BRPI0706780A2 - compostos e composições como moduladores de ppar - Google Patents

Abstract

COMPOSTOS E COMPOSIçõES COMO MODULADORES DE PPAR.A presente invenção refere-se a compostos, composições farmacêuticas compreendendo tais compostos e métodos de utilizar tais compostos para tratar ou prevenir doenças ou distúrbios associados com a atividade das famílias do Receptor Ativado por Proliferador de Peroxissoma (PPAR).

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOSTOSMODULADORES DE PPAR, BEM COMO COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA EUSO DOS MESMOS".

REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS RELACIONADOS

Este pedido de patente reivindica o benefício de prioridade sob 35U.S.C. §119(e) para Pedido de Patente Provisória U.S. N9 60/763.539, deposi-tado em 30 de janeiro de 2006. A descrição do pedido de prioridade está incor-porada aqui por referência em sua totalidade e para todos os propósitos.

Campo da Invenção

A presente invenção refere-se a compostos, composições farma-cêuticas compreendendo tais compostos e métodos de utilizar tais compostospara tratar ou prevenir doenças ou distúrbios associados com a atividade dasfamílias de Receptor Ativado por Proliferator de Peroxissoma (PPAR).Antecedentes

Receptores Ativados por Proliferador de Peroxissoma (PPARs) sãomembros da superfamília de receptor de hormônio nuclear, que são fatores detranscrição ativados por ligando que regulam expressão de gene. CertosPPARs estão associados com vários estados de doença incluindo dislipidemia,hiperlipidemia, hipercolesteremia, aterosclerose, aterogenênese, hipertriglice-ridemia, insuficiência cardíaca, infarto do miocárdio, doenças vasculares, doen-ças cardiovasculares, hipertensão, obesidade, inflamação, artrite, câncer, Malde Alzheimer, distúrbios da pele, doenças respiratórias, distúrbios oftálmicos,IBDs (doença do intestino irritável), colite ulcerativa e doença de Crohn. Destamaneira, moléculas que modulam a atividade de PPARs são úteis como agen-tes terapêuticos no tratamento de tal doença.

Sumário da Invenção

Em um aspecto, a presente invenção fornece compostos da Fór-mula I:em que

η é selecionado a partir de 0, 1 e 2;

R1 é selecionado a partir de -XCO2Ri3 e -OCRnR12XCO2R13; que de em X éselecionado a partir de uma ligação e C1-4alquileno; Rn e Ri2 são indepen-dentemente selecionados a partir de hidrogênio, C1-4alquila e C1-4alcóxi; ouR11 e R12 juntos com o átomo de carbono ao qual R11 e R12 são ligados for-mam C3-12cicloalquila; e R13 é selecionado a partir de hidrogênio e C1-Salquila;

R2 e R3 são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, halo,C1-6alquila, C1-6alquila halossubstituída, C1-6alcoxi e C1-6alcoxihalossubstituído;

Z é selecionado a partir de uma ligação e -S(O)0-2-;

Y é selecionado a partir de O e S;

R4 é selecionado a partir de hidrogênio, halo, C1-6alquila, C1-6alquila halos-substituída, C1-6alcoxi e C1-6alcoxi halossubstituído; e os derivados de N-óxido, derivados de pró-fármaco, derivados protegidos, isômeros individuaise mistura de isômeros destes; e os sais farmaceuticamente aceitáveis e sol-vatos (por exemplo, hidratos) de tais compostos.

Em um segundo aspecto, a presente invenção fornece umacomposição farmacêutica que contém um composto da Fórmula I ou um de-rivado de N-óxido, isômeros individuais e mistura de isômeros destes; ou umsal farmaceuticamente aceitável destes, em mistura com um ou mais excipi-entes adequados.

Em um terceiro aspecto, a presente invenção fornece um méto-do de tratar uma doença em um animal em que a modulação de atividade dePPAR pode prevenir, inibir ou melhorar a patologia e/ou sintomatologia dasdoenças, cujo método compreende administrar ao animal uma quantidadeterapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula I ou um derivado de N-óxido, isômeros individuais e mistura de isômeros destes, ou um sal farma-ceuticamente aceitável destes.

Em um quarto aspecto, a presente invenção fornece o uso deum composto da Fórmula I na fabricação de um medicamento para trataruma doença em um animal em que a atividade de PPAR contribui para apatologia e/ou sintomatologia da doença.

Em um quinto aspecto, a presente invenção fornece um proces-so para preparar compostos da Fórmula I e os derivados de N-óxido, deriva-dos de pró-fármacos, derivados protegidos, isômeros individuais e misturade isômeros destes, e os sais farmaceuticamente aceitáveis destes.

Descrição Detalhada da Invenção

Definições

"Alquila" como um grupo e como um elemento estrutural de ou-tros grupos, por exemplo, alquila halossubstituída e alcóxi, podem ser decadeia linear, ou ramificada. Ci.6alcóxi inclui, metóxi, etóxi, e similares. Alqui-la halossubstituída inclui trifluorometila, pentafluoroetila, e similares.

"Arila" significa uma montagem de anel aromático monocíclicoou bicíclico fundido contendo seis a dez átomos de carbono de anel. Por e-xemplo, arila pode ser fenila ou naftila, preferivelmente fenila. "Arileno" signi-fica um radical divalente derivado de um grupo arila. "Heteroarila" é comodefinido para arila onde um ou mais dos membros de anel são um heteroá-tomo. Por exemplo, heteroarila inclui piridila, indolila, indazolila, quinoxalinila,quinolinila, benzofuranila, benzopiranila, benzotiopiranila, benzo[1,3]dioxol,imidazolila, benzoimidazolila, pirimidinila, furanila, oxazolila, isoxazolila, tria-zolila, tetrazolila, pirazolila, tienila, etc. "Ce-ioarilCo^alquila" significa uma arilacomo descrito acima conectada por meio de um agrupamento alquileno. Porexemplo, C6-ioarilC0-4alquila inclui fenetila, benzila, etc.

"Cicloalquila" significa uma montagem de anel policíclico mono-cíclico, bicíclico fundido ou em ponte saturado ou parcialmente insaturadocontendo o número indicado de átomos de anel. Por exemplo, C3-iocicloalquila inclui ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, etc. "Hete-rocicloalquila" significa cicloalquila, como definido neste pedido, contantoque um ou mais dos carbonos de anel indicados, sejam substituídos por umaporção selecionada a partir de -O-, -N=, -NR-, -C(O)-, -S-, -S(O)- ou -S(O)2-,em que R é hidrogênio, Ci-4alquila ou um grupo de proteção de nitrogênio.

Por exemplo, C3-8heterocicloalquila quando utilizado neste pedido para des-crever compostos da invenção inclui morfolino, pirrolidinila, piperazinila, pipe-ridinila, piperidinilona, 1,4-dioxa-8-aza-spiro[4,5]dec-8-ila, etc.

"Halogênio" (ou halo) preferivelmente representa cloro ou flúor,porém pode da mesma forma ser bromo ou iodo.

"Tratar", "tratando" e "tratamento" refere-se a um método de ali-viar ou abater uma doença e/ou seus sintomas acompanhantes.Descrição das Modalidades Preferidas

A presente invenção fornece compostos, composições e méto-dos para o tratamento de doenças em que modulação de um ou maisPPARs pode prevenir, inibir ou melhorar a patologia e/ou sintomatologia dasdoenças, cujo método compreende administrar ao animal uma quantidadeterapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula I.

Em uma modalidade, com referência a compostos da Fórmula I,n é selecionado a partir de O, 1; R1 é selecionado a partir de -XCO2R13 e-OCR11R12XCO2R13; em que X é selecionado uma partir de uma ligação eC1-4alquileno; Rn e Ri2 são independentemente selecionados a partir de hi-drogênio, C1-4alquila e C1-4alcóxi; ou Rn e R12 juntos com o átomo de carbo-no ao qual Rn e R12 são ligados formam C3-12cicloalquila; e R13 é seleciona-do a partir de hidrogênio e C1-6alquila; R2 e R3 são independentemente sele-cionados a partir de hidrogênio, halo, C1-6alquila, C1-Balquila halossubstituída,C1-6alcóxi e C1-6alcóxi halossubstituído; Z é selecionado a partir de uma liga-ção e -S(O)0-2-; Y é selecionado a partir de O e S; e R4 é Ci-6alquila halossubstituída.

Em outra modalidade, Ri é selecionado a partir de -CH2CO2H,-(CH2)2CO2H, -OC(CH2)2CO2H e -OCH2CO2H.

Em outra modalidade, R2 e R3 são independentemente selecio-nados a partir de hidrogênio, metila e metóxi; e R4 é trifluorometila.

