas. Os comprimidos con-têm um ou mais excipientes selecionados de um tampão, um antioxidante,um agente aglutinante, um diluente, um lubrificante e um agente de revesti-mento.

Também proporcionados são métodos de fabricação das formu-lações. Ainda proporcionados são artigos de fabricação contendo material de embalagem, a formulação estável de sitaxsentan sódico e um rótulo que in-dica que a formulação é para o tratamento de um distúrbio mediado pelaendotelina.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

A Figura 1 demonstra a liofilização em pequena escala de formu- lação de sitaxsentan sódico contendo vários sistemas antioxidantes (Fórmu-las 1A a 4A descritas nos exemplos correspondentes às amostras na figuracomo segue: IVA = A; IIA = B; IA = C; IIIA = D).

A Figura 2 demonstra a liofilização de 25 mg/mL de sitaxsentansódico em tampão de citrato a 20 mM (pH de 6), dextrose a 4% com 2 mg/mL de ácido ascórbico, 6,6 mg/mL de bissulfeto de sódio e 2 mg/mL desulfeto de sódio para estabilidade de protótipo.

A Figura 3 demonstra a liofilização de 25 mg/mL de sitaxsentansódico em tampão de citrato a 20 mM (pH de 7), dextrose a 4% com 10mg/mL de monotioglicerol.

A Figura 4 demonstra a liofilização de 25 mg/mL de sitaxsentansódico em tampão de citrato a 20 mM (pH de 7), dextrose a 4% com 10mg/mL de monotioglicerol para estabilidade de protótipo.

A Figura 5 ilustra as condições de liofilização para as formula-ções 8a, 8b e 8c.

DESCRIÇÃO DETALHADA

A. Definições

A menos que de outro modo definido, todos os termos técnicos ecientíficos usados aqui têm o mesmo significado conforme é comumentecompreendido por aqueles versados na técnica. Todas as patentes, pedidosde patentes, pedidos publicados e outras publicações são incorporadas aquipor referência em sua totalidade. No caso em que há uma pluralidade dedefinições para um termo aqui, aqueles nessa seção prevalecerão, a menosque de outro modo estabelecido.

Conforme usado aqui, "sitaxsentan" se refere à N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[2-metil-4,5-(metilenodióxi)fenilacetil]-tiofeno-3-sulfonamida. Sitaxsentan é também conhecido como TBC11251. Outros nomes químicos para o sitaxsentan incluem 4-cloro-3-metil-5-(2-(2-(6-metilbenzo[d][1,3]dioxol-5-il)acetil)-3-tienilsulfonamido)isoxazola e N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[3,4-(metilenodióxi)-6-metilfenilacetil]-tiofeno-3-sulfonamida. As estruturas químicas do sitaxsentan e sal de sódio de sitax-sentan são descritas em alguma parte aqui.

Conforme usado aqui, "indivíduo" é um animal, tal como ummamífero, incluindo seres humanos, tal como um paciente.

Conforme usado aqui, "um distúrbio mediado pela endotelina" éuma condição que é causada pela atividade anormal de endotelina ou umana qual compostos que inibem a atividade de endotelina têm uso terapêuti-CO= Tais distúrbios incluem, mas não estão limitados a, hipertensão, doençacardiovascular, asma, doenças inflamatórias, doença oftalmológica, distúr-bios menstruais, condições obstétricas, doença gastroentérica, insuficienterenal, hipertensão pulmonar, choque por endotoxina, choque anafilático ouchoque hemorrágico.

Conforme usado aqui e a menos que de outro modo especifica-do, os termos "tratar" e "tratamento" consideram uma ação que ocorre en-quanto um paciente está sofrendo da doença ou distúrbio especificado, aqual reduz a gravidade da doença ou distúrbio ou retarda ou diminui a pro-gressão da doença ou distúrbio. Tratamento também abrange qualquer usofarmacêutico das composições aqui, tal como uso para tratamento de hiper-tensão pulmonar.

Conforme usado aqui, alívio dos sintomas de um distúrbio parti-cular através da administração de uma composição farmacêutica em particu-lar se refere a qualquer diminuição, quer permanente ou temporária, dura-doura ou transitórias que pode ser atribuída a ou associada à administraçãoda composição.

Conforme usado aqui, a menos que de outro modo especificado,os termos "prevenir" e "prevenção" considera uma ação que ocorre antesque o paciente comece a sofrer da doença ou distúrbio especificado a qualinibe ou reduz a gravidade da doença ou distúrbio.

Conforme usado aqui e a menos que de outro modo indicado, ostermos "gerenciar" e "gerenciamento" abrangem prevenção da recorrênciada doença ou distúrbio especificado em um paciente que já está sofrendo dadoença ou distúrbio e/ou diminuição do tempo que um paciente que sofre dadoença ou distúrbio permanece em remissão. Os termos abrangem modula-ção do limiar, desenvolvimento e/ou duração da doença ou distúrbio ou alte-ração da forma pela qual um paciente responde à doença ou distúrbio.

Conforme usado aqui e a menos que de outro modo especifica-do, os termos "quantidade terapeuticamente eficaz" e "quantidade eficaz" deum composto significam uma quantidade suficiente para proporcionar umbenefício terapêutico no tratamento, prevenção e/ou gerenciamento de umadoença, para retardar ou minimizar um ou mais sintomas associados à do-ença ou distúrbio a ser tratado. Os termos "quantidade terapeuticamenteeficaz" e "quantidade eficaz" podem abranger uma quantidade que melhoraa terapia global, reduz ou evita os sintomas ou causas da doença ou distúr-bio ou intensifica a eficácia de terapia de outro agente terapêutico.

Conforme usado aqui e a menos que de outro modo especifica-do, o termo "quantidade profilaticamente eficaz" de um composto significauma quantidade suficiente para prevenir uma doença ou distúrbio ou um oumais sintomas associados à doença ou distúrbio ou prevenir sua recorrência.O termo "quantidade profilaticamente eficaz" pode abranger uma quantidadeque melhora a profilaxia global ou intensifica a eficácia profilática de outroagente profilático.

Os termos "co-administração" e "em combinação com" incluem aadministração de dois agentes terapêuticos simultânea, concorrente ou se-qüencialmente sem nenhum limite de tempo específico. Em uma modalida-de, ambos os agentes estão presentes na célula ou no corpo do paciente aomesmo tempo ou exercem seu efeito biológico ou terapêutico ao mesmotempo. Em uma modalidade, os dois agentes terapêuticos estão na mesmacomposição ou forma de dosagem unitária. Em outra modalidade, os doisagentes terapêuticos estão em composições ou formas de dosagem unitáriadistintas. Em algumas modalidades, um primeiro agente pode ser adminis-trado antes de (por exemplo, 5 minutos, 15 minutos, 30 minutos, 45 minutos,1 hora, 2 horas, 4 horas, 6 horas, 12 horas, 24 horas, 48 horas, 72 horas, 96horas, 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 sema-nas, 8 semanas ou 12 semanas antes), concomitantemente com ou subse-qüentemente a (por exemplo, 5 minutos, 15 minutos, 30 minutos, 45 minu-tos, 1 hora, 2 horas, 4 horas, 6 horas, 12 horas, 24 horas, 48 horas, 72 ho-ras, 96 horas, 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6semanas, 8 semanas ou 12 semanas após) a administração de um segundoagente terapêutico.

B. Sitaxsentan Sódico

O nome químico para o sitaxsentan é N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[2-metil-4,5-(metilenodióxi)fenilacetil]-tiofeno-3-sulfonamida esua fórmula estrutural é como segue:

<formula>formula see original document page 6</formula>

Sitaxsentan

O Sitaxsentan sódico tem a fórmula:<formula>formula see original document page 7</formula>

Sitaxsentan, sódioO Sitaxsentan sódico é um antagonista potente do receptor deendotelina que tem biodisponibilidade oral em várias espécies, uma longaduração de ação e alta especificidade por receptores ETA.

C. Formulações Exemplificativas

São proporcionadas aqui formulações Iiofilizadas e comprimidosorais de sitaxsentan sódico.Formulações Liofilizadas

Em determinadas modalidades, são proporcionadas aqui formu- lações Iiofilizadas de sitaxsentan sódico. Em uma modalidade, o pó liofiliza-do contém um antioxidante, um tampão e um agente de composição de vo-lume. No pó Iiofilizado proporcionado aqui, a quantidade de sitaxsentan só-dico presente está em uma faixa de cerca de 25% a cerca de 60% em pesototal do pó liofilizado. Em determinadas modalidades, a quantidade de sitax- sentan sódico é de cerca de 30% a cerca de 50 % ou cerca de 35% a cercade 45% em peso total do pó liofilizado. Em determinadas modalidades, aquantidade de sitaxsentan sódico é cerca de 30%, 33%, 35%, 37%, 40%,41%, 43%, 45%, 47%, 50%, 53%, 55% ou 60% em peso total do pó liofiliza-do. Em uma modalidade, a quantidade de sitaxsentan sódico no pó liofilizado é cerca de 41 % em peso total do pó liofilizado.

Em determinadas modalidades, o pó liofilizado contém um antio-xidante, tal como sulfeto de sódio, bissulfeto de sódio, metassulfeto de sódio,monotioglicerol, ácido ascórbico ou uma combinação dos mesmos. Em umamodalidade, o antioxidante é monotioglicerol. Em uma modalidade, o antio- xidante é uma combinação de ácido ascórbico, sulfeto de sódio e bissulfetode sódio. Em determinadas modalidades, as formulações Iiofilizadas propor-cionadas aqui têm estabilidade aperfeiçoada quando de reconstituição com-parado com as formulações Iiofilizadas conhecidas de sitaxsentan sódico(vide WO 98/49162).

Em determinadas modalidades, o antioxidante é monotioglicerol.

Em determinadas modalidades, o monotioglicerol está presente em umaquantidade variando de cerca de 10% a cerca de 30% em peso total do póliofilizado. Em determinadas modalidades, o monotioglicerol está presenteem uma quantidade variando de cerca de 12% a cerca de 25% ou cerca de15% a cerca de 20% em peso total do pó liofilizado. Em determinadas moda- lidades, a quantidade de monotioglicerol no pó liofilizado é cerca de 10%,12%, 14%, 15%, 15,5%, 16%, 16,2%, 16,4%, 16,8%, 17%, 17,5%, 19%,22%, 25% ou 30% em peso total do pó liofilizado. Em determinadas modali-dades, a quantidade de monotioglicerol é cerca de 16,4% em peso total dopó liofilizado.

Em determinadas modalidades, o sulfeto de sódio está presenteem uma quantidade de cerca de 1% a cerca de 6% em peso total do pó liofi-lizado. Em outras modalidades, o sulfeto de sódio está presente em umaquantidade de cerca de 1,5% a cerca de 5% ou cerca de 2% a cerca de 4%.Em determinadas modalidades, a quantidade de sulfeto de sódio é cerca de1 %, 1,5%, 2%, 2.5%. 3%, 3,3%, 3,5%, 3,8%, 4%, 4,5% ou 5% em peso totaldo pó liofilizado. Em uma modalidade, a quantidade de sulfeto de sódio écerca de 3,3% em peso total do pó liofilizado.

Em determinadas modalidades, o ácido ascórbico está presenteem uma quantidade de cerca de 1 % a cerca de 6% em peso total do pó Iiofi-lizado. Em outras modalidades, o ácido ascórbico está presente em umaquantidade de cerca de 1,5% a cerca de 5% ou cerca de 2% a cerca de 4%.Em determinadas modalidades, a quantidade de ácido ascórbico é cerca de1%, 1,5%, 2%, 2,5%, 3%, 3,3%, 3,5%, 3,8%, 4%, 4,5% ou 5% em peso totaldo pó liofilizado. Em uma modalidade, a quantidade de ácido ascórbico é cerca de 3,3% em peso total do pó liofilizado.

Em determinadas modalidades, o bissulfeto de sódio está pre-sente em uma quantidade de cerca de 5% a cerca de 15% ou cerca de 8% acerca de 12% em peso total do pó liofilizado. Em determinadas modalidades,o bissulfeto de sódio está presente em uma quantidade de cerca de 5%, 6%,7%, 8%, 9%, 10%, 10,3%, 10,5%, 10,8%, 11%, 11,5%, 12% ou 15% em pe-so total do pó liofilizado. Em uma modalidade, a quantidade de bissulfeto desódio é cerca de 10,8% em peso total do pó liofilizado.

Em uma modalidade, o antioxidante é uma combinação de ácidoascórbico, sulfeto de sódio e bissulfeto de sódio. Em uma modalidade, aquantidade de ácido ascórbico no pó liofilizado é cerca de 3,3%, a quantida-de de sulfeto de sódio é cerca de 3,3% e a quantidade de bissulfeto de sódio é cerca de 10,8% em peso total do pó liofilizado.

Em uma modalidade, o pó liofilizado também contém um oumais dos seguintes excipientes: um tampão, tal como fosfato de sódio oupotássio ou um tampão de citráto; e um agente de composição de volume,tal como glicose, dextrose, maltose, sacarose, lactose, sorbitol, rrianitol, gli-cina, polivinilpirrolidona ou dextrana. Em uma modalidade, o agente de com-posição de volume é selecionado de dextrose, D-manitol e sorbitol.

Em determinadas modalidades, o pó liofilizado proporcionadoaqui contém um tampão de fosfato. Em determinadas modalidades, o tam-pão de fosfato está presente em uma concentração de cerca de 10 mM, cer-ca de 15 mM, cerca de 20 mM. cerca de 25 mM ou cerca de 30 mM. Em de-terminadas modalidades, o tampão de fosfato está presente em uma con-centração de 20 mM. Em determinadas modalidades, o tampão de fosfatoestá presente em uma concentração de 20 mM, e a formulação constituídatem um pH de cerca de 7.

Em determinadas modalidades, o pó liofilizado proporcionadoaqui contém um tampão de citrato. Em uma modalidade, o tampão de citratoé diidrato de citrato de sódio. Em determinadas modalidades, a quantidadede diidrato de citrato de sódio é de cerca de 5% a cerca de 15%, cerca de6% a cerca de 12% ou cerca de 7% a cerca de 10% em peso total do pó Iio-filizado. Em determinadas modalidades, a quantidade de diidrato de citratode sódio no pó liofilizado é cerca de 5%, 6%, 7%, 7,5%, 8%, 8,3%, 8,5%,8,8%, 9%, 9.5%, 10%, 12% ou cerca de 15% em peso total do pó liofilizado.Em determinadas modalidades, a formulação constituída tem um pH de cer-ca de 5 a 10 ou cerca de 6.

