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BRPI0616186A2 - derivado de 4-fenil-6-substituìdo-pirimidina-2-carbonitrila ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, composição farmacêutica, e, uso de um derivado de 4-fenil-6-substituìdo-pirimidina-2-carbonitrila - Google Patents

derivado de 4-fenil-6-substituìdo-pirimidina-2-carbonitrila ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, composição farmacêutica, e, uso de um derivado de 4-fenil-6-substituìdo-pirimidina-2-carbonitrila Download PDF

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BRPI0616186A2
BRPI0616186A2 BRPI0616186-3A BRPI0616186A BRPI0616186A2 BR PI0616186 A2 BRPI0616186 A2 BR PI0616186A2 BR PI0616186 A BRPI0616186 A BR PI0616186A BR PI0616186 A2 BRPI0616186 A2 BR PI0616186A2
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BR
Brazil
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pyrimidine
carbonitrile
phenyl
trifluoromethylphenyl
alkyl
Prior art date
Application number
BRPI0616186-3A
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English (en)
Inventor
Zoran Rankovic
Jiaqiang Cai
Original Assignee
Organon Nv
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Publication date
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Abstract

DERIVADO DE 4-FENIL-6-SUBSTITUIDO-PIRIMIDINA-2- CARBONITRILA OU UM SAL FARMACEUTICAMENTE ACEITáVEL DO MESMO, COMPOSIçãO FARMACêUTICA, E, USO DE UM DERIVADO DE 4-FENIL-SUBSTITUìDO-PIRIMIDINA-2-CARBONITRILA A invenção refere-se a derivados de 4-fenil-6-substituído- pirimidina-2-carbonitrila tendo a Fórmula (I)em que R representa 1 - 3 substituintes opcionais independentemente selecionados de (C~ 1~-C~ 4~)- alquila (opcionalmente substituida com um ou mais halogênios), (C~ 1~-C~ 4~)alquilóxi (opcionalmente substituido por um ou mais halogênios) e halogênio; X é NR~ 1~, O ou S; R~ 1~ é H ou (C~ 1~-C~ 4~)alquila, Y é (C~ 1~-C~ 4~)alquila, benzila ou (C~ 2~-C~ 6~)alquila substituida por um grupo selecionado de OH, (C~ 1~-C~ 4~)alquilóxi, NR~ 2~R~ 3~, um anel heterocíclico saturado de 4 - 8 membros, compreendendo 1 ou 2 heteroátomos selecionados de O, S e NR~ 4~ e um grupo heterociclico aromático de 5 ou 6 membros, compreendendo 1-4 átomos N; ou R~ 1~ e Y formam, juntos com o nitrogênio a que eles são ligados, um anel heterocíclico saturado de 4 - 8 membros, opcionalmente compreendendo um outro heteroátomo selecionado de O, S, NR~ 4~ e NO; o anel sendo opcionalmente substituído por NR~ 2~R~ 3~ ou por 1 a 4 grupos (C~ 1~-C~ 3~)alquila; R~ 2~ e R~ 3~ formam, juntos com o nitrogênio a que eles são ligados, um anel heterociclico saturado de 4 - 8 membros, opcionalmente compreendendo um outro heteroátomo selecionado de O, S e NR~ 4~; R~ 4~ é H, (C~ 1~-C~ 6~)alquila, (C~ 3~-~ 6~ )cicloalquila, (C~ 3~..~ 6~)cicloalquil (C~ 1~- C~ 4~)alquila, (C~ 1~ -C~ 4~)alquilóxi-(C~ 1~ -C~ 4~)alquila, benzila, amido-(C~ 1~ -C~ 4~)alquila, (C~ 1~-C~ 6~)alquiloxicarbonil (C~ 1~-C~ 4~)alquila ou carbóxi (C~ 1~-C~ 4~)alquila; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, a composições farmacêuticas compreendendo os mesmos, bem como ao uso destes derivados 4-fenil-6- substituído-pirimidina-2-carbonitrila, para a preparação de um medicamento para o tratamento de distúrbios relacionados com a catepsina K e catepsina S, p.ex., osteoporose, aterosclerose, inflamação e distúrbios imunes, tais como artrite reumatóide e dor crónica.

Description

"DERIVADO DE 4-ΡΕΜΕ-6-SUBSTITUIDO-ΡΙΜΜΙDΙΝΑ-2-CARBONTTRILA OU UM SAL FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEL DOMESMO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, E, USO DE UM DERIVADO DE4-FENIL-6-SUBSΉTUÍDO-PIRIMIDINA-2-CARBONITRILA,,
A invenção refere-se a derivados de 4-fenil-6-substituído-pirimidina-2-carbonitrila, a composições farmacêuticas compreendendo osmesmos, bem como ao uso destes derivados, para a preparação de ummedicamento para o tratamento de doenças relacionadas com a catepsina K,tais como osteoporose e aterosclerose.
As proteases cisteína representam uma classe de peptidasescaracterizadas pela presença de um resíduo cisteína no sítio catalítico daenzima e estas proteases são associadas com a degradação e processamentonormais das proteínas. Muitos distúrbios ou doenças patológicos são oresultado de atividade anormal das proteases cisteína, tais como superexpressão ou aumentada ativação. As catepsinas de cisteína, por exemplo,catepsina Β, K, L, S, V, F são uma classe de enzimas lisossomais que estãoimplicadas em vários distúrbios, incluindo inflamação, artrite reumatóide,osteoartrite, osteoporose, tumores, doença coronária, aterosclerose, doençasautoimunes e doenças infecciosas.
A catepsina K tem fortes atividades colagenolíticas de elastasee gelatinase (Bromme et al., J. Biol, Chem, 271, 2126 - 2132, 1996) e épredominantemente expressa nos osteoclastos (Bromme e Okamoto, Biol.Chem. Hopp-Seyler, 376, 379 - 384, 1995). Ela cliva as proteínas chave damatriz óssea, incluindo colágeno tipo I e II (Kaffienah et al., Biochem. J. 331,727 - 732, 1998), gelatina, osteopontina e osteonectina, e como tal estáenvolvida no metabolismo da matriz extracelular, necessário para crescimentoe remodelagem óssea normal (Bossard et al., J. Biol. Chem. 271, 12517 -12524, 1996). A inibição da catepsina K deve resultar na diminuição dareabsorção óssea mediada pelos osteoclastos. Os inibidores da catepsina Kpodem, portanto, representar novos agentes terapêuticos para o tratamento deestados doentios do homem, tais como osteoporose.
Sukhova et al (J. Clin. Invest. 102, 576 - 583, 1998)demonstraram em seguida que as células (macrófagos) que migram para as eacumulam-se dentro das placas ateroscleróticas humanas em desenvolvimentotambém sintetizam as potentes elastases Catepsina K e S. A degradação damatriz, particularmente no capuz fibroso de tais placas, é um processo crucialda desestabilização da lesão aterosclerótica. Assim, o metabolismo doscomponentes da matriz extracelular colágeno e elastina, que confereintegridade estrutural ao capuz fibroso da lesão, pode criticamente influenciaras manifestações clínicas da aterosclerose, tais como trombose da artériacoronária, como resultado da ruptura de uma placa aterosclerótica. A inibiçãodas catepsinas K e/ou S, em sítios de placas tendentes à ruptura, pode assimrepresentar um meio eficaz de evitar tais eventos.
Como a Catepsina K, a Catepsina S também tem potentesatividades elastolíticas (Arch. Biochem. Biophys., 299, 334 - 339, 1992; J.Biol. Chem., 267, 7258 - 7262, 1992) e colagenolíticas (Biochem. J., 256, 433- 440, 1998). As artérias humanas adoentadas superexpressam tanto acatepsina K como S e exibem uma deficiência recíproca da cistatina C, o maisabundante inibidor endógeno das cisteína proteases (J. Clin. Invest. 102, 576 -583, 1998; J. Clin. Invest. 104. 1191 - 1197, 1999). Sukhova et al (J. Clin.Invest. 111, 897 - 906, 2003) demonstraram que a deficiência da catepsina Sreduz a aterosclerose em camundongos deficientes do receptor LDL. Brommeet al (Biochem. Biophys. Research Comm., 312, 1019 - 1024, 2003) tambémdemonstraram que tanto a Catepsina K como S são capazes de degradarHDL3 e ApoA-I livre de lipídeo in vitro. Isto indica ainda as catepsina KeScomo alvo terapêutico para a aterosclerose.
A catepsina S tem demonstrado ser uma enzima chave,envolvida no processamento constante de cadeia em células apresentadoras deantígeno de humanos e camundongos (J. Clin. Invest. 110, 361 - 369, 2002).Este processamento de cadeia constante regula a função de MHC classe II eestá associado com distúrbios autoimunes. Saegusa et al (J. Clin. Invest. 110,361 - 369, 2002) demonstraram, em seguida, que a inibição da Catepsina S invivo altera a apresentação do autoantígeno e o desenvolvimento deautoimunidade específica de órgão.
Foi descrito no WO 03/020287 (Novartis Pharma GMBH) queo mRNA para a catepsina é supra-regulado em modelos animais de dorcrônica e que a administração de inibidores da catepsina S provoca umareversão da hiperalgesia mecânica nestes animais.
Os derivados da 4-amino-pirimidina-2-carbonitrila foramdescritos como inibidores das catepsinas K e/ou S no Pedido de PatenteInternacional WO 03/020278 (Novartis Pharma GMBH), enquanto osderivados da 4-amino-pirimidina-2- carbonitrila estruturalmente relacionadosforam recentemente descritos no W004/000819 (ASTRAZENECA AB)como inibidores da Catepsina S. As pirrolo-pirimidinas foram igualmentedescritas como inibidores da catepsina K e/ou S no WO 03/020721 (NovartisPharma GMBH) e WO 04/000843 (ASTRAZENECA AB).
Verificou-se agora que os derivados da 4-fenil-6-substituído-pirimidina-2-carbonitrila, tendo a fórmula geral I
<formula>formula see original document page 4</formula>
em que
R representa 1-3 substituintes opcionais independentementeselecionados de (Ci_4)alquila (opcionalmente substituída por um ou maishalogênios), (Ci.4 )alquilóxi (opcionalmente substituído por um ou maishalogênios) e halogênio;
X é NRi, O ou S; Ri é H ou (CM)alquila;
Y é (Ci_4)alquila, benzila ou (C2-6)alquila, substituída por umgrupo selecionado de OH, (Ci.4)alquilóxi, NR2R3, um anel heterocíclicosaturado de 4 - 8 membros, compreendendo 1 ou 2 heteroátomos selecionadode O, S e NR4, e um grupo heterocíclico aromático de 5 ou 6 membros,compreendendo 1-4 átomos N; ou Ri e Y formam, junto com o nitrogênio aque eles são ligados, um anel heterocíclico saturado de 5 - 8 membros,opcionalmente compreendendo um outro heteroátomo selecionado de O, S,NR4 e NO; o anel sendo opcionalmente substituído por NR2R3 ou por 1 a 4grupos (Ci.3)alquila; R2 e R3 são independentemente H ou (Ci_4)alquila; ou R2e R3 formam, juntos com o nitrogênio a que eles são ligados, um anelheterocíclico saturado de 4 - 8 membros, opcionalmente compreendendo umoutro heteroátomo selecionado de O, S e NR4;
R4 é H, (Ci_6)alquila, (C3_6)cicloalquila, (C3_6)cicloalquil(Ci_4)alquila, (Ci^)alquilóxi (Ci_4)alquila, benzila, amido (Ci.4)alquila,(Ci_6)alquiloxicarbonil (Ci_4)alquila ou carbóxi (Ci_4)alquila; ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo, são inibidores da catepsina K ecatepsina S e podem, portanto, ser usados para a preparação de ummedicamento para o tratamento dos distúrbios relacionados com a catepsina Ke catepsina S, por exemplo, aterosclerose, doenças ósseas tais comoosteoporose, distúrbios da inflamação e imunes, tais como artrite reumatóide eesclerose múltipla, e dor crônica tal como dor neuropática. A expressão(Ci_6)alquila, como usada na definição da fórmula I, significa um grupoalquila ramificado ou não ramificado, tendo 1-6 átomos de carbono, comohexila, pentila, 3-metil-butila, butila, isobutila, butila terciária, propila,isopropila, etila e metila. A expressão (Ci.4)alquila significa um grupo alquilaramificado ou não-ramificado tendo 1-4 átomos de carbono, como butila,isobutila, butila terciária, propila, isopropila, etila e metila. A expressão(C2-6)alquila, como usada na definição de Y de fórmula I, igualmente significaum grupo alquila ramificado ou não-ramificado tendo 2-6 átomos de carbono,como hexila, pentila, 3-metil-butila, butila, isobutila, butila terciária, propila,isopropila e etila. A expressão (C3.6)cicloalquila significa um grupocicloalquila tendo 3-6 átomos de carbono, tal como cicloexila, ciclopentila,ciclobutila e ciclopropila.
Na definição de fórmula IR2 e R3 podem formar, juntos com onitrogênio a que eles são ligados, um anel heterocíclico saturado de 4 - 8membros, tal como uma azetidina, um pirrolidina, uma piperidina, ou um anel1 H-azepina. Tais anéis podem conter 1 ou mais heteroátomos adicionais,selecionados de O, S ou NR5 para formar anéis tais como um anel morfolina,tiomorfolina, hexaídro-l,4-oxazepina, piperazina, homo-piperazina,imidazolidina ou tetraidrotiazol.