Compostos preferidos da invenção são selecionados a partir de:ácido {3-[2-(4-trifluorometil-fenil)-6,7-diidro-4H-tiazolo[5,4-c]piridin-5-il]-fenil}-acético; ácido 3-{3-[2-(4-trifluorometil-fenil)-6,7-diidro-4H-tiazolo[5,4-c]piridin-5-il]-fenil}-propiônico; ácido 3-{4-[2-(4-trifluorometil-fenil)-6,7-diidro-4H-tiazolo[5,4-c]piridin-5-il]-fenil}-propiônico; ácido 2-metil-2-{2-metil-4-[2-(4-trifluorometil-feni!)-6,7-diidro-4H-tiazolo[5,4-c3piridin-5-il]-fenóxi}-propiácido {4-metil-3-[2-(4-trifluorometil-fenil)-67-diidro-4H-tiazolo[5)4-c]piridina-5-sulfonil]-fenil}-acético; ácido {4-metóxi-3-[2-(4-trifluorometil-fenil)-6,7-diidro-4H-tiazolo[5,4-c]piridina-5-sulfonil]-fenil}-acético; ácido {4-[2-(4-trifiuorometil-fenil)-6,7-diidro-4H-tiazolo[5,4-c]piridina-5-sulfonil]-fenil}-acético; ácido {2-metil-4-[2-(4-trifluorometil-fenil)-67-diidro-4H-tiazolo[5,4-c]piridina-5-sulfonil]fenóxi}-acético; ácido 2-metil-2-{2-metil-4-[2-(4-trifluorometil-fenil)-6,7-diidro-4H-tiazolo[5,4-c]piridina-5-sulfonil]-fenóxi}-propiônico; e ácido 2-{2,5-dimetil-4-[2-(4-trifluorometil-fenil)-6,7-diidro-4H-tiazolo[5,4-c]piridina-5-sulfonil]-fenóxi}-2-metil-propiônico.

Além disso, compostos preferidos e intermediários da invençãosão detalhados nos Exemplos, infra.

Farmacologia e Utilidade

Compostos da invenção modulam a atividade de PPARs e, co-mo tal, são úteis para tratar doenças ou distúrbios em que PPARs contribuipara a patologia e/ou sintomatologia da doença. Esta invenção também for-nece compostos desta invenção para uso na preparação de medicamentospara o tratamento de doenças ou distúrbios em que PPARs contribui para apatologia e/ou sintomatologia da doença.

Tais compostos podem, portanto, ser empregados para o tratarmento de profilaxia, dislipidemia, hiperlipidemia, hipercolesteremia, ateros-clerose, aterogênese, hipertrigliceridemia, insuficiência cardíaca, hipercoles-teremia, infarto do miocárdio, doenças vasculares, doença cardiovascular,hipertensão, obesidade, caquexia, síndrome de emaciação por HIV, inflama-ção, artrite, câncer, Mal de Alzheimer, anorexia, anorexia nervosa, bulimia,distúrbios da pele, doenças respiratórias, distúrbios oftálmicos, IBDs (doençado intestino irritável), colite ulcerativa e doença de Crohn. Preferivelmentepara o tratamento de profilaxia, dislipidemia, hiperlipidemia, hipercolestere-mia, aterosclerose, aterogênese, hipertrigliceridemia, doença cardiovascular,hipertensão, obesidade, inflamação, câncer, distúrbios da pele, IBDs (doen-ça do intestino irritável), colite ulcerativa e doença de Crohn.

Compostos da invenção podem da mesma forma ser emprega-dos para tratar enfermidade crítica a longo prazo, aumentar a massa muscu-lar e/ou resistência muscular, aumentar a massa corporal magra, manter aresistência e função muscular no idoso, realçar a resistência muscular e fun-ção muscular, e reverter ou prevenir a fragilidade no idoso.

Além disso, os compostos da presente invenção podem ser em-pregados em mamíferos como agentes hipoglicêmicos para o tratamento eprevenção de condições em que tolerância à glicose prejudicada, hipergli-cemia e resistência à insulina estão implicadas, tais como diabetes do tipo 1e tipo 2, Metabolismo de Glicose Prejudicado (IGM), Tolerância à GlicosePrejudicada (IGT), Glicose de Jejum Prejudicada (IFG), e Síndrome X. Prefe-rivelmente diabetes tipo-1 e tipo-2, Metabolismo de Glicose Prejudicado(IGM), Tolerância à glicose prejudicada (IGT) e Glicose de Jejum Prejudica-da (IFG).

De acordo com os anteriores, a presente invenção também for-nece um método para prevenir ou tratar qualquer dentre as doenças ou dis-túrbios descritos acima em um indivíduo em necessidade de tal tratamento,cujo método compreende administrar ao referido indivíduo uma quantidadeterapeuticamente eficaz (Vide, "Administration and Pharmaceuticai Composi-tions", infra) de um composto da invenção ou um sal farmaceuticamente a-ceitável destes. Para qualquer dos usos acima, a dosagem requerida variarádependendo do modo de administração, da condição particular a ser tratadae do efeito desejado. A presente invenção da mesma forma refere-se a: i)um composto da invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável deste pa-ra uso como um medicamento; e ii) o uso de um composto da invenção ouum sal farmaceuticamente aceitável deste para a fabricação de um medica-mento para prevenir ou tratar qualquer dentre as doenças ou distúrbios des-critos acima.

Administração e Composições Farmacêuticas

Em geral, compostos da invenção serão administrados em quan-tidades terapeuticamente eficazes por meio de quaisquer dos modos usuaise aceitáveis conhecidos na técnica, sozinhos ou em combinação com um oumais agentes terapêuticos. Uma quantidade terapeuticamente eficaz podevariar amplamente dependendo da gravidade da doença, da idade e da saú-de relativa do indivíduo, da potência do composto utilizado e outros fatores.Em geral, resultados satisfatórios são indicados por ser obtidos sistemica-mente em dosagens diárias de cerca de 0,03 a 2,5 mg/kg por peso corporal.

Uma dosagem diária indicada no mamífero maior, por exemplo, humanos,está na faixa de cerca de 0,5 mg a cerca de 100 mg, convenientemente ad-ministrada.por exemplo, em doses divididas até quatro vezes ao dia ou emforma retardada. Formas de dosagem unitária adequadas para administra-ção oral compreendem de aproximadamente 1 a 50 mg de ingrediente ativo.

Compostos da invenção podem ser administrados às composi-ções farmacêuticas por qualquer rotina convencional, em particular, enteral-mente, por exemplo, oralmente, por exemplo, na forma de comprimidos oucápsulas, ou parenteralmente, por exemplo, na forma de soluções ou sus-pensões injetáveis, topicamente, por exemplo, na forma de loções, géis, un-güentos ou cremes, ou em uma forma nasal ou supositório. Composiçõesfarmacêuticas compreendendo um composto da presente invenção em for-ma livre ou em uma forma de sal farmaceuticamente aceitável em uma as-sociação com pelo menos um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitá-vel podem ser fabricadas de uma maneira convencional por métodos de mis-tura, granulação ou revestimento. Por exemplo, composições orais podemser comprimidos ou cápsulas de gelatina compreendendo o ingrediente ativojuntamente com a) diluentes, por exemplo, lactose, dextrose, sacarose, ma-nitol, sorbitol, celulose e/ou glicina; b) lubrificantes, por exemplo, sílica, talco,ácido esteárico, seus sais de magnésio ou cálcio e/ou polietilenoglicol; paracomprimidos também c) aglutinantes, por exemplo, silicato de alumínio demagnésio, pasta de amido, gelatina, tragacanto, metilcelulose, carboximetil-celulose sódica e/ou polivinilpirrolidona; se desejado, d) desintegrantes, porexemplo, amidos, ágar, ácido algínico ou seu sal de sódio, ou misturas efer-vescentes; e/ou e) absorventes, corantes, aromatizantes e adoçantes. Ascomposições injetáveis podem ser soluções ou suspensões isotônicas aquo-sas, e os supositórios podem ser preparados de emulsões ou suspensõesgraxas. As composições podem ser esterilizadas e/ou conter adjuvantes, taiscomo agentes de preservação, estabilização, umectação ou emulsificação,promotores de solução, sais para regular a pressão osmótica e/ou tampões.Além disso, elas podem também conter outras substâncias terapeuticamentevaliosas. As formulações adequadas para aplicações transdérmicas incluemuma quantidade eficaz de um composto da presente invenção com um veí-culo. Um veículo pode incluir solventes farmacologicamente aceitáveis ab-sorvíveis para ajudar a passagem através da pele do hospedeiro. Por exem-plo, dispositivos transdérmicos são na forma de uma bandagem compreen-dendo um membro de reforço, um reservatório contendo o composto opcio-nalmente com veículos, opcionalmente uma barreira de controle da taxa pa-ra liberar o composto para a pele do hospedeiro em uma taxa controlada epredeterminada em um período de tempo prolongado, e meios para seguraro dispositivo à pele. Formulações transdérmicas matriz podem também serutilizadas. Formulações adequadas para aplicação tópica, por exemplo, àpele e olhos, são preferivelmente soluções aquosas, ungüentos, cremes ougéis bem-conhecidos na técnica. Tais podem conter agentes de solubiliza-ção, estabilização, de tonicidade, realçadores, tampões e preservativos.

Esta invenção da mesma forma refere-se a uma composiçãofarmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz deum composto como descrito aqui em combinação com um ou mais veículosfarmaceuticamente aceitáveis.

Compostos da invenção podem ser administrados em quantida-des terapeuticamente eficazes em combinação com um ou mais agentesterapêuticos (combinações farmacêuticas).