Em determinadas modalidades, o pó Iiofilizado proporcionadoaqui contém dextrose em uma quantidade variando de cerca de 30% a cercade 60% em peso total do pó liofilizado. Em determinadas modalidades, aquantidade de dextrose é cerca de 30%, 35%, 40%, 45%, 50% ou 60% empeso total do pó liofilizado. Em determinadas modalidades, a quantidade dedextrose é cerca de 40% em peso total do pó liofilizado. Em determinadasmodalidades, o pó liofilizado proporcionado aqui contém manitol em umaquantidade variando de cerca de 20% a cerca de 50% em peso total do póliofilizado. Em determinadas modalidades, a quantidade de manitol é cercade 20%, 25%, 30%, 32%, 32,5%, 32,8%, 33%, 34%, 37%, 40%, 45% ou50% em peso total do pó liofilizado. Em determinadas modalidades, a quan-tidade de manitol é cerca de 32,8% em pesó total do pó liofilizado.

Em determinadas modalidades, o pó liofilizado proporcionadoaqui contém cerca de 41% de sitaxsentan sódico, cerca de 3,3% de ácidoascórbico, cerca de 3,3% de sulfeto de sódio e cerca de 10,8% de bissulfetode sódio, cerca de 8,8% de diidrato de citrato de sódio e cerca de 32,8% deD-manitol em peso total do pó liofilizado. Em determinadas modalidades, opó liofilizado tem a seguinte composição:

Formulação de sitaxsentan sódico liofilizada

<table>table see original document page 10</column></row><table>

Em determinadas modalidades, o pó liofilizado proporcionadoaqui contém cerca de 40 a cerca de 30% de sitaxsentan sódico, cerca de 4 acerca de 6% de ácido ascórbico, cerca de 6 a cerca de 8% de diidrato decitrato de sódio, cerca de 50 a cerca de 60% de D-manitol e cerca de 1 acerca de 2% de monoidrato de ácido cítrico em peso total do pó liofilizado.Em determinadas modalidades, o pó liofilizado proporcionado aqui contémcerca de 33% de sitaxsentan sódico, cerca de 5,3% ácido ascórbico, cercade 7,6% de diidrato de citrato de sódio, cerca de 53% de D-manitol e 0,13%de monoidrato de ácido cítrico em peso total do pó liofilizado. Em uma moda-lidade, o pó liofilizado tem a seguinte composição:

Formulação de sitaxsentan sódico Iiofilizada

<table>table see original document page 11</column></row><table>

Em determinadas modalidades, o pó liofilizado proporcionadoaqui contém cerca de 40 a cerca de 30% de sitaxsentan sódico, cerca de 4 acerca de 6% de ácido ascórbico, cerca de 3 a cerca de 4% de heptaidrato defosfato de sódio dibásico, cerca de 50 a cerca de 60% de D-manitol e cercade 1,5 a cerca de 2,5% de monoidrato de fosfato de sódio monobásico empeso total do pó liofilizado. Em determinadas modalidades, o pó liofilizadoproporcionado aqui contém cerca de 34% de sitaxsentan sódico, cerca de5,5% de ácido ascórbico, cerca de 3,7% de heptaidrato de fosfato de sódiodibásico, cerca de 55% de D-manitol e 1,9% de monoidrato de fosfato desódio monobásico em peso total do pó liofilizado. Em uma modalidade, o póliofilizado tem a seguinte composição:

Formulação de sitaxsentan sódico Iiofilizada

<table>table see original document page 11</column></row><table>Formulação de sitaxsentan sódico Iiofilizada

<table>table see original document page 12</column></row><table>

As formulações Iiofilizadas de sitaxsentan sódico proporcionadasaqui podem ser administradas a um paciente que precisa das mesmas u-sando métodos terapêuticos padrões para distribuição de sitaxsentan sódicoincluindo, mas não limitado a, os métodos descritos aqui. Em uma modalida-de, o sitaxsentan sódico Iiofilizado é administrado através de dissolução deuma quantidade terapeuticamente eficaz do sitaxsentan sódico Iiofilizadoproporcionado aqui em um solvente farmaceuticamente aceitável para pro-duzir uma solução farmaceuticamente aceitável e administração da solução(tal como através de injeção intravenosa) ao paciente.

A formulação de sitaxsentan sódico Iiofilizada proporcionada a -qui pode ser constituída para administração parenteral a um paciente usan-do qualquer diluente farmaceuticamente aceitável. Tais diluentes incluem,mas não estão limitados a, Água Estéril para Injeção, USP, Água Bacterios-tática Estéril para Injeção, solução salina, USP (conservada com álcool ben- zílico ou parabenos). Qualquer quantidade de diluente pode ser usada paraconstituir a formulação de sitaxsentan sódico liofilizada, de modo que umasolução adequada para injeção seja preparada. Conseqüentemente, a quan-tidade de diluente deve ser suficiente para dissolver o sitaxsentan sódicoliofilizado. Em uma modalidade, 10-50 mL ou 10 a 20 mL de um diluente sãousados para constituir a formulação de sitaxsentan sódico liofilizada paraproporcionar uma concentração final de cerca de 1 -50 mg/mL, cerca de 5-40mg/mL, cerca de 10-30 mg/mL ou 10-25 mg/mL. Em determinadas modali-dades, a concentração final de sitaxsentan sódico na solução reconstituída écerca de 25 mg/mL ou cerca de 12,5 mg/mL. A quantidade precisa dependeda indicação tratada. Tal quantidade pode ser determinada empiricamente.Em algumas modalidades, o pH da solução reconstituída é cerca de 5 a cer-ca de 10 ou cerca de 6 a cerca de 8. Em algumas modalidades, o pH da so-lução reconstituída é cerca de 5, 6, 7, 8, 9 ou 10.

Soluções constituídas de sitaxsentan sódico Iiofilizado podemser administradas a um paciente prontamente quando de reconstituição. Al-ternativamente, soluções constituídas podem ser armazenadas e usadasdentro de cerca de 1-72 horas, cerca de 1-48 horas ou cerca de 1-24 horas.Em algumas modalidades, a solução é usada dentro de 1 hora de preparo.

Formulações de Tablete

Em determinadas modalidades, são proporcionados aqui com-primidos orais contendo sitaxsentan sódico. Em uma modalidade, o compri-mido oral ainda contém um tampão. Em uma modalidade, o comprimido oralainda contém um antioxidante. Em uma modalidade, o comprimido oral ain-da contém um revestimento de barreira à umidade.

Em algumas modalidades, os comprimidos contêm excipientesincluindo, mas não limitado a, um antioxidante, tal como ascorbato de sódio,glicina, metabissulfeto de sódio, palmitato de ascorbila, edetato dissódico(EDTA) ou uma combinação dos mesmos; um agente aglutinante, tal comohidroxipropil metilcelulose; um diluente, tal como monoidrato de lactose, in-cluindo monoidrato de lactose "fast fio" (intragranular) e monoidrato de lacto-se "fast fio" (extragranular) e celulose microcristalina e um tampão, tal comoum tampão de fosfato. O comprimido pode ainda conter um ou mais excipi-entes selecionados de um lubrificante, um desintegrante e um agente decomposição de volume.

Em determinadas modalidades, a quantidade de sitaxsentan só-dico no comprimido oral é de cerca de 5% a cerca de 40% do peso total dacomposição. Em determinadas modalidades, a quantidade de sitaxsentansódico é de cerca de 7% a cerca de 35%, 10% a cerca de 30%, 12% a cercade 32%, 15% a cerca de 30%, 17% a cerca de 27%, 15% a cerca de 25% dopeso total da composição. Em determinadas modalidades, a quantidade desitaxsentan sódico é cerca de 5%, 7%, 9%, 10%, 12%, 15%, 17%, 20%,22%, 25%, 27%, 30%, 35% ou 40% do peso total da composição. Em de-terminadas modalidades, a quantidade de sitaxsentan sódico é cerca de 20%.

Em determinadas modalidades, o comprimido oral contém cercade 10 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 40 mg, 50 mg, 60 mg, 70 mg, 80 mg, 90mg, 100 mg, 125 mg, 150 mg, 175 mg, 200 mg, 225 mg, 250 mg, 275 mg,280 mg, 300 mg ou 350 mg de sitaxsentan sódico.

Em determinadas modalidades, os comprimidos contém umacombinação de dois antioxidantes, tais como palmitato de ascorbila e EDTAdissódico. Em determinadas modalidades, a quantidade de palmitato de as-corbila na formulação está em uma faixa de cerca de 0,05% a cerca de 3%do peso total do comprimido. Em outras modalidades, a quantidade de pal-mitato de ascorbila está em uma faixa de cerca de 0,07% a cerca de 1,5%,0,1% a cerca de 1% ou 0,15% a cerca de 0,5% do peso total do comprimido.Em determinadas modalidades, a quantidade de palmitato de ascorbila naformulação é cerca de 0,05%, 0,07%, 0,09%, 0,1%, 0,12%, 0,15%, 0,17%,0,18%, 0,2%, 0,23%, 0,25%, 0,27%, 0,3%, 0,35%, 0,4%, 0,45%, 0,5%, 0,7%ou 1 %. Em determinadas modalidades, a quantidade de palmitato de ascor- bila na formulação é cerca de 0,2% do peso total do comprimido.

Em determinadas modalidades, a quantidade de palmitato deascorbila no comprimido oral é de cerca de 0,1 mg a cerca de 5 mg, cercade 0,5 mg a cerca de 4 mg, cerca de 0,7 mg a cerca de 3 mg ou cerca de 1mg a cerca de 2 mg. Em determinadas modalidades, a quantidade de palmi-tato de ascorbila no comprimido oral é cerca de 0,1 mg, 0,5 mg, 0,7 mg, 1mg, 1,3 mg, 1,5 mg, 1,7 mg, 2 mg, 2.5 mg ou cerca de 3 mg. Em determina-das modalidades, a quantidade de palmitato de ascorbila na formulação écerca de 1 mg.

Em determinadas modalidades, a quantidade de EDTA dissódico na formulação está em uma faixa de cerca de 0,05% a cerca de 3% em pesodo peso total do comprimido. Em outras modalidades, a quantidade de ED-TA dissódico está em uma faixa de cerca de 0,07% a cerca de 1,5%, 0,1% acerca de 1% ou 0,15% a cerca de 0,5% do peso total do comprimido. Emdeterminadas modalidades, a quantidade de EDTA dissódico na formulaçãoé cerca de 0,05%, 0,07%, 0,09%, 0,1%, 0,12%, 0,15%, 0,17%, 0,18%, 0,2%,0,23%, 0,25%, 0,27%, 0,3%, 0,35%, 0,4%, 0,45%, 0,5%, 0,7% ou 1%. Emdeterminadas modalidades, a quantidade de EDTA dissódico na formulaçãoé cerca de 0,2% do peso total do comprimido.

Em determinadas modalidades, a quantidade de EDTA dissódicono comprimido oral é de cerca de 0,1 mg a cerca de 5 mg, cerca de 0,5 mg acerca de 4 mg, cerca de 0,7 mg a cerca de 3 mg ou cerca de 1 mg a cercade 2 mg. Em determinadas modalidades, a quantidade de EDTA dissódicono comprimido oral é cerca de 0,1 mg, 0,5 mg, 0,7 mg, 1 mg, 1,3 mg, 1,5mg, 1,7 mg, 2 mg, 2,5 mg ou cerca de 3 mg. Em determinadas modalidades,a quantidade de EDTA dissódico no comprimido oral é cerca de 1 mg.

Em determinadas modalidades, os comprimidos contêm umacombinação de diluentes, tal como celulose microcristalina (AVICEL PH102), monoidrato de Iactose "fast fio" (intragranular) e monoidrato de Iactose"fast fio" (extragranular). Em determinadas modalidades, a quantidade demonoidrato de Iactose "fast fio" (intragranular) no comprimido oral é de cercade 5% a cerca de 30% do peso total da composição. Em determinadas mo-dalidades, a quantidade de monoidrato de Iactose "fast fio" (intragranular) éde cerca de 7% a cerca de 25%, de cerca de 10% a cerca de 20% ou decerca de 13% a cerca de 20% do peso total do comprimido. Em determina-das modalidades, a quantidade de monoidrato de Iactose "fast fio" (intragra-nular) é cerca de 5%, 7%, 10%, 13%, 14%, 15%, 15,5%, 16%, 16,1%,16,2%, 16,3%, 16,4%, 16,5%, 16,6%, 16,7%, 16,8%, 16,9%, 17%, 17,5%,18%, 18,5%, 19%, 20%, 25% ou 30% do peso total do comprimido. Em de-terminadas modalidades, a quantidade de monoidrato de Iactose "fast fio"(intragranular) é cerca de 16,9% do peso total do comprimido.

Em determinadas modalidades, a quantidade de monoidrato delactose "fast fio" (intragranular) é de cerca de 40 mg a cerca de 100 mg, decerca de 45 mg a cerca de 95 mg ou de cerca de 50 mg a cerca de 90 mg.Em determinadas modalidades, a quantidade de monoidrato de Iactose "fastfio" (intragranular) é cerca de 40 mg, 45 mg, 50 mg, 55 mg, 60 mg, 65 mg,70 mg, 75 mg, 80 mg, 81 mg, 82 mg, 83 mg, 83,5 mg, 84 mg, 84,1 mg, 84,2mg, 84,3 mg, 84,4 mg, 84,5 mg, 84,6 mg, 84,7 mg, 85 mg, 85,5 mg, 90 mg,90,5 mg ou 100 mg. Em determinadas modalidades, a quantidade de monoi- drato de Iactose "fast fio" (intragranular) é cerca de 84,3 mg.

Em determinadas modalidades, a quantidade de monoidrato deIactose "fast fio" (extragranular) é de cerca de 7% a cerca de 25%, de cercade 10% a cerca de 20% ou de cerca de 13% a cerca de 20% do peso totaldo comprimido. Em determinadas modalidades, a quantidade de monoidrato de Iactose "fast fio" (extragranular) é cerca de 5%, 7%, 10%, 13%, 14%,15%, 15,5%, 16%, 16,1%, 16,2%, 16,3%, 16,4%, 16,5%, 16,6%, 16,7%,16,8%, 16,9%, 17%, 17,5%, 18%, 18,5%, 19%, 20%, 25% ou 30% do pesototal do comprimido. Em determinadas modalidades, a quantidade de mo-noidrato de Iactose "fast fio" (extragranular) é cerca de 16,4% do peso total do comprimido. Em determinadas modalidades, a quantidade de monoidratode Iactose "fast fio" (extragranular) no comprimido oral é de cerca de 40 mga cerca de 100 mg, de cerca de 45 mg a cerca de 95 mg ou de cerca de 50mg a cerca de 90 mg. Em determinadas modalidades, a quantidade de mo-noidrato de Iactose "fast fio" (extragranular) é cerca de 40 mg, 45 mg, 50 mg,55 mg, 60 mg; 65 mg, 70 mg, 75 mg, 80 mg, 81 mg, 81,3 mg, 81,5 mg, 81,8mg, 82 mg, 82,3 mg, 82,5 mg, 82,7 mg, 83 mg, 83,5 mg, 84 mg, 85 mg, 85,5mg, 90 mg, 90,5 mg ou 100 mg. Em determinadas modalidades, a quantida-de de monoidrato de Iactose "fast fio" (intragranular) é cerca de 82 mg.

