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BRPI0616898A2 - agente de tratamento de dermatite tópica e uso do mesmo - Google Patents

agente de tratamento de dermatite tópica e uso do mesmo Download PDF

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BRPI0616898A2
BRPI0616898A2 BRPI0616898-1A BRPI0616898A BRPI0616898A2 BR PI0616898 A2 BRPI0616898 A2 BR PI0616898A2 BR PI0616898 A BRPI0616898 A BR PI0616898A BR PI0616898 A2 BRPI0616898 A2 BR PI0616898A2
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BR
Brazil
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group
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hydroxymethyl
dimethoxynaphthalene
bis
Prior art date
Application number
BRPI0616898-1A
Other languages
English (en)
Inventor
Atsuko Naotsuka
Matsuo Kikuchi
Original Assignee
Mitsubishi Tanabe Pharma Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Mitsubishi Tanabe Pharma Corp filed Critical Mitsubishi Tanabe Pharma Corp
Publication of BRPI0616898A2 publication Critical patent/BRPI0616898A2/pt

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Abstract

AGENTE DE TRATAMENTO DE DERMATITE TóPICA E USO DO MESMO. A presente invenção refere-se a um agente de tratamento de dermatite tópica que compreende um composto de piridina representado pela fórmula a seguir [I]: na qual R^ 1^ e R^ 2^, cada um, representam um grupo alcóxi inferior, =X- representa um grupo representado pela fórmula: ou um grupo representado pela fórmula: =N-, Anel A representa um grupo heterocíclico contendo nitrogênio bicíclico saturado ou insaturado tendo 1 a 4 substituintes selecionados de grupo hidroxila, grupo oxo, um grupo alcóxi inferior, um grupo dialquil aminofenila inferior, um grupo piperidino-alcóxi inferior, um grupo morfolino-alcóxi inferior, um grupo cicloalquilamino inferior-alquilamino inferior, grupo piridila e grupo morfolino, e representa uma ligação simples ou uma ligação dupla, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste como um ingrediente ativo.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "AGENTE DETRATAMENTO DE DERMATITE TÓPICA E USO DO MESMO".
CAMPO TÉCNICO
A presente invenção refere-se a um agente tópico novo útil parao tratamento de dermatite como dermatite atópica e outras.
ANTECEDENTES DA TÉCNICA
Dermatite é uma doença inflamatória na pele contra vários tiposde invasão endogenética e exogenética, e a doença inclui dermatite atópica,dermatite de contato, dermatite seborréica, eczema numular, eczema de au-to-sensibilização e outras. Estas dermatites acompanham coceira em muitoscasos. Também, destas, dermatite atópica é uma doença inflamatória crôni-ca curável que repete remissão e exacerbação, e envolvimento de umareação de fase tardia que acompanha invasão de eosinófilos ou linfócitoe produção de vários tipos de citocinas em um sítio de inflamação tem sidosugerido para patogenia e cronicidade da doença (Literaturas de Não-Patente 1 e 2).
Para o tratamento de dermatite atópica, um tratamento por ummedicamento dependendo do sintoma tem sido empregado em combinaçãocom remoção de fatores de doenças causativas ou exacerbação e cuidadode pele, e um agente esteróide tópico tem sido principalmente usado contrainflamação. Também, tacrolimo que é um tipo de um agente imunossupres-sor tem sido recentemente usado para o tratamento de dermatite atópica.Porém, estes medicamentos existentes não são necessariamente satisfeitosnos pontos de segurança e efeitos colaterais. Desse modo, foi desejado de-senvolver um agente terapêutico para dermatite que não só tenha eficáciamas também segurança alta.
Foi conhecido que o Composto [I], que é um ingrediente ativo dapresente invenção, tem atividade inibidora de fosfodiesterase IV seletiva(PDE IV), e é útil como um agente para a profilaxia e o tratamento de asma esimilares. (Literaturas de Patente 1 e 2). Porém, não tem sido relatado que odito Composto [I] seja útil como um agente para tratamento de dermatitecomo dermatite atópica e outras.Literatura de Patente 1: EP 748.805 B (pág. 2)
Literatura de Patente 2: EP 848.000 B (pág. 2)
Literatura de Não-Patente 1: Iwamoto et al., J. Leukoc. Biol., Vol.52, páginas 572-578 (1992)
Literatura de Não-Patente 2: Frigas et al., J. Allergy Clin. Immu-nol., Vol. 77, páginas 527-537 (1986)
DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO
PROBLEMAS A SEREM SOLUCIONADOS PELA INVENÇÃO
A presente invenção é para prover um agente tópico novo útilpara o tratamento de dermatite como dermatite atópica e outras.
MEIOS PARA SOLUCIONAR OS PROBLEMAS
A presente invenção refere-se a um agente de tratamento dedermatite tópica que compreende, como um ingrediente ativo, um compostorepresentado pela fórmula a seguir [I]:
<formula>formula see original document page 3</formula>
na qual R1 e R2, cada um, representam um grupo alcóxi inferior,=X- representa um grupo representado pela fórmula:
<formula>formula see original document page 3</formula>
ou um grupo representado pela fórmula: =N-, Anel A representa um grupoheterocíclico contendo nitrogênio bicíclico saturado ou insaturado tendo 1 a4 substituintes selecionados de grupo oxo, grupo hidroxila, um grupo alcóxiinferior, um grupo dialquil aminofenila inferior, um grupo piperidino-alcóxi in-ferior, um grupo morfolino-alcóxi inferior, um grupo cicloalquilamino inferior-alquilamino inferior, grupo piridila e grupo morfolino, e ~ representa umaligação simples ou uma ligação dupla,
ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.A presente invenção também se refere a um uso do compostorepresentado pela fórmula [I] supracitada ou um sal farmaceuticamente acei-tável deste para a fabricação de uma preparação a ser usada para um tra-tamento tópico de dermatite.