Desse modo, a presente invenção também refere-se à combina-ções farmacêuticas, tal como uma preparação combinada ou composiçãofarmacêutica (combinação fixa), compreendendo: 1) um composto da inven-ção como definido acima ou um sal farmaceuticamente aceitável deste; e 2)pelo menos um ingrediente ativo selecionado a partir de:

a) agentes antidiabéticos tais como insulina, derivados de insuli-na e miméticos; secretagogos de insulina tal como as sulfoniluréias, por e-xemplo, glipizida, gliburida e amarila; Iigandos de receptor de sulfoniluréiainsulinotrópicos tais como meglitinidas, por exemplo, nateglinida e repaglini-da; sensibilizador de insulina tais como inibidores de proteína tirosina fosfa-tase-1B (PTP-1B) tais como PTP-112; inibidores de GSK3 (glicogênio sinta-se cinase-3) tais como SB-517955, SB-4195052, SB-216763, NN-57-05441e NN-57-05445; Iigandos de RXR tais como GW-0791 e AGN-194204; inibi-dores de co-transportador de glicose dependente de sódio tal como T-1095;inibidores de glicogênio fosforilase A tal como BAY R3401; biguanidas talcomo metformina; inibidores de alfa-glicosidase tal como acarbose; GLP-1(peptídeo-1 similar ao glucagon), Análogos de GLP-1 tais como Exendina-4e miméticos de GLP-1; inibidores de DPPIV (dipeptidil peptidase IV) tal comoDPP728, LAF237 (vildagliptina - Exemplo 1 de WO 00/34241), MK-0431,saxagliptina, GSK23A; um desmembrador de AGE; um derivado de tiazoli-dona (glitazona) tal como pioglitazona, rosiglitazona, ou ácido (R)-1-{4-[5-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-oxazol-4-ilmetóxi]-benzenossulfonil}-2,3-diidro-1 H-indol-2-carboxílico descrito no pedido de patente WO 03/043985, comocomposto 19 de Exemplo 4, um agonista de PPARytipo não-glitazona, porexemplo, GI-262570;

b) agentes hipolipidêmicos tais como inibidores de coenzima A3-hidróxi-3-metil-glutarila (HMG-CoA) reductase, por exemplo, lovastatina,pitavastatina, sinvastatina, pravastatina, cerivastatina, mevastatina, velosta-tina, fluvastatina, dalvastatina, atorvastatina, rosuvastatina e rivastatina; ini-bidores de esqualeno sintase; FXR (receptor de farnesóide X) e Iigandos deLXR (receptor X de fígado); colestiramina; fibratos; ácido nicotínico e aspirina;

c) um agente antiobesidade ou agente regulador de apetite talcomo fentermina, leptina, bromocriptina, dexanfetamina, anfetamina, fenflu-ramina, dexfenfluramina, sibutramina, orlistat, dexfenfluramina, mazindol,fentermina, fendimetrazina, dietilpropiona, fluoxetina, bupropiona, topirama-to, dietilpropiona, benzfetamina, fenilpropanolamina ou ecopipam, efedrina,pseudoefedrina ou antagonistas do receptor de canabinóide;

d) agentes anti-hipertensivos, por exemplo, diuréticos de alça talcomo ácido etacrínico, furosemida e torsemida; diuréticos tais como deriva-dos de tiazida, cloritiazida, hidroclorotiazida, amilorida; inibidores de enzimaconversora de angiotensina (ACE) tais como benazepril, captopril, enalapril,fosinopril, lisinopril, moexipril, perinodopril, quinapril, ramipril e trandolapril;inibidores de bomba de membrana de Na-K-ATPase tal como digoxina; inibi-dores de neutralendopeptidase (NEP) por exemplo, tiorfano, terteo-tiorfano,SQ29072; Inibidores de ECE por exemplo, SLV306; Inibidores ACE/NEP taiscomo omapatrilato, sampatrilato e fasidotril; antagonistas de angiotensina Iltais como candesartam, eprosartam, irbesartam, losartam, telmisartam e val-sariam, em particular valsartam; inibidores de renina tais como alisquireno,terlaquireno, ditequireno, RO 66-1132, RO-66-1168; bloqueadores de recep-tor β-adrenérgicos tais como acebutolol, atenolol, betaxolol, bisoprolol, me-toprolol, nadolol, propranolol, sotalol e timolol; agentes inotrópicos tais comodigoxina, dobutamina e Milrinona; bloqueadores de canal de cálcio tais comoanlodipina, bepridil, diltiazem, felodipina, nicardipina, nimodipina, nifedipina,nisoldipina e verapamil; antagonistas de receptor de aldosterona; e inibido-res de aldosterona sintase;

e) um composto de aumento de HDL;

f) modulador de absorção de colesterol tais como Zetia® e KT6-971;

g) análogos de Apo-Al e Miméticos;

h) inibidores de trombina tal como Ximelagatrana;

i) inibidores de aldosterona tais como anastrazol, fadrazol, eple-renona;

j) inibidores de agregação de plaqueta tais como aspirina, bissul-fato de clopidogrel;

k) estrogênio, testosterona, um modulador de receptor de estro-gênio seletivo, um modulador de receptor de androgênio seletivo;

I) um agente quimioterapêutico tais como inibidores de aromata-se por exemplo, femara, antiestrogênios, inibidores de topoisomerase I, ini-bidores de topoisomerase II, agentes ativos de microtúbulo, agentes de al-quilação, antimetabólitos antineoplásticos, compostos de platina, compostosque diminuem a atividade de proteína cinase tal como um inibidor de tirosinacinase receptora de PDGF preferivelmente Imatinib ({N-{5-[4-(4-metil-pipera-zino-metil)-benzoilamido]-2-metilfenil}-4-(3-piridil)-2-pirimidina-a descri-to no pedido de patente Européia EP-A-O 564 409 como Exemplo 21 ou 4-metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1 -il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida descritos no pedido de patente WO 04/005281 como

Exemplo 92; e

m) um agente que interage com um receptor de 5-HT3 e/ou umagente que interage com receptor 5-HT4 tal como tegaserod descrito na Pa-tente dos Estados Unidos ne 5510353 como Exemplo 13, maleato de hidro-gênio de tegaserod, cisaprida, cilansetrona;ou, em cada caso um sal farmaceuticamente aceitável destes; e opcional-mente um veículo farmaceuticamente aceitável.

Os pares de combinação mais preferidos são tegaserod, imati-nib, vildagliptina, metformina, um derivado de tiazolidona (glitazona) tal comopioglitazona, rosiglitazona, ou ácido (R)-1-{4-[5-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-oxazol-4-ilmetóxi]-benzenossulfonil}-2,3-diidro-1 H-indol-2-carboxílico, umligando receptor de sulfoniluréia, alisquireno, valsartam, orlistat ou uma esta-tina tal como pitavastatina, sinvastatina, fluvastatina ou pravastatina.

Preferivelmente, as combinações farmacêuticas contêm umaquantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção como de-finido acima, em uma combinação com uma quantidade terapeuticamenteeficaz de outro agente terapêutico como descrito acima, por exemplo, cadaqual em uma dose terapêutica eficaz como relatado na técnica. Pares decombinação (1) e (2) podem ser administrado juntos, um após o outro ouseparadamente em uma forma de dosagem unitária combinada ou em duasformas de dosagem unitária separadas. A forma de dosagem unitária podetambém ser uma combinação fixa.

A estrutura dos agentes ativos identificados por nomes genéri-cos ou comerciais pode ser tirada da edição atual do compêndio padrão"The Merck Index" ou do Physician's Desk Reference ou das bases de da-dos, por exemplo, Patentes Internacionais (por exemplo, IMS World Publica-tions) ou Fármacos Atuais. O teor correspondente deste é pelo presente in-corporado por referência. Qualquer pessoa versada na técnica é totalmentecapaz de identificar os agentes ativos e, com base nestas referências, i-gualmente capazes de preparar e testar as indicações farmacêuticas e pro-priedades em modelos de teste-padrão, tanto in vitro quanto in vivo.

Em outro aspecto preferido, a invenção refere-se a uma compo-sição farmacêutica (combinação fixa) compreendendo uma quantidade tera-peuticamente eficaz de um composto como descrito aqui, em combinaçãocom uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um ingredienteativo selecionado do grupo acima descrito a) a m), ou, em cada caso um salfarmaceuticamente aceitável desta.

A composição farmacêutica ou combinação como aqui descritopara a fabricação de um medicamento para o tratamento de dislipidemia,hiperlipidemia, hipercolesteremia, aterosclerose, hipertrigliceridemia, insufi-ciência cardíaca, infarto do miocárdio, doenças vasculares, doença cardio-vascular, hipertensão, obesidade, inflamação, artrite, câncer, Mal de Alzhei-mer, distúrbios da pele, doenças respiratórias, distúrbios oftálmicos, doençasinflamatórias do do intestino, IBDs (doença do intestino irritável), colite ulce-rativa, doença de Crohn, condições em que a tolerância à glicose prejudica-da, hiperglicemia e resistência à insulina estão implicadas, tais como diabe-tes do tipo 1 e tipo 2, Metabolismo de Glicose Prejudicado (IGM), Tolerânciaà Glicose Prejudicada (IGT), Glicose de Jejum Prejudicada (IFG), e Síndro-me-X.