Em determinadas modalidades, a quantidade de celulose micro- cristalina (Avicel PH 102) no comprimido oral é de cerca de 10% a cerca de50% do peso total da composição. Em determinadas modalidades, a quanti-dade de celulose microcristalina (Avicel PH 102) é de cerca de 15% a cercade 45%, de cerca de 20% a cerca de 43% ou de cerca de 25% a cerca de40% do peso total do comprimido. Em determinadas modalidades, a quanti- dade de celulose microcristalina (Avicel PH 102) é cerca de 15%, 1.7%, 20%,23%, 25%, 27%, 30%, 32%, 34%, 35%, 37%, 40%, 42%, 45% ou 50% dopeso total do comprimido. Em determinadas modalidades, a quantidade decelulose microcristalina (Avicel PH 102) é cerca de 35% do peso total docomprimido.

Em determinadas modalidades, a quantidade de celulose micro-cristalina (Avicel PH 102) no comprimido oral é de cerca de 130 mg a cercade 300 mg. Em determinadas modalidades, a quantidade de celulose micro-cristalina (Avicel PH 102) é de cerca de 140 mg a cerca de 275 mg ou cercade 150 mg a cerca de 250 mg. Em determinadas modalidades, a quantidadede celulose microcristalina (Avicel PH 102) é cerca de 150 mg, 160 mg, 165mg, 170 mg, 175 mg, 180 mg, 185 mg, 190 mg ou 200 mg. Em determinadasmodalidades, a quantidade de celulose microcristalina (Avicel PH 102) nocomprimido oral é cerca de 175 mg.

Em determinadas modalidades, o agente aglutinante é hidroxi-propil metilcelulose (E-5P). Em determinadas modalidades, a quantidade dehidroxipropil metilcelulose (E-5P) no comprimido é de cerca de 0,5% a cerca de 20% do peso total da composição. Em determinadas modalidades, aquantidade de hidroxipropil metilcelulose (E-5P) é de cerca de 1 % a cerca de15%, de cerca de 2% a cerca de 10% ou de cerca de 3% a cerca de 8% dopeso total do comprimido. Em determinadas modalidades, a quantidade dehidroxipropil metilcelulose (E-5P) é cerca de 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%,8%, 9% ou 10% do peso total do comprimido. Em determinadas modalida-des, a quantidade de hidroxipropil metilcelulose (E-5P) é cerca de 5% dopeso total do comprimido.

Em determinadas modalidades, a quantidade de hidroxipropilmetilcelulose (E-5P) no comprimido é de cerca de 5 mg a cerca de 50 mg,cerca de 10 mg a cerca de 40 mg ou cerca de 15 mg a cerca de 30 mg. Emdeterminadas modalidades, a quantidade de hidroxipropil metilcelulose (E-5P) no comprimido é cerca de 10 mg, 15 mg, 20 mg, 22 mg, 25 mg, 27 mg,30 mg, 35 mg ou cerca de 40 mg. Em determinadas modalidades, a quanti-dade de hidroxipropil metilcelulose (E-5P) no comprimido é cerca de 25 mg.

As formulações de sitaxsentan sódico proporcionadas aqui sãoestáveis em um pH neutro. Em determinadas modalidades, uma mistura deagente de tamponamento, tal como monoidrato de fosfato de sódio monobá-sico e fosfato de sódio dibásico anídrico é usada para melhorar a estabilida-de dos fármacos nos comprimidos. Em determinadas modalidades, a quanti-dade de monoidrato de fosfato de sódio monobásico oscila de cerca de0,05% a cerca de 3% em peso do peso total do comprimido. Em outras mo-dalidades, a quantidade de monoidrato de fosfato de sódio monobásico estáem uma faixa de cerca de 0,07% a cerca de 1,5%, 0,1% a cerca de 1% ou0,15% a cerca de 0,5% do peso total do comprimido. Em determinadas mo-dalidades, a quantidade de monoidrato de fosfato de sódio monobásico naformulação é cerca de 0,05%, 0,07%, 0,09%, 0,1%, 0,12%, 0,15%, 0,17%,0,18%, 0,2%, 0,23%, 0,25%, 0,27%, 0,3%, 0,35%, 0,4%, 0,45%, 0,5%, 0,7%ou 1,% do peso total do comprimido. Em determinadas modalidades, a quan-tidade de monoidrato de fosfato de sódio monobásico na formulação é cercade 0,1% do peso total do comprimido.

Em determinadas modalidades, a quantidade de monoidrato defosfato de sódio monobásico no comprimido oral é de cerca de 0,1 mg a cer-ca de 3 mg, cerca de 0,2 mg a cerca de 2,5 mg, cerca de 0,5 mg a cerca de2 mg ou cerca de 0,6 mg a cerca de 1 mg. Em determinadas modalidades, aquantidade de monoidrato de fosfato de sódio monobásico no comprimidooral é cerca de 0,1 mg, 0,2 mg, 0,3 mg, 0,4 mg, 0,5 mg, 0,6 mg, 0,7 mg, 0,8mg, 0,9 mg ou cerca de 1 mg. Em determinadas modalidades, a quantidadede monoidrato de fosfato de sódio monobásico no comprimido oral é cercade 0,6 mg.

Em determinadas modalidades, a quantidade de fosfato de sódiodibásico anídrico oscila de cerca de 0,05% a cerca de 3% em peso do pesototal do comprimido. Em outras modalidades, a quantidade de fosfato de só-dio dibásico está em uma faixa de cerca de 0,07% a cerca de 1,5%, 0,1% acerca de 1% ou 0,15% a cerca de 0,5% do peso total do comprimido. Emdeterminadas modalidades, a quantidade de fosfato de sódio dibásico naformulação é cerca de 0,05%, 0,07%, 0,09%, 0,1%, 0,12%, 0,15%, 0,17%,0,18%, 0,2%, 0,23%, 0,25%, 0,27%, 0,3%, 0,35%, 0,4%, 0,45%, 0,5%, 0,7%ou 1% do peso total do comprimido, Em determinadas modalidades, a quan-tidade de fosfato de sódio dibásico na formulação é cerca de 0,2% do pesototal do comprimido.

Em determinadas modalidades, a quantidade de fosfato de sódiodibásico anídrico no comprimido oral é de cerca de 0,1 mg a cerca de 3,5mg, cerca de 0,5 mg a cerca de 2,5 mg ou cerca de 0,7 mg a cerca de 2 mg.

Em determinadas modalidades, a quantidade de fosfato de sódio dibásicoanídrico no comprimido oral é cerca de 0,1 mg, 0,3 mg, 0,5 mg, 0,7 mg, 0,9mg, 1 mg, 1,1 mg, 1,3 mg, 1,5 mg, 1,7 mg ou 2 mg. Em determinadas moda-lidades, a quantidade de fosfato de sódio dibásico anídrico no comprimidooral é cerca de 1,1 mg.

Em determinadas modalidades, o comprimido contém desinte-grantes, tais como amido glicolato de sódio (intragranular) e amido glicolatode sódio (extragranular). Em determinadas modalidades, a quantidade deamido glicolato de sódio (intragranular) no comprimido é de cerca de 0,1% acerca de 10% do peso total da composição. Em determinadas modalidades,a quantidade de amido glicolato de sódio (intragranular) é de cerca de 0,5%a cerca de 8%, de cerca de 1 % a cerca de 5% ou de cerca de 2% a cerca de4% do peso total do comprimido. Em determinadas modalidades, a quanti-dade de amido glicolato de sódio (intragranular) é cerca de 0,5%, 1%, 1,5%,1,7%, 2%, 2,3%, 2,5%, 2,7%, 3%, 3,5%, 4% ou 5% do peso total do compri-mido. Em determinadas modalidades, a quantidade de Amido glicolato desódio (intragranular) é cerca de 2,5% do peso total do comprimido. Em de-terminadas modalidades, a quantidade de amido glicolato de sódio (intragra-nular) é de cerca de 30 mg a cerca de 5 mg, de cerca de 20 mg a cerca de10 mg, de cerca de 15 a cerca de 10 mg. Em determinadas modalidades, a quantidade de amido glicolato de sódio (intragranular) é cerca de 5 mg, 7mg, 10 mg, 11 mg, 11,5 mg, 12 mg, 12,5 mg, 13 mg, 15 mg ou 20 mg. Emdeterminadas modalidades, a quantidade de amido glicolato de sódio (intra-granular) é cerca de 12,5 mg.

Em determinadas modalidades, a quantidade de amido glicolatode sódio (extragranular) no comprimido é de cerca de 0,1% a cerca de 10%do peso total da composição. Em determinadas modalidades, a quantidadede amido glicolato de sódio (extragranular) é de cerca de 0,5% a cerca de8%, de cerca de 1% a cerca de 5% ou de cerca de 2% a cerca de 4% dopeso total do comprimido. Em determinadas modalidades, a quantidade deamido glicolato de sódio (extragranular) é cerca de 0,5%, 1%, 1,5%, 1,7%,2%, 2,3%, 2,5%, 2,7%, 3%, 3,5%, 4% ou 5% do peso total do comprimido.

Em determinadas modalidades, a quantidade de amido glicolato de sódio(extragranular) é cerca de 2,5% do peso total do comprimido. Em determina-das modalidades, a quantidade de amido glicolato de sódio (extragranular) éde cerca de 30 mg a cerca de 5 mg, de cerca de 20 mg a cerca de 10 mg oude cerca de 15 a cerca de 10 mg. Em determinadas modalidades, a quanti-dade de amido glicolato de sódio (extragranular) é cerca de 5 mg, 7 mg, 10mg, 11 mg, 11,5 mg, 12 mg, 12,5 mg, 13 mg, 15 mg ou 20 mg. Em determi-nadas modalidades, a quantidade de amido glicolato de sódio (extragranular)é cerca de 12,5 mg.

Em determinadas modalidades, o comprimido contém um Iubrifi- cante, tal como estearato de magnésio. Em determinadas modalidades, aquantidade de estearato de magnésio no comprimido é de cerca de 0,1% acerca de 8% do peso total da composição. Em determinadas modalidades, aquantidade de estearato de magnésio é de cerca de 0,5% a cerca de 6%, decerca de 0,7% a cerca de 5% ou de cerca de 1% a cerca de 4% do peso to-tal do comprimido. Em determinadas modalidades, a quantidade de esteara-to de magnésio é cerca de 0,5%, 0,7%, 1%, 1,2%, 1,5%, 1,7%, 2%, 2,5% ou3% do peso total do comprimido. Em determinadas modalidades, a quanti-dade de estearato de magnésio é cerca de 2,5% do peso total do comprimi-do. Em determinadas modalidades, a quantidade de estearato de magnésiono comprimido é de cerca de 15 mg a cerca de 1 mg. Em determinadas mo-dalidades, a quantidade de estearato de magnésio é de cerca de 10 mg acerca de 3 mg ou de cerca de 7 mg a cerca de 5 mg. Em determinadas mo-dalidades, a quantidade de estearato de magnésio é cerca de 3 mg, 4 mg,4,5 mg, 5 mg, 6 mg, 7 mg, 8 mg, 9 mg ou 10 mg. Em determinadas modali- dades, a quantidade de estearato de magnésio é cerca de 5 mg.

Em uma modalidade, as formulações em comprimido proporcio-nadas aqui contêm um revestimento de barreira à umidade. Materiais de re-vestimento adequados são conhecidos na técnica e incluem, mas não estãolimitados a, agentes de revestimento de origem celulósica, tal como hidroxi-propil metilcelulose (Sepifilm®, Pharmacoat) ou originários de polivinilá dotipo Sepifilm® ECL ou originários de sacarose, tais como o açúcar para umrevestimento de açúcar do tipo Sepisperse DR, AS, AP ou K (colorido), talcomo Sepisperse Dry 3202 Amarelo, Blue Opadry, Eudragit EPO e OpadryAMB. Sem estar preso a qualquer teoria em particular, acredita-se que o re-vestimento serve como uma barreira à umidade para impedir a oxidação desitaxsentan sódico. Em determinadas modalidades, os materiais de revesti-mento são Sepifilm® LP014/Sepisperse Dry 3202 Amarelo (Sepi-film®/Sepisperse) (3/2 peso/peso) em de cerca de 1 a cerca de 7% ou cercade 4% em peso do comprimido. Em determinadas modalidades, o materialde revestimento é Sepifilm® LP014/Sepisperse Dry 3202 Amarelo (Sepi-film®/Sepisperse). Em determinadas modalidades, a proporção de Sepi-film®/Sepisperse é de 1:2, 1:1 ou 3:2 peso/peso. Em determinadas modali-dades, o revestimento de Sepifilm®/Sepisperse está em cerca de 1%, 2%,3%, 4%, 5%, 6% ou 7% de peso do comprimido. Em determinadas modali-dades, o revestimento de Sepifilm®/Sepisperse está em cerca de 1,6% empeso do comprimido. Em determinadas modalidades, o Sepisperse Dry 3202(amarelo) está em cerca de 0,5%, 0,8%, 1%, 1,3%, 1,6%, 2%, 2,4%, 2,5%,3% ou 4% em peso do comprimido. Em determinadas modalidades, o Se-pisperse Dry 3202 (amarelo) está em cerca de 2,4% em peso do comprimi-do. Em determinadas modalidades, o Sepisperse Dry 3202 (amarelo) estáem cerca de 1 mg, 3 mg, 5 mg, 6 mg, 7 mg, 8 mg, 9 mg, 10 mg, 13 mg 15mg ou 20 mg por comprimido. Em determinadas modalidades, o SepisperseDry 3202 (amarelo) está em cerca de 8 mg por comprimido. Em determina-das modalidades, o Sepifilm® LP 014 está em cerca de 0,5%, 1%, 1,5%, 2%,2,2%, 2,4%, 2,6%, 3%, 3,5% ou 4% em peso do comprimido. Em determina-das modalidades, o Sepifilm® LP 014 está em cerca de 2,4% em peso docomprimido. Em determinadas modalidades, o Sepifilm® LP 014 está emcerca de 5 mg, 7 mg, 9 mg, 10 mg, 11 mg, 12 mg, 13 mg, 15 mg, 17 mg ou20 mg por comprimido. Em determinadas modalidades, o revestimento deSepifilm® LP 014 está em cerca de 12 mg por comprimido.