A presente invenção também se refere a um método para tratardermatite que compreende aplicar uma preparação que compreende o com-posto representado pela fórmula [I] supracitada ou um sal farmaceuticamen-te aceitável deste como um ingrediente ativo para a parte afetada.
EFEITOS DA INVENÇÃO
O agente de tratamento de dermatite tópica da presente inven-ção mostrou um excelente efeito inibidor de inchação da orelha em um mo-delo de dermatite (camundongo), de forma que é útil para o tratamento dedermatite como dermatite atópica e outras. Também, ele tem um efeito cola-teral pequeno em uma pele (fotossensibilidade, citotoxicidade e similares),de forma que tem uma característica de que a segurança é alta como umagente de tratamento de dermatite tópica.
MELHOR MODO PARA REALIZAR A INVENÇÃO
No Composto [I] que é um ingrediente ativo da presente inven-ção, como o grupo heterocíclico contendo nitrogênio bicíclico saturado ouinsaturado representado pelo Anel A, podem ser mencionados, por exemplo,grupo quinolila, grupo diidroquinolila, grupo tetraidroquinolila, grupo isoquino-Iila1 grupo diidroisoquinolila, grupo tetraidroisoquinolila, grupo ftalazinila, gru-po diidroftalazinila ou outros. Destes, o grupo tetraidroquinolila ou o grupodiidroisoquinolila é preferido. Como exemplos específicos dos substituintesneste grupo heterocíclico podem ser mencionados 1 a 4 grupos seleciona-dos do grupo oxo, grupo hidroxila, um grupo alcóxi inferior (grupo metóxi esimilares), um grupo dialquil aminofenila inferior (grupo dimetilaminofenila esimilares), um grupo piperidino-alcóxi inferior (grupo piperidinoetóxi e simila-res), um grupo morfolino-alcóxi inferior (grupo morfolinoetóxi e similares), umgrupo cicloalquilamino inferior-alquilamino inferior (grupo cicloexilaminopropi-Iamino e similares), grupo piridila e grupo morfolino.
Como o grupo alcóxi inferior de R1 e R2, podem ser menciona-dos, por exemplo, grupo metóxi, grupo etóxi ou outros, e destes, grupo me-tóxi é preferido.
Dentre os Compostos [I] que são ingredientes ativos da presen-te invenção, como exemplos específicos dos compostos preferidos pode sermencionado, um composto em que R1 e R2 são grupos metóxi, e =X- é umgrupo representado pela fórmula:
<formula>formula see original document page 5</formula>
Como o outro Composto preferido [I], pode ser mencionado umcomposto em que R1 e R2 são grupos metóxi, e =X- é um grupo representa-do pela fórmula: =N-.
Dentre os Compostos [I] que são ingredientes ativos da presen-te invenção, como compostos mais preferidos pode ser mencionado, umcomposto em que o Anel A é um grupo representado pela fórmula:
<formula>formula see original document page 5</formula>
Entre os ingredientes ativos supracitados de acordo com a pre-sente invenção, compostos particularmente preferidos podem ser menciona-dos um composto selecionado de:
1 -[2-(1,2-diidro-3-morfolino-2-oxoquinolin-1 -il)piridin-4-il]-2,3-bis(hidroximetil)-6,7-dimetoxinaftaleno;
1 -[2-[1,2-diidro-5-(2-piperidinoetóxi)-1 -oxoisoquinolin-2-il]piridin-4-il]-2,3-bis(hidroximetil)-6,7-dimetoxinaftaleno;
1 -[2-[1,2-diidro-5-(2-morfolinoetóxi)-1 -oxoisoquinolin-2-il]piridin-4-il]-2,3-bis(hidroximetil)-6,7-dimetoxinaftaleno;
1 -[2-[1,2-diidro-3-oxoisoquinolin-2-il]piridin-4-il]-2,3-bis(hidroximetil)-6,7-dimetoxinaftaleno;
1 -[2-(4-hidróxi-1,2,3,4-tetraidroquinolin-1 -il)piridin-4-il]-2,3-bis(hidroximetil)-6,7-dimetoxinaftaleno;
1-[2-[(4S)-4-hidróxi-1,2,3,4-tetraidroquinolin-1-il]-piridin-4-il]-2,3-bis(hidroximetil)-6,7-dimetoxinaftaleno;
1 -[2-[(4R)-4-hidróxi-1,2,3,4-tetraidroquinolin-1 -il]-piridin-4-il]-2,3-bis(hidroximetil)-6,7-dimetoxinaftaleno;
1 -[2-[1,2-diidro-4-[3-(cicloexilamino)propilamino]-2-oxoquinolin-1 -il]piridin-4-il]-2,3-bis(hidroximetil)-6,7-dimetoxinaftaleno;
1 -[2-[4-(dimetilaminofenil)ftalazin-1 (2H)-ona-2-il]-piridin-4-il]-2,3-bis(hidroximetil)-6,7-dimetoxinaftaleno;
1 -[2-[6,7-dimetóxi-4-(3-piridil)ftalazin-1 (2H)-ona-2-il]piridin-4-il]-2.3-bis(hidroximetil)-6,7-dimetoxinaftaleno; e
(3S)-1 -[2-[4-(dimetilaminofenil)ftalazin-1 (2H)-ona-2-il]piridin-4-il]-3.4-diidro-3-hidroximetil-6,7-dimetóxi-isoquinolina;
ou um sal farmaceuticamente aceitável destes.