A expressão anel heterocíclico saturado de 4 - 8 membroscompreendendo 1 ou 2 heteroátomos selecionados de O, S e NR4, como usadona definição de Y, é exemplificado por anéis tais como morfolin-4-ila,piperazin-4-ila, pirrolidin-l-ila e piperidin-l-ila. A expressão grupoheterocíclico aromático de 5 ou 6 membros contendo 1-4 átomos N, comousada na definição de Y de fórmula I, é exemplificada por anéis tais comopiridila, pirrolila, imidazolila, pirazinila e tetrazol-5-ila.
Na definição de fórmula I Ri e Y podem formar, juntos com onitrogênio a que eles são ligados, um anel heterocíclico de 5 - 8 membros,opcionalmente compreendendo um outro heteroátomo selecionado de O, S,NR4 e NO. Exemplos de tais anéis são piperidin-1- ila, piperazin-l-ila, 4-oxo-piperazin-l-ila e diazepan-l-ila.
A expressão halogênio significa F, Cl, Br, ou I. Quandohalogênio for um substituinte do grupo alquila, F é preferido. Um grupoalquila substituído por halogênio preferido é trifluorometila.
Preferidos na invenção são aqueles derivados de 4-fenil-6-substituído-pirimidina-2-carbonitrila de acordo com a fórmula I em que Rrepresenta um substituinte trifluorometila na posição meta do grupo 4-fenila.
Mais preferidos são os compostos em que X é NRj.
Derivados de 4-fenil-6-substituído pirimidina-2-carbonitrilaespecialmente preferidos da invenção são:
4-(piperazin-1 -il)-6-(3-trifluorometilfenil)-pirimidina-2-carbonitrila;
4-(4-ciclopropil-piperazin-1 -il)-6-(trifluorometilfenil)-pirimidina-2-carbonitrila;
- 4- [ 1,4] diazepan-1 -il-6-(3 -trifluorometilfenil)-pirimidina-2-carbonitrila;
4-[metil-(l-metil-piperidin-4-il)-amino]-6-(3-trifluorometilfenil)-pirimidina-2- carbonitrila;
- 4-[ (lH-tetrazol-5-ilmetil)-amino]-6-(3-trifluorometilfenil)-pirimidina-2-carbonitrila;
4-(4-metóxi-3-trifluorometilfenil)-6-piperazin-1 -il-pirimidina-2-carbonitrila;
- 4-(2-piperidin-1 -il-etóxi)-6-(3 -trifluorometilfenil)-pirimidina-2-carbonitrila;
- 4-[4-(2-metóxi-etil)-piperazin-1 -il]-6-(3-trifluorometilfenil)-pirimidina-2- carbonitrila;
- 4-(4-carbamoilmetil-piperazin-1 -il)-6-(3-trifluorometilfenil)-pirimidina-2- carbonitrila;
4-(4-isopropil-piperazin-1 -il)-6-(trifluorometilfenil)-pirimidina-2-carbonitrila;
- 4-[4-(2-carbóxi-etil)-piperazin-1 -il]-6-(3-trifluorometilfenil)-pirimidina-2-carbonitrila;
4-(4-ciclopropilmetil-piperazin-1 -il)-6-(trifluorometilfenil)-pirimidina-2-carbonitrila;4-(3,3,4-trimetil-piperazin-1 -il)-6-(3 -trifluorometilfenil)-pirimidina-2-carbonitrila;
4-(4-metil- [ 1,4] diazepan-1 -il)-6-(3 -trifluorometilfenil)-pirimidina-2-carbonitrila;-
- 4-(carboximetil-amino)-6-(3-trífluorometilfenil)-pirimidina-2-carbonitrila;
- 4-(2-morfolin-4-il-etóxi)-6-(3-trifluorometilfenil)-pirimidina-2-carbonitrila;
- 4-(2-dietilamino-etóxi)-6-(3-trifluorometilfenil)-pirimidina-2-carbonitrila.
A invenção fornece em um outro aspecto composiçõesfarmacêuticas compreendendo um derivado de 4-fenil-6-substituído-pirimidina-2-carbonitrila tendo fórmula geral I, ou um sal farmaceuticamenteaceitável do mesmo, em mistura com auxiliares farmaceuticamente aceitáveis.
Os derivados de 4-fenil-6-substituído-pirimidina-2-carbonitrilade fórmula geral I podem ser preparados pelo uso de métodos conhecidos natécnica de química orgânica em geral. Por exemplo, compostos de fórmulageral I em que X representa NRb e Rj, R e Y têm o significado comoanteriormente definido, podem ser preparados como representado noEsquema 1. A reação de 2-metilsulfanil-4,6-dicloropirimidina (II) com umaamina de fórmula RrNH-Y, em que quaisquer outros grupos funcionaispresentes em Y podem conter um apropriado grupo de proteção, fornececompostos com a fórmula geral (III). A oxidação de um sulfeto de fórmula(III) com um reagente de oxidação, por exemplo, OXONE®, ácidometacloroperoxibenzóico (MCPBA), peróxido de hidrogênio, NalC>4, em umsolvente adequado, por exemplo, diclorometano, metanol, acetonitrila ou águaou em uma mistura destes solventes, produz uma sulfona de fórmula (IV).Paládio ou outro acoplamento cruzado catalisado por metal de transição deuma sulfona de fórmula (IV) com um ácido aril borônico ou outro reagentemetálico de arila, propicia um derivado biarila de fórmula (V), que, nasubstituição do componente sulfonila de (V) com cianeto, por exemplo,cianeto de sódio e subseqüente remoção de qualquer grupo de proteção,fornece um derivado de 4-fenil-6-substituído-pirimidina-2-carbonitrila defórmula geral (VI).
Esquema 1
<formula>formula see original document page 9</formula>
Os compostos de fórmula (VI) podem também representarcompostos intermediários de que outros compostos da invenção podem serpreparados. Um seu exemplo é representado no Esquema 2, em que oscompostos de fórmula (VI), em que Ri e Y formam, juntos com o nitrogênio aque eles são ligados, um anel piperazina, protegido por um grupobutiloxicarbonila (Boc), são desprotegidos pelos compostos de fórmula (VII),que, na alquilação-N com um haleto de alquila de fórmula R4-X, em que R4tem o significado anteriormente definido e X é halogênio, na presença de umbase, por exemplo, DIPEA, K2CO3 em um solvente adequado, por exemplo,acetonitrila ou dimetilformamida, fornecem compostos com a fórmula geral (VIII).
<formula>formula see original document page 9</formula>
Alternativamente, o composto de fórmula (VQI) podem serpreparado de compostos de fórmula (VII) por aminação redutiva, empregando-seum aldeído e um agente redutor, tal como cianoboroidreto de sódio,triacetoxiboroidreto de sódio ou um agente redutor ligado por resina (Esquema 3).
Esquema 3
<formula>formula see original document page 10</formula>
Em outro método, como representado no Esquema 4, asubstituição de 2-metilsulfanil-4,6-dicloropirimidina por umahidroxietilamina fornece compostos de fórmula (IX), que podem serconvertidos empregando-se uma reação de acoplamento Suzuki com um ácidoborônio em derivados de biarila de fórmula (X). A oxidação do grupo sulfetoem (X) produz sulfonas de fórmula (XI) como produto. A subseqüentecianação da sulfona como descrito no Esquema 1 produz uma nitrila defórmula (ΧΠ). A oxidação do álcool primário nos compostos de fórmula (XII),pelo uso de Dess-Martin ou outros reagentes, fornece um aldeído de fórmula(ΧΙΠ). A aminação redutiva de (ΧΠΙ) com uma amina primária ou secundária defórmula HNR2R3 e o uso de triacetoxiboroidreto de sódio ou outro reagenteredutor fornece compostos de fórmula (XTV) como outros compostos da invenção.
Esquema 4
<formula>formula see original document page 10</formula>Em ainda outro método como representado no Esquema 5,
partindo-se de 4-amino-2-metilsulfanil-6-cloropiridina (XV), Suzuki ou outrotipo de reação de acoplamento cruzado catalisado por metal de transição geraum derivado de biarila de fórmula (XVI), cujo grupo 6-amino pode serconvertido em uma hidroxila através da diazotização, para produzir umcomposto de fórmula (XVIII), que, no tratamento com POCI3, fornece umderivado de 4-cloro-pirimidina de fórmula (XVIII). A subseqüente reação deacoplamento de (XVIII) com um álcool, utilizando-se hidreto de sódio comouma base, produz compostos de fórmula (XIX) como o produto. A oxidaçãodo sulfeto em sulfona (XX) e subseqüente cianação da sulfona, resulta emmais derivados de 2-cianopirimidina (XXI) de acordo com a presenteinvenção.
Esquema 5
<formula>formula see original document page 11</formula>
Em outro método, os compostos de fórmula geral (I) podemser sintetizados de acordo com o Esquema 6. O tratamento de um compostode fórmula (XXI) com ácido clorídrico em metanol em temperatura de refluxoconverte o componente nitrila em um metil éster com concomitante remoçãodo grupo benzila, para fornecer compostos de fórmula (XXII). A aminólise esubseqüente tratamento com POCl3 produz os derivados de 6-cloreto defórmula (XXIV) como intermediários chave, de que os compostos da presenteinvenção de fórmula geral I são obtidos por reação com nucleófilos defórmula geral H-X-Y, em que e Y têm os significados como anteriormentedefinidos.
Esquema 6
<formula>formula see original document page 12</formula>
Na preparação de um derivado de 4-fenil-6-substituído-pirimidina-2-carbonitrila de fórmula geral I, em que Y contém um átomo denitrogênio de amina básica (na forma de NR2R3 ou NR4), tal nitrogênio deveser temporariamente protegido, tal como, por exemplo, pelo grupo deproteção t-butiloxicarbonila (Boc) instável em ácido. Outros grupos deproteção adequados, para grupos funcionais que devem ser temporariamenteprotegidos durante as sínteses, são conhecidos na técnica, por exemplo, porWuts, P. G. M. e Greene, T.W.: Protective Groups in Organic Synthesis,Terceira Edição, Wiley, New York, 1999.
Os compostos da presente invenção, que podem ser na formade uma base livre, podem ser isolados da mistura de reação na forma de umsal farmaceuticamente aceitável. Os sais farmaceuticamente aceitáveis podemtambém ser obtidos tratando-se a base livre de fórmula I com um ácidoorgânico ou inorgânico, tal como mas não limitado a cloreto de hidrogênio,brometo de hidrogênio, iodeto de hidrogênio, ácido sulfurico, ácido fosfórico,ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido propiônico, ácido glicólico, ácidomaleico, ácido malônico, ácido metanossulfônico, ácido fumárico, ácidosuccínico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzóico e ácido ascórbico.
Os compostos da presente invenção podem existir em formassolvatadas, bem como não solvatadas, incluindo formas hidratadas. Em geral,as formas solvatadas são equivalentes a formas não solvatadas e sãodestinadas a serem abrangidas dentro do escopo da presente invenção. Oscompostos da presente invenção podem existir como formas amorfas, porémtambém múltiplas formas cristalinas podem ser possíveis. Em geral, todas asformas físicas são equivalentes para os usos contemplados pela presenteinvenção e pretende-se que se situem dentro do escopo desta invenção.
Os derivados de 4-fenil-6-substituído-pirimidina-2-carbonitrilada invenção e seus sais podem conter um centro de quiralidade em uma oumais das cadeias laterais R, Ri e Y e podem, portanto, ser obtidos como umenanciômero puro, ou como uma mistura de enanciômeros, ou como umamistura contendo diastereômeros. Métodos para síntese assimétrica, por meiodos quais estereoisômeros puros são obtidos, são bem conhecidos na técnica,por exemplo, síntese com indução quiral ou partida por intermediários quirais,conversões enzimáticas enanciosseletivas, separação de estereoisômeros ouenanciômeros empregando-se cromatografia em meios quirais. Tais métodossão, por exemplo, descritos em Chirality in Industry (editado por A.N.Collins, G.N. Sheldrake e J. Crosby, 1992; John Wiley).
Os compostos da presente invenção foram constatados sereminibidores das catepsinas KeS humanas e podem, portanto, em um outroaspecto da invenção, ser usados em terapia e especialmente para a preparaçãode um medicamento para o tratamento das osteoporose, aterosclerose edistúrbios relacionados dependentes da Catepsina K e Catepsina S, porexemplo, inflamação e distúrbios imunes, tais como artrite reumatóide, dorcrônica tal como dor neuropática e outros distúrbios relacionados com areabsorção óssea anormal, tais como doença de Paget, osteoartrite, câncerósseo osteolítico e doença óssea metastática.
Os compostos da presente invenção podem ser administradosentérica ou parentericamente e para humanos preferivelmente em umadosagem diária de 0,001 - 100 mg por kg de % peso corporal,preferivelmente 0,01 -10 mg por kg de peso corporal. Misturados comauxiliares farmaceuticamente adequados, por exemplo, como descrito nareferência padrão, Gennaro et al., Remington1S Pharmaceutical Sciences, (20a.ed., Lippincott Williams & Wilkins, 2000, vide especialmente a Parte 5:Pharmaceutical Manufacturing), os compostos podem ser comprimidos emunidades de dosagem sólidas, tais como pílulas, tabletes, ou ser processadosem cápsulas ou supositórios. Por meio de líquidos farmaceuticamenteadequados, os compostos podem também ser aplicados na forma de umasolução, suspensão, emulsão por exemplo, para uso como uma preparaçãopara injeção, ou como um spray, p.ex., para uso como um spray nasal. Paraproduzir unidades de dosagem, por exemplo, tabletes, o uso de aditivosconvencionais, tais como cargas, colorantes, aglutinantes poliméricos esimilares, é contemplado. Em geral, qualquer aditivo farmaceuticamenteaceitável, que não interfira com a função dos compostos ativos, pode serusado.