Tais agentes terapêuticos incluem estrogênio, testosterona, ummodulador de receptor de estrogênio seletivo, um modulador de receptor deandrogênio seletivo, insulina, derivados de insulina e miméticos; secretago-gos de insulina tais como as sulfoniluréias, por exemplo, glipizida e amarila;Iigandos receptores de sulfoniluréia insulinotrópicos, tais como meglitinidas,por exemplo, nateglinida e repaglinida; sensibilizadores de insulina, tais co-mo inibidores de proteína tirosina fosfatase-1B (PTP-1B), inibidores deGSK3 (glicogênio sintase cinase-3) ou Iigandos de RXR; biguanidas, tal co-mo metformina; inibidores de alfa-glicosidase, tal como acarbose; GLP-1(peptídeo-1 similar ao glucagon), Análogos de GLP-1, tais como Exendina-4,e miméticos de GLP-1; inibidores de DPPIV (dipeptidil peptidase IV), por e-xemplo, isoleucina-tiazolidida; DPP728 e LAF237, agentes hipolipidêmicos,tais como inibidores de coenzima A 3-hidróxi-3-metil-glutarila (HMG-CoA)reductase, por exemplo, lovastatina, pitavastatina, sinvastatina, pravastatina,cerivastatina, mevastatina, velostatina, fluvastatina, dalvastatina, atorvastati-na, rosuvastatina, fluindostatin e rivastatina, inibidores de esqualeno sintaseor FXR (receptor X de fígado) e Iigandos de LXR (receptor de farnesóide X),colestiramina, fibratos, ácido nicotínico e Aspirina. Um composto da presenteinvenção pode ser administrado ou simultaneamente, antes ou após o outroingrediente ativo, ou separadmente pela mesma ou diferente rotina de admi-nistração ou juntos na mesma formulação farmacêutica.

A invenção também fornece combinações farmacêuticas, porexemplo, um kit, compreendendo: a) um primeiro agente que é um compostoda invenção como descrito aqui, em forma livre ou em forma de sal farma-ceuticamente aceitável, e b) pelo menos um co-agente. O kit pode compre-ender instruções para sua administração.

Os termos "co-administração" ou "administração combinada" ousimilares, quando utilizados aqui, destinam-se a abranger a administraçãodos agentes terapêuticos selecionados para um único paciente, e destinam-se a incluir regimes de tratamento em que os agentes não são necessaria-mente administrados pela mesma rotina de administração ou ao mesmotempo.

O termo "composição farmacêutica" quando aqui utilizado significaum produto que resulta da mistura ou combinação de mais do que um ingre-diente ativo e inclui combinações tanto fixas quanto não-fixas dos ingredien-tes ativos. O termo "combinação fixa" significa que os ingredientes ativos,por exemplo, o composto da Fórmula I e um co-agente, são ambos adminis-trados a um paciente simultaneamente na forma de uma entidade ou dosa-gem única. O termo "combinação não-fixa" significa que os ingredientes ati-vos, por exemplo, o Composto da Fórmula I e um co-agente, são ambosadministrados a um paciente como entidades separadas ou simultaneamen-te, concomitantemente ou seqüencialmente sem nenhum limite de tempoespecífico, onde tal administração fornece níveis terapeuticamene eficazesdos 2 compostos no corpo do paciente. O último também aplica-se à terapiade coquetel, por exemplo, a administração de 3 ou mais ingredientes ativos.

Processos para Preparar Compostos da Invenção

A presente invenção também inclui processos para a preparaçãode compostos da invenção . Nas reações descritas, pode ser necessário pro-teger grupos funcionais reativos, por exemplo, grupos hidróxi, amino, imino,tio ou carbóxi, onde estes são desejados no produto final, para evitar suaparticipação indesejada nas reações. Grupos de proteção convencionaispodem ser utilizados de acordo com prática padrão, por exemplo, vide T.W.Greene e P. G. M. Wuts em "Protective Groups in Organic Chemistry", JohnWiley e Sons, 1991.

Compostos da Fórmula 4 podem ser preparados procedendo-secomo no esquema de reação 1:

<formula>formula see original document page 15</formula>

em que η, Y e R4 são como definidos para Fórmula I. Compostos da Fórmula4 são preparados reagindo-se um composto da fórmula 2 (preferivelmenteum hidrobrometo ou sal de cloridrato, destes) com um composto da fórmula3 na presença de um solvente adequado (por exemplo, DMF, e similares).A reação é realizada na faixa de temperatura de cerca de 50 a cerca de125°C e leva até cerca de 24 horas para concluir.

Compostos da Fórmula I, em que Z é uma ligação, podem serpreparados procedendo-se como no esquema de reação 2:

<formula>formula see original document page 15</formula>

em que η, Y, Ri, R2, R3 e R4 são como definidos para Fórmula I e Q é cloro,bromo ou iodo. Compostos da Fórmula I são preparados reagindo-se umcomposto da fórmula 4 com um composto da fórmula 5 na presença de umsolvente adequado (por exemplo, dioxano, e similares), um catalisador ade-quado (por exemplo, Pd2(dba)3, e similares), um ligando adequado (por e-xemplo, Iigandos de fosfina tal como (tBU)3PHBF3, e similares), uma baseinorgânica adequada (por exemplo, carbonato de césio, e similares) sob umaatmosfera protetora adequada (por exemplo, argônio, e similares). A reaçãoé realizada na faixa de temperatura de cerca de 80 a cerca de 150°C e levaaté 24 horas para concluir.

Compostos da Fórmula I, em que Z é -S(O)0-2-, podem ser pre-parados procedendo-se como no esquema de reação 3:

<formula>formula see original document page 16</formula>

em que η, Y, Ri, R2, R3 e R4 são como definidos para Fórmula I e/Q é cloro,bromo ou iodo. Compostos da Fórmula I são preparados reagindo-se umcomposto da fórmula 4 com um composto da fórmula 6 na presença de umsolvente adequado (por exemplo, DCM, e similares), uma base orgânica a-dequada (por exemplo, trietilamina, e similares). A reação é realizada na fai-xa de temperatura de cerca de 0 a cerca de 50°C e leva até 24 horas paraconcluir.

Compostos da Fórmula I, onde Ri é selecionado a partir de-XCO2Ri3 e -OCRnRi2XCO2Ri3 (e Ri3 é Ci-6alquila), são convertidos emseus ácidos correspondentes (onde Ri3 é hidrogênio) por meio de uma rea-ção de saponificação. A reação procede na presença de uma base adequa-da (por exemplo, hidróxido de lítio, ou similares) e uma mistura de solventeadequada (por exemplo, THF/água, ou similares) e é realizada na faixa detemperatura de cerca de O0C a cerca de 50°C, levando até 30 horas paraconcluir.

Condições de reação detalhadas são descritas nos exemplos,infra.Processos Adicionais para Preparar Compostos da Invenção

Um composto da invenção pode ser preparado como um sal deadição de ácido farmaceuticamente aceitável reagindo-se a forma de baselivre do composto com um ácido inorgânico ou orgânico farmaceuticamenteaceitável. Alternativamente, um sal de adição de base farmaceuticamenteaceitável de um composto da invenção pode ser preparado reagindo-se aforma de ácido livre do composto com uma base inorgânica ou orgânica far-maceuticamente aceitável. Alternativamente, as formas de sal dos compos-tos da invenção podem ser preparadas utilizando-se sais dos materiais departida ou intermediários.

As formas de ácido livre ou base livre dos compostos da inven-ção podem ser preparadas a partir da forma de sal de adição de base ou salde adição de ácido correspondente, respectivamente. Por exemplo, umcomposto da invenção em uma forma de adição de ácido pode ser converti-do à base livre correspondente por tratamento com uma base adequada (porexemplo, solução de hidróxido de amônio, hidróxido de sódio, e similares).Um composto da invenção em uma forma de sal de adição de base pode serconvertido ao ácido livre correspondente por tratamento com um ácido ade-quado (por exemplo, ácido clorídrico, etc.).

Compostos da invenção em forma não oxidada podem ser pre-parados de N-óxidos de compostos da invenção por tratamento com um a-gente de redução (por exemplo, enxofre, dióxido de enxofre, trifenil fosfina,boroidreto de lítio, boroidreto de sódio, tricloreto de fósforo, tribrometo, ousimilares) em um solvente orgânico inerte adequado (por exemplo, acetoni-trilo, etanol, dioxano aquoso, ou similares) em 0 a 80°C.

Derivados de pró-fármaco dos compostos da invenção podem serpreparados por métodos conhecidos por aqueles versados na técnica (porexemplo, para maiores detalhes vide Saulnier e outro, (1994), Bioorganic eMedicinal Chemistry Letters, Vol. 4, p. 1985). Por exemplo, pró-fármacosapropriados podem ser preparados reagindo-se um composto não-derivati-zado da invenção com um agente de carbamilação adequado (por exemplo,1,1-aciloxialquilcarbanocloridrato, carbonato de para-nitrofenila, ou similares).Derivados protegidos dos compostos da invenção podem serpreparados por métodos conhecidos por aqueles versados na técnica. Umadescrição detalhada de técnicas aplicáveis à criação de grupos de proteçãoe sua remoção pode ser encontrada em T. W. Greene, "Protecting Groupsem Organic Chemistry", 3a. edição, John Wiley e Sons, Inc., 1999.

Compostos da presente invenção podem ser convenientementepreparados, ou formados durante o processo da invenção, como solvatos(por exemplo, hidratos). Hidratos de compostos da presente invenção podemser convenientemente preparados por recristalização de uma mistura de sol-vente orgânico/aquoso, utilizando-se solventes orgânicos como dioxina, te-traidrofurano ou metanol.