No Composto [I] que é um ingrediente ativo da presente inven-ção, quando tiver um carbono assimétrico no esqueleto de diidroisoquinolinaou no grupo cíclico A, há um número plural de estereoisômeros (isômerodiastereomérico, isômero óptico) com base no(s) carbono(s) assimétrico(s),e qualquer um dos dois dos estereoisômeros e uma mistura destes são con-tidos no(s) ingrediente(s) ativo(s) da presente invenção.
Além disso, no Composto [I] que é um ingrediente ativo da pre-sente invenção, os produtos solvatados como um hidrato e similares sãocontidos.
Como um sal farmaceuticamente aceitável do Composto [I] su-pracitado, pode ser mencionado, por exemplo, um sal inorgânico como clori-drato, sulfato e bromidrato, um sal de ácido orgânico tal como acetato, fuma-rato, oxalato, metanossulfonato, maleato e p-toluenossulfonato.
O agente de tratamento de dermatite tópica da presente inven-ção é útil para o tratamento de dermatite atópica, dermatite de contato, der-matite seborréica, psoríase, eczema (eczema numular, eczema de auto-sensibilização e similares) e similares.
Também, no Composto [I] que é um ingrediente ativo da presen-te invenção, um composto que não mostra substancialmente toxicidade talcomo irritação Iocalj JotossensibiIidade de pele e similares, pelo menos nafaixa de uma dose eficaz para tratamento de dermatite tópica. Um agente detratamento de dermatite tópica que compreende um tal composto da presen-te invenção é útil no ponto de segurança.
O Composto [I] supracitado ou um sal farmaceuticamente acei-tável deste pode ser obtido por um método conhecido (por exemplo, um mé-todo descrito na Patente EP No. 748.805 ou Patente EP No. 848.000: vide oesquema de reação a seguir).
Composto [ I ]
No esquema de reação supracitado, Ra representa um grupoprotetor para o grupo carboxila, =Xr representa um grupo representado pelafórmula: =N- ou representado pela fórmula:
<table>table see original document page 7</column></row><table>
(Rb representa um grupo protetor para o grupo carboxila)Y representa um átomo de halogênio, e os outros símbolos têmos mesmos significados como definidos acima.Como o grupo protetor para o grupo carboxila, pode ser men-cionado, por exemplo, um grupo alquila inferior e similares.
Dentre o Composto [I] que é um ingrediente ativo da presenteinvenção, um composto em que o Anel A é um grupo representado pela fór-mula a seguir:
<formula>formula see original document page 8</formula>
pode ser preparado, por exemplo, condensando um composto de tetraidro-quinolina opticamente ativo representado pela fórmula a seguir:
<formula>formula see original document page 8</formula>
em que OZ representa um grupo hidroxila protegido,
e o Composto [II], reduzindo o dito produto de reação através de boroidreto de sódio e similares, e depois, removendo o grupo protetor (porexemplo, grupo terc-butildimetilsilila e similares) para o grupo hidroxila doproduto.
O composto de tetraidroquinolina opticamente ativo [lll-a] ou[lll-b] supracitado pode ser preparado, por exemplo, submetendo um com-posto de 4-oxotetraidroquinolina representado pela fórmula [V]:
<formula>formula see original document page 8</formula>
em que R representa um grupo protetor para o grupo amino, para reduçãoassimétrica na presença de um catalisador de CBS como (R)- ou (S)-2-metil-CBS-oxazaborolidina e um composto de boro hidrogenado, depois, introdu-zindo um grupo protetor tal como um grupo terc-butildimetilsilila e similares,no grupo hidroxila na posição 4 do produto, e removendo o grupo protetor(R) para o grupo amino. Como o grupo protetor para o grupo amino, podeser mencionado, por exemplo, grupo benziloxicarbonila e similares.
No agente de tratamento de dermatite tópica da presente inven-ção, além do Composto [I] ou um sal farmaceuticamente aceitável desteque é um ingrediente ativo, um aditivo para uma preparação farmacêuticacomo um intensificador de absorção, um agente de ajuste de pH, um con-servante, um agente aromatizante, um agente dispersante, um umectante,um estabilizante, um agente de suspensão, um tensoativo e similares, po-dem ser formulados sozinhos ou em combinação de dois ou mais em mistu-ra, se desejado.
Como o intensificador de absorção, pode ser mencionado, porexemplo, um álcool monoídrico tendo 20 ou menos átomos de carbono (ál-cool etílico, álcool isopropílico, álcool estearílico e similares), derivados depirrolidona (2-pirrolidona, 1-metil-2-pirrolidona e similares), uréias (uréia, ti-ouréia e similares), ciclodextrinas (α-ciclodextrina e similares), mentol, 1-dodecilazacicloeptan-2-ona, tioglicolato de cálcio, Iimoneno e similares. Umteor do intensificador de absorção pode variar, dependendo da forma de do-sagem, ingredientes da base e similares, e em geral, são desejavelmente0,1% em peso ou mais, preferivelmente 0,3% em peso ou mais para o pro-pósito de eficazmente produzir uma ação intensificadora de absorção, e de-sejavelmente 10% em peso ou menos, preferivelmente 5% em peso ou me-nos para o propósito de inibir efeito colateral.
Exemplos específicos do agente de ajuste de pH podem sermencionados, por exemplo, um ácido inorgânico como ácido clorídrico, ácidosulfúrico, ácido fosfórico e similares, um ácido orgânico tal como ácido acéti-co, ácido succínico, ácido fumárico, ácido málico e similares, um sal de me-tal destes ácidos e similares. Uma quantidade do agente de ajuste de pH aser formulado pode variar, dependendo da forma de dosagem ou ingredien-tes da base, e em geral, é preferivelmente assim formulada de forma que umpH da preparação muda de 4 para 8.