Em determinadas modalidades, o comprimido contém sitaxsen-tan sódico, celulose microcristalina, monoidrato de Iactose "fast fio" (intra-granular), monoidrato de Iactose "fast fio" (extragranular), hidroxipropil metil-celulose E-5P, palmitato de ascorbila, EDTA dissódico, monoidrato de fosfa-to de sódio monobásico, fosfato de sódio dibásico anídrico, Amido glicolatode sódio (intragranular), Amido glicolato de sódio (extragranular), estearatode magnésio e um revestimento de Sepifilm® LP014/Sepisperse Dry 3202Amarelo.

Em determinadas modalidades, o comprimido contém cerca de20% de sitaxsentan sódico, cerca de 35% de celulose microcristalina, cercade 16,9% de monoidrato de Iactose "fast fio" (intragranular), cerca de 16,4%de monoidrato de Iactose "fast fio" (extragranular), cerca de 5,0% de hidroxi-propil metilcelulose E-5P, cerca de 0,2% de palmitato de ascorbila, cerca de0,2% de dissódico (EDTA), cerca de 0,1% de monoidrato de fosfato de sódiomonobásico, cerca de 0,2% de fosfato de sódio dibásico anídrico, cerca de2,5% de Amido glicolato de sódio (extragranular), cerca de 2,5 % de Amidoglicolato de sódio (intragranular) e cerca de 1 % de estearato de magnésio.O comprimido ainda contém um revestimento de Sepifilm® LP014 em cerca20 de 2,4 % em peso e Sepisperse Dry 3202 Amarelo em cerca de 1,6% empeso.

Em determinadas modalidades, o comprimido oral proporciona-do aqui é um comprimido de 500 mg que contém cerca de 100 mg de sitax-sentan sódico, cerca de 1,0 mg de palmitato de ascorbila, cerca de 1,0 mg25 de edetato dissódico (EDTA), cerca de 25 mg de hidroxipropil metilceluloseE-5P, cerca de 84,3 de monoidrato de Iactose "fast fio" (intragranular), cercade 82 mg de monoidrato de Iactose "fast fio" (extragranular), cerca de 175mg de celulose microcristalina, cerca de 0,6 mg de monoidrato de fosfato desódio monobásico, cerca de 1,1 mg de fosfato de sódio dibásico anídrico,30 cerca de Í2,5 mg de Amido glicolato de sódio (extragranular), cerca de 12,5mg de Amido glicolato de sódio (intragranular), cerca de 5 mg de estearatode magnésio, não-bovino e cerca de 192,5 mg de água purificada. O com-primido ainda contém um revestimento de Sepifilm® LP014 em cerca de 12mg e Sepisperse Dry 3202 Amarelo em cerca de 8 mg.

D. Dosaaens

Em produtos terapêuticos para seres humanos, o médico deter-minará o regime de dosagem que é apropriado de acordo com um tratamen-to preventivo ou curativo e de acordo com a idade, peso, estágio da doençae outros fatores específicos para o indivíduo que está sendo tratado. Em de-terminadas modalidades, taxas de dose de sitaxsentan sódico são de cercade 1 a cerca de 350 mg por dia para um adulto, de cerca de 1 a cerca de 300 mg por dia, de cerca de 5 a cerca de 250 mg por dia, de cerca de 5 acerca de 250 mg por dia ou de cerca de 10 a 50 mg por dia para um adulto.Taxas de dose de cerca de 50 a cerca de 300 mg por dia também são con-sideradas aqui. Em determinadas modalidades, as doses são cerca de 5 mg,10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg, 45 mg, 50 mg, 60 mg,70 mg, 80 mg, 100 mg, 125 mg, 150 mg, 175 mg ou 200 mg por dia por adul-to.

A quantidade de sitaxsentan sódico nas formulações proporcio-nadas aqui a qual será eficaz na prevenção ou tratamento de um distúrbioou um ou mais sintomas do mesmo variará com a natureza e gravidade dadoença ou condição e a via pela qual o ingrediente ativo é administrado. Afreqüência e dosagem também variarão dé acordo com fatores específicospara cada indivíduo, dependendo da terapia específica (por exemplo, agen-tes terapêuticos ou profiláticos) administrada, da gravidade do distúrbio, do-ença ou condição, da rota de administração, bem como idade, peso, corpo,resposta e história média pregressa do indivíduo.

Doses exemplificativas de uma formulação incluem quantidadesem miligrama ou micrograma do composto ativo por quilograma do indivíduoou peso da amostra (por exemplo, de cerca de 1 micrograma por quilogramaa cerca de 3 miligramas por quilograma, de cerca de 10 microgramas por quilograma a cerca de 3 miligramas por quilograma, de cerca de 100 micro-gramas por quilograma a cerca de 3 miligramas por quilograma, ou de cercade 100 micrograma por quilogramas a cerca de 2 miligramas por quilogra-ma). Em determinadas modalidades, a quantidade de sitaxsentan sódicoadministrada é de cerca de 0,01 a cerca de 3 mg/kg para um indivíduo queprecisa do mesmo. Em determinadas modalidades, a quantidade de sitax-sentan sódico administrada é cerca de 0,01, 0,05, 0,1, 0,2, 0,4, 0,8, 1,5, 2 ou3 mg/kg de um indivíduo. Em determinadas modalidades, a administração desitaxsentan sódico é através de injeção intravenosa.

Pode ser necessário usar dosagens do ingrediente ativo fora dasfaixas divulgadas aqui em alguns casos, conforme será evidente para aque-les versados na técnica. Além disso, é notado que o clínico ou médico quefaz o tratamento saberá como e quando interromper, ajustar ou terminar aterapia em conjunto com a resposta do indivíduo.

Diferentes quantidades terapeuticamente eficazes podem seraplicáveis à diferentes doenças e condições, conforme será prontamenteconhecido por aqueles versados na técnica. Similarmente, quantidades sufi-cientes para prevenir, gerenciar, tratar ou aliviar tais distúrbios, mas insufici-entes para causar ou reduzir suficientemente efeitos adversos associados àcomposição proporcionada aqui também são abrangidas pelas quantidadesde dosagem descritas acima e esquemas de freqüência de dose. Ainda,quando são administradas a um indivíduo dosagens múltiplas de uma com-posição proporcionada aqui, nem todas as dosagens precisarão ser asmesmas. Por exemplo, a dosagem administrada ao indivíduo pode ser au-mentada para melhorar o efeito profilático ou terapêutico da composição oupode ser diminuída para reduzir um ou mais efeitos colaterais que um indiví-duo em particular está experimentando.

Em outra modalidade, a dosagem da formulação proporcionadaaqui é administrada para prevenir, tratar, gerenciar ou aliviar um distúrbio ouum ou mais sintomas do mesmo em um indivíduo em uma dose unitária con-tendo sitaxsentan sódico de cerca de 1 mg a 300 mg, 50 mg a 250 mg ou 75mg a 200 mg.

Em determinadas modalidades, a administração da mesma for-mulação proporcionada aqui pode ser repetida e as administrações pode serseparada em pelo menos 1 dia, 2 dias, 3 dias, 5 dias, 10 dias, 15 dias, 30dias, 45 dias, 2 meses, 75 dias, 3 meses ou 6 meses.

E. Métodos de Preparo

Sitaxsentan sódico pode ser preparado através de métodos co-nhecidos na técnica. Métodos exemplificativos para o preparo são descritosno Exemplo 1. (Veja também Patentes U.S. Nos. 5.783.705, 5.962.490 e6.248.767; e Wu et al., J. Med. Chem. 1997, 40, 1690-1697).

As formulações Iiofilizadas e em comprimido de sitaxsentan só-dico podem ser preparadas através de métodos conhecidos na técnica econforme descrito aqui. Em uma modalidade, o processo para fabricação deuma formulação Iiofilizada envolve liofilização de uma solução de sitaxsentansódico usando um estágio de secagem primária com duração de cerca de 2a 10 horas ou cerca de 4 horas em torno de -20°C a cerca de -60°C ou emtorno de -40°C. O processo ainda envolve um estágio de secagem secundá-ria com duração de cerca de 30 horas a cerca de 70 horas ou cerca de 50horas em torno de -30°C a cerca de -5°C. Um processo exemplificativo paraa produção das formulações Iiofilizadas é descrito na seção Exemplos.

F. Avaliação da Atividade

Procedimentos fisiológicos, farmacológicos e bioquímicos pa-drões estão disponíveis e são conhecidos por aqueles versados na técnica(vide, por exemplo, 6.432.994; 6.683.103; 6.686.382; 6.248.767; 6.852.745;5.783.705; 5.962.490; 5.594.021; 5.571821; 5.591.761; 5.514.691;5.352.800; 5.334.598; 5.352.659; 5.248.807; 5.240.910; 5.198.548;5.187.195; 5.082.838; 6.953.780; 6.946.481; 6.852.745; 6.835.741;6.673.824; 6.670.367 e 6.670.362) para testar a eficácia de formulações desitaxsentan sódico nos métodos fornecidos aqui.

G. Métodos de Tratamento

Métodos para o tratamento de distúrbios mediados pela endote-lina através de administração das formulações Iiofilizadas proporcionadasaqui. Em determinadas modalidades, o distúrbio é selecionado de hiperten-são, doença cardiovascular, asma, hipertensão pulmonar, doenças inflama-tórias, doença oftalmológica, distúrbios menstruais, condições obstétricas,feridas, doença gastroentérica, insuficiência renal, vasoconstricção renalmediada por imunossupressor, vasoconstricção mediada por eritropoietina,choque por endotoxina, choque anafilático e choque hemorrágico. Em umamodalidade, o distúrbio é hipertensão pulmonar.H. Terapia Combinada

As formulações de sitaxsentan sódico proporcionadas aqui po-dem ser empregadas sozinhas ou em combinação com outros agentes tera-pêuticos adequados úteis no tratamento das doenças tratadas por essasformulações. Por exemplo, as formulações podem ser administradas emcombinação com outros compostos conhecidos por modular a atividade doreceptor de endotelina.

Ainda, as formulações proporcionadas aqui podem ser empre-gadas em combinação com antagonistas de endotelina conhecidos na técni-ca e incluem, mas não estão limitados a, um produto da fermentação de S-treptomyces misakiensis, designado BE-18257B, o qual é um pentapeptídeocíclico, ciclo(D-Glu-L-Ala-allo-D-lle-L-Leu-D-Trp); pentapeptídeos cíclicosrelacionados ao BE-18257B, tal como ciclo(D-Asp-Pro-D-Val-Leu-D-Trp)(BQ-123) (vide Patente U.S. N5 5.114.918 para Ishikawa et al.; vide tambémEP A1 0 436 189 para a BANYU PHARMACEUTICAL CO., LTDA (7 de Ou-tubro de 1991)); e outros antagonistas de ETA peptídicos e não-peptídicosforam identificados, por exemplo, nas Patentes U.S. N- 6.432.994;6.683.103; 6.686.382; 6.248.767; 6.852.745; 5.783.705; 5.962.490;5.594.021; 5.571821; 5.591.761; 5.514.691; 5.352.800; 5.334.598;5.352.659; 5.248.807; 5.240.910; 5.198.548; 5.187.195; 5.082.838;6.953.780; 6.946.481; 6.852.745; 6.835.741; 6.673.824; 6.670.367; e6.670.362. Esses incluem outros pentapeptídeos cíclicos, aciltripeptídeos,análogos de hexapeptídeo, determinados derivados de antraquinona, ácidosindanocarboxílicos, determinadas N-piriminilbenzeno-sulfonamidas, determi-nadas benzeno-sulfonamidas e determinadas naftaleno-sulfonamidas (Naka-jima et al. (1991) J. Antibiot. 44: 1348-1356; Miyata et al. (1992) J. Antibiot.30 45: 74-8; Ishikawa et al. (1992) J .Med. Chem. 35: 2139-2142; Patente U.S.N9 5.114.918 para Ishikawa et al.; EP A1 0 569 193; EP A1 0 558 258; EPA1 0 436 189 para a BANYU PHARMACEUTICAL CO., LTDA (7 de Outubrode 1991); Pedido de Patente Canadense 2.067.288; Pedido de Patente Ca-nadense 2.071.193; Patente U.S. N9 5.208.243; Patente U.S. Ns 5.270.313;Patente U.S. Ns 5.612.359, Patente U.S. N5 5.514.696, Patente U.S. Ne5.378.715; Cody et al. (1993) Med Chem. Res. 3: 154-162; Miyata et al.

(1992) J. Antibiot 45: 1041-1046; Miyata et al. (1992) J. AntibiotA5: 1029-1040, Fujimoto et al. (1992) FEBS Lett. 305: 41-44; Oshashi et al. (1002) J.Antibiot 45: 1684-1685; EP A1 0 496 452; Clozel et al. (1993) Nature 365:759-761; Pedido de Patente Internacional W093/08799; Nishikibe et al.(1993) Life Sei. 52: 717-724; e Benigni et al. (1993) Kidney Int. 44: 440-444).Numerosas sulfonamidas que são antagonistas do peptídeo de endotelinatambém são descritas nas Patentes U.S. 5.464.853; 5.594.021; 5.591.761;5.571.821; 5.514.691; 5.464.853; pedido PCT Internacional Ne 96/31492; epedido PCT Internacional N5 WO 97/27979.