Veículos adequados com que as composições podem seradministradas incluem derivados de lactose, amido, celulose e similares ousuas misturas, usados em quantidades adequadas.
A invenção é ainda ilustrada pelos seguintes exemplos.
Métodos
Procedimentos Químicos Gerais. Todos os reagentes foramcomprados de fontes comerciais comuns ou sintetizados de acordo com osprocedimentos da literatura, empregando-se fontes comerciais. As RMNprotônicas (1H-RMN) foram obtidas em um espectrômetro Bruker DPX 400 esão referenciadas com tetrametilsilano (TMS) interno. Os espectros de massaforam registrados em um LCMS Shimadzu LC-8A (HPLC) PE Sciex Apl150EX LCMS. Análise LCMS de fase reversa analítica foi realizada emcoluna LUNA Cl8 (5 μ; 30 χ 4,6 mm) sob condições gradientes (90% água /0,1% ácido fórmico a 90% de acetonitrila /0,1% ácido fórmico) em uma taxade fluxo de 4 ml/min.
Abreviações
Acido metacloroperoxibenzóico (MCPBA), dimetilformamida(DMF), N-metilpirrolidinona (NMP), diclorometano (DCM), dimetilsulfóxido(DMSO), tetraidrofurano (THF), 1,2-dimetoxietano (DME), cromatografialíquida de elevada pressão (HPLC), diisopropiletilamina (DIPEA),trietilamina (TEA), amplo (br), singleto (s), dupleto (d), tripleto (t), ácidotrifluoroacético (TF A), terc-butiloxicarbonila (Boc), l-(3-dimetilaminopropil)-3-etil carbodiimida HCl (EDC1), 1 -hidróxi-benzotriazol(HOBt), 2,2,6,6-tetrametil-1 -piperidinilóxi (TEMPO).
Exemplo 1:
4-(Piperazin-l-il)-6-(3-trifluorometilfenil)-pirimidina-2-carbonitrila
<formula>formula see original document page 15</formula>
A: terc-butil éster do ácido 4-(6-cloro-2-metilsulfanil-pirimidin-4-il)-piperazina-1 -carboxílico4,6-Dicloro-2-metilsulfanilpirimidina (10 g) foi dissolvido emdiclorometano (200 ml) e trietilamina (20.6 g) foi adicionada. A mistura foiagitada em temperatura ambiente e terc-butil éster do ácido piperazina-1-carboxílico (9,54 g) foi adicionado porções. A mistura foi agitada emtemperatura ambiente durante a noite. A mistura foi lavada com água (200ml) em seguida salmoura (100 ml). A camada orgânica foi secada (MgSO4)em seguida evaporada sob pressão reduzida para propiciar terc-butil éster doácido 4-(6-cloro-2-metil-sulfanil-pirimidin-4-il)-piperazina-1 -carboxílico(17,9 g) como um sólido branco. 1H RMN (CDCl3): δ 6,11 (s, 1 H), 3,58 (m,4H), 3,44 (m, 4H), 2,42 (s, 3H), 1,41 (s, 9H).
B: terc-butil éster do ácido 4-(6-cloro-2-metanossulfonil-pirimidin-4-iO-piperazina-1 -carboxílico
Em uma solução agitada de terc-butil éster do ácido 4-(6-cloro-2-metilsulfanil-pirimidin-4-il)-piperazina-l-carboxílico (1 g) em umamistura 10:1 de metanol e água (25 ml) foi adicionado oxone(peroximonossulfato de potássio; 4,1 g). A suspensão resultante foi agitadaem temperatura ambiente por 16 h. Após diluir com água (100 ml), o produtofoi extraído em acetato de etila (100 ml χ 3) e os orgânicos combinados foramlavados com salmoura (100 ml), secados sobre MgSO4 e concentrados invácuo para fornecer terc-butil éster do ácido 4-(6-cloro-2-metanossulfonil-pirimidin-4-il)-piperazina-l-carboxílico como um sólido branco (l,01g).
1H RMN (CDCl3): δ 6,60 (s, 1 H), 3,63-3,85 (br s, 4H), 3,54-3,59 (m, 4H), 3,28 (s, 3H), 1,49 (s, 9H); MS m/z 377,4 (M+l), 100%.C: terc-butil éster do ácido 4-r2-metanossulfonil-6-(3-trifluorometilfenil) -pirímidin-4-il]-piperazina-1 -carboxílico
Em uma solução agitando de terc-butil éster do ácido 4-(6-cloro-2-metanossulfonil-pirimidin-4-il)-piperazina-l-carboxílico (500 mg) emuma mistura de etanol e tolueno (10 ml) foi adicionado ácido 3-(trifluorometil)fenilborônico (277 mg), carbonato de sódio (422 mg), água(500 μΐ) e mistura catalisadora de CombiPhos-Pd6 (30,5 mg). A suspensãoresultante foi aquecida ao refluxo por 3 horas antes de ser filtrada através decelite e concentrada in vácuo para fornecer terc-butil éster do ácido 4-[2-metanossulfonil-6-(3-trifluorometil-fenil)-pirimidin-4-il]-piperazina-l-carboxílico como um óleo amarelo (720 mg).
1H RMN (CDCl3): δ 8,24 (d, 1 H), 8,21 (s, 1 H), 7,77 (d, 1 H),7,63 (t, 1 H), 6,97 (s, 1 H), 3,83 (br s, 4H), 3,59-3,62 (m, 4H), 3,37 (s, 3H),1,50 (s, 9H). MS m/z 487,4 (M+l), 100%.
D: 4-(,4-terc-butoxicarbonil-piperazin-l-il)-6-('3-trifluorometil-fenil)-pirimidina-2-carbonitrila
Em uma solução agitando de terc-butil éster do ácido 4-[2 -metanossulfonil-6-(3-trifluorometil-fenil)-pirimidin-4-il]-piperazina-l-carboxílico (720 mg) em dimetil sulfóxido (17 ml) foi adicionado cianeto desódio (72,5 mg). A solução resultante foi agitada em temperatura ambientepor 24 h. Após diluição com acetato de etila (100 ml), em seguida lavada comágua (4 χ 50 ml), salmoura (50 ml), secada sobre MgSO4 e concentrada invácuo. O sólido residual foi colocado em coluna sobre gel de sílica,empregando-se heptano e acetato de etila (2:1) como eluente para fornecer umsólido branco (230 mg).
1H RMN (CDCl3): δ 8,21 (s, 1 H), 8,20 (d, 1 H), 7,76 (d, 1 H),7,62 (t, 1 H), 6,97 (s, 1 H), 3,78 (br s, 4H), 3,59 (m, 4H), 1,50 (s, 9H). MSm/z: 434,3 (M+l), 100%.
E: Sal do ácido 4-(piperazin-l-il)-6-(3-trifluorometilfenil)-pirimidina-2-carbonitrila trifluoroacético
Em uma solução agitando de 4-(4-terc-butoxicarbonil-piperazin-l-il)-6-(3-trifluorometil-fenil)-pirimidina-2-carbonitrila (50 mg) emdiclorometano (1 ml) foi adicionado ácido trifluoroacético (250 μΐ). A soluçãoresultante foi agitada em temperatura ambiente por 2 h. A mistura de reaçãofoi concentrada in vácuo e o resíduo foi dissolvido em acetonitrila epurificado empregando-se a HPLC-prep para fornecer o composto do títulosal do ácido trifluoroacético, como um sólido branco (6 mg).
1H RMN (MeOD): δ 8,44 (s, 1 H), 8,39 (d, 1 H), 7,83 (d, 1 H),7,73 (t, 1 H), 7,59 (s, 1 H), 4,10-4,13 (m, 4H), 3,36-3,39 (m, 4H). MS m/z:334,0 (M+l), 100%.
Exemplo 2a; 4-|"4-(2-Metóxi-etil)-piperazin-1 -il 1 -6-(3-trifluorometil-fenil)-pirimidina-2-carbonitrila
Em uma solução agitando de sal do ácido trifluoroacético de 4-(piperazin-1 -il)-6-(3 -trifluorometilfenil)-pirimidina-2-carbonitrila (Exemplo1; 100 mg) e diisopropil etilamina (78 μΐ) in acetonitrila (3 ml) foi adicionado2-bromoetil-metiléter (31 μΐ). A solução resultante foi agitada em temperaturaambiente por 16 h, seguido por aquecimento a 45 0C por 24 h. Isocianatoligado a polímero (1 mmol/g, 300 mg) foi então adicionado e a mistura foiagitada em temperatura ambiente por 72 h antes de filtrar e concentrar invácuo. O resíduo foi dissolvido em dimetilsulfóxido e purificadoempregando-se HPLC-prep. para fornecer sal do ácido trifluoroacético de 4-[4-(2-metoxietil)piperazin-1 -il] -6-(3 -trifluorometilfenil)-pirimidina-2-carbonitrila como um sólido branco (8 mg). 1H RMN (MeOD): δ 8,44 (s, 1H), 8,39 (d, 1 H), 7,84 (d, 1 H), 7,73 (t, 1 H), 7,61 (s, 1 H), 3,77 (m, 2H), 3,45(s, 3H), 3,43 (m, 2H), 3,10-3,75 (m, 8H). MS m/z: 392,3 (M+l), 100%.
O seguinte composto foi sintetizado utilizando-se o mesmoprocedimento.
2b: 4-(4-carbamoilmetil-piperazin- l-il)-6-(3 -trifluorometil-fenil)-pirimidina-2-carbonitrila1H RMN (MeOD): δ 8,44 (s, 1 H), 8,39 (d, 1 H), 7,84 (d, 1 H),7,73 (t, 1 H), 7,60 (s, 1 H), 3,98 (s, 2H), 3,20-3,65 (m, 8H). MS m/z 391,5(M+l), 100%.Exemplo 3: 4-(4-lsopropil-piperazin-1 -ilV6-(trífluorometil-fenilVpirimidina-2-carbonitrila
Em uma solução de sal do ácido trifluoroacético de 4-(piperazin-1 -il)-6-(3-trifluorometilfenil)-pirimidina-2-carbonitrila (Exemplo1; 50 mg) em acetonitrila (1 ml) foi adicionada diisopropil etilamina (39 μΐ) e2-bromopropano (15,5 μΐ). A solução resultante foi submetida a aquecimentopor microondas a 150 0C por 5 min. Iodeto de sódio (2 mg) foi adicionado e amistura de reação foi submetida a mais aquecimento a 180 0C por 30 min. Amistura de reação foi concentrada in vácuo e o resíduo foi dissolvido em1metanol e purificado empregando-se HPLC prep. para fornecer sal do ácidotrifluoroacético de 4-(4-isopropil-piperazin-1 -il)-6-(trifluorometil-fenil)-pirimidina-2-carbonitrila (10 mg). 1H RMN (MeOD): δ 8,44 (s, 1 H), 8,39 (d,1 H), 7,84 (d, 1 H), 7,72 (t, 1 H), 7,61 (s, 1 H), 3,62 (m, 1 H), 3,18-3,60 (br s,8H), 1,42 (d, 6H). MS m/z 376,5 (M+l), 100%.
Exemplo_4: 4-r4-(2-terc-butiloxicarboniletilVpiperazin-1 -ill-6-(3-trifluorometil-feniQpirimidina-2-carbonitrila
<formula>formula see original document page 19</formula>
sal do ácido trifluoroacético de 4-(Piperazin-l-il)-6-(3-trifluorometilfenil)-pirimidina-2-carbonitrila (112 mg), terc-butil acrilato (49μΐ), diisopropil etilamina (59 μΐ) e dimetilformamida (0,2 ml) foramcombinados e agitados a 45 0C por 16 h. Após adicionar metanol, o produtofoi purificado utilizando-se HPLC-prep. para gerar sal do ácidotrifluoroacético de 4-[4-(2-terc-butoxicarbonil-etil)-piperazin- l-il]-6-(3-trifluorometil-fenil)-pirimidina-2-carbonitrila como um sólido branco (30mg). 1H RMN (MeOD): δ 8,44 (s, 1 H), 8,39 (d, 1 H), 7,84 (d, 1 H), 7,72 (t, 1H), 7,61 (s, 1 H), 3,8-4,3 (m, 4H), 3,41-3,58 (m, 6H), 2,85 (t, 2H), 1,50 (s,9H). MS m/z: 462,3 (M+l), 100%Exemplo 5: sal do ácido trifluoroacético de 4-[4-(2-carbóxi-etil)piperazin-1-il]-6-(3-trífluorometil-fenil)-pirimidina-2-carbonitrila
Em uma solução agitando do composto do Exemplo 4 (22 mg)em diclorometano (2 ml) foi adicionado ácido trifluoroacético (1 ml). Asolução resultante foi agitada em temperatura ambiente por 1 h antes deconcentrar in vácuo. O resíduo foi então purificado utilizando-se HPLCpreparativa para fornecer sal do ácido trifluoroacético de 4-[4-(2-carbóxi-etil)-piperazin-1 -il]-6-(3-trifluorometil-fenil)-pirimidina-2-carbonitrila como umsólido branco (8,5 mg). 1H RMN (MeOD): δ 8,44 (s, 1 H), 8,39 (d, 1 H), 7,84(d, 1 H), 7,72 (t, 1 H), 7,61 (s, 1 H), 4,0-4,21 (br s, 4H), 3,42-3,55 (br m, 6H),2,87-2,93 (t, 2H). MS m/z: 406,5 (M+l), 100%.