Exemplos específicos do conservante podem ser mencionados,por exemplo, ácido p-hidroxibenzóico, metilparabeno, clorobutanol, álcoolbenzílico, p-hidroxibenzoato de metila e similares.
Exemplos específicos do agente aromatizante podem ser men-cionados, por exemplo, mentol, óleo de rosa, óleo de eucalipto, d-cânfora esimilares, e exemplos específicos do agente dispersante podem ser mencio-nados, por exemplo, metafosfato de sódio, polifosfato de potássio, anidridode ácido silícico e similares.
Exemplos específicos do umectante podem ser mencionados,por exemplo, propileno glicol, glicerina, sorbitol, Iactato de sódio, hialuronatode sódio e similares, e exemplos específicos do estabilizante podem sermencionados, por exemplo, hidrogenossulfito de sódio, tocoferol, ácido etile-nodiamino tetraacético (EDTA), ácido cítrico e similares.
Exemplos específicos do agente de suspensão podem ser men-cionados, por exemplo, pó de tragacanto, pó de goma arábica, bentonita,carboximetil celulose sódica e similares, e exemplos específicos do tensoati-vo podem ser mencionados, por exemplo, óleo de rícino endurecido compolioxietileno, éster de ácido graxo de sorbitano como sesquioleato de sorbi-tano e similares, estearato de polioxila e similares.
Um agente de tratamento de dermatite da presente invençãopode ser usado como um agente tópico para o propósito de administrá-lodiretamente a uma área de dermatite, e uma forma de dosagem deste podeser mencionada, por exemplo, um ungüento, um creme, uma loção, um Iini-mento, um cataplasma, um curativo, um emplasto, um gesso, um líquido esimilares.
Quando a forma de dosagem supracitada for um ungüento ouum creme, uma base oleaginosa, uma base solúvel em água, uma base deemulsão ou uma base de suspensão pode ser usada como uma base.
Como base oleaginosa, podem ser mencionados, por exemplo,um hidrocarboneto (um hidrocarboneto tendo 12 a 32 átomos de carbono,parafina líquida, vaselina branca, esqualeno, esqualano, base plástica e si-milares), um álcool superior (um álcool monoídrico alifático tendo 12 a 30átomos de carbono como álcool laurílico, álcool cetílico, álcool estearílico,álcool oléico e similares), um ácido graxo superior (um ácido graxo saturadoou insaturado tendo 6 a 32 átomos de carbono como ácido palmítico e ácidoesteárico), um éster de ácido graxo superior (um éster de ácido graxo comopalmitato de miristila e estearato de estearila; um éster de um ácido graxotendo 10 a 32 átomos de carbono como Ianolina e cera de carnaúba, e umálcool monoídrico alifático tendo 14 a 32 átomos de carbono; um éster de umácido graxo saturado ou insaturado tendo 10 a 22 átomos de carbono e gli-cerina, como monolaurato de glicerila, e seu produto hidrogenado, e simila-res), óleo vegetal, óleo animal e similares.
Como base solúvel em água, pode ser mencionado, por exem-plo, um glicol (etileno glicol, propileno glicol, polietileno glicol e similares), esimilares.
Como base de emulsão, podem ser mencionadas, por exemplo,uma base do tipo óleo-em-água, uma base do tipo água-em-óleo e outras.Como base do tipo óleo-em-água, podem ser mencionados uma base prepa-rada emulsificando ou dispersando um componente como a Ianolina supraci-tada, propileno glicol, álcool estearílico, vaselina, óleo de silicone, parafinalíquida, monoestearato de glicerila, polietileno glicol e similares, em uma faseaquosa na presença ou na ausência de um tensoativo, e similares. Comobase do tipo água-em-óleo, pode ser mencionada uma base preparada a-crescentando água a um componente como vaselina, um álcool alifático su-perior, parafina líquida e similares, na presença de um tensoativo não-iônico,e emulsificando ou dispersando a mistura, e similares. Também, como baseda suspensão, pode ser mencionada uma base aquosa preparada adicio-nando um agente de suspensão tal como amido, glicerina, uma carboximetilcelulose de viscosidade alta, polímero de carboxivinila e similares à águapara fazer um gel, e similares.
Um agente de tratamento de dermatite da presente invençãopode ser preparado por um método de preparação convencionalmente em-pregado de uma preparação tópica. Por exemplo, um ungüento ou um cremepodem ser preparados misturando e amassando, emulsificando ou suspen-dendo as matérias-primas de uma base dependendo da respectiva forma dedosagem para preparar a base, adicionando um(ns) ingrediente(s) ativo(s) evários tipos de aditivos, e misturando-o(s) em um misturador tal como ummisturador de parafuso e similares.
A loção pode ser usada em qualquer forma como um tipo desuspensão, tipo de emulsão e solução. Como uma base para a loção do tiposuspensão, pode ser mencionada uma mistura de um agente de suspensãoincluindo gomas como goma arábica, goma tragacanto e outras, celulosescomo metil celulose, hidroxietil celulose e outras, argilas como bentonita eoutras com água, e similares. Como uma base para a loção do tipo emulsão,pode ser mencionada uma base em que água e uma substância oleosa in-cluindo um ácido alifático como ácido esteárico, ácido oléico e similares, umálcool superior tal como álcool estearílico, álcool cetílico e similares, sãoemulsificados, e similares. Como uma base para a loção do tipo solução,podem ser mencionados água e um álcool como etanol, glicerina, propilenoglicol e similares. A loção pode ser preparada, por exemplo, acrescentandovários componentes de base à água purificada, misturando e agitando osmesmos, depois, adicionando um/uns ingrediente(s) ativo(s) e um/uns aditi-vo(s) à mistura, e submetendo à filtração, se necessário.