Outros antagonistas de endotelina descritos nos documentos aseguir, incorporados aqui por referência em sua totalidade, são exemplifica-tivos daqueles considerados para uso em combinação com as formulaçõesfornecidas aqui: Patente U.S. N9 5.420.123; Patente U.S. N9 5.965.732; Pa-tente U.S. N9 6.080.774; Patente U.S. N9 5.780.473; Patente U.S. N95.543.521; WO 96/06095; WO 95/08550; WO 95/26716; WO 96/11914; WO95/26360; EP 601386; EP 633259; Patente U.S. N9 5.292.740; EP 510526;EP 526708; WO 93/25580; WO 93/23404; WO 96/04905; WO 94/21259; GB2276383; WO 95/03044; EP 617001; WO 95/03295; GB 2275926; WO95/08989; GB 2266890; EP 496452; WO 94/21590; WO 94/21259; GB2277446; WO 95/13262; WO 96/12706; WO 94/24084; WO 94/25013; Pa- tente U.S. N9 5.571.821; WO 95/04534; WO 95/04530; WO 94/02474; WO94/14434; WO 96/07653; WO 93/08799; WO 95/05376; WO 95/12611; DE4341663; WO 95/15963; WO 95/15944; EP 658548; EP 555537; WO95/05374; WO 95/05372; Patente U.S. N9 5.389.620; EP 628569; JP6256261; WO 94/03483; EP 552417; WO 93/21219; EP 436189; WO 96/11927; JP 6122625; JP 7330622; WO 96/23773; WO 96/33170; WO96/15109; WO 96/33190; Patente U.S. N9 5.541.186; WO 96/19459; WO96/19455; EP 713875; WO 95/26360; WO 96/20177; JP 7133254; WO96/08486; WO 96/09818; WO 96/08487; WO 96/04905; EP 733626; WO96/22978; WO 96/08483; JP 8059635; JP 7316188; WO 95/33748; WO96/30358; Patente U.S. Nq 5.559.105; WO 95/35107; JP 7258098; PatenteU.S. Nq 5.482.960; EP 682016; GB 2295616; WO 95/26957; WO 95/33752;

EP 743307; e WO 96/31492; tais como os seguintes compostos descritosnos documentos citados: BQ-123 (lhara, M. et al., "Biological Profiles of Hig-hly Potent Novel Endothelin Antagonists Selective for the ETa Receptor", LifeSciences, Vol. 50(4), páginas 247-255 (1992)); PD 156707 (Reynolds, E. etal., "Pharmacological Characterization of PD 156707, an OraIIy Active ETaReceptor Antagonist", The Journal of Pharmacology and Experimental The-rapeutics, Vol. 273(3), páginas 1410-1417 (1995)); L-754.142 (Williams, D. L.et al., "Pharmacology of L-754,142, a Highly Potent, Orally Active, Nonpep-tidyl Endothelin Antagonist", The Journal of Pharmacology and ExperimentalTherapeutics, Vol. 275(3), páginas 1518-1526 (1995)); SB 209670 (Ohlstein,Ε. H. et al., "SB 209670, a rationally designed potent nonpeptide endothelinreceptor antagonist", Proc. Natl. Acad. Sei. USA, Vol. 91, páginas 8052-8056(1994)); SB 217242 (Ohlstein, Ε. H. et al., "Nonpeptide Endothelin ReceptorAntagonists. VI: Pharmacological Characterization of SB 217242, A Potentand Highly Bioavailable Endothelin Receptor Antagonist", The Journal ofPharmacology and Experimental Therapeutics. Vol. 276(2), páginas 609-615(1996)); A-127722 (Opgenorth, T. J. et al., "Pharmacological Characterizati-on of A-127722: An Orally Active and Highly Potent E. sub. TA -SeIectiveReceptor Antagonist", The Journal of Pharmacology and Experimental The-rapeutics, Vol. 276(2), páginas 473-481 (1996)); TAK-044 (Masuda, Y. et al.,"Receptor Binding and Antagonist Properties of a Novel Endothelin ReceptorAntagonist, TAK-044 {Cyclo [D-a-Aspartyl-3-[(4-Phenylpiperazin-1-yl)Carb-onyl]-L-Alanyl-L-a-Aspartyl-D-2-(2-Thienyl)Glycyl-L-Leucyl-D-Tryptophyl]Di-sodium Salt}, em Human EndothelinA e Endotheline Receptors", The Journalof Pharmacology and Experimental Therapeutics, Vol. 279(2), páginas 675-685 (1996)); bosentan (Ro 47-0203, Clozel, M. et al., "Pharmacological Cha-racterization of Bosentan, A New Potent Orally Active Nonpeptide EndothelinReceptor Antagonist", The Journal of Pharmacology and Experimental The-rapeutics, Vol. 270(1), páginas 228-235 (1994)).

As formulações fornecidas aqui também podem ser administra-das em combinação com outras classes de compostos. Classes exemplifica-tivas de compostos para as combinações aqui incluem inibidores da enzimade conversão de endotelina (ECE)1 tal como fosforamidon; antagonistas doreceptor de tromboxano, tal como ifetroban; agentes para abertura do canalde potássio; inibidores de trombina (por exemplo, hirudina e similares); inibi-dores de fator de crescimento, tais como moduladores de atividade dePDGF; antagonistas do fator de ativação de plaqueta (PAF); agentes anti-plaqueta, tais como bloqueadores de GPIIb/llla (por exemplo, abdximab, ep-tifibatida e tirofiban), antagonistas de P2Y(AC) (por exemplo, clopidogrel,ticlopidina e CS-747) e aspirina; anticoagulantes, tais como warfarina, hepa-rinas de baixo peso molecular, tal como enoxaparina, inibidores de FatorVlla e inibidores de Fator Xa, inibidores de renina; inibidores da enzima deconversão de angiotensina (ACE), tais como captopril, zofenopril, fosinopril,ceranapril, alacepril, enalapril, delapril, pentopril, quinapril, ramipril, Iisinoprile sais de tais compostos; inibidores de endopeptidase neutra (NEP); inibido-res de vasopepsidase (inibidores duplos de NEP-ACE), tais como omapatri-Lat e gemopatrilat; inibidores de reductase de HMG CoA, tais como pravasta-tina, lovastatinal atorvastatina, simvastatina, NK-104 (a.k.a. itavastatina ounisvastatina ou nisbastatina) e ZD-4522 (também conhecido como rosuvas-tatina ou atavastatina ou visastatina); inibidores de sintase de esqualeno;fibratos; seqüestrantes de ácido biliar, tal como questran; niacina; agentesantiateroscleróticos, tais como inibidores de ACAT; inibidores de MTP: blo-queadores do canal de cálcio, tal como besilato de amlodipina; ativadores docanal de potássio; agentes alfa-adrenérgicos, agentes beta-adrenérgicos,tais como carvedilol e metoprolol; agentes antiarrítmicos; diuréticos, tais co-mo clorotiazida, hidroclorotiazida, flumetiazida, hidroflumetiazida, bendroflu-metiazida, metilclorotiazida, triclorometiazida, politiazida ou benzotiazida,bem como ácido etacrínico, tricrinafen, clortalidona, furosenilda, musolimina,bumetanida, triamtereni, amilorida e espironolactona e sais de tais compos-tos; agentes trombolíticos, tais como ativador de plasminogênio tecidual(tPA), tPA recombinante, estreptoquínase, uroquinase, prouroquinase ecomplexo ativador de estreptoquínase de plasminogênio anisoilado (AP-SAC); agentes antidiabéticos, tais como biguanidas (por exemplo, metformi-na), inibidores de glicosidase (por exemplo, acarbose), insulinas, meglitini-das (por exemplo, repaglinida), sulfoniluréias (por exemplo, glimepirida, gli-burida e glipizida), tiozolidinadionas (por exemplo, troglitazona, rosiglitazonae pioglitazona) e agonistas de PPAR-gama; antagonistas do receptor de mi-neralocorticóide, tais como espironolactona e eplerenona; secretagogos dehormônio do crescimento; inibidores de aP2; fármacos antiinflamatórios não-esteroidais (NSAIDS), tais como aspirina e ibuprofen; inibidores de fosfodies-terase, tais como inibidores de PDE Ill (por exemplo, cilostazol) e inibidoresde PDE V (por exemplo, sildenafil, vardenafil, tadalafil); inibidores de quínasede tirosina de proteína; antiinflamatórios; anti-proliferativos, tais como meto-trexato, FK506 (tacrolimus, Prograf), micofenolato e mofetil; agentes quimio-terapêuticos; imunossupressores; agentes anticâncer e agentes citotóxicos(por exemplo, agentes de alquilação, tais como mostardas de nitrogênio,alquil sulfonatos, nitrosouréias, etileniminas e triazenos): antimetabólitos, taiscomo antagonistas de folato, análogos de purina e análogos de pirridina;antibióticos, tais como antraciclinas, bleomicinas, mitomicina, dactinomicinae piicamicina; enzimas, ta! como L-asparaginase; inibidores de farnesil trans-ferase-proteína; agentes hormonais, tais como glicocorticóides (por exemplo,cortisona), estrogênios/antiestrogênios, androgênios/antiandrogênios, pro-gestinas e antagonistas de hormônio de liberação de hormônio luteinizante,acetato de octreotida; agentes que rompem microtúbulos, tais como ectei-nascidinas ou seus análogos e derivados: agentes de estabilização de mi-crotúbulo, tais como pacitaxel (Taxol®), docetaxel (Taxotere®) e epotilonas A-F ou seus análogos ou derivados; produtos derivados de planta, tais comovinca alcalóides, epipodofilotoxinas, taxanos; e inibidores de topoisomerase:inibidores de prenil transferase-proteína: e agentes diversos, tais como hi-droxiuréia, procarbazina, mitotano, hexametilmelamina, complexos de coor-denação de platina, tais como cisplatina, satraplatina e carboplatina); ciclos-porinas; esteróides, tais como prednisona ou dexametasona; compostos deouro; fármacos citotóxicos, tais como azatiprina e ciclofosfamida: inibidoresde TNF-alfa, tal como tenidap; anticorpos anti-TNF ou do receptor solúvel deTNF, tais como etanercept (Enbrel), rapamicina (sirolimus ou Rapamune),leflunimida (Arava); e inibidores de ciclooxigenase-2 (COX-2), tais como ce-lecoxib (Celebrex) e rofecoxib (Vioxx).

I. Artigo de Fabricação

Também proporcionados são artigos de fabricação contendomaterial de embalagem e uma formulação de sitaxsentan sódico proporcio-nada aqui dentro do material de embalagem e um rótulo que indica que aformulação é usada para tratamento de um distúrbio mediado pela endotelina.

Os artigos de fabricação proporcionados aqui contêm materiaisde embalagem. Materiais de embalagem para uso no acondicionamento deprodutos farmacêuticos são bem conhecidos por aqueles versados na técni-ca. Veja, por exemplo, Patentes U.S. Nos. 5.323.907; 5.052.558; e5.033.352. Exemplos de materiais de embalagem de produtos farmacêuticosincluem, mas não estão limitados a, frascos, recipientes, seringas, garrafas equalquer material de embalagem adequado para uma formulação seleciona-da e ao modo de administração e tratamento pretendidos.

Deve ser compreendido que a descrição detalhada precedente eos exemplos em anexo são meramente ilustrativos e não devem ser toma-dos como limitações sobre o escopo do assunto em questão. Várias altera-ções e modificações nas modalidades divulgadas serão evidentes para a-queles versados na técnica. Tais alterações e modificações incluindo, semlimitação, aquelas relativas às estruturas químicas, substituintes, derivados,intermediários, sínteses, formulações e/ou métodos de uso fornecidos aqui,podem ser feitas sem se desviar do espírito e escopo da mesma. PatentesU.S. e publicações de patentes mencionadas aqui são incorporadas por refe-rência.

EXEMPLOS

Exemplo 1: preparo de 4-cloro-3-metil-5-(2-(2-(6-metilbenzo[d][1,3]dioxol-5-il)acetil)-3-tienilsulfonamido)isoxazola, sal de sódio ou N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[2-metil-4,5-(metilenodióxi)fenilacetil]-tiofeno-3-sulfonamida, salde sódio ou N-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[3,4-(metilenodióxi)-6-metilfe-nilacetil]-tiofeno-3-sulfonamida, sal de sódio

A. Preparo de (4-cloro-3-metil-5-(2-(2-(6-metilbenzo[d][1,3]dioxol-5-il)acetil)-3-tienilsulfonamido)isoxazola

1. Preparo de 5-clorometil-6-metilbenzo[d][1,3]dioxola

A urna mistura de cloreto de metileno (130 L), HCI concentrado(130 L) e brometo de tetrabutilamônio (1,61 Kg) foi adicionada 5-metilbenzo[d][1,3]dioxola (10 Kg), seguido pela adição lenta de formaldeido(14 L, 37% em peso em água). A mistura foi agitada durante a noite. A ca-mada orgânica foi separada, seca com sulfato de magnésio e concentradaaté um óleo. Hexano (180 L) foi adicionado e a mistura aquecida até ebuli-ção. A solução quente de hexano foi decantada de um resíduo oleoso pesa-do e evaporada para proporcionar 5-clorometil-6-metilbenzo[d][1,3]dioxolaquase pura como um sólido branco. Recristalização a partir de hexano (50 L)proporcionou 5-clorometil-6-metilbenzo[d][1,3]dioxola (recuperação de 80%após recristalização).

2. Formação de (4-cloro-3-metil-5-(2-(2-(6-metilbenzo[d][1,3]dio-xol-5-il) acetil)-3-tienilsulfonamido)isoxazola

Uma porção da solução de 5-clorometil-6-metilbenzo[d][1,3]dio-xola (16,8 g, 0,09 mol) em tetrahidrofurano (THF) (120 mL) foi adicionada auma pasta bem agitada de pó de magnésio (3,3 g, 0,136 g-átomo, Alfa ouJohnson-Mathey, -20 +100 mesh) em THF (120 mL) em temperatura ambi-ente. A mistura de reação resultante foi aquecida a cerca de 40-45°C duran-te cerca de 2-3 min, fazendo com que a reação começasse. Uma vez que omagnésio foi ativado através de aquecimento e a reação começa, a misturafoi esfriada e mantida em uma temperatura abaixo de cerca de 8°C. O mag-nésio pode ser ativado com dibromoetano em lugar de calor.

Um frasco contendo a mistura de reação foi esfriado e a soluçãorestante de 5-clorometilbenzo[d][1,3]dioxola adicionada gota a gota durante1,5 hora enquanto se mantinha a temperatura interna abaixo de 8°C. O con-trole de temperatura é importante: se o Grignard é gerado e mantido abaixode 8°C, nenhum acoplamento de Wurtz ocorre. Tempos mais longos emmaiores temperaturas promovem a via de acoplamento de Wurtz. Acopla-mento de Wurtz pode ser evitado usando Mg de alta qualidade e mantendo atemperatura do Grignard abaixo de cerca de 8°C e agitando vigorosamente.

A reação funciona bem a -20°C, de modo que qualquer temperatura abaixode 8°C é aceitável, na qual o Grignard se formará. A cor da mistura de rea-ção se torna esverdeada.

A mistura de reação foi agitada durante mais 5 min. a 0°C, en-quanto N2-metóxi-N2-metil-3-(4-cloro-3-metil-5-isoazolil-sulfamoil)-2-tiofeno-carboxamida (6,6 g, 0,018 mol) em THF anídrico (90 ml_) foi carregada aofunil de adição. A mistura de reação foi desgasseificada duas vezes, então, asolução de N2-metóxi-N2-metil-3-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil-sulfamoil)-2-tio-feno-carboxamida foi adicionada a 0°C durante 5 min. TLC da mistura dereação (Sílica, MeOH/CH2CI2 a 12%) realizada imediatamente após a adiçãonão mostra N2-metóxi-N2-metil-3-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil-sulfamoil)-2-tiofeno-carboxamida.