Compostos da invenção podem ser preparados como seus este-reoisômeros indivíduos reagindo-se uma mistura racêmica do composto comum agente de resolução oticamente ativo para formar um par de compostosdiastereoisoméricos, separando os diastereômeros e recuperando os enan-tiômeros oticamente puros. Enquanto a resolução de enantiômeros pode serrealizada utilizando-se derivados diastereoméricos covalentes dos compos-tos da invenção, complexos dissociáveis são preferidos (por exemplo, saisdiastereoméricos cristalinos). Diastereômeros têm propriedades físicas dis-tintas (por exemplo, pontos de fusão, pontos de ebulição, solubilidades reati-vidade, etc.) e podem ser facilmente separados tirando vantagem destasdissimilaridádes. Os diastereômeros podem ser separados por cromatografi-a, ou preferivelmente, por técnicas de separação/resolução com base nasdiferenças em solubilidade. O enantiômero oticamente puro é então recupe-rado, juntamente com o agente de resolução, por quaisquer recursos práti-cos que não resultariam em racemização. Uma descrição mais detalhadadas técnicas aplicáveis à resolução de estereoisômeros de compostos desua mistura racêmica pode ser encontrada em Jean Jacques, Andre Collet1Samuel H. Wilen, "Enantiomers, Racemates e Resolutions", John Wiley eSons, Inc., 1981.

Em resumo, os compostos da Fórmula I podem ser preparadospor um processo, que envolve:(a) aquele dos esquemas de reação acima; e

(b) opcionalmente converter um composto da invenção em umsal farmaceuticamente aceitável;

(c) opcionalmente converter uma forma de sal de um compostoda invenção em uma forma de não-sal;

(d) opcionalmente converter uma forma não-oxidada de umcomposto da invenção em um N-óxido farmaceuticamente aceitável;

(e) opcionalmente converter uma forma de N-õxido de um com-posto da invenção em sua forma não-oxidada;

(f) opcionalmente resolver um isômero individual de um compos-to da invenção de uma mistura de isômeros;

(g) opcionalmente converter um composto não-derivatizado dainvenção em um derivado de pró-fármaco farmaceuticamente aceitável; e

(h) opcionalmente converter um derivado de pró-fármaco de umcomposto da invenção em sua forma não-derivatizada.

Na medida em que a produção dos materiais de partida não éparticularmente descrita, os compostos são conhecidos ou podem ser prepa-rados analogamente aos métodos conhecidos na técnica ou como descritonos Exemplos a seguir.

Alguém versado na técnica evidenciará que as transformaçõesacima são apenas representativas de métodos para preparação dos com-postos da presente invenção, e que outros métodos bem-conhecidos podemser similarmente empregados.

Exemplos

A presente invenção é também exemplificada, porém não-limitada, pelos seguintes intermediários e Exemplos que ilustram a prepara-ção de compostos da Fórmula I de acordo com a invenção.

<formula>formula see original document page 19</formula>

Intermediário 2. 2-(4-Trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetraidro-tiazolo[5,4-c]piridina.

Etapa A: Bromidrato de 3-bromo-piperidin-4-ona 1 (1,5 g, 5,79mmols) e 4-trifluorometil-tiobenzamida (0,79 g, 3,96 mmols) são dissolvidosem DMF (2 mL) e aquecidos a 100°C durante 8 horas. Depois de resfriar emtemperatura ambiente a mistura é diluída com EtOAc e extraída com água. Acamada aquosa contendo o produto protonado é basifiçada com bicarbonatosaturado aquoso e extraída duas vezes com DCM. As camadas orgânicassão combinadas e concentradas para proporcionar 2 (0,45 g, 40%) como umsólido avermelhado: 1H-RMN (400MHz, CDCI3) δ = 8,01 (d, J = 8,1 Hz, 2H),7,67 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 4,12 (t, J = 1,7 Hz, 2H), 3,24 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 2,91(m, 2H), EM Calculada, para Ci3Hi2F3N2S (M+H+)) 285,1, encontrado 285,1.

<formula>formula see original document page 20</formula>

Intermediário 2. Metil éster de ácido (3-bromo-fenil)-acético.

Etapa A: ácido 3-bromofenil acético (1,17 g, 5,44 mmols) é dis-solvido em MeOH (15 mL) contendo quantidades catalíticas de cloreto detionila (0,2 mL). A solução é agitada em temperatura ambiente durante a noi-te. O solvente é evaporado, o restante é dissolvido em DCM e lavado com15 água e NaHCO3 aquoso saturado. A camada orgânica é seca (MgSO4), fil-trada e concentrada para proporcionar o metiI éster 16 (1,20 g, 5,28 mmol,96%) como um óleo: 1H-RMN (400MHz, CDCI3) δ = 7,44 (s, 1H), 7,40 (ddd, J' =2,0, 2,4, 6,8 Hz, 1H), 7,20 (m, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,59 (s, 2H), EM Calcula-da, para C9Hi0BrO2 (M+H+)) 229,1, encontrado 229,0.

<formula>formula see original document page 20</formula>

Intermediário 3. Metil éster de ácido 3-(3-bromo-fenil)-propiônico.

Seguindo o procedimento para Intermediário 2, exceto substitu-indo ácido 3-(3-bromo-fenil)-propiônico para ácido 3-bromofenil acético, ocomposto do título é preparado como um líquido claro: EM calcd. paraC10H11BrO2(M+H+)) 243,0, encontrado 243,1.<formula>formula see original document page 21</formula>

Intermediário 4. Metil éster de ácido 3-(4-bromo-fenil)-propiônico.

Seguindo o procedimento para Intermediário 2, exceto substitu-indo ácido 3-(4-bromo-fenil)-propiônico para ácido 3-bromofenil acético, ocomposto do título é preparado como um líquido claro: EM calcd. paraC11H12BrO2 (M+H+)) 243,0, encontrado 243,1.

<formula>formula see original document page 21</formula>

Intermediário 5. Metil éster de ácido (3-bromo-fenóxi)-acético.

3-Bromo-fenol (1,72 g, 10 mmols) junto com metil-bromoacetato(1,01 mL, 11 mmols) são dissolvidos em MeCN (600 mL). K2CO3 (2,07 g, 15mmols) é adicionado e a mistura é agitada a 50°C durante a noite. Depoisque sais insolúveis são filtrados e lavados com MeCN, o solvente é removidoe o restante é absorvido em EtOAc e lavado subseqüentemente com água esalmoura. A camada orgânica é seca (MgSO4), filtrada e concentrada paraproporcionar 5 (2,31 g, 95%) como um semi-sólido incolor: EM calcd. paraC9H10BrO3 (M+H+)) 245,0, encontrado 244,9.

<formula>formula see original document page 21</formula>

Intermediário 6. Metil éster de ácido 2-(3-bromo-fenóxi)-2-metil-propiônico.

Seguindo o procedimento do Intermediário 5, exceto substituindoα,α-dimetil-metil-bromoacetato para bromoacetato de metila e aquecendoem refluxo, o composto do título é preparado como um líquido claro: EM cal-culado para C1 !H14BrO3 (M+H+)) 273,0, encontrado 273,0.<formula>formula see original document page 22</formula>

Intermediário 8. Metil éster de ácido (4-bromo-2-metil-fenóxi)-acético.

Etapa A: o-Cresol (10,8 g, 0,10 mol) é dissolvido em DCM (100mL). CaCO3 (15 g, 0,15 mol) é adicionado e a mistura é resfriada a 0°C. Emseguida bromo (5,14 mL, 0,10 mol) dissolvido em DCM (100 mL) é adiciona-do gota a gota durante um período de 30 minutos. Sulfito de sódio é adicio-nado para extinguir o bromo, a mistura é aquecida em temperatura ambientee diluída com mais DCM (200 mL). Depois da adição de MgSO4 a mistura éfiltrada, o filtrado é concentrado para produzir 4-bromo-2-metil-fenol 7 (17,5g, 94%) como um sólido branco: 1H-RMN (400MHz, CDCl3) δ = 7,24 (d, J =2,3 Hz, 1H), 7,17 (dd, J = 2,3 Hz, J = 8,5 Hz, 1H), 6,65 (d, J = 8,5 Hz, 1H),4,69 (s, OH), 2,22 (s, 3H), EM Calculada, para C11H14BrO3 (M+H+)) 187,0,encontrado 186,9.

Etapa B: 4-Bromo-2-metil-fenol 7 (3,74 g, 20 mmols) junto combromoacetato de metila (2,03 mL, 22 mmols) são dissolvidos em MeCN (200mL). K2CO3 (4,15 g, 30 mmols) é adicionado e a mistura é agitada durante anoite a 50°C. Depois que sais insolúveis são filtrados e lavados com MeCN,o solvente é removido e o restante é absorvido em EtOAc e lavado subse-qüentemente com água e salmoura. A camada orgânica é seca (MgSO4),filtrada e concentrada para proporcionar 8 (4,66 g, 90%) como um óleo inco-lor: 1H-RMN (400MHz, CDCI3) δ = 7,28 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,22 (dd, J = 2,4Hz, J = 8,6 Hz, 1H), 6,56 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,63 (s, 2H), 2,26 (s, 3H), EMCalculada, para Ci0Hi2BrO3 (M+H+)) 259,0, encontrado 258,9.

<formula>formula see original document page 22</formula>Intermediário 9. Metil éster de ácido 2-(4-bromo-2-metil-fenóxi)-2-metil-propiônico.

Seguindo o procedimento do Intermediário 8, exceto substituindoα,α-dimetil-metil-bromoacetato para bromoacetato de metila e aquecendoem refluxo na etapa Β, o composto do título é preparado como um líquidoclaro: 1H-RMN (400MHz, CDCI3) δ = 7,27 (d, J = 2,5 Hz1 1H), 7,14 (dd, J =2,5 Hz1 J = 8,7 Hz, 1H), 6,50 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 2,20 (s, 3H), 1,58 (s, 6H),EM Calculada, para Ci2H16BrO3 (M+H+)) 287,0, encontrado 287,0.