Como uma base para o linimento, podem ser mencionados, porexemplo, óleos vegetais como azeite de oliva e similares, alcoóis como eta-nol, isopropanol e similares, ou uma mistura dos acima com água, e simila-res. O linimento pode ser preparado, por exemplo, dissolvendo um ingredi-ente ativo na base, e adicionando um/uns aditivo(s) a uma preparação paraa mistura se desejado e misturando os mesmos.
Como uma base para um cataplasma, pode ser mencionado,por exemplo, polímero solúvel em água como ácido poliacrílico, álcool poliví-Iico e polivinil pirrolidona e similares. O cataplasma pode ser preparado, porexemplo, misturando um ingrediente ativo, a base e um/uns aditivo(s) opcio-nalmente desejado(s) a uma preparação, aquecendo os mesmos e depoisesfriando.
Como uma base para o curativo, emplasto ou gesso, podem serusados, por exemplo, um suporte como tecido não-tecido e similares, umelastômero tal como borracha natural, borracha de isopreno e similares, ummaterial de enchimento como flor de zinco, óxido de titânio e similares, umaderente como uma resina de terpeno e similares, um agente de descama-ção como acetato de vinila e similares, um agente amaciante como parafinalíquida e similares, um agente antienvelhecimento como dibutilidroxitolueno(BHT) e similares, em uma combinação opcional destes. O curativo, emplas-to, gesso e similares podem ser preparados pela maneira convencional talcomo um método de solução, um método de termocompressão e similares.
Como o solvente para a preparação do líquido, podem ser men-cionados, por exemplo, água, etanol, álcool isopropílico, álcool benzílico,polietileno glicol (PEG400 .e similares), propileno glicol, carbonato de propi-leno ou uma mistura destes, e similares. Também, o dito líquido pode serusado impregnando com gaze, um curativo de ferida e similares.
Uma quantidade do ingrediente ativo a ser formulado na prepa-ração supracitada pode variar dependendo de uma forma da preparação, e,por exemplo, no caso de um ungüento ou um creme, é preferivelmente0,0025 a 5% em peso, particularmente 0,005 a 0,5% em peso, e no caso deum líquido, é preferivelmente 0,1 a 200 mg/ml, particularmente 0,2 a20 mg/ml. Uma dose de administração do agente de tratamento de dermatiteda presente invenção pode ser determinada dependendo de um tipo ou sin-toma de dermatite e similares, e uma quantidade adequada da preparaçãosupracitada pode ser aplicada a uma área doente de uma vez a várias vezesao dia.
No presente relatório descritivo, o termo alquila inferior ou alcóxiinferior significa uma alquila ou alcóxi tendo 1 a 6 átomos de carbono, prefe-rivelmente uma alquila ou alcóxi tendo 1 a 4 átomos de carbono, e cicloalqui-la inferior significa uma cicloalquila tendo 3 a 8 átomos de carbono, preferi-velmente uma cicloalquila tendo 3 a 6 átomos de carbono.
EXEMPLOS
No seguinte, a presente invenção é especificamente explicadareferindo-se aos Experimentos e similares, mas a presente invenção não élimitada por estes Experimentos e similares.EXPERIMENTO
(1) Efeitos dos compostos de teste ém modelo de dermatite de contato(método)
Camundongos BALB/c machos (BALB/c AnNCrICrIj1 5 semanasde idade, período de aclimação: uma semana, peso do corpo: 20 a 30 g, umgrupo: 4 a 6 camundongos, disponíveis de CHARLES RIVER LABORATO-RIES JAPAN, INC.) foram sensibilizados por aplicação epicutânea de 100 [iLde 0,5% (p/v) de solução de oxazolona (Solvente: acetona) no abdômenraspado (Dia 0). Ao 7S dia (Dia 7) após sensibilização, os camundongos fo-ram revestidos em ambos os lados das orelhas direitas poraplicação tópicade 20 pL (10 μί para cada lado) de 0,5% (p/v) de solução de oxazolona con-tendo 1% (p/v) dos respectivos compostos de teste (Solvente: acetona ouuma mistura de quantidade igual de acetona/etanol). [Espessura da orelhafoi medida antes e 24 horas após o teste desafio usando uma medida deespessura]. No grupo de controle, camundongos sensibilizados foram testa-dos com 20 μί de 0,5% (p/v) de solução de oxazolona contendo nenhumcomposto de teste (Solvente: acetona) nas orelhas direitas.
COMPOSTOS DE TESTE
Os compostos de teste usados neste Experimento são mostra-dos nas Tabelas a seguir 1 a 3.TABELA 1
<table>table see original document page 15</column></row><table>
*: Cloridrato.TABELA 2
<table>table see original document page 16</column></row><table>TABELA 3<table>table see original document page 17</column></row><table>
(RESULTADO)
Efeitos dos respectivos compostos de teste foram expressospela taxa inibitória de inchação da orelha(%) calculado pela fórmula a seguir.Os resultados são como mostrados na Tabela 4 a seguir.
A taxa inibitória de inchação da orelha(%) = [1 -(média da incha-ção da orelha do grupo tratado com o composto de teste/média da inchaçãoda orelha do grupo de controle)] χ 10O
Nota) A inchação da orelha = Espessura da orelha 24 horas após o teste de-safio no Dia 7 - Espessura da orelha antes do teste desafio no Dia 7
(2) Efeitos dos compostos de teste sobre os modelos de derma-tite induzidos pela aplicação tópica repetida de hapteno.