A mistura de reação foi transferida para um frasco contendo HCIa 1N (400 mL, HCI a 0,4 mol, agitado em banho de gelo) e a mistura agitadadurante 2 a 4 min., transferida para um funil separatório e diluída com aceta-to de etila (300 mL). As camadas foram separadas após agitação. A camadaaquosa foi extraída com mais acetato de etila (150 mL) e os orgânicos com-binados lavados com meio-salmoura. Após separação, o THF foi removidoatravés de secagem da camada orgânica sobre sulfato de sódio e concen-tração sob pressão reduzida em torno de 39°C.

B. Preparo de 4-cloro-3-metil-5-(2-(2-(6-metilbenzo[d][1,3]dioxol-5-il)acetil)-3-tienilsulfonamido)isoxazola, sal de sódio

O produto da parte A foi, então, redissolvido em acetato de etilae lavado com NaHCO3 saturado (5 χ 50 mL) até que as lavagens se tornas-sem incolores. A solução foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4 econcentradas in vácuo para proporcionar um resíduo semicristalino amarelo.100 mL de CH2CI2 foram adicionados à solução e a mistura agitada sob ni-trogênio durante de 5 a 10 minutos, até que um produto cristalino fino fosseformado. Éter (150 mL) foi adicionado e a mistura agitada durante um tempoapropriado (por exemplo, 10 min.). O produto foi isolado através de filtração,lavado com uma mistura de CH2CI2/éter (1:2) (30 mL), então, com éter (30mL) e seco sob pressão reduzida. Quando preparado de acordo com as mo-dalidades específicas apresentadas acima, o produto do título foi produzidoem uma quantidade de 7,3 g com uma pureza em torno de 85% (HPLC, RP,acetonitrilo/água a 40%, TFA a 0,1% neutralizado com amônia para um pHde 2,5, condições isocráticas, 1 mL/min.).

O produto de sal do acima foi dissolvido em água (600 mL) a10°C, a solução agitada durante um curto período de tempo (por exemplo, 3min.) e, então, filtrado através de uma camada de filtros de papel (por exem-plo, 3 filtros) com sucção. Em alguns casos, a grande quantidade de impure-zas que não são solúveis em água (10% ou mais) diminui o processo de fil-tração extremamente. Esse problema pode ser evitado usando um filtro detamanho maior durante a filtração. Usualmente, não há problema com a fil-tração se a pureza do sal bruto é de 90% ou maior.

A solução esverdeada ligeiramente turva obtida a partir de filtra-ção foi esfriada em um banho de gelo e acidificada para um pH de 2 usandoum ácido, tal como HCI a 4N. Quando o pH da solução era de 2, o produto se precipitou como um material Ieitoso não-filtrável. Adição lenta gota a gotade HCI a 4N extra faz com que o produto forme um precipitado fino, facil-mente filtrável. O precipitado amarelo claro foi filtrado, lavado com água aténeutro e prensado sobre o filtro para retirar o excesso de água. O ácido livreobtido era, tipicamente, 95% puro, conforme determinado através de HPLC.

A forma de ácido livre do produto foi dissolvida em acetato deetila (cerca de 100 mL), lavada com salmoura (30 mL) para remover a água.A solução desidratada foi agitada com solução saturada de NaHCOa (2 χ 30mL), então, novamente com salmoura, seca sobre Na2S04 e concentrada invácuo (temperatura do banho menor do que 40°C) para proporcionar umaespuma amarela muito brilhante. Após remoção completa do acetato de etiladesse produto, CH2CI2 (100 mL) foi adicionado e a mistura agitada durante 5a 10 min., até que o produto se tornasse cristalino. Éter (150 mL) foi adicio-nado e a agitação continuada durante mais 10 min. O sólido formado foi iso-lado através de filtração, lavado com uma mistura de CH2CI2/éter (1:2) (30mL), então, com éter (30 mL) e seca sob pressão reduzida. Quando purifica-do dessa maneira, 4-cloro-3-metil-5-(2-(2-(6-metilbenzo[d][1,3]dioxol-5- il)acetil)-3-tienil-sufonamido)isoxazola, sal de sódio, foi obtido em alto rendi-mento (5,7 g, 68%) com boa pureza (98,2% puro através de HPLC). O pro-duto pode ser ainda purificado através de recristalização a partir de E-tOH/metil f-butiléter (MTBE) após o procedimento acima se a pureza inicial ésuficientemente alta.

C. N-(4-Cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[3,4-(metilenodióxi)-6-me-til]fenilacetil-3-tiofenossulfonamida, sal de hidrogen fosfato de sódio, tambémdesignado 4-Cloro-3-metil-5-(2-(2-(6-metilbenzo[d][1,3]dioxol-5-il)acetil)-3-tie-nilsulfonamido)isoxazola, sal de hidrogen fosfato de sódio

A uma mistura sólida de n-(4-cloro-3-metil-5-isoxazolil)-2-[3,4- (metilenodióxi)-6-metil]fenilacetil-3-tiofenossulfonamida (1,1492 g, 2,5263mmols) e fosfato de sódio dibásico (0,3486 g, 2,5263 mmols) foi adicionadaágua desionizada (25 ml) e acetonitrilo (25 ml). A mistura resultante foi bemagitada e aquecida a 50°C para obter uma solução clara, a qual foi filtrada.O filtrado foi congelado a -78°C e Iiofilizado para proporcionar um pó amare- Io ((150g)

Formulações exemplificativas de sitaxsentan sódico:

Os exemplos a seguir proporcionam formulações Iiofilizadas eem comprimido exemplificativas de sitaxsentan sódico e seus estudos deestabilidade.

A. Formulações Liofilizadas

Exemplo 2: Um estudo de estabilidade de solução para determinar a eficáciade vários antioxidantes

A estabilidade de oito formulações de antioxidante experimentaisfoi comparada com a formulação previamente conhecida (vide WO98/49162) de sitaxsentan sódico conforme abaixo. O sitaxsentan sódico es-tava presente a 25 mg/mL em cada uma das seguintes formulações:

I: Monotioglicerol a 10 mg/mL e EDTA dissódico a 2 mg/mL emtampão de citrato a 20 mM em um pH de 6 + 40 mg/mL de dextrose

II: Monotioglicerol a 10 mg/mL em tampão de citrato a 20 mM emum pH de 6 + 40 mg/mL de dextrose

III: Ácido ascórbico a 2 mg/mL, bissulfeto de sódio a 6,6 mg/mLe sulfeto de sódio a 2 mg/mL, citrato a 20 mM em um pH de 6 + 40 mg/mLde dextrose

IV: Sulfito de sódio a 2 mg/mL em fosfato a 20 mM em um pH de8 + 40 mg/mL de dextrose

V: EDTA dissódico a 2 mg/mL em fosfato a 20 mM em um pH de7 + 40 mg/mL de dextrose

VI: Ácido ascórbico a 2 mg/mL em citrato a 20 mM em um pH de6 + 40 mg/mL de dextrose

VII: Controle (vide WO 98/49162) : fosfato a 20 mM em um pHde 6,8 + 50 mg/mL de dextrose

VIII: bissulfeto de sódio a 6,6 mg/mL em tampão de citrato a 20mM em um pH de 6 + 40 mg/mL de dextrose

IX: meta-bissulfeto de sódio a 10 mg/mL em tampão de citrato a mM em um pH de 6 + 40 mg/mL de dextrose

Essas nove formulações foram armazenadas em temperaturaambiente e expostas à luz durante 48 horas. As amostras foram coletadasdurante o tempo e submetidas à análise por HPLC. Uma série de formula-ções se precipitaram em algum ponto, contudo, o estudo foi continuado paraessas amostras. Os estudos foram continuados porque as formulações asquais precipitaram puderam ser filtradas e ainda testadas através de HPLCcom relação à porcentagem de pureza. A reação de oxidação produziu umaalteração de cor de amarelo para laranja, de modo que foi possível avaliarvisualmente a estabilidade das formulações testadas também. No final, asavaliações visuais de estabilidade se correlacionaram bem com os dados deHPLC. Os resultados de HPLC são resumidos nas Tabelas 1 e 2.Tabela 1: Análise de pureza por HPLC de nove formulações líquidas antioxi-dantes de sitaxsentan sódico

<table>table see original document page 37</column></row><table>

Tabela 2: Ensaio por HPLC de nove formulações líquidas antioxidantes desitaxsentan sódico

<table>table see original document page 37</column></row><table>

A Tabela 3 contém um sumário da aparência física das formula-ções de teste e pode ser observado que urna série delas tinha precipitação,outras experimentaram mudanças de cor e umas poucos permaneceraminalteradas durante o curso do estudo.

Tabela 3: Aparência física de formulações de Sitaxsentan sódico com váriosantioxidantes. Amostras armazenadas em temperatura e luz ambientes.

<table>table see original document page 37</column></row><table>6,11A = Solução amarela e transparente

B = Solução amarela e Turva

C = Solução de âmbar, Turva e/ou Precipitada

D = Solução de âmbar, transparente

E = Solução laranja e transparente

F = Solução laranja, turva e/ou precipitada.

A Tabela 4 sumário a ordem de classificação de estabilidade detodas as formulações levando-se em conta a estabilidade química e física.

Tabela 4: Avaliação da ordem de classificação global de formulações de si-taxsentan sódico com antioxidante TBC considerando-se a estabilidade quí-mica e física

<table>table see original document page 38</column></row><table>

Considerando todos os dados, as quatro formulações a seguirforam levadas para o estágio de liofilização do projeto.

I: Monotioglicerol a 10 mg/mL e EDTA dissódico a 2 mg/mL em tampãode citrato a 20 mM em um pH de 6 + 40 mg/mL de dextrose, Iiofilizadacomo lote IA

II: Monotioglicerol a 10 mg/mL em tampão de citrato a 20 mM em um pHde 6 + 40 mg/mL de dextrose, Iiofilizada como lote IIA

III: Ácido ascórbico a 2 mg/mL, bissulfeto de sódio a 6,6 mg/mL e sulfetode sódio a 2 mg/mL, citrato a 20 mM em um pH de 6 + 40 mg/mL dedextrose, Iiofilizada como lote IIIAIV: Sulfito de sódio a 2 mg/mL em fosfato a 20 mM em um pH de 8 + 40

g/mL de dextrose, Iiofilizada como lote IV AExemplo 3: Liofilização de Amostras I-IV

As quatro formulações acima foram preparadas para liofilizaçãoe foram operadas de acordo com o ciclo resumido na Tabela 5.

Tabela 5: Condições iniciais para liofilização em pequena escala de formula-ção de sitaxsentan sódico com antioxidantes (Amostras l-IV)

<table>table see original document page 39</column></row><table>

A fórmula IVA Iiofilizada exibiu uma boa aparência física do bolo.Todas as quatro formulações foram submetidas à análise de umidade e H-

PLC. Todas as quatro formulações foram reconstituídas e sua estabilidadefísica em solução foi avaliada. As amostras foram reconstituídas com 10 mLde água usando uma agulha e seringa. Todas as asmotras reconstituíramprontamente e foram colocadas sobre a bancada e expostas à temperatura eluz ambientes durante um período de 48 horas (Tabela 6).

Tabela 6: Estudo de estabilidade quando de reconstituição para formulaçãode Sitaxsentan sódico com antioxidantes (Fórmulas IA, IIA1IIIA e IVA)

<table>table see original document page 39</column></row><table><table>table see original document page 40</column></row><table>

Esses dados indicaram que as fórmulas IVA e IIIA eram fisica-mente estáveis durante um período de dias, enquanto que as fórmulas IIA eIA precipitaram dentro de 48 horas. Os dados de HPLC sobre as quatro for-mulações Iiofilizadas são resumidos na Tabela 7.Tabela 7: Análise por HPLC de várias formulações Iiofilizadas de sitaxsentansódico.

<table>table see original document page 41</column></row><table>

A partir dos dados de HPLC sobre cada uma das quatro formu-lações Iiofilizadas (Tabela VII), é evidente que a formulação de sulfeto desódio em um pH de 8, fórmula IVA1 era significativamente menos estável doque as outras três formulações.

Exemplo 4: Re-desenvolvimento das fórmulas IIA e IA

As formulações com monotioglicerol foram redesenvolvidas paraeliminar a precipitação, ao mesmo tempo em que retêm a estabilidade quí-mica. Uma série de formulações de solução foram ajustadas em temperaturae luz ambientes em busca de evidência de precipitação. As 5 fórmulas a se-guir foram examinadas nesse estudo. A concentração de sitaxsentan sódicoera de 25 mg/mL em cada fórmula.1: Monotioglicerol a 10 mg/mL em tampão de citrato a 20 mM em um pH de6 + 40 mg/mL de dextrose

2: Monotioglicerol a 10 mg/mL em tampão de citrato a 20 mM em um pH de7 + 40 mg/mL de dextrose

3: Monotioglicerol a 10 mg/mL em tampão de fosfato a 20 mM em um pHde 6 + 40 mg/mL de dextrose

4: Monotioglicerol a 10 mg/mL em tampão de fosfato a 20 mM em um pHde 7 + 40 mg/mL de dextrose

5: Monotioglicerol a 10 mg/mL em tampão de fosfato a 20 mM em um pHde 8 + 40 mg/mL de dextrose

A fórmula 1 precipitou nas primeiras 24 horas de armazenamen-to e o resto das formulações permaneceu inalterado. A fórmula 3 precipitouaproximadamente após 28 horas, assim, indicando que o pH inicial é umfator importante na estabilização das formulações de monotioglicerol. As fórmulas em um pH de 7 e 8 eram estáveis por períodos de armazenamentomais longos (> 48 horas) e parece que qualquer uma delas seria aceitávelpara realizar liofilização. Soluções de placebo (sem sitaxsentan sódico) decada formulação foram monitoradas junto com cada fórmula ativa de forma aaprender mais sobre o problema de precipitação. Nenhum dos placebos se precipitou, indicando que o precipitado envolve o sitaxsentan sódico.Exemplo 5: Estudos de liofilização das fórmulas 2 e 4

As fórmulas 2 e 4 foram Iiofilizadas de acordo com o ciclo na Ta-bela 8.