Exemplo 6: sal do ácido trifluoroacético de 4-(4-ciclopropil metil-piperazin-1-il)-6-(trifluorometil-fenil)-pirimidina-2-carbonitrila
<formula>formula see original document page 20</formula>
Em uma solução agitando de sal do ácido trifluoroacético de 4-(piperazin-l-il)-6-(3-trifluorometilfenil)-pirimidina-2-carbonitrila (67 mg) emmetanol (2 ml) foi adicionado ciclopropano carboxaldeído (13 μl), ácidoacético (0,5 ml) e cianoboroidreto ligado a resina (1 mmol/g, 89 mg). Amistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 16 h. A resina foifiltrada e o filtrado foi concentrado in vácuo. O resíduo foi dissolvido emmetanol e purificado utilizando-se HPLC-prep. para fornecer sal do ácidotrifluoroacético de 4-(4-ciclopropilmetil-piperazin-1 -il)-6-(trifluorometil-fenil)-pirimidina-2-carbonitrila como um sólido branco (10 mg).
1H RMN (MeOD): δ 8,44 (s, 1 H), 8,40 (d, 1 H), 7,84 (d, 1 H),7,73 (t, 1 H), 7,62 (s, 1 H), 3,1-4 0 (br s, 8H), 3,14 (t, 2H), 1,18 (m, 1 H), 0,83(m. 2H), 0,48 (m, 2H). MS m/z: 388,3 (M+l), 100%.Os seguintes compostos foram também sintetizados utilizando-se o mesmo procedimento.
Exemplo 8: sal do ácido clorídrico de 4-(4-ciclopropil-piperazin-1 -iQ-6-(trifluorometil-fenilVpirimidina-2-carbonitrila
Em uma solução agitando de 4-(piperazin-l-il)-6-(3-trifluorometilfenil)-pirimidina-2-carbonitrila (100 mg) em metanol (2ml)foram adicionados (l-etoxiciclopropóxi)trimetil-silano (360 μΐ), ácido acético(173 μΐ) e cianoboroidreto de sódio (85 mg). A suspensão resultante foiaquecida ao refluxo por 2 h. A mistura foi diluída com diclorometano (20 ml)e lavada com água (3 χ 20 ml) e salmoura (20 ml), secada através de MgSC>4 econcentrada in vácuo para fornecer um sólido amarelo, que foi colocado emcoluna de gel de sílica empregando-se heptano e acetato de etila, parafornecer 85 mg de 4-(4-ciclopropil-piperazin-1 -il)-6-(trifluorometil-fenil)-pirimidina-2-carbonitrila. Sal de ácido clorídrico (1:1) foi preparado portratamento com HCl em éter (1 M) como um sólido branco.
1H RMN (MeOD): δ 8,44 (s, 1 H), 8,39 (d, 1 H), 7,84 (d, 1 H),7,73 (t, 1 H), 7,62 (s, 1 H), 3,50-3,68 (m, 8H) 1,31 (t, 1 H), 1,08-1,12 (br s,2H), 0,98-1,03 (m, 2H). MS m/z 374,3 (M+l), 100%.
Exemplo 9: 4-(2-hidroxietilamino)-6-(3-trifluorometil-fenil)-pirimidina-2-carbonitrila
<formula>formula see original document page 21</formula>A: 2-(6-cloro-2-metilsulfanil-pirimidin-4-il-amino)-etanol
Na solução de 4,6-dicloro-2-metilsulfanilpirimidina (9,75 g)em metanol (150 ml) foram adicionados aminoetanol (3,1 g) e trietilamina(7,5 ml). A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 20 h. Apósremoção do solvente sob vácuo, o resíduo foi dissolvido em isopropanol (15ml) e éter (30 ml) foi então adicionado. O produto foi coletado por filtragem.
1H RMN (MeOD): δ 6,15 (s, 1 H), 3,69 (t, 2H), 3,50 (br, 2H).B; 2-[2-metilsulfanil-6-(3-trífluorometil-fenil)-pirimidin-4-il-aminol-etanol
Na mistura de 2-(6-cloro-2-metilsulfanil-pirimidin-4-il-amino)-etanol (404 mg), ácido 3-(trifluorometil)fenil borônico (384 mg) ecarbonato de sódio (585 mg) em tolueno (12 ml) com algumas gotas de DMEe etanol, foi adicionado Pd (PPh3)4 (106 mg). A suspensão resultante foisubmetida to aquecimento por microondas a 150 0C por 20 min. A mistura dereação foi filtrada através de uma almofada celite, lavada com acetato de etilae concentrada in vácuo. A goma marrom residual foi colocada em coluna degrupo substituinte empregando-se heptano e acetato de etila (1: 1) comoeluente. O produto obtido foi dissolvido em tetraidrofurano e agitado com 3-amino-l,2-propanodiol em temperatura ambiente por 30 min em seguidadiluído com acetato de etila (40 ml) e lavado com ácido clorídrico 1 M (2 χ100 ml), salmoura (40 ml), secado através de MgSC^ e concentrado in vácuopara fornecer 200 mg de 2-[2-metilsulfanil-6-(3-trifiuorometil-fenil)-pirimidin-4-il-amino]-etanol como uma goma marrom. A camada aquosaácida remanescente foi lentamente neutralizada e o precipitado brancoresultante foi filtrado e secado. Isto gerou 2-[2-metilsulfanil-6-(3-trifluorometil-fenil)-pirimidin-4-il-amino]-etanol como um sólido branco (450mg).
1H RMN (MeOD): δ 8,28 (s, 1 H), 8,19 (d, 1 H), 7,72 (d, 1 H),7,63 (t, 1 H), 6,69 (s, 1 H), 3,75 (t, 2H), 3,59 (t, 2H), 2,49 (s, 3H).
Ç: 2-[2-metanossulfonil-6-(3-trifluorometil-fenil)-pirimidin-4-il-aminol-etanol
Em uma suspensão agitando de 2-[2-metilsulfanil-6-(3-trifluorometil-fenil)-pirimidin-4-il-amino]-etanol (450 mg) em uma misturade acetonitrila/água 10:1 (11 ml) foi adicionado oxone (l,93g). A suspensãoresultante foi agitada em temperatura ambiente por 4,5 h. Após diluir comacetato de etila (100 ml), lavada com água (100 ml), salmoura (50 ml), secadaatravés de MgSO4 e concentrada in vácuo para fornecer o composto do títulocomo uma goma amarela (493 mg).
1H RMN (MeOD): δ 8,31 (s, 1 H), 8,29 (s, 1 H), 7,79 (d, 1 H),7,69 (t, 1 H), 7,14 (s, 1 H), 3,76 (t, 2H), 3,64 (m, 2H), 3,37 (s, 3H).
D: 4-(2-hidroxietilamino)-6-(3-trifluorometilfenil)-pirimidina-2-carbonitrila
Em uma solução agitando de 2-[2-metanossulfonil-6-(3-trifluorometil-fenil)-pirimidin-4-il-amino]-etanol (493 mg) em dimetilsulfóxido (15 ml) foi adicionado cianeto de sódio (100 mg). A soluçãoresultante foi agitada em temperatura ambiente por 72 h. Após diluir comacetato de etila (100 ml) e lavada com água (100 ml), salmoura (100 ml),secada através de MgSO4 e concentrada in vácuo para fornecer o composto dotítulo como um sólido amarelo pálido (380 mg).
1H RMN (MeOD): δ 8,30 (s, 1 H), 8,22 (s, 1 H), 7,80 (d, 1 H),7,71 (t, 1 H), 7,16 (s, 1 H), 3,74 (t, 2H), 3,64 (t, 2H), 3,37 (t, 2H).
Exemplo 10: 4-(2-morfolin-4-il-etilamino)-6-(3-trifluorometil-fenil)-pirimidina-2-carbonitrila
A: Em uma solução agitando de 4-(2-hidroxietilamino)-6-(3-trifluorometil-fenil)-pirimidina-2-carbonitrila (308 mg) em diclorometano (5ml) foi adicionada periodinona Dess-Martin (424 mg) e a suspensão resultantefoi agitada em temperatura ambiente por 45 min. A mistura de reação foidiluída com diclorometano (50 ml) e lavada com água (3 χ 50 ml), salmoura(50 ml), secada através de MgSO4 e concentrada in vácuo. O resíduo foifiltrado através de almofada de gel de sílica empregando-se heptano acetatode etila (1: 1) como eluente, o solvente foi removido in vácuo in vácuo parafornecer 4-(2-oxo-etilamino)-6-(3-trifluorometilfenil)-pirimidina-2-carbonitrila como um sólido branco (206 mg) MS m/z: 307,5 (M+l).
8: Em 100 mg do produto acima em metanol (2 ml) foiadicionada morfolina (57 μΐ), ácido acético (0,5 ml) e cianoboroidreto ligadopor resina (190 mg). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambientepor uma hora antes de a resina ser filtrada e o produto ser concentrado invácuo. O resíduo foi dissolvido em metanol e purificado utilizando-se HPLC-prep. para fornecer sal do ácido trifluoroacético de 4-(2-morfolin-4-il-etilamino)-6-(3-trifluorometil-fenil)-pirimidina-2-carbonitrila como um sólidobranco (26 mg)
1H RMN (MeOD): δ 8,33 (s, 1 H), 8,29 (d, 1 H), 7,83 (d, 1 H),7,74 (t, 1 H), 7,25 (s, 1 H), 3,78-4,15 (br s, 4H), 3,91 (t, 2H), 3,25-3,72 (br s,4H), 3,45 (t, 2H). MS m/z 378,5 (M+l), 100%.
Exemplo 11: 4-(3,3,4-Trimetil-4-óxi-piperazin-1 -il)-6-(3 -trifluorometil-feniiypirimidina-2-carbonitrila
A: 2-Metilsulfanil-6-(3-trifluorometilfenil)-pirimidin-4-ilamina
Em uma solução agitada de 4-amino-6-cloro-2-metiltiopirimidina (3,5 g) em tolueno (45 ml.) sob uma atmosfera denitrogênio foi adicionado, seqüencialmente, ácido 3-(trifluoro-metil)fenilborônico (4,15 g), carbonato de potássio (25 ml, 2M) e tetracis-(trifenilfosfino)paládio(O) (1,16 g). A mistura foi aquecida ao refluxo por dezhoras. Acetato de etila (150 ml) foi adicionado e a mistura lavada com água (2χ 100 ml). A camada orgânica foi separada, lavada com cloreto de sódiosaturado (100 ml), secada através de sulfato de sódio e o solvente foievaporado sob pressão reduzida para produzir produto bruto. Purificação porcromatografia por vaporização instantânea produziu o produto 2-metil-sulfanil-6-(3-trifluorometil-fenil)-pirimidin-4-ilamina (3,45 g)
1H RMN (CDCl3): δ 8,25 (s, 1 H), 8,19 (d, 1 H), 7,70 (d, 1 H),7,58 (t, 1 H), 6,56 (s, 1 H), 4,92 (s, 2H), 2,61 (s, 3H). MS m/z: 286,3 (M+l).B: 2-Metilsulfanil-6-('3-trifluorometilfenin-pirimidin-4-ol
2-Metilsulfanil-6-(3-trifluorometilfenil)-pirimidin-4-ilamina(2,42 g) foi aquecida a 40 0C em ácido acético (6 ml) até dissolvida. Umasolução de nitrito de sódio (1,17 g em 5 ml água) foi adicionada em gotas e aagitação continuada por 30 minutes a 40 0C e 90 min a 90 0C. A mistura dereação foi permitida esfriar à temperatura ambiente e filtrada. A torta foilavada com água e em seguida dissolvida em acetato de etila (200 ml ) elavada com bicarbonato de sódio saturado (2 χ 300 ml). Os orgânicos foramseparados, secados através de sulfato de sódio e o solvente foi evaporado sobpressão reduzida para produzir o produto 2-metilsulfanil-6-(3-trifluorometil-fenil)-pirimidin-4-ol (2,11 g) como um sólido amarelo pálido. 1H RMN(CDCl3): 8,30 (s, 1 H), 8,18 (d, 1 H), 7,71 (d, 1 H), 7,61 (t, 1 H), 6,70 (s, 1 H),2,72 (s, 3H).
C; 4-Cloro-2-metilsulfanil-6-('3-trífluorometilfenin-pirimidina2-Metilsulfanil-6-(3-trifluorometil-fenil)-pirimidin-4-ol (500mg) e oxicloreto fosforoso (2,5 ml) foram aquecidos ao refluxo por quatrohoras. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduoremanescente dissolvido em acetato de etila (50 ml) e lavado com água (2 χ30 ml). Os orgânicos foram separados, secados através de sulfato de sódio e osolvente foi removido sob pressão reduzida para produzir 4-cloro-2-metilsulfanil-6-(3-trifluorometil-fenil)-pirimidina (478 mg) como um sólidomarrom.
1H RMN (CDCl3):. 8,35 (s, 1 H), 8,28 (d, 1 H), 7,78 (d, 1 H),7,67 (t, 1 H), 7,41 (s, 1 H), 2,66 (s, 3H).D; 2-Metilsulfanil-4-(3.3^-trimetilpiperazin-l-il)-6-(3-trifluorometilfeniO-pirimidina
4-Cloro-2-metilsulfanil-6-(3-trifluorometilfenil)-pirimidina(200 mg), 3,3,4-trimetil-piperazina dicloridreto (158 mg) e trietilamina (457μΐ) em diclorometano (2 ml) foram agitados em temperatura ambiente durantea noite. A mistura foi diluída com diclorometano (30 ml) e lavada com água(2 χ 25 ml). Os orgânicos foram separados, secados através de sulfato desódio e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para produzir o produtobruto. Cromatografia por vaporização instantânea sobre sílica produziu oproduto 2-metilsulfanil-4-(3,3,4-trimetil-piperazin-1 -il)-6-(3 -trifluorometil-fenil)-pirimidina (199 mg) como um sólido amarelo pálido.