MÉTODO:
No Dia 7, camundongos BALB/c machos (BALB/c AnNCrICrIj, 5semanas de idade, período de aclimatação: uma semana, peso do corpo: 20a 30 g, um grupo: 4 a 6 camundongos, disponíveis de CHARLES RIVERLABORATORIES JAPAN1ΊNC.) foram sensibilizados em ambos os lados dasorelhas direitas por uma aplicação tópica de 20 uL (10 uL para cada lado) de0,5% (p/v) de solução de oxazolona (Solvente: acetona)(Dia - 7). Nos res-pectivos pontos do 7° dia (Dia 0), 9° dia (Dia 2), 11° dia (Dia 4), 14° dia (Dia7) e 169 dia (Dia 9) após sensibilização, os camundongos foram desafiadosem ambos os lados das orelhas direitas por aplicação tópica de 20 μΙ_ (10 μΙ_para cada lado) de 0,5% (p/v) de solução de oxazolona contendo 1% (p/v)dos respectivos compostos de teste (Solvente: acetona ou uma mistura dequantidade igual de acetona/etanol). A espessura da orelha foi medida antesdo teste desafio da solução ou suspensão de composto de teste usandouma medida de espessura. Ao dia final (Dia 9), a espessura da orelha foimedida também 24 horas após o teste desafio. No grupo de controle, os a-nimais sensibilizados foram testados com 20 μL de 0,5% (p/v) de solução deoxazolona não contendo qualquer composto de teste (Solvente: acetona)nas orelhas direitas.
COMPOSTO DE TESTE:
Compostos descritos nas Tabelas 1 a 3 supracitadas foram usa-dos.
RESULTADOS:
Efeitos dos respectivos compostos de teste foram expressoscom a taxa inibitória de inchação da orelha(%) calculada seguindo a fórmula.Os resultados são como mostrados na Tabela 4.
A taxa inibitória de inchação da orelha(%) = [1-(média da incha-ção da orelha do grupo tratado com composto de teste/média da inchaçãoda orelha do grupo de controle)] χ 100
Nota) Média da inchação da orelha = (Espessura da orelha 24 horas após oteste desafio final no Dia 9) - (Espessura da orelha antes da sensibilizaçãono Dia -7)TABELA 4
<table>table see original document page 19</column></row><table>
EXEMPLO DE PREPARAÇÃO 1
(1) 200 ml de uma solução de tolueno contendo 20,00 g de 1-(2-bromo-4-piridil)-2,3-bis(metoxicarbonil)-6,7-dimetoxinaftaleno foram coloca-dos em ultra-som sob pressão reduzida, depois, 975 mg de acetato de palá-dio, 1009 mg de tetrafluoroborato de tri-terc-butilfosfônio, 13,72 g de (4S)-4-(terc-butildimetilsililóxi)-l ,2,3,4-tetraidroquinolina e 6,26 g de terc-butóxido desódio foram adicionados à mistura sob temperatura ambiente, e após substi-tuir a atmosfera com nitrogênio, a mistura foi agitada a 100°C durante 4 ho-ras. Após esfriar a mistura permitindo repousar, 100 ml de uma solução decloreto de amônio aquosa saturada, 100 ml de água e 100 ml de acetato deetila foram adicionados à mistura de reação, e a dita mistura foi filtrada comCelite. Celite foi lavado com 100 ml de acetato de etila, e a camada orgânicafoi separada. A dita camada orgânica foi lavada com 100 g de 20% de solu-ção salina, secada em sulfato de magnésio anidro e depois concentrada. Oresíduo resultante foi purificado através de cromatografia de coluna em síli-ca-gel (n-hexano:acetato de etila = 5:1 a 4:1) para obter 22,31 g (Rendimen-to: 80%) de 1-[2-[(4S)-4-(terc-butildimetilsililóxi)-1,2,3,4-tetraidroquinolin-1-il]-4-piridil]-2,3-bis(metoxicarbonil)-6,7-dimetoxinaftaleno.
MS (APCI) m/z: 643 [M+H]+
[a]D28=-62° (metanol, c=1).
(2) A 212 ml de uma solução de tetraidrofurano contendo 21,21g do composto obtido (1) supracitado foram adicionados 8,74 g de boroidretode sódio em temperatura ambiente, e depois, 16,9 ml de metanol foram adi-cionados a gotas à mistura a 60°C por 2 horas. À dita mistura de reação fo-ram também adicionados 8,74 g de boroidreto de sódio na mesma tempera-tura, e 16,9 ml de metanol foram adicionados em gotas à mistura por 2 horas.Após esfriar a mistura permitindo repousar, 212 g de 20% de solução salinaforam adicionados à mistura de reação, e a mistura foi extraída com 212 mlde acetato de etila. A camada aquosa foi extraída com 212 ml de acetato deetila, as camadas orgânicas foram combinadas e lavadas com 212 g de 20%de solução salina, secadas em 10,6 g de sulfato de magnésio anidro, e con-centradas sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado atravésde cromatografia de coluna em sílica-gel (Solvente; n-hexano/acetato de eti-la =1/1 a 2/1) para obter 17,86 g (Rendimento: 92%) de 1 -[2-[(4S)-4-(terc-butildimetilsililóxi)-1,2,3,4-tetraidroquinolin-l -il]-4-piridil]-2,3-bis(hidroximetil)-6,7-dimetoxinaftaleno.
MS (APCI) m/z: 587 [M+H]+
[a]D28=-77° (metanol, c=1).