<table>table see original document page 42</column></row><table><table>table see original document page 43</column></row><table>

A aparência física de ambas as formulações era aceitável. A re-constituição de ambas as formulações foi boa (< 2 minutos). Um esforço foifeito para melhorar a aparência do bolo das formulações revisando o ciclo deliofilização. Uma temperatura de congelamento inferior (-45°C) e menorestemperaturas de secagem primária (-20°C e -25°C) foram testadas e resulta-ram em algum aperfeiçoamento na aparência do bolo.Exemplo 6: Estudo de estabilidade de protótipo com a fórmula 4

A fórmula 4A foi selecionada com relação à estabilidade e foifabricada em uma escala de 135 frascos de acordo com o ciclo mostrado naTabela 9, As condições na Tabela 9 foram selecionadas em um esforço paraeliminar retração do bolo que ocorreu durante secagem primária. Assim,uma etapa extra de secagem primária de -5°C foi adicionada ao ciclo.Tabela 9: Condições para liofilização de 25 mg/mL de Sitaxsentan sódico emtampão de fosfato a 20mM (pH de 7,0 ± 0,3), Dextrose a 4% com 10 mg/mLde Monotioglicerol para estabilidade de protótipo

<table>table see original document page 43</column></row><table><table>table see original document page 44</column></row><table>

As formulações contendo dextrose se tornaram difíceis de re-constituir após armazenamento e, portanto, foram trocadas por formulaçõescorrespondente contendo manitol, conforme descrito no Exemplo 7.

Exemplo 7: Formulações contendo manitol

Formulação A: Sitaxsentan sódico a 25 mg/mL, ácido ascórbicoa 2 mg/mL, bissulfeto sódico a 6,6 mg/mL e sulfeto de sódio a 2 mg/mL emcitrato a 20 mM em um pH de 6 + manitol a 20 mg/mL, liofilizado conformemostrado abaixo (Tabela 10):

Tabela 10: Condições de liofilização para formulação A

<table>table see original document page 44</column></row><table>Exemplo 8: Um estudo de estabilidade de solução para determinar o efeitode antioxidantes: ácido ascórbico e monotioglicerol

A estabilidade de três formulações contendo ácido ascórbico oumonotioglicerol foi estudada. Sitaxsentan sódico estava presente a 25mg/mL em cada uma das seguintes formulações:

8a: Ácido ascórbico a 4,0 mg/mL + tampão de citrato a 20 mMem um pH de 6,8 ±0,1

8b: Ácido ascórbico a 4,0 mg/mL + tampão de fosfato a 20 mMem um pH de 6,8 ±0,1

8c: Monotioglicerol a 4,0 mg/mL em tampão de fosfato a 20 mMem um pH de 6,8 ±0,1

As formulações foram Iiofilizadas de acordo com o ciclo de Iiofili-zação como segue: o lote foi congelado para -45°C. O vácuo foi iniciado e controlado a 30 mícrons e, então, temperatura da prateleira foi aquecida pa-ra +20°C durante 10 horas e, então, mantida até que o ciclo estivesse com-pleto baseado na umidade da batelada.

As formulações Iiofilizadas foram reconstituídas e armazenadasem temperatura ambiente e expostas à luz durante 48 horas. As amostrasforam congeladas durante o tempo e submetidas à análise por HPLC. Osresultados de HPLC são resumidos na Tabela 8a.

<table>table see original document page 46</column></row><table>Β. Formulações de Comprimido Oral:

Exemplo 9: Estudo de compatibilidade com excipiente para formulações decomprimido

Esse estudo foi projetado para avaliar os efeitos de vários dilu-entes, aglutinantes, desintegrantes, lubrificantes, agentes de tamponamentoe antioxidantes sobre a estabilidade da substância de fármaco. Misturas bi-nárias de sitaxsentan sódico com vários excipientes funcionais foram prepa-radas colocando a quantidade requerida de fármaco e excipiente em frascosde vidro de 20 mL e submetendo os frascos a turbilhonamento durante 10-15segundos para misturar os conteúdos. Esses frascos foram abertos e arma-zenados a 40°C/RH de 75% e testados após períodos de duas e quatro se-manas. Os resultados na Tabela 12 demonstram que, dentre os excipientestestados, BHA, gaiato de propilâ e Tween 80 causaram degradação signifi-cativa da substância de fármaco. Dióxido de silício coloidal também causouinstabilidade significativa no sitaxsentan sódico (86,8% de fármaco restantee 11,96% de substâncias totais relacionadas após quatro semanas a40°C/RH de 75%). Além disso, os seguintes excipientes promoveram a de-gradação do fármaco: dextratos, manitol, PVP, BHT e alfa tocoferol (mais de1,0% substâncias totais relacionadas e/ou ensaio reduzido após quatro se-manas a 40°C/RH de 75%). Esses excipientes foram excluídos de outrosestudos de desenvolvimento dos comprimidos.

Tabela 12: Resultados do estudo de compatibilidade de fármaco-excipiente(garrafa aberta a 40°C/RH de 75%)

<table>table see original document page 47</column></row><table><table>table see original document page 48</column></row><table><table>table see original document page 49</column></row><table>

1 Não-determinado

Baseado em compatibilidades entre fármaco-excipiente, proces-sabilidade e capacidade de produzir um comprimido com uma dureza e fria-bilidade satisfatórias, monoidrato de Iactose e celulose microcristalina foram escolhidos como diluentes, hidroxipropil metilcelulose foi escolhida como oaglutinante para comprimidos revestidos de sitaxsentan sódico.Exemplo 10: Efeito do revestimento sobre as formulações de comprimido

A estabilidade do fármaco de comprimidos revestidos contendoformulação B protótipo inicial (Tabela 13) foi comparada com a formulação A não-revestida a 40°C/RH de 75%.

Tabela 13: Formulação B protótipo inicial

<table>table see original document page 49</column></row><table><table>table see original document page 50</column></row><table>Tabela 14: Estabilidade do fármaco da formulação protótipo inicial quandocomparado com a formulação original, comprimidos não-revestidos trituradosem garrafas abertas a 40°C/RH de 75%

<table>table see original document page 51</column></row><table>

1 Substâncias totais relacionadas

conforme observado na Tabela 14, a formulação B revestida pro-tótipo tem estabilidade aperfeiçoada quando comparado com a formulação Anão-revestida.

Exemplo 11: Efeito de antioxidantes

Vários tipos de antioxidantes foram avaliados no estudo de com-patibilidade de fármaco-excipiente (Exemplo 10). Dentre os nove antioxidan-tes avaliados, descobriu-se que ascorbato de sódio, metabissulfeto de sódio,glicina, palmitato de ascorbila e edetato dissódico (EDTA) eram compatíveiscom o fármaco. A combinação de palmitato de ascorbila e EDTA foi escolhi-da baseado nos resultados dos estudos de compatibilidade com excipiente eestudos de estabilidade ao armazenamento do comprimido. Outras avalia-ções foram conduzidas para estudar os efeitos de vários níveis de palmitatode ascorbila (0,1%, 0,2% e 2,0%) e EDTA (0,1% e 0,2%) sobre a estabilida-de do fármaco. Conforme mostrado na Tabela 15, a formulação contendo0,2% de palmitato de ascorbila e 0,2% de EDTA é mais estável durante o tempo.<table>table see original document page 52</column></row><table>1 Substâncias totais relacionadas

<table>table see original document page 53</column></row><table>

Método de teste: HPLC com um detector Diode Array (264 nm e 240 nm).

Coluna: Phenomenex Luna C18 (2) 4,6 mm χ 150 mm, partículas de 5 mí-crons.Fases móveis: H3PO4 a 50 mN em um pH de 3,5 e Metanol.Exemplo 12: Efeito de tampões

Uma mistura de agente tampão é usada para melhorar a estabi-lidade do fármaco nos comprimidos. Descobriu-se que uma mistura tampãode fosfato de sódio monobásico (0,1% peso/peso) e fosfato de sódio dibási-co (0,2% peso/peso) (pH do tampão de 6,8) melhora a estabilidade do fár-maco com relação ao comprimido de controle sem os sais de tamponamento(Tabela 16). Portanto, a mistura de sais de tamponamento foi usada na for-mulação para controlar o microambiente da substância de fármaco durante oprocesso de granulação e no comprimido resultante.

Tabela 16: Efeito de sais de tamponamento sobre a estabilidade de compri-midos não-revestidos de 100 mg de Sitaxsentan sódico em garrafas abertasa 40°C/RH de 75%

<table>table see original document page 54</column></row><table>

1 Substâncias totais relacionadas

Tabela 17: Formulação FeG com e sem agentes de tamponamento

mg por comprimidoComponente F G

Componentes Intragranulares

Sitaxsentan sódico 100,0 100,0

Celulose microcristalina (Avi- 175,0 175,0

cel PH-102)

Monohidrato de Iactose Fast- 84,3 84,3Tabela 17: Formulação FeG com e sem agentes de tamponamento

<table>table see original document page 55</column></row><table>

1. Agente em processo. Ele é removido durante o processo.Exemplo 13: Efeito do revestimento

Quatro tipos de revestimentos foram inicialmente avaliados, Se-pifilm® LP014/Sepisperse Dry 3202 Amarelo, Blue Opadry, Eudragit EPO eOpadry AMB. O principal objetivo foi identificar um revestimento que serviriacomo uma barreira à umidade para impedir adicionalmente a oxidação dositaxsentan sódico. Dentre os quatro tipos de materiais de revestimento ava-liados, Sepifilm® LP014/Sepisperse Dry 3202 Amarelo (Sepifilm®/Sepis-perse) (3/2% peso/peso) em um ganho de peso do comprimido de 4% e BlueOpadry em um ganho de peso do comprimido de 3% produziram ambos umrevestimento liso uniforme. Sepifilm® LP014/Sepisperse Dry 3202 Amarelo(Sepifilm®/Sepisperse) (3/2% peso/peso) em um ganho de peso do compri-mido de 4% foi selecionado em virtude de sua boa processabilidade.Tabela 18: Efeito do revestimento sobre a estabilidade de comprimidos de100 mg de Sitaxsentan sódico em garrafas abertas a 40°C/RH de 75% (Mé-todo de teste descrito no Exemplo 11)

<table>table see original document page 56</column></row><table>

1 Substâncias totais relacionadas

A formulação tem o mesmo núcleo de comprimido que o com-primido C. Os revestimentos são diferentes, conforme descrito na Tabela 18.Exemplo 14: Tabletes revestidos de 100 mg de Sitaxsentan

Os comprimidos foram fabricados em uma escala de um kg. Asolução de granulação foi preparada através de dissolução de fosfato desódio, mono- e di-básico e EDTA dissódico em água purificada. Palmitato deascorbila foi adicionado à substância de fármaco sitaxsentan sódico e mistu-rada em um saco manualmente durante aproximadamente 30 segundos. A mistura foi passada através de uma peneira. Os componentes intragranula-res restantes (isto é, celulose microcristalina, lactose, HPMC, amido glicolatode sódio restantes) foram passados através de uma peneira e adicionados àmistura. Os pós foram, então, carregados em um Glatt GPCG-1 aquecido. Asolução de granulação foi aplicada aos pós intragranulares. Água adicionalfoi pulverizada, se necessário, para obter uma granulação visualmente dese-jável. Após o que, a granulação foi seca até que um LOD de menos de 2%fosse obtido. A granulação seca foi triturada através de um Fitzmill com umtamanho de peneira de 0,0024. Os componentes extragranulares foram pe-neirados e misturados com a granulação triturada em um misturado em V 8-qt. durante cinco minutos. Estearato de magnésio foi peneirado e, então,misturado com a mistura durante três minutos. As misturas finais foramcomprimidas sobre uma prensa de comprimido em comprimidos com núcleode 500 mg usando uma ferramenta oval de 0,2900" χ 0,6550" modificada.

Suspensão de revestimento foi preparada através da adição deSepifilm® LP014 e Sepisperse Dry 3202 (Amarelo) a água com agitação. Amistura continuou até que uma suspensão homogênea fosse formada. Oscomprimidos foram revestidos usando um aparelho de revestimento Compu-lab com uma panela de revestimento de 19".

Tabela 19. Formulação de comprimido clínico de 100 mg de Sitaxsentan só-dico

<table>table see original document page 57</column></row><table><table>table see original document page 58</column></row><table>

Exemplo 15: Comparação entre o núcleo de comprimido não-revestido e docomprimido revestido

Comparação entre o núcleo de comprimido não-revestido e docomprimido revestido preparado através do método do Exemplo 14 foi con-duzida para determinar o efeito da barreira à umidade Sepifilm®/Sepisperse.

Tabela 20: Resultados de estabilidade da formulação para núcleo de com-primido não-revestido de 100 mg de Sitaxsentan sódico

<table>table see original document page 58</column></row><table>

1 Substâncias totais relacionadas

2 Umidade relativa

Tabela 21: Resultados de estabilidade da formulação para núcleo de com-primido revestido de 100 mg de Sitaxsentam sodico

<table>table see original document page 58</column></row><table>

1 Subtâncias totais relacionadas

2 Umidade relativa

Conforme observado a partir dos resultados nas Tabelas 20 e 21acima, o revestimento Sepifilm®/Sepisperse proporciona proteção adicionalpara a substância seca no comprimido.

Todas as referências citadas aqui são incorporadas por referên-cias em sua totalidade, Embora a invenção tenha sido descrita com relaçãoà modalidades particulares, será evidente para aqueles versados na técnicaque várias alterações e modificações podem ser feitas sem se desviar doespírito e escopo da invenção, conforme mencionado nas reivindicações emanexo.

Se pretende que as modalidades descritas acima sejam mera-mente exemplificativas e aqueles versados na técnica reconhecerão ou se-rão capazes de determinar, usando não mais do que experimentação de ro-tina, numerosos equivalentes dos compostos, materiais e procedimentosespecíficos. Todos de tais equivalentes são considerados como estandodentro do escopo da invenção e são abrangidos pelas reivindicações emanexo.

Claims

1. Pó Iiofilizado compreendendo sitaxsentan sódico, um antioxi-dante, um tampão e um agente de composição de volume.

2. Pó Iiofilizado de acordo com a reivindicação 1 em que o sitax-sentan sódico está presente em uma quantidade de cerca de 20% a cercade 50% em peso total do pó liofilizado.

3. Pó liofilizado de acordo com a reivindicação 1 em que a quan-tidade de sitaxsentan sódico é cerca de 41% em peso total do pó liofilizado.

4. Pó liofilizado de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesde 1 a 3 em que o antioxidante é sulfeto de sódio, bissulfeto de sódio, me-tassulfeto de sódio, monotioglicerol, ácido ascórbico ou uma combinaçãodos mesmos.