<formula>formula see original document page 23</formula>

Intermediário 10. Metil éster de ácido (3-clorossulfonil-4-metóxi-fenil)-acético.O composto do título é preparado seguindo o procedimento des-crito na técnica.

<formula>formula see original document page 23</formula>

Intermediário 11. Metil éster de ácido (3-clorossulfonil-4-metóxi-fenil)-acético.

O composto do título é preparado seguindo o procedimento des-crito na técnica.

<formula>formula see original document page 23</formula>

Intermediário 12. Metil éster de ácido (3-clorossulfonil-4-metil-fenil)-acético.

Metil éster de ácido p-tolil-acético (1,0 g, 6,09 mmols) é dissolvi-do em diclorometano (4 mL) e resfriado a 0°C. Ácido clorossulfônico (10 mL)é adicionado sob agitação durante um período de uma hora. A mistura é a-quecida em temperatura ambiente e agitada durante uma hora nesta tempe-

ratura. A mistura de reação é diluída com EtOAc e lavada com Na2CO3 satu-rado e salmoura. A camada orgânica é seca (MgSO4), filtrada e concentradapara produzir produto bruto, que é purificado por cromatografia em sílica-gelcom EtOAc/hexano para produzir o produto título (677 mg, 42%) como umóleo: 1H-RMN (400MHz, CDCI3) δ = 7,89 (d, J=1,6 Hz, 1H), 7,48 (dd, J = 1,6Hz, J=7,6 Hz, 1H), 7,32 (d, J=7,6 Hz, 1H), 3,66 (s, 3H), 3,63 (s, 2H), 2,70 (s,3H); EM calculada, para C10Hi 1O4S (M-CI+) 227,04, encontrado 227,00.

<formula>formula see original document page 24</formula>

Intermediário 23: Metil éster de ácido (4-clorossulfonil-2-metil-fenóxi)-acético.

Etapa A: o-Cresol (10,0 g, 0,092 mmol) é dissolvido em DMF seco(100 mL). Metil éster de ácido bromoacético (15,0 g, 0,098 mmol) e carbonatode césio (40,0 g, 0,123 mmol) são adicionados. A reação é mantida agitandoem temperatura ambiente durante 3 horas. Água é adicionada e a reação éextraída três vezes com acetato de etila. A fase orgânica é lavada com sal-moura e seca com MgSO4. O solvente é evaporado para produzir produto bru-to 22. EM Calculada para C10H13O3 (M+H+)) 181,08, encontrado 181,10.

Etapa B: Um frasco de base arredondada é carregado com metiléster de ácido o-tolilóxi-acético 22 (5,0 g, 27,8 mmols). Ácido clorossulfônico(13,05 g, 112,0 mmols) é adicionado em temperatura ambiente durante 5minutos. A mistura de reação é vertida sobre gelo, agitada durante outros 5minutos. Em seguida é filtrada, o resíduo dissolvido em DCM e lavada comágua três vezes. A fase orgânica é lavada com NaHCO3 saturado e salmou-ra e seca por MgSO4. O solvente é evaporado. O produto bruto é purificadopor cromatografia em sílica-gel (acetato de etila/hexano: 0-30%) para produ-zir 23 (4,8 g, 15,6 mmols, rendeu 78%) como um sólido branco: 1H-RMN(400 MHz, CDCI3) δ = 7,78 (m, 2H), 6,72 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,71 (s, 2H),3,76 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), EM Calculada, para Ci0HnO5S (M-CI+) 243,0, en-contrado 243,0.<formula>formula see original document page 25</formula>

Intermediário 24: Metil éster de ácido 2-(4-clorossulfonil-2-metil-fenóxi)-2-metil-propiônico.

Seguindo o procedimento para Intermediário 23, exceto substitu-indo metil éster de ácido 2-bromo-2-metil-propiônico para metil éster de áci-do bromoacético, o composto do título é preparado como um sólido branco:1H-RMN (400 MHz1 CDCI3) δ = 7,82 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,77 (dd, J = 2,8 Hz,8,8 Hz, 1H), 6,64 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,77 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 1,70(s, 6H),EM Calculada, para Ci2H16CIO5S (M+H+)) 307,03, encontrado 307,00.

<formula>formula see original document page 25</formula>

Intermediário 25: Metil éster de ácido 2-(4-clorossulfonil-2,5-dimetil-fenóxi)-2-metil-propiônico.

Seguindo o procedimento para Intermediário 23, exceto utilizando-se metil éster de ácido 2-bromo-2-metil-propiônico e 2,5-dimetilfenol, o compos-to do título é preparado como um sólido branco: 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ =7,51 (s, 1H), 6,31 (s, 1H), 3,71 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,10 (s, 3H), 1,51 (s, 6H),EM Calculada, para Ci3H18CIO5S (M+H+)) 320,0, encontrado 320,0.

<formula>formula see original document page 25</formula>Exemplo Α1

Ácido (342-(4-Trifluorometil-fenil)-6,7-diidro-4H-tiazolo[5,4-c]Piridin-5-il]-fenil)-acético.

Etapa A: O tubo selado seco por chama é carregado com 2-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetraidro-tiazolo[5,4-c]piridina 1 (20 mg, 0,07mmol), metil éster de ácido (3-bromo-fenil)-acético 16 (24 mg, 0,11 mmol),(tBu)3PHBF3 (2 mg, 0,01 mmol) e Cs2CO3 (46 mg, 0,14 mmol). 1,4-Dioxano(0,5 mL) é adicionado e o tubo é purgado com argônio. Em seguida,Pd2(dba)3 (3 mg, 0,003 mmol) é adicionado e a mistura é aquecida durante anoite a 120°C. A mistura contendo metil éster de ácido {3-[2-(4-Trifluorometil-fenil)-6,7-diidro-4H-tiazolo[5,4-c]piridin-5-il]-fenil}-acético bruto é utilizadosem outra purificação na Etapa B.

Etapa B: À mistura de reação da Etapa A é adicionado THF (1,5mL), uma solução de LiOH em H2O (0,7 mL) a 1 M é adicionada e a misturaé agitada durante 12 horas em temperatura ambiente. A mistura é acidifica-da com HCI (1 mL) a 1 Me extraída duas vezes com DCM. A camada orgâ-nica é lavada com salmoura, seca (MgSO4), filtrada, concentrada e purifica-da em HPLC de fase reversa (gradiente de H2OZMeCN) para proporcionar ocomposto do título (13 mg, 44% durante 2 etapas) como um vidro incolor:1H-RMN (400MHz, CDCI3) δ = 8,00 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,69 (d, J = 8,2 Hz,2H), 7,27 (m, 1H), 6,97 (m, 2H), 6,87 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 4,55 (s, 2H), 3,74 (t,J = 5,7 Hz, 2H), 3,63 (s, 2H), 3,08 (t, J = 5,4 Hz, 2H), EM calculada paraC21H18F3N2O2S (M+H+) 419,1, encontrado 419,0.

<formula>formula see original document page 26</formula>Exemplo Β1

Ácido (4-metil-3-f2-(4-trifluorometil-fenil)-6,7-diidro-4H-tiazoloí5,4-c]Piridina-5-sulfonill-fenill-acético.

Etapa A: O 2-(4-trifluorometil-fenil)-4,5,6,7-tetraidro-tiazolo[5,4-c]piridina 1 (14 mg, 0,05 mmol) é dissolvido em DCM (0,5 mL). Trietilamina(14 uL, 0.10 mmol) e metil éster de ácido (3-clorossulfonil-4-metil-fenil)-acético 12 (16 mg, 0,06 mmol) é adicionado sucessivamente e a mistura éagitada em temperatura ambiente durante 8 horas. O solvente é removidoem vácuo para proporcionar metil éster de ácido {4-metil-3-[2-(4-trifluorometil-fenil)-6,7-diidro-4H-tiazolo[5,4-c]piridina-5-sulfonil]-fenil}-acéticobruto que é utilizado sem outra purificação na Etapa B.

Etapa Β: O metil éster de ácido {4-metil-3-[2-(4-trifluorometil-fenil)-6,7-diidro-4H-tiazolo[5,4-c]piridina-5-sulfonil]-fenil}-acético bruto é dis-solvido em THF (1 mL), uma solução de LiOH em H2O (0,6 mL) a 1 M é adi-cionada e a mistura é agitada durante 12 horas em temperatura ambiente.A mistura é acidificada com HCI (0,8 mL) a 1 M e extraída duas vezes comDCM. A camada orgânica é lavada com salmoura, seca (MgSO4), filtrada,concentrado e purificada HPLC de fase reversa (gradiente de H2O/MeCN)para proporcionar o composto do título (17 mg, 68% durante duas etapas)como um sólido incolor: 1H-RMN (400MHz, CDCl3) δ = 7,97 (d, J = 8,2 Hz,2H), 7,92 (d, J = 1,6 Hz1 1H), 7,68 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,41 (dd, J = 1,6 Hz, J= 7,8 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 4,57 (s, 2H), 3,70 (s, 2H), 3,65 (t, J =5,8 Hz, 2H), 3,00 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 2,60 (s, 3H), EM calculada paraC22H20F3N2O5S2 (M+H+)) 497,1, encontrado 497,1.