(3) A 17,00 g do composto obtido (2) supracitado foram adicio-nados 8,3 ml de ácido acético e 289 ml de solução de fluoreto de tetrabutilamônio-tetraidrofurano a 1M em um banho de água, e a mistura foi agitadaem temperatura ambiente durante 4 horas. À mistura de reação foram tam-bém adicionados 145 ml de solução de fluoreto de tetrabutil amônio-tetra-idrofurano a 1M em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada na mesmatemperatura durante 2 horas. À mistura de reação foram adicionados 6% desolução de hidrogenocarbonato de sódio aquosa e 25% de solução salina, eextraída com acetato de etila. O extrato foi secado em sulfato de magnésioanidro, filtrado e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduoresultante foi purificado através de cromatografia de coluna em sílica-gel(Solvente; clorofórmio/metanol = 99/1 a 96/4) para obter 10,4 g (Rendimento:72%) de 1 -[2-[(4S)-4-hidróxi-1,2,3,4-tetraidroquinolin-1 -il]-4-piridil]-2,3-bis(hi-droximetil)-6,7-dimetoxinaftaleno como um produto bruto. A 30,6 ml de umasolução de etanol contendo 10,2 g do dito composto foram adicionados 10,6ml de água a 40°C. Após precipitação dos cristais, 306 ml de água foramadicionados à mistura para esfriar o mesmo. Cristais precipitados foram co-Ihidos através de filtração, lavados com 20,6 ml de água, e secados em tem-peratura ambiente sob pressão reduzida para obter 8,66 g (Rendimento:85%, Pureza Óptica: 99,9% ee) de 1-[2-[(4S)-4-hidróxi-1,2,3,4-tetraidroqui-nolin-1 -il]-4-piridil]-2,3-bis(hidroximetil)-6,7-dimetoxinaftaleno como cristais.
MS (APCI) m/z: 493 [M+H]+
[a]D22 = -92,2° (metanol, c=1).
EXEMPLO DE PREPARAÇÃO 2
Compostos de partida correspondentes foram tratados da mes-ma maneira como no Exemplo de preparação 1 para produzir 1-[2-[(4R)-4-hidróxi-1,2,3,4-tetraidroquinolin-1 -il]-4-piridil]-2,3-bis(hidroximetil)-6,7-dimeto-xinaftaleno.
EXEMPLO DE REFERÊNCIA
(1) Em 20 ml de tetraidrofurano foram dissolvidos 5,04 g de 2,3-diidro-4-quinolona a 25°C, depois, à solução foram adicionados 5,6 ml decloreto de benziloxicarbonila, 15 ml de água e 4,73 g de carbonato de potás-sio sob refrigeração com gelo, e a dita mistura foi agitada a 25°C durante 24horas. Acetato de etila foi adicionado à mistura de reação, e a camada orgâ-nica foi separada, secada em sulfato de magnésio anidro, e depois, filtrada.O filtrado foi concentrado, e o resíduo foi dissolvido em 35 ml de álcool iso-propílico sob aquecimento. A dita solução foi esfriada gradualmente, e oscristais precipitados foram colhidos através de filtração sob refrigeração agelo. Os cristais resultantes foram lavados com 25 ml de álcool isopropílicofrio, e secados a 50°C durante 16 horas para obter 8,98 g (Rendimento:93%) de 1-benziloxicarbonil-2,3-diidro-4-quinolona.
MS (APCI) m/z: 282 [M+H]+
IR (ATR) ν = 1708, 1683 cm1.
(2) A uma mistura compreendendo 1,0 ml de uma solução de
(R)-2-metil-CBS-oxazaborolidina e 5 ml de tetraidrofurano foi adicionado emgotas 1,4 ml de complexo de borano-tetraidrofurano a 1,0M a 25°C, e a mis-tura foi agitada na mesma temperatura durante 15 minutos. À dita mistura dereação foram adicionados em gotas 7 ml de uma solução de tetraidrof uranocontendo 281 mg do composto obtido (1) supracitado por 5 minutos. Apósadicionar 1 ml de metanol em gotas à mistura de reação, a mistura foi con-centrada sob pressão reduzida, e 10 ml de diclorometano e 10 ml (pH 4,0)de um tampão de ftalato foram adicionados ao resíduo. A camada aquosa foiremovida da dita mistura, e depois, água foi adicionada à mesma. A camadaorgânica foi colhida por separação, secada em sulfato de magnésio anidro, e depois, filtrada. O filtrado foi concentrado, e o resíduo resultante foi purifica-do através de cromatografia de coluna em sílica-gel (Solvente; hexano/ ace-tato de etila = 2:1) para obter 283 mg (Rendimento: Pureza Óptica Quantita-tiva: 97% ee) de (4S)-1-benziloxicarbonil-4-hidróxi-1,2,3,4-tetraidroquinolina.
MS (APCI) m/z: 301 [M+H]+
IR(ATR) ν = 3417, 1686 cm1.(3) A 424 ml de uma solução de dimetilformamida contendo28,33 g do composto obtido no (2) supracitado foram adicionados 40,85 g deimidazol e 45,22 g de cloreto de terc-butildimetilsilila em temperatura ambi-ente, e a mistura foi agitada na mesma temperatura durante 1 hora. A mistu-ra de reação foi concentrada, e depois, 280 ml de acetato de etila e 140 mlde água foram adicionados ao resíduo para lavar a mesma. A camada orgâ-nica foi lavada com 140 ml de 10% de solução de ácido cítrico aquosa,140 ml de 3% de solução de hidrogenocarbonato de sódio aquosa e 57 mlde 20% de solução salina, secada em sulfato de magnésio anidro, e filtrada.O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter 39,28 g (Rendi-mento: 98,8%) de (4S)-1-benzil oxicarbonil-4-terc-butildimetilsililóxi-1,2,3,4-tetraidroquinolina.
(4) A 393 ml de uma solução de etanol contendo 39,28 g docomposto obtido em (3) supracitado foi adicionado 1,96 g de carbono de pa-ládio sob atmosfera de nitrogênio, e a mistura foi agitada sob atmosfera dehidrogênio durante 4 horas. A mistura de reação foi filtrada, e o filtrado foiconcentrado. O resíduo resultante foi purificado através de cromatografia decoluna em sílica-gel (Solvente; n-hexano/acetato de etila = 30/1 a 20/1) paraobter 14,82 g (Rendimento: 56,9%, Pureza Óptica: 98,8% ee) de (4S)-4-terc-butildimetilsililóxi-1,2,3,4-tetraidroquinolina.