5. Pó liofilizado de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesde 1 a 4 em que o antioxidante é monotioglicerol.

6. Pó liofilizado de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesde 1 a 4 em que o antioxidante é uma combinação de ácido ascórbico, sulfe-to de sódio e bissulfeto de sódio.

7. Pó liofilizado de acordo com as reivindicações 4 ou 5 em queo monotioglicerol no pó liofilizado está presente em uma quantidade varian-do de cerca de 10% a cerca 30% em peso total do pó liofilizado.

8. Pó liofilizado de acordo com as reivindicações 4 ou 6 em queo ácido ascórbico está presente em uma quantidade de cerca de 1% a cercade 5% em peso total do pó liofilizado.

9. Pó liofilizado de acordo com qualquer uma das reivindicações-4, 6 ou 8 em que a quantidade de ácido ascórbico é cerca de 3,3% em pesototal do pó liofilizado.

10. Pó liofilizado de acordo com as reivindicações 4 ou 6 em queo sulfeto de sódio está presente em uma quantidade de cerca de 1% a cercade 5% em peso total do pó liofilizado.

11. Pó liofilizado de acordo com as reivindicações 4 ou 6 em quea quantidade de sulfeto de sódio é cerca de 3,3% em peso total do pó liofilizado.

12. Pó Iiofilizado de acordo com as reivindicações 4 ou 6 em queo bissulfeto de sódio está presente em uma quantidade de cerca de 5% acerca de 20% em peso total do pó liofilizado.

13. Pó liofilizado de acordo com as reivindicações 4 ou 6 em quea quantidade de bissulfeto de sódio é cerca de 10,8% em peso total do póliofilizado.

14. Pó liofilizado de acordo com a reivindicação 4 em que aquantidade de ácido ascórbico é cerca de 2 mg, sulfeto de sódio é cerca de-3,3% e bissulfeto de sódio é cerca de 10,8% em peso total do pó liofilizado.

15. Pó liofilizado de acordo com qualquer uma das reivindica-ções de 1 a 14 em que o tampão é um tampão de fosfato ou citrato.

16. Pó liofilizado de acordo com qualquer uma das reivindica-ções de 1 a 14 em que o tampão é diidrato de citrato de sódio.

17. Pó liofilizado de acordo com a reivindicação 15 em que aquantidade de diidrato de citrato de sódio é cerca de 8,8% em peso total dopó liofilizado.

18. Pó liofilizado de acordo com qualquer uma das reivindica-ções de 1 a 17 em que o agente de composição de volume é selecionado deaçúcar, um poliálcool, um aminoácido, um polímero e um polissacarídeo.

19. Pó liofilizado de acordo com qualquer uma das reivindica-ções de 1 a 17 em que o agente de composição de volume é sorbitol, mani-tol ou dextrose.

20. Pó liofilizado de acordo com a reivindicação 18 em que oagente de composição de volume é dextrose.

21. Pó liofilizado de acordo com a reivindicação 19 ou 20 em quea dextrose está presente em uma quantidade variando de cerca de 15% acerca de 50% em peso total do pó liofilizado.

22. Pó liofilizado de acordo com a reivindicação 19 em que oaçúcar é manitol.

23. Pó liofilizado de acordo com as reivindicações 18 ou 22 emque o manitol está presente em uma quantidade variando de cerca de 15%em peso a cerca de 45% em peso total do pó liofilizado.

24. Pó Iiofilizado de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 18, 22 ou 23 em que a quantidade de manitol é cerca de 32,8% empeso total do pó liofilizado.

25. Pó liofilizado de acordo com qualquer uma das reivindica- ções de 1 a 24 compreendendo cerca de 41% de sitaxsentan sódico, cercade 3,3% de ácido ascórbico, cerca de 3,3% de sulfeto de sódio e cerca de-10,8% de bissulfeto de sódio, cerca de 8,8% de diidrato de citrato de sódio ecerca de 32,8% de manitol.

26. Pó liofilizado de acordo com qualquer uma das reivindica- ções de 1 a 24 compreendendo cerca de 33% de sitaxsentan sódico, cercade 5,3% de ácido ascórbico, cerca de 7,6% de diidrato de citrato de sódio,cerca de 53% de D-manitol e cerca de 0,13% de monoidrato de ácido cítricoem peso total do pó liofilizado.

27. Pó liofilizado de acordo com qualquer uma das reivindica- ções de 1 a 24 compreendendo cerca de 34% de sitaxsentan sódico, cercade 5,5% de ácido ascórbico, cerca de 3,7% heptaidrato dibásico de fosfatode sódio, cerca de 55% de D-manitol e cerca de 1,9% de monoidrato mono-básico de fosfato de sódio em peso total do pó liofilizado.

28. Formulação reconstituída de sitaxsentan sódico em que asolução reconstituída compreendo pó liofilizado como definido em qualqueruma das reivindicações de 1 a 27.

29. Formulação reconstituída de acordo com a reivindicação 28em que a formulação tem um pH de cerca de 5 a cerca de 10.

30. Formulação reconstituída de acordo com a reivindicação 28 em que a formulação tem um pH de cerca de 6.

31. Formulação reconstituída de acordo com a reivindicação 28em que a formulação tem um pH de cerca de 6,8.

32. Comprimido oral compreendendo sitaxsentan sódico, umantioxidante, um agente aglutinante, um diluente, um tampão e um revesti- mento resistente à umidade.

33. Comprimido oral de acordo com a reivindicação 32 em que ositaxsentan sódico está presente em uma quantidade variando de cerca de- 5% a cerca de 40% do peso total do comprimido.

34. Comprimido oral de acordo com as reivindicações 32 ou 33em que a quantidade de sitaxsentan sódico é de cerca de 15% a cerca de 25% do peso total do comprimido.

35. Comprimido oral de acordo com qualquer uma das reivindi-cações de 32 a 34, em que a quantidade de sitaxsentan sódico é de cercade 20% do peso total do comprimido.

36. Comprimido oral de acordo com qualquer uma das reivindi-cações de 32 a 35, em que a quantidade de sitaxsentan sódico é cerca de 100 mg.

37. Comprimido oral de acordo com qualquer uma das reivindi-cações de 32 a 36, em que o antioxidante é uma combinação de palmitatode ascorbila e EDTA, dissódico.

38. Comprimido oral de acordo com a reivindicação 37 em que opalmitato de ascorbila está presente em uma quantidade variando de cercade 0,05% a cerca de 3% do peso total do comprimido.

39. Comprimido oral de acordo com a reivindicação 38 em que aquantidade de palmitato de ascorbila é cerca de 0,2% do peso total do com-primido.

40. Comprimido oral de acordo com a reivindicação 38, em queo palmitato de ascorbila está presente em uma quantidade variando de cercade 0,1 mg a cerca de 5 mg.

41. Comprimido oral de acordo com a reivindicação 38, em quea quantidade de palmitato de ascorbila é cerca de 1 mg.

42. Comprimido oral de acordo com a reivindicação 37, em queo EDTA, dissódico está presente em uma quantidade variando de cerca de- 0,05% a cerca de 3% do peso total do comprimido.

43. Comprimido oral de acordo com a reivindicação 42 em que aquantidade de EDTA, dissódico é cerca de 0,2% do peso total do comprimido.

44. Comprimido oral de acordo com a reivindicação de 37 a 43em que o EDTA, dissódico está presente em uma quantidade variando decerca de 0,1 mg a cerca de 5 mg.

45. Comprimido oral de acordo com a reivindicação 44 em que aquantidade de EDTA, dissódico é cerca de 1 mg.

46. Comprimido oral de acordo com qualquer uma das reivindi-cações de 32 a 45 em que o diluente compreende uma combinação de mo-noidrato de Iactose "fast fio" como um componente intragranular e monoidra-to de Iactose "fast fio" como um componente extragranular.

47. Comprimido oral de acordo com a reivindicação 46 em que omonoidrato de Iactose intragranular "fast fio" está em uma quantidade decerca de 5% a cerca de 30% e o monoidrato de Iactose extragranular "fastfio" está em uma quantidade de cerca de 5% a cerca de 30% do peso totaldo comprimido.

48. Comprimido oral de acordo com a reivindicação 43 em que aquantidade de monoidrato de Iactose intragranular "fast fio" é cerca de-16,9% e a quantidade do monoidrato de Iactose extragranular "fast fio" écerca de 16,4% do peso total do comprimido.

49. Comprimido oral de acordo com a reivindicação 43 em que aquantidade de monoidrato de Iactose intragranular "fast fio" é cerca de 84,3mg e a quantidade do monoidrato de lactose extragranular "fast fio" é cercade 82 mg.

50. Comprimido oral de acordo com qualquer uma das reivindi-cações de 32 a 49 ainda compreende celulose microcristalina em uma quan-tidade de cerca de 10% a cerca de 50% do peso total do comprimido.

51. Comprimido oral de acordo com a reivindicação 50 em que aquantidade de celulose microcristalina é cerca de 35% do peso total docomprimido.

52. Comprimido oral de acordo com qualquer uma das reivindi-cações de 50 a 51 em que a quantidade de celulose microcristalina é de cer-ca de 130 mg a cerca de 300 mg.

53. Comprimido oral de acordo com qualquer uma das reivindi-cações de 50 a 52 em que a quantidade de celulose microcristalina é cercade 175 mg.

54. Comprimido oral de acordo com qualquer uma das reivindi-cações de 32 a 53 em que o agente aglutinante é hidroxipropil metilcelulose(E-5P).

55. Comprimido oral de acordo com a reivindicação 54 em quehidroxipropil metilcelulose (E-5P) está em uma quantidade variando de cercade 10% a cerca de 50% do peso total do comprimido.

56. Comprimido oral de acordo com a reivindicação 55 em que aquantidade de hidroxipropil metilcelulose (E-5P) é cerca de 5% do peso totaldo comprimido.

57. Comprimido oral de acordo com qualquer uma das reivindi-cações de 55 a 56 em que a quantidade de hidroxipropil metilcelulose (E-5P)é cerca de 25 mg.

58. Comprimido oral de acordo com qualquer uma das reivindi-cações de 32 a 57 em que o revestimento resistente à umidade compreendehidroxipropil metilcelulose de cerca de 1% a cerca de 6% do peso total docomprimido.

59. Comprimido oral de acordo com a reivindicação 54 em que orevestimento compreende hidroxipropil metilcelulose de cerca de 8 mg acerca de 12 mg por comprimido.

60. Comprimido oral de acordo com a reivindicação 29 em que ocomprimido compreende sitaxsentan sódico; celulose microcristalina; monoi-drato de Iactose "fast fio"; hidroxipropil metilcelulose E-5P; palmitato de as-corbila; EDTA dissódico; monoidrato de fosfato de sódio monobásico; fosfatode sódio dibásico anídrico; amido glicolato de sódio; estearato de magnésioe um revestimento resistente à umidade de hidroxipropil metilcelulose.

61. Comprimido oral de acordo com a reivindicação 29 em que ocomprimido compreende cerca de 20% sitaxsentan sódico; cerca de 35%celulose microcristalina; cerca de 16,9% de monoidrato de Iactose intragra-nular "fast fio"; cerca de 16,4% de monoidrato de Iactose extragranular "fastfio"; cerca de 5,0% de hidroxipropil metilcelulose E-5P; cerca de 0,2% depalmitato de ascorbila; cerca de 0,2% de EDTA dissódico; cerca de 0,1% demonoidrato de fosfato de sódio monobásico; cerca de 0,2% de fosfato desódio dibásico anídrico; cerca de 2,5 % de amido glicolato de sódio extra-granular; cerca de 2,5 % de amido glicolato de sódio intragranular; cerca de-1 % de estearato de magnésio e um revestimento resistente à umidade dehidroxipropil metilcelulose em cerca de 2,4 %/1,6% em peso.

62. Comprimido oral de acordo com a reivindicação 29 em que ocomprimido compreende cerca de 100 mg sitaxsentan sódico; cerca de 1,0mg de palmitato de ascorbila; cerca de 1,0 mg de edetato dissódico, EDTA;cerca de 25 mg de hidroxipropil metilcelulose E-5P; cerca de 84,3 mg demonoidrato de Iactose intragranular "fast fio"; cerca de 82 mg de monoidrato de Iactose extragranular "fast fio"; cerca de 175 mg de celulose microcristali-na; cerca de 0,6 mg de monoidrato de fosfato de sódio monobásico; cercade 1,1 mg de fosfato de sódio dibásico anídrico; cerca de 12,5 mg de amidoglicolato de sódio extragranular, cerca de 12,5 mg de amido glicolato de só-dio intragranular; cerca de 5 mg de estearato de magnésio e um revestimen-to resistente à umidade de hidroxipropil metilcelulose em cerca de 20 mg.

63. Combinação compreendendo a formulação como definidaem qualquer uma das reivindicações de 1 a 31 e um vaso estéril contendouma única dosagem ou uma quantidade em dosagem múltipla da mesma.

64. Combinação de acordo com a reivindicação 63 em que o vaso é uma ampola, frasco ou seringa.

65. Composição farmacêutica formulada para administração deuma única dosagem ou múltiplas dosagens preparada através de mistura deuma única dosagem da formulação como definida em qualquer uma das rei-vindicações 1 -31 com um meio aquoso.

66. Método para o tratamento de uma doença mediada pela en-dotelina compreendendo administração de uma quantidade eficaz da formu-lação como definida em qualquer uma das reivindicações 1 -65.

67. Método de acordo com a reivindicação 66 em que a doençaé selecionada do grupo consistindo em hipertensão, doença cardiovascular, asma, hipertensão pulmonar, doenças inflamatórias, doença oftalmológica,distúrbios menstruais, condições obstétricas, feridas, doença gastroentérica,insuficiência renal, vasoconstricção renal mediada por imunossupressor, va-soconstricção mediada por eritropoietina, choque por endotoxina, choqueanafilático e choque hemorrágico.

68. Artigo de fabricação compreendendo material de embalageme uma formulação como definido em qualquer uma das reivindicações 1-65contida dentro do material de embalagem, em que o material de embalageminclui um rótulo que indica que a formulação é usada para tratamento de umdistúrbio mediado pela endotelina.

69. Processo para o preparo de um pó Iiofilizado compreendendo:mistura de sitaxsentan sódico com uma solução compreendendoum antioxidante, um tampão e um açúcar para produzir uma solução domesmo; eliofilização da solução para produzir um pó.

70. Comprimido oral compreendendo sitaxsentan sódico e umtampão.

71. Comprimido oral compreendendo sitaxsentan sódico e umrevestimento de barreira à umidade.

72. Comprimido oral compreendendo sitaxsentan sódico e umantioxidante.