1H RMN (MeOD):. 8,38 (s, 1 H), 8,28 (d, 1 H), 7,78 (d, 1 H),7,67 (t, 1 H), 6,94 (s, 1 H), 3,85 (t, 2H), 3,58 (s, 2H), 2,67 (t, 2H), 2,54 (s,3H), 2,282 (s, 3H), 1,09 (s, 6H).
E: 2-metanossufonil-4-(3,3,4-trimetil-4-óxi-piperazin-1 -il>6-(3 -trifluorometil-feniD-pirimidina
2-Metilsulfanil-4-(3,3,4-trimetil-piperazin-1 -il)-6-(3-trifluorometil-fenil)-pirimidina (188 mg) e oxone (670 mg) foram agitados emtemperatura ambiente em uma mistura de acetonitrila (3,5 ml), metanol (1 ml)e água (0,5 ml) por duas horas. O solvente foi evaporado sob pressão reduzidae o resíduo remanescente dissolvido em acetato de etila (40 ml) e lavado comcarbonato de sódio saturado (40 ml). Os orgânicos foram separados, secadosatravés de sulfato de sódio, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzidapara produzir o produto 2-metanossulfonil-4-(3,3,4-trimetil-4-óxi-piperazin-l-il)-6-(3-trifluorometil-fenil)-pirimidina. MS m/z 445,5 (Μ+ 1).
F: 4-C3,3.4-Trimetil-4-óxi-piperazin-1 -iO-6-(3 -trifluorometil-fenil)-pirimidina-2-carbonitrila
2-metanossufonil-4-(3,3,4-trimetil-4-óxi-piperazin-1 -il)-6-(3-trifluorometil-fenil)-pirimidina (117 mg) e cianeto de sódio (27 mg) foramaquecidos a 45 0C em dimetilsulfóxido (1 ml) por quatro horas. A mistura dereação foi diluída com diclorometano (40 ml) e lavada com água (3 χ 50 ml).Os orgânicos foram separados, secados através de sulfato de sódio e osolvente foi evaporado sob pressão reduzida para produzir o produto bruto.
Purificação de 20 mg do produto bruto por cromatografia por vaporizaçãoinstantânea sobre sílica seguida por LCMS preparativa produziu 4-(3,3,4-trimetil-4-óxi-piperazin-1 -il)-6-(3 -trifluorometil-fenil)-pirimidina-2-carbonitrila (7 mg) como um sólido branco.
7,73 (t, 1 H), 7,66 (s, 1 H), 4,76 (t, 1 H), 4,47 (d, 1 H), 4,13 (m, 1 H), 3,85 (m,3H), 3,53 (s, 3H), 1,63 (s, 3H), 1,59 (s, 3H).
Exemplo 12: 4-(3,3,4-Trimetil-piperazin-1 -il)-6-(3 -trifluorometil-fenil )-pirimidina-2-carbonitrila
HRMN (MeOD): δ 8,45 (s, 1 H), 8,41 (d, 1 H), 7,84 (d, 1 H),4-(3,3,4-Trimetil-4-óxi-piperazin-1 -il)-6-(3 -trifluorometil-fenil)-pirimidina-2-carbonitrila (Exemplo 11; 16 mg), poli (metidresiloxano)(8 mg) e tetracis (trifenilfosfino)paládio(O) (5 mg) foram agitados emtemperatura ambiente em tetraidrofurano (500 μΐ) por três horas.Tetraidrofurano foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo remanescentedissolvido em diclorometano (5 ml) e lavado com água (5 ml). Os orgânicosforam separados, secados através de sulfato de sódio e o solvente foievaporado sob pressão reduzida para produzir o produto bruto. Purificaçãopor LCMS preparativa produziu o produto 4-(3,3,4-trimetil-piperazin-l-il)-6-(3-trifluorometil-fenil)-pirimidina-2-carbonitrila (2,5 mg) como um sal doácido trifluoroacético.1H RMN (MeOD): δ 8,45 (s, 1 Η), 8,40 (d, 1 Η), 7,84 (d, 1 Η),7,73 (t, 1 Η), 7,64 (s, 1 Η), 3,47 (m, 3Η), 3,30 (m, 3Η), 2,89 (s, 3H), 1,43 (m,6H). MS m/z 376,7 (Μ+1).
Exemplo 13: 4-ri,41Diazepan-l-il-6-(3-trifluorometilfenilVpirimidina-2-carbonitrila
A: Éster de terc-butila do ácido 4-r2-Metilsulfanil-6-(3-trifluorometilfenil')-pirimidin-4-il]-[l,4]diazepano-l-carboxílico
4-Cloro-2-metilsulfanil-6-(3-trifluorometilfenil)-pirimidina(140 mg), 1-homopiperazinacarboxilato de terc-butila (181 μΐ) e trietilamina(320 μl) foram agitados em temperatura ambiente em diclorometano (1 ml)durante a noite. A mistura de reação foi diluída com diclorometano (30 ml) elavada com água (2 χ 20 ml). Os orgânicos foram separados, secados atravésde sulfato de sódio e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida paraproduzir o produto bruto. Purificação por cromatografia por vaporizaçãoinstantânea sobre sílica produziu o produto éster de terc-butila do ácido 4-[2-metilsulfanil-6-(3-trifluorometil-fenil)-pirimidin-4-il]-[ 1,4]diazepano-1 -carboxílico (185 mg) como um óleo amarelo. 1H RMN (MeOD):. 8,19 (s, 1H), 8,12 (d, 1 H), 7,68 (d, 1 H), 7,57 (t, 1 H), 6,50 (s, 1 H), 3,80 (m, 4H), 3,59(m, 2H), 3,38 (t, 1 H), 3,27 (t, 1 H), 2,57 (s, 3H), 1,99 (t, 2H), 1,42 (d, 9H).
B: éster de terc-butila do ácido 4-r2-metanossufonil-6-(3-trifluorometil-feniQ-pirimidin-4-ill-r 1,4]diazepano-1 -carboxílicoEster de terc-butila do ácido 4-[2-Metilsulfanil-6-(3-trifluorometil-fenil)-pirimidin-4-il]-[l,4]diazepano-l-carboxílico (185 mg) eperoximonossulfato de potássio (558 mg) foram agitados em temperaturaambiente em acetonitrila (3 ml) e água (300 μΐ) por oito horas. A mistura dereação foi em seguida diluída com acetato de etila (50 ml) e lavada com água(2 χ 40 ml). Os orgânicos foram separados, secados através de sulfato desódio e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para produzir o produtoterc-butil éster do ácido 4-[2-metanossulfonil-6-(3-trifluorometil-fenil)-pirimidin-4-il]-[l,4]diazepano-l-carboxílico (139 mg) como uma gomaamarela. MS m/z 501,3 (M+l).
C: sal do ácido trifluoroacético de 4-[l,4]Diazepan-l-il-6-(3-trifluorometil-fenil)-pirimidina-2-carbonitrila
éster de terc-butila do ácido 4-[2-metanossufonil-6-(3-trifluorometil-fenil)-pirimidin-4-il]-[l,4]diazepano-l-carboxílico (139 mg) ecianeto de sódio (22 mg) foram aquecidos a 45 0C em dimetilsulfóxido porquatro horas. A mistura de reação foi diluída com diclorometano (50 ml) elavada com água (3 χ 30 ml). Os orgânicos foram separados, secados atravésde sulfato de sódio e o solvente foi evaporado para produzir o produto terc-butil éster do ácido 4-[2-ciano-6-(3-trifluorometil-fenil)-pirimidin-4-il]-[l,4]diazepano-l-carboxílico (104 mg). O produto acima foi então dissolvidoem diclorometano (1 ml) e esfriado a 0 0C. Ácido trifluoroacético (200 μΐ) foiadicionado e a mistura agitada por dez minutos. O solvente foi evaporado sobpressão reduzida para produzir o produto bruto. Purificação por HPLCpreparativa produziu o produto sal do ácido trifluoroacético 4-[l,4]diazepan-l-il-6-(3-trifluorometil-fenil)-pirimidina-2-carbonitrila (52 mg) como umsólido branco.
1H RMN (MeOD):. 8,42 (s, 1 H), 8,37 (d, 1 H), 7,82 (d, 1 H),7,71 (t, 1 H), 7,45 (s, 1 H), 4,16 (m, 2H), 3,92 (m, 2H), 3,47 (t, 2H), 3,37 (t,2H), 2,24 (m, 2H).
Exemplo 14: 4-(4-Metil- Γ1,41 diazepan-1 -il)-6-(3-trifluorometil-fenil)-pirimidina-2-carbonitrila
Sal do ácido trifluoroacético de 4-[l,4]Diazepan-l-il-6-(3-trifluorometil-fenil)-pirimidina-2-carbonitrila (Exemplo 13; 30 mg) eformaldeído (6 mg, 37% em peso aquoso) foram agitados em temperaturaambiente em metanol (500 μΐ) por dez minutos. Triacetoxiboroidreto de sódio(17 mg) foi adicionado à reação e a agitação continuada por duas horas. 0solvente foi evaporado sob pressão reduzida para produzir o produto bruto.
Purificação por cromatografia por vaporização instantânea sobre sílicaproduziu o produto 4-(4-metil-[l,4]diazepan-l-il)-6-(3-trifluorometil-fenil)-pirimidina-2-carbonitrila (10 mg).
1H RMN (MeOD): δ 8,39 (s, 1 H), 8,36 (d, 1 H), 7,82 (d, 1 H),7,71 (t, 1 H), 7,30 (s, 1 H), 4,10-3,75 (m, 4H), 2,81 (m, 2H), 2,69 (m, 2H),2,40 (s, 3H), 2,18-1,96 (m, 2H). MS m/z 362,5 (M+l).
Exemplo 15: 4-Benzilóxi-6-('3-trifluorometil-fenil)-pirimidina-2-carbonitrila
<formula>formula see original document page 30</formula>
A: 2-Metilsulfanil-6-('3-trifluorometilfenil)-pirimidin-4-ilamina
Em uma solução agitada de 4-amino-6-cloro-2-metiltiopirimidina (3,5g) em tolueno (45 ml) sob uma atmosfera de nitrogêniofoi adicionado, seqüencialmente, ácido (3-trifluoro-metilfenil)borônico(4,15g), carbonato de potássio (25 ml, 2M) e tetracis(trifenilfosfino)paládio(O) (1,16 g). A mistura foi aquecida ao refluxo por dezhoras e agitada em temperatura ambiente durante o fim de semana. Acetato deetila (150 ml ) foi adicionado e a mistura lavada com água (2 χ 100 ml ). Osorgânicos foram separados, lavados com cloreto de sódio saturado (100 ml ),secados através de sulfato de sódio e o solvente foi evaporado sob pressãoreduzida para produzir o produto bruto. Purificação por cromatografia porvaporização instantânea produziu o produto 2-metilsulfanil-6-(3-trifluoro-metil-fenil)-pirimidin-4-ilamina (3,45g)1H RMN (CDCl3): δ 8,25 (s, 1 Η), 8,19 (d, 1 Η), 7,70 (d, 1 Η),7,58 (t, 1 Η), 6,56 (s, 1 Η), 4,92 (s, 2Η), 2,61 (s, 3Η). MS m/z 286,3 (M+l).
Β: 2-Metilsulfanil-6-('3-trifluorometilfenil)-pirimidin-4-ol
2-Metilsulfanil-6-(3-trifluorometil-fenil)-pirimidin-4-ilamina(2,42 g) foi aquecida a 40°C em ácido acético (6 ml ) até dissolvida. Umasolução de nitrito de sódio (l,17g em volume mínimo de água) foi adicionadaem gotas e a agitação continuada por 30 min a 40°C e 90 min a 90°C. Amistura de reação foi permitida esfriar à temperatura ambiente e filtrada. Atorta foi lavada com água e em seguida dissolvida em acetato de etila (200 ml)e lavada com bicarbonato de sódio saturado (2 χ 300 ml). Os orgânicos foramseparados, secados através de sulfato de sódio e o solvente foi evaporado sobpressão reduzida para produzir o produto 2-metilsulfanil-6-(3-trifluoro-metilfenil)-pirimidin-4-ol (2,11 g) como um sólido amarelo pálido.
1H RMN (CDCl3): δ 8,30 (s, 1 H), 8,18 (d, 1 H), 7,71 (d, 1 H),7,61 (t, 1 H), 6,70 (s, 1 H), 2,72 (s, 3H).
C: 4-Cloro-2-metilsulfanil-6-f3-trifluorometil-fenil)-pirimidina
2-Metilsulfanil-6-(3-trifluorometil-fenil)-pirimidin-4-ol (2,11g) foi aquecida ao refluxo em oxicloreto fosforoso (15 ml) por quatro horas.Oxicloreto fosforoso foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduoremanescente dissolvido em acetato de etila (100 ml) e lavado com cloreto desódio saturado (50 ml). Os orgânicos foram separados, secados através desulfato de sódio e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para produziro produto 4-cloro-2-metilsulfanil-6-(3-trifluorometil-fenil)-pirímidina (2,11 g)como um óleo marrom.
1H RMN (CDCl3): δ 8,32 (s, 1 H), 8,25 (d, 1 H), 7,80 (d, 1 H),7,65 (t, 1 H), 7,41 (s, 1 H), 2,66 (s, 3H).
D: 4-Benzilóxi-2-metilsulfanil-6-(3-trifluorometilfenil)-pirimidina
Em uma suspensão agitada de hidreto de sódio (630 mg, 60%dispersão em óleo mineral) em tetraidrofurano (20 ml) a 0 0C foi adicionadoálcool benzílico (1,09 ml).
A mistura foi agitada por 15 min em seguida uma solução de4-cloro-2-metilsulfanil-6-(3-trifluorometil-fenil)-pirimidina (1,6 g) emtetraidrofurano (14 ml) foi adicionada em gotas. A reação foi permitidaaquecer à temperatura ambiente e agitada por duas horas. O solvente foievaporado sob pressão reduzida e o resíduo remanescente dissolvido emdiclorometano (200 ml) e lavado com água (2 χ 150 ml). Os orgânicos foramseparados, secados através de sulfato de sódio e o solvente foi removido sobpressão reduzida para produzir o produto bruto (2,5 g). Cromatografia porvaporização instantânea sobre sílica produziu o produto 4-benzilóxi-2-metilsulfanil-6-(3-trifluorometil-fenil)-pirimidina (1,75 g) como um sólido amarelo.
1H RMN (CDCl3): δ 8,30 (s, 1 H), 8,19 (d, 1 H), 7,71 (d, 1 H),7,58 (t, 1 H), 7,47 (d, 2H), 7,39 (m, 3H), 6,86 (s, 1 H), 5,48 (s, 2H), 2,64 (s,3H).
E: 4-Benzilóxi-2-metanossulfonil-6-(3-trifÍuorometilfenil)-pirimidina4-Benzilóxi-2-metilsulfanil-6-(3-trifluorometil-fenil)-pirimidina (100 mg) e peroximonossulfato de potássio (490 mg) foramagitados em temperatura ambiente em acetonitrila (2 ml) e água (200 μΐ) por20 h. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila (40 ml) e lavadacom água (40 ml). Os orgânicos foram separados, secados através de sulfatode sódio, e o solvente evaporado sob pressão reduzida para produzir o produto4-benzilóxi-2-metanossulfonil-6-(3-trifluorometil-fenil)-pirimidina (93 mg).
1H RMN (CDCl3): δ 8,28 (s, 1 H), 8,25 (d, 1 H), 7,80 (d, 1 H),7,68 (t, 1 H), 7,48 (d, 2H), 7,41 (m, 3H), 7,32 (s, 1 H), 5,59 (s, 2H), 3,40 (s,3H).
F: 4-Benzilóxi-6-r3-trifluorometil-fenil)-pirimidina-2-carbonitrila
4-Benzilóxi-2-metanossulfonil-6-(3-trifluorometil-fenil)-pirimidina (92 mg) e cianeto de sódio (22 mg) foram agitados em temperaturaambiente em dimetilsulfóxido (500 μΐ) por 20 min. A mistura de reação foidiluída com diclorometano (40 ml) e lavada com água (3 χ 50 ml). Osorgânicos foram separados, secados através de sulfato de sódio e o solventefoi evaporado sob pressão reduzida para produzir o produto bruto (86 mg)como um óleo amarelo. Purificação por cromatografia por vaporizaçãoinstantânea sobre sílica forneceu o produto 4-benzilóxi-6-(3-trifluorometil-fenil)-pirimidina-2-carbonitrila (54 mg).
1H RMN (CDCl3): δ 8,20 (s, 1 H), 8,12 (d, 1 H), 7,69 (d, 1 H),7,55 (t, 1 H), 7,39 (d, 2H), 7,30 (m, 3H), 7,23 (s, 1 H), 5,42 (s, 2H).
Exemplo 16a:
4-Dietilamino-6-(3-trifluorometil-fenin-pirimidina-2-carbonitrila
<formula>formula see original document page 33</formula>
A; Metil éster do ácido 4-hidroxi-6-(3-trifluorometilfenil)-pirimidina-2-carboxílico
Em metanol (10 ml) a 0 0C foi adicionado cloreto de tionila(500 ul). A mistura foi agitada por 30 min. em seguida 4-benzilóxi-6-(3-trifluorometil-fenil)-pirimidina-2-carbonitrila (300 mg) foi adicionada e areação foi aquecida ao refluxo por cinco horas. O solvente foi evaporado sobpressão reduzida para produzir o produto bruto. Purificação do resíduoresultante por cromatografia por vaporização instantânea sobre sílicapropiciou o produto metil éster do ácido 4-hidróxi-6-(3-trifluorometilfenil)-pirimidina-2-carboxílico (104 mg).
1H RMN (DMSO): δ 8,41 (s, 1 H), 8,40 (d, 1 H), 7,89 (d, 1 H),7,78 (t, 1 H), 7,36 (s, 1 H), 3,93 (s, 3H).
B: Amida do ácido 4-hidróxi-6-(3-trifluorometilfenil)-pirimidina-2-carboxílicometil éster do ácido 4-Hidróxi-6-(3-trifluorometilfenil)-pirimidina-2-carboxílico (17 mg) foi agitado por uma hora em temperaturaambiente em amônia aquosa (500 ul). O solvente foi evaporado sob pressãoreduzida para produzir o produto amida do ácido 4-hidróxi-6-(3-trifluorometil-fenil)-pirimidina-2-carboxílico (17 mg) como um sólidobranco.
1H RMN (DMSO): δ 8,66 (s, 1 H), 8,61 (s, 1 H), 8,54 (d, 1 H),8,13 (s, 1 H), 7,87 (d, 1 H), 7,73 (t, 1 H), 7,22 (s, 1 H).C: 4-Cloro-6-(3-trifluorometil-fenil)-pirimidina-2-carbonitrila
Amida do ácido 4-Hidróxi-6-(3-trifluorometil-fenil)-pirimidina-2-carboxílico (340 mg) foi aquecida ao refluxo em acetato de etila(2 ml) e oxicloreto fosforoso (8 ml) por quatro horas. O solvente foievaporado sob pressão reduzida e o resíduo remanescente dissolvido emacetato de etila (30 ml) e lavado com cloreto de sódio saturado (20 ml). Osorgânicos foram separados, secados através de sulfato de sódio e o solventefoi removido para produzir o produto 4-cloro-6-(3-trifluorometilfenil)-pirimidina-2-carbonitrila (362 mg) como um sólido marrom. Este produto foiusado durante a etapa seguinte sem mais purificação.
D; 4-Dietilamino-6-(3-trifluorometilfenil)-pirimidina-2-carbonitrila4-Cloro-6-(3-trifluorometilfenil)-pirimidina-2-carbonitrila (10mg), dimetilamina (18 ul) e trietilamina (50 ul) foram agitados emtemperatura ambiente em acetonitrila (500 ul) por uma hora. Após remoçãodo solvente sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por LCMSpreparativa para fornecer 4-dietilamino-6-(3-trifiuoro-metil-fenil)-pirimidina-2-carbonitrila (2,5 mg) como um sólido branco. 1H RMN (MeOD): δ 8,38 (s,1 H), 8,32 (d, 1 H), 7,81 (d, 1 H), 7,72 (t, 1 H), 7,20 (s, 1 H), 3,70 (m, 4H),1,25 (t, 6H). MS m/z 320,32 (M+l).
O procedimento descrito acima foi ainda aplicado, utilizando-se os apropriados derivados de amina, para preparar os seguintes compostos:16b: Sal do ácido trifluoroacético de 4-(2-Pirrolidin-1 -il-etilamino)-6-(3-trifluorometil-fenil)-pirimidina-2-carbonitrila
1H RMN (MeOD): δ 8,32 (s, 1H), 8,27 (d, 1H), 7,83 (d, 1H),7,72 (t, 1H), 7,24 (s, 1H), 3,88 (t, 2H), 3,80 (m, 2H), 3,49 (t, 2H), 3,19 (m,2H), 2,19 (m, 2H), 2,08 (m, 2H). MS m/z 362,5 (M+l).
16c: Sal do ácido trifluoroacético de 4-(2-Dimetilamino-etilamino)-6-(3-trifluorometil-fenil)-pirimidina-2-carbonitrila
1H RMN (MeOD): δ 8,19 (s, 1H), 8,08 (d, 1H), 7,66 (d, 1H),7,53 (t, 1H), 6,96 (s, 1H), 3,89 (m, 2H), 3,28 (t, 2H), 2,85 (s, 6H). MS m/z336,3 (M+l).
16d: Sal do ácido trifluoroacético de 4-(2-Piperidin-1 -il-etilamino)-6-(3-trifluorometil-fenil)-pirimidina-2-carbonitríla
1H RMN (MeOD): δ 8,32 (s, 1H), 8,27 (d, 1H), 7,82 (d, 1H),7,71 (t, 1H), 7,23 (s, 1H), 3,88 (t, 2H), 3,70 (d, 2H), 3,37 (t, 2H), 3,02 (t, 2H),1,97 (d, 2H), 1,83 (m, 3H), 1,54 (m, 1H). MS m/z 376,5 (M+l).
16i: Sal trifluoroacético do ácido 4-(3-Dimetilamino-2,2-dimetil-propilamino)-6-('3-trifluorometil-fenil)-pirimidina-2-carbonitrila
1H RMN (MeOD): δ 8,30 (s, 1H), 8,25 (d, 1H), 7,82 (d, 1H),7,70 (t, 1H), 7,23 (s, 1H), 3,52 (s, 2H), 3,18 (s, 2H), 3,00 (s, 6H), 1,18 (s, 6H).MS m/z 378,7 (M+l).
16j: Sal trifluoroacético do ácido 4-(4-Pirrolidin-1 -il-piperidin-1 -iQ-6-(3-trifluorometil-fenilVpirimidina-2-carbonitrila
16k: Sal trifluoroacético do ácido 4-|"Metil-(l-metil-piperidin-4-il)-aminol-6-(3-trifluorometil-fenil)-pirimidina-2-carbonitrila
1H RMN (MeOD): δ [delta] 8,40 (s, 1H), 8,36 (d, 1H), 7,82 (d,1Η), 7,71 (t, 1Η), 7,35 (s, 1Η), 3,64 (m, 2Η), 3,30 (m, 3Η), 3,10 (s, 3Η), 2,92(s, 3Η), 2,18 (m, 2Η), 2,02 (m, 2Η). MS m/z 376,7 (M+l).
161: Sal trifluoroacético do ácido 4-(2-Piridin-2-il-etilamino)-6-(3-trifluorometil-fenil)-pirimidina-2-carbonitrila
1H RMN (MeOD): δ 8,70 (d, 1H), 8,38 (t, 1H), 8,26 (s, 1H),8,21 (d, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,84 (m, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,69 (t, 1H), 7,10 (s,1H), 3,95 (t, 2H), 3,34 (t, 2H). MS m/z 370,1 (M+l).
16n; 4-ΓΓIH-TetrazolI-5-ilmetilVaminol-6-(3-trifluorometil-fenil)-pirimidina-2-carbonitrila
<formula>formula see original document page 36</formula>
1H RMN (DMSO): δ 8,57 (t, 1 H), 8,28 (m, 2H), 7,89 (d, 1 H),7,79 (t, 1 H), 7,43 (s, 1 H), 4,94 (d, 2H). Ms m/z 344,9 (M-l).
16o: 4-(carboximetil-amino)-6-(3-trifluorometil-fenil)-pirimidina-2-carbonitrila
1H RMN (DMSO): δ 8,28 (m, 2H), 8,15 (m, 1 H), 7,88 (d, 1H), 7,78 (t, 1 H), 7,43 (s, 1 H), 4,10 (d, 2H). MS m/z 323,5 (M+l).
16p: Sal do ácido trifluoroacético de 4-(2-Dimetilamino-etilsulfanil)-6-(3-trifluorometil-fenilVpirimidina-2-carbonitrila
<formula>formula see original document page 36</formula>
1H RMN (MeOD): δ 8,63 (s, 1 H), 8,58 (d, 1 H), 8,28 (s, 1 H),7,89 (d, 1 H), 7,78 (t, 1 H), 3,61 (s, 4H), 3,03 (s, 6H). MS m/z 353,5 (M+l).
16r: 4-(carbamoilmetil-amino)-6-(3-trifluorometil-fenil)-pirimidina-2-carbonitrila
1H RMN (DMSO): δ 8,28 (m, 2H), 8,03 (t, 1 Η), 7,88 (d, 1 Η),7,78 (t, 1 Η), 7,44 (s, 1 Η), 4,00 (d, 2H). MS m/z 322,5 (M+l).
Exemplo 16s: Sal do ácido trífluoroacético de 4-(2-Dimetilaminometil-benzilaminoV6-r3-trifluorometil-fenil)-pirímidina-2-carbonitrila
1H RMN (MeOD): δ 8,60 (s, 1 H), 8,55 (d, 1 H), 8,10 (d, 1 H),8,00 (t, 1 H), 7,89-7,71 (m, 4H), 7,51 (s, 1 H), 5,08 (s, 2H), 4,89 (s, 2H), 3,30(s, 6H). MS m/z 412,5 (M+l).
Exemplo 17:
4-(4-Metóxi-3-trifluorometil-fenil)-6-piperazin-l-il-pirimidina-2-carbonitrila
<formula>formula see original document page 37</formula>
A: Ácido 3-trifluorometil-4-metoxifenil borônico
3-Bromo-6-metóxi-benzotrifluoreto (5 g) foi dissolvido emTHF seco (100 ml) e a mistura foi esfriada a -78 0C sob nitrogênio. n-BuLi(12,25 ml de 1,6M solução em hexanos) foi adicionado em gotas durante 10min. A mistura foi agitada a -78 0C por 10 min. Borato de triisopropila (3,87g) foi adicionado em um porção e a mistura foi agitada a -78 0C por 30 minantes de ser permitida aquecer à TA. A mistura foi esfriada rapidamente poradição de água (50 ml) e ácido acético (1 ml). A mistura foi evaporada pararemover THF em seguida dividida entre DCM (100 ml) e água (50 ml). Osorgânicos foram secados e evaporados sob pressão reduzida para propiciar 2,1g de um sólido branco. A camada aquosa foi acidificada (5M HCl; 5 ml) emseguida extraída com acetato de etila (100 ml) para propiciar 1,9 g de umsólido branco. Os sólidos brancos foram combinados para fornecer 4,0 g deácido 3-trifluorometil-4-metoxifenil borônico como um sólido branco.
1H RMN (MeOH): δ (m, 1 H), 7,25-7,1 (m, 2H), 3,95 (s, 3H).Β: Terc-butil éster do ácido 4-[2-ciano-6-(4-metóxi-3-trifluorometil-fenil)-pirímidin-4-il]-piperazina-1 -carboxílico
Ácido 3-trifluorometil-4-metoxifenil borônico (1,5 g), terc-butil éster do ácido 4-(6-cloro-2-metilsulfanil-pirimidin-4-il)-piperazina-l-carboxílico (2,38 g), Combiphos Pd6 (142 mg), e carbonato de sódio (1,97 g)foram agitados em mistura de tolueno (25 ml), etanol (25 ml) e água (2 ml) ea mistura foi aquecida ao refluxo por 1 h. A mistura foi evaporada, emseguida dividida entre acetato de etila (200 ml) e água (200 ml), em seguidafiltrada. Os orgânicos foram separados, em seguida secados (MgSO^ eevaporados para propiciar 3,4 g de um óleo marrom. Este óleo foi dissolvidoem DMSO (50 ml), cianeto de sódio foi adicionado (653 mg) e a mistura foiagitada em temperatura ambiente por 72 h. A mistura foi absorvida em éter(200 ml), em seguida lavada com água (2 χ 200 ml). Os orgânicos foramsecados e evaporados sob pressão reduzida para propiciar 2,9 g de um sólidomarrom. Purificação por cromatografia por vaporização instantânea através desílica (10% acetato de etila/heptano a 40% acetato de etila/heptano) forneceu1,83 g de terc-butil éster do ácido 4-[2-ciano-6-(4-metóxi-3-trifluorometil-fenil)-pirimidin-4-il]-piperazina-l-carboxílico como um sólido branco. 1HRMN (CDCl3): δ 8,23 (d, 1 H), 8,15 (s, 1 H), 7,11 (d, 1 H), 6,87 (s, 1 H), 3,98(s, 3H), 3,76 (m, 4H), 3,58 (m, 4H), 1,49 (s, 9H). MS m/z 464,3 (M+l).
C; Sal do ácido trifluoroacético de 4-(4-Metóxi-3-trifluorometil-fenil)-6-piperazin-1-il-pirimidina-2-carbonitrila
Terc-butil éster do ácido 4-[2-metanossufonil-6-(4-metóxi-3-trifluorometil-fenil)-pirimidin-4-il]-piperazina-l-carboxílico (1,73 g) foidissolvido em diclorometano (50 ml) e TFA (3 ml) foi adicionado em gotasdurante 5 min. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 30 min. Amistura foi evaporada, em seguida coevaporada sob pressão reduzida comclorofórmio para propiciar 1,82 g (96%) de sal do ácido trifluoroacético de 4-(4-metóxi-3-trifluorometil-fenil)-6-piperazin-l-il-pirimidina-2-carbonitrilacomo um sólido branco.
1H RMN (MeOH): 8,38 (m, 2H), 7,48 (s, 1 H), 7,33 (d, 1 H),4,12 (m,4H), 4,01 (s, 3H), 3,3 8 (m, 4H). MS m/z 3 64,3 (Μ+1).Exemplo 18a: Sal do ácido trifluoroacético de 2-{4-[2-ciano-6-('4-metóxi-3-trifluorometil-fenil)-pirimidin-4-il]-piperazin-l-il)-acetamida
<formula>formula see original document page 39</formula>
Sal do ácido trifluoroacético de 4-(4-Metóxi-3-trifluorometil-fenil)-6-piperazin-l-il-pirimidina-2-carbonitrila (50 mg), diisopropil etilamina(40 mg) e 2-bromoacetamida (22 mg) foram dissolvidos em acetonitrila (2ml) e a mistura foi agitada a 65 0C durante a noite. A mistura foi divididaentre acetato de etila (10 ml) e água (10 ml), os orgânicos foram secados eevaporados sob pressão reduzida para propiciar um sólido branco. Purificaçãopor HPLC prep. propiciou 18 mg de sal do ácido trifluoroacético de 2-{4-[2-ciano-6-(4-metóxi-3-trifluorometil-fenil)-pirimidin-4-il]-piperazin-l-il}-acetamida como um sólido branco.
1H RMN (MeOH): δ 8,36 (m, 2H), 7,45 (s, 1 H), 7,31 (d, 1 H),4,08 (m,4H), 3H), 3,80 (s, 2H), 3,34 (m, 4H). MS m/z 421,1 (M+l).
O seguinte composto foi também produzido utilizando-se omesmo procedimento acima.
18b; Sal do ácido trifluoroacético de 4-(4-Benzil-piperazin-l-il)-6-(4-metóxi-3-trifluorometil-fenil)-pirimidina-2-carbonitrila
1H RMN (MeOH): δ 8,35 (m, 2H), 7,53 (m, 5H), 7,48 (s, 1 H),7,33 (d, 1 Η), 43B (broad m, 4H), 4,40 (s, 2H), 3,99 (s, 3H), 3,42 (m, 4H).MS m/z 454,3 (M+l).
Exemplo 19: 4-(2-hidroxietilamino)-6-(4-metóxi-3-trifluorometil-fenil) -pirimidina-2-carbonitrila
<formula>formula see original document page 40</formula>
A: 2-r2-metanossufonil-6-('4-metóxi-3-trifluorometil-fenil)-pirimidin-4-ilaminol-etanol
2-(6-Cloro-2-metilsulfanil-pirimidin-4-ilamino)-etanol (0,82g), ácido 3-trifluorometil-4-metoxifenil borônico (1,24 g), paládio tetracistrifenil-fosfina (434 mg) e carbonato de potássio (1,6 g) foram dissolvidos emDMF (10 ml) e água (1 ml) e a mistura foi aquecida a 150 0C por 10 min emum microondas CEM Discoverer. A mistura foi dividida entre acetato de etila(50 ml) e água (50 ml). Os orgânicos foram secados, evaporados sob pressãoreduzida em seguida cromatografados por vaporização instantânea através desílica (20% acetato de etila em heptano a 50% acetato de etila em heptano)para propiciar 0,82 g de um óleo transparente que se solidificou em repouso.
Este sólido foi dissolvido em acetonitrila (15 ml) e água (5 ml) e agitadoenquanto Oxone foi adicionado em porções durante 5 min. A mistura foiagitada em TA por 72 h. A mistura foi evaporada sob pressão reduzida, emseguida dividida entre acetato de etila (100 ml) e água (100 ml). Os orgânicosforam secados (MgSO4) em seguida evaporados sob pressão reduzida parapropiciar 0,68 g of 2-[2-metanossulfonil-6-(4-metóxi-3-trifluorometil-fenil)-pirimidin-4-ilamino]-etanol como um sólido branco.
1H RMN (CDCl3): δ 8,10 (m, 2H), 7,00 (d, 1 H), 6,86 (s, 1 H),6,20 (bs, 1 H), 3,96 (s, 3H), 3,87 (m, 2H), 3,62 (m, 2H), 3,34 (s, 3H). MS m/z392,5 (M+l).
B: 4-f2-hidroxietilamino)-6-(4-metóxi-3-trifluorometil-fenil)-pirimidina -2-carbonitrila
2-[2-metanossufonil-6-(4-metóxi-3-trifluorometil-fenil)-pirimidin-4-ilamino]-etanol (0,68 g) foi dissolvido em DMSO (10 ml) ecianeto de sódio (0,17 g) foi adicionado. A mistura foi agitada em TA por 48h. A mistura foi dividida entre acetato de etila (100 ml) e água (100 ml). Osorgânicos foram secados e evaporados, em seguida cromatografados porvaporização instantânea através de sílica (DCM-2% metanol em DCM) parapropiciar 420 mg de 4-(2-Hidróxi-etilamino)-6-(4-metóxi-3-trifluorometil-fenil)-pirimidina-2-carbonitrila como um sólido branco.
1H RMN (MeOH): δ 8,23 (m, 2H), 7,30 (d, 1 H), 7,[beta]71H), 3,98 (s, 3H), 3,73 (m, 2H), 3,56 (m, 2H). MS m/z 339,1 (M+l).
Exemplo 20; 4-( 4-Metóxi-3-trifluorometilfenil)-6-(2-morfolin-4-il-etilaminoVpirimidina-2-carbonitrila
<formula>formula see original document page 41</formula>
4-(2-Hidróxi-etilamino)-6-(4-metóxi-3-trifluorometil-fenil)-pirimidina-2-carbonitrila (150 mg) foi dissolvida em THF (10 ml) eperiodinona Dess-Martin foi adicionada em um porção. A mistura foi agitadaem temperatura ambiente por 1,5 h. A mistura foi evaporada sob pressãoreduzida em seguida cromatografada por vaporização instantânea através desílica (50% acetato de etila em heptano) para propiciar 84 mg de um sólidooleoso. 20 mg de deste sólido foram dissolvidos em metanol (1 ml) e ácidoacético (0,1 ml). Morfolina (13 mg) foi adicionada e a mistura foi agitada emtemperatura ambiente por 30 min. Triacetoxiboroidreto de sódio (24 mg) foiadicionado e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Amistura foi evaporada, dissolvida em acetonitrila, em seguida purificada porLCMS-prep. para propiciar 4-(4-metóxi-3-trifluorometil-fenil)-6-(2-morfolin-4-il-etilamino)-pirimidina-2-carbonitrila como um óleo transparente. 1H RMN(CDCl3): δ 8,34 (s, 1 Η), 8,14 (d, 1 Η), 7,91 (bs, 1 Η), 7,09 (d, 1 Η), 6,92 (s,lΗ), 4,04 (m, 4Η), 3,96 (m, 5Η), 3,53 (bs, 2H), 3,32 (m, 2H), 2,96 (m, 2H).MSn/z 408,5 (M+l).
Exemplo 21: 4-hidróxi-6-(3-trifluorometil-fenil)-pirimidina-2-carbonitrila
mCPBA (550 mg, 70% p/p) foi adicionado em uma solução de2-metiltio-6-(3-trifluorometil-fenil)-pirimidin-4-ol (200 mg, 0,75 mmol) emacetonitrila (7 ml). Após 48 h, uma solução de NO2SO3 (5 ml, 1 N) foiadicionada e a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida parafornecer Ig do intermediário. A mistura de 238 mg deste intermediário ecianeto de sódio (73 mg, 1,49 mmol) em DMSO seco (7,5 ml) foi aquecida a80°C por 32 h. O solvente foi removido sob pressão reduzida. Água (2 ml) foiadicionada para dissolver o NaCN remanescente. O sólido foi purificado porHPLC preparativa para fornecer o composto do título acima (20 mg,produção: 10%). HPLC: 100%. 1H RMN (DMSO-d6) δ: 8,44 (2H, s), 7,94 (1H, d), 7,80 (1 H, t), 7,71 (1 H, m). MS m/z /266 (Μ+ 1).
Exemplo 22a: 4-(2-Piperidin-l-il-etóxi)-6-(3-trifluorometil-fenil)-pirimidina-2-carbonitrila
<formula>formula see original document page 42</formula>
A: 2-Metiltio-4-(2-piperidin-1 -il-etóxi)-6-('3-trifluorometil-fenil)-pirimidina
Hidreto de sódio (30 mg, 1,23 mmol) foi adicionado a umamistura de 4-cloro-2-metiltio-6-(3-trifluorometil-fenil)-pirimidina (187 mg,0,62 mmol) e l-(2-hidroxietil)piperidina (120 μL 0,92 mmol) em THF seco (6ml). A mistura foi aquecida a 40°C por 2h. Após esfriar, água e terc-butil-metil éter foram adicionados. A camada aquosa foi extraída duas vezes comtBuOMe. As camadas orgânicas combinadas foram secadas através de MgS04e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi cromatografado através degel de sílica (eluente: CH2Cl2 para CH2Cl2/MeOH 95/5) para produzir ocomposto do título acima: 190 mg (produção: 78%).
1H RMN (CDCl3) δ: 8,29 (1 Η, s), 8,20 (1 Η, d), 7,71 (1 Η, d),7,59 (1 Η, m), 6,83 (1 Η, s), 4,55 (2H, m), 2,78 (2H, m), 2,62 (3H, s), 2,51(4H, m), 1,61 (4H, m), 1,45 (2H, m).
B: 2-metanossufonil-4-(2-piperidin-l-il-etóxi)-6-f3-trifluorometil-fenil)-pirimidina
Uma solução de HCl (720 μΐ, 2N em Et2O, 1,43 mmol) foiadicionada em uma solução de 2-metiltio-4-(2-piperidin-l-il-etóxi)-6-(3-trifluorometil-fenil)-pirimidina (190 mg, 0,48 mmol) em Et2O (1 ml). Osolvente foi evaporado e o precipitado foi dissolvido em mistura de água (1ml) e acetonitrila (6 ml). Oxone (586 mg, 0,96 mmol) foi adicionado e amistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 60 h. Uma soluçãosaturada de Na2CO3 aquosa (6 ml) foi adicionada (pH = 9), seguido porAcOEt. A camada orgânica foi lavada com Na2SO3, com salmoura, secadaatravés de MgS04 e concentrada sob pressão reduzida para fornecer ocomposto do título acima: 184 mg (produção: 90 %) que foi usado na etapaseguinte sem mais purificação. 1H RMN (CDCl3) δ: 8,27 (2H, m), 7,80 (1 H,d, J = 7,6 Hz), 7,69 (1H, d, J = 8 Hz), 7,26 (1 H, s), 4,67 (2H, t, J = 5,6 Hz),3,42 (3H, s), 2,79 (2H, t, J = 5,6 Hz), 2,50 (4H, m), 1,59 (4H, m), 1,45 (2H,m). MS m/z: 430 (M+l).
C: 4-(2-Piperídin-l-il-etóxiV6-(3-trifluorometil-fenil)-pirimidina-2-carbonitrila
Uma mistura de 2-metanossulfonil-4-(2-piperidin-l-il-etóxi)-6-(3-trifluorometil fenil)-pirimidina (50 mg, 0,12 mmol) e cianeto de sódio(12 mg, 0,23 mmol) em acetonitrila (1,5 ml) com algumas gotas de DMSO foiagitada em temperatura ambiente por 18h. O solvente foi removi do sobpressão reduzida. O resíduo foi cromatografado através de gel de sílica(eluente: CH2Cl2 para CH2Cl2/MeOH 95/5) para produzir 31 mg do compostodo título acima, produção: 70%. HPLC: 99,5%.
1H RMN (CDCl3) δ: 8,31 (1 Η, br s), 8,24 (1 H, d, J = 7,6 Hz),7.79 (1 H, d, J = 7,6 Hz), 7,66 (1 H, t, J = 7,6 Hz), 7,34 (1 H, br s), 4,61 (2H,m), 2,81 (2H, m), 2,54 (4H, m), 1,63 (4H, m), 1,46 (2H, m). MS m/z: 377 (M+l).
O procedimento descrito acima foi ainda aplicado, utilizando-se os apropriados derivados de amina, para preparar os seguintes compostos:
22b: 4-(2-Morfolin-4-il-etóxi)-6-(3-trifluorometil-fenil)-pirimidina-2-Carbonitrila1H RMN (CDCl3) δ [delta]: 8,31 (1 H, s), 8,25 (1 H, d, J = 8 Hz),7.80 (1 H, d, J = 8 Hz), 7,66 (1 H, t, J = 8 Hz), 7,34 (1 H, s), 4,62 (2H, t, J =5,6 Hz), 3,73 (4H, m), 2,82 (2H, t, J - 5,6 Hz), 2,59 (4H, m). MS m/z: 379(M+l).
22c: 4-('2-Dietilamino-etóxi)-6-(3-trifluorometil-fenil)-pirimidina-2-carbonitrila
1H RMN (CDCl3) δ: 8,31 (1 Η, s), 8,23 (1 Η, d, J = 7,6 Hz),7,79 (1 Η, d, J = 8 Hz), 7,66 (1 Η, t, J = 7,8 Hz), 7,32 (1 Η, s), 4,55 (2H, t, J =6 Hz), 2,89 (2H, t, J = 6 Hz), 2,65 (4H, q, J = 7,2 Hz), 1,08 (6H, t, J = 7,2 Hz).MS m/z: 365 (M+l).
22d: 4-( (2SV1 -Metil-pirrolidin-2-ilmetóxi)-6-(3-trifluorometil-fenil Vpirimidina-2-carbonitrila
1H RMN (CDCl3) δ: 8,31 (1 Η, s), 8,24 (1 Η, d, J = 8 Hz), 7,79(1 Η, d, J = 7,6 Hz), 7,66 (1 Η, t, J = 7,8 Hz), 7,34 (1 Η, s), 4,47 (2H, m), 3,14(1 H, t, J = 9 Hz), 2,66 (1 H, m), 2,48 (3H, s), 2,31 (1 H, m), 2,02 (1 H, m),1,70-1,90 (3H, m). MS m/z: 363 (M+l).
22e: 4-(2-terc-Butilamino-etóxi)-6-C3-trifluorometil-fenil)-pirimidina-2-carbonitrila
1H RMN (CDCl3) δ: 8,30 (1 Η, s), 8,24 (1 Η, d, J = 8 Hz), 7,79(1 Η, d, J = 7,6 Hz), 7,65 (1 Η, t, J = 7,8 Hz), 7,33 (1 Η, s), 4,60 (2H, t, J = 5,2Hz), 3,08 (2H, t, J = 5,4 Hz), 1,20 (9H, s). MS m/z: 365 (M+l).EXAMPLE 23:
Procedimentos de EnsaioAtividade da Catepsina K:
A atividade inibitória dos compostos da presente invenção foidemonstrada in vitro medindo-se a inibição da Catepsina K humanarecombinante como segue:
Em uma placa de microtítulo de 384 poços são adicionados 5μl de uma solução 100 μΜ do composto de teste em tampão de ensaio(acetato de sódio 100 mM pH 5,5, EDTA 5 mM, ditiotreitol 5 mM) com 10%de dimetilsulfóxido (DMSO), mais 10 μΐ de solução 100 μΜ do substrato Z-Phe-Arg-AMC (Bachem; derivado de 7-amido-cumarina do dipeptídeo N-benziloxicarbonil-Phe-Arg-OH) em tampão de ensaio e 25 μΐ de tampão deensaio. 10 μΐ de uma solução de 1 mg/l de catepsina K humana recombinanteativada, em tampão de ensaio, são então adicionados ao poço, produzindouma concentração inibitória final de 10 μΜ.
A atividade da enzima é determinada medindo-se afluorescência da aminometilcumarina liberada a 440 nM, utilizando-seexcitação 390 nM, a 10 minutos. A atividade percentual da enzima écalculada comparando-se esta atividade com aquela de uma solução nãocontendo inibidor. Os compostos são subseqüentemente submetidos a umaanálise de uma curva de dose resposta a fim de determinar os valores IC5opara os compostos ativos (onde IC5o é a concentração do composto de testecausando 50% de inibição de atividade enzimática). Os compostos dainvenção tipicamente têm uma pIC50 (logaritmo negativo da concentraçãoIC50) para inibição da catepsina K humana de mais do que 6, preferivelmentemais do que 7 e, muitíssimo preferivelmente, uma pIC5o de mais do que 8, talcomo para os compostos dos Exemplos I3 3j 5, 6, 8,12,14,13,16k, 16n,16o, 17, 22a, 22b, 22c
Atividade da Catepsina SA atividade inibitória dos compostos da presente invenção foidemonstrada in vitro medindo-se a inibição da Catepsina S humanarecombinante como segue:
Em uma placa de microtítulo de 384 poços são adicionados 10μΐ de uma solução 100 μΜ do composto de teste em tampão de ensaio(acetato de sódio 100 mM pH 5,5, EDTA 5 mM, ditiotreitol 5 mM) com 10%de dimetilsulfóxido (DMSO), mais 20 μΐ de solução 250 μΜ do substrato Z-Val-Val-Arg-AMC (Bachem; derivado de 7-amido-cumarina do dipeptídeoN-benziloxicarbonil-Val-Val-Arg-OH) em tampão de ensaio e 45 μΐ detampão de ensaio. 25 μΐ de uma solução de 2 mg/l de catepsina S humanarecombinante ativada, em tampão de ensaio, são então adicionados ao poço,produzindo uma concentração inibitória final de 10 μΜ.
A atividade da enzima é determinada medindo-se afluorescência da aminometilcumarina liberada a 440 nM, utilizando-seexcitação 390 nM, a 20 minutos. A atividade percentual da enzima écalculada comparando-se esta atividade com aquela de uma solução nãocontendo inibidor. Os compostos são subseqüentemente submetidos a umaanálise de uma curva de dose resposta a fim de determinar os valores IC5opara os compostos ativos (onde IC5o é a concentração do composto de testecausando 50% de inibição de atividade enzimática). Os compostos dainvenção tipicamente têm uma pIC5o (logaritmo negativo da concentraçãoIC50) para inibição da catepsina S humana de mais do que 6. A maioria doscompostos da invenção têm uma pIC5o de mais do que 7.

Claims (7)

1. Derivado de 4-fenil-6-substituído-pirimidina-2-carbonitrilaou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato deser da fórmula geral I<formula>formula see original document page 47</formula>em queR representa 1-3 substituintes opcionais independentementeselecionados de (C1-4)alquila (opcionalmente substituída por um ou maishalogênios), (C1-4)alquilóxi (opcionalmente substituído por um ou maishalogênios) e halogênio;X é NRl5 O ou S;Ri é H ou (C1-4)alquila;Y é (C1-4)alquila, benzila ou (C2-6)alquila, substituída por umgrupo selecionado de OH, (C1-4)alquilóxi, NR2R3, um anel heterocíclicosaturado de 4 - 8 membros, compreendendo 1 ou 2 heteroátomos selecionadosde O, S e NR4, e um grupo heterocíclico aromático de 5 ou 6 membros,compreendendo 1-4 átomos N; ouR1 e Y formam, juntos com o nitrogênio a que eles são ligados,um anel heterocíclico saturado de 5 - 8 membros, opcionalmentecompreendendo um outro heteroátomo selecionado de O, S, NR4 e NO; o anelsendo opcionalmente substituído por NR2R3 ou por 1 a 4 grupos (C1-3)alquila;R2 e R3 são independentemente H ou (C1-4)alquila; ouR2 e R3 formam, juntos com o nitrogênio a que eles sãoligados, um anel heterocíclico saturado de 4 - 8 membros, opcionalmentecompreendendo um outro heteroátomo selecionado de O, S e NR4;R4 é Η, (Ci_6)alquila, (C3_6)cicloalquila, (C3.6) cicloalquil(Ci_4)alquila, (Ci_4)alquilóxi(Ci_4)alquila, benzila, amido (Ci_4)alquila,(Ci.6)alquiloxicarbonil (Ci.4)alquila ou carbóxi (Ci.4)alquila.
2. Derivado de 4-fenil-6-substituído-pirimidina-2-carbonitrilade acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de R representarum substituinte trifluorometila na posição meta do grupo 4-fenila.
3. Derivado de 4-fenil-6-substituído-pirimidina-2-carbonitrilade acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de X ser NR1.
4. Derivado de 4-fenil-6-substituído-pirimidina-2-carbonitrilade fórmula I, caracterizado pelo fato de ser selecionado de:-4-(piperazin-l-il)-6-(3-trifluorometilfenil)-pirimidina-2--carbonitrila;-4-(4-ciclopropil-piperazin-1 -il)-6-(trifluorometilfenil)-pirimidina-2-carbonitrila;- 4-[l,4]diazepan-l-il-6-(3-trifluorometilfenil)-pirimidina-2-carbonitrila;-4-[metil-(l-metil-piperidin-4-il)-amino]-6-(3-trifluorometilfenil)-pirimidina-2-carbonitrila;- 4-[(lH-tetrazol]-5-ilmetil)-amino]-6-(3-trifluorometilfenil)-pirimidina-2-carbonitrila;-4-(4-metóxi-3 -trifluorometilfenil)-6-piperazin-1 -il--pirimidina-2-carbonitrila;- 4-(2-piperidin-1 -il-etóxi)-6-(3-trifluorometilfenil)-pirimidina--2-carbonitrila;-4-[4-(2-metóxi-etil)-piperazin-1 -il]-6-(3-trifluorometilfenil) -pirimidina-2-carbonitrila;- 4-(4-carbamoilmetil-piperazin-1 -il)-6-(3 -trifluorometilfenil)-pirimidina -2-carbonitrila;-4-(4-isopropil-piperazin-1 -il)-6-(trifluorometilfenil)-pirimidina-2-carbonitrila;- 4-[4-(2-carbóxi-etil)-piperazin-1 -il]-6-(3-trifluorometilfenil)-pirimidina-2-carbonitrila;- 4-(4-ciclopropil metil-piperazin-l-il)-6-(trifluorometilfenil)-pirimidina-2-carbonitrila;-4-(3,3,4-trímetil-piperazin-1 -il)-6-(3 -trifluorometilfenil)-pirimidina-2-carbonitrila;-4-(4-metil- [ 1,4] diazepan-1 -il)-6-(3 -trifluorometilfenil)-pirimidina-2-carbonitrila;- 4-(carboximetil-amino)-6-(34rifluorometilfenil)-pirimidina-2-carbonitrila;- 4-(2-morfolin-4-il-etóxi)-6-(3-trifluorometilfenil)-pirimidina--2-carbonitrila;- 4-(2-dietilamino-etóxi)-6-(3-trifluorometilfenil)-pirimidina-2-carbonitrila.
5. Derivado de 4-fenil-6-substituído-pirimidina-2-carbonitrila,de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-4, caracterizado pelo fatode ser para uso em terapia.
6. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato decompreender um derivado de 4-fenil-6-substituído-pirimidina-2-carbonitrilacomo definido em qualquer uma das reivindicações 1 - 4, ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo, em mistura com auxiliaresfarmaceuticamente aceitáveis.
7. Uso de um derivado de 4-fenil-6-substituído-pirimidina-2-carbonitrila como definido em qualquer uma das reivindicações 1-4,caracterizado pelo fato de ser para a preparação de um medicamento para otratamento de distúrbios relacionados com a catepsina K e catepsina S, porexemplo, osteoporose, aterosclerose, inflamação e distúrbios imunes, taiscomo artrite reumatóide e dor crônica.
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