[a]D28=-128,6° (metanol, c=1,10).
UTILIDADE NA INDÚSTRIA
O agente de tratamento de dermatite tópica da presente inven-ção apresenta excelente efeito inibitório da inchação de orelha em modelode dermatite de forma que é útil para o tratamento de dermatite como der-matite atópica, dermatite de contato e outras.

Claims (9)

1. Agente de tratamento de dermatite tópica, caracterizado pelofato de que compreende um composto de piridina representado pela fórmulaa seguir [I]:<formula>formula see original document page 24</formula>na qual R1 e R2, cada um, representam um-grupo alcóxi inferior, =X- repre-senta um grupo representado pela fórmula:<formula>formula see original document page 24</formula>ou um grupo representado pela fórmula: =N-, Anel A representa um grupoheterocíclico contendo nitrogênio bicíclico saturado ou insaturado tendo 1 a-4 substituintes selecionados de grupo hidroxila, grupo oxo, um grupo alcóxiinferior, um grupo dialquil aminofenila inferior, um grupo piperidino-alcóxi in-ferior, um grupo morfolino-alcóxi inferior, um grupo cicloalquilamino inferior-alquilamino inferior, grupo piridila e grupo morfolino, e ~ representa umaligação simples ou uma ligação dupla,ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo como um in-grediente ativo.
2. Agente de tratamento de dermatite tópica de acordo com areivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o grupo heterocíclico conten-do nitrogênio bicíclico saturado ou insaturado é grupo quinolila, grupo diidro-quinolila, grupo tetraidroquinolila, grupo isoquinolila, grupo diidroisoquinolila,grupo tetraidroisoquinolila, grupo ftalazinila ou grupo diidroftalazinila.
3. Agente de tratamento de dermatite tópica de acordo com areivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1 e R2 são grupos metóxi, e=X- é um grupo representado pela fórmula:<formula>formula see original document page 24</formula>
4. Agente de tratamento de dermatite tópica de acordo com areivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1 e R2 são grupos metóxi, e=X- é um grupo representado pela fórmula: =N-.
5. Agente de tratamento de dermatite tópica de acordo com areivindicação 1, caracterizado pelo fato de que Anel A é um grupo represen-tado pela fórmula:<formula>formula see original document page 25</formula>
6. Agente de tratamento de dermatite tópica, caracterizado pelofato de que compreende um composto selecionado a partir de: ^a*--1 -[2-(1,2-diidro-3-morfolino-2-oxoquinolin-1 -il)piridin-4-il]-2,3-bis(hidroximetil)-6,7-dimetoxinaftaleno;-1 -[2-[1,2-diidro-5-(2-piperidinoetóxi)-1 -oxoisoquinolin-2-il]piridin--4-il]-2,3-bis(hidroximetil)-6,7-dimetoxinaftaleno;-1 -[2-[1,2-diidro-5-(2-morfolinoetóxi)-1 -oxoisoquinolin-2-il]piridin--4-il]-2,3-bis(hidroximetil)-6,7-dimetoxinaftaleno;-1-[2-[1,2-diidro-3-oxoisoquinolin-2-il]piridin-4-il]-2,3-bis (hidroxi-metil)-6,7-dimetoxinaftaleno;-1 -[2-(4-hidróxi-1,2,3,4-tetraidroquinolin-1 -il)piridin-4-il]-2,3-bis(hidroximetil)-6,7-dimetoxinaftaleno;-1-[2-[(4S)-4-hidróxi-1,2,3,4-tetraidroquinolin-1-il]-piridin-4-il]-2,3-bis(hidroximetil)-6,7-dimetoxinaftaleno;- 1 -[2-[(4R)-4-hidróxi-1,2,3,4-tetraidroquinolin-l -il]-piridin-4-il]-2,3-bis(hidroximetil)-6,7-dimetoxinaftaleno;- 1 -[2-[1,2-diidro-4-[3-(cicloexilamino)propilamino]-2-oxoquinolin-1 -il]piridin-4-il]-2,3-bis(hidroximetil)-6,7-dimetoxinaftaleno;- 1-[2-[4-(dimetilaminofenil)ftalazin-1 (2H)-ona-2-il]-piridin-4-il]-2,3-bis(hidroximetil)-6,7-dimetoxinaftaleno;- 1-[2-[6,7-dimetóxi-4-(3-piridil)ftalazin-1 (2H)-ona-2-il]-piridin-4-il]-- 2,3-bis(hidroximetil)-6,7-dimetoxinaftaleno; e(3S)-1-[2-[4-(dimetilaminofenil)ftalazin-1(2H)-ona-2-il]piridin-4-il]-- 3,4-diidro-3-hidroximetil-6,7-dimetóxi-isoquinolinaou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos como umingrediente ativo.
7. Agente de tratamento de dermatite tópica de acordo com areivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o agente é um agente de tra-tamento para dermatite atópica, dermatite de contato, dermatite seborréica,psoríase ou eczema.
8. Uso do composto representado pela fórmula [I] ou um sal far-maceuticamente aceitável do mesmo, como definido na reivindicação 1, ca-racterizado pelo fato de que é para a fabricação de uma preparação a serusada para um agente de tratamento de dermatite tópica.
9. Método de tratar dermatite, caracterizado pelo fato de quecompreende aplicar uma preparação que compreende o composto represen-tado pela fórmula [I] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, co-mo definido na reivindicação 1, como um ingrediente ativo a uma parte afetada.
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