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BRPI0615102A2 - composto, composições farmacêuticas como inibidores de dipeptidil peptidase-iv (dpp-iv), bem como uso - Google Patents

composto, composições farmacêuticas como inibidores de dipeptidil peptidase-iv (dpp-iv), bem como uso Download PDF

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BRPI0615102A2
BRPI0615102A2 BRPI0615102-7A BRPI0615102A BRPI0615102A2 BR PI0615102 A2 BRPI0615102 A2 BR PI0615102A2 BR PI0615102 A BRPI0615102 A BR PI0615102A BR PI0615102 A2 BRPI0615102 A2 BR PI0615102A2
Authority
BR
Brazil
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cyclohex
trans
trifluorphenyl
amino
methyl
Prior art date
Application number
BRPI0615102-7A
Other languages
English (en)
Inventor
Zhonghua Pei
Thomas Von Geldern
David J Madar
Xiaofeng Li
Fatima Basha
Hong Yong
Kenton L Longenecker
Bradley J Backes
Andrew S Judd
Mathew M Mulhern
Kent D Stewart
Original Assignee
Abbott Lab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Abbott Lab filed Critical Abbott Lab
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Abstract

COMPOSTO, COMPOSIçõES FARMACêUTICAS COMO INIBIDORES DE DIPEPTIDIL PEPTIDASE-IV (DPP-IV), BEM COMO USO. A presente invenção se refere a compostos, que inibem a dipeptidil peptidase IV (DPP-IV) e são úteis para a prevenção ou tratamento de diabetes, especialmente diabetes tipo II, assim como hiperglicemia, síndrome metabólica, hiperinsulinemia, obesidade, arteriosclerose, diversas doenças imunomoduladoras, e outras doenças.

Description

"COMPOSTO, COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS COMO INIBIDO-RES DE DIPEPTIDIL PEPTIDASE-IV (DPP-IV), BEM COMO USO"
Seção de Referência Cruzada a Pedidos Relacionados
Este pedido reivindica o beneficio de prioridadede Pedido Provisório U.S. n° série 60/712.646, que foi depo-sitado em 30 de Agosto de 2005, e é incorporado aqui por re-ferência em sua integridade.
Campo da Invenção
A presente invenção se refere aos compostos queinibem a dipeptidil peptidase IV (DPP-IV) e são úteis para aprevenção ou tratamento de diabetes, especialmente diabetestipo II, assim como hiperglicemia, sindrome metabólica, hi-perinsulinemia, obesidade, doenças cardiovasculares e dis-túrbios incluindo arteriosclerose, doenças cerebrovascula-res, doenças e distúrbios do sistema nervoso central inclu-indo esquizofrenia, ansiedade, transtorno bipolar, depres-são, insônia, transtornos cognitivos, doenças e distúrbiosgastrintestinais, câncer, inflamação e doenças inflamató-rias, doenças e distúrbios respiratórios, distúrbios múscu-lo-esqueléticos, osteoporose, sintomas da menopausa, distúr-bios, doenças periodontais incluindo gengivite, e diversasdoenças imunomoduladoras.
Antecedentes da Invenção
A dipeptidil peptidase IV (DPP-IV, CD26, EC3,4,14,5) é uma serina protease com especificidade para aclivagem de Xaa-Pro e, em menor proporção, dipeptideos Xaa-Ala a partir de N-terminal de polipeptideos e proteínas.DPP-IV é uma serina protease não clássica em que a tríadecatalítica de Ser-Asp-His, encontrada na região C-terminalda enzima, está em ordem reversa a que é encontrada em seri-na proteases clássicas. DPP-IV é amplamente expressa em te-cido mamífero como uma proteína de membrana integral tipoII. DPP-IV é expressa na superfície de células epiteliaisdiferenciadas de intestino, fígado, túbulos proximais re-nais, próstata, corpo lúteo, e em subgrupos de leucócitostais como linfócitos e macrófagos. Uma forma solúvel da en-zima é encontrada em soro que tem estrutura e função idênti-ca a uma forma da enzima ligada à membrana mas não tem umdomínio transmembrana hidrofóbico.
DPP-IV tem muitos substratos fisiologicamente re-levantes tais como quimiocinas, RANTES (regulada por ativa-ção expressa e secretada por células T normais), eotaxina, equimiocina derivada de macrófagos, neuropeptídeos tais comoNPY (neuropeptídeo Y) e substância P, peptídeos vasoativos eincretinas tais como GLP-I (peptídeo do tipo glucagon-1) eGIP (peptídeo inibidor gástrico/polipeptídeo insulinotrópicodependente de glicose). GLP-I é um hormônio peptídeo com 30aminoácido s produzido nas células L do intestino delgadodistai em resposta a nutrientes ingeridos. A ligação de GLP-1 a seu receptor em diversos tecidos estimula a expressão dogene de insulina, a biossíntese e a secreção de insulina de-pendente de glicose, inibe a secreção de glucagon, promove asaciedade, retarda o esvaziamento gástrico e promove o cres-cimento de células beta pancreáticas. Com base neste perfi-la, espera-se que as terapias com base em GLP-I sejam bené-ficas no tratamento de diabetes tipo II e obesidade. Estudosem que pacientes diabéticos tipo II foram infundidos comGLP-I demonstraram eficácia em normalizar a glicemia tantoem jejum como prandial. Entretanto, a amida ativa GLP-I (7-36) é rapidamente convertida por DPP-IV a GLP-I (9-36), queé inativo ou é um receptor antagonista. A curta meia-vida deGLP-I na circulação (1-1,5 minutos) é um importante obstácu-lo a seu uso como um agente terapêutico. Para contornar adesvantagem da curta meia-vida de GLP-1, os inibidores deDPP-IV, a enzima degradativa primária de GLP-1, aumenta onivel de amida GLP-1 ativa em circulação (7-36). Demonstrou-se que os inibidores de DPP-IV melhoram a tolerância à gli-cose em diabetes tipo II.
A inibição de DPP-IV fornece para um tratamentoterapêutico atrativo para diabetes tipo II e obesidade. Ape-sar dos inibidores de DPP-IV terem demonstrado melhor tole-rância à glicose em diabetes tipo II, muitos sofrem de meia-vida curta e toxicidade. Por conseguinte, há uma necessidadede inibidores DPP-IV tendo um melhor perfil farmacológicocomo uma alternativa para o tratamento de diabetes tipo II.
Sumário da Invenção
A presente invenção é direcionada os compostos defórmula (I)
<formula>formula see original document page 4</formula>
ou um sal farmaceuticamente aceitável, metabólito,pró-fármaco, sal de um pró-fármaco, ou uma combinação dosmesmos, onde
R1 é selecionado a partir do grupo consistindo emhidrogênio, alquila, haloalquila, arila, heteroarila, hete-rociclo, cicloalquila e cicloalquenila; e R2 é selecionado apartir do grupo consistindo em hidrogênio, alquila, haloal-quila, cicloalquila, heterociclo, arila, heteroarila, hete-rocicloalquila, -alquilenila-OR4, -alquilenila-O-alquilenila-R1, -alquilenila-NR5R6, e -C(O)G; ou
R1 é selecionado a partir do grupo consistindo emhidrogênio, alquila, haloalquila, cicloalquila, heterociclo,arila, heteroarila, heterocicloalquila, -alquilenila-OR4, -alquilenila-0-alquilenila-R4, -alquilenila-NR5R6, e -C(O)G, eR2 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogê-nio, alquila, haloalquila, arila, heteroarila, heterociclo,cicloalquila e cicloalquenila; onde
R6 a cada ocorrência é independentemente selecio-nado a partir do grupo consistindo em R4, -alquilenila-R4-C(O)R4, -S(O)2Ri, -C(O)NR4R5, -S(O)2NR4R5, e -C(O)OR4;
G é selecionado a partir do grupo consistindo emR4, -alquilenila-R4, -NR5R4, e -N (R5) (X-alquilenila-R4);
R5 a cada ocorrência é selecionado a partir dogrupo consistindo em hidrogênio, alquila e haloalquila;
R4 a cada ocorrência é independentemente selecio-nado a partir do grupo consistindo em arila, heteroarila,cicloalquila, cicloalquenila, e heterociclo; onde a fraçãoarila, heteroarila, heterociclo, cicloalquila, cicloalqueni-la, e a heterociclo de heterocicloalquila, representada porRi, R2, e R4, são, cada uma, independentemente não substitui-da ou substituída com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes indepen-dentemente selecionados a partir do grupo consistindo em R7,alquila, alquenila, -CN, -NO2, halo, etilenodióxi, metileno-dióxi, oxo, -OR7A/ -OC(O)R7a, -OC(O)OR7a, -OS(O)2R7a,S (alquila), -S (0) alquila, -S(O)2R7a, -S(O)2OR7a, -S (0) 2NR7Arb,-C(O)R7a, -C(O)OR7a, -C (0) NR7Arb, -NR7ftrb, "N0R7A, -N (Rb) C (0) R7A,-N(Rb)C(O)OR7A, "N(Rb)S(O)2R7A, -N (Rb) C (0) NR7Arb, -N (Rb) S (0) 2NR7Arb,haloalquila, cianoalquila, nitroalquila, -alquilenila-OR7A,-alquilenila-OC (0) R7a, -alquilenila-OC (0) OR7a, -alquilenila-OS(O)2R7a, -alquilenila-S(alquila), -alquilenila-S(0)alquila,-alquilenila-S (0) 2R7a, -alquilenila-S (0) 20R7a, -alquilenila-S(O) 2NR7Arb, -alquilenila-C (O) R7a, -alquilenila-C (0) OR7a,alquilenila-C (0) NR7Arb, -alquilenila-NR7Arb, -alquilenila-NOR7A, -alquilenila-N (Rb) C (0) R7a, -alquilenila-N (Rb) C (0) OR7a, -alqui-lenila-N(Rb)S(0)2R7A, -alquilenila-N (Rb) C (0) NR7ftrb, -alquile-nila-N (Rb) S (0) 2NR7Arb e -alquilenila-R7;
R7a a cada ocorrência é independentemente selecio-nado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, alquila,alquenila, haloalquila, -R7 e -alquilenila-R7; e
R7 a cada ocorrência é independentemente selecio-nado a partir do grupo consistindo em arila, heteroarila,
cicloalquila, cicloalquenila e heterociclo;
cada R3 é independentemente selecionado a partirdo grupo consistindo em hidrogênio, alquila, e haloalquila;
■------ é uma ligação simples ou dupla;
m é 6 quando sss= é uma ligação simples;
ou m é 4 quando -—- é uma ligação dupla;
Ar1 é selecionado a partir do grupo consistindo emarila e heteroarila; a arila, heteroarila, cicloalquila, ci-cloalquenila, e heterociclo representada por Ari e R7, sãoindependentemente não substituída ou substituída com 1, 2,3, 4 e 5 substituintes independentemente selecionados a par-tir do grupo consistindo em alquila, alquenila, -CN, -NO2,halo, etilenodióxi, metilenodióxi, oxo, -ORa, -OC(0)alquila,-OC(O)Oalquila, -OS (0) 2alquila, -S (alquila), -S(0)alquila, -S(0)2alquila, -S(O)2ORa, -S(O)2NRaRb, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -NRaRb, -NORa, -N(Rb)C(O)Ra, -N(Rb)C(O)ORa,N(Rb)S(O)2Ra, -N(Rb)C(O)NRaRb, -N(Rb)S(O)2NRaRb, haloalquila,cianoalquila, nitroalquila, hidroxialquila, alcoxialquila,haloalcoxialquila, -alquilenila-OC(0)alquila, -alquilenila-OC(O)Oalquila, -alquilenila-OS (0) 2alquila, -alquilenila-S (alquila), -alquilenila-S (0) alquila, -alquilenila-S (0) 2alquila,-alquilenila-S (0) 20Ra, -alquilenila-S (0) 2NRaRb, -alquilenila-C(O)Ra, -alquilenila-C (0) ORa, -alquilenila-C (0) NRaRb, -alquilenila-NRaRb, -aIquiIeniIa-NORa, -alquilenila-N (Rb) C (0) Ra, -alquile-nila-N (Rb) C (0) ORa, -alquilenila-N (Rb) S (0) 2Ra, -alquilenila-N(Rb)C(O)NRaRb, e -alquilenila-N (Rb) S (0) 2NRaRb;
Ra a cada ocorrência é independentemente selecio-nada a partir de consistindo em hidrogênio, alquila, alque-nila e haloalquila, e
Rb a cada ocorrência é independentemente selecio-nado a partir do grupo consistindo em hidrogênio e alquila.
A presente invenção é também direcionada a compo-sições farmacêuticas incluindo compostos da invenção. Taiscomposições podem ser administradas de acordo com um métododa invenção, tipicamente como parte de um terapêutico regimepara tratamento ou prevenção de condições e distúrbios rela-cionados com DPP-IV. Um outro aspecto da invenção se referea um método de inibição de DPP-IV atividade. 0 método é útilpara tratamento, ou prevenção de condições e distúrbios re-lacionados com DPP-IV em mamíferos. Mais particularmente, ométodo é útil para tratamento de ou prevenção de condições edistúrbios relacionados com diabetes, especialmente diabetestipo II, assim como hiperglicemia, síndrome X, hiperinsuli-nemia, obesidade, arteriosclerose, e diversas doenças imuno-moduladoras. Do mesmo modo, os compostos e composições dainvenção são úteis como um medicamento para tratamento de ouprevenção de doença modulada por DPP-IV.
Os processos para produzir os compostos da inven-ção também são contemplados. Os compostos, as composiçõescompreendendo os compostos, os métodos para produzir os com-postos, e os métodos para tratamento de ou prevenção de con-dições e distúrbios através da administração dos compostossão ainda descritos aqui.
Descrição Detalhada da Invenção
Para uma variável que ocorre mais que uma vez emqualquer substituinte ou no composto da invenção ou quais-quer outras fórmulas aqui, sua definição em cada ocorrênciaé independente de sua definição a cada outra ocorrência. Ascombinações de substituintes são permissíveis apenas se taiscombinações resultado em compostos estáveis. Compostos está-veis são compostos, que podem ser isolados em um grau de pu-reza útil a partir da mistura reacional.
Certos termos como usados no relatório descritivopretendem se referir às seguintes definições, como detalhadoabaixo.
0 termo "alcóxi" como usado aqui, significa umgrupo alquila, como definido aqui, ligado a uma fração mole-cular de origem através um átomo de oxigênio. Exemplos re-presentativos de alcóxi incluem, mas não são limitados a,metóxi, etóxi, propóxi, 2-propóxi, butóxi, terc-butóxi, pen-tilóxi, e hexilóxi.
0 termo "alcoxialquila" como usado aqui, significaum grupo alquila, como definido aqui, em que um ou dois áto-mos de hidrogênio são substituídos por grupos alcóxi, comodefinido aqui. Exemplos representativos de alcoxialquila in-cluem, mas não são limitados a, metoximetila e etoximetila.
O termo "alquila" como usado aqui, significa umhidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada contendo apartir de 1 a 10 átomos de carbono. Exemplos representativosde alquila incluem, mas não são limitados a, metila, etila,n-propila, iso-propila, n-butila, sec-butila, iso-butila,terc-butila, n-pentila, isopentila, neopentila, n-hexila, 3-metilexila, 2,2-dimetilpentila, 2,3-dimetilpentila, n-heptila, n-octila, n-nonila, e n-decila.
O termo "alquilenila" como usado aqui, significaum grupo divalente derivado de um hidrocarboneto de cadeialinear ou ramificada da partir de 1 a 6 átomos de carbono.
Exemplos representativos de alquilenila incluem, mas não sãolimitados a, -CH2-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2--CH2CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2CH2- e -CH2CH(CH3)CH2-.
O termo "arila" como usado aqui, significa fenilaou um arila biciclica. A arila biciclica é naftila, ou umafenila fundida a uma cicloalquila monocíclica, ou uma fenilafundida a uma cicloalquenila monocíclica. A arila biciclicaé ligada à fração molecular de origem através de qualquerátomo de carbono contido na arila biciclica. Exemplos repre-sentativos de grupos arila incluem, mas não são limitados a,diidroindenila, indenila, naftila, diidronaftalenila, e5, 6, 7, 8-tetraidronaftalenila. Os grupos fenila e arila bici-clica da presente invenção são não substituídos ou substitu-idos. Exemplos de fenila substituída incluem, mas não sãolimitados a, 2-clorofenila, 2,4-diclorofenila, 2-cloro-4-fluorfenila, 2,4,5-trifluorfenila, 1,3-benzodioxolil e 2,3-diidro-1,4-benzodioxin-6-ila.
0 termo "ciano" como usado aqui, significa -CN.
0 termo "cianoalquiia" como usado aqui, significaum grupo alquila como definido aqui, em que um-ou dois áto-mos de hidrogênio são substituídos por ciano. Exemplos re-presentativos de cianoalquila incluem, mas não são limitadosa, 1-metil-l-ciano etila e cianoetila. 0 termo "cicloalqui-la" ou "cicloalcano" como usado aqui, significa uma cicloal-quila monocíclica ou biciclica. A cicloalquila monocíclicatem três a oito átomos de carbono, nenhum heteroátomo e ne-nhuma ligação dupla. A cicloalquila monocíclica pode ser li-gada à fração molecular de origem através de qualquer átomosubstituível contido na cicloalquila monocíclica. Exemplosde sistemas anelares monocíclicos incluem ciclopropila, ci-clobutila, ciclopentila, cicloexila, cicloheptila, e ciclo-octila. A cicloalquila biciclica é uma cicloalquila monocí-clica fundida a uma cicloalquila monociclica. A cicloalquilabiciclica pode ser ligada à fração molecular de origem atra-vés de qualquer átomo substituivel contido na cicloalquilabiciclica. Os grupos cicloalquila biciclicos e monociclicosda presente invenção podem ser não substituídos ou substitu-ídos .
O termo "cicloalquenila" ou "cicloalqueno" comousado aqui, significa um monociclica ou um hidrocarboneto desistema anelar bicíclico contendo pelo menos uma ligação du-pia. A cicloalquenila monociclica tem quatro, cinco, seis,sete ou oito átomos de carbono e nenhum heteroátomo. Os sis-temas anelares de quatro membros têm uma ligação dupla, asistemas anelares de cinco ou seis membros têm uma ou duasligações duplas, e a sete -ou oito-membros sistemas anelarestêm uma, duas ou três ligações duplas. A cicloalquenila mo-nociclica pode ser ligada à fração molecular de origem atra-vés de qualquer átomo substituivel contido na cicloalquenilamonociclica. Exemplos representativos de grupos de cicloal-quenila monociclica incluem, mas não são limitados a, ciclo-butenila, ciclopentenila, cicloexenila, cicloheptenil e ci-clooctenila. A cicloalquenila biciclica é uma cicloalquenilamonociclica fundida a um grupo cicloalquila monociclica, ouuma cicloalquenila monociclica fundida a um grupo cicloal-quenila monociclica. A' cicloalquenila biciclica pode ser Ii-gada à fração molecular de origem através de qualquer átomosubstituivel contido na cicloalquenila' biciclica. Exemplosrepresentativos de grupos de cicloalquenila biciclica inclu-em, mas não são limitados a, 4,5,6,7-tetraidro-3aH-indeno,octaidronaftalenila e 1,6-diidro-pentaleno. Os grupos ciclo-alquenila monociclica e biciclica da presente invenção podemser não substituídos ou substituídos.
O termo "etilenodióxi" como usado aqui, significaum grupo -O-(CH2)2-O- onde os átomos de oxigênio do grupoetilenodióxi são ligados a dois átomos adjacentes de carbonoda fração molecular de origem, formando um anel de seis mem-bros com a fração molecular de origem.
O termo "halo" ou "halogênio" como usado aqui, si-gnifica -Cl, -Br, -I ou -F.
O termo "haloalcóxi" como usado aqui, significa umgrupo alcóxi, como definido aqui, em que um, dois, três ouquatro átomos de hidrogênio são substituídos por halogênio.Exemplos representativos de haloalcóxi incluem, mas não sãolimitados a, clorometóxi, 2-fiuoretóxi, trifluormetóxi, 2-cloro-3-fluorpentilóxi, e pentafIuoretóxi.
O termo "haloalcoxialquila" como usado aqui, si-gnifica um grupo haloalcóxi, como definido aqui, ligado à fra-ção de origem através um grupo alquila, como definido aqui.
O termo "haloalquila" como usado aqui, significaum grupo alquila, como definido aqui, em que um, dois, três,quatro, cinco ou seis átomos de hidrogênio são substituídospor halogênio. Exemplos representativos de haloalquila in-cluem, mas não são limitados a, clorometila, 2-fluoretila,trifluormetila, pentafluoretila, e 2-cloro-3-fluorpentila.
O termo "heterociclo" ou "heterocíclico" como usa-do aqui, significa um heterociclo monocíclico, ou um hetero-ciclo bicíclico, ou um heterociclo tricíclico. 0 heterociclomonociclico é um anel de três, quatro, cinco, seis ou setemembros contendo pelo menos um heteroátomo independentementeselecionado a partir do grupo consistindo em 0, N, e S. 0anel de três ou de quatro membros contém nenhuma ou uma li-gação dupla, e um heteroátomo selecionado a partir do grupoconsistindo em 0, N e S. 0 anel de cinco membros contém ne-nhum ou uma ligação dupla e um, dois ou três heteroátomosselecionados a partir do grupo consistindo em 0, N e S. 0anel de seis membros contém nenhuma, uma ou duas ligaçõesduplas e um, dois ou três heteroátomos selecionados a partirdo grupo consistindo em 0, N e S. 0 anel de sete membroscontém nenhuma, uma, duas, ou três ligações duplas e um,dois ou três heteroátomos selecionados a partir do grupoconsistindo em 0, N e S. 0 heterociclo monociclico é ligadoà fração molecular de origem através de qualquer átomo decarbono ou qualquer átomo de nitrogênio contido no heteroci-clo monociclico. Exemplos representativos de heterociclo mo-nociclico incluem, mas não são limitados a, azetidinila,azepanila, aziridinila, diazepanila, 1,3-dioxanila, 1,3-dioxolanila, 1, 3-dit.iolanila, 1, 3-ditianila, imidazolinila,imidazolidinila, isotiazolinila, isotiazolidinila, isoxazo-linila, isoxazolidinila, morfolinila, oxadiazolinila, oxadi-ázolidinila, oxazolinila, oxazolidinila, piperazinila, pipe-ridinila piranila, pirazolinila, pirazolidinila, pirrolini-la, pirrolidinila, tetraidrofuranila, tetraidrotienila, tia-diazolinila, tiadiazolidinila, tiazolinila, tiazolidinila,1,3-tiazolidinila, tiomorfolinila, 1,1-dioxidotiomorfolinila(tiomorfolin sulfona), tiopiranila, e tritianila. 0 hetero-ciclo biciclico é um heterociclo monociclico fundido a umgrupo fenila, ou um heterociclo monociclico fundido a um ci-cloalquila monociclica, ou um heterociclo monociclico fundi-do a uma cicloalquenila monociclica, um heterociclo monoci-clico fundido a um heterociclo monociclico, ou um heteroci-clo monociclico fundido a uma heteroarila monociclica. 0 he-terociclo biciclico é ligado à fração molecular de origematravés de qualquer átomo de carbono ou qualquer átomo denitrogênio contido no heterociclo biciclico. Exemplos repre-sentativos de heterociclo biciclico incluem, mas não são li-mitados a, 1,3-benzoditiolila, benzopiranila, benzotiopira-nila, 2,3-diidrobenzofuranila, 2,3-diidrobenzotienila, 2,3-diidro-lH-indolila, 2,3-diidroisoindol-2-ila, 2,3-diidroisoindol-3-ila, 1,3-dioxo-lH-isoindolila, 5,6-diidroimidazo-[1, 2-a]pirazin-7(8H)-ila, l-acetil-2,3-diidro-lH-indol-6-ila, 5,6-diidro[1,2,4]triazol[4,3-a]pirazin-7(8H)-ila, 1,2,3,4-tetra-idroisoquinolin-2-ila, e 1,2,3,4-tetraidroquinolinila. 0 he-terociclo triciclico é um heterociclo biciclico fundido auma fenila, ou um heterociclo biciclico fundido a uma ciclo-alquila monociclica, ou um heterociclo biciclico fundido auma cicloalquenila monociclica, ou um heterociclo biciclicofundido a um heterociclo monociclico, ou um heterociclo bi-ciclico fundido a uma heteroarila monociclica. 0 heterociclotriciclico é ligado à fração molecular de origem através dequalquer átomo de carbono ou qualquer átomo de nitrogêniocontido na heterociclo triciclico. Exemplos representativosde heterociclo triciclico incluem, mas não são limitados a,6, 8-diidrofuro[3,4-g] [1,3]benzotiazol-2-ila, 6,8-diidrofuro[3,4-g] [1,3] benzoxazol-2-ila, 8-οχο-β,8-diidrofuro [3,4-g][1,3] benzotiazol-2-ila, e 8-oxo-6,8-diidrofuro[3, 4-g] [1, 3]benzoxazol-2-ila. O heterociclo monociclica, biciclica, etricíclico da presente invenção pode ser não substituído ousubstituído. Exemplos de heterociclo substituído incluem,"mas não são limitados a, 3-.(trif luormetil)-5, 6-diidro [ 1, 2, 4 ]triazol [4,3-a] pirazin-7 (8H)-il e 2-(trifluormetil)-5,6-diidroimidazo-[1,2-a]pirazin-7 (8H)-ila.
O termo "heterocicloalquila" como usado aqui, si-gnifica um heterociclo monocíclico ou bicíclico, como defi-nido aqui, ligado à fração molecular de origem através umgrupo alquila, como definido aqui. Exemplos representativosde heterocicloalquila incluem, mas não são limitados a, pi-peridin-l-ilmetila, 7,8-diidro [1,3] dioxol [4,5-g] isoqui-nolin-6(5H)-ilmetila, 1,2,3,4-tetraidroisoquinolinilmetiia,(piperazin-l-il)metila, (piridin-3-il)metila, pirrolinilme-tila, [5,6-diidroimidazol [1,2,a] pirazin-7(8H)-il ] metila,e 2-(pirimidin-2-il)propila. A heterocicloalquila podem sersubstituídos ou não substituídos.
0 termo "heteroarila" como usado aqui, significauma heteroarila monociclica, ou uma heteroarila biciclica,ou uma heteroarila tricíclica. A heteroarila monociclica éum anel de cinco ou seis membros. 0 anel de seis membrosconsiste em duas ligações duplas, e um, dois, três ou quatroátomos de nitrogênio e opcionalmente um átomo de oxigênio ouenxofre. 0 anel de seis membros consiste em três ligaçõesduplas e um, dois, três ou quatro átomos de nitrogênio. Aheteroarila monociclica é ligada à fração molecular de ori-gem através de qualquer átomo substituivel contido na hete-roarila monocíclica. Exemplos representativos de heteroarilamonociclica incluem, mas não são limitados a, furanila, imi-dazolila, isoxazolila, isotiazolila, oxadiazolila, oxazoli-la, piridinila, piridazinila, pirimidinila, pirazinila, pi-razolila, pirrolila, tetrazolila, tiadiazolila, tiazolila,tienila, triazolila, e triazinila. A heteroarila biciclicaconsiste em uma heteroarila monociclica fundida a uma feni-la, ou uma heteroarila monociclica fundida a uma cicloalqui-Ia monociclica, ou uma heteroarila monociclica fundida a umacicloalquenila monociclica, ou uma heteroarila monociclicafundida a uma heteroarila monociclica. A heteroarila bici-clica é ligada à fração molecular de origem através de qual-quer átomo de carbono ou qualquer átomo de nitrogênio conti-do na heteroarila biciclica. Exemplos representativos degrupos de heteroarila triciclica incluem, mas não são limi-tados a, benzofuranila, benzotienila, 1,3-benzoxazolila,benzimidazolila, benzoxadiazolila, 6,7-diidro-l,3-benzotia-zolila, imidazo[1,2-a]piridinila, indazolila, indolila,isoindolila, isoquinolinila, naftiridinila, piridoimidazoli-la, quinolinila, [l,3]tiazol [5,4-b] piridin-2-ila, [1,3]oxazol [5,4-b] piridin-2-il5 [1,3]tiazol[4,5-b]piridin-2-ila, [1,3] oxazol [4,5-b]piridin-2-ila, [l,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-ila, [1,3]oxazol [5,4-d]pirimidin-2-il e5, 6, 7, 8-tetraidro-quinolin-5-ila. A heteroarila triciclica éuma heteroarila biciclica fundida a uma fenila, ou uma hete-roarila biciclica fundida a uma cicloalquila monociclica, ouuma heteroarila biciclica fundida a uma cicloalquenila mono-cíclica, ou uma heteroarila biciclica fundida a uma heteroa-rila monociclica. A heteroarila triciclica é ligada à fraçãomolecular de origem através de qualquer átomo de carbono ouqualquer átomo de nitrogênio contido na heteroarila tricí-clica. Exemplos representativos de heteroarila triciclicaincluem, mas não são limitados a,
[1,3]tiazol[5,4,h]quinolin-2-ila, [1,3] oxazol
[5,4,h]quinolin-2-ila, nafto[1,2-d][1,3]oxazol-2-ila, naf-to[1,2-d][1,3]tiazol-2-il nafto[2,3-d][1,3]oxazol-2-ila, enafto[2,3-d][1,3]tiazol-2-ila. Os grupos de heteroarila mo-nociclica, biciclica e triciclica da presente invenção podemser substituídos ou não substituídos.
0 termo "heteroátomo" como usado aqui, refere-se aum átomo de nitrogênio, oxigênio ou enxofre.
0 termo "hidróxi" ou "hidroxila" como usado aqui,significa um grupo -0H.
0 termo "hidroxialquila" como usado aqui, signifi-ca um grupo alquila, como definido aqui, em que um ou doisátomos de hidrogênio são substituídos por um grupo hidroxi-la, como definido aqui. Exemplos representativos de hidroxi-alquila incluem, mas não são limitados a, hidroximetila, 2-hidroxietila, 3-hidroxipropila, 2,3-diidroxipentila, e 2-etil-4-hidroxieptila.
0 termo "metilenodióxi" como usado aqui, significaum -O-(CH2)-O- grupo onde os átomos de oxigênio do grupo me-tilenodióxi são ligados a dois átomos adjacentes de carbonoda fração molecular de origem, formando um anel de cincomembros com a fração molecular de origem.O termo "nitro" como usado aqui, refere-se a umgrupo -N02,
0 termo "nitroalquila" como usado aqui, significaum grupo nitro, como definido aqui, ligado à fração de ori-gem através um grupo alquila, como definido aqui.
0 termo "oxo" como usado aqui, significa =0.
0 termo "substituído" como usado aqui significaser substituído com um substituinte selecionado a partir de,mas não são limitado a, alquila, alquenila, -CN, -NO2, halo,etilenodióxi, metilenodióxi, oxo, -ORa, -OC(0)alquila, -OC(O)Oalquila, -OS(0)2alquila, -S(alquila), -S(0)alquila, -S(O)2alquila, -S(O)2OR3, -S(O)2NRaRb, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O) N-RaRb, -NRaRb, -NORa, -N(Rb)C(O)Ra, -N(Rb)C(O)ORa, -N(Rb) S(O)2Ra,-N(Rb)C(O)NRaRb, -N(Rb)S(O)2NRaRb, haloalquila, cianoalquila,nitroalquila, hidroxialquila, alcoxialquila, haloalcoxial-quila, -alquilenila-OC(0)alquila, -alquilenila-OC(0) Oalqui-la, -alquilenila-OS (0)2alquila, -alquilenila-S (alquila),alquilenila-S(0)alquila, -alquilenila-S(0) 2alquila, -alquile-nila-S (0) 20Ra, -alquilenila-S (0) 2NRaRb, -alquilenila-C (0) Ra, -alquilenila-C (0) ORa, -alquilenila-C (0) NRaRb, -alquilenila-NRaRb, -alquilenila-NORa, -alquilenila-N (Rb) C (0) Ra, -alquilenila-N(Rb)C(O)ORa, -alquilenila-N (Rb) S (O)2Ra, -alquilenila-N (Rb) C (0)NRaRb, e -alquilenila-N (Rb) S (0) 2NRaRb. Ainda, Ra a cada ocor-rência pode ser independentemente selecionado a partir deincluindo, mas não limitado a, hidrogênio, alquila, alqueni-la e haloalquila, Rb a cada ocorrência pode ser independen-temente selecionado a partir de incluindo, mas não limitadoa, hidrogênio e alquila. Alternativamente, a substituintepode ser, mas não é limitada a, R7, alquila, alquenila, -CN,-N02, halo, etilenodióxi, metilenodióxi, oxo, -OR7a,OC(O)R7a, -OC(O)OR7a, -OS(O)2R7ft, -S (alquila), -S (0) alquila, -S(O)2R7A, -S(O)2OR7a, "S(O)2NR7Arb, -C(O)R7a, -C(O)OR7a,C(O)NR7Arb, -NR7Arb, -NOR7a, -N(Rb)C(O)R7ft, -N(Rb)C(O)OR7ft,
N(Rb)S(O)2R7ft, -N(Rb)C(O)NR7Arb, -N(Rb)S(O)2NR7ftrb, haloalquila,cianoalquila, nitroalquila, -alquilenila-0R7A, -alquilenila-OC(O)R7a, -alquilenila-QC (0) OR7a, -alquilenila-OS (0) 2R7A,alquilenila-S (alquila), -alquilenila-S(0)alquila, -alquilenila-S(O)2R7a, -alquilenila-S (0) 2OR7a, -alquilenila-S (0) 2NR7Arb,
alquilenila-C (0) R7a, -alquilenila-C (0) OR7a, -alquilenila-C(O)NR7Arb, -alquilenila-NR7Arb, -alquilenila-NOR7A, -alquilenila-N (Rb) C (0) R7A, -alquilenila-N (Rb) C (0) OR7a, -alquilenila-N (Rb) S (0) 2R7A,-alquilenila-N (Rb) C (0) NR7Arb, -alquilenila-N (Rb) S (O) 2NR7ftrb e -alquilenila-R7, Além disso, R7ft a cada ocorrência é indepen-dentemente selecionado a partir de, mas não limitado a, hi-drogênio, alquila, alquenila, haloalquila, -R7 ealquilenila-R7, Adicionalmente, R7 a cada ocorrência é inde-pendentemente selecionado a partir de, mas não limitado a,arila, heteroarila, cicloalquila, cicloalquenila e heteroci-clo.
Os compostos da invenção podem ter a fórmula (I)como descrito acima. Nos compostos de fórmula (I), Ari é se-lecionado a partir do grupo consistindo em arila e heteroa-rila, cada uma das quais é não substituída ou substituídacomo descritos na fórmula (I) . Particularmente, Ari é arilanão substituída ou substituída. Mais particularmente, Ari éfenila não substituída ou substituída. Ainda mais particu-larmente, Ari é fenila, não substituída ou substituída com1, 2, ou 3 substituintes selecionado a partir do grupo con-sistindo em I, Cl, Br, e F. Preferivelmente, Ari é 2-clorofenila, 2,4-diclorofenila, 2-cloro-4-fluorfenila, ou2,4,5-trifluorfenila.
Ri é selecionado a partir do grupo consistindo emhidrogênio, alquila, haloalquila, arila, heteroarila, hete-rociclo, cicloalquila e cicloalquenila; e R2 é selecionado apartir do grupo consistindo em hidrogênio, alquila, haloal-quila, cicloalquila, heterociclo, arila, heteroarila, hete-rocicloalquila, -alquilenila-OR4, -alquilenila-0-alquileníla-R4,-alquiIeniIa-NR5R5, e -C(O)G; ou
Ri é selecionado a partir do grupo consistindo emhidrogênio, alquila, haloalquila, cicloalquila, heterociclo,arila, heteroarila, heterocicloaiquila, -alquilenila-OR4,
alquilenila-O-alquilenila-Rt, -alquilenila-]SlR5R5, e -C(O)G,e R2 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogê-nio, alquila, haloalquila, arila, heteroarila, heterociclo,cicloalquila e cicloalquenila; onde R4, R5, R5 e G são comodescritos na fórmula (I), e a arila, heteroarila, heteroci-clo, cicloalquila, cicloalquenila e a fração heterociclo deheterociclo como representada por Ri e R2 são, cada uma, in-dependentemente não substituída ou substituída com substi-tuintes como descritos na fórmula (I). Preferivelmente, Ri éselecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio,arila não substituída ou substituída, e heteroarila nãosubstituída ou substituída, e R2 é selecionado a partir dogrupo consistindo em hidrogênio, arila não substituída ousubstituída, -alquilenila-OR4, -alquilenila-NR5R5, heteroari-Ia não substituída ou substituída, heteroarila não substitu-ída ou substituída, -C(O)G, heterocicloalquila não substitu-ída ou substituída, e heterociclo não substituído ou substi-tuído.
Em uma modalidade, Ri e R2 são, cada um, seleciona-dos a partir de hidrogênio.
Em uma outra modalidade, R1 é hidrogênio e R2 éarila não substituída ou substituída.
Em uma outra modalidade, R1 é arila não substituí-da ou substituída e R2 é hidrogênio.
Em uma outra modalidade, Ri é hidrogênio e R2 é he-teroarila não substituída ou substituída.
Em uma outra modalidade, R1 é hidrogênio e R2 é he-terocicio não substituído ou substituído.
Em uma outra modalidade, R1 é heteroarila nãosubstituída ou substituída e R2 é hidrogênio.
Em uma outra modalidade, R1 é hidrogênio, arilanão substituída ou substituída, ou heteroarila não substitu-ida ou substituída; e R2 é -alquilenila-OR4, Adequadamente,R2 é hidrogênio ou -CH2-OR4 onde R4 é arila não substituídaou substituída ou heteroarila não substituída ou substituída.
Em uma outra modalidade, R1 é hidrogênio e R2 é -alquilenil-NR5R5 onde R5 é selecionado a partir do grupo con-sistindo em hidrogênio, alquila e haloalquila, e R5 é sele-cionado a partir do grupo consistindo em R4, -alquilenila-R4e -C(O)R4, Adequadamente, R1 é hidrogênio e R2 é -CH2-NR5R5,onde R5 é hidrogênio, e R5 é selecionado a partir do grupoconsistindo em R4, -CH2-R4, e -C(O)R4, onde R4 é selecionadoa partir do grupo consistindo em arila, heterociclo e hete-roarila, cada uma das quais é independentemente não substi-tuída ou substituída. Em uma outra modalidade, Ri é hidrogê-nio e R2 é -C(O)G onde G é como descritos aqui. Adequadamen-te, G é selecionado a partir do grupo consistindo em R4, -NR5R4, e N(R5) (-alquilenil-R4) onde R4 e R5 são como descritosaqui. Preferivelmente, G é R4, -NR5R4, e N(R5X-CH2-R4). R5 éselecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, al-quila e haloalquila, e R4 é selecionado a partir do grupoconsistindo em arila, heterociclo e heteroarila, cada umadas quais é independentemente não substituída ou substituí-da. Preferivelmente, R5 é selecionado a partir do grupo con-sistindo em hidrogênio, alquila Ci-Cg, e haloalquila. Maispreferivelmente, R5 é selecionado a partir do grupo consis-tindo em hidrogênio, metila, etila, n-propila, I-propila, n-butila, e trifluormetila. Mais preferivelmente, R5 é hidro-gênio .
Em uma outra modalidade, Ri é hidrogênio e R2 é he-terocicloalquila. Preferivelmente, Ri é hidrogênio e R2 é -CH2-heterociclo onde a fração heterociclo é não substituídaou substituída.
R3 é selecionado a partir do grupo consistindo emhidrogênio, alquila e haloalquila. Preferivelmente, R3 é hi-drogênio.
Aprecia-se que a presente invenção contempla com-postos de fórmula (I) com as combinações das modalidadesacima, incluindo as modalidades preferidas, mais preferidase ainda mais preferidas.
Do mesmo modo, um aspecto da invenção está relaci-onado com os compostos de fórmula (I) onde Ari é arila nãosubstituída ou substituída com substituintes como descritosaqui; R1 é selecionado a partir do grupo consistindo em hi-drogênio, alquila, haloalquila, arila, heteroarila, hetero-ciclo, cicloalquila, e cicloalquenila; e R2 é selecionado apartir do grupo consistindo em hidrogênio, alquila, haloal-quila, cicloalquila, heterociclo, arila, heteroarila, hete-rocicloalquila, *-alquilenila-0R4-alquilenila-0~alquilenila-R4, -alquilenila-NR5R5 e -C(O)G, onde cada uma da fração ari-la, heteroarila, heterociclo, cicloalquila, cicloalquenila,e heterociclo da heterocicloalquila é independentemente nãosubstituída ou substituída com substituintes como descritosna fórmula (I) , e onde R4, R5, R5 e G são como descritos nafórmula (I).
Um outro aspecto da invenção é relacionados com oscompostos de fórmula (I) onde Ari é fenila não substituídaou substituída; Ri é hidrogênio, e R2 é selecionado a partirdo grupo consistindo em hidrogênio, arila, heteroarila, he-terociclo, heterocicloalquila, -alquilenila-0R4-alquilenila-NR5R5 e -C(O)G, onde cada uma de arila, heteroarila, hetero-ciclo, e a fração heterociclo de heterocicloalquila é inde-pendentemente não substituída ou substituída com substituin-tes como descritos na fórmula (I), e onde R4, R5, R5 e G sãocomo descritos na fórmula (I).
Uma modalidade dos compostos da invenção é aquelade fórmula (II)ou um sal farmaceuticamente aceitável, metabólito,pró-fármaco, sal de um pró-fármaco, ou uma combinação dosmesmos, onde Ari, Ri, R2 e R3 são como descritos anteriormen-te. Entende -se que as modalidades de Ari, R1, R2 e R3 e ascombinações de modalidades, incluindo modalidades preferi-das, mais preferidas e ainda mais preferidas como descritosna fórmula (I) são também contempladas para compostos defórmula (II).
Do mesmo modo, um aspecto da invenção se refereaos compostos de fórmula (II) onde Ar1 é arila não substitu-ída ou substituída, R1 é selecionado a partir do grupo con-sistindo em hidrogênio, arila não substituída ou substituídae heteroarila não substituída ou substituída, e R2 é seleci-onado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, arila,heteroarila, heterociclo, heterocicloalquila, -alquilenila-OR4, -alquilenila-NR5R5 e -C(O)G; onde R:4, R5, R5 e G são comodescritos na fórmula (I) e cada uma de fração arila, hetero-arila, heterociclo, e heterociclo da heterocicloalquila éindependentemente não substituída ou substituída.
Um outro aspecto da invenção se refere aos compos-tos de fórmula (II) onde Ar1 é fenila não substituída ousubstituída; R1 é selecionado a partir do grupo consistindoem hidrogênio, arila não substituída ou substituída e hete-roarila não substituída ou substituída, e R2 é selecionado apartir do grupo consistindo em hidrogênio, arila, heteroari-la, heterociclo, heterocicloalquila, -CH2-OR4, -CH2-NR5R5 e -C(O)G; onde R4, R5, R5 e G são como descritos na fórmula (I)e cada uma de fração arila, heteroarila, heterociclo, e he-terociclo da heterocicloalquila é independentemente nãosubstituída ou substituída.
Um outro aspecto da invenção se refere aos compos-tos de fórmula (II) onde Ari é fenila, não substituída ousubstituída com 1, 2 ou 3 substituintes selecionado a partirdo grupo consistindo em -I, -Br, -Cl, e -F; Ri é selecionadoa partir do grupo consistindo em hidrogênio, arila e hetero-arila, e R2 é selecionado a partir do grupo consistindo emhidrogênio, arila, heteroarila, heterociclo, -CH2-heterociclo,-CH2-OR4, -CH2-NR5R5 e -C(O)G; onde R4, R5, R5 e G são comodescritos na fórmula (I) e cada uma de fração arila, hetero-arila, heterociclo, e heterociclo da heterocicloalquila éindependentemente não substituída ou substituída.
Um outro aspecto da invenção se refere aos compos-tos de fórmula (II) onde Ari é 2-clorofenila, 2,4-diclorofenila, 2-cloro-4-fluorfenil ou 2,4,5-trifluorfenil;R1 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogê-nio, arila e heteroarila, . e R2 é selecionado a partir dogrupo consistindo em hidrogênio, arila, heteroarila, hetero-ciclo, -CH2-heterociclo, -CH2-OR4, -CH2-NR5R5 e -C(O)G; ondeR4, R5, R5 e G são como descritos na fórmula (I) e cada umade fração arila, heteroarila, heterociclo, e heterociclo daheterocicloalquila é independentemente não substituída ousubstituída.Um outro aspecto da invenção se refere aos compos-tos de fórmula (II) onde Ari é arila não substituída ousubstituída, Ri é selecionado a partir do grupo consistindoem hidrogênio e arila não substituída ou substituída, e R2 éselecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio earila não substituída ou substituída.
Um outro aspecto da invenção se refere aos compos-tos de fórmula (II) onde Ari é fenila não substituída ousubstituída, Ri é selecionado a partir do grupo consistindoem hidrogênio, fenila não substituída ou substituída, e naf-tila não substituída ou substituída, e R2 é selecionado apartir do grupo consistindo em hidrogênio, fenila não subs-tituída e substituída e naftila não substituída ou substitu-ída .
Um outro aspecto da invenção se refere aos compos-tos de fórmula (II) onde Ari é fenila não substituída ousubstituída, Ri é selecionado a partir do grupo consistindoem hidrogênio, fenila não substituída e substituída, e R2 éselecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, fe-nila não substituída e substituída.
Um outro aspecto da invenção se refere aos compos-tos de fórmula (II) onde Ari é fenila, não substituída ousubstituída com 1, 2, ou 3 substituintes selecionado a par-tir do grupo consistindo em -I, -Br, -Cl, e -F; Ri é seleci-onado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, fenilanão substituída e substituída, e R2 é selecionado a partirdo grupo consistindo em hidrogênio, fenila não substituída esubstituída.Um outro aspecto da invenção se refere aos compos-tos de fórmula (II) onde Ari é 2-clorofenila, 2,4-diclorofenila, 2-cloro-4-fluorfenila, ou 2,4,5-trifluorfenil;R1 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogê-nio, fenila não substituída e substituída, e R2 é seleciona-do a partir do grupo consistindo em hidrogênio, fenila nãosubstituída e substituída.
Um outro aspecto da invenção se refere aos compos-tos de fórmula (II) onde Ari é arila, Ri é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, arila e heteroa-rila, e R2 é -alquilenila-OR4,
Um outro aspecto da invenção se refere aos compos-tos de fórmula (II) onde Ari é fenila não substituída ousubstituída, Ri é selecionado a partir do grupo consistindoem hidrogênio e um anel não substituído ou substituído sele-cionado a partir do grupo consistindo em fenila, naftila,piridinila, pirimidinila, pirazinila, pirrolila, tienila,furanila, isoxazolila, tiazolila, oxazolila, e imidazolil; eR2 é -CH2-OR4 onde R4 é um anel não substituído ou substituí-do selecionado a partir do grupo consistindo em fenila, naf-tila, piridinila, pirimidinila, pirazinila, pirrolila, tie-nila, furanila, isoxazolila, tiazolila, oxazolila, e imida-zolil; onde cada uma de rings como representada por Ri e R4é independentemente não substituída ou substituída.
Um outro aspecto da invenção se refere aos compos-tos de fórmula (II) onde Ari é fenila não substituída ousubstituída, Ri é selecionado a partir do grupo consistindoem hidrogênio, fenila e piridinila, e R2 é -CH2~OR4 onde R4 éselecionado a partir do grupo consistindo em fenila e piri-dinila; onde cada uma de fenila e piridinila como represen-tada por Ri e R4 é independentemente não substituída ousubstituída.
Um outro aspecto da invenção se refere aos compos-tos de fórmula (II) onde Ari é fenila, não substituída ousubstituída com 1, 2, ou 3 substituintes selecionado a par-tir do grupo consistindo em -I, -Br, 1, e I; Ri é seleciona-do a partir do grupo consistindo em hidrogênio, fenila e pi-ridinila, e R2 é -CH2-OR4 onde R4 é selecionado a partir dogrupo consistindo em fenila e piridinila; onde cada uma defenila e piridinila como representada por Ri e R4 é indepen-dentemente não substituída ou substituída. Um outro aspectoda invenção se refere aos compostos de fórmula (II) onde Arié arila não substituída ou substituída, Ri é hidrogênio, eR2 é heterocicloalquila onde a fração heterociclo de hetero-ciclo é não substituída ou substituída.
Um outro aspecto da invenção se refere aos compos-tos de fórmula (II) onde Ari é arila não substituída ousubstituída, R; é hidrogênio, e R2 é -CH2-heterociclo onde afração heterociclo de -CH2-heterociclo é não substituída ousubstituída.
Um outro aspecto da invenção se refere aos compos-tos de fórmula (II) onde Ari é fenila não substituída ousubstituída, Ri é hidrogênio, e R2 é -CH2-heterociclo onde afração heterociclo de -CH2-heterociclo é um anel não substi-tuído ou substituído selecionado a partir do grupo consis-tindo em piperidinila, pirrolidinila, 5,6-diidro[1,2,4] tri-azol[4,3-a]pirazin-7(8H)-ila, piperazinila, 1,2,3,4-tetra-idroisoquinolin-2-ila, 1,2,3,4-tetraidroquinolinila, morfo-linila, 1,3-tiazolidinila, 5,6-diidroimidazo[1,2-a]pirazin-7(8H)-ila, 2 , 3-diidro-lH-indolila, e 1,3-diidroisoindol-2-ila .
Um outro aspecto da invenção se refere aos compos-tos de fórmula (II) onde Ari é fenila não substituída ousubstituída, Ri é hidrogênio, e R2 é heterocicloalquila ondea fração heterociclo de heterocicloalquila é um anel nãosubstituído ou substituído selecionado a partir do grupoconsistindo em piperidinila, 5,6-diidro[1,2,4]triazol[4,3-a]pirazin-7(8H)-ila, piperazinila, 1,2,3,4-tetralil) roiso-quinolin-2-ila, 5,6-diidroimidazo [1,2-a] pirazin-7(8H)-ila,pirrolidinila, e 1,3-diidroisoindol-2-ila.
Um outro aspecto da invenção se refere aos compos-tos de fórmula (II) onde Ari é fenila, não substituída ousubstituída com 1, 2, ou 3 substituintes selecionado a par-tir do grupo consistindo em -I, -Br, -Cl e -F; Ri é hidrogê-nio, e R2 é -CH2-heterociclo onde a fração heterociclo de -CH2-heterociclo é um anel não substituído ou substituído se-lecionado a partir do grupo consistindo em piperidinila,5,6-diidro[1,2,4]triazol [ 4,3-a]pirazin-7(8H)-ila, piperazi-nila, 1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-2-il 5,6-diidroimidazo[1, 2-a]pirazin-7(8H)-ila, pirrolidinila, e 1,3-diidroisoindol-2-ila.
Um outro aspecto da invenção se refere aos compos-tos de fórmula (II) onde Ari é arila não substituída ousubstituída, Ri é hidrogênio, e R2 é -C(O)G onde G é -NR5R4ou -N(R5) (-alquilenila-R4) onde R4 é selecionado a partir dogrupo consistindo em arila e heteroarila.
Um outro aspecto da invenção se refere aos compos-tos de fórmula (II) onde Ari é arila não substituída ousubstituída, Ri é hidrogênio, e R2 é -C(O)G onde G é -NR5R4ou -N(R5) (-CH2-R4) onde -R5 é selecionado a partir do grupoconsistindo em hidrogênio, alquila C1-C6 e haloalquila; e R4é selecionado a partir do grupo consistindo em arila e hete-roarila, cada uma das quais é independentemente não substi-tuída ou substituída.
Um outro aspecto da invenção se refere aos compos-tos de fórmula (II) onde Ari é fenila não substituída ousubstituída, R1 é hidrogênio, e R2 é -C(O)G onde G é -NR5R4ou -N (R5) (-CH2-R4); onde -R5 é selecionado a partir do grupoconsistindo em hidrogênio, alquila C1-C6 e haloalquila; R4 éum anel não substituído ou substituído selecionado a partirdo grupo consistindo em fenila, naftila, piridinila, pirimi-dinila, pirazinila, pirrolila, tienila, furanila, isoxazoli-la, tiazolila, oxazolila, e imidazolila. Um outro aspecto dainvenção se refere aos compostos de fórmula (II) onde Ar1 éfenila não substituída ou substituída, R1 é hidrogênio, e R2é -C(O)G onde G é -NR5R4 ou -N (R5) (-CH2-R4) ; onde -R5 é sele-cionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, alquilaC1-C6, e haloalquila; R4 é um anel não substituído ou substi-tuído selecionado a partir do grupo consistindo em fenila epiridinila.
Um outro aspecto da invenção se refere aos compos-tos de fórmula (II) onde Ar1 é fenila, não substituída ousubstituída com 1, 2, ou 3 substituintes selecionado a par-tir do grupo consistindo em -I, -Br, -Cl, e -F; Ri é hidro-gênio, e R2 é -C(O)G onde G é -NR5R4 ou -N(R5X-CH2-R4); onde -R5 é hidrogênio, metila, etila, isopropila ou n-propila; R4é um anel não substituído ou substituído selecionado a par-tir do grupo consistindo em fenila e piridinila.
Um outro aspecto da invenção se refere aos compos-tos de fórmula (II) onde Ari é arila não substituída ousubstituída, Ri é hidrogênio, e R2 é -C(O)G onde G é R4,
Um outro aspecto da invenção se refere aos compos-tos de fórmula (II) onde Ari é arila não substituída ousubstituída, Ri é hidrogênio, e R2 é -C(O)G onde G é hetero-ciclo. Um outro aspecto da invenção se refere aos compostosde fórmula (II) onde Ari é fenila não substituída ou substi-tuída, Ri é hidrogênio, e R2 é -C(O)G onde G é um heteroci-15 cio não substituído ou substituído anel selecionado a partirdo grupo consistindo em piperidinila, pirrolidinila, 5,6-diidro[l,2,4]triazol[4,3-a]pirazin-7(8H)-ila, piperazinila,1,2,3, 4-tetraidroisoquinolin-2-ila, 1,2,3,4-tetraidroquinolinila,morfolinila, 1,3-tiazolidinila, 5,6-diidroimidazo[1, 2-a] pi-razin-7(8H)-ila, pirrolidinila, 2,3-diidro-lH-indolila, e1,3-diidroisoindol-2-ila.
Um outro aspecto da invenção se refere aos compos-tos de fórmula (II) onde Ari é fenila não substituída ousubstituída, Ri é hidrogênio, e R2 é -C(O)G onde G é um he-terociclo não substituído ou substituído anel selecionado apartir do grupo consistindo em piperidinila, pirrolidinila,1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-2-ila, 5,6-diidroimidazo[1, 2-a]pirazin-7(8H)-ila, 5,6-diidro[1,2,4]triazol[4,3-a]pirazin-7(8H)-ila, piperazinila, morfolinila, e 1,3-tiazolidin-3-ila.
Um outro aspecto da invenção se refere aos compos-tos de fórmula (II) onde Ari é fenila, não substituída ousubstituída com 1, 2, ou 3 substituintes selecionados a par-tir do grupo consistindo em -I, -Br, -Cl, e -F; Ri é hidro-gênio, e R2 é -C(O)G onde G é um heterociclo não substituídoou substituído anel selecionado a partir do grupo consistin-do em piperidinila, pirrolidinila, 1,2,3,4-tetraidroiso-quinolin-2-ila, 5,6-diidroimidazo [1,2-a] pirazin-7(8H)-ila,5,6-diidro[1,2,4]triazol[4,3-a]pirazin-7 (8H)-ila, piperazi-nila, morfolinila, e 1,3-tiazolidin-3-ila.
Um outro aspecto da invenção se refere aos compos-tos de fórmula (II) onde Ari é arila não substituída ousubstituída, Ri é hidrogênio, e R2 é -alquilenila-NR5Ra ondeR5 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogê-nio, alquila e haloalquila, e R5 é selecionado a partir dogrupo consistindo em R4, -alquilenila-R4 e -C(O)R4; onde R4 éselecionado a partir de um anel não substituído ou substitu-ído consistindo em arila, heteroarila e heterociclo.
Um outro aspecto da invenção se refere aos compos-tos de fórmula (II) onde Ari é arila não substituída ousubstituída, Ri é hidrogênio, e R2 é -CH2-NR5R5; onde R5 é se-lecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, al-quila C1-C6 e halometila, e R5 é selecionado a partir dogrupo consistindo em R4, -CH2-R4, e -C(O)R4; onde R4 é sele-cionado a partir de um anel não substituído ou substituídoconsistindo em arila, heteroarila e heterociclo.
Um outro aspecto da invenção se refere aos compos-tos de fórmula (II) onde Ari é fenila não substituída ousubstituída, Ri é hidrogênio, e R2 é -CH2-NR5R5; onde R5 é se-lecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, meti-la, etila, propila, isopropila, n-butil e trifluormetil; e R5 é Ri, -CH2-R4, ou -C(O)R4; onde R4 é um anel não substituí-do ou substituído selecionado a partir do grupo consistindoem fenila, naftila, piridinila, pirimidinila, pirazinila,pirrolila, tienila, furanila, isoxazolila, tiazolila, oxazo-lila, imidazolila, piperidinila, pirrolidinila, 5,6-diidro[1,2,4]triazol[4,3-a]pirazin-7(8H)-ila, piperazinila,1,2,3, 4-tetraidroisoquinolin-2-ila, 1,2,3,4-tetraidroquinolinila,morfolinila, 1,3-tiazolidinila, 5,6-diidroimidazo[1,2-a] pi-razin-7 (8H)-ila, pirrolidinila, 2,3-diidro-lH-indolila, e1,3-diidroisoindol-2-ila.
Um outro aspecto da invenção se refere aos compos-tos de fórmula (II) onde Ari é fenila não substituída ousubstituída, Ri é hidrogênio, e R2 é -CH2-NR5R6; onde R5 é hi-drogênio, e R5 é R4, -CH2-R4, ou -C(O)R4; onde R4 é um anelnão substituído ou substituído selecionado a partir do grupoconsistindo em fenila, piridinila, 2,3-diidro-(1H)-indol-6-ila, e pirimidinila.
Compostos exemplares da presente invenção tendo afórmula (II) incluem, mas não são limitados a,
trans-6-(2-clorofenil)cicloex-3-en-l-amina;trans-6-(2,4-diclorofenil)cicloex-3-en-l-amina;trans-6-(2-cloro-4-fluorfenil)cicloex-3-en-l-amina;trans-6-(2-clorofenil)-3-fenilcicloex-3-en-l-amina-composto;trans-6-(2-clorofenil)-4-fenilcicloex-3-en-l-amina;trans-6- (2,4-diclorofenil)-3-fenilcicloex-3-en-l-
amina;
trans-6- (2, 4-diclorofenil)-4-fenilcicloex-3-en-l-
amina;
trans-6-(2-clorofenil)-3-(4-metoxifenil)cicloex-3-en-1-amina;
trans-6- (2-cloro"f enil) -A- (4-metoxifenil) cicloex-3-en-l-amina;
4-{[trans-5-amino-4-(2,4-diclorofenil)-2-fenilcicloex-
1-en-l-il]metóxi}benzonitrila;
4- {[trans-5-amino-4-(2,4-diclorofenil)-2-piridin-
3-ilcicloex-l-en-l-il]metóxi}benzonitrila;
3-'{ [5-amino-4- (2, 4-diclorofenil) -2-piridin-3-ilci-cloex-l-en-l-il]metóxi}benzoato de trans-metila;
trans-6-(2,4-diclorofenil)-4-piridin-3-il-3-[(piridin-
4-ilóxi)metil]cicloex-3-en-l-amina;
ácido 3-{[trans-5-amino-4-(2,4-diclorofenil)-2-piridin-3-ilcicloex-l-en-l-il] metóxi}benzóico;trans-3- (fenoximetil)-6-(2,4,5-trifluorfenil) ci-
cIoex-3-en-1-amina;
trans-3-{ [4 - (metilsulfonil)fenóxi]metil}-6-(2,4, 5-trifluorfenil)cicloex-3-en-1-amina;
3-{ [trans-5-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil) cicloex-1-en-l-il]metóxi}benzamida;
4-{ [trans-5-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil) cicloex-1-en-l-il]metóxi}benzamida;
N-(3-{ [trans-5-amino-4- (2,4,5-trifluorfenil) ci-cloex-l-en-l-il]metóxi}fenil)-N,N-dimetilamina;
trans-3-[(1,3-benzodioxol-5-ilóxi)metil]-6-(2,4,5-trifluorfenil)cicloex-3-en-l-amina;
trans-3-{ [2-(metilsulfonil)fenóxi]metil}-6-(2, 4, 5-trifluorfenil)cicloex-3-en-l-amina;
N-(3-{ [trans-5-amino-4- (2,4,5-trifluorfenil) ci-cloex-l-en-l-il]metóxi}fenil)acetamida;
ácido 3- { [trans-5-amino-4- (2, 4,5-trifluorfenil)cicloex-l-en-l-il]metóxi}-4-fluorbenzóico;
trans-3- { [2-cloro-5-(trifluormetil)fenóxi]metil}--6-(2,4,5-trifluorfenil)cicloex-3-en-l-amina;
trans-3-[(1-naftilóxi)metil]-6-(2,4,5-trifluorfenil)cicloex-3-en-l-amina;
ácido 1-{[trans-5-amino-4-(2,4-diclorofenil) ci-cloex-l-en-l-il]metil}piperidin-4-carboxilico;
-1-{[trans-5-amino-4-(2,4-diclorofenil)cicloex-l-en--l-il ] metil}piperidin-4-ol;
ácido (3S)-1- {[trans-5-amino-4-(2,4-diclorofenil)cicloex-l-en-l-il]metil}piperidin-3-carboxílico;
ácido (3R)-1- {[trans-5-amino-4-(2,4-diclorofenil)cicloex-l-en-l-il]metil}piperidin-3-carboxílico;
trans-3-{ [3-(trifluormetil)-5,6-diidro[1,2, 4] tri-azol [ 4, 3-oí] pirazin-7 (8H) -il ] metil}-6- (2, 4, 5-trifluorfenil)cicloex-3-en-l-amina;
trans-3-[(4-acetilpiperazin-l-il) metil]-6-(2, 4, 5-trifluorfenil)cicloex-3-en-l-amina;
trans-3- (3,4-diidroisoquinolin-2 (1H)-ilmetil)-6-(2,4,5-trifluorfenil)cicloex-3-en-l-amina;4-{[trans-5-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil) cicloexl-en-l-il]metil}piperazina-l-carboxilato de etila;
trans-3-{[2-(trifluormetil)-5,6-diidroimidazo[1,2-a] piraζin-7(8H)-il]metil}-6- (2,4,5-trifluorfenil)cicloex-3en-l-amina;
trans-3- [(4-fenilpiperazin-l-il) metil]-6-(2,4 , 5trifluorfenil)cicloex-3-en-l-amina;
1- {[trans-5-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)cicloex1-en-l-il]metil}piperidin-4-carboxamida;
trans-1-{[5-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil) cicloex
1-en-l-il]metil}-1-prolinamida;
trans-3-(7,8-diidro[1,3] dioxol[4,5-g]isoquinolin6(5H)-ilmetil)-6-(2,4,5-trifluorfenil)cicloex-3-en-l-amina;
2-{ [trans-5-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil) cicloex1-en-l-il]metil}-1,2,3,4-tetraidroisoquinolina-7-carboxamida;
2-{[trans-5-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)cicloex-1-en-l-il]metil}-1,2,3,4-tetraidroisoquinolina-7-carbonitrila;
2-{ [trans-5-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil) cicloex1-en-l-il] metil}-lH-isoindol-1,3(2H)-diona;
trans-5-ainino-N-fenil-4-(2,4,5-trifluorfenil) ci
cloex-l-eno-l-carboxamida;
trans-5-amino-N-benzil-4-(2,4,5-trifluorfenil) cicloex-l-eno-l-carboxamida;
4-({ [trans-5-amino-4- (2,4,5-trifluorfenil)cicloex-1-en-l-il]carbonil}amino)benzamida;
3-({ [trans-5-amino-4- (2,4,5-trifluorfenil)cicloex-1-en-l-il]carbonil}amino)benzamida;
trans-N-[3- (acetilamino) fenil]-5-amino-4-(2, 4 , 5trifluorfenil)cicloex-l-en-l-carboxamida;
trans-5-amino-N-l,3- benzodioxol -5-Í1-4- (2,4,5-trifluorfenil)cicIoex-1-eno-l-carboxamida;
6-({ [trans-5-amino-4- (2,4,5-trifluorfenil)cicloex- 1-en-l-il]carbonil}amino)nicotinamida;
3-({[trans-5-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)cicloex-1-en-l-il]carbonil}amino)-N-metilbenzamida;
3-({[trans-5-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)cicloex-1-en-l-il]carbonil}amino)-N,N-dimetilbenzamida;2-{[trans-5-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)cicloex-
1-en-l-il]carbonil}-1,2,3,4-tetraidroisoquinolona-7-carboxamida;
1-{[trans-5-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)cicloex-1-en-l-il]carbonil}piperidin-4-carboxamida;
trans-3-{[2-(trifluormetil)-5,6-diidroimidazo[1,2-a]piraζin-7(8H)-il]carbonil}-6- (2,4,5-trifluorfenil)cicloex-3^en-l-amina;
trans-3-{ [3-(trifluormetil)-5,6-diidro[1, 2, 4 ] tri-azol[4,3-a]pirazin-7(8H)-il]carbonil}-6-(2,4,5-trifluorfenil)cicloex-3-en-l-amina;trans-3-(piperidin-l-ilcarbonil)-6-(2,4,5-trifluor-fenil)Cicloex-3-en-l-amina;
trans-3-(morfolin-4-ilcarbonil)-6-(2,4,5-trifluor-fenil) cicloex-3-en-l-amina;
(lR,6S)-3- {[2- (trifluormetil) -5,6-diidroimidazo[1,2-a] pirazin-7 (8H)-il] carbonil}-6-(2,4,5-trifluorfenil)cicloex-3-en-l-amina;
(1S,6R)-3-{[2- (trifluormetil)-5,6-diril) roimida-zo[1,2-a]pirazin-7(8H)-il]carbonil}-6-(2,4,5-trifluorfenil)cicloex-3-en-l-amina;
trans-3-{[4-(1,3-benzodioxol-5-ilmetil)piperazin-1-il]carbonil}-6-(2,4,5-trifluorfenil)cicloex-3-en-l-amina;
trans-3-(piperazin-l-ilcarbonil)-6-(2,4,5-trifluor-fenil)cicloex-3-en-l-amina;
(1S, 6R)-3- { [3-(trifluormetil) -5,6-diidro [1,2,4]triazol[4,3-a] pirazin-7(8H)-il]carbonil}-6-(2,4,5-trifIuor-fenil)cicloex-3-en-l-amina;
(1S,6R)-3-(1,3-tiazolidin-3-ilcarbonil) -6- (2,4,5-trifluorfenil)cicloex-3-en-l-amina;
(1S,6R)-3-(3,4-diidroisoquinolin-2 (IH)-ilcarbonil)-6-(2,4, 5-trifluorfenil)cicloex-3-en-l-amina;
N-{[trans-5-amino-4-(2,4-diclorofenil)cicloex-l-en-l-il]metil}-3-cloro-4-(metilsulfonil)tiofeno-2-carboxamida;
N-{[trans-5-amino-4-(2,4-diclorofenil)cicloex-l-en-l-il]metil}-5-bromonicotinamida;
4-[({[trans-5-amino-4-(2,4-diclorofenil)cicloex-1-en-l-il]metil}amino)carbonil]benzóicoácido ;
N-{ [trans-5-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil) cicloex-1-en-l-il]metil}-N-fenilamina;
4-({[trans-5-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)cicloex-1-en-l-il]metil}amino)benzamida;
N-{[trans-5-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)cicloex-1-en-l-il]metil}-N-benzilamina;
N-{[trans-5-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)cicloex-1-en-l-il]metil}piridin-2-amina;
N-{[trans-5-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)cicloex-1-en-l-il]metil}-N-[4-(metilsulfonil)fenil]amina;4-({[trans-5-amino-4-(234,5-trifluorfenil)cicloex-1-en-l-il]metil}amino)-N,N-dimetilbenzamida;
N-{ [trans-5-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil) cicloex-l-en-l-il]metil}-N-[2-(metilsulfonil)fenil]amina;
ácido 4-({[trans -5-amino-4- (2,4,5-trifluorfenil)cicloex-l-en-l-il]metil}amino)benzóico;
6-({[trans-5-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)cicloex-l-en-l-il ] metil }amino)nicotinamida;
3-({[trans-5-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)cicloex-1-en-l-il]metil}amino)benzamida;
N-{[trans-5-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil) cicloex-l-en-l-il ] metil }-N-I,3-benzodioxol-5-ilamina;
N-{ [trans-5-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil) cicloex-l-en-l-il ] metil }-N-2,3-diidro-l,4-benzodioxin-6-ilamina;
2-({ [trans-5-amiiio-4-(2,4,5-trifluorfenil) ciclo-ex-l-en-l-il]metil}amino)benzamida;
3-({ [trans-5-amino-4- (2,4,5-trifluorfenil)cicloex-l-en-l-il ] metil lamino)-N-isopropilbenzamida;
ácido 3-({[trans-5-amino-4- (2,4,5-trifluorfenil)cicloex-l-en-l-il]metil}amino)benzóico;
N-[3- ({ [trans-5-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil) ci-cloex-l-en-l-il]metil}amino)fenil]acetamida;
l-acetil-N-{[trans-5-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)cicloex-l-en-l-il]metil}indolin-6-amina;
1-[3-({ [trans-5-atnino-4-(2,4,5-trifluorfenil) ci-cloex-l-en-l-il]metil}amino)fenil]etanona;
3-({[trans-5-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)cicloex-l-en-l-il]metilJamino)-N-metilbenzamida;ácido [3- ({[trans-5-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)cicloex-l-en-l-il]metil}amino)fenil]acético;
N- {[trans-5-amino-4-(2,455-trifluorfenil)cicloex-l-en-l-il ]metil}-N-[3-metóxi-5- (tiifluormetil)fenil]amina;
3-({[trans-5-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)cicloex-
l-en-l-il ] metil }amino)benzonitrila;
N-{[trans-5-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)cicloex-l-en-l-il] metil} -N- (3-metilfenil)amina;
N-{[trans-5-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)cicloex-1-en-l-il]metil}-N-(3-clorofenil)amina;
N-{[trans-5-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)cicloex-l-en-l-il ] metil } -N- (3-fluorfenil)amina;
N-{[trans-5-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)cicloex-l-en-l-il ] metil }-6-tien-3-ilpirimidin-4-aminaMetil (4R,5S) -5-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil) ci-
cloex-l-enecarboxilate; e
(4R,5S)-[5-Amino-4-(2,4,5-trifluor-fenil)-cicloex-1-enil]-(2-trifluormetil-5,6-diidro-8H-imidazo[1, 2-a] pira-zin-7-il)-metanona, sal de tosilato;
ou um sal farmaceuticamente aceitável, metabólito,pró-fármaco, sal de um pró-fármaco, ou uma combinação dosmesmos.
Um outro aspecto da invenção se refere aos compos-tos de fórmula (II) onde Ari é arila não. substituída ousubstituída, Ri é hidrogênio, e R2 é um anel não substituídoou substituído selecionado a partir do grupo consistindo emheteroarila e heterociclo.
Um outro aspecto da invenção se refere aos compos-tos de fórmula (II) onde Ari é fenila não substituída ousubstituída, Ri é hidrogênio, e R2 é anel não substituído ousubstituído selecionado a partir do grupo consistindo em1,3-benzoxazol-2-ila, 1,3-benzotiazolila, [ 1,3]tiazol[5,4-b]piridin-2-ila, [1,3]oxazol[5,4-b]piridin-2-ila, [1,3] miazo-Io [4,5-b] piridin-2-ila, [1,3] oxazol[4,5-b] piridin-2-ila,[1,3] tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-ila, [1,3] oxazol[5,4-d] pi-rimidin-2-ila, 6,8-diidrofuro[3,4-g] [1,3]benzotiazol-2-ila,6,8-diidrofuro[3,4-g][1,3]benzoxazol-2-ila, [1,3]tiazol[5,4,h]quinolin-2-ila, [1,3]oxazol[5,4,h]quinolin-2-ila, nafto[l,2-d] [1,3]oxazol-2-ila, nafto[1,2-d] [1,3]tiazol-2-il nafto[2,3-d] [1,3]oxazol-2-ila, e nafto[2,3-d] [ 1,3]tiazol-2-ila.
Um outro aspecto da invenção se refere aos compos-tos de fórmula (II) onde Ari é fenila não substituída ousubstituída, Ri é hidrogênio, e R2 é anel não substituído ousubstituído selecionado a partir do grupo consistindo em1,3-benzoxazol-2-ila, 1,3-benzotiazolila, [1,3] tiazol[5,4-b]piridin-2-ila, 1, [1,3] tiazol[5,4-b]pirimidin-2-ila, 6,8-diidrofuro[3,4-g][1,3]benzotiazol-2-ila, [1,3] tiazol[5,4-h]quinolin-2-ila, [1,3] oxazol [4,5-b]piridin-2-ila, nafto[l,2-d] [1,3]oxazol-2-ila, e nafto[2,3-d] [ 1,3]oxazol-2-ila.
Um outro aspecto da invenção se refere aos compos-tos de fórmula (II) onde Ari é fenila, não substituída ousubstituída com 1, 2 ou 3 substituintes selecionado a partirdo grupo consistindo em -I, -Br, -Cl, e -F; Ri é hidrogênio,e R2 é um anel não substituído ou substituído selecionado apartir do grupo consistindo em 1,3-benzoxazol-2-ila, 1,3-benzotiazolila, [1,3]tiazol[5,4-b]piridin-2-ila, 1, [1,3] tia-zol [5,4-b]pirimidin-2-ila, 6,8-diidrofuro[3, 4-g] [1,3] ben-zotiazol-2-ila, [1,3]tiazol[5,4-h]quinolin-2-ila, [1,3] oxa-zol [4, 5-b]piridin-2-ila, nafto[1,2-d] [1,3]oxazol-2-ila, enafto[2,3-d][1,3]oxazol-2-ila.
Um outro aspecto da invenção se refere aos compos-tos de fórmula (II) onde Ari é 2-clorofenila, 2,4-diclorofenila, 2-cloro-4-fluorfenila ou 2,4,5-trifluorfenila;Ri é hidrogênio, e R2 é um anel não substituído ou substitu-ído selecionado a partir do grupo consistindo em 1,3-benzoxazol-2-ila, 1,3-benzotiazolila, [1,3]tiazol[5,4-b] pi-ridin-2-ila, 1, [1,3] tiazol [5,4-b] pirimidin-2-ila, 6,8-diidrofuro[3,4-g][1,3]benzotiazol-2-ila, [1,3] tiazol[5,4-h]quinolin-2-ila, [1,3] oxazol[4,5-b]piridin-2-ila, nafto[l,2-d] [1,3]oxazol-2-ila, e nafto[2,3-d] [ 1,3]oxazol-2-ila.Compostos exemplares tendo a fórmula (II) incluem,mas não são limitados a,
(1S,6R)-3- [5-(etilsulfonil)-1,3-benzoxazol-2-il] -6-(2,4,5-trifluorfenil)cicloex-3-en-l-amina;
2-[(4S,5R)-5-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)cicloex-1-en-l-il][1,3]tiazol[5,4-&]piridin-5-ol;
(1S,6R)-3-(5-metóxi[1,3] tiazol[5,4-piridin-2-il) -6-(2,4,5-trifluorfenil)cicloex-3-en-l-amina;
2-[(4S,5R)-5-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)cicloex-1-en-l-il]-N-metil[1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-7-amina;2-[(4R,5S)-5-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)cicloex-1-en-l-il]furo[3,4-g][1,3]benzotiazol-8(6H)-ona;
(1S, 6R)-3-(7-cloro[1,3]tiazol[5,4-h]quinolin-2-il)-6-(2,4,5-trifluorfenil)cicloex-3-en-l-amina;(1S,6R)-3- [1,3]oxazol [4,5-6]piridin-2-il-6-(2,4,5-trifluorfenil)cicloex-3-en-l-amina;
(1S,6R)-3-[nafto[1,2-d] [ 1,3]oxazol-2-il-6-(2,4,5-trifluorfenil)cicloex-3-en-l-amina; e
(1S,6R)-3-nafto[2,3-d] [1,3] oxazol-2-il-6-(2, 4, 5-trifluorfenil) cicloex-3-en-l-amina;
ou um sal farmaceuticamente aceitável, metabólito,pró-fármaco, sal de um pró-fármaco ou uma combinação dosmesmos.
A presente invenção também se refere aos compostosde fórmula (III)
m
ou um sal farmaceuticamente aceitável, metabólito,pró-fármaco, sal de um pró-fármaco ou uma combinação dosmesmos; onde Ari, Ri, R2 e R3 são como descritos anteriormen-te na fórmula (I). Entende-se que modalidades de Ari, R1, R2e R3 e as combinações de modalidades, incluindo as preferi-das, as mais preferidas e as ainda mais preferidas modalida-des como descrito na fórmula (I) são também contempladaspara compostos de fórmula (III).
Do mesmo modo, um aspecto da invenção se refereaos compostos de fórmula (III) onde Ar1 é arila ou heteroa-rila, cada uma das quais é independentemente não substituídaou substituída; Ri é selecionado a partir do grupo consis-tindo em hidrogênio, alquila, haloalquila, arila, heteroari-la, heterociclo, cicloalquila e cicloalquenila; e R2 é sele-cionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, alqui-la, haloalquila, cicloalquila, heterociclo, arila, heteroa-rila, heterocicloalquila, -alquilenila-OR4, -alquilenila-O-alquilenila-R4, -alquilenila-NR5R5, e -C(O)G; onde R4, R5, R5e G são como definidos na fórmula (I), e cada uma de arila,heteroarila, heterociclo, cicloalquila, cicloalquenila e afração heterociclo de heterocicloalquila é independentementenão substituída ou substituída com substituinte como descri-tos aqui.
Um outro aspecto da invenção se refere aos compos-tos de fórmula (III) onde Ari é arila, Ri é selecionado apartir do grupo consistindo em hidrogênio, arila, e heteroa-rila; e R2 é selecionado a partir do grupo consistindo emhidrogênio, arila, heteroarila, heterociclo, heterocicloal-quila, -alquilenila-OR4, -alquilenila-NR5Rõ, e -C(O)G; ondeR4, R5, R5 e G são como definidos na fórmula (I), e onde cadauma de arila, heteroarila, heterociclo, e a fração heteroci-clo de heterocicloalquila é independentemente não substituí-da ou substituída com substituinte como descritos aqui.
Um outro aspecto da invenção se refere aos compos-tos de fórmula (III) onde Ari é arila não substituída ousubstituída. Ri é hidrogênio; e R2 é selecionado a partir dogrupo consistindo em hidrogênio e -C(O)G; onde G é um hete-rociclo não substituído ou substituído.
Um outro aspecto da invenção se refere aos compos-tos de fórmula (III) onde Ar1 é arila não substituída ousubstituída; Ri é hidrogênio; R2 é selecionado a partir dogrupo consistindo em hidrogênio e -C(O)G; onde G é um hete-rociclo não substituído ou substituído; e R3 é hidrogênio.
Um outro aspecto da invenção se refere aos compos-tos de fórmula (III) onde Ari é fenila não substituída ousubstituída; Ri é hidrogênio; R2 é selecionado a partir dogrupo consistindo em hidrogênio e -C(O)G; onde G é um hete-rociclo não substituído ou substituído selecionado a partirdo grupo consistindo em piperidinila, pirrolidinila,. 5,6-diidro[1,2,4]triazol[4,3-a]pirazin-7 (8H)-ila, piperazinila,1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-2-ila, 1,2,3,4- tetraidroquino-linila, morfolinila, 1,3-tiazolidinila, 5,6-diidroimidazo[1,2-a] pirazin-7(8H)-ila, 2,3-diidro-lH-indolila, e 1,3-diidroisomdol-2-ila.
Um outro aspecto da invenção se refere aos compos-tos de fórmula (III) onde Ari é fenila, não substituída ousubstituída com 1, 2, ou 3 substituintes selecionado a par-tir do grupo consistindo em -I, -Br, -Cl e -I; Ri é hidrogê-nio; R2 é selecionado a partir do grupo consistindo em hi-drogênio e -C(O)G; onde G é um heterociclo não substituídoou substituído selecionado a partir do grupo consistindo empiperidinila, pirrolidinila, 5,6-diidro[1,2,4]triazol[4,3-a]pirazin-7 (8H)-ila, piperazinila, 1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-2-il 1, 2, 3, 4-tetraidroquinolinil morfolinila, 1,3-tiazolidinila,5, 6-diidroimidazo [1,2-a]pirazin-7 (8H)-ila, 2,3-diidro-lH-indolila, e 1,3-diidroisoindol-2-ila.
Um outro aspecto da invenção se refere aos compos-tos de fórmula (III) onde Ari é fenila não substituída ousubstituída; Ri é hidrogênio e R2 é selecionado a partir dogrupo consistindo em hidrogênio e -C(O)G; onde G é um hete-rociclo não substituído ou substituído anel selecionado apartir do grupo consistindo em piperidinila, pirrolidinila,1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-2-ila, 5,6-diidroimidazo[1, 2-a]pirazin-7(8H)-ila, 5,6-diidro [ 1,2,4]triazol[4,3-a]pirazin-7(8H)-ila, piperazinila, morfolinila, e 1,3-tiazolidin-3-ila.
Um outro aspecto da invenção se refere aos compos-tos de fórmula (III) onde Ari é fenila, não substituída ousubstituída com 1, 2, ou 3 substituintes selecionado a par-tir do grupo consistindo em -I, -Br, -Cl e -I; Ri é hidrogê-nio; R2 é selecionado a partir do grupo consistindo em hi-drogênio e -C(O)G; onde G é um não substituída ou substituí-da 5,6-diidroimidazo[1,2-a]pirazin-7(8H)-il; e R3 é hidrogênio.
Compostos exemplares da presente invenção tendofórmula (III) incluem, mas não são limitados a,6-(2,4-diclorofenil)cicloexano-l-amina; e
(1S,2R)-5-{[2-(trifluormetil)-5,6-diidroimidazo [1,2-oí] pirazin-7 (8H)-il] carbonil}-2-(2, 4, 5-trifluorfenil) ciclo-exanamina;
ou um sal farmaceuticamente aceitável, metabólito,pró-fármaco, sal de um pró-fármaco, ou uma combinação dosmesmos.
De acordo com uma modalidade da presente invenção,é fornecido um método para melhorar a tolerância à glicoseem diabetes tipo II compreendendo a administração de umaquantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula(I), (II), (III), ou (IV). De acordo com uma outra modalida-de da presente invenção, é fornecido um método para trata-mento de diabetes tipo 2, resistência à insulina, hiperinsu-linemia, tolerância à glicose prejudicada, obesidade, hiper-colesterolemia, e hipertrigliceridemia compreendendo a admi-nistração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de umcomposto de fórmula (I), (II), (III) ou (IV). De acordo comainda uma outra modalidade, a presente invenção é direciona-da a uma composição farmacêutica compreendendo uma quantida-de terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (I) ,(II), (III), ou (IV) associado com um veiculo farmaceutica-mente adequado.
De acordo com uma outra modalidade da presente in-venção é fornecido um método de inibição de DPP-IV compreen-dendo a administração de uma quantidade terapeuticamenteeficaz de um composto de fórmula (I), (II), (III) ou (IV).
De acordo com uma outra modalidade da presente in-venção é fornecido um método de tratamento de distúrbios porinibição de DPP-IV compreendendo a administração de umaquantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula(I), (II), (III) ou (IV).
De acordo com uma outra modalidade da presente in-venção é fornecido um método de tratamento de diabetes, com-preendendo a administração de uma quantidade terapeuticamenteeficaz de um composto de fórmula (I), (II), (III) ou (IV).
De acordo com uma outra modalidade da presente in-venção é fornecido um método de tratamento de diabetes tipoII, compreendendo a administração de uma quantidade terapeu-ticamente eficaz de um composto de fórmula (I), (II), (III)ou (IV).
De acordo com uma outra modalidade da presente in-venção é fornecido um método de tratamento de hiperglicemia,compreendendo a administração de uma quantidade terapeutica-mente eficaz de um composto de fórmula (I), (II), (III) ou(IV) .
De acordo.com uma outra modalidade da presente in-venção é fornecido um método de tratamento de sindrome meta-bólica ou Sindrome X, compreendendo a administração de umaquantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula(I), (II) , (III) ou (IV) .
De acordo com uma outra modalidade da presente in-venção é fornecido um método de tratamento de hiperinsuline-mia, compreendendo a administração de uma quantidade tera-peuticamente eficaz de um composto de fórmula (I), (II),
(III) ou (IV).
De acordo com uma outra modalidade da presente in-venção é fornecido um método de tratamento de obesidade,compreendendo a administração de uma quantidade terapeutica-mente eficaz de um composto de fórmula (I), (II), (III) ou
(IV).
De acordo com uma outra modalidade da presente in-venção é fornecida uma composição farmacêutica compreendendouma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto defórmula (I), (II), (III) ou (IV) associado com um veiculofarmaceuticamente adequado.
A presente invenção é também direcionada a um mé-todo de tratamento de distúrbios por DPP-IV através da ini-bição de atividade enzimática. Os distúrbios conhecidos porserem regulados através da atividade enzimática são diabe-tes, especialmente diabetes tipo II, assim como hiperglice-mia, Sindrome X, hiperinsulinemia, obesidade, arteriosclero-se, e diversas doenças imunomoduladoras. Por conseguinte, deacordo com uma modalidade da presente invenção são forneci-dos compostos de fórmula (I), que são úteis para o tratamen-to de diabetes, especialmente diabetes tipo II, assim comohiperglicemia, Sindrome X, hiperinsulinemia, obesidade, ar-teriosclerose, e diversas doenças imunomoduladoras.
A presente invenção é ainda direcionada a um méto-do de tratamento de doenças tais como, mas não limitadas a,doença cardiovascular, arteriosclerose, doenças cerebrovas-culares, doenças e distúrbios do sistema nervoso central, es-quizofrenia, ansiedade, transtorno bipolar, depressão, insô-nia, transtornos cognitivos, doenças e distúrbios gastrin-testinais, câncer, inflamação e doenças inflamatórias, doen-ças e distúrbios respiratórios, distúrbios músculo-esquelé-ticos, osteoporose, semmas da menopausa, doenças periodontais,gengivite, e diversas doenças imunomoduladoras compreendendoa administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz deum composto de fórmula (I), (II), (III), ou (IV).
Os presentes compostos podem existir como sais te-rapeuticamente adequados. 0 termo "sal terapeuticamente ade-quado" refere-se a sais ou zwitteríons dos compostos que sãosolúveis ou dispersiveis em água e óleo, adequados para tra-tamento de distúrbios sem indevida toxicidade, irritação, eresposta alérgica, comensurada com uma razoável relação ris-co/benefício, e eficaz para seu uso pretendido. Os sais po-dem ser preparados durante o isolamento final e purificaçãodos compostos ou separadamente pela reação de um grupo aminodos compostos com um ácido adequado. Sais representativosincluem acetato, adipato, alginato, citrato, aspartato, ben-zoato, benzenosulfonato, bisulfato, butirato, camforato,canforsulfonato, digluconato, glicerofosfato, hemisulfato,heptanoato, hexanoato, formato, isotionato, fumarato, lacta-to, maleato, metanosulfonato, naftilenosulfonato, nicotina-to, oxalato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpro-pionato, picrato, oxalato, maleato, pivalato, propionato,succinato, tartrato, tricloroacético, trifluoracético, glu-tamato, para-toluenosulfonato, undecanoato, hidroclórico, hi-drobrômico, enxofréico, fosfórico, e similares. Os gruposamino dos compostos podem também ser quaternizados com al-quila cloretos, brometos, e iodetos tais como os de metila,etila, propila, isopropila, butila, laurila, miristila, es-tearila, e similares. A presente invenção contempla saisfarmaceuticamente adequados formados no nitrogênio de fórmuIa (I).
Sais de adição básica podem ser preparados duranteo isolamento final e purificação dos presentes compostos porreação de um grupo carboxila com uma base adequada tal comoa hidróxido, carbonato, ou bicarbonato de um cátion metálicotal como litio, sódio, potássio, cálcio, magnésio, ou alúmi-nio, ou uma amina orgânica primária, secundária, ou terciá-ria. Sais de amina quaternária derivados a partir de metila-mina, dimetilamina, trimetilamina, trietilamina, dietilami-na, etilamina, tributilamina, piridina, N,N-dimetilanilina,N-metilpiperidina, N-metilmorfolina, dicicloexilamina, pro-caína, dibenzilamina, N,N-dibenzilfenetilamina, 1-efenamina,e Ν,N'-dibenziletilenediamina, etilenediamina, etanolamina,dietanolamina, piperidina, piperazina, e similares, são con-templados como sendo no escopo da presente invenção.
Os presentes compostos também podem existirir comopró-fármacos terapeuticamente adequados. O termo "pró-fármaco terapeuticamente adequado" refere-se àqueles pró-fármacos ou zwitteríons que são adequados para uso em conta-to com os tecidos de pacientes sem indevida toxicidade, ir-ritação, e resposta alérgica, são comensurados com uma razo-ável relação risco/beneficio, e são eficazes para seu usopretendido. O termo "pró-fármaco" refere-se aos compostosque são rapidamente transformados in vivo aos compostos deorigem de fórmula (I), por exemplo, por hidrólise no sangue.
Os presentes compostos podem exibir o fenômeno detautomerismo ou isomerismo estrutural. Como os desenhos nes-te relatório descritivo podem apenas representar uma possí-vel forma tautomérica ou isomérica estrutural, deveria serentendido que a invenção abrange qualquer forma tautoméricaou isomérica estrutural, ou misturas dos mesmos, que possuia capacidade de inibir DPP-IV, e não é limitada a qualqueruma forma tautomérica ou isomérica estrutural utilizada nosdesenhos. Os compostos compreendendo isômeros geométricos deligações duplas carbono-carbono e dupla carbono-nitrogêniodevem ser incluídas nesta invenção. Substituintes em tornode uma ligação dupla carbono-carbono ou carbono-nitrogêniosão designadas como sendo de configuração Z ou E e substi-tuintes em torno de uma cicloalquila ou heterocicloalquilasão designadas como sendo de configuração eis ou trans. Seráapreciado por aqueles versados na técnica que os compostosde este invenção, exemplificados por fórmula (I), (II) ou(III), podem existir como isômeros geométricos. Todos asformas isoméricas geométricas e misturas dos mesmos dos com-postos descritos aqui devem ser abrangidos no escopo da pre-sente invenção. Exemplos de algumas das possíveis formasisoméricas geométricas dos compostos desta invenção incluem,mas não são limitados a: isômero eis compreendendo uma mis-tura de compostos de fórmulas (VI) e (VII), isômero transcompreendendo uma mistura de compostos de fórmulas (IV) e(V) , e mistura de isômeros geométricos (qualquer mistura
compreendendo de compostos de fórmulas (IV)-(VII)).
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ou um sal farmaceuticamente aceitável, metabólito,pró-fármaco, sal de um pró-fármaco ou uma combinação dosmesmos; onde Ari, Ri/ R2 e R3 são como descritos na fórmula(I) . Entende -se que modalidades de Ari, R1, R2 e R3 e ascombinações de modalidades, incluindo preferidas, mais pre-feridas e ainda mais preferidas modalidades como descritosna fórmula (I) são também contemplados para compostos defórmula (IV), (V), (VI) ou (VII).Os centros assimétricos existem nos presentes com-postos. Os estereoisômeros individuais dos compostos sãopreparados por síntese a partir de materiais de partida qui-rais ou por preparação de misturas racêmicas e separação porconversão a uma mistura de diasteroisômeros seguida por se-paração ou recristalização, técnicas cromatográficas, ou se-paração direta de enantiômeros em colunas cromatográficasquirais. Os materiais de partida de estereoquímica particu-lar são tanto comercialmente disponíveis ou são produzidospelos métodos descritos aqui e resolvidos por técnicas bem-conhecidas na técnica. Os compostos desta invenção contêmpelo menos um centro quiral e podem existir como estereoisô-meros únicos (por exemplo, enantiômeros únicos), misturas deestereoisômeros (por exemplo, qualquer mistura de enantiôme-ros ou diasteroisômeros) ou misturas racêmicas dos mesmos.Como um resultado, todos estereoisômeros dos compostos dainvenção devem ser incluídos na invenção, incluindo misturasracêmicas, misturas de diasteroisômeros, misturas de enan-tiômeros, assim como isômeros óticos individuais, incluindo,enantiômeros e diasteroisômeros únicos dos compostos da in-venção substancialmente livres a partir de seus enantiômerosou outros diasteroisômeros. Por "substancialmente livres"entende-se maiores que aproximadamente 80% livres de outrosenantiômeros ou diasteroisômeros do composto, mais preferi-velmente maiores que aproximadamente 90% livres de outrosenantiômeros ou diasteroisômeros do composto, ainda maispreferivelmente maiores que aproximadamente 95% livres deoutros enantiômeros ou diasteroisômeros do composto, aindamais altamente preferivelmente maiores que aproximadamente98% livres de outros enantiômeros ou diasteroisômeros docomposto e mais preferivelmente maiores que aproximadamente99% livres de outros enantiômeros ou diasteroisômeros docomposto. Onde a estereoquimica dos centros quirais presen-tes nas estruturas químicas ilustradas aqui não é especifi-cada, a estrutura química pretende abranger compostos con-tendo tanto estereoisômero de cada centro quiral presente nocomposto.
As composições terapêuticas dos presentes compos-tos compreendem uma quantidade eficaz dos mesmos formuladacom um ou mais excipientes terapeuticamente adequados. 0termo "excipiente terapeuticamente adequado" como. usadoaqui, representa um preenchedor atóxico, sólido, semi-sólidoou líquido, diluente, material encapsulador, ou formulaçãoauxiliar de qualquer tipo. Exemplos de excipientes terapeu-ticamente adequados incluem açúcares; celulose e derivadosdos mesmos; óleos; glicóis; soluções; agentes tamponantes,corantes, de liberação, de revestimento, edulcorantes, aro-matizante, e perfumante; e similares. Estas composições te-rapêuticas podem ser administradas parenteralmente, intra-cisternalmente, oralmente, retalmente, ou intraperitoneal-mente. As formas de dosagem líquida para administração oraldos presentes compostos compreendem formulações dos mesmoscomo emulsões, microemulsões, soluções, suspensões, xaropes,e elixires, além dos compostos, a as formas de dosagem lí-quida podem conter agentes diluentes e/ou solubilizantes ouemulsificantes. Além de inertes diluentes, as composiçõesorais podem incluir agentes umectantes, emulsificantes,edulcorantes, aromatizantes, e perfumantes.
As preparações injetáveis dos presentes compostoscompreendem soluções estéreis, injetáveis, aquosos e oleagi-nosos, suspensões ou emulsões, qualquer das quais pode seropcionalmente formulada com agentes diluentes, dispersantes,umectantes, ou suspensores parenteralmente adequados. Estaspreparações injetáveis podem ser esterilizadas por filtragematravés um filtro de retenção bacteriana ou formuladas comagentes esterilizantes que dissolvem ou dispersam no meioinjetável. A inibição de DPP-IV por os compostos da presenteinvenção pode ser retardada usando uma suspensão liquida dematerial cristalino ou amorfo com fraca solubilidade emágua. A taxa de absorção dos compostos depende de sua taxade dissolução, que, por sua vez, depende de seus cristalini-dade. A absorção retardada de um composto parenteralmenteadministrado pode ser conseguida pela dissolução ou suspen-são do composto em óleo. As formas de depósito injetáveisdos compostos podem também ser preparadas por microencapsu-lação dos mesmos em polímeros biodegradáveis. Dependendo daproporção composto para polímero e a natureza do polímeroempregado, a taxa de liberação pode ser controlada. Formula-ções de depósito injetáveis são também preparadas pelo apri-sionamento dos compostos em lipossomas ou microemulsões quesão compatíveis com os tecidos corporais.
As formas de dosagem sólidas para administraçãooral dos presentes compostos incluem cápsulas, comprimidos,pílulas, pós, e grânulos. Em tais formas, o composto é mis-turado com pelo menos um excipiente inerte e terapeuticamen-te adequado tal como um veiculo, preenchedor, extensor,agente desintegrante, agente retardante de solução, agenteumectante, absorvente, ou lubrificante. Com cápsulas, com-primidos, e pílulas, o excipiente pode também conter agentestamponantes. Os supositórios para administração retal podemser preparados pela mistura dos compostos com um excipienteadequado não irritante que seja sólido à temperatura ambien-te, mas fluido no reto. Os presentes compostos podem ser mi-cro-encapsulados com um ou mais dos excipientes discutidosanteriormente. As formas de dosagem sólidas de comprimidos,drágeas, cápsulas, pílulas, e grânulos podem ser preparadascom revestimentos e envólucros tais como entéricos e de li-beração controlada. Nestas formas, os compostos podem sermisturados com pelo menos um diluente inerte e podem opcio-nalmente compreender adjuvantes e lubrificantes compresso-res. As cápsulas podem também opcionalmente conter agentesopacificantes que retardam a liberação dos compostos em umaparte desejada do trato intestinal.
Os adesivos transdérmicos têm a vantagem adicionalde fornecer distribuição controlada dos presentes compostosao corpo. Tais formas de dosagem são preparadas pela disso-lução ou dispensação dos compostos em meio próprio. Promoto-res de absorção também podem ser usados para aumentar o flu-xo dos compostos através da pele, e a taxa de absorção podeser controlada pelo fornecimento de uma membrana de controlede taxa ou pela dispersão dos compostos em um gel ou matrizpolimérica.Os distúrbios que podem ser tratados ou evitadosem um paciente por uma administração ao paciente, uma quan-tidade terapeuticamente eficaz de composto da presente in-venção em tal quantidade e por tantas vezes como sejam ne-cessárias para alcançar o resultado desejado. 0 termo "quan-tidade terapeuticamente eficaz" refere-se a uma quantidadesuficiente de um composto de fórmula (I) para eficazmentemelhorar distúrbios por inibição de DPP-IV a uma razoávelrelação risco/beneficio aplicável a qualquer tratamento mé-dico. O nivel especifico de dose terapeuticamente eficazpara qualquer paciente particular dependerá de uma variedadede fatores incluindo a distúrbio sendo tratado e a severida-de do distúrbio; a atividade do composto empregado; a compo-sição especifica empregada; a idade, peso corporal, saúdegeral, sexo, e dieta da paciente; a freqüência de adminis-tração, via de administração, taxa de excreção; a duração dotratamento; e os fármacos usados associados ou terapia coin-cidente.
A dose diária total dos compostos da presente in-venção necessária para inibir a ação de DPP-IV em únicos oudoses divididas pode ser em quantidades, por exemplo, a par-tir de aproximadamente 0,01 a 50 mg/kg de peso corporal. Emuma variação mais preferida, os compostos da presente inven-ção inibem a ação de DPP-IV em uma dose única ou doses divi-didas a partir de aproximadamente 0,05 a 25 mg/kg de pesocorporal. As composições de doses únicas podem conter taisquantidades ou doses submúltiplas das mesmas dos compostosda presente invenção para compor a dose diária. Em geral, osregimes de tratamento compreendem a administração a um paci-ente em necessidade de tal tratamento da partir de aproxima-damente 1 mg a aproximadamente 1000 mg dos compostos por diaem doses únicas ou múltiplas.
Dados Biológicos
Isolamento de DPP-IV de rato
DPP-IV foi purificado até homogeinidade (eletrofo-rético) a partir de rim de rato como descrito em Arch. Bio-chem. Biophy. 1995, 323, 148-154, 0 rim de rato (120 g) foihomogeinizado em 4 volumes de água e a homogenado centrifu-gado por 15 minutos a lOOOg. 0 pH do sobrenadante foi ajus-tado a 3,9 com HCl IM e a enzima solubilizado por autólisepor 18 horas a 37°C. 0 pH do sobrenadante coletado depois dacentrifugação foi ajustado a 7,2 com base Trizma IM e a en-zima foi precipitada com (NH4)2SO4 a 90% de saturação (662 gde sulfato de amônio sólido por litro de solução). 0 preci-pitado solubilizado foi cromatografado em Sephadex G-200 (1m χ 5 cm) equilibrado com um tampão Tris-HCl 10 mM a pH 7,5contendo NaCl a uma concentração final de 0,1 M e desenvol-vida a partir do fundo. As frações contendo atividade enzi-mática foram agrupadas, cromatografadas em DE-52 (16 χ 2,5cm) equilibradas com Tris-HCl 10 mM, pH 7,5, e eluidas comum gradiente linear de 250 mL de NaCl 0-0,4M preparado emTris-HCl 10 mM. DPP-IV foi então dissolvido a partir de ou-tras peptidases de borda estriada por cromatografia em umacoluna de Sefarose fenila (12 χ 2 cm) equilibrado com 25%(NH4)2SO4 em saturação (144 g de sulfato de amônio por litrode Tris-HCl 0,05 M, pH 7,5). A enzima foi eluida em uma for-ma homogênea com um gradiente linear de 200 mL de (NH4) 2S0425-0% preparado em tampão Tris HCl 0,05 M.
Isolamento de DPP-IV Humana
Células caco-2 foram obtidos de American Til)eCulture Collection (Caixa Postal 3605, Manassas, VA) , culti-vadas e mantidas a 370C com CO2 5% em meio DMEM com baixaglicose suplementado com soro fetal bovino 10% e antibióti-co/antimicótico. Em preparação para produzir um extrato, ascélulas foram semeadas a uma densidade para alcançar conflu-ência em 7 dias. A células foram cultivadas por mais 14 diaspara permitir uma expressão máxima de DPP-IV. No dia de co-lheita, as células foram lavadas uma vez com PBS de Dulbeccoe solubilizadas em NaCl 10 mM contendo Tris HCl 50 mM, Noni-det P40 0,5% e aprotinina 0,3 yg/mL a pH 8,0, 0 extrato foiclarificado por centrifugação a 35.000 g por 30 minutos a4°C. DPP-IV humana foi purificada a partir deste extrato so-brenadante, usando precipitação com (NH4)2SO4 a saturação90%, como descrito para a DPP-IV de rato. A DPP-IV humanafoi purificada a partir deste precipitado solubilizado pelomesmo procedimento como descrito para o precipitado solubi-lizado de DPP-IV de rato. A enzima purificada foi armazenadacongelada a -70°C como gotas coletadas em nitrogênio liquido.
Determinação da Constante de Inibição para DPP-IV
A atividade DPP-IV foi determinada medindo-se ataxa de hidrólise de um substrato surrogato Gly-Pro-7-amido-metilcumarina (Gly-Pro-AMC, Catálogo #G-2761, Sigma, St.Louis, MO) . 0 ensaio é realizado à temperatura ambiente emplacas negras de 96 poços de polipropileno ou polietileno emum volume total de 100 pL por poço. As diluições apropriadasdos compostos são produzidas em DMSO e então diluidas dezvezes em água. 10 pL de 5 concentraçãos do composto de fór-mula (I) (inibidor) ou DMSO 10% em água são adicionados apoços individuais contendo 80 pL de DPP-IV diluída em tampãode ensaio contendo HEPES 25 mM (pH 7,5), NaCl 150 mM e BSA0,12 mg/mL. Depois de 10 minutos à temperatura ambiente, areação é iniciada pela adição de 10 pL de tanto Gly-Pro-AMC280, 700, 1750, ou 3500 μΜ em água. A atividade DPP-IV re-sulta na formação do produto fluorescente amido-metilcumarina(AMC) que é continuamente monitorado por excitação a 350 nme medida de emissão fluorescente a 4 60 nm a cada 112 segun-dos por 37 minutos usando um leitor de placa apropriado. Afluorescência a 4 60 nm é convertida a nanomoles de AMC usan-do uma curva padrão e a taxa inicial de formação de AMC écalculada. Para cada concentração de cada um dos compostosde fórmula (I) (inibidor) ou controle DMSO, as taxas inici-ais são usadas para adequar a hipérbole retangular de Micha-elis-Menten por análise de regressão não-linear (GraphPadSoftware Prism 3,0). A proporção de Km/Vmax aparente versusconcentração de inibidor é traçada e a Ki competitiva é cal-culada por regressão linear para ser a interseção χ negati-va. 0 Ki não competitivo é similarmente calculado a partirde traço da interseção χ da recíproca da Vmax aparente ver-sus a concentração de inibidor (Cornish-Bowden, A. 1995,Fundamentais of Enzyme Kinetics. Revised edition. PortlandPress, Ltd., London, Reino Unido).
Descobriu-se que os compostos da presente invençãoinibem a fluorescência induzida por DPP-IV com constantesinibitórias em uma variação de aproximadamente 0,0001 μΜ aaproximadamente 7 μΜ. Em uma variação preferida, os compos-tos da presente invenção inibiram fluorescência induzida porDPP-IV com constantes inibitórias em uma variação de aproxi-madamente de aproximadamente 0,0001 μΜ a aproximadamente 1μΜ; e em uma variação mais preferida, os compostos da pre-sente invenção inibiram a fluorescência induzida por DPP-IVcom constantes inibitórias em uma variação de aproximadamen-te de aproximadamente 0,0001 μΜ a aproximadamente 0,1 μΜ.
Tabela 1: Inibição de DPP-IV por compostos da pre-sente invenção (Kic nM) ._
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Como inibidores da ação de DPP-IV, os compostos dapresente invenção são úteis no tratamento de distúrbios quesão mediados por DPP-IV. Os distúrbios que são mediados porDPP-IV incluem diabetes, diabetes tipo II, hiperglicemia,Sindrome X, hiperinsulinemia e obesidade. Por conseguinte oscompostos da presente invenção são úteis no tratamento dodistúrbio de diabetes, diabetes tipo II, hiperglicemia, Sin-drome X, hiperinsulinemia e obesidade.
A dipeptidil-peptidase IV (DPP-IV, EC 3,4,14,5;CD26) é um pós-prolina um clivagem de serina protease comsignificativa homologia a outras alfa-beta hidroxilases (porexemplo, prolil oligopeptidase). DPP-IV é encontrada portodo a corpo, tanto em circulação em plasma e como um prote-ína de membrana do tipo II produzido por um variedade de te-cidos, incluindo rim, fígado e intestino. DPP-IV tem um pa-pel na clivagem de substratos específicos com acessível ami-no-terminal Xaa-Pro-ou Xaa-Ala-dipeptídeo seqüências, resul-tante em seus inativação ou alteração em sua atividade bio-lógica. Importantes DPP-IV substratos incluem hormônio deliberação do hormônio do crescimento, do tipo glucagonpeptídeos (GLP)-I e 2, gástrica inibidor polipeptídeo (GIP)e certos quimiocinas tipo RANTES (regulada por ativação ex-pressa e secretada por células T normais), estromal célula-derivada fator, eotaxina, e macrófago -derivada quimiocina(Mentlein, Regulatory Peptides, 1999, 55, 9-24).
O DPP-IV substrato, do tipo glucagon peptídeo(GLP)-I, é liberado a partir de células L no intestino del-gado distai e cólon depois de oral ingestão de nutrientes. Aamida ativa GLP-I (7-36) é uma incretina que aumenta glicoseestimulada secreção de insulina (Drucker, D. J. Diabetes,1998, 47, 159-169). Outras atividades atribuídas a amidaGLP-I (7-36) incluem estímulo de insulina expressão genéti-ca, tróficos efeitos em células beta pancreáticas, inibiçãode secreção de glucagon, promoção de saciedade, inibição deabsorção de alimento, e lentidão de esvaziamento gástrico(Drucker, D. J. Diabetes, 1998, 47, 159-169). Estes efeitosde amida GLP-I (7-36) contribuem a homeostase de glicose e anormalização de níveis de glicose sangüínea em condições detolerância à glicose prejudicada. Neste sentido, tem sidodemonstrado que a amida GLP-I (7-36) reduz glicemia pós-prandial e de jejum em pacientes com diabetes mellitus insu-lina-dependente e não-insulina-dependente (Nauck, et al.,Hormone Metab. Res. 2002, 29, 411-416; Gutniak et al., J.Internai Medicine, 2001, 250, 81-87; Rauchman, et al., Dia-betologia. 1997, 40, 205-11; Ahren, B., BioEssays 1998, 20,642-51). A terapia com base GLP-I tem potencial terapêuticopara o tratamento de diabetes tipo 2. Entretanto, amida ati-va GLP-I (7-36) é rapidamente convertida a amida GLP-I (9-36) por clivagem de DPP-IV do dipeptídeo His-Ala- amino-terminal de amida GLP-I (7-36) (Mentlein, et al., Eur. J.Biochem. 1993, 214, 829-835). A amida GLP-I (9-36) resultan-te é inativa e é um antagonista da receptor GLP-I (Knudson,et al., Eur. J. Pharmacol. 1996, 318, 429-35). A meia-vidacurta de amida GLP-I (7-36) em circulação (1-1,5 minutos) atorna imprática como um agente terapêutico e tem levado aodesenvolvimento de estratégias alternativas para melhorar aatividade anti-diabetogênica de GLP-I. Uma estratégia é paraaumentar a meia-vida de GLP-Iem circulação, por inibição deatividade DPP-IV (Deacon, et al., Diabetes 1995, 44 1126-31). Inibição de DPP-IV in vivo aumenta o nivel de em circu-lação amida GLP-I (7-36) com um aumento concomitante em seuefeito insulinotrópico (Deacon, et al., Diabetes. 1998, 47,764-9). Tem sido demonstrado que um inibidor de DPP-IV paramelhorar a tolerância à glicose em diabetes mellitus não-insulina-dependente (Ahren B, et al., Diabetes Care 2002,25, 869-875). Por conseguinte, os compostos da presente in-venção, incluindo, mas não limitado a, aqueles especificadosnos exemplos, pode ser usado no tratamento de condições cau-sadas por ou associadas com tolerância à glicose prejudicadaincluindo uma prevenção ou tratamento de diabetes, especial-mente diabetes mellitus não-insulina-dependente, hiperglice-mia, hiperinsulinemia e sindrome metabólica (Johannsson, etal., J. Endocrinol. Invest. 1999, 22(5 Suppl), 41-6).
Similaridades surpreendentes existem entre a sin-drome metabólica (sindrome X) e deficiência não tratada dohormônio crescimento. A obesidade abdominal/visceral e re-sistência à insulina caracteriza ambas as sindromes (Reaven,GM, Physiol. Rev. 1995, 75, 473-86; Johansson, et al., Meta-bolismo 1995, 44, 1126-29). 0 hormônio do crescimento favo-ravelmente causa algumas das perturbações associadas comobesidade abdominal/visceral, incluindo redução em obesidadeabdominal/visceral, melhor sensibilidade à insulina e Iipo-proteína metabolismo e redução em pressão diastólica sangüí-nea (Barreto-Filho, et al. , J. Clin. Endocrinol. Metab.2002, 87(5), 2018-23; Colao et al., J. CHn. Endocrinol. Me-tab. 2002, 87(3), 1088-93; Gotherstrom, et al., J. Clin. En-docrinol. Metab. 2001, 86(10), 4657-65; Johannsson, et al.,J. Endocrinol. Invest. 1999, 22(5 Suppl), 41-6; Johannsson,et al., J. Chn. Endocrinol. Metab. 1997, 82(3), 727-34).
Para o tratamento de diabetes ou Síndrome X, oscompostos da presente invenção podem ser usado sozinhos, ouassociados um com qualquer agente anti-diábetico existente.Os agentes que podem ser usados associados aos compostos dapresente invenção incluem, mas não são limitados a insulina,um análogo de insulina tal como mecasermina e similares, umsecretagogo de insulina tal como nateglinida e similares,uma biguanida tal como metformina e similares, uma sulfoni-luréia tal como clorpropamida, glipizida, gliburida, e simi-lares, um agente sensibilizante de insulina tal como um ago-nista de PPARy tal como troglitazona, pioglitazona, rosigli-tazona, e similares, um inibidor de α-glucosidase tal comoacarbose, voglibose, miglitol e similares, um inibidor dealdose redutase tal como zopolrestat e similares, uma meti-glinida tal como repaglinida e similares, um inibidor deglicogênio fosforilase, GLP-I ou um mimético de GLP-I talcomo exendina-4, ou outros tais agentes anti-diábeticos quesão conhecidos por alguém versado na técnica. A capacidadedos compostos da presente invenção de tratar o diabetes, so-zinhos ou associados com um outro agente, pode ser demons-trada de acordo com os métodos descritos por Zander, M. ;Mustafa, T.; Toft-Nielsen, Μ.-B.; Madsbad, S.; Hoist, J. J.em Diabetes Care 2001, 24, 720-725; ou, de acordo com os mé-todos descritos aqui.
A proteólise mediada por DPP-IV tem sido estabele-cida como uma importante via de hormônio de liberação dohormônio do crescimento (GHRH) degradação e inativação (Ku-biak, et al., Fármaco Metab. Dispôs. 1989, 17, 393-7). Osderivados de GHRH que são resistentes à clivagem de DPP-IVsão mais potentes no aumento de níveis séricos de hormôniodo crescimento quando administrados i.v. devido a mais longaestabilidade in vivo. A inibição de DPP-IV seria previstapara aumentar níveis de GHRH e assim níveis séricos de hor-mônio do crescimento. Por conseguinte, os compostos da pre-sente invenção, incluindo, mas não limitado a, aqueles espe-cificados nos exemplos podem ser usados no tratamento decondições associadas com a deficiência de hormônio do cres-cimento incluindo distúrbios metabólicos (obesidade central,dislipidemia), osteoporose e fragilidade do envelhecimento.
A dislipidemia diábetica é caracterizada por de-feitos múltiplos de lipoproteína incluindo níveis moderada-mente séricos altos de colesterol e triglicerídeos, pequenaspartículas de LDL e altos níveis de HDL colesterol. A disli-pidemia associada com diabetes mellitus não-insulina-dependente é melhor em conjunto com melhor condição diábeti-ca seguindo o tratamento com GLP-I (Junti-Berggren, et al.,Diabetes Care 1996, 19, 1200-6). A inibição de DPP-IV é pre-vista para aumentar o nível de amida GLP-I (7-36) em circu-lação e por isso seria eficaz no tratamento de dislipidemiae complicações associadas. Por conseguinte, os compostos dapresente invenção, incluindo, mas não limitado a, aquelesespecificados nos exemplos podem ser usados no tratamento dehipercolesterolemia, hipertrigliceridemia e doença cardio-vascular associada.
A injeção parenteral de amida GLP-I (7-36) em se-res humanos saudáveis, obesos ou pacientes com diabetes me-llitus não-insulina-dependente tem sido relatado por promo-ver a saciedade. e suprimir a absorção de alimentos (Flint,et al., J. CHn. Invest. 1998, 101, 515-520; Naslund, et al.,Am. J. CHn. Nutr. 1998, 68, 525-530; Gutzwiller, et al., Am.J. Physiol 1999, 276, R1541-R1544). A inibição de DPP-IV éprevista para aumentar o nivel de amida GLP-I (7-36) em cir-culação e por isso aumenta a saciedade em obesidade e diabe-tes mellitus não-insulina-dependente. Por conseguinte, oscompostos da presente invenção, incluindo, mas não limitado" a, aqueles especificados nos exemplos podem ser usados notratamento de obesidade.
Para o tratamento de obesidade, os compostos dapresente invenção podem ser usados sozinhos, ou associadoscom qualquer agente anti-obesidade existente como descritopor Flint, A.; Raben, A.; Astrup, A.; Hoist, J. J. em J.Clin. Invest. 1998, 101, 515-520 ou por Toft-Nielsen, M.-B.;Madsbad, S.; Hoist, J. J. em Diabetes Care 1999, 22, 1137-1143. Os agentes que podem ser usados associados com os com-postos da presente invenção incluem, mas não são limitadosa, inibidores de absorção de ácidos graxos tal como orlistate similares, inibidores de reabsorção de monoamina tal comosibutramina e similares, agentes anoréticos tal como dexfen-fluramina, bromocriptina, e similares, simpatomiméticos taiscomo fentermina, fendimetrazina, mazindol, e similares,agentes tiromiméticos, ou outros tais agentes anti-obesidadeque são conhecidos por alguém versado na técnica.
A DPP-IV é expressa em uma fração de células T emrepouso a baixa densidade mas é fortemente supra-reguladaseguindo a ativação de célula Τ. A DPP-IV pode ter importan-tes funções em células T e no sistema imunológico. Os inibi-dores sintéticos da atividade enzimática de CD26 foram de-monstrados como supressores de certas reações imunológicasin vitro e in vivo. A DPP-IV recombinante solúvel in vitromelhora a resposta proliferativa de linfócitos no sangue pe-riférico ao estimulo com antigeno toxóide tetânico solúvel.
Além disso, o efeito de melhora requer atividade da enzimaDPP-IV (Tanaka, et al., Proc. Natl. Acad. Sd. 1994, 91,3082-86; Tanaka, et al., Proc. Natl. Acad. Sd. 1993, 90,4583). A DPP-IV solúvel supra-regula a expressão da moléculaCD86 coestimuladora em monócitos através sua atividade di-peptidil peptidase IV sugerindo que DPP-IV solúvel melhora aresposta imunológica de célula T para se lembrar do antigenovia seu efeito direto em células apresentando o antigeno(Ohnuma, et al., J. Inununol. 2001, 167(12), 6745-55). Conse-qüentemente, a inibição de DPP-IV seria prevista como su-pressora de certas respostas imunológicas e assim tendo be-neficio terapêutico no tratamento de doenças imunomodulado-ras. Por conseguinte, os compostos da presente invenção, in-cluindo, mas não limitado a, aqueles especificados nos exem-pios podem ser usados no tratamento de artrite reumatóide,esclerose múltipla, escleraderma, doença ou sindrome infla-matória crônica do intestino e rejeição a enxerto em trans-plante.
Os receptores de quimiocina, especialmente CCR5 eCXCR4, atuam como cofatores para a entrada de HIV-I em célu-las CD4+ e seus ligantes correspondentes podem suprimir aentrada de HIV e assim a replicação. A quimiocina CXC, fa-tor-1 derivado de célula estromal (SDF-I) é uma quimiocinapara linfócitos T em repouso e monócitos. SDF-I existe comodois variantes divididos, SDF-I alfa e SDF-I beta que dife-rem por quatro resíduos C-terminal adicionais em SDF-I beta.A truncagem de resíduos Lys-Pro N-terminais tanto a partirde SDF-I alfa como SDF-I beta resulta na perda in vitro deseus atividades quimiotáticas e antivirais (Ohtsuki, et al,FEBS Lett. 1998, 431, 236-40; Shioda, et al., Proc. Natl.Acad. Sd. 1998, 95(11), 6331-6; Proost, et al., FEBS Lett.1998, 432, 73-6). A DPP-IV inativa a SDF-I alfa como um Ii-gante para CXCR4 que é um· receptor quimiotático de célula Tassim como importante co-receptor para cepas HIV-I T-trópicas. A inibição de DPP-IV seria prevista para aumentarníveis SDF-I de extensão total e por isso suprimir a entradade HIV-I em células CXCR4+. Por conseguinte, os compostos dapresente invenção, incluindo, mas não limitado a, aquelesespecificados nos exemplos podem ser usados no tratamento deinfecção por HIV (AIDS).
A dipeptidil-peptidase IV (DPP-IV, EC 3,4,14,5;CD26) é um pós-prolina um clivagem de serina protease comsignificativa homologia a outras alfa-beta hidroxilases (porexemplo, prolil oligopeptidase). DPP-IV é encontrada portodo a corpo, tanto em circulação em plasma e como um prote-ína de membrana do tipo II produzido por um variedade de te-cidos, incluindo rim, fígado e intestino. DPP-IV tem um pa-pel na clivagem de substratos específicos com acessível ami-no-terminal Xaa-Pro-ou Xaa-Ala-dipeptídeo seqüências, resul-tante em seus inativação ou alteração em sua atividade bio-lógica. Importantes DPP-IV substratos incluem hormônio deliberação do hormônio do crescimento, do tipo glucagonpeptídeos (GLP)-I e 2, gástrica inibidor polipeptídeo (GIP)e certos quimiocinas tipo RANTES (regulada por ativação ex-pressa e secretada por células T normais), estromal célula-derivada fator, eotaxina, e macrófago -derivada quimiocina(Mentlein, Regulatory Peptides, 1999, 55, 9-24). 0 DPP-IVsubstrato, do tipo glucagon peptídeo (GLP)-I, é liberado apartir de células L no intestino delgado distai e cólon de-pois de oral ingestão de nutrientes. A amida ativa GLP-I (7-36) é um incretina que aumenta glicose estimulada secreçãode insulina (Drucker, D. J. Diabetes, 1998, 47, 159-169).Outras atividades atribuídas a amida GLP-I (7-36) incluemestímulo de insulina expressão genética, tróficos efeitos emcélulas beta pancreáticas, inibição de secreção de glucagon,promoção de saciedade, inibição de absorção de alimento, elentidão de esvaziamento gástrico (Drucker, D. J. Diabetes,1998, 47, 159-169). Estes efeitos de amida GLP-I (7-36) con-tribuem a homeostase de glicose e a normalização de níveisde glicose sangüínea em condições de tolerância à glicoseprejudicada. Neste sentido, tem sido demonstrado que a amidaGLP-I (7-36) reduz glicemia pós-prandial e de jejum em paci-entes com diabetes mellitus insulina-dependente e não-insulina-dependente (Nauck, et al. , Hormone Metab. Res.2002, 29, 411-416; Gutniak et al., J. Internai Medicine,2001, 250, 81-87; Rauchman, et al., Diabetologia. 1997, 40,205-11; Ahren, B., BioEssays 1998, 20, 642-51). A terapiacom base GLP-I 'tem potencial terapêutico para o tratamentode diabetes tipo 2. Entretanto, amida ativa GLP-I (7-36) érapidamente convertida a amida GLP-I (9-36) por clivagem deDPP-IV do dipeptideo His-Ala- amino-terminal de amida GLP-I(7-36) (Mentlein, et al., Eur. J. Biochem. 1993, 214, 829-835). A amida GLP-I (9-36) resultante é inativa e é um anta-gonista da receptor GLP-I (Knudson, et al., Eur. J. Pharma-col. 1996, 318, 429-35).
A meia-vida curta de amida GLP-I (7-36) em circu-lação (1-1,5 minutos) a torna imprática como um agente tera-pêutico e tem levado ao desenvolvimento de estratégias al-ternativas para melhorar a atividade anti-diabetogênica deGLP-I. Uma estratégia é para aumentar a meia-vida de GLP-Iemcirculação, por inibição de atividade DPP-IV (Deacon, etal., Diabetes 1995, 44 1126-31). Inibição de DPP-IV in vivoaumenta o nivel de em circulação amida GLP-I (7-36) com umaumento concomitante em seu efeito insulinotrópico (Deacon,et al., Diabetes. 1998, 47, 764-9). Tem sido demonstrado queum inibidor de DPP-IV para melhorar a tolerância à glicoseem diabetes mellitus não-insulina-dependente (Ahren B, etal., Diabetes Care 2002, 25, 869-875). Por conseguinte, oscompostos da presente invenção, incluindo, mas não limitadoa, aqueles especificados nos exemplos, pode ser usado notratamento de condições causadas por ou associadas com tole-rância à glicose prejudicada incluindo uma prevenção ou tra-tamento de diabetes, especialmente diabetes mellitus não-insulina-dependente, hiperglicemia, hiperinsulinemia e sín-drome metabólica (Johannsson, et al., J. Endocrinol. Invest.1999, 22(5 Suppl), 41-6).
Similaridades surpreendentes existem entre a sin-drome metabólica (sindrome X) e deficiência não tratada dohormônio crescimento. A obesidade abdominal/visceral e re-sistência à insulina caracteriza ambas as sindromes (Reaven,GM, Physiol. Rev. 1995, 75, 473-86; Johansson, et al., Meta-bolismo 1995, 44, 1126-29). 0 hormônio do crescimento favo-ravelmente causa algumas das perturbações associadas comobesidade abdominal/visceral, incluindo redução em obesidadeabdominal/visceral, melhor sensibilidade à insulina e Iipo-proteina metabolismo e redução em pressão diastólica sangüí-nea (Barreto-Filho, et al., J. Clin. Endocrinol. Metab.2002, 87(5), 2018-23; Colao et al., J. CHn. Endocrinol. Me-tab. 2002, 87(3), 1088-93; Gotherstrom, et al., J. Clin. En-docrinol. Metab. 2001, 86(10), 4657-65; Johannsson, et al.,J. Endocrinol. Invest. 1999, 22(5 Suppl), 41-6; Johannsson,et. al., J. Chn. Endocrinol. Metab. 1997, 82(3), 727-34). Aproteólise mediada por DPP-IV tem sido estabelecida como umaimportante via de hormônio de liberação do hormônio do cres-cimento (GHRH) degradação e inativação (Kubiak, et al., Fár-maco Metab. Dispôs. 1989, 17, 393-7). Os derivados de GHRHque são resistentes à clivagem de DPP-IV são mais potentesno aumento de níveis séricos de hormônio do crescimentoquando administrados i.v. devido a mais longa estabilidadein vivo. A inibição de DPP-IV seria prevista para aumentarníveis de GHRH e assim níveis séricos de hormônio do cresci-mento. Por conseguinte, os compostos da presente invenção,incluindo, mas não limitado a, aqueles especificados nosexemplos podem ser usados no tratamento de condições associ-adas com a deficiência de hormônio do crescimento incluindodistúrbios metabólicos (obesidade central, dislipidemia),osteoporose e fragilidade do envelhecimento.
Para o tratamento de diabetes ou síndrome metabó-lica, os compostos da presente invenção podem ser usado so-zinhos, ou associados um com qualquer agente anti-diábeticoexistente. Os agentes que podem ser usados associados aoscompostos da presente invenção incluem, mas não são limita-dos a insulina, um análogo de insulina tal como mecaserminae similares, um secretagogo de insulina tal como nateglinidae similares, uma biguanida tal como metformina e similares,uma sulfoniluréia tal como clorpropamida, glipizida, glibu-rida, e similares, um agente sensibilizante de insulina talcomo um agonista de PPARy tal como troglitazona, pioglitazo-na, rosiglitazona, e similares, um inibidor de a-glucosidasetal como acarbose, voglibose, miglitol e similares, um ini-bidor de aldose redutase tal como zopolrestat e similares,uma metiglinida tal como repaglinida e similares, um inibi-dor de glicogênio fosforilase, GLP-I ou um mimético de GLP-Ital como exendina-4, ou outros tais agentes anti-diábeticosque são conhecidos por alguém versado na técnica. A capaci-dade dos compostos da presente invenção de tratar o diabe-tes, sozinhos ou associados com um outro agente, pode serdemonstrada de acordo com os métodos descritos por Zander,M.; Mustafa, T.; Toft-Nielsen, M.-B.; Madsbad, S.; Hoist, J.J. em Diabetes Care 2001, 24, 720-725; ou, de acordo com osmétodos descritos aqui.
A dislipidemia diábetica é caracterizada por de-feitos múltiplos de lipoproteina incluindo níveis moderada-mente séricos altos de colesterol e triglicerídeos, pequenaspartículas de LDL e altos níveis de HDL colesterol. A disli-pidemia associada com diabetes mellitus não-insulina-dependente é melhor em conjunto com melhor condição diábeti-ca seguindo o tratamento com GLP-I (Junti-Berggren, et al.,Diabetes Care 1996, 19, 1200-6). A inibição de DPP-IV é pre-vista para aumentar o nível de amida GLP-I (7-36) em circu-lação e por isso seria eficaz no tratamento de dislipidemiae complicações associadas. Por conseguinte, os compostos dapresente invenção, incluindo, mas não limitado a, aquelesespecificados nos exemplos podem ser usados no tratamento dehipercolesterolemia, hipertrigliceridemia e doença cardio-vascular associada. A injeção parenteral de amida GLP-I (7-36) em seres humanos saudáveis, obesos ou pacientes com dia-betes mellitus não-insulina-dependente tem sido relatado porpromover a saciedade e suprimir a absorção de alimentos(Flint, et al., J. CHn. Invest. 1998, 101, 515-520; Naslund,et al., Am. J. CHn. Nutr. 1998, 68, 525-530; Gutzwiller, etal., Am. J. Physiol 1999, 276, R1541-R154 4) . A inibição deDPP-IV é prevista para aumentar o nível de amida GLP-I (7-36) em circulação e por isso aumenta a saciedade em obesida-de e diabetes mellitus não-insulina-dependente. Por conse-guinte, os compostos da presente invenção, incluindo, masnão limitado a, aqueles especificados nos exemplos podem serusados no tratamento de obesidade.
Para o tratamento de obesidade, os compostos dapresente invenção podem ser usados sozinhos, ou associadoscom qualquer agente anti-obesidade existente como descritopor Flint, A. ; Raben, A. ; Astrup, A. ; Hoist, J. J. em J.Clin. Invest. 1998, 101, 515-520 ou por Toft-Nielsen, M.-B.;Madsbad, S.; Hoist, J. J. em Diabetes Care 1999, 22, 1137-1143. Os agentes que podem ser usados associados com os com-postos da presente invenção incluem, mas não são limitadosa, inibidores de absorção de ácidos graxos tal como orlistate similares, inibidores de reabsorção de monoamina tal comosibutramina e similares, agentes anoréticos tal como dexfen-fluramina, bromocriptina, e similares, simpatomiméticos taiscomo fentermina, fendimetrazina, mazindol, e similares,agentes tiromiméticos, ou outros tais agentes anti-obesidadeque são conhecidos por alguém versado na técnica.
A DPP-IV é expressa em uma fração de células T emrepouso a baixa densidade, mas é fortemente supra-reguladaseguindo a ativação de célula Τ. A DPP-IV pode ter importan-tes funções em células T e no sistema imunológico. Os inibi-dores sintéticos da atividade enzimática de CD26 foram de-monstrados como supressores de certas reações imunológicasin vitro e in vivó. A DPP-IV recombinante solúvel in vitromelhora a resposta proliferativa de linfócitos no sangue pe-riférico ao estimulo com antigeno toxóide tetânico solúvel.Além disso, o efeito de melhora requer atividade da enzimaDPP-IV (Tanaka, et al., Proc. Natl. Acad. Sd. 1994, 91,3082-86; Tanaka, et al., Proc. Natl. Acad. Sd. 1993, 90,4583). A DPP-IV solúvel supra-regula a expressão da moléculaCD8 6 coestimuladora em monócitos através sua atividade di-peptidil peptidase IV sugerindo que DPP-IV solúvel melhora aresposta imunológica de célula T para se lembrar do antigenovia seu efeito direto em células apresentando o antigeno(Ohnuma, et al., J. Immunol. 2001, 167(12), 6745-55). Conse-qüentemente, a inibição de DPP-IV seria prevista como su-pressora de certas respostas imunológicas e assim tendo be-neficio terapêutico no tratamento de doenças imunomodulado-ras. Por conseguinte, os compostos da presente invenção, in-cluindo, mas não limitado a, aqueles especificados nos exem-plos podem ser usados no tratamento de artrite reumatóide,esclerose múltipla, escleraderma, doença ou sindrome infla-matória crônica do intestino e rejeição a enxerto em trans-plante.
Os receptores de quimiocina, especialmente CCR5 eCXCR4, atuam como cofatores para a entrada de HIV-I em célu-las CD4+ e seus ligantes correspondentes podem suprimir aentrada de HIV e assim a replicação. A quimiocina CXC, fa-tor-1 derivado de célula estromal (SDF-I) é uma quimiocinapara linfócitos T em repouso e monócitos. SDF-I existe comodois variantes divididos, SDF-I alfa e SDF-I beta que dife-rem por quatro resíduos C-terminal adicionais em SDF-I beta.A truncagem de resíduos Lys-Pro N-terminais tanto a partirde SDF-I alfa como SDF-I beta resulta na perda ín vitro deseus atividades quimiotáticas e antivirais (Ohtsuki, et al,FEBS Lett. 1998, 431, 236-40; Shioda, et al. , Proc. Natl.Acad. Sd. 1998, 95(11), 6331-6; Proost, et al., FEBS Lett.1998, 432, 73-6) . A DPP-IV inativa a SDF-I alfa como um Ii-gante para CXCR4 que é um receptor quimiotático de célula Tassim como importante co-receptor para cepas HIV-I T-trópicas. A inibição de DPP-IV seria prevista para aumentarníveis SDF-I de extensão total e por isso suprimir a entradade HIV-I em células CXCR4+. Por conseguinte, os compostos dapresente invenção, incluindo, mas não limitado a, aquelesespecificados nos exemplos podem ser usados no tratamento deinfecção por HIV (AIDS).
A perda de atividade DPP-IV em ratos F344 defici-entes em DPP-IV é associada com respostas reduzidas de tipoestresse em tarefas tais como campo aberto, interação sociale testes passivos de rejeição comparados a animais do tiposelvagem (Karl, et al., Physiology and Behavior 2003, 80,123-134). Conseqüentemente, a inibição de atividade DPP-IV éprevista como sendo ansiolítica. Os inibidores de DPP-IV sãoeficazes em modelos estabelecidos de psicoses incluindo mo-delos de arranhaduras induzidas por mescalina e hiperativi-dade induzida por anfetamina (Lautar, et al., Brain Research2005, 1048, 177-184). Por conseguinte, os compostos da pre-sente invenção, incluindo, mas não limitado a, aqueles espe-cificados nos exemplos, podem ser usados no tratamento deansiedade, esquizofrenia, transtorno bipolar, e depressão.Porphyromonas gingivalis é ura patógeno associadocom periodontite adulta. P. gingivalis produz dipeptidilpeptidase IV, que age como um fator virulento por contribuircom a degradação de tecido conectivo e ter assim um papelpatológico na progressão de periodontite (Kumagai, et al.,Infecção e Immunity 2005, 73, 2655-2664). A cavidade catalí-tica é idêntica entre DPP-IV humana e DPP-IV de P. gingva-lis. Assim, inibidores de DPP-IV criados contra DPP-IV huma-na são altamente susceptíveis a inibir DPP-IV de P. gingva-lis. Por conseguinte, os compostos da presente invenção, in-cluindo, mas não limitado a, aqueles especificados nos exem-plos, podem ser usados no tratamento de periodontite adulta.
Além disso, a GLP-1, GLP-2 é também secretada apartir de células L endócrinas em resposta a ingesta de nu-triente. GLP-2 age retardando o esvaziamento gástrico, redu-zindo as secreções gástricas, aumentando fluxo de sangue in-testinal e estimulando o crescimento do intestino delgado egrosso (Jeppesen, PB, et al., Gut 2005, 54, 1224-1231). GLP-2 promove absorção de nutriente por expansão do epitélio mu-coso no intestino delgado e grosso por estímulo de prolife-ração de células nas criptas e a inibição da apoptose de en-terócito (Drucker, DJ, et al., Proc Natl Acad Sd, 1996, 93,7911-7916). GLP-2 melhora a cicatrização intestinal (Bulut,K, et al., Regulatory Peptides, 2004, 121, 137-143) e melho-ra a função intestinal em pacientes com síndrome de intesti-no curto (Jeppesen, PB, et al., Gut 2005, 54, 1224-1231).Tipo GLP-1, GLP-2 é degradado pela ação de DPP-IV. Conse-qüentemente, os agentes que inibem a atividade DPP-IV seriamprevistos para elevar os níveis de GLP-2 ativa, Por conse-guinte, os compostos da presente invenção, incluindo, masnão limitado a, aqueles especificados nos exemplos, pode serusado no tratamento de doenças e distúrbios gastrintestinaisincluindo síndrome de intestino curto e para melhorar absor-ção de na nutrientes fragilidade do envelhecimento.
A DPP-IV é um membro de uma família de dipeptidilpeptidases que compartilham significativa homologia de se-qüência. Tem sido sugerido (Lankas, et al., Diabetes 2005,54, 2988-2994) que a seletividade pode ter um papel signifi-cativo na determinação do perfil de segurança de inibidoresde DPP-IV. Em particular, estes pesquisadores demonstraramque inibidores de DPP8 e DPP9 demonstram toxicidade substan-cial em diversos modelos de toxicidade pré-clínicos. Os com-postos da presente invenção são altamente seletivos paraDPP-IV sobre DPP8 e DPP9, como demonstrado abaixo:
Determinação da Constante de Inibição para DPP8 eDPP9:
Os compostos da presente invenção podem ser avali-ados para atividade inibitória contra DPP8 ou DPP9 usando oprocedimento e reagentes idênticos com aqueles descritosacima para DPP-IV, apenas substituindo as enzimas apropria-das. Dados representativos são mostrados nas Tabelas 2 e 3abaixo.
Tabela 2: Inibição de DPP-8 por Compostos da Pre-sente Invenção (Kic nM) .___
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Tabela 3: Inibição de DPP-9 por Compostos da: Pre-sente Invenção (Kic nM)
<table>table see original document page 80</column></row><table><table>table see original document page 81</column></row><table>
Métodos Sintéticos
Os compostos e os processos da presente invençãosão mais bem compreendidos junto com os seguintes esquemassintéticos, que juntos ilustram os métodos pelos quais oscompostos da invenção podem ser preparados. A síntese decompostos de fórmula (I) onde os grupos Ri, R2, Ari, e G sãocomo definido acima a não ser que de outro modo observado,são exemplificados nos esquemas 1-5,
Os compostos e os processos da presente invençãosão mais bem compreendidos junto com os seguintes esquemassintéticos, que juntos ilustram os métodos pelos quais oscompostos da invenção podem ser preparados. Os materiais departida pode ser obtidos a partir de fontes comerciais oupreparados por métodos bem estabelecidos na literatura co-nhecidos por aqueles versados na técnica.
Esta invenção pretende abranger OS compostos tendoa fórmula (I) quando preparados por processos sintéticos oupor processos metabólicos. A preparação dos compostos da in-venção por processos metabólicos inclui aqueles ocorrendo nocorpo humano ou animal (in vivo) ou os processos ocorrendoin vitro.Esquema 1
<formula>formula see original document page 82</formula>
Os compostos de fórmula (9) onde Ari é como defi-nido na fórmula (I), podem ser preparados como mostrado noEsquema 1.
Alquenos de fórmula (1), comprados ou preparadosusando metodologias conhecidas por alguém versado na técni-ca, podem ser reagidos com dienos de fórmula (2) para gerarciçloalcanos de fórmula (3). A reação é geralmente conduzidaem um solvente tal como, mas não limitado a, tolueno, a umatemperatura a partir de aproximadamente IOO0C a aproximada-mente 150°C em um tubo lacrado. Aldeidos de fórmula (4) podeser obtidos por reação de cicloalcanos de fórmula (3) com umagente desidratante tal como, mas não limitado a, tribrometode fósforo, e um agente formilador tal como, mas não limita-do a, N,N-dimetilformamida, na presença de um solvente talcomo, mas não limitado a, diclorometano. A reação é geral-mente conduzida a uma temperatura de aproximadamente O0C aaproximadamente temperatura ambiente. Aldeidos de fórmula(3) podem ser oxidados a ácidos de fórmula (4) por reaçãocom um agente oxidante tal como, mas não limitado a, cloritode sódio na presença de um tampão de aproximadamente pH=7 eum solvente tal como, mas não limitado a, dimetilsulfóxido.
A esterificação de ácidos de fórmula (5) fornece ésteres defórmula (6) onde Ra é alquila. Isto pode ser conseguido porreação de (5) com (trimetilsilil)diazometano. A redução decompostos de fórmula (6) usando um agente redutor tal como,mas não limitado a, pó de zinco na presença de um ácido talcomo, mas não limitado a, ácido acético, à temperatura ambi-ente fornecendo aminas de fórmula (7) onde X é NH2, A prote-ção das aminas para fornecer compostos de fórmula (7) onde Xé -NHC(O)ORb onde Rb é alquila, benzila ou benzila substitu-ída pode ser conseguida por, por exemplo, reação com dicar-bonato de di —terc—butil ou RbOC(O)CI onde RB é alquila, ben-zila ou substituída benzila. A desbrominação de compostos defórmula (7) onde X é -N(H)C(O)ORb pode ser realizada por re-ação com ácido fórmico na presença um reagente de paládiotal como, mas não limitado a, cloreto de bis (trifenilfosfi-na) paládio(II), para fornecer compostos de fórmula (8).
Compostos de fórmula (8) onde X é -N(H)C(O)ORb onde Rb ébenzila ou benzila substituída pode ser desprotegida parafornecer compostos de fórmula (8) onde X é NH2 por hidroge-nação. Um exemplo de tal hidrogenação emprega uma fonte hi-drogênio tal como, gás hidrogênio, na presença de catalisa-dor tal como paládio em carbono. Compostos de fórmula (8)onde X é -N(H)C(O)ORb onde Rb é alquila pode ser convertidoaos compostos de fórmula (8) onde X é NH2 por agitação comum ácido tal como, mas não limitado a, ácido trifluoracéti-co. A saponificação de compostos de fórmula (8) onde X é -NH2, usando condições que são conhecidas por alguém versadona técnica (por exemplo, reação de (8) com uma base hidróxidotal como hidróxido de sódio) fornece compostos de fórmula (9).
Esquema 2
<formula>formula see original document page 84</formula>
Alquenos de fórmula (1) podem ser preparados comodefinido no Esquema 2,
Ácidos de fórmula (10) podem ser reduzidos a álco-ois de fórmula (11) pela reação com um agente redutor talcomo, mas não limitado a, hidreto de litio alumínio em umsolvente tal como, mas não limitado a, tetraidrofurano, auma temperatura a partir de aproximadamente -780C a aproxi-madamente temperatura ambiente. Álcoois de fórmula (11)quando submetidos a condições de oxidação tal como, mas nãolimitado a, perrutenato de tetrapropilamônio, fornece aideí-dos de fórmula (12), que por sua vez podem ser tratados comacetato de amônio e nitrometano em um solvente,tal como, masnão limitado a, tolueno, sob condições de aquecimento geramalquenos de fórmula (1).
Esquema 3
<formula>formula see original document page 84</formula>
Os compostos de fórmula (16) onde Ari e R4 são comodefinidos na fórmula (I) e Ri é hidrogênio, arila, heteroci-clo, heteroarila, cicloalquila ou cicloalquenila podem sersintetizados como definido no Esquema 3. Compostos de fórmu-la (4) podem ser transformados a álcoois de fórmula (13)submetendo-se a um agente redutor tal como, mas não limitadoa, boroidreto de sódio em um solvente tal como, mas não li-mitado a, álcool (por exemplo, etanol, 2-propanol, metanol esimilares, ou mistura dos mesmos). A reação é geralmenteconduzida a partir de aproximadamente O0C a aproximadamentetemperatura ambiente. Compostos de fórmula (13) podem serconvertidos aos compostos de fórmula (14) onde Ri é arila,heterociclo, heteroarila, cicloalquila ou cicloalquenila,quando reagidos com compostos de fórmula RiXi onde Xi é -B(OH)2 ou -Sn(alquila)3 na presença de um reagente de palá-dio tal como, mas não limitado a, cloreto de (trifenilfosfi-na)paládio (II), tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0) , tris(dibenzilidinacetona)dipaládio ou diacetato de paládio, op-cionalmente na presença de um ligante de Pd adicionado talcomo (dicicloexilfosfinil)bifenila, tri(2-furil)fosfina outrifenil arsina ou trifurilfosfina, e opcionalmente em umabase tal como, mas não limitado a, K3PO4 aquoso 0,2 Μ. A re-ação é geralmente conduzida a uma temperatura a partir deaproximadamente temperatura ambiente a aproximadamente150°C, em um solvente tal como, mas não limitado a, N,N-dimetilformamida.
Os compostos de fórmula (14) onde Ri é hidrogêniopodem ser obtidos pela reação de compostos de fórmula (13)com ácido fórmico na presença um reagente de paládio talcomo, mas não limitado a, cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II).
Álcoois de fórmula (14) podem ser convertidos aoscompostos de fórmula (15) por tratamento com álcoois de fór-mula R4OH, na presença de trifenilfosfina e azidocarboxilatode di-t-butila, em um solvente tal como, mas não limitado a,tolueno. Redução de compostos de fórmula (14) por tratamentocom um agente redutor tal como, mas não limitado a, pó dezinco na presença de um ácido tal como, mas não limitado a,ácido acético, à temperatura ambiente, forneceu aminas defórmula (16).
Os compostos de fórmula (17) onde Ari é como defi-nido na fórmula (I), Ri é hidrogênio, arila, heterociclo,heteroarila, cicloalquila ou cicloalquenila, e R2 é -CH2-NR5R5 onde R5 e R5 são hidrogênio, e Ari é como definido nafórmula (I), podem ser preparados a partir de compostos defórmula (14) via (a) tratamento com cloreto de metanosulfo-nila e uma base tal como, mas não limitado a, trietil amina,em um solvente tal como, mas não limitado a, diclorometano,e a uma temperatura a partir de aproximadamente O0C a apro-ximadamente temperatura ambiente; (b) tratamento do produtoa partir de etapa (a) com sódio azida em um solvente talcomo, mas não limitado a, N,N-dimetilformamida, à temperatu-ra ambiente; e (c) reação do produto da etapa (b) com trife-nilfosfina a uma temperatura a partir de aproximadamentetemperatura ambiente a aproximadamente 80°C.
Os compostos de fórmula (17) onde Ri é hidrogênio,arila, heterociclo, heteroarila, cicloalquila ou cicloalque-nila, e R2 é -CH2-heterociclo ou -CH2-NR5R5, e Ari, Rs e R5são como definidos na fórmula (I), podem ser preparados pelareação do produto de etapa (a) como descrito acima, com umaamina de fórmula N(H)R5R5 ou um heterociclo contendo pelomenos um grupo NH no anel (por exemplo, piperazina não subs-tituída ou substituída, piperidina, 1,3-tiazolidina, e simi-lares).
Alternativamente, os compostos de fórmula (17)onde R1 é hidrogênio, arila, heterociclo, heteroarila, ci-cloalquila ou cicloalquenila, e R2 é -CH2-heterociclo e Ari,R5 e R5 são como definidos na fórmula (I), podem ser prepa-rados pela reação de compostos de fórmula (17) onde R2 é -CH2NH2 com um haleto ou triflato tendo fórmula heterociclo-Xonde X é Cl, Br, I ou triflato, na presença de uma base talcomo, mas não limitado a, trietilamina, a uma temperatura apartir de aproximadamente temperatura ambiente a aproximada-mente 150 °C.
Os compostos de fórmula (17) podem ser convertidosaos compostos de fórmula (18) pela reação com um agente re-dutor tal como, mas não limitado a, pó de zinco na presençade um ácido tal como, mas não limitado a, ácido acético, àtemperatura ambiente.
Esquema 4
Os compostos de fórmula (18) onde R1 é hidrogênio,arila, heterociclo, heteroarila, cicloalquila ou. cicloal-quenila, e R2 é -CH2-heterociclo ou -CH2-NR5R6 e Ari, Rs e R6são como definidos na fórmula (I), podem ser preparados apartir de compostos de fórmula (14) como definido no Esquema 4.
Os compostos de fórmula (14) podem ser convertidosaos compostos de fórmula (19) usando as condições reacionaisempregadas para a transformação de compostos de fórmula (6)aos compostos de fórmula (7) como mostrado no Esquema 1,Compostos de fórmula (19) quando (a) reagidos com um agenteoxidante tal como, mas não limitado a, periodinano Dess-Martin em um solvente tal como, mas não limitado a, cloretode metileno a aproximadamente temperatura ambiente; e (b)tratados de aldeidos obtidos a partir de etapa (a) com umácido tal como, mas não limitado a, ácido trifluoracético seRb for alquila, ou com uma fonte de hidrogênio tal como, masnão limitado a, gás hidrogênio, na presença de um catalisa-dor tal como, mas não limitado a, paládio em carbono se Rbfor benzila não substituída ou substituída, fornece compos-tos de fórmula (18).
Esquema 5
<formula>formula see original document page 88</formula>
Os compostos de fórmula (22) onde Ari, e G sãocomo definidos na fórmula (I), e Ri é hidrogênio, arila, he-terociclo, heteroarila, cicloalquila ou cicloalquenila, po-dem ser preparados a partir de compostos de fórmula (20)como definido no Esquema 5. Compostos de fórmula (20) quandosubmetidos a condições de oxidação tal como a utilizada naconversão de compostos de fórmula (4) os compostos de fórmula(5) mostrados no Esquema 1, fornece compostos de fórmula (21).
Os compostos de fórmula (21) podem ser convertidosaos compostos de fórmula (22) por (a) ativação da fraçãoácida, por exemplo, com cloroformato de isobutila, cloridra-to de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCI),tetrafluorborato de O-benzotriazol-l-il-Ν,Ν,Ν1,N1-tetrametilurônio (TBTU) , ou similares, opcionalmente na pre-sença de uma base tal como trietilamina, com concorrente ousubseqüente adição da parceiro de acoplamento G-H; e (b)tratamento do produto de etapa (a) com um ácido tal comoácido trifluoracético se Rb for alquila, ou um fonte de hi-drogênio tal como, mas não limitado a, gás hidrogênio, napresença de um catalisador tal como, mas não limitado a, pa-ládio em carbono se Rb for não benzila substituída ou subs-tituída.
Esquema 6
<formula>formula see original document page 89</formula>
Os compostos de fórmula (24) onde Ari é como defi-nido na fórmula (I), R1 é hidrogênio, arila, heterociclo,heteroarila, cicloalquila ou cicloalquenila, e A é um anelnão substituído ou substituído selecionado a partir do grupoconsistindo em fenila, heteroarila monocíclica, arila bicí-clica, heteroarila bicíclica e heterociclo bicíclico, podemser preparados a partir de compostos de fórmula (21) comodefinido no Esquema 6. Compostos de fórmula (21) pode serconvertidos aos compostos de fórmula (24) através uma se-qüência de (a) condensação com um composto de fórmula (23)onde Xi é NH, e X2 é NH, 0 ou S, ou Xi é NH, 0 ou S e X2 éNH, na presença de um agente desidratante tal como ácido po-lifosfórico a uma temperatura a partir de aproximadamentetemperatura ambiente a aproximadamente 200°C, e (b) um opci-onal tratamento do produto de etapa (a) com um ácido talcomo ácido trifluoracético se Rb for alquila, ou um fonte dehidrogênio tal como, mas não limitado a, gás hidrogênio, napresença de um catalisador tal como, mas não limitado a, pa-ládio em carbono se Rb for não benzila substituída ou subs-tituída .
Esquema 7
<formula>formula see original document page 90</formula>
Os compostos de fórmula (21) podem ser alternati-vãmente preparados como descrito no Esquema 7. A adição deMichael de um reagente organometálico alílico, por exemplo,alil cloreto de magnésio ou similares, a nitrositreno (1)fornece a olefina (25) . A alquilação de (25) com um eletró-filo alílico, por exemplo, metil acrilado de 2-bromometilaou similares, usando uma base tal como hidróxido de sódio ousimilares, leva à formação do dieno (26). A metátese da ole-fina (26) usando um catalisador de rutênio, molibdênio, outungstênio tal como catalisador de Grubbs de primeira ou se-gunda geração ou catMETium ou similares, produz cicloexeno(27). Redução do grupo nitro, por exemplo, usando hidrogena-ção catalitica ou metal de zinco ou metal férrico ou simila-res, fornece a amina (28), gue é subseqüentemente protegidapor reação com di-terc-butildicarbonato ou benzilcloroforma-to ou similares para dar (21) . Composto (21) pode ser aindaprocessado como descrito no Esquema 5 ou Esquema 6.
Esquema 8
<formula>formula see original document page 91</formula>
Os compostos de fórmula (32) e (33) podem ser sin-tetizados de acordo com Esquema 8. Nitroestireno (1) e 1,3-butadieno (tanto substituído como não substituído) de fórmu-la (29) submeteram-se a reação térmica de Diels-Alder paragerar regioisômeros de cicloexeno (30) e (31) quando R φ Η.0 grupo nitro foi então reduzido com um metal apropriado,por exemplo, Zinco, para dar o produto desejado (32) e (33).
A presente invenção será agora ser descrita juntocom certas modalidades preferidas, que não pretendem limitarseu escopo. Pelo contrário, a presente invenção cobre todasas alternativas, modificações, e equivalentes como podem serincluídos no escopo das reivindicações. Experimentos de ro-tina, incluindo manipulação apropriada das condições reacio-nais, reagentes usados e seqüência da via sintética, a pro-teção de qualquer funcionalidade química que possa ser nãocompatível com as condições reacionais, e desproteção sãoincluídos no escopo da invenção. A síntese dos compostos defórmula (I) pode ser conseguida por métodos análogos àquelesdescritos acima e nos seguintes exemplos. Assim, os seguin-tes exemplos, que incluem as modalidades preferidas, ilus-trarão a prática preferida da presente invenção, sendo com-preendidos que os exemplos são para fins de ilustração decertas modalidades preferidas e são apresentados para forne-cer o que acredita-se ser a descrição mais útil e prontamen-te compreendida de seus procedimentos e. aspectos conceitu-ais .
Os compostos da invenção foram nomeados porACD/ChemSketch versão 5.06 (desenvolvida por Advanced Che-mistry Development, Inc., Toronto, EM, Canadá) ou foram da-dos nomes consistentes com a nomenclatura ACD.
Os compostos e os processos da presente invençãosão mais bem compreendidos por referência aos seguintesexemplos, que são pretendidos como uma ilustração de e nãouma limitação sobre o escopo da invenção. Ainda, todas ascitações aqui são incorporadas por referência.
Experimentos
Exemplo 1
trans-6-(2-clorofenil)cicloex-3-en-l-amina
Exemplo IA
trans-l-cloro-2-(6-nitrocicloex-3-en-l-il)benzeno
Uma solução de 10 mL de 1:1 1,3-butadieno e tolue-no armazenada a -20°C e 2-cloro-p-nitroestireno (2,0 g, 11mmol) foi adicionada a um tubo pressurizado e lacrado. A so-lução foi aquecida a IlO0C e agitada por três dias. A mistu-ra reacional foi resfriada à temperatura ambiente, concen-trada, e o resíduo foi cristalizado a partir de hexanos paradar o composto título. 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ ppm 7,35-7,38 (m, 1H), 7,15-7,29 (m, 3H) , 5,71-5,84 (m, 2H) , 5,09-5,16 (m, 1H), 4,04-4,13 (m, 1H) , 2, 76-2, 84 (m, 2H) , 2,54-2,60 (m, 1H), 2,19-2,28 (m, 1H).
Exemplo IB
trans-6-(2-clorofenil)cicloex-3-en-l-amina
A uma solução de Exemplo IA (100 mg, 0, 042 mmol)em 2 mL de uma solução de 1:1 HCl concentrado aquoso em me-tanol a 0°C, Pó de Zn (32 mg, 0,5 mmol) foi adicionado emdiversas porções. A solução foi deixada aquecer à temperatu-15 ra ambiente durante três horas.
Em seguida, a solução foi cuidadosamente basifica-da com NaHCO3 saturado. A mistura foi extraída com acetatode etila,' concentrada, tomada em diclorometano, e filtradaatravés de Celite. A concentração do filtrado deu o compostotítulo. 1H RMN (300 MHz, C5D5N) δ ppm 7,41-7,43 (m, 2H) ,7, 24-7, 28 (m, 1H) , 7,12-7,14 (m, 1H) , 5, 70-5, 73 (m, 2H) ,3, 49-3, 54 (m, 2H) , 2, 55-2, 58 (m, 1H) , 2,37-2,41 (m, 1H) ,2,14-2,24 (m, 2H), EM (ESI+) m/z 208 (MtH)+
Exemplo 2
trans-6-(2,4-diclorofenil)cicloex-3-en-l-amina
Exemplo 2A
trans-2,4-dicloro-l- (6-nitrocicloex-3-en-l-il) ben-
zenoUma solução de 10 mL de 1:1 1,3-butadieno em tolu-eno armazenada a -20°C e 2,4-cloro-ß-nitroestireno (2,0 g,9,6 mmol) foi adicionada a um tubo pressurizado e lacrado. Asolução foi aquecida a 110°C e agitada por três dias. A mis-tura reacional foi resfriada à temperatura ambiente, concen-trada e o resíduo foi cristalizado a partir de hexanos paradar o composto título. 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ ppm 7,38-7,39 (m, 1H) , 7,19-7,23 (m, 2H) , 5,71-5,83 (m, 2H) , 5,04-5,13 (m, 1H), 3, 99-4, 08 (m, 1H) , 2, 72-2, 83 (m, 2H) , 2,52-2,61 (m, 1H), 2,16-2,25 (m, 1H).
Exemplo 2B
trans-6-(2,4-diclorofenil)cicloex-3-en-1-amina
A uma solução de Exemplo 2A (100 mg, 0, 037 mmol)em 2 mL de uma solução de 1:1 HCl concentrado aquoso em me-tanol a 0°C, Pó de Zn (32 mg, 0,5 mmol) foi adicionado emdiversas porções. A solução foi deixada aquecer à temperatu-ra ambiente durante três horas, depois do que a solução foicuidadosamente basifiçada com NaHCO3 saturado. A mistura foiextraída com acetato de etila, concentrada, tomada em diclo-rometano, e filtrada através de Celite. A concentração dofiltrado deu o composto título. 1H RMN (300 MHz, C5D5N) δ ppm7,48 (s, 1H) , 7,31-7,33 (m, 2H) , 5, 68-5, 73 (m, 2H) , 3,28-3,37 (m, 2H) , 2, 45-2, 49 (m, 1H) , 2,29-2, 36 (m, 1H) , 2,06-2,13 (m, 2H), EM (ESI+) m/z 243 (M+H)+.
Exemplo 3
trans-6-(2-cloro-4-fluorfenil)cicloex-3-en-1-amina
Exemplo 3a
trans-2-cloro-4-flúor-1-(6-nitrocicloex-3-en-l-il)benzeno
Uma solução de 10 mL de 1:1 1,3-butadieno em tolu-eno armazenada a -20°C e 2-cloro-4-flúor-p-nitroestireno(2,0 g, 10 mmol) foi adicionada a um tubo pressurizado e Ia-crado. A solução foi aquecida a IlO0C e agitada por três di-as. A mistura reacional foi resfriada à temperatura ambien-te, concentrada e o resíduo foi cristalizado a partir de he-xanos para dar o composto título. 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δppm 7,23-7, 28 (m, 1H) , 7,11-7,25 (m, 31), 6,94-7,01 (m, 1H) ,5, 73-5, 83 (m, 2H) , 5,04-5,13 (m, 1H) , 3, 99-4, 08 (m, 1H) ,2,71-2,82 (m, 2H) , 2,51-2,61 (m, 1H), 2,15-2,26 (m, 1H) .
Exemplo 3B
trans-6-(2-cloro-4-fluorfenil)cicloex-3-en-l-amina
A uma solução de Exemplo 3A (100 mg, 0, 039 mmol)em 2 mL de 1:1 HCl concentrado aquoso em metanol a 0°C, Póde Zn (32 mg, 0,5 mmol) foi adicionado em diversas porções.A solução foi deixada aquecer à temperatura ambiente durantetrês horas, depois do que a solução foi cuidadosamente basi-fiçada com NaHCO3 saturado. A mistura foi extraída com ace-tato de etila, concentrada, tomada em diclorometano, e fil-trada através de Celite. A concentração do filtrado deu ocomposto título. 1H RMN (300 MHz, C5D5N) δ ppm 7, 33-7, 35 (m,1H) , 7,22-7,28 (m, 1H) , 7,06-7,10 (m, 1H) , 5, 68-5, 77 (m,2H) , 3, 22-3, 37 (m, 2H) , 2, 43-2, 48 (m, 1H) , 2,29-2, 36 (m,1H), 2,06-2,14 (m, 2H). EM (ESI+) m/z 227 (M+H)+.
Exemplo 4
Composto trans-6- (2-clorofenil) -3-fenilciloex-3-en-l-amina com trans-6-(2-clorofenil)-4-fenilciloex-3-en-l-amina
Exemplo 4A
l-fenil-2-(trimetilsilil)etanol
Ao benzaldeido (2,17 g, 20,4 mmol) em 20 mL deéter, solução IM de (trimetilsilil)metil cloreto de magnésioem éter (28,6 mL) foi adicionado a 0°C. Depois de duas horasde agitação a 0°C, uma solução saturada' de NH4Cl foi adicio-nada e a mistura foi extraída com éter (3x). 0 extrato orgâ-nico combinado foi seco (Na2SO4) , filtrada, e concentradapara dar o produto título (4,12 g).
Exemplo 4B
1-fenil-2-(trimetilsilil)etanona
O Exemplo 4A (4,12 g) em 60 mL de CH2Cl2 foi trata-do com dicromato de piridínio (11,5 g, 1,5 eq. ) . Depois deuma hora de agitação à temperatura ambiente, mais 3,2 g dedicromato de piridínio foram adicionados. Depois da reaçãoocorrida, a mistura foi filtrada através de Celite.
0 filtrado foi concentrado e filtrado através deum plugue de sílica gel. 0 filtrado foi concentrado novamen-te, e o óleo resultante foi purificado por cromatografia decoluna (eluíndo com acetato de etila/hexano 5-10%) para daro composto título. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ ppm-0,01 (s,9H) , 2,67 (s, 2H), 7,33-7,41 (m, 2 Η) , 7, 42-7, 49 (m, 1H) ,7,79-7,85 (m, 2H).Exemplo 4C
2-fenil-2-(trimetilsilil)but-3-em-2-ol
O Exemplo 4B (422 mg, < 2,3 mmol) em 4,5 mL deéter foi resfriado a 0°C. Então, solução de vinil brometo demagnésio (1M em tetraidrofurano, 4,4 mL) foi adicionado àsolução. Depois da reação ocorrida, uma solução saturada deNH4Cl foi adicionada e a mistura foi extraida com éter (3x).Os extratos - orgânicos combinados foram secos (Na2SO4) , fil-trados, e concentrados. 0 óleo resultante foi purificado porcromatografia de coluna (eluindo com 5-10% acetato de eti-la/hexano) para dar o composto titulo (328 mg, 65% duas eta-pas). 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ ppm 0,01 (s, 9 Η) , 1,51 (d,J= 14,7 Hz, 1 Η) , 1,58 (d, J-15 Hz, 1 Η) , 5,17 (dd, J=10, 61,1,25 Hz, 1 Η) , 5,35 (dd, J=17,16, 0,94 Hz, 1 Η), 6,34 (dd,J=I7,16, 10,61 Hz, 1 Η), 7,30-7,37 (m, 1 Η), 7,39-7,46 (m, 2Η) , 7, 53-7, 59 (m, 2 H) .
Exemplo 4D
(1-metilenoprop-2-enil)benzeno
0 Exemplo 4C (409 mg, 1,85 mmol) foi misturado em4 mL de ácido acético saturado com acetato de sódio e entãoaquecida a 60°C. Depois de agitação por 45 minutos a 60°C, amistura foi resfriada à temperatura ambiente e então adicio-nada em uma mistura de NaHCO3 saturado e éter. A mistura foiextraida com éter (3x) . 0 extrato orgânico combinado foiseco (Na2SO4) , filtrada, e concentrada para dar o produtotitulo (167 mg). 1H RMN (300 MHζ, CDCl3) δ ppm 5,14-5,34 (m,4 Η) , 6,62 (dd, J= 17,29, 11,19 Hz, 1 Η), 7,29-7, 37 (m, 5 H) .
Exemplo 4E
Composto trans-l-cloro-2-[-6-nitro-4-fenilcicloex-3-en-l-il] benzeno com trans-l-cloro-2-[6-nitro-3-fenilcicloex-
3-en-l-il]benzeno
0 Exemplo 4D (104 mg, 0,8 mmol), 2-cloro-p-nitroestireno (124 mg, 0,67 mmol) e 1,2 mL de tolueno forammisturados em um tubo de reação pressurizado. O tubo foiaquecido a 125°C e agitado por dois dias. A mistura foi res-friada à temperatura ambiente, concentrada, e então purifi-cada por cromatografia de coluna (eluindo com 10% acetato deetila/hexanos) para gerar o composto titulo como uma mistura(126 mg, 60%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2,5 e 2,7 (m, 1Η), 2,75-3,07 (m, 2 Η), 3,2-3,3 e 3,1-3,15 (m, 1 Η), 4,07-4,35 (m, 1 Η) , 5,16-5,35 (m, 1 Η) , 6,11 e 6,18 (m, 1 Η) ,7, 16-7, 29 (m, 3 Η), 7, 29-7, 42 (m, 6 H) .
Exemplo 4F
Composto trans-6- (2-clorofenil)-3-fenilcicloex-3-en-l-amina com trans-6-(2-clorofenil)-4-fenilcicloex-3-en-l-amina
Ao Exemplo 4E (110 mg, 0,35 mmol), pó de zinco(106 mg, 7 eq. ) em 2 mL de metanol, 1 mL de 1,4-dioxano, 2mL de HCl 6N foram adicionados. A mistura foi então aquecidaa 75°C. Depois da reação ocorrida, a mistura foi resfriada àtemperatura ambiente e purificada por cromatografia liquidade alta pressão de fase reversa, eluindo com 0-70% acetoni-trila/água com 0,1% ácido trifluoracético para dar o produtotitulo. 1H RMN (300 MHz, metanol-d4) δ ppm 2,40-2,61 (m, 1Η) , 2,62-3,01 (m, 3 Η) , 3, 62-3, 84 (m, 1 Η) , 3,91-4,11 (m, 1Η) , 6,29 e 6,14 (dd, m, 37: 63, 1 Η) , 7, 20-7, 39 (m, 4 Η) ,25 7,39-7,47 (m, 3 Η), 7,48-7,57 (m, 2 H). EM (DCI) m/z 284/286(M+H)+.
Exemplo 5
trans-6-(2,4)-diclorofenil)-3-fenilciloex-3-en-l-amina com trans-6-(2,4)-diclorofenil)-4-fenilcicloex-3-en-l-amina
0 composto titulo foi sintetizado pela substitui-ção de 2-cloro-3-nitroestireno no Exemplo 4E com 2,4-dicloro-p-nitroestireno como uma mistura. 1H RMN (500 MHz,DMSOd6) δ ppm 2, 09-2, 30 (m, 1 Η), 2, 32-2, 49 (m, 1 Η) , 2,53-2,81 (m, 2 Η) , 3,13-3,4 (m, 2 Η), 6,17 (d, J=2,18 Hz, 1 Η),7,20-7, 37 (m, 3,35 Η) , 7, 38-7, 47 (m, 3 Η) , 7, 47-7, 55 (m, 1Η) , 7,59 (dd, J=3,74, 2,18 Hz, 0,65 H) . EM (DCI) m/z 318(M+H)+.
Exemplo 6
trans-6-(2,4)-clorofenil)-3-(2,4)-metoxifenil) ci-cloex-3-en-l-amina com trans-6-{2-clorofenil)-4-(4-metoxifenil)cicloex-3-en-l-amina
Exemplo 6A
1,1-dióxido de 3-(4-metoxifenil)-2,3-diidrotiofeno
Borato de 4-Metoxifenildiazônio (688 mg, 3,1mmol), 2,5-diidrotiofeno-l,1-dióxido (465 mg, 3,94 mmol), eacetato de paládio (II) (20,8 mg, 3 mol%) foram misturados em6 mL de metanol e então aquecidos a refluxo. Duas porçõesadicionais da borato de diazônio (300 mg e 400 mg) com 20 mgde acetato de paládio (II) foram adicionadas depois de umahora e cinco horas, respectivamente. Depois de agitação du-rante a noite a refluxo, a mistura reacional foi resfriada àtemperatura ambiente, concentrada, e purificada por cromato-grafia de coluna (eluindo com 40-45% acetato de eti-la/hexano) para dar o composto titulo (644 mg) . 1H RMN (300MHz, CDCl3) δ ppm 3,14 (dd, J= 13, 90, 4, 75 Hz, 1 Η) , 3,69(dd, J= 13,73, 8,65 Hz, 1 Η), 3,80 (s, 3Η), 4,25-4,35 (m, 1Η), 6,65-6,78 (m, 2 Η), 6,89 (d, J= 8,48 Hz, 2 Η), 7,15 (d,J= 8,48 Hz, 2Η) . EM (DCI) m/z 242 (Μ+ΝΗ4)+.
Exemplo 6Β
1,1-dióxido de 3-(4-metoxifenil)-2,5-diidrotiofeno
O Exemplo 6A (617 mg) foi misturado com 10 mL deCH2CI2 e 3,75 mL de trietil amina e então aquecido a refluxoe agitado por seis horas e meia. A mistura foi resfriada àtemperatura ambiente e concentrada para dar o composto titu-lo 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ ppm 3,83 (s, 3 Η) , 3,97-4,04(m, 2 Η) , 4,11 (q, J= 1,58 Hz, 2 Η), 6,18-6,25 (m, J= 1,86,1,86 Hz, 1 H) . 6,91 (d, J= 8,82 Hz, 2 Η) , 7,30 (d, J= 8,82Hz, 2 H).
Exemplo 6C
Composto trans-1- cloro-2- [3- (4-metoxifenil) -6-nitrocicloex-3-en-l-il] benzeno com trans-1- cloro-2- [4 — (4 —metoxifenil)-6-nitrocicloex-3-en-l-il]benzeno
O Exemplo 6B (25'8 mg, 1,04 mmol), diidroquinona (5mg), e 2-cloro-p-nitroestireno (136 mg, 0,74 mmol) forammisturados em 2 mL de tolueno em um tubo de reação pressuri-zado. O tubo foi aquecido a 125°C durante a noite. A misturafoi resfriada à temperatura ambiente, concentrada, e entãopurificada por cromatografia de coluna (eluindo com 10% ace-tato de etila/hexano) para dar o composto titulo (178 mg).1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ ppm 2,31-2,72 (m, 1 Η), 2,71-2,87(m, 0,34 Η) , 2, 87-3, 03 (m, 2 Η), 3, 04-3,28 (m, 1,66 Η), 3,81e 3,83 (s, 3 Η) , 4, 09-4, 34 (m, 1 Η) , 5,13-5,36 (m, 1 Η) ,6,02 e 6,09 (m, 1 Η) , 6, 82-6, 94 (m, 2 Η) , 7,16-7,44 (m, 6Η). EM (DCI) m/z 361 (Μ+ΝΗ4) + .
Exemplo 6D
trans-6-(2-clorofenil)-4-(4-metoxifenil)cicloex-3-en-l-amina e trans-6-(2-clorofenil)-3-(4-metoxifenil) ciclo-ex-3-en-l-amina
O Exemplo 6C (163 mg, 0,47 mmol) e pó de zinco(310 mg, 10 eq. ) foram misturados em 2 mL de 1,4-dioxano.Então 1,5 mL de HCl 6N foram adicionados. A mistura foiaquecida a 70°C e agitada por uma hora. A mistura foi entãoresfriada à temperatura ambiente, vertido em uma mistura deNaHCO3 saturado e acetato de etila. A camada orgânica foiseparada e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila(2x) . As camadas orgânicas combinadas foram secas (NaaSO4) ,filtradas, e concentradas para dar o composto título. 1H RMN(300 MHz, metanol-d4) δ ppm 2,13-2,28 (m, 0,62 Η), 2,33-2,93(m, 3,4 Η) , 3, 33-3, 52 (m, 2 Η), 3,79 e 3,77 (s, 3 Η), 5,99-6,12 (m, 1 Η), 6,81-6,93 (m, 2 Η), 7,18-7,41 (m, 4 Η) , 7,40-7,50 (m, 2 H). EM (DCI) m/z 314 (M+H)+.
Exemplo 7
4-{[trans-5-amino-4- (2,4-diclorofenil)-2-fenilcicloex-1-en-l-il]metoxi}benzonitrila
Exemplo 7A
trans-3-(2,4-diclorofenil)-4-nitrocicloexanona
Em um tubo de alta pressão, 2,4-dicloro-p-nitroestireno (3,14 g, 14,4 mmol) e 2-trimetilsiloxi-l, 3-butadieno (5 ml, 28,8 mmol) foram dissolvidos em tolueno (10mL) . O tubo foi lacrado e aquecido a 120°C por dois dias. oproduto bruto foi obtido depois que o solvente foi removidosob pressão reduzida.
A uma solução de CH2Cl2 (5 mL) do produto bruto àtemperatura ambiente, ácido trifluoracético (5 mL) foi adi-cionado lentamente. A mistura reacional foi agitada por dezminutos e então concentrada sob pressão reduzida para dar oproduto bruto como óleo marrom escuro. 0 residuo foi croma-tografado em uma coluna Biotage flash 40 M eluindo com hexa-no 70%/acetato de etila 30% para gerar o composto titulo(2,54g, 61%). 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ ppm 7,14-7,35 (m,3H) , 5,13-5,34 (m, 1H) , 4,19-4,36 (m, 1H) , 2, 43-2, 87 (m,6H) . EM (DCI) m/z 305 (M+NH4)+.
Exemplo 7B
trans-2-bromo-4-(2,4-diclorofenil)-5-nitrocicloex-1-eno-l-carbaldeído
A uma solução fria (0oC) De CH2Cl2 (30 mL) e N, N-dimetilformamida (2,33 mL, 30 mmol) , PBr3 (2,36 mL, 25 mmol)foi adicionado lentamente. A mistura reacional foi agitada a0°C por uma hora e então o Exemplo 7A (2,88 g, 10 mmol) emCH2Cl2 (10 mL) foi adicionado por gotejamento. A reação foideixada aquecer à temperatura ambiente e agitada durante anoite. Foi cuidadosamente interrompida com gelo, basifiçadacom NaHCO3 sólido até o pH ter alcançado 7, e extraída comacetato de etila (3 χ 50 mL) . As camadas combinadas de ace-tato de etila foram lavadas com água e salmoura, secas sobresulfato de sódio, filtrada, concentradas sob pressão reduzi-da, e purificadas por cromatografia flash com acetato deetila 30%/hexano para fornecer o composto título (1,3 g,34%). 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ ppm 10,03 (s, 1H), 7,38-7,50(m, 1Η), 7, 25-7, 32 (m, 1Η) , 7,10-7,20 (m, 1Η), 5,02-5,16 (m,1Η), 4,17-4,32 (m, 1Η), 2,80-3,35 (m, 4Η). EM (DCI) m/z 397(Μ+Η)+.
Exemplo 7C
[trans-2-bromo-4-(2,4-diclorofenil)-5-nitrocicloex-1-en-l-il]metanol
A uma solução fria (O0C) de etanol/2-propanol (3mL/3 mL) de Exemplo 7B (758 mg, 2 mmol) sob fluxo de N2,NaBH4 (80 mg, 2,1 mmol) foram adicionados. A mistura reacio-nal foi agitada e a temperatura foi deixada aumentar de 0°Cà temperatura ambiente durante duas horas. A solução foitratada com NH4Cl saturado, e diluída com acetato de etila.
A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, seca sobresulfato de sódio, e então filtrada. O filtrado foi concen-trado sob pressão reduzida e então purificado por cromato-grafia fIash com acetato de etilà 30%/hexano para fornecer ocomposto título (642 mg, 84%). 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ ppm7,39-7,51 (m, 1H), 7, 26-7, 32 (m, 1H) , 7,11-7,22 (m, 1H) ,5, 04-5,20 (m, 1H) , 4,31-4,45 (m, 2H) , 4,14-4,27 (m, 1H) ,2,59-3,32 (m, 4H). EM (DCI) m/z 399 (M+H)+.
Exemplo 7D
[trans-4-(2,4-diclorofenil)-5-nitro-2-fenilcicloex-1-en-l-il]metanol
Em um tubo de alta pressão, Exemplo 7C (114 mg,0,3 mmol), ácido fenilborônico (44 mg, 0,45 mmol), dicloretode bis(trifenilfosfina)paládio(II) (11 mg, 0,015 mmol) eNa2CO3 2N (0,3 mL, 0,6 mmol) foram dissolvidos em uma mistu-ra de 1,2-dimetoxietano/etano1/H20 (1,4 mL/0,4 mL/0,6 mL). 0tubo foi lacrado, aquecido a 85°C e agitado por quatro ho-ras. A mistura reacional foi resfriada à temperatura ambien-te, filtrada através de Celite, e lavada com acetato de eti-Ia. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e puri-ficado por cromatografia flash, eluindo com acetato de etila30%/hexano para fornecer o composto titulo (82 mg, 73%) . 1HRMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7,09-7,51 (m, 8H), 5,15-5,31 (m,1H), 4,12-4,28 (m, 1H) , 4,00-4,14 (m, 2H) , 2,95-3,17 (m,2H), 2,77-2,90 (m, 1H), 2,40-2,60 (m, 1H). EM (DCI) m/ζ 395(M+NH4)+.
Exemplo 7E
4-{[trans-4-(2,4-diclorofenil)-5-nitro-2-fenilcicloex-1-en-l-il]metóxi}benzonitrila
Em um tubo de alta pressão, o Exemplo 7D (52 mg,0, 137 mmol), 4-cianofenol (21 mg, 0,172 mmol) , trifenilfos-fina (58 mg, 0,22 mmol) e azodicarboxilato de di-t-butila(51 mg, 0,22 mmol) foram dissolvidos em tolueno (1 mL) . Otubo agitado foi lacrados e aquecido a 85°C durante a noite.
A mistura reacional foi resfriada à temperatura ambiente,concentrada sob pressão reduzida e purificada por cromato-grafia flash (eluindo com acetato de etila 30%/hexano parafornecer o composto titulo (45 mg, 68%)). 1H RMN (300 MHz,CDCl3) δ ppm 7, 48-7, 59 (m, 2H), 7,29-7, 45 (m, 4H) , 7,21-7,28(m, 4H), 6,74-6,89 (m, 2H), 5,18-5,31 (m, 1H), 4,38-4,55 (m,2H), 4,16-4,30 (m, 1H) , 3,01-3,15 (m, 2H) , 2, 82-2, 99 (m,1H), 2,47-2,65 (m, 1H). EM (ESI) m/z 478 (M+H)+.
Exemplo 7F
4-{[trans-5-amino-4- (2,4-diclorofenil)-2-fenilcicloex-1-en-l-il]metóxi}benzonitrila
A uma solução de Exemplo 7E (42 mg, 0,088 mmol) emuma mistura de metanol/ácido acético (0,75 mL/0,75 mL), póde Zn (57 mg, 0,88 mmol) foi adicionado à temperatura ambi-ente. A mistura reacional foi agitada por trinta minutos,filtrada, concentrada sob pressão reduzida e purificada porcromatografia liquida de alta pressão (eluindo com 0-70%acetonitrila/água e ácido trifluoracético 0,1% para fornecero composto titulo (30 mg, 76%)). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δppm 7, 44-7, 53 (m, 2H), 7,24-7, 39 (m, 4H), 7,12-7,23 (m,4H) ,6, 68-6, 82 (m, 2H) , 4,40-4,51 (m, . 1H) , 4,27-4, 40 (m, 1H) ,2, 68-2, 88 (m, 2H) , 2, 45-2, 64 (m, 2H) . EM (ESI) m/z 449(M+H)
Exemplo 8
4- {[trans-5-amino-4-(2,4-diclorofenil)-2-piridin-3-ilcicloex-l-en-l-il]metóxi)benzonitrilaExemplo 8A
[trans-4- (2,4-diclorofenil) -5-nitro-2-piridin-3-ilcicloex-l-en-l-il]metanol
Em um tubo de alta pressão, o Exemplo 7C (485 mg,1,27 mmol), 3-piperidina ácido borônico (233 mg, 1,91 mmol),dicloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (45 mg, 0,064mmol), e Na2CO3 2N (1,27 mL, 2,54 mmol) foram dissolvidos emmistura de 1,2-dimetoxietano/etanol/H20 (5,6 mL/1,6 mL/2,4mL) . O tubo foi lacrado, aquecido a 85°C, e agitado durantea noite. A mistura reacional foi resfriada à temperatura am-biente, filtrada através de Celite, e lavada com acetato deetila. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e pu-rificado por cromatografia flash (eluíndo com acetato deetila 30%/hexano) para fornecer o composto titulo (310 mg,64%). 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ ppm 7,28-7,74 (m, 7H), 5,16-5,30 (m, 1H) , 4,11-4,31 (m, 1H) , 4,01-4,10 (m, 2H) , 2,98-3,21 (m, 2H), 2,73-2,88 (m, 1H), 2,38-2,60 (m, 1H). EM (DCI)m/z 379 (M+H)+.
Exemplo 8B
4-{[trans-4- (2,4-diclorofenil)-5-nitro-2-piridin-3-ilcicloex-l-en-l-il]metóxi)benzonitrila
Em um tubo de alta pressão, Exemplo 8A (52 mg,0,137 mmol), 4-cianofenol (21 mg, 0,172 mmol), trifenilfos-fina (58 mg, 0,22 mmol) e azodicarboxilato de di-t-butila(51 mg, 0,22 mmol) foram dissolvidos em tolueno (1 mL) . 0tubo agitado foi lacrado e aquecido a 85°C durante a noite.
A mistura reacional foi resfriada à temperatura ambiente,concentrada sob pressão reduzida e purificada por cromato-grafia flash (eluindo com acetato de etila 30%/hexano) parafornecer o composto titulo (43 mg, 68%) . 1H RMN (300 MHz,CDC13) δ ppm 7,61-7,76 (m, 2H), 7,35-7,61 (m, 7H), 6,78-7,00(m, 2H) , 5,22-5,35 (m, 1H) , 4, 35-4, 48 (m, 2H), 4,19-4,31 (m,1H), 3, 07-3, 20 (m, 2H) , 2, 82-2, 96 (m, 1H) , 2, 50-2, 67 (m,1H). EM (ESI) m/z 480 (MH-H)+.
Exemplo 8C
4- {[trans-5-amino-4-(2,4-diclorofenil)-2-piridin-3-ilcicloex-1-en-l-ilimetoxii benzonitrila
A uma solução de Exemplo 8B (40 mg, 0,083 mmol) emuma mistura de metanol/ácido acético (0,5 mL/0,5 mL) , pó deZn (54 mg, 0,83 mmol) foi adicionado à temperatura ambiente.A mistura reacional foi agitada por trinta minutos, filtra-da, concentrada sob pressão reduzida e purificada por croma-tografia liquida de alta pressão (eluindo com 0-70% acetoni-trila/água e ácido trifluoracético 0,1%) para fornecer ocomposto titulo (20 mg, 53%) . 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δppm 7, 34-7, 54 (m, 2H) , 6,25-6, 98 (m, 9H), 5, 82-5, 96 (m, 2H),5,73-5,83 (m, 1H), 3,30-3,47 (m, 1H), 1,28-1,80 (m, 4H). EM(ESI) m/z 450 (M+H)+.
Exemplo 9
3-{[5-amino-4-(2,4-diclorofenil)-2-piridin-3-ilci-cloex-l-en-l-il]metóxi}benzoato de trans-metila
Exemplo 9A
3-{[trans-4- (2,4-diclorofenil)-5-nitro-2-piridin-3-ilcicloex-l-en-l-il]metóxi)benzoato de metila
Em um tubo de alta pressão, Exemplo 8A(52 mg,0,137 mmol), metil éster de ácido 3-hidróxi-benzóico (27 mg,0,172 mmol), trifenilfosfina (58 mg, 0,22 mmol) e azodicar-boxilato de di-t-butila (51 mg, 0,22 mmol) foram dissolvidosem tolueno (1 mL). O tubo agitado foi lacrado e aquecido a85°C durante a noite. A mistura reacional foi resfriada àtemperatura ambiente, concentrada sob pressão reduzida e pu-rificada por cromatografia flash (eluindo com acetato deetila 30%/hexano) para fornecer o composto titulo (39 mg,56%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8,41-8,73 (m, 2H) , 7,14-25 7, 75 (m, 8H) , 6,95-7,10 (m, 1H) , 5,18-5,35 (m, 1H) , 4,36-4,51 (m, 2H) , 4,19-4,33 (m, 1H) , 3, 87-3, 92 (m, 3H) , 3,04-3,18 (m, 2H), 2,79-2,96 (m, 1H), 2,49-2,65 (m, 1H). EM (ESI)m/z 513 (M+H)+.Exemplo 9B
3- {[trans-5-amino-4-(2,4-diclorofenil)-2-piridin-
3-ilcicloex-l-en-l-il]metóxi}benzoato de metila
A uma solução de Exemplo 9A (35 mg, 0,068 mmol) emmistura de metanol/ácido acético (0,5 mL/0,5 mL) pó de Zn(45 mg, 0,68 mmol) foi adicionado à temperatura ambiente. Amistura reacional foi agitada por trinta minutos, filtrada,concentrada sob pressão reduzida e purificada por cromato-grafia liquida de alta pressão (eluindo com 0-70% acetoni-trila/água e 0,1% ácido trifluoracético) para fornecer ocomposto titulo (25 mg, 76%) . 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δppm 8, 54-8, 72 (m, 1H) , 7,89-8,11 (m, 2H), 6, 96-7, 72 (m, 8H) ,4, 46-4, 58 (m, 2H) , 3, 80-3, 87 (m, 4H) , 3, 59-3, 72 (m, 1H) ,2,53-2,88 (m, 4H). EM (ESI) m/z 483 (M+H)+.
Exemplo 10trans-6-(2,4-diclorofenil)-4-piridin-3-il-3-[(piridin-
4-ilóxi)metil]cicloex-3-en-l-aminaExemplo IOA
3-{trans-5-(2,4-diclorofenil)-4-nitro-2-[piridin-4-ilóxi)metil]cicloex-l-en-l-il}piperidina
A um tubo de alta pressão, Exemplo 8A (52 mg,0,137 mmol), 4-hidróxi-piperidina (17 mg, 0,172 mmol), tri-fenilfosfina (58 mg, 0,22 mmol) e azodicarboxilato de di-t-butila (51 mg, 0,22 mmol) foram dissolvidos em tolueno (1mL) . O tubo agitado foi lacrado e aquecido a 85°C durante anoite. A mistura reacional foi resfriada à temperatura ambi-ente, concentrada sob pressão reduzida e purificada por cro-matografia fIash(eluindo com acetato de etila 30%/hexano)para fornecer o composto título (30 mg, 48%) . 1H RMN (400MHz, CDCl3) δ ppm 8,49-8,81 (m, 4H) , 7, 68-7, 84 (m, 1H) ,7,40-7,61 (m, 2H) , 7,11-7,35 (m, 4H) , 5,21-5,41 (m, 1H) ,4, 60-4, 76 (m, 2H) , 4,21-4,37 (m, 1H) , 2, 84-3,29 (m, 4H) . EM(ESI) m/z 456 (M+H)+.
Exemplo 10B
trans-6-r2,4-diclorofenil)-4-piridin-3-il-3-[(piridin-4-ilóxi)metil]cicloex-3-en-1-amina
A uma solução de Exemplo 10A (25 mg, 0, 055 mmol)em mistura de metanol/ácido acético (0,5 mL/0,5 mL) , pó deZn (36 mg, 0,55 mmol) foi adicionado à temperatura ambiente.A mistura reacional foi agitada por trinta minutos, filtra-da, concentrada sob pressão reduzida, e purificado por cro-matografia líquida de alta pressão (eluíndo com 0-70% aceto-nitrila/água e 0,1% ácido trifluoracético) para fornecer ocomposto título 9 (15 mg, 64%) . 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) δppm 8,46-8,81 (m, 3H) , 7, 35-8,25 (m, 8H), 4, 64-4, 83 (m, 2H),3, 57-3, 75 (m, 2H) , 2, 50-2, 97 (m, 4H) . EM (ESI) m/z 426 (M+H)+.
Exemplo 11
ácido l-{ [trans-5-amino-4-(2,4-diclorofenil) ci-cloex-l-en-l-il]metil}piperidin-4-carboxíIico
Exemplo 11A
[trans-4-(2,4-diclorofenil)-5-nitrocicloex-l-en-l-il]metanol
Em um tubo de alta pressão bem agitado, Exemplo 7C(380 mg, 1,06 mmol), ácido fórmico (0,08 mL, 2,12 mmol), di-cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (38 mg, 0,053mmol) e tributilamina (0,76 mL, 3,18 mmol) foram dissolvidosem Ν,N-dimetilformamida (2 mL). 0 tubo agitado foi lacrado eaquecido a 80°C durante a noite. A mistura reacional foiresfriada à temperatura ambiente, filtrada através de Celitee então extraída com acetato de etila. A combinados acetatode etila solução foi lavada com água e salmoura, seca sobresulfato de sódio, filtrada, concentrada sob pressão reduzidae purificada por cromatografia flash (eluíndo com acetato deetila 30%/hexano) para fornecer o composto título (210 mg,80%). 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ ppm 7,35-7,46 (m, 1H), 7,13-7, 30 (m, 2H) , 5, 75-5, 88 (m, 1H) , 5,03-5,18 (m, 1H) , 4,08-4,20 (m, 2H), 3,98-4,09 (m, 1H), 2,51-3,04 (m, 4H). EM (DCI)m/z 319 (M+NH3)+.
Exemplo IlB
1- { [trans-4- (2,4-diclorofenil)-5-nitrocicloex-l-en-l-il]metil}piperidina-4-carboxilato de etila
A uma solução fria (O0C) de CH2Cl2 (1 mL) de Exem-plo IlA (61 mg, 0,2 mmol), cloreto de metanosulfonila (0,017mL, 0,22 mmol) e trietilamina (0, 035 mL, 0,25 mmol) foramadicionados. Depois de ser agitada a 0°C por cinco minutos,mais trietilamina (0, 035 mL, 0,25 mmol) e isonipecotato deetila (0,037 mL, 0,24 mmol) foram adicionados à mistura rea-cional. A reação foi agitada de 0°C à temperatura ambientedurante a noite, foi diluída com CH2Cl2, lavada com água esalmoura, seca sobre sulfato de sódio, filtrada, concentradasob pressão reduzida e purificada por cromatografia líquidade alta pressão (eluíndo com 0-70% acetonitrila/água e 0,1%ácido trifluoracético) para fornecer o composto título (65mg, 73%) . 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ ppm 7, 35-7, 42 (m, 1H) ,7,16-7,25 (m, 2Η) , 5, 64-5, 80 (m, 1Η) , 4,99-5,15 (m, 1Η) ,4, 08-421 (m, 2Η) , 3, 93-4, 07 (m, 1Η) , 2,11-3,05 (m, 1 1Η) ,1,74-2,01 (m, 4Η) , 1,19-1,32 (m, 3Η) . EM (ESI) m/z 441 (Μ+Η)+.Exemplo IlC
1- {[trans-5-amino-4-(2,4-diclorofenil) cicloex-1-en-l-il]metil}piperidin-4-carboxilato de etila
A uma solução de Exemplo IlB (60 mg, 0,136 mmol)em mistura de metanol/ácido acético (0,5 mL/0,5 mL) , pó deZn (89 mg, 1,36 mmol) foi adicionado à temperatura ambiente.A mistura reacional foi agitada por trinta minutos, filtra-da, concentrada sob pressão reduzida e purificada por croma-tografia liquida de alta pressão (eluindo com 0-70% acetoni-trila/água e 0,1% ácido trifluoracético) para fornecer ocomposto titulo (50 mg, 89%) . 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δppm 7, 85-8, 03 (m, 3H) , 7,66^ (s, 1H) , 7,46-7,61 (m, 2H) ,5,97-6,16 (m, 1H) , 4, 02-4,22. (m, 2H) , 3, 65-3, 95 (m, 3H) ,2, 82-3, 04 (m, 2H) , 1, 68-2, 69 (m, 13H), 1,12-1,29 (m, 3H) . EM(ESI) m/z Todos (M+H)+.
Exemplo IlD
ácido 1- {[trans-5-amino-4-(2,4-diclorofenil) ci-cloex-l-en-l-il]metil}piperidin-4-carboxílico
A uma solução de Exemplo IlC (36 mg, 0, 088 mmol)em mistura de tetraidrofurano/H20 (0,3 mL/0,15 mL) , LiOH (23mg, 0,53 mmol) foi adicionado à temperatura ambiente. A mis-tura reacional foi agitada durante a noite. Foi acidifiçadacom HCl 2N em éter até pH=3 e purificada por cromatografialiquida de alta pressão (eluindo com 0-70% acetonitrila/águae 0,1% ácido trifluoracético) para fornecer o composto titu-Io (25 mg, 75%). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,90-8,07(m, 3H), 7,67 (s, 1H), 7, 47-7, 58 (m, 2H), 6,01-6,14 (m, 1H) ,3, 66-3, 96 (m, 2H), 2, 57-3, 04 (m, 4H) , 1, 65-2, 46 (m, 9H) . EM(ESI) m/z 383 (M+H)+.
Exemplo 12
N-{[trans-5-amino-4-(2,4-diclorofenil)cicloex-l-en-1-il]meti!}-3-cloro-4-(metilsulfonil)tiofeno-2-carboxamida
Exemplo 12Ametanosulfonato de [trans-4-(2,4-diclorofenil)-5-nitrocicloex-l-en-l-ilimetila
A uma solução fria (O0C) de CH2CI2 (20 mL) soluçãode Exemplo IlA (1,56 g, 5,17 mmol), cloreto de metanosulfo-nila (0,49 mL, 6,2 mmol) e trietilamina (1,8 mL, 12,91 mmol)foram adicionados. A mistura reacional foi agitada de 0°C àtemperatura ambiente durante a noite. Foi diluída comCH2CI2, lavada com água e salmoura, seca sobre sulfato desódio, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida parafornecer o composto título bruto. EM (DSI) m/z 397 (M+NH4)+.
Exemplo 12B
1-[trans-4-(azidometil)-6-nitrocicloex-3-en-l-il]-2,4-diclorobenzeno
A uma solução de Exemplo 12A bruto (5,17 mmol) emN, N-dimetilf ormamida *(20 mL) NaN3 (3,36 g, 51,7 mmol) foiadicionado. A mistura reacional foi agitada à temperaturaambiente durante a noite. Foi diluída com acetato de etila,lavada com água e salmoura, seca sobre sulfato de sódio,filtrada, concentrada sob pressão reduzida, e purificada porcromatografia flash (eluíndo com acetato de etila 30%/ hexa-no) para fornecer o composto titulo (1,04 g, 62% para doisetapas). 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7,40 (s, 1H) , 7,16-7,29 (m, 2H) , 5,86 (m, 1H) , 5,05-5,17 (m, 1H), 3,99-4,11 (m,1H), 3,71-3,89 (m, 2H) , 2, 57-2, 90 (m, 4H) . EM (DCI) m/z 344(M+NH4)+.
Exemplo 12C
[trans-4-(2,4-diclorofenil)-5-nitrocicloex-l-en-l-il]metilamina
A uma solução de Exemplo 12B (700 mg, 2,14 mmol)em mistura de tetraidrofurano/H20 (15 mL/1,5 mL), trifenil-fosfina (1,12 mg, 4,28 mmol) foi adicionada à temperaturaambiente. A mistura reacional foi aquecida a 65°C por cincohoras. Foi resfriada à temperatura ambiente, concentrada sobpressão reduzida, azeotropizada com tolueno, e purificadapor cromatograf ia flash (eluindo com 10% metanol/ CH2Cl2)para fornecer o composto titulo. 1H RMN (500 MHz, metanol-d4) δ ppm 7,41-7,48 (m, 2H) , 7,28-7, 35 (m, 1H) , 5,72 (m,1H) , 5, 26-5, 38 (m, 1H) , 3, 93-4, 04 (m, 1H) , 3,17-3,42 (m,4H), 2,72-2,84 (m, 2H). EM (DCI) m/z 301 (M+H)+.
Exemplo 12D
3-cloro-N-{[trans-4-(2,4-diclorofenil)-5-nitrocicloex-1-en-l-il}metil}-A-(metilsulfonil)miofeno-2-carboxamida
A uma solução de Exemplo 12C (33 mg, 0,11 mmol) emCH2Cl2 (1 mL) , cloreto de 3-cloro-4-metanosulfonil-tiofeno-2-carbonila (43 mg, 0,16 mmol) e diisopropiletil amina (0,05mL, 0,33 mmol) foram adicionadas. A mistura reacional foiagitada à temperatura ambiente durante a noite. Foi concen-trada sob pressão reduzida e purificada por cromatografialiquida de alta pressão (eluíndo com 0-70% acetonitrila/águae 0,1% ácido trifluoracético) para fornecer o composto titu-lo (48 mg, 84%). 1H RMN (300 MHζ, CDCl3) δ ppm 8,39 (s, 1H) ,8,19 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,17-7,25 (m, 2H), 5,82 (m, 1H) ,5, 04-5, 17 (m, 1H) , 3,98-4,19 (m, 3H) , 3,18-3,21 (m, 3H) ,2,51-2,95 (m, 3H) , 2,16-2,35 (m, 1H) . EM (ESI) m/z 523 (M+H)+.Exemplo 12E
N- {[trans-5-amino-4- (2,4-diclorofenil)cicloex-1-en-l-il]meti!}-3-cloro-4-(metilsulfonil)tiofeno-2-carboxamida
A uma solução de Exemplo 12D (40 mg, 0, 077 mmol)em mistura de metanol/ácido acético (0,5 mL/0,5 mL), pó deZn (50 mg, 0,77 mmol) foi adicionado à temperatura ambiente.A mistura reacional foi agitada por trinta minutos, filtra-da, concentrada sob pressão reduzida, e purificada por cro-matografia liquida de alta pressão (eluindo com 0-70% aceto-nitrila/água e 0,1% ácido trifluoracético) para fornecer ocomposto titulo (25 mg, 66%) . 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) δppm 8,45 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,35-7,47 (m,2H) , 5,82 (m, 1H) , 3, 82-4, 06 (m, 3H) , 3,49-3,61 (m, 1H) ,3,18 (s, 3H), 2,43-2,62 (m, 2H), 2,24-2,42 (m, 2H). EM (ESI)m/z 493 (M+H)+.
Exemplo 13
N-{[trans-5-amino-4-(2,4-diclorofenil)cicloex-l-en-1-il]metil}-5-bromonicotinamida
Exemplo 13A
5-bromo-N-{[trans-4-(2,4-diclorofenil)-5-nitrocicloex-1-en-l-il]metil}nicotinamida
A uma solução de Exemplo 12C (33 mg, 0,11 mmol) emCH2CI2 (1 mL) , cloreto de 5-bromo-nictinoila (37 mg, 0,16mmol) e diisopropiletil amina (0,05 mL, 0,33 mmol) foramadicionados. A mistura reacional foi agitada à temperaturaambiente durante a noite. Foi concentrada sob pressão redu-zida e purificada por cromatografia liquida de alta pressão(eluindo com 0-70% acetonitrila/água e 0,1% ácido trifluora-cético) para fornecer o composto titulo (38 mg, 71%). 1H RMN(300 MHz, CDCl3) δ ppm 9,13 (s, 1H) , 8,85 (s, 1H) , 8,54 (s,1H), 8,45 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,16-7,25 (m, 2H), 5,82 (m,1H) , 5,03-5,18 (m, 1H) , 4,00-4,21 (m, 3H) , 2,51-2,98 (m,4H). EM (ESI) m/z 486 (M+H)+.
Exemplo 13B
N-{[trans-5-amino-4-(2,4-diclorofenil)cicIoex-1-en-1-il]metil-5-bromonicotinamida
A uma solução de Exemplo 12D (35 mg, 0,072 mmol)em mistura de metanol/ácido acético (0,5 m.L/0,5 mL) , pó deZn (47 mg, 0,72 mmol) foi adicionado à temperatura ambiente.A mistura reacional foi agitada por trinta minutos, filtra-da, concentrada sob pressão reduzida, e purificada por cro-matografia liquida de alta pressão (eluindo com 0-70% aceto-nitrila/água e 0,1% ácido trifluoracético) para fornecer ocomposto titulo (30 mg, 91%) . 1H RMN (400 MHz, MEOH-D4) δppm 8,96 (s, 1H), 8,83 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 7,54 (s, 1H),7, 36-7, 50 (m, 2H) , 5,83 (m, 1H) , 3,97-4,01 (m, 2H) , 3,82-3, 95 (m, 1H) , 3, 48-3, 64 (m, 1H) , 2, 45-2, 62 (m, 2H) , 2,25-2,41 (m, 2H). EM (ESI) m/z 456 (M+H)+.
Exemplo 14
ácido 3- {[trans-5-amino-4- (2,4-diclorofenil)-2-piridin-3-ilcicloex-1-en-1-il]metoxi}benzóico
A uma solução de Exemplo 9B (18 mg, 0,037 mmol) emmistura de tetraidrofurano/H20 (0,5 mL/0,25 mL) , LiOH (9,4mg, 0,22 mmol) foi adicionado à temperatura ambiente. A mis-tura reacional foi agitada durante a noite. Foi acidifiçadacom HCl 2N em éter até o pH=3 e purificada por cromatografialiquida de alta pressão de fase reversa (eluindo com 0-70%acetonitrila/água e 0,1% ácido trifluoracético) para forne-cer o composto titulo (14 mg, 80%) . 1H RMN (500 MHz, meta-nol-d4) δ ppm 8, 65-8, 76 (m, 2H) , 8,25-8, 33 (m, 1H) , 7,81-7,91 (m, 1H) , 7, 48-7, 65 (m, 3H) , 7, 30-7, 44 (m, 3H) , 7,01-7,10 (m, 1H) , 4, 48-4, 59 (m, 2H) , 4,00-4,12 (m, 1H) , 3,74-3,87 (m, 1H), 2,60-3,02 (m, 4H). EM (ESI) m/z 469 (M+H)+.
Exemplo 15
ácido 4-[ ({ [trans-5-amino-4-(2,4-diclorofenil) ci-cloex-l-en-l-il]metillamino)carbonil]benzóico
Exemplo 15A
4-[({[trans-4-(2,4-diclorofenil)-5-nitrocicloex-l-en-1-il]metil}amino)carbonil]benzoato de metila
A uma solução de Exemplo 12C (33 mg, 0,11 mmol) emCH2Cl2 (1 mL), metil éster de ácido 4-clorocarbonil-benzóico(33 mg, 0,16 mmol) e diisopropiletil amina (0,05 mL, 0,33mmol) foram adicionados. A mistura reacional foi agitada àtemperatura ambiente durante a noite. Foi concentrada sobpressão reduzida e purificada por cromatografia liquida dealta pressão (eluindo com 0-70% acetonitrila/água e 0,1%ácido trifluoracético) para fornecer o composto titulo (41mg, 81%). 1H RMN (500 MHz, CDCL3) δ ppm 8,06-8,10 (m, 2H) ,7, 86-7, 92 (m, 2Η) , 7,37-7,41 (m, 1Η) , 7,15-7,26 (m, 2Η) ,5, 73-5, 82 (m, 1Η) , 5,02-5,13 (m, 1Η) , 4,01-4,13 (m, 3Η) ,2,50-2,95 (m, 3Η). EM (ESI) m/z 463 (Μ+Η)+.
Exemplo 15Β
ácido 4-[ ({ [trans-5-amino-4-(2,4-diclorofenil) ci-cloex-l-en-l-il]metil}amino)carbonil]benzóico
A uma solução de Exemplo 15A (35 mg, 0, 076 mmol)em mistura de metanol/ácido acético (0,5 mL/0,5 mL), pó deZn (49 mg, 0,7 6 mmol) foi adicionado à temperatura ambiente.A mistura reacional foi agitada por 30 minutos, filtrada,concentrada sob pressão reduzida e purificada por cromato-grafia liquida de alta pressão (eluindo com 0-70% acetoni-trila/água e 0,1% ácido trifluoracético) para fornecer ocomposto titulo (10 mg, 32%) . 1H RMN (300 MHz, metanol-d4) δppm 8,06-8,16 (m, 2H), 7, 88-7, 97 (m, 2H), 7, 52-7, 59 (m, 1H) ,7, 37-7, 49 (m, 2H) , 7,10-7,24 (m, 1H) , 5, 78-5, 87 (m, 1H) ,3, 97-4, 06 (m, 2H) , 3, 83-3, 95 (m, 1H) , 3, 49-3, 62 (m, 1H) ,2,25-2,61 (m, 4H). EM (ESI) m/z 419 (M+H)+.
Exemplo 16
1-1 [trans-5-amino-4-(2,4-diclorofenil)cicloex-1-en-l-il]]metil}piperidin-4-ol
Exemplo 16A
1- {[trans-4-(2,4-diclorofenil)-5-nitrocicloex-l-en-l-il]metil}piperidin-4-ol
A uma solução fria (O0C) de CH2Cl2 (1 mL) soluçãode Exemplo IlA (61 mg, 0,2 mmol), cloreto de metanosulfonila(0,017 mL, 0,22 mmol) e trietilamina (0, 035 mL, 0,25 mmol)foram adicionados. Depois de ter sido agitada a 0°C por cin-co minutos, mais trietilamina (0,035 mL, 0,25 mmol) e pipe-ridin-4-ol (25 mg, 0,24 mmol) foram adicionados à misturareacional. A reação foi deixada aquecer de O0C à temperaturaambiente durante a noite. Foi diluída com CH2CI2, lavada comágua e salmoura, seca sobre sulfato de sódio, filtrada, con-centrada sob pressão reduzida e purificada por cromatografialíquida de alta pressão (eluíndo com 0-70% acetonitrila/águae 0,1% ácido trifluoracético) para fornecer o composto títu-lo (54 mg, 69%). EM (DCI) m/z 386 (M+H)+.
Exemplo 16B
1- { [trans-5-amino-4-(2,4-diclorofenil) cicloex-1-en-l-il]metil}piperidin-4-ol
A uma solução de Exemplo 16A (50 mg, 0,13 mmol) emmistura .de metanol/ácido acético (0,5 mL/0,5 mL), pó de Zn(85 mg, 1,3 mmol) foi adicionado à temperatura ambiente. Amistura reacional foi agitada por trinta minutos, filtrada,concentrada sob pressão reduzida e purificada por cromato-grafia líquida de alta pressão (eluíndo com 0-70% acetoni-trila/água e 0,1% ácido trifluoracético) para fornecer ocomposto título (35 mg, 76%) . 1H RMN (300MHz, metanol-d4) δppm 7,54-7,61 (m, 1H), 7,39-7,49 (m, 2H), 6,14-6,34 (m, 1H),3, 89-4, 02 (m, 1H) , 3, 73-3, 84 (m, 1H) , 3,51-3,69 (m, 1H) ,2,36-3,13 (m, 3H) , 1,91-2,19 (m, 1H) . EM (ESI) m/z 356 (M+H)+.
Exemplo 17
ácido (3S)-1- {[trans-5-amino-4-(2,4-diclorofenil)cicloex-l-en-l-il]metil}piperidin-3-carboxíIico
Exemplo 17A
(3S)—1—{[trans-4-(2,4-diclorofenil)-5-nitrocicloex-1-en-l-il}metilpiperidina-3-carboxilato de etila
A uma solução fria (O0C) de CH2Cl2 (I mL) soluçãode Exemplo IlA (141 mg, 0,47 mmol) , cloreto de metanosulfo-nila (0,041 mL, 0,57 mmol) e trietilamina (0,173 mL, 1,23mmol) foram adicionados. Depois de ter sido agitada a 0°Cpor cinco minutos, mais trietilamina (0,080 mL, 0,571 mmol)e nipecotato de (S)-(+)-etila (94 mg, 1,2 mmol) foram adici-onados à mistura reacional. A solução foi agitada de 0°C àtemperatura ambiente durante a noite. Foi diluída comCH2Cl2, lavada com água e salmoura, seca sobre sulfato desódio, filtrada, concentrada sob pressão reduzida, e purifi-cada por cromatografia líquida de alta pressão (eluíndo com0-70% acetonitrila/água e 0,1% ácido trifluoracético) parafornecer o composto título (115 mg, 55%). 1H RMN (400 MHz,CDCl3) δ ppm 7,40 (d, 1H), 7,23-7,20 (m, 2H), 5,75-5,65 (m,1H), 5,15-5,00 (m, 1H) , 4,20-4,10 (m, 2H) , 4, 08-3, 95 (m,1H) , 3,01-2,83 (m, 2H) , 2, 77-2, 63 (m, 2H) , 2, 63-2, 50 (m,4H) , 2,30-2,10 (m, 3H) , 2,10-1,95 (m, IH),- 1, 95-1, 85 (m,1H), 1, 80-1, 70 (m, 1H) , 1,23 (t, 3H) . EM (DCI) m/z 441 (M+H)+.
Exemplo 17B
(3S)-1-{[trans-5-amino-4-(2,4-diclorofenil) ciclo-ex-l-en-l-il]metil}piperidina-3-carboxilato de etila
A uma solução de Exemplo 17A (75 mg, 0,16 mmol) emuma mistura de metanol/ácido acético (1,0 mL/1,0 mL), pó deZn (170 mg, 2,60 mmol) foi adicionado à temperatura ambien-te. A mistura reacional foi agitada por trinta minutos, fil-trada, concentrada sob pressão reduzida e purificada porcromatografia líquida de alta pressão (eluíndo com 0-70%acetonitrila/água e 0,1% ácido trifluoracético) para forne-cer o composto titulo (60 mg, 86%). EM (DCI) m/z 411 (M+H)+.
Exemplo 17C
ácido (3S)-1- {[trans-5-amino-4-(2,4-diclorofenil)cicloex-l-en-l-il]metil}piperidina-3-carboxíIico
A uma solução de Exemplo 17B (55 mg, 0,13 mmol) emuma mistura de tetraidrofurano/H20 (1,0 mL/0,5 mL) , LiOH (19mg, 0,80 mmol) foi adicionado à temperatura ambiente. A mis-tura reacional foi agitada durante a noite. Foi acidifiçadacom 2N HCl em éter até pH=3 e purificada por cromatografialiquida de alta pressão (eluindo com 0-70% acetonitrila/águae 0,1% ácido trifluoracético) para fornecer o composto titu-lo (32 mg, 63%). 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 7,78 (s,IH) , 7, 55-7, 52 (m, 1H) , 7, 42-7, 38 (m, 1H) , 6,21 (s, 1H) ,4, 0-3, 90 (m, 1H) 3, 85-3, 70 (m, 2H), 3, 65-3, 50 (m, 1H) , 3,20-2,8 (m, 3H), 2,75-2,55 (m, 3H), 2,50-2,40 (m, 3H), 2,35-2,20(m, 2H), 2,05-1,85 (m, 2H). EM (APCI) m/z 383 (M+H)+.
Exemplo 18
ácido (3R)-l-{[trans-5-amino-4-(2,4-diclorofenil)cicloex-l-en-l-ilimetil}piperidina-3-carboxílico
Exemplo 18A
(3R) —1—{[trans-4-(2,4-diclorofenil)-5-nitrocicloex-1-en-l-il]metil}piperidina-3-carboxilato de etila
A uma solução fria (O0C) de CH2Cl2 (3 mL) soluçãode Exemplo IlA (150 mg, 0,50 mmol), cloreto de metanosulfo-nila (0, 043 mL, 0,58 mmol) e trietilamina (0,173 mL, 1,23mmol) foram adicionados. Depois de ter sido agitada a 0°Cpor cinco minutos, mais trietilamina (0,080 mL, 0,571 mmol)e nipecotato de (R)-(+)-etil (94 mg, 1,2 mmol) foram adicio-nados à mistura reacional. A solução foi agitada e deixadaaquecer de 0°C à temperatura ambiente durante a noite. Foidiluída com CH2CI2, lavada com água e salmoura, seca sobresulfato de sódio, filtrada, concentrada sob pressão reduzidae purificada por cromatografia líquida de alta pressão (elu-índo com 0-70% acetonitrila/água e 0,1% ácido trifluoracéti-co) para fornecer o composto título (125 mg, 57%). 1H RMN(400 MHz, CDCl3) δ ppm 7,39 (d, 1H) , 7,23-7,21 (m, 2H) ,5, 70-5, 60 (m, 1H) , 5,15-5,00 (m, 1H) , 4,20-4,11 (m, 2H) ,4, 05-3, 95 (m, IH),. 3, 00-2, 80 (m, 2H) , 2, 75-2, 65 (m, 2H) ,2, 65-2, 50 (m, 4H) , 2,30-2,15 (m, 3H) , 2,10-1,95 (m, 1H) ,1,95-1,85 (m, 1H), 1,80-1,70 (m, 1H), 1,27 (t, 3H). EM (DCI)m/z 441 (M+H)+.
Exemplo 18B
(3R)-l-{[trans-5-amino-4-(2,4-diclorofenil) ciclo-ex-l-en-l-il]metil}piperidina-3-carboxilato de etila
A uma solução de Exemplo 18A (100 mg, 0,24 mmol)em uma mistura de metanol/ácido acético (1,0 mL/1,0 mL) , póde Zn (170 mg, 2,6 mmol) foi adicionado à temperatura ambi-ente. A mistura reacional foi agitada por 30 minutos, fil-trada, concentrada sob pressão reduzida e purificada porcromatografia líquida de alta pressão (eluíndo com 0-70%acetonitrila/água e 0,1% ácido trifluoracético) para forne-cer o composto título (78 mg, 78%) . 1H RMN (400 MHz, meta-nol-d4) δ ppm 7,62 (br s, 1H) , 7,51 (br s, 1H) , 7,39 (br s,1H) , 6, 30-6, 20 (m, 1H) , 4,21 (q, 2H) , 3, 95-3, 85 (m, 1H) ,3,8-3,5 (m, 4H), 3,15-2,80 (m, 4H), 2, 75-2, 40 (m, 3H) , 2,35-2,20 (m, 2Η) , 2,10-1,90 (m, 2Η), 1,65-1,50 (m, 1Η), 1,30 (t,3Η). EM (DCI) m/z 411 (Μ+Η)+.
Exemplo 18C
ácido (3R)-1- { [trans-5-amino-4-(2,4-diclorofenil)cicloex-l-en-l-il]metil}piperidin-3-carboxilico
A uma solução de Exemplo 18B (71 mg, 0,13 mmol) emmistura de tetraidrofurano/H20 (1,0 mL/0,5 mL) , LiOH (25 mg,1,03 mmol) foi adicionado à temperatura ambiente. A misturareacional foi agitada durante a noite. Foi acidifiçada com2N HCl em éter até pH=3 e purificada por cromatografia li-quida de alta pressão (eluindo com 0-70% acetonitrila/água e0,1% ácido trifluoracético) para fornecer o composto titulo(35 mg, 53%). 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 7,78 (s,1H) , 7, 55-7, 52 (m, 1H) , 7, 42-7, 38 (m, 1H) , 6,20 (s, IH)..,4, 05-3, 85 (m, 1H) 3, 82-3, 70 (m, 2H) , 3, 63-3, 48 (m, 1H) ,3,20-2,8 (m, 3H) , 2, 75-2, 55 (m, 3H) , 2, 50-2, 40 (m, 3H) ,2, 35-2,20 (m, 2H) , 2, 07-1, 89 (m, 2H). EM (APCI) m/z 383 (M+H)+.
Exemplo 19
trans-3-{ [3-(trifluormetil)-5,6-diidro[1, 2, 4] tri-azol[4,3-a] pirazin-7(8H)-il] metil}-6-(2,4,5-trifluorfenil)cicloex-3-en-l-amina
Exemplo 19A
trans-4-nitro-3-(2,4,5-trifluorfenil)cicloexanona2,4,5-Trifluor-p-nitroestireno (7,8 g, 38,4 mmol)e 2-trimetilsiloxi-l,3-butadieno (8,18g, 57,6 mmol) forammisturados em tolueno (10 ml). A reação foi aquecida a 120°Cdurante a noite. A mistura reacional foi resfriada à tempe-ratura ambiente, concentrada e tratado com ácido trifluora-cético (10 mL) e CH2Cl2' (10 mL) a 0°C. A solução foi agitadapor 30 minutos, então NaHCC>3 saturado foi adicionado paraajustar pH (-7). A mistura foi extraída com acetato de etila(3x) e os extratos orgânicos combinados foram lavados comágua e salmoura, e então concentrados. Uma quantidade mínimade cloreto de metileno foi adicionada ao resíduo para indu-zir a cristalização. 0 cristais foram coletados por filtra-gem e o líquido de origem foi submetida à cromatografia decoluna (eluíndo com 25 % acetato de etila/hexano). 0 materi-al recristalizado e cromatografado foi combinado para rendero composto título (7,0, 70%). 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ ppm2, 29-2, 82 (m, 6 Η), 3, 73-3, 89 (m, 1 Η), 5, 06-5,29 (m, 1 Η) ,6,86-7,12 (m, 2 H). EM (ESI) m/z 214 (M+H) +.
Exemplo 19B
trans-2-bromo-5-nitro-4- (2, 4 , 5-trif luorfenil) οί-ο Ioex-1-eno-l-carba Ide ido
PBr3 (4,56 mL, 48 mmol) foi adicionado a uma solu-ção fria (O0C) de N, N-dimetilf ormamida (4,5 ml, 58,2 mmol)em CH2Cl2 (45 ml). A mistura foi agitada a O0C por uma horae então o Exemplo 19A (5,3 g, 19,4 mmol) foi adicionado. Areação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. Amistura foi resfriada a O0C e NaHCO3 saturado foi adiciona-do. Foi então extraída por CH2Cl2 (3X) e lavada com salmou-ra. A camada orgânica foi combinada, concentrada e submetidaà cromatografia de coluna (eluíndo com 20 % acetato de eti-la/hexano) para render o composto título: 2,9 g (41%). 1HRMN (300 MHz, CDCl3) δ ppm 2, 93-3, 35 (m, 4 Η) , 3,68-4,00(m, ./ = 6,10 Hz, 1 Η), 4, 85-5, 23 (m, 1 Η), 6,83-7,14 (m, 2 Η) ,10,02 (s, 1 Η). EM (ESI) m/z 364, 366 (M+H) +.
Exemplo 19C
[trans-2-bromo-5-nitro-4-(2,4,5-trifluorfenil) ci-cloex-l-en-l-il]metanol
Ao Exemplo 19B (2 g, 5,5 mmol) em CH2Cl2 (12 mL) ,triacetoxiboroidreto de sódio (3,5 g, 16,5 mmol) foi adicio-nado. Depois de agitação durante a noite, a mistura reacio-nal foi diluída com acetato de etila (50 mL) e NaHCO3 satu-rado foram adicionados. A mistura foi extraída com acetatode etila (3X). Os extratos orgânicos combinados foram secossobre Na2SO4, concentrados e purificados por cromatografiaflash (eluíndo com 25 % acetato de etila em hexano) pararender o composto título (1,56 g, 78 %). 1H RMN (300 MHz,CDCl3) δ ppm 2,68-3,14 (m, 4 Η) , 3,62-3,91 (m, 1 Η) , 4,36(s, 2 H), 4,97-5,21 (m, 1 Η) , 6,84-7,10 (m, 2 H) . EM (ESI)m/z 366, 368 (M+H)
Exemplo 19D
[trans-5-nitro-4-(2,4,5-trifluorfenil)cicloex-l-en-1-il]metanol
0 Exemplo 19C (2,3 g, 6/4 mmol) foi dissolvido emN,N-dimetilformamida (5 mL). Tributil amina (4,6 mL, 19,3mmol) foi adicionada seguida por HCOOH (0,6 mL, 12,8mmol).dicloreto de Bis(trifenilfosfina)paládio(II) (23 mg, 0,03mmol) foi adicionado e a reação foi aquecida a 80°C por du-rante a noite. A mistura foi resfriada à temperatura ambien-te, filtrada, concentrada, e submetida à cromatografia decoluna (eluíndo com 50 % acetato de etila/hexano) para obtero composto título (1 g, 60 %). 1H RMN (300 MHζ, CDCl3) δ ppm2,24-2,62 (m, 2 Η), 2,71-2,84 (m, 3 Η), 3,41-3,73 (m, 1 Η),4,96-5,21 (m, 1 Η), 5,80 (d, J=2,37 Hz, 1 Η), 5,81 (s, 1 Η),6,82-7,12 (m, 2 Η). EM (ESI) m/z 288 (Μ+Η)+.
Exemplo 19Ε
metanosulfonato de [trans-5-nitro-4- (2,4,5-trifluor-fenil) cicloex-l-en-l-il]metila
O Exemplo 19D (270 mg, 0,94 mmol) e trietil amina(0,33 mL, 2,35 mmol) foram misturados em CH2CI2 (2 mL) . Amistura foi resfriada a 0°C e cloreto de metanosulfonila(0,087 mL, 1,18 mmol) foram adicionados. Foi deixada aquecerà temperatura ambiente e agitada por uma hora. A mistura foiconcentrada e submetida à cromatografia de coluna (eluindocom 40 % acetato de etila/hexano) para obter o composto ti-tulo (280 mg, 82 %). 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ ppm 2,41-2,65(m, 2 Η) , 2, 75-2, 92 (m, 2 Η), 3,06 (s, 3 Η), 3,50-3,71 (m, 1Η) , 4,68 (s, 2 Η) , 4,95-5,13 (m, 1 Η), 6,01 (s, 1 Η), 6,83-7,12 (m, 2 H). EM (ESI) m/z 366 (M+H)+.Exemplo 19F
trans-3-{ [3-(trifluormetil)-5,6-diidro[1, 2, 4] tri-azol [4,3-ot] pirazin-7 (8H)-il }metil}-6- (2 , 4 , 5-trif luorfenil)cicloex-3-en-l-amina
Etapa A
O Exemplo 19E (66mg, 0,18 mmol), 3-trifluormetil-5,6,7,8-tetraidro-[l,2,4]triazol[4,3-a]pirazina (preparadoscomo descrito em D. Kim et al, J. Med. Chem. 2005, 48, 141-151).. 41,6 mg, 0,216 mmol), e trietil amina (62,6 mL, 0,45pmol) foram misturados em 1 mL de cloreto de metileno e agi-tados por dois dias. A mistura foi então purificada por cro-matografia flash (eluíndo com 60-70% acetato de eti-la/hexano) para dar a nitro amina desejada.Etapa B
O intermediário da etapa A (18,4 mg), pó de zinco(60 mg) foi misturado em 0,8 mL cada de ácido acético e me-tanol e então aquecido a 75°C por duas horas. A mistura foiresfriada à temperatura ambiente, e filtrada através de Ce-Iite. O filtrado foi concentrado e então purificado por cro-matografia liquida de alta pressão de fase reversa (eluindocom 0-70% acetonitrila/água e 0,1% ácido trifluoracético)para dar o composto titulo. 1H RMN (400MHz, metanol-d4) δppm 2, 23-2, 36 (m, 1 Η), 2, 46-2, 55 (m, J=4,60 Hz, 2 Η) , 2,68(dd,J=17, 34, 4, 76 Hz, 1 Η), 3,03 (t, J=5,52 Hz, 2 Η) , 3,24-3,29 (m, 3 Η) , 3, 76-3, 86 (m, 1 Η) , 3,89 (s, 2 Η) , 4,24 (t,J=5,37 Hz, 2 Η) , 5,90 (s, 1 Η) , 7,19-7,29 (m, 1 Η) , 7,35-7,46 (m, IH).). EM (ESI) m/z 432 (M+H)+.
Exemplo 20
trans-3- [(4-acetilpiperazin-l-il)metil]-6-(2,4,5-trifluorfenil)cicloex-3-en-l-amina
Exemplo 2OA
trans-4-bromo-3- (hidroximetil)-6-(2,4,5-trifluor-fenil)cicloex-3-en-l-ilcarbamato de terc-butila
Exemplo 19C (2,5 g, 6,87 mmol) foi dissolvido emmetanol (5 mL) . Ácido acético (5 mL) e zinco (3,57 g, 8 eq. )foram adicionados. A mistura reacional foi aquecida a 80°Cpor duas horas, resfriada à temperatura ambiente, e filtra-da. 0 filtrado foi lavado com hidróxido de amônio. A misturafoi extraída com acetato de etila (3x). O extrato orgânicocombinados foi seco sobre Na2SO4, e concentrado. 0 concen-trado foi dissolvido em tetraidrofurano (10 mL) , e dicarbo-nato de di-terc-butila (1,43 g, 1,1 eq.) foi adicionado. De-pois de trinta minutos, a mistura reacional foi concentradae submetida à cromatografia de coluna (eluindo com 20 % ace-tato de etila/hexano) para dar o composto titulo (2,54 g,85% para 2 etapas). 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ ppm 1,23-1,46(s, 9 Η) , 2,15-2,32 (m, 1H) , 2,61-2,91 (m, 3 Η) , 3,30 (d,J=5, 80 Hz, 1 Η) , 4,07 (s, 1 Η) , 4,20-4, 44 (m, 3 Η) , 6,81-6,97 (m, 1 Η), 7,11 (s, 1 H). EM (ESI) m/z 436, 438 (M+H)+.
Exemplo 20B
trans-3-(hidroximetil)-6-(2,4,5-trifluorfenil) ci-cloex-3-en-l-ilcarbamato de terc-butila
O Exemplo 20A (2,8 g, 6,4 mmol) foi dissolvido emN, N-dimetilformamida (5 mL) . Tributil amina (4,6 mL, 19,3mmol) foi adicionada seguida por HCOOH (0,6 mL, 12,8mmol).Dicloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (23 mg, 0,03mmol) foi adicionado e a reação foi aquecida a 80°C por du-rante a noite. A mistura foi resfriada à temperatura ambien-te, filtrada, concentrada e submetida à cromatografia de co-luna (eluindo com 25 % acetato de etila/hexano) para dar ocomposto titulo (1,6 g, 70 %). 1H RMN (300. MHz, CDCl3) δ ppm1,21-1,43 (s, 9 Η), 1,91-2,21 (m, 2 Η), 2,24-2, 56 (m, 3 Η) ,2,94-3,19 (m, 1 Η), 3,97-4,04 (m, 2 Η), 5,74 (s, 1 Η), 6,76-6, 99 (m, 1 Η) , 7, 04-7, 22 (m, J=I, 00 Hz, 1 H) . EM (ESI) m/z358 (M+H)+.
Exemplo 20C
trans-3-formil-6-(2,4,5-trifluorfenil)cicloex-3-en-1-ilcarbamato de terc-butila
O Exemplo 20B (2 g, 5,6 mmol) e periodinano deDress-Martin (3,3 g, 8,4 mmol) foram misturados em CH2Cl2(10 mL) . A solução foi agitada por duas horas. A mistura foifiltrada, concentrada, e submetida à cromatografia de coluna(eluindo com 20 % acetato de etila/hexano) para obter o com-posto titulo (1,6 g, 81%). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm1,14-1,28 (m, 9 Η), 2,05-2,15 (m, 1 Η), 2, 57-2, 73 (m, 2 Η) ,3,02-3,12 (m, J=7,02 Hz, 1 Η) , 3,22 (d, J=7,02 Hz, 1 Η) ,3, 76-3, 93 (m, J=5,49 Hz, 1 Η) , 6,84 (d, J=9,46 Hz, 1 Η) ,6,98 (s, 1 Η) , 7,27-7, 64 (m, 2 Η) , 9,48 (s, 1 H) . EM (ESI)m/z 356 (M+H)+.
Exemplo 2OD
trans-3-[(4-acetilpiperazin-l-il)metil]-6-(2, 4, 5-trifluorfenil)cicloex-3-en-l-aminaEtapa A
O Exemplo 20C (50 mg, 0,14 mmol) e N-acilpipe-rizina (0,17mmol) foram misturados em 1 mL cada de metanol emetanol tampão (pH = 4, acetato de sódio: ácido acético,1:1). A mistura foi agitada por 0,5 hora e NaCNBH3 (25 mg,0,19 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada por duashoras, filtrada, e purificada por cromatografia liquida dealta pressão de fase reversa (eluindo com 0% a 70% acetoni-trila/ 0,1% ácido trifluoracético aquoso).
Etapa B
O intermediário da etapa A (50 mg) foi tratado comácido trifluoracético/CH2Cl2 (lmL:lmL) e agitado por umahora. o produto foi purificado por cromatografia liquida dealta pressão de fase reversa (eluindo com 0% a 70% acetoni-trila/ 0,1% ácido trifluoracético aquoso) . 1H RMN (500 MHz,metanol-d4 δ ppm 2,16 (s, 3 Η) , 2, 34-2, 52 (m, 1 Η) , 2,51-2,64 (m, 2 H), 2,72 (dd, J=16,78, 5,19 Hz, 1 Η) , 3,28-3,43(m, 6 H), 3, 72-3, 94 (m, 5 Η), 6,17 (s, 1 Η) , 7,20-7,31 (m, 1Η), 7,34-7,46 (m, 1 H). EM (ESI) m/z 368 (M+H)+.
Exemplo 21
trans-3-(3, 4-diidroisoquinolin-2(IH)ilmetil)-6-(2,4,5-trifluorfenil)cicloex-3-en-l-amina
O composto titulo foi sintetizado usando o proce-dimento como descrito no Exemplo 19F pela substituição de1,2,3,4-tetraidroisoquinolina por 3-trifluormetil-5,6,7, 8-tetraidro-[1,2,4]triazol[4,3-a]pirazina. 1H RMN (400 MHz,metanol-d4) δ ppm 2,44-2,55 (m, 1 Η), 2,61 (br s, 2 Η), 2,75(dd, J=I6,88, 4,91 Hz, 1 Η), 3,24 (br s, 2 Η), 3,32-3,40 (m,1 Η) , 3,6 (muito br s, 2H) , 3, 86-3, 92 (m, 1 Η) , 3,95 (s, 2Η) , 4,44 (br s, 2 Η) , 6,22 (s, 1 Η) , 7, 20-7, 36 (m, 5 Η) ,7,38-7,46 (m, 1 H). EM (ESI) m/z 373 (MH-H)+.
Exemplo 22
N- ([trans-5-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)cicloex-1-en-l-il]metil}-N-fenilamina
O composto titulo foi sintetizado usando o proce-dimento como descrito no Exemplo 20D pela substituição deanilina por N-acilpiperizina. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) δppm 2,21-2,35 (m, 1 Η), 2,39-2,50 (m, 2 Η), 2,54-2,63 (m, 1H) 3 3, 18-3,28 (m, 1 Η) , 3, 68-3, 83 (m, 3 Η) , 5,87 (s, 1 Η) ,6, 70-6, 82 (m, J=8,13, 8,13 Hz, 3 Η) , 7,11-7,27 (m, 3 Η) ,7,30-7,43 (m, 1 H). EM (ESI) m/z 333 (M+H)+.Exemplo 23
4-(([trans-3-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)cicloex-1-en-l-il]metil}amino)benzamida
O composto título foi sintetizado usando o proce-dimento como descrito no Exemplo 20D pela substituição de 4 —aminobenzamida por N-acilpiperizina. 1H RMN (400 MHz, meta-nol-d4) δ ppm 2,28 (s, 1 Η), 2,46 (s, 2 Η), 2,52-2,62 (m, 1Η), 3,17-3,28 (m, 1 Η), 3,72-3,86 (m, 3 Η), 4,81 (nenhum, 12Η) , 5,84 (s, 1 H), 6,63 (d, J=8,59 Hz, 2 Η), 7,16-7,27 (m, 1Η) , 7, 32-7, 44 (m, 1 Η) , 7,68 (d, J=8,59 Hz, 1 H) . EM (ESI)m/z 375 (M+H)+.
Exemplo 24
N-{ [trans-5-amino-4- (2,4,5-trifluorfenil)cicloex-1-en-l-ilimetil}-N-benzilamina
O composto título foi sintetizado usando o proce-dimento como descrito no Exemplo 20D, pela substituição debenzilamina por N-acilpiperizina. 1H RMN (300 MHz, metanol-d4) δ ppm 2, 30-2, 72 (m, 4 Η), 3,19-3,26 (m, 1 Η) , 3,70 (s, 2Η), 3,75-3,89 (m, 1 Η), 4,24 (s, 2 Η), 6,06 (d, J=I,70 Hz, 1Η), 7,17-7,32 (m, 1 Η), 7, 33-7, 45 (m, 1 Η) , 7, 45-7, 57 (m, 5H). EM (ESI) m/z 347 (M+H)+.
Exemplo 25
N-{[trans-5-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil) cicloex-1-en-l-il]metil}piridin-2-amina
0 composto título foi sintetizado usando o proce-dimento como descrito no Exemplo 20D pela substituição de 2-aminopiridina por N-acilpiperizina. 1H RMN (300 MHz, meta-nol-d4) δ ppm 2,26-2,41 (m, 1 Η), 2,39-2,52 (m, 2 Η), 2,52-2,63 (m, 1 Η), 3,75-3,90 (m, 1 Η), 4,02 (s, 2 Η), 5,86 (s, 1Η), 6,90-6,99 (m, 1 Η), 7,10 (d, J=9,15 Hz, 1 Η), 7,19-7,31(m, 1 Η), 7,33-7,44 (m, 1 Η), 7,85-7,91 (m, J=5,76 Hz, 1 Η),7, 92-8, 02 (m, 1 Η) , 7, 93-8, 02 (m, 1 Η) . EM (ESI) m/z 334 (Μ+Η)+.
Exemplo 2 6
N- {[trans-5-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)cicloex-1-en-l-il]metil}-N-[4-(metilsulfonil)fenil]amina
O composto titulo foi sintetizado usando o proce-dimento como descrito no Exemplo 20D pela substituição de 4-metilsulfonilanilina por N-acilpiperizina. 1H RMN (300 MHζ,metanol-d4) δ ppm 2,12-2,31 (m, 1 Η) , 2,46 (s, 3 Η) , 3,02(s, 3 Η) , 3,17-3,28 (m, 1 Η), 3, 70-3, 88 (m, 3 Η), 5,85 (s, 1Η) , 6,72 (d, J= 9,15 Hz, 2 Η), 7,13-7,29 (m, ·1 Η), 7,31-7,43(m, 1 Η) , 7,63 (d, J= 8,82 Hz, 2 H) . EM (ESI) m/z 411 (M+H)+.
Exemplo 27
4-({[trans-5-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)cicloex-1-en-l-il]metil}amino)-N,N-dimetilbenzamidaExemplo 27A
3-[(dimetilamino)carbonil]fenilcarbamato de terc-butila
ácido 3-N-BOC-aminobenzóico (200 mg, 0,84mmol),N'N-dimetilamina (2M em tetraidrofurano, 1,2 mL, 2,52 mmol),tetrafluorborato de O-benzotriazol-l-il-N,Ν,N',N1-tetrame-tilurônio (352 mg, 1,1 mmol), e trietilamina (0,24 mL, 1,68mmol) foram misturados em N,N-dimetilformamida (1 mL). Amistura foi agitada por duas horas à temperatura ambiente.Água (10 mL) foi adicionada, e a mistura foi extraída comacetato de etila (3 χ 10 mL) . As camadas orgânicas combina-das foram secas (Na2SO4), filtradas, e concentradas sobpressão reduzida. 0 produto bruto foi purificado em silicagel (eluindo com 30% acetato de etila em hexano) para rendero composto titulo (178 mg, 80 %). 1H RMN (300 MH ζ, metanol-d4) δ ppm 1,52 (s, 9 Η) , 3,00 (s, 3 Η) , 3,09 (s, 3 Η), 7,02(d, J= 7,46 Hz, 1 Η), 7,33 (t, J=8,14 Hz, 1 Η), 7, 42-7, 49 (m,1Η), 7,51 (t, J=I,70 Hz, 1 H) . EM (DCI) m/z 365 [M+H] +.
Exemplo 27B
3-amino-N,N-dimetilbenzamida
O Exemplo 27A (50 mg) foi tratado com ácido tri-fluoracético/CH2Cl2 (ImLrlmL) e agitado por uma hora. A mis-tura foi concentrada à secura sob pressão reduzida para daro composto titulo. 1H RMN (300 MHz, metanol-d4) δ ppm 3,66(d, 6 Η) , 7,43 (d, J=If 70Hz, 1 Η) , 7,49 (dd, J=7,80, 2,37Hz, 1 Η) , 7, 52-7, 58 (m, 1 Η) , 7,63 (d, J=7,80 Hz, 1 H). EM(DCI) m/z 265 [M+H]+.
Exemplo 27C
4-({[trans-5-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)cicloex-1-en-l-il]metil}amino-N,N-dimetilbenzamida
O composto titulo foi sintetizado usando o proce-dimento como descrito no Exemplo 20D pela substituição deExemplo 27B por N-acilpiperizina. 1H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 2,13-2,34 (m, J=2,15 Hz, 1 Η), 2, 39-2, 50 (m, 2 Η),2,50-2,62 (m, 1 Η), 2,99 (s, 6 Η), 3,19-3,29 (m, 1 Η), 3,70-3, 85 (m, 3 Η), 5,84 (s, 1 Η) , 6,64 (d, J=8,90 Hz, 2 Η),7,13-7,28 (m, 3 Η), 7,31-7,60 (m, 1 H) . EM (ESI) m/z 4 04 (M+H)+.
Exemplo 28
N-{[trans-5-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)cicloex-1-en-l-il}metil}-N-[2-(metilsulfonil)fenil]amina
0 composto título foi sintetizado usando o proce-dimento como descrito no Exemplo 20D pela substituição de 2-metilsulfonilanilina por N-acilpiperizina. 1H RMN (400 MHz,metanol-d4) δ ppm 2, 43-2, 50 (m, 2 H) , 2,51-2,62 (m, 1 Η),3,08 (s, 3 Η) , 3, 20-3,28 (m, 2 Η), 3, 74-3, 84 (m, 1 Η), 3,93(s, 2 Η), 5,89 (s, 1 Η), 6,81 (t, J= 7,52 Hz, 1 Η) , 6,87 (d,J= 8,29 Hz, 1 H), 7,17-7,27 (m, 1 Η) , 7,32-7,41 (m, 1 Η) ,7, 44-7, 50 (m, 1 Η) , 7,71 (dd, J= 7, 98, 1, 53 Hz, 1 H) . EM(ESI) m/z 411 (M+H)+.
Exemplo 29
ácido 4- ({[trans-5-amino-4- (2,4,5-trifluorfenil)cicloex-1-en-l-il]metil}aminolbenzóico
O composto título foi sintetizado usando o proce-dimento como descrito no Exemplo 20D pela substituição deterc-butil 4-aminobenzoato de por N-acilpiperizina. 1H RMN(400 MHz, metanol-d4) δ ppm 2,14-2,31 (m, 1 Η) , 2,41-2,50(m, 2 Η) , 2, 49-2, 62 (m, 1 Η), 3,18-3,28 (m, 1 Η), 3,70-3,87(m, 3 Η) , 5,84 (s, 1 Η) , 6,62 (d, J= 8,90 Hz,' 2 Η) , 7,16-7, 26 (m, 1 Η) , 7,31-7,42 (m, 1 Η) , 7,78 (d, J= 8,90 Hz, 2H). EM (ESI) m/z 376 (M+H)+.
Exemplo 30
6-({[trans-5-amino-4- (2,4,5-trifluorfenil)cicloex-1-en-l-il]metil}amino)nicotinamida
O composto título foi sintetizado usando o proce-dimento como descrito no Exemplo 20D pela substituição de 6-aminonicotinamida por N-acilpiperizina. 1H RMN (400 MHz, me-tanol-d4) δ ppm 2,29-2, 40 (m, 1 Η) , 2,41-2,51 (m, 2 Η) ,2,52-2,63 (m, 1 Η), 3,21-3,30 (m, 1 Η), 3,80-3,87 (m, 1 Η),4,07 (s, 2 Η), 5,86 (s, 1 Η), 7,07 (d, J= 9,51 Hz, 1 Η),7,19-7,28 (m, 1 Η), 7,31-7,45 (m, 1 Η), 8,28 (dd, J= 9,36,1,99 Hz, 1 Η), 8,45 (d, J= 1,84 Hz, 1 Η). EM (ESI) m/z 377(Μ+Η)+.
Exemplo 31
3-({[trans-5-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)cicloex-1-en-l-il}metil}amino)benzamida
O composto título foi sintetizado usando o proce-dimento como descrito no Exemplo 20D pela substituição de 3-aminobenzamida por N-acilpiperizina. 1H RMN (400 MHz, meta-nol-d4) δ ppm 2,21-2,34 (m, J= 9,51 Hz, 1 Η) , 2,45 (s, 2 Η) ,2,57 (dd, J= 17,18, 4,91 Hz, 1 Η), 3,20-3,29 (m, 1 Η), 3,71-3,85 (m, 3 Η) , 5,86 (s, 1 Η), 6,84 (dd, J= 8,13, 1,69 Hz, 1Η) , 7,08-7,17 (m, 2 Η), 7,17-7,26 (m, 2 Η), 7,30-7,41 (m, 1H). EM (ESI) m/z 375 (M+H)+.
Exemplo 32
4 - { [trans-5-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)cicloex-1-en-l-il]metil}piperazina-l-carboxilato de etila
O composto título foi sintetizado usando o proce-dimento como descrito no Exemplo 20D pela substituição de 1-etoxicarbonilpiperazina por N-acilpiperizina. 1H RMN (500MHz, metanol-d4) δ ppm 1,28 (t, J= 7,02 Hz, 3 Η), 2,38-2,48(m, 1 H), 2,52-2,60 (m, 2 Η), 2,71 (dd, J= 16,78, 5,19 Hz, 1Η) , 3,20-3,29 (m, 8 Η) , 3,77 (s, 2 Η) , 3,81-3,90 (m, 1 Η) ,4,18 (q, J= 7,22 Hz, 2 Η) , 6,16 (s, 1 Η) , 7,20-7,31 (m, 1Η), 7,34-7,50 (m, 1 H). EM (ESI) m/z 398 (M+H)+.
Exemplo 33trans-3-{[2-(trifluormetil)-5,6-diidroimidazo[1,2-a]pirazin-7(8H)-il] metil}-6-(2,4,5-trifluorfenil)cicloex-3-en-l-amina
O composto título foi sintetizado usando o proce-dimento como descrito no Exemplo 19F pela substituição de 2-trifluormetil-5,6,7,8-tetraidro-imidazo[1,2-a]pirazina (pre-parado como descritos em D. Kim et al, J. Med. Chem. 2005,48, 141-151,) por 3-trifluormetil-5,6,7,8-tetraidro-[1, 2, 4]triazol [4, 3-a] pirazina. 1H RMN (500 MH ζ, metanol-d4) δ ppm2,31-2,39 (m, 1 Η), 2,49-2,57 (m, 2 Η), 2,71 (dd, J= 17,09,4,88 Hz, 1 Η), 3,22 (t, J= 5,49 Hz, 2 Η), 3,27 (dd, J= 7,48,2,29 Hz, 1 Η), 3,46 (s, 2 Η), 3, 79-3, 87 (m, 1 Η) , 3,92 (s, 2Η) , 4,19-4,24 (m, 2 Η) , 5,99 (s, 1 Η) , 7,21-7,28 (m, 1 Η) ,7,38-7,45 (m, 1 Η), 7,60 (s, 1 H). EM (ESI) m/z 431 (M+H)+.
Exemplo 34
N-[trans-5-amino-4- (2,4,5-trifluorfenil)cicloex-1-en-l-il]metil}-N-I,3-benzodioxol-5-ilamina
0 composto título foi sintetizado usando o proce-dimento como descrito no Exemplo 20D pela substituição de3, 4-(metilenodióxi)anilina por N-acilpiperizina. 1H RMN (400MHz, metanol-d4) δ ppm 2, 23-2, 39 (m, 1 Η) , 2, 44-2, 52 (m, 2Η) , 2,58 (dd, J= 17, 95, 5, 98 Hz, 1 Η) , 3,17-3,27 (m, 1 Η) ,3,68-3,81 (m, 1 Η) , 3,86 (s, 2 Η) , 5,95 (s, 2 Η) , 5,93 (s, 1Η) , 6,57 (dd, J= 8, 44, 2, 30 Hz, 1 Η), 6,70 (d, J= 2,15 Hz, 1Η) , 6,81 (d, J= 8,29 Hz, 1 Η), 7,18-7,28 (m, 1 Η) , 7,30-7,40(m, 1 H). EM (ESI) m/z 376 (M+H)+.
Exemplo 35
N-([trans-5-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil) cicloex-1-en-l-il]metil}-N-2,3-diidro-l,4-benzodioxin-6-ilamina
O composto titulo foi sintetizado usando o proce-dimento como descrito no Exemplo 20D pela substituição de3,4-etilenodióxi anilina por N-acilpiperizina. 1H RMN (400MHz, metanol-d4) δ ppm 2,26-2, 38 (m, 1 Η) , 2, 43-2, 52 (m, 2Η) , 2,59 (dd, J= 16, 72, 5, 68 Hz, 1 Η) , 3,16-3,27 (m, 1 Η) ,3,71-3,83 (m, 1 Η), 3,89 (s, 2 Η), 4,20-4,29 (m, 4 Η) , 5,97(s, 1 Η) , 6, 67-6, 73 (m, 1 Η) , 6,76 (d, J= 2,45 Hz, 1 Η) ,6,88 (d, J= 8,59 Hz, 1 Η), 7,18-7,29 (m, 1 Η), 7,31-7,41 (m,1 H). EM (ESI) m/z 391 (M+H)+.
Exemplo 36
trans-3- [ (4-fenilpiperazin-l-il) metil]-6-(2,4 , 5-trifluorfenil)cicloex-3-en-l-amina
O composto titulo foi sintetizado usando o proce-dimento como descrito no Exemplo 20D pela substituição de 1-fenilpiperazina por N-acilpiperizina. 1H RMN (400 MHz, meta-nol-d4) δ ppm 2, 42-2, 54 (m, 1 Η) , 2, 53-2, 62 (m, 2 Η) , 2,75(dd, J= 16,88, 4,30 Hz, 1 Η), 3,41-3,58 (m, 9 Η), 3,84-3,90(m, 3 Η) , 6,22 (s, 1 Η), 6,94 (t, J= 7,36 Hz, 1 Η), 7,03 (d,J= 7,98 Hz, 2 Η), 7,22-7,33 (m, 3 Η), 7,36-7,46 (m, 1 H). EM(ESI) m/z 402 (M+H)+.
Exemplo 37
l-{ [trans-5-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil) cicloex-1-en-l-il}metil}piperidin-4-carboxamida
O composto titulo foi sintetizado usando o proce-dimento como descrito no Exemplo 20D, pela substituição deisonipecotamida por N-acilpiperizina. 1H RMN (400 MHz, meta-nol^) δ ppm 1,89-2,16 (m, 4 Η) , 2, 36-2, 48 (m, 1 Η) , 2,57(s, 2 Η), 2,69 (dd, J= 6, 72, 4, 76 Hz, 1 Η), 2,98 (s, 1 Η),3,25-3,35 (m, 4 Η), 3,62 (s, 1 Η), 3,77 (s, 2 Η), 3,81-3,91(m, 1 Η), 6,17 (s, 1 Η), 7,18-7,35 (m, 1 Η), 7,34-7,48 (m, 1Η). EM (ESI) m/z 368 (Μ+Η)+.
Exemplo 38
trans-l-{[5-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)cicloex-l-en-l-il]metil}-1-prolinamida
O composto titulo foi sintetizado usando o proce-dimento como descrito no Exemplo 20D pela substituição de 1-prolinamida por N-acilpiperizina. 1H RMN (500 MHz, metanol-d4) δ ppm 2,00-2,16 (m, 2 Η) , 2,23 (d, J= 7,32 Hz, 1 Η) ,2,38 (s, 1 Η), 2,48-2,69 (m, 3 Η), 3,19-3,29 (m, 4 Η), 3,55-3,97 (m, 3 Η), 4,09-4,21 (m, 1 Η), 6,17 (s, 1 Η), 7,22-7,31(m, 1 H),7,33-7,51 (m, 1 H). EM (ESI) m/z 354 (M+H)+.
Exemplo 39
trans-5-amino-N-fenil-4- (2,4,5-trifluorfenil) ci-cloex-l-eno-l-carboxamida
Exemplo 39A
ácido trans-5-{(terc-butoxicarbonil)amino]-4-(2, 4, 5-trifluorfenil)cicloex-l-eno-l-carboxilico
Ao Exemplo 20C (1 g, 2,8 mmol) em dimetil sulfóxi-do (4 mL) tampão Na2HPO4 (pH = 7, 4 mL) foi adicionado se-guido por NaClO2 (633 mg, 7 mmol). A reação foi agitada porduas horas e então HCl IM foi adicionado à mistura até pH -2. Foi extraída com acetato de etila (3x), lavada com água esalmoura, e concentrada para dar o composto título (1 g,100%). 1H RMN (400 MHz, DMS0-d6) δ ppm 1,20 (s, 9 Η) , 2,09-2,30 (m, 1 Η), 2,48-2,58 (m, 2 Η), 2,91-3,08 (m, 1 Η), 3,72-3,93 (m, 1 Η), 6, 73-6, 86 (m, 2 Η), 7,21-7,55 (m, J= 10,74Hz, 2 Η), 12,26 (s, 1 Η). EM (ESI) m/z 372 (Μ+Η)+.
Exemplo 39Β
trans-5-amino-N-fenil-4- (2,4,5-trifluorfenil) ci-cloex-l-eno-l-carboxamida
Etapa A
0 Exemplo 39A (50 mg, 0,13mmol), anilina (0,16mmol), tetrafluorborato de O-benzotriazol-l-il-N,Ν,N',N'-tetrametilurônio (57 mg, 0,17 mmol) e trietilamina (26 pL,0,26 mmol) foram misturados em N,N-dimetilformamida (0,5mL). A mistura foi agitada por duas horas à temperatura am-biente. Foi purificada por cromatografia liquida de altapressão de fase reversa (eluindo com 0% a 70% acetonitrila/água com 0,1% ácido trifluoracético).
Etapa B
0 intermediário da etapa A (50 mg) foi tratado comácido trif luoracético/CH2Cl2 (ImLilmL) e agitado por umahora. 0 produto foi purificado por cromatografia liquida dealta pressão de fase reversa (eluindo com 0% a 70% acetoni-trila/ 0,1% ácido trifluoracético aquoso). 1H RMN (500 MHz,metanol-d4) δ ppm 2, 46-2, 57 (m, 1 Η) , 2, 57-2, 78 (m, 2 H),.3,03 (dd, J= 17,09, 4,58 Hz, 1 Η), 3,30-3,37 (m. 1 Η), 3,79-3,87 (m, 1 Η) , 6,76 (s, 1 Η) , 7,12 (t, J= 7,48 Hz, 1 Η) ,7,23-7,30 (m, 1 Η), 7,33 (t, J= 7,93 Hz, 2 Η), 7,40-7,49 (m,1 Η) , 7,58 (d, J= 8,54 Hz, 1 H) . EM (ESI) m/z 347 (M+H)+.
Exemplo 40
trans-5-amino-N-benzil-4-(2,4,5-trifluorfenil) ci-cloex-l-eno-l-carboxamidaO composto título foi sintetizado usando o proce-dimento como descrito no Exemplo 39B pela substituição debenzilamina por anilina. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ ppm2, 37-2, 50 (m, 1 Η) , 2, 55-2, 66 (m, 2 Η) , 2, 89-3, 00 (dd,J=17, 09, 4, 58 Hz, 1 Η), 3,23-3, 30 (m, 1 Η), 3, 74-3, 84 (m, 1Η) , 4,45 (s, 2 Η) , 6,64 (s, 1 Η), 7,19-7,32 (m, 6 Η), 7,35-7,48 (m, 1 H). EM (ESI) m/z 361 (M+H)+.Exemplo 41
4-({[trans-5-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)cicloex-1-en-l-il}carbonil}amino)benzamida
0 composto título foi sintetizado usando o proce-dimento como descrito no Exemplo 39B pela substituição de 4-aminobenzamida por anilina. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) δppm 2, 45-2, 56 (m, 1 Η) , 2, 64-2, 77 (m, 2 Η) , 3,05 (dd, J=16, 42, 4, 76 Hz, 1 Η) , 3,31-3,38 (m, 1 Η) , 3, 77-3, 89 (m, 1Η) , 6,80 (s, 1 Η) , 7,19-7,33 (m, 1 Η) , 7, 40-7, 50 (m, 1 Η) ,7,73 (d, J= 8,90 Hz, 2 Η) , 7,87 (d, J= 8,90 Hz, 2 H) . EM(ESI) m/z 390 (M+H)+.
Exemplo 42
2-({[trans-5-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)cicloex-1-en-l-il]metil}amino)benzamida
O composto título foi sintetizado usando o proce-dimento como descrito no Exemplo 20D pela substituição de 2-aminobenzamida por N-acilpiperizina. 1H RMN (400 MHz, meta-nol-d4) δ ppm 2,21-2,33 (m, IH),' 2,46 (s, 2 Η), 2,58 (dd,J= 16, 42, 5, 37 Hz, 1 Η) , 3,19-3,29 (m, 1 Η) , 3, 72-3, 82 (m,J= 5,52 Hz, 1 Η) , 3,85 (s, 2 Η) , 5,87 (s, 1 Η) , 6,64 (t, J=7,67 Hz, 1 Η) , 6,76 (d, J= 7,98 Hz, 1 Η) , 7,13-7,26 (m, 1Η), 7,27-7,41 (m, 2 Η), 7,58 (dd, J= 7,98, 1,53 Hz, 1 Η). EM(ESI) m/z 375 (Μ+Η)+.
Exemplo 4 3
trans-3-(7,8-diidro[1,3]dioxol[4,5—g]isoquinolin-6(5H)ilmetil)-6-(2,4,5-trifluorfenil)cicloex-3-en-l-amina
O composto título foi sintetizado usando o proce-dimento como descrito no Exemplo 20D pela substituição de5, 6, 7,8-tetraidro-[1,3] dioxol [4,5-g] isoquinolina por N-acilpiperizina. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 2,42-2,53(m, 1 Η) , 2,60 (s, 2 Η) , 2,73 (dd, J=16, 57, 5,22 Hz, 1 Η) ,3,12 (s, 2 Η), 3,30-3,41 (m, 4 Η), 3,84-3,94 (m, 3 Η), 4,31(s, 1 Η) , 5,96 (s, 2 Η) , 6,21 (s, 1 Η) , 6,70 (s, 1 Η) , 6,74(s, 1 Η) , 7,14-7,31 (m, 1 Η) , 7, 35-7, 47 (m, 1 H) . EM (ESI)m/z 416 (M+H)+.
Exemplo 4 4
2- { [trans-5-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)cicloex-1-en-l-il]metil}-1,2,3,4-tetraidroisoquinolona-7-carboxamida
O composto título foi sintetizado usando o proce-dimento como descrito no Exemplo 20D substituindo 1,2,3,4-tetraidro-isoquinolina-6-carboxíIico ácido amida por N-acilpiperizina. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 2,42-2,56(m, 1 Η) , 2, 56-2, 66 (m, 2 Η), 2,69-2,81 (m, J=I 7,80, 4,60Hz, 1 Η), 3,33-3,41 (m, 4 Η), 3,55-3,72 (m, 1 Η), 3,86-3,94(m, 1 Η), 3,97 (s, 2 Η), 4,51 (s, 2 Η), 6,23 (s, 1 Η) , 7,19-7, 33 (m, 1 Η) , 7, 36-7, 47 (m, 2 Η) , 7, 73-7, 99 (m, 2 H) . EM(ESI) m/z 416 (M+H)+.
Exemplo 4 5
3-({[trans-5-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)cicloex-1-en-l-il]metil}amino)-N-isopropilbenzamida
O composto título foi sintetizado usando o proce-dimento como descrito no Exemplo 20D pela substituição de 4-amino-N-isopropil-benzamida por N-acilpiperizina. 1H RMN(500 MHz, metanol-d4) δ ppm 1,24 (d, J= 6,71 Hz, 6 Η), 2,20-2,31 (m, 1 Η), 2,45 (s, 2 Η), 2,56 (dd, J= 16,78, 5,49 Hz, 1Η), 3,20-3,29 (m, 1 Η), 3,72-3,82 (m, 3 Η), 4,13-4,24 (m, 1Η) , 5,86 (s, 1 Η) , 6,79 (dd, J= 7, 78, 1, 98 Hz, 1 Η) , 6,99-7,08 (m, 2 H), 7,13-7,27 (m, 2 Η) , 7,32-7,41 (m, 1 H) . EM(ESI) m/z 418 (M+H)+.
Exemplo 46
ácido 3- ({ [trans-5-amino-4- (2,4,5-trifluorfenil)cicIoex-1-en-l-il}metil}amino)benzóico
0 composto título foi sintetizado usando o proce-dimento como descrito no Exemplo 20D substituindo 3-aminobenzoato de terc-butila por N-acilpiperizina. 1H RMN(400 MHz, metanol-d4) δ ppm 2,20-2, 33 (m, 1 Η) , 2,46 (s, 2Η) , 2,58 (dd, J= 16, 26, 5,22 Hz, 1 Η), 3,20-3,27 (m, J= 6,44Hz, 1 Η), 3,70-3,83 (m, 3 Η), 4,81 (s, 2 Η), 5,87 (s, 1 Η),6, 82-6, 90 (m, J= 7, 36, 1, 84 Hz, 1 Η) , 7,14-7,25 (m, 2 Η) ,7,31-7,41 (m, 1 H) . EM (ESI) m/z 311 (M+H)+.
Exemplo 47
N-[3-({ [trans-5-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil) ci-cloex-l-en-l-ilimetil}amino)fenil]acetamida
O composto título foi sintetizado usando o proce-dimento como descrito no Exemplo 20D substituindo 4-aminoacetanilida por N-acilpiperizina. 1H RMN (500 MHz, me-tanol^) δ ppm 2,11 (s, 3 Η), 2,21-2,32 (m, 1 Η), 2,43-2,50(m, J= 5,19 Hz, 2 Η), 2, 50-2, 59 (m, 1 Η), 3,21-3,29 (m, 1Η), 3,73-3,81 (m, 3 Η), 5,87 (s, 1 Η), 6,47-6,53 (m, 1 Η),6,61-6,67 (m, 1 Η), 7,08 (t, J= 8,09 Hz, 1 Η), 7,16-7,26 (m,1Η) , 7,29 (s, 1 Η), 7, 33-7, 42 (m, 1 Η) . EM (ESI) m/z 38 9 (Μ+Η)+.
Exemplo 48
l-acetil-N-{[trans-5-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)cicloex-l-en-l-il]metil}indolin-6-amina
0 composto titulo foi sintetizado usando o proce-dimento como descrito no Exemplo 20D substituindo 1-acetil-6-amino-2, 3-diidro-(1H)-indol por N-acilpiperizina. 1H RMN(500 MHz, metanol-d4) δ ppm 2,22 (s, 3 Η) , 2, 25-2, 36 (m, 1Η) , 2, 40-2, 52 (m, 2 Η) , 2,58 (dd, J= 17,24, 5, 03 Hz, 1 Η),3,14-3,27 (m, 3 Η), 3,73-3,90 (m, 3 Η), 4,13 (t, J=8,39 Hz,2Η), 5,92 (s, 1 Η), 6,82 (dd, J= 8, 54, 1, 53 Hz, 1 Η), 6,92(s, 1 Η), 7,18-7,28 (m, 1 Η) , 7,29-7, 40 (m, 1 Η) , 8,03 (d,
J= 8,54 Hz, 1 H). EM (ESI) m/z 416 (M+H)+.
Exemplo 49
1- [3- ({ [trans-5-amino-4-(2,4,5- trifluorfenil) ci-cloex-l-en-l-il]metil)amino)fenil]etanona
O composto titulo foi sintetizado usando o proce-dimento como descrito no Exemplo 20D substituindo 3'-aminoacetofenona por N-acilpiperizina. 1H RMN (400 MHz, me-tanol-d4 δ ppm 2,14-2,34 (m, J=9,21 Hz, 1 Η), 2,40-2,50 (m,2 H), 2,52-2,62 (m, 4H), 3,20-3,27 (m, 1 Η), 3,72-3,84 (m, 3Η) , 5,87 (s, 1 Η) , 6, 80-6, 93 (m, 1 Η), 7,16-7,29 (m, 4 Η),7,30-7,40 (m, 1 H). EM (ESI) m/z 37 '4 (M+H)+.
Exemplo 50
3-({[trans-5-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)cicloex-1-en-l-il]metil}amino)-N-metilbenzamida
0 composto titulo foi sintetizado usando o proce-dimento como descrito no Exemplo 20D substituindo 3-aminobenzoilmetilamida por N-acilpiperizina. 1H RMN (500MHz, metanol-d4) δ ppm 2,28 (s, 1 Η) , 2, 38-2, 49 (m, 2 Η) ,2,56 (dd, J= 16,78, 5,49 Hz, 1 Η), 2,90 (s, 3 Η), 3,21-3,28(m, 1 Η) , 3,71-3,81 (m, 3 Η) , 5,86 (s, 1 Η) , 6,79 (dd, J=8,09, 2,29 Hz, 1 Η), 7,00 (d, J= 7,63 Hz, 1 Η), 7,07 (d, J=1,83 Hz, 1 Η) , 7,13-7,26 (m, 2 Η) , 7,29-7, 45 (m, 1 H) . EM(ESI) m/z 390 (M+H)+.
Exemplo 51
2-{ [trans-5-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)cicloex-l-en-l-il]metil}-1,2,3,4-tetraidroisoquinolina-7-carbonitrila
O composto titulo foi sintetizado usando o proce-dimento como descrito no Exemplo 20D substituindo 7-ciano-1,2,3,4-tetraidroisoquinolina por N-acilpiperizina. 1H RMN(500 MHz, metanol-d4) δ ppm 2, 42-2, 68 (m, 3 Η) , 2,75 (dd,J=I 6, 94, 5, 03 Hz, 1 Η) , 3, 34-3, 40 (m, 6 Η) , 3,62 (dd,J= 14, 49, 7, 48 Hz, 2 Η) , 3, 84-3, 94 (m, 1 Η) , 3,96 (s, 2 Η) ,4,40-4,58 (m, 1 Η), 6,23 (s, 1 Η), 7,22-7,32 (m, 1 Η), 7,38-7,45 (m, 1 H), 7,48 (d, J=7,93 Hz, 1 Η), 7,61-7,74 (m, 2 H).EM (ESI) m/z 398 (M+H)+.
Exemplo 52
ácido [3- ({[trans-5-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)cicloex-1-en-l-il]metil}amino)fenil]acético
O composto titulo foi sintetizado usando o proce-dimento como descrito no Exemplo 20D substituindo ácido (3-aminofenil)acético por N-acilpiperizina. 1H RMN (500 MHz,metanol-cU) δ ppm 2,14-2,32 (m, 1 Η), 2, 36-2, 50 (m, 2 Η),2,56 (dd, J=I 6, 4 8, 5, 49 Hz, 1 Η), 3, 20-3, 27 (m, 1 Η), 3,50(s, 2 Η), 3,71-3,80 (m, 3 Η), 5,86 (s, 1 Η), 6,54-6,68 (m, 3Η), 7,09 (t, J=7,7 8 Hz, 1 Η) , 7,17-7,26 (m, 1 Η) , 7,32-7,42(m, 1 H). EM (ESI) m/z 391 (M+H)+.
Exemplo 53
N- ([trans-5-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)cicloex-1-en-l-il}metil}-N-[3-metóxi-5-(trifluormetil)fenil] amina
O composto título foi sintetizado usando o proce-dimento como descrito no Exemplo 20D substituindo 3-metóxi-5-(trifluormetil)anilina por N-acilpiperizina. 1H RMN (500MHz, metanol-d4) δ ppm 2,26 (d, J= 10,07 Hz, 1 Η), 2,35-2,52(m, 2 Η), 2,58 (dd, J= 17,24, 5,34 Hz, 1 Η), 3,17-3,26 (m, 1Η) , 3, 72-3, 82 (m, 6 Η) , 5,86 (s, 1 Η) , 6,35 (s, 1 Η) , 6,39(s, 1 Η), 6,47 (s, 1 Η), 7,16-7,27 (m, 1 Η), 7,33-7,42 (m, 1H). EM (ESI) m/z 431 (M+H)+.
Exemplo 54
3-({[trans-5-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)cicloex-1-en-l-il]metil}amino)benzonitrila
O composto titulo foi sintetizado usando o proce-dimento como descrito no Exemplo 20D substituindo 3-aminobezonitrila por N-acilpiperizina. 1H RMN (500 MHz, me-tanol-d4) δ ppm 2,11-2,31 (m, J= 16,78, 9,46 Hz, 1 Η), 2,46(s, 2 Η), 2,56 (dd, J= 16,78, 4,88 Hz, 1 Η), 3,18-3,28 (m, 1Η) , 3, 68-3, 84 (m, 3 Η) , 5,84 (s, 1 Η) , 6, 82-6, 94 (m, 3 Η) ,7, 17-7, 27 (m, 2 Η) , 7, 32-7, 42 (m, 1 H) . EM (ESI) m/z 358 (M+H)
Exemplo 55
N-{[trans-5-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)cicloex-l-en-1-ilJmetil}-N-(3-metilfenil)amina
O composto titulo foi sintetizado usando o proce-dimento como descrito no Exemplo 20D substituindo m-toluidina por N-acilpiperizina. 1H RMN (300 MHz, metanol-d4)δ ppm 2,25 (s, 3 Η), 2, 40-2, 49 (m, 3 Η), 2,51-2,65 (m, 1 Η) ,3,15-3,26 (m, 1 Η), 3, 68-3, 82 (m, 3 Η), 5,86 (s, 1 Η) , 6,50-6,62 (m, J= 6,10 Hz, 3 Η), 7,05 (t, J= 8,14 Hz, 1 Η), 7,15-7,29 (m, 1 Η), 7,30-7,44 (m, 1 H). EM (ESI) m/z 347 (M+H)+.
Exemplo 56
N- {[trans-5-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)cicloex-1-en-l-il}metil}-N-(3-clorofenil)amina
O composto titulo foi sintetizado usando o proce-dimento como descrito no Exemplo 20D substituindo 3-cloroanilina por N-acilpiperizina. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 2,27 (s, 1 Η) , 2, 39-2, 48 (m, 2 Η) , 2,56 (dd, J=17,18, 6,14 Hz, 1 Η) , 3,16-3,28 (m, 1 Η) , 3, 70-3, 82 (m, 3Η) , 5,84 (s, 1 Η), 6, 47-6, 64 (m, 3 Η), 7,04 (t, J= 7,98 Hz,1 Η), 7,17-7,26 (m, 1 Η), 7,29-7,44 (m, 1 H). EM (ESI) m/z367, 369 (M+H)+.
Exemplo 57
N- {[trans-5-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)cicloex-1-en-l-il]metil}-N-(3-fluorfenil)amina
O composto titulo foi sintetizado usando o proce-dimento como descrito no Exemplo 20D substituindo 3-flúor-anilina por N-acilpiperizina. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) δppm 2,17-2,32 (m, 1 Η) , 2,40-2,51 (m, 2 Η) , 2, 52-2, 62 (m,J=7, 98 Hz, 1 Η) , 3,17-3,27 (m, 1 Η) , 3,71-3,81 (m, 3 Η) ,' 5,84 (s, 1 Η) , 6, 20-6, 35 (m, 2 Η) , 6, 37-6, 45 (m, 1 Η) , 6,96-7,12 (m, 1 Η), 7,17-7,27 (m, 1 Η), 7, 29-7, 55 (m, 1 Η). EM(ESI) m/z 351 (Μ+Η)+.
Exemplo 58
2- {[trans-5-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)cicloex-1-en-l-il]metil}-lH-isoindol-1,3(2H)-dionaExemplo 58A
trans-3- [(1,3-dioxo-l,3- diidro-2H- isoindol-2-ilmetil]-6- (2,4,5-trifluorfenil) cicloex-3-en-l-ilcarbamatode terc-butila
0 Exemplo 20B (404 mg, 1,13 mmol), trifenilfosfina(455 mg, 1,6 eq.) e ftalamida (222 mg, 1,4 eq.) foram mistu-rados em 3,5 mL de tolueno. Então, di-terc-butilazodicar-boxilato (DBAD, 398 mg, 1,6 eqJ) foram adicionados. 0 frascoreacional recebeu uma descarga de argônio e foi então aque-cido a 90°C. Depois de agitação durante a noite a 90°C, amistura foi resfriada à temperatura ambiente, concentrada eo óleo resultante foi purificada por cromatografia de coluna(eluindo com 20% a 40% acetato de etila em hexano) para daro composto titulo (684 mg).
Exemplo 58B
2- { [trans-5-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)cicloex-1-en-l-il]metil]-ΙΗ-isoindol-l,3(2H)-diona
0 Exemplo 58A (35,5 mg) em 0,75 mL de CH2Cl2 foitratado com 0,75 mL de ácido trifluoracético. Depois de agi-25 tação por duas horas, a mistura foi purificada por cromato-grafia liquida de alta pressão de fase reversa (eluindo com0-70% acetonitrila/água e 0,1% ácido trifluoracético) paradar o composto titulo. 1H RMN (500 MHz, metanol-d4) δ ppm2,22-2,32 (m, 1 Η), 2,40-2,49 (m, 2 Η), 2,56 (dd, J= 17,24,5,03 Hz, 1 Η), 3,19-3,27 (m, 1 Η), 3,72-3,82 (m, 1 Η), 4,28(s, 2 Η) , 5,83 (s, 1 Η) , 7,17-7,25 (m, 1 Η) , 7,31-7,40 (m, 1 Η),7,81-7,8 6 (m, 2 Η) , 7, 8 6-7, 92 (m, 2 Η) . EM (ESI) m/z 387 (Μ+Η)+.
Exemplo 59
trans-3- fenoximetil)-6- (2,4,5-trifluorfenil) ci-cloex-3-en-l-amina
Etapa A
0 Exemplo 20B (50 mg, 0,14 mmol), trifenilfosfina(58 mg, 0,220 mmol) e fenol (0,17 mmol) foram misturados em
1 mL de tolueno seco. Então, di-terc-butilazodicarboxilato(21 mg, 0,22 mmol) foram adicionados. A mistura reacionalfoi aquecida a 90°C por duas horas, resfriada à temperaturaambiente, e purificada por cromatografia liquida de altapressão de fase reversa (eluindo com 0% a 70% acetonitrila/água com 0,1% ácido trifluoracético).
Etapa B
O intermediário a partir da etapa A (50 mg) foitratado com ácido trifluoracético/CH2Cl2 (ImLilmL) e agitadopor uma hora. 0 produto foi purificado por cromatografia li-quida de alta pressão de fase reversa (eluindo com 0% a 70%acetonitrila/ água com 0,1% ácido trif luoracético) . 1H RMN(400 MHz, metanol-d4) δ ppm 2,25-2,41 (m, 1 Η) , 2,47-2,53(m, 2 Η) , 2,69 (dd, J=17, 95, 5, 68 Hz, 1 Η), 3,22-3, 30 (m, 1Η), 3,70-3,86 (m, 1 Η), 4,53 (s, 2 Η), 5,99 (s, 1 Η), 6,89-6,98 (m, 3 Η) , 7,15-7,31 (m, 3 Η) , 7, 35-7, 45 (m, 1 H) . EM(ESI) m/z 334 (M+H)+.
Exemplo 60trans-3-{[4-(metilsulfonil)fenóxi]metil}-6-(2,4,5-trifluorfenil)cicloex-3-en-l-amina
O composto título foi sintetizado usando o proce-dimento como descrito no Exemplo 59 pela substituição de 4-metiIsulfonilfenol por fenol. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) δppm 2,29-2,44 (m, 1 Η), 2,46-2,56 (m, 2 Η), 2,61-2,75 (m, 1Η) , 3,08 (s, 3 Η) , 3,22-3, 30 (m, 1 Η), 3, 75-3, 88 (m, 1 Η),4,66 (s, 2 H), 6,05 (s, 1 Η), 7,11-7,19 (m, 2 Η), 7,20-7,30(m, 1H) , 7, 33-7, 45 (m, 1 Η) , 7, 77-7, 96 (m, 2 H) . EM (ESI)m/z 411 (M+H)+.
Exemplo 61
3-{[trans-5-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)cicloex-1-en-l-il]metóxi}benzamida
0 composto título foi sintetizado usando o proce-dimento como descrito no Exemplo 59 pela substituição de 3-hidroxibenzamida por fenol. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) δppm 2,27-2,43 (m, 1 Η), 2,51 (s, 2 Η), 2,66-2,75 (m, J=7,06Hz, 1 Η) , 3,73-3,91 (m, 1 Η) , 4,60 (s, 2 Η) , 6,02 (s, 1 Η),7,08-7,17 (m, 1 Η), 7,19-7,29 (m, 1 Η), 7, 34-7, 42 (m, 2 Η),7,42-7,48 (m, 2 H). EM (ESI) m/z 377 (M+H)+.
Exemplo 62
2- {[trans-5-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)cicloex-1-en-l-il]carbonil}-!,2,3,4-tetraidroisoquinolina-7-carboxamida
O composto título foi sintetizado como descrito noExemplo 39B pela substituição de amida de ácido 1,2,3,4-tetraidro-isoquinolina-7-carboxílico por anilina. 1H RMN(500 MHz, metanol-d4) δ ppm 2,49 (s, 1 Η) , 2,64 (s, 2 Η),148
2,73-2,85 (m, 1 Η), 2,99 (t, J= 5,65 Hz, 2 Η), 3,31-3,40 (m,3 Η), 3,89 (t, J= 5,95 Hz, 3 Η), 6,11 (s, 1 Η), 7,21-7,34(m, 2 Η), 7, 40-7, 50 (m, 1 Η), 7, 65-7, 76 (m, 2 Η) . EM (ESI)m/z 430 (Μ+Η)+.
Exemplo 63
1- { [trans-5-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)cicloex-1-en-l-il]carbonilipiperidina-4-carboxamida
O composto título foi sintetizado como descrito noExemplo 39B pela substituição de isonipecotamida por anili-na. 1H RMN (500 MHz, metanol-d4) δ ppm 1, 53-1, 72 (m, 2 Η) ,1, 83-1, 92 (m, 2 Η) , 2, 39-2, 64 (m, 3 Η) , 2,75 (dd, J=17,09,4,88 Hz, 1 Η), 3,27-3,37 (m, 6 Η), 3,80-3,89 (m, 1 Η), 5,99(s, 1 Η) , 7,14-7,31 (m, 1 Η) , 7, 35-7, 52 (m, 1 H) . EM (ESI)m/z 382 (M+H)+.
Exemplo 64
N- {[trans-5-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)cicloex-1-en-l-il]metil}-6-tien-3-ilpirimidin-4-aminaExemplo 64A
trans-3-(aminometil)-6-(2,4,5- trifluorfenil) ci-cloex-3-em-l-ilcarbamato de terc-butila
Uma solução de Exemplo 58A (650 mg, -1,07 mmol) em3 mL cada de CH2Cl2 e metanol foi tratada com hidrato de hi-draz ina (336 pL). Acetato de etila e NaOH IM foram adiciona-dos. A fase orgânica foi seca (Na2SO4) e concentrada a vácuopara dar o composto título.
Exemplo 64B
4-cloro-6-tien-3-ilpirimidina
Ácido tiofeno-3-borônico (2,6g, 20 mmol) foi com-binado com 4,6-dicloropirimidina (3,6g, 24 mmol, 1,2 eq) ,dicloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (200 mg), e 3,0g carbonato de sódio em um frasco pressurizado resselável.60 mL de um solvente misturado (N,N-dimetil formami-da/dimetil éter/metanol/água 1:1:0,3:0,4 mL) foram adiciona-dos, e a solução foi borbulhada com nitrogênio antes de la-crar. A mistura reacional foi aquecida a 130°C por três ho-ras. A mistura reacional bruta foi resfriada, particionadaentre água e acetato de etila. O material orgânico foi Iava-do com salmoura e seco sobre sulfato de sódio. Depois deconcentrar a meio-volume a vácuo, a pasta resultante foideixada em repouso durante a noite, e então filtrada paracoletar um sólido branco, que foi lavado com um pequeno vo-lume de acetato de etila. Os combinados orgânicos filtradosforam cromatografados em silica gel (eluindo com um gradien-te de 0%->5%->20% acetato de etila em hexanos) para produziruma segunda leva de material sólido. 0 rendimento combinadopara os dois lotes foi de 1,83 g (rendimento de 46%).
Exemplo 64C
trans-3-{[(6-tien-2-ilpirimidin-4-il)amino]metil}-6-(2,4,5-trifluorfenil) cicloex-3-en-l-ilcarbamato de terc-butila
O Exemplo 64A (67 mg, 0,188 mmol), Exemplo 64B (50mg, 0,253 mmol), e diisopropiletil amina (94 yL, 0,54 mmol)foram misturados em 1,5 mL de isopropanol. 0 tubo reacionalfoi aquecido a 100°C e agitado por dez minutos em um reatorde microondas. A mistura foi resfriada à temperatura ambien-te, e então purificada por cromatografia liquida de altapressão de fase reversa (eluindo com 0-70% acetonitrila/água e0,1% ácido trifluoracético) para dar o composto titulo (37 mg) .
Exemplo 64D
N-{[trans-5-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)cicloex-1-en-l-il}metil}-6-tien-3-ilpirimidin-4-amina
0 Exemplo 64C (35 mg) em 0,75 mL de CH2Cl2 foi tra-tado com 0,75 mL de ácido trifluoracético. Depois de agita-ção por duas horas, a mistura foi purificada por cromatogra-fia liquida de alta pressão de fase reversa (eluindo com Ο- 70% acetonitrila/água e 0,1% ácido trifluoracético) para daro composto titulo. 1H RMN (500 MHz, metanol-d4) δ ppm 2,29-2,39 (m, 1 Η), 2,41-2,53 (m, 2 Η), 2,58 (dd, J= 16,78, 4,88Hz, 1 Η), 3,23-3,31 (m, 1 Η), 3, 74-3, 88 (m, 1 Η) , 4,26 (s, 2Η) , 5,86 (s, 1 Η) , 7,05 (s, 1 Η) , 7,17-7,28 (m, 1 Η), 7,32-7,43 (m, 1 Η), 7,62 (d, J= 5,19 Hz, 1 Η), 7,75 (dd, J= 5,03,2,90 Hz, 1 Η) , 8,29 (s, 1 Η) , 8,67 (S, 1 H) . EM (ESI) m/zTodos (M+H)+.
Exemplo 65
4- { [trans-5-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)cicloex-1-en-l-il}metlioxilbenzamida
O composto titulo foi sintetizado usando o proce-dimento como descrito no Exemplo 59 pela substituição de A-hidroxibenzamida por fenol. 1H RMN (500 MHz, metanol-d4) δppm 2, 28-2, 40 (m, J= 16,78 Hz, 1 Η) , 2, 42-2, 59 (m, 2 Η) ,2, 64-2, 74 (m, 1 Η), 3,23-3,31 (m, 2 Η), 3,71-3,89 (m, 1 Η) ,4,61 (s, 2 Η) , 6,03 (s, 1 Η) , 7,01 (d, J= 8,85 Hz, 1 Η) ,7,17-7,30 (m, 1 Η), 7,32-7,45 (m, 1 Η), 7,85 (d, J= 8,85 Hz,2 H). EM (ESI) m/z 311 (M+H)+.Exemplo 66
N-(3-{ [trans-5-amino-4- (2,4,5-trifluorfenil) ' ci-cloex-l-en-l-il]metoxi}fenil)-N,N-dimetilamina
O composto titulo foi sintetizado usando o proce-dimento como descrito no Exemplo 59 pela substituição de 4-N,N1-dimetilaminofenol por fenol. 1H RMN (500 MHz, metanol-d4) δ ppm 2, 29-2, 43 (m, 1 Η) , 2, 45-2, 56 (m, 2 Η) , 2,70 (dd,J=16, 94, 5, 03 Hz, 1 Η) , 3,22 (s, 6 Η) , 3,26-3,31 (m, 1 Η) ,3,74-3,88 (m, 1 Η), 4,59 (s, 2 Η), 6,03 (s, 1 Η), 6,93-7,01(m, 1 Η) , 7, 03-7, 07 (m, 2 Η) , 7,21-7,26 (m, 1 Η), 7,35-7,48(m, 2 H). EM (ESI) m/z 376 (M+H)+.
Exemplo 67
trans-3-[(1,3-benzodioxol-3-ilóxi)metil]-o-(2,4,5-trifluorfenil)cicloex-3-en-l-amina
O composto titulo foi sintetizado usando o proce-dimento como descrito no Exemplo 59 pela substituição de se-samol por fenol. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 2,23-2,40 (m, 1 Η), 2,44-2,52 (m, 2 Η), 2,68 (dd, J= 17,18, 5,52Hz, 1 Η), 3,20-3,29 (m, 1 Η), 3,73-3, 86 (m, 1 Η) , 4,45 (s, 2H), 5,88 (s, 1 Η) , 5, 94-5, 99 (s, 2 Η) , 6,39 (dd, J= 8,29,2,45 Hz, 1 Η) , 6,53 (d, J= 2,46 Hz, 1 Η) , 6,70 (d, J= 8,29Hz, 1 Η) , 7, 08-7, 30 (m, 1 Η) , 7, 32-7, 45 (m, 1 H) . EM (ESI)m/z 377 (M+H)+.
Exemplo 68
trans-3-{[2-(metilsulfonil)fenoxi]metil}-6-(2,4,5-trifluorfenil)cicloex-3-en-l-amina
O composto titulo foi sintetizado usando o proce-dimento como descrito no Exemplo 59 pela substituição de 2-metilsulfonilfenol por fenol. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) δppm 2, 34-2, 47 (m, 1 Η) , 2, 48-2, 60 (m, 2 Η) , 2,78 (dd, J=17, 03, 5, 06 Hz, 1 Η) , 3,25 (s, 3 Η) , 3,26-3, 30 (m, 1 Η) ,3,74-3,89 (m, 1 Η), 4,77 (s, 2 Η), 6,11 (s, 1 Η), 7,11-7,33(m, 3 Η) , 7, 33-7, 45 (m, 1 Η), 7, 63-7, 72 (m, 1 Η) , 7,92 (dd,J= 7,83, 1,69 Hz, 1 H). EM (ESI) m/z 412 (M+H)+.Exemplo 69
N-(3-{[trans-5-amino-4- (2,4,5-trifluorfenil) ci-cloex-l-en-l-il}metoxi}fenil)acetamida
0 composto titulo foi sintetizado usando o proce-dimento como descrito no Exemplo 59 pela substituição de 3-acetamidofenol por fenol. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ ppm2,12 (s, 3 Η), 2,24-2,41 (m, J= 9,82 Hz, 1 Η), 2,47-2,55 (m,2 Η), 2,67 (dd, J= 16, 72, 5, 06 Hz, 1 Η), 3,26-3,29 (m, 1 Η) ,3, 73-3, 87 (m, 1 Η) , 4,53 (s, 2 Η) , 6,00 (s, 1 Η) , 6,69 (dd,J=8,13, 1,99 Hz, 1 Η) , 6, 84-6, 95 (m, 1 Η), 7,11-7,27 (m, 2Η), 7,34-7,45 (m, 1 Η), 7,48 (t, J= 2,15 Hz, 1 H). EM (ESI)m/z 391 (M+H)+.
Exemplo 7 0
ácido 3-{[trans -5-amino-4- (2,4,5-trifluorfenil)cicloex-l-en-l-il]metóxi}-4-fluorbenzóicoExemplo 7QA
4-flúor-3-hidroxibenzoato de terc-butilaÁcido 4-Flúor-3-hidroxibenzóico (500 mg, 3,2 mmol)foi agitado em tolueno (4 mL) e aquecido a 80°C. N, N-dimetilformamida di-t-butil acetal (1,9 ml, 7,97 mmol) foiadicionado em porções. A mistura foi agitada por 2 horas a,e então concentrada. Foi purificada por cromatografia de co-Iuna (eluíndo com 0-70% acetonitrila/água e 0,1% ácido tri-fluoracético) para dar o composto titulo (300 mg, 44 %) . EM(DCI) m/z 213 (M+H)+.
Exemplo 7OB
ácido 3- {[trans-5-amino-4- (2,4,5- trifluorfenil)cicloex-l-en-l-il}metoxi)-4-fluorbenzóico
0 composto titulo foi sintetizado usando o proce-dimento como descrito no Exemplo 59 pela substituição deExemplo 70A por fenol. 1H RMN (500 MHz, metanol-d4) δ ppm2, 36-2, 46 (m, J= 17,09 Hz, 1 Η) , 2, 44-2, 56 (m, 2 Η) , 2,74(dd, J= 16,63, 5,03 Hz, 1 Η), 3,25-3,28 (m, 1 Η), 3,73-3,90(m, 1 Η) , 4,66 (s, 2 Η) , 6,05 (s, 1 Η) , 7,12-7,29 (m, 2 Η),7, 34-7, 44 (m, 1 Η) , 7,61-7,71 (m, 1 Η) , 7,76 (dd, J= 8,24,1,83 Hz, 1 H). EM (ESI) m/z 420 (M+H)+.
Exemplo 71
trans-3- { [2-cloro-5-(trifluormetil)fenóxi]metil}-6-(2,4,5-trifluorfenil)cicloex-3-en-l-amina
O composto titulo foi sintetizado usando o proce-dimento como descrito no Exemplo 59 pela substituição de 2-cloro-5-(trifluormetil)fenol por fenol. 1H RMN (500 MHz, me-tanol-d4) δ ppm 2,32-2,48 (m, 1 Η), 2,48-2,60 (m, 2 Η), 2,78(dd, J= 17,09, 5,19 Hz, 1 Η), 3,26-3,29 (m, 1 Η), 3,75-3,90(m, 1 Η) , 4,69 (s, 2 Η), 6,09 (s, 1 Η), 7,19-7,31 (m, 2 Η),7,34-7,45 (m, 2 Η), 7,59 (d, J= 8,24 Hz, 1 H). EM (ESI) m/z436, 438 (M+H)+.
Exemplo 72
trans-3-[(1-naftilóxi) metil]-6-(2,4,5-trifluorfenil)cicloex-3-en-l-aminaO composto titulo foi sintetizado usando o proce-dimento como descrito no Exemplo 59 pela substituição de 1-naftol por fenol. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 2,40-2,50 (m, 1 H), 2,51-2,58 (m, 2 Η), 2,73 (dd, J= 17,09, 5,19Hz, 1 Η), 3, 30-3, 38 (m, 1 Η), 3, 65-3, 99 (m, 1 Η) , 4,75 (s, 2Η) , 6,11 (s, 1 H), 6,95 (d, J= 7,67 Hz, 1 Η), 7,14-7,31 (m,1 Η) , 7, 32-7, 53 (m, 5 Η) , 7,81 (d, J= 7,36 Hz, 1 Η) , 8,24(d, J=7,98 Hz, 1 H). EM (ESI) m/z 384 (M+H)+.Exemplo 7 3
3-({[trans-5-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)cicloex-1-en-l-il]carbonil}amino)benzamida
O composto titulo foi sintetizado usando o proce-dimento como descrito no Exemplo 39B pela substituição de 3-aminobenzamida por anilina. 1H RMN (500 MHz, metanol-d4) δppm 2, 47-2, 60 (m, 1 Η) , 2, 60-2, 78 (m, 2 Η) , 3,05 (dd, J=46, 94, 5, 34 Hz, 1 Η) , 3,31-3,39 (m, 1 Η) , 3, 78-3, 88 (m, 1Η) , 6,80 (s, 1 Η) , 7, 20-7, 32 (m, 1 Η), 7, 39-7, 49 (m, 2 Η),7,61 (d, J= 7,93 Hz, 1 Η), 7,79 (dd, J= 8, 09, 1, 37 Hz, 1 Η) ,8,08 (s, 1 H). EM (ESI) m/z 390 (M+H)+.
Exemplo 7 4
trans-N- [3-(acetilamino) fenil]-5-amino-4-(2 , 4, 5-trifluorofenil)cicloex-l-eno-l-carboxamida
0 composto titulo foi sintetizado usando o proce-dimento como descrito no Exemplo 39B pela substituição de N-(3-aminofenil) acetamida por anilina. 1H RMN (500 MHz, meta-nol-d4) δ ppm 2,11 (s, 3 Η) , 2, 38-2, 54 (m, 1 Η) , 2,60-2,79(m, 2 Η), 3,03 (dd, J= 18,46, 6,26 Hz, 1 Η), 3,31-3,39 (m, 1Η), 3,78-3,88 (m, 1 Η), 6,75 (s, 1 Η), 7,28 (s, 1 Η), 7,41-7,48 (m, 1 Η), 7,49-7,56 (m, J= 2,14 Hz, 5 Η). EM (ESI) m/z403 (Μ+Η)+.
Exemplo 7 5
trans-5- amino-N-1,3- benzodioxol -5-Í1-4-(2,4,5-trifluorfenil)cicloex-l-eno-l-carboxamida
0 composto titulo foi sintetizado usando o proce-dimento como descrito no Exemplo 39B pela substituição de3,4-(metilenodióxi)anilina por anilina. 1H RMN (500 MHz, me-tanol-d4) δ ppm 2,41-2,52 (m, 1 Η), 2,58-2,74 (m, 2 Η), 3,01(dd, J= 17,55, 5,34 Hz, 1 Η), 3,31-3,36 (m, 1 Η), 3,78-3,86(m, 1 Η) , 5,94 (s, 2 Η) , 6, 68-6, 74 (m, 1 Η) , 6,78 (d, J=8,54 Hz, 1 Η), 6,95 (dd, J= 8,39, 1,98 Hz, 1 Η), 7,20 (d, J=2,14 Hz, 1 Η) , 7, 22-7, 33 (m, 1 Η) , 7, 40-7, 48 (m, 1 H) . EM(ESI) m/z 391 (M+H)+.
Exemplo 7 6
6-({[trans-5-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)cicloex-1-en-l-il]carbonil}amino)nicotinamida
0 composto titulo foi sintetizado usando o proce-dimento como descrito no Exemplo 39B pela substituição de 6-aminonicotinamida por anilina. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4)δ ppm 2, 46-2, 60 (m, J= 3,07 Hz, 1 Η) , 2,60-2,81 (m, 2 Η) ,3,07 (dd, J= 17,185 4,91 Hz, 1 Η), 3,30-3,44 (m, 1 Η), 3,78-3,90 (m, 1 Η) , 6,90 (s, 1 Η), 7,20-7, 35 (m, 1 Η), 7,38-7,52(m, 1 Η) , 8,14-8,31 (m, 2 Η) , 8,83 (s, 1 H) . EM (ESI) m/z391 (M+H)
Exemplo 7 7
3-({[trans-5-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)cicloex-
1-en-l-il]carbonillamino)-N-metilbenzamidaO composto titulo foi sintetizado usando o proce-dimento como descrito no Exemplo 39B pela substituição de 3-aminobenzoilmetilamida por anilina. 1H RMN (500 MHz, meta-nol-d4) δ ppm 2,41-2,55 (m, 1 Η) , 2, 58-2, 79 (m, 2 Η) , 2,92(s, 3 Η) , 3,05 (dd, J= 17, 09, 4, 88 Hz, 1 Η), 3, 32-3, 39 (m, 1Η) , 3, 77-3, 89 (m, 1 Η) , 6,80 (s, 1 Η) , 7,18-7,33 (m, 1 Η),7,39-7,49 (m, 2 Η), 7,53 (d, J= 7,93 Hz, 1 Η), 7,77 (dd, J=7,48, 1,68 Hz, 1 Η), 8,04 (s, 1 H). EM (ESI) m/z 404 (M+H)+.
Exemplo 78
trans-3-([2-(trifluormetil)-5,6-diidroimidazo[1, 2-a]pirazin-7(8H)-il]carbonil}-6- (2,4,5-trifluorfenil)cicloex-3-en-l-amina
O composto titulo foi sintetizado usando o proce-dimento como descrito no Exemplo 39B pela substituição de 2-trifluormetil-5,6,7,8-tetraidroimidazo[1,2-a]pirazina (pre-parado como descritos em D. Kim et al, J. Med. Chem. 2005,48, 141-151) por anilina. 1H RMN (300 MHz, metanol-d4) δ ppm2,37-2,56 (m, 1 Η), 2,59-2,68 (m, 2 Η), 2,84 (dd, J= 16,95,4,75 Hz, 