Repetindo os procedimentos descritos nos Exemplos acima, uti-lizando-se materiais de partida apropriados, os seguintes compostos daFórmula I, como identificado na Tabela 1, são obtidos.<table>table see original document page 28</column></row><table><table>table see original document page 29</column></row><table><table>table see original document page 30</column></row><table>

Ensaio Transcricional

Ensaios de transfecção são utilizados para avaliar a capacidadede compostos da invenção de modular a atividade transcricional dos PPARs.Resumidamente, vetores de expressão para proteínas quiméricas contendoo domínio de ligação de DNA de levedura GAL4 fundido ao domínio de liga-ção de ligando (LBD) de PPAR§, PPARa ou PPARy são introduzidos pormeio de transfecção transitória em células mamíferas, juntamente com umplasmídeo repórter onde o gene de Iuciferase está sob o controle de um sítiode ligação de GAL4. Na exposição a um modulador de PPAR, a atividade10 transcricional de PPAR varia, e esta pode ser monitorada por mudanças emníveis de luciferase. Se as células transfectadas são expostas a um agonistade PPAR, a atividade transcricional dependente de PPAR aumenta e os ní-veis de luciferase elevam-se.

Células renais embrionárias humanas 293T (8x106) são semea-das em um frasco de 175 cm2 um dia antes do início do experimento emFBS a 10%, Penicilina/Estreptomicina/Fungizoma a 1%, Meios DMEM. Ascélulas são colhidas por lavagem com PBS (30 ml) e em seguida dissocia-ção utilizando-se tripsina (0,05%; 3ml). A tripsina é inativada pela adição demeios de ensaio (DMEM, soro bovino fetal CA-dextrana (5%). As células sãogiradas e re-suspensas a 170.000 células/ml. Uma mistura de transfecçãode plasmídeo de expressão GAL4-PPAR LBD (1 ng), plasmídeo repórter deUAS-Iuciferase (1 μg), Fugene (relação de 3:1; 6 μΙ_) e meios livres de soro(200μg) foi preparada e incubada durante 15 a 40 minutos em temperaturaambiente. Misturas de transfecção são adicionadas às células para fornecercélulas/ml a 0,16Μ, e as células (50 μg /cavidade) são então colocadas em384 placas tratadas com TC, de base sólida, brancas. As células são tam-bém incubadas a 37°C, 5,0% CO2 durante 5 a 7 horas. Uma série de 12 pon-tos de diluições (diluições em séries de 3 vezes) é preparada para cadacomposto teste em DMSO com uma concentração de composto de partida a10 μΜ. Composto teste (500 nl) é adicionado a cada cavidade de células naplaca de ensaio e as células são incubadas a 37°C, 5,0% CO2 durante 18 ahoras. O tampão de ensaio de luciferase/ Iise celular, Bright-GIo® (25%;μΙ; Promega), é adicionado a cada cavidade. Após um outra incubaçãodurante 5 minutos em temperatura ambiente, a atividade de luciferase é ava-liada.

Valores de luminescência brutos são normalizados dividindo-ospelo valor do controle de DMSO presente em cada placa. Os dados normali-zados são analisados e as curvas de resposta de dose são ajustadas utili-zando-se programa de ajuste de gráfico Prizm. EC50 é definida como a con-centração na qual o composto elicia uma resposta que está parcialmenteentre os valores máximo e mínimo. Eficácia relativa (ou percentual de eficá-cia) é calculada por comparação da resposta eliciada pelo composto com ovalor máximo obtido para um modulador de PPAR de referência.

Compostos da Fórmula I, em forma livre ou em forma de salfarmaceuticamente aceitável, exibem propriedades farmacológicas valiosas,por exemplo, como indicado pelos testes in vitro descritos neste pedido. Oscompostos da invenção preferivelmente têm uma EC50 para PPAR5 e/ouPPARa e/ou PPARy, menor do que 5 μΜ, mais preferivelmente menor doque 1 μΜ, mais preferivelmente menor do que 500 nm, mais preferivelmentemenor do que 100 nM. Os compostos da invenção preferivelmente têm umaEC50 para PPARô que é menor do que ou igual a PPARa que por sua veztem uma EC50 que é pelo menos 10 vezes menor do que PPARy.

Entende-se que os exemplos e modalidades aqui descritos sãoapenas para os propósitos ilustrativos e que várias modificações ou altera-ções na luz destes serão sugeridas pelas pessoas versadas na técnica edevem ser incluídas no espírito e competência deste pedido e escopo dasreivindicações anexas. Todas as publicações, patentes, e pedidos de paten-te citados pelo presente são aqui incorporados por referência para todos ospropósitos.

Claims (18)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a<formula>formula see original document page 33</formula>em que:η é selecionado a partir de 0, 1 e 2;R1 é selecionado a partir de -XCO2Ri3 e -OCR11RiaXCO2R13; em que X éselecionado uma partir de uma ligação e Ci-4alquileno; Rn e Ri2 são inde-pendentemente selecionados a partir de hidrogênio, Ci-4alquila e Ci-4alcóxi;ou R11 e Ri2 juntos com o átomo de carbono ao qual Rn e Ri2 são ligadosformam C3-i2cicloalquila; e Ri3 é selecionado a partir de hidrogênio e Ci-6alquila;R2 e R3 são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, halo,C1^alquila, C1^alquila halossubstituído, C1^alcoxi e C1^alcoxi halossubstitu-ído;Zé selecionado a partir de uma ligação e -S(O)0-2-;Y é selecionado a partir de O e S;R4 é selecionado a partir de hidrogênio, halo, C1^alquila, C1-Galquila halos-substituída, C1^alcoxi e Cvealcóxi halossubstituído; e os sais farmaceutica-mente aceitáveis, hidratos, solvatos e isômeros dos mesmos.

2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de que:η é selecionado a partir de O e 1;R1 é selecionado a partir de -XCO2R13 e -OCRnR^XCO2R13; em que X éselecionado a partir de uma ligação e C1^alquileno; R11 e R12 são indepen-dentemente selecionados a partir de hidrogênio, C1^alquila e C1^alccixi; ouR11 e R12 juntos com o átomo de carbono ao qual R11 e R12 são ligados for-mam C3.12cicloalquila; e R13 é selecionado a partir de hidrogênio e C1^ alqui-la;R2 e R3 são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, halo,C1-6alquila, Ci^alquila halossubstituída, C1-6alcóxi e C1-6alcóxi halossubstituído;Z é selecionado a partir de uma ligação e -S(O)0-2-;Y é selecionado a partir de O e S; eR4 é Ci-6alquila halossubstituída.

3. Composto, de acordo com a reivindicação 2, caracterizadopelo fato de que: Ri é selecionado a partir de -CH2CO2H, -(CH2)2CO2H-OC(CH2)2CO2H e -OCH2CO2H.

4. Composto, de acordo com a reivindicação 3, caracterizadopelo fato de que R2 e R3 são independentemente selecionados a partir dehidrogênio, metila e metóxi; e R4 é trifluorometila.

5. Composto, de acordo com a reivindicação 4, caracterizadopelo fato de que é selecionado a partir de: ácido {3-[2-(4-trifluorometil-fenil)-6,7-diidro-4H-tiazolo[5,4-c]piridin-5-il]-fenil}-acético; ácido 3-{3-[2-(4-trifluoro-metil-fenil)-6,7-diidro-4H-tiazolo-[5,4-c]piridin-5-il]-fenil}-propiônico; ácido3-{4-[2-(4-trifluorometil-feniÍ)-6,7-diidro-4H-tiazolo[5,4-c]piridin-5-il]-fenil}-propiônico; ácido 2-metil-2-{2-metil-4-[2-(4-trifluorometil-fenil)-6,7-diidro-4H-tiazolo[5,4-c]piridin-5-il]-fenóxi}-propiônico; ácido {4-metil-3-[2-(4-trifluorome-til-fenil)-6,7-diidro-4H-tiazolo[5,4-c]piridina-5-sulfonil]-fenil}-acético; ácido{4-metóxi-3-[2-(4-trifluorometil-fenil)-6,7-diidro-4H-tiazolo[5,4-c]piridina-5-sulfonil]-fenil}-acético; ácido {4-[2-(4-trifluorometil-fenil)-6,7-diidro-4H-tiazolo-[5,4-c]piridina-5-sulfonil]-fenil}-acético; ácido {2-metil-4-[2-(4-trifluorometil-fenil)-6,7-diidro-4H-tiazolo[5,4-c]piridina-5-sulfonil]-fenóxi}-acético; ácido 2-metil-2-{2-metil-4-[2-(4-trifluorometil-fenil)-6,7-diidro-4H-tiazolo[5,4-c]piridina-5-sulfonil]-fenóxi}-propiônico; e ácido 2-{2,5-dimetil-4-[2-(4-trifluorometil-fenil)-6,7-diidro-4H-tiazolo[5,4-c]piridina-5-sulfonil]-fenóxi}-2-metil-propiônico.

6. Método para tratar uma doença ou distúrbio em um animal emque a modulação de atividade de PPAR pode prevenir, inibir ou melhorar apatologia e/ou sintomatologia da doença, caracterizado pelo fato de quecompreende administrar ao animal uma quantidade terapeuticamente eficazde um composto como definido na reivindicação 1.

7. Método, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelofato de que a atividade de PPAR é pelo menos um PPAR selecionado a par-tir de PPARa1 PPARÔ e PPARy.

8. Método, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelofato de que a atividade de PPAR é tanto PPARa e PPARô.

9. Método, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelofato de que a doença ou distúrbio é selecionado do tratamento de profilaxia,dislipidemia, hiperlipidemia, hipercolesteremia, aterosclerose, aterogênese,hipertrigliceridemia, insuficiência cardíaca, infarto do miocárdio, doençasvasculares, doença cardiovascular, hipertensão, obesidade, caquexia, infla-mação, artrite, câncer, anorexia, anorexia nervosa, bulimia, Mal de Alzhei-mer, distúrbios da pele, doenças respiratórias, distúrbios oftálmicos, doençado intestino irritável, colite ulcerativa, doença de Crohn, diabetes tipo 1, dia-betes tipo 2 e Síndrome X.

10. Método de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelofato de que a doença ou distúrbio é selecionado a partir de Síndrome deemaciação por HIV, enfermidade crítica a longo prazo, massa muscular di-minuída e/ou resistência muscular, massa corporal magra diminuída, manu-tenção de resistência e função muscular no idoso, resistência muscular di-minuída e função muscular, e fragilidade no idoso.

11. Uso de um composto como definido em qualquer uma dasreivindicações de 1 a 5, caracterizado pelo fato de que é na fabricação deum medicamento para tratar uma doença em um animal em que a atividadede PPAR contribui para a patologia e/ou sintomatologia da doença.

12. Uso, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelofato de que a atividade de PPAR é pelo menos um PPAR selecionado a par-tir de PPARa, PPARÔ e PPARy.

13. Uso, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelofato de que a atividade de PPAR é tanto PPARa quanto PPARô.

14. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de quecompreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto, co-mo definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 5, em combinaçãocom um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.

15. Combinação farmacêutica, especialmente uma composição far-macêutica, caracterizada pelo fato de que compreende: 1) um compostocomo definido em qualquer uma das reivindicações de 1 a 5, ou um sal far-maceuticamente aceitável do mesmo; e 2) pelo menos um ingrediente ativoselecionado a partir de:a) agentes antidiabéticos tais como insulina, derivados de insuli-na e Miméticos; secretagogos de insulina tal como as sulfoniluréias, por e-xemplo, glipizida, gliburida e amarila; Iigandos de receptor de sulfoniluréiainsulinotrópicos tais como meglitinidas, por exemplo, nateglinida e repaglini-da; sensibilizante de insulina tal como inibidores de proteína tirosina fosfata-se-1 B (PTP-1B) tais como PTP-112; inibidores de GSK3 (glicogênio sintasecinase-3) tais como SB-517955, SB-4195052, SB-216763, NN-57-05441 eNN-57-05445; Iigandos de RXR tais como GW-0791 e AGN-194204; inibido-res de co-transportador de glicose dependente de sódio tal como T-1095;inibidores de glicogênio fosforilase A tais como BAY R3401; biguanidas talcomo metformina; inibidores de alfa-glicosidase tal como acarbose; GLP-1(peptídeo-1 similar ao glucagon), análogos de GLP-1 tais como Exendina-4 emiméticos de GLP-1; inibidores de dipeptidil peptidase IV tal como DPP728,vildagliptina, MK-0431, saxagliptina, GSK23A; um desmembrador de AGE;um derivado de tiazolidona (glitazona) tal como pioglitazona, rosiglitazona,ou ácido (R)-1 -{4-[5-metil-2-(4-trifluorometil-fenil)-oxazol-4-ilmetóxi]-benze-nossulfonil}-2,3-diidro-1 H-indol-2-carboxílicó, um agonista de PPARy do tiponão-glitazona, por exemplo, GI-262570;b) agentes hipolipidêmicos tal como inibidores de coenzima A 3-hidróxi-3-metil-glutarila (HMG-CoA) redutase, por exemplo, lovastatina, pita-vastatina, sinvastatina, pravastatina, cerivastatina, mevastatina, velostatina,fluvastatina, dalvastatina, atorvastatina, rosuvastatina e rivastatina; inibidoresde esqualeno sintase; FXR (receptor de farnesóide X) e Iigandos de LXRreceptor X de fígado); colestiramina; fibratos; ácido nicotínico e aspirina;c) um agente antiobesidade ou agente regulador de apetite tal comofentermina, leptina, bromocriptina, dexanfetamina, anfetamina, fenfluramina,dexfenfluramina, sibutramina, orlistat, dexfenfluramina, mazindol, fentermina,fendimetrazina, dietilpropiona, fluoxetina, bupropiona, topiramato, dietilpropi-ona, benzfetamina, fenilpropanolamina ou ecopipam, efedrina, pseudoefe-drina ou antagonistas do receptor de canabinóide;d) agentes anti-hipertensivos, por exemplo, diuréticos de Iooptais como ácido etacrínico, furosemida e torsemida; diuréticos tais como de-rivados de tiazida, cloritiazida, hidroclorotiazida, amilorida; inibidores de en-zima conversora de angiotensina (ACE) tais como benazepril, captopril, ena-lapril, fosinopril, lisinopril, moexipril, perinodopril, quinapril, ramipril e trando-lapril; inibidores de bomba de membrana de Na-K-ATPase tal como digoxi-na; inibidores de neutralendopeptidase (NEP) por exemplo, tiorfano, terteo-tiorfano, SQ29072; inibidores de ECE por exemplo, SLV306; Inibidores A-CE/NEP tais como omapatrilat, sampatrilat e fasidotril; antagonistas de angi-otensina Il tais como candesartam, eprosartam, irbesartam, losartam, telmi-sartan e valsariam, em particular, valsariam; inibidores de renina tais comoalisquireno, terlaquireno, ditequireno, RO 66-1132, RO-66-1168; bloqueado-res de receptor β-adrenérgico tais como acebutolol, atenolol, betaxolol, biso-prolol, metoprolol, nadolol, propranolol, sotalol e timolol; agentes inotrópicostais como digoxina, dobutamina e Milrinona; bloqueadores de canal de cálciotais como anlodipina, bepridil, diltiazem, felodipina, nicardipina, nimodipina,nifedipina, nisoldipina e verapamil; antagonistas de receptor de aldosterona;e inibidores de aldosterona sintase;e) um composto de aumento de HDL;f) um modulador de absorção de colesterol tal como Zetia® eKT6-971;g) análogos de Apo-Al e miméticos;h) inibidores de trombina tal como Ximelagatrana;i) inibidores de aldosterona tais como anastrazol, fadrazol, eple-renona;j) inibidores de agregação de plaqueta tais como aspirina, bissul-fato de clopidogrel;k) estrogênio, testosterona, um modulador de receptor de estro-gênio seletivo, um modulador de receptor de androgênio seletivo;I) um agente quimioterapêutico tais como inibidores de aromata-se, por exemplo, femara, antiestrogênios, inibidores de topoisomerase I, ini-bidores de topoisomerase II, agentes ativos de microtúbulo, agentes de al-quilação, antimetabólitos antineoplásticos, compostos de platina, compostosque diminuem a atividade de proteína cinase tal como um inibidor de tirosinacinase receptora de PDGF preferivelmente Imatinib ou 4-Metil-N-[3-(4-metil-imidazol-1 -il)-5-trifluorometil-fenil]-3-(4-piridin-3-il-pirimidin-2-ilamino)-benzamida; em) um agente de interação com um receptor de 5-HT3 e/ou umagente que interage com receptor 5-HT4 tal como tegaserod, maleato de hi-drogênio de tegaserod, cisaprida, cilansetrona;ou, em cada caso um sal farmaceuticamente aceitável do mes-mo; e opcionalmente um veículo farmaceuticamente aceitável.

16. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação14, ou uma combinação como definida na reivindicação 15, caracterizadapelo fato de que é para o tratamento ou prevenção de dislipidemia, hiperlipi-demia, hipercolesteremia, aterosclerose, hipertrigliceridemia, insuficiênciacardíaca, infarto do miocárdio, doenças vasculares, doença cardiovascular,hipertensão, obesidade, inflamação, artrite, câncer, Mal de Alzheimer, dis-túrbios da pele, doenças respiratórias, distúrbios oftálmicos, doenças infla-matórias do intestino, IBDs (doença do intestino irritável), colite ulcerativa,doença de Crohn, condições em que a tolerância à glicose prejudicada, hi-perglicemia e resistência à insulina estão implicadas, tal como diabetes dotipo 1 e tipo 2, Metabolismo de Glicose Prejudicado (IGM), Tolerância à gli-cose prejudicada (IGT), Glicose de Jejum Prejudicada (IFG), e Síndrome-X.

17. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesde 1 a 5, ou uma composição farmacêutica como definida na reivindicação14, ou uma combinação como definida na reivindicação 15, caracterizadopelo fato de que é para uso como um medicamento.

18. Uso de um composto como definido em qualquer uma dasreivindicações de 1 a 5, ou de uma composição farmacêutica como definidana reivindicação 14, ou de uma combinação de acordo com a reivindicação-15, caracterizado pelo fato de que é para a fabricação de um medicamentopara o tratamento ou prevenção de dislipidemia, hiperlipidemia, hipercoleste-remia, aterosclerose, hipertrigliceridemia, insuficiência cardíaca, infarto domiocárdio, doenças vasculares, doença cardiovascular, hipertensão, obesi-dade, inflamação, artrite, câncer, Mal de Alzheimer, distúrbios da pele, doen-ças respiratórias, distúrbios oftálmicos, doenças inflamatórias do intestino,IBDs (doença do intestino irritável), colite ulcerativa, doença de Crohn, con-dições em que a tolerância à glicose prejudicada, hiperglicemia e resistênciaà insulina estão implicadas, tal como diabetes do tipo 1 e tipo 2, Metabolismode Glicose Prejudicado (IGM), Tolerância à glicose prejudicada (IGT), Glico-se em Jejum Prejudicada (IFG), e Síndrome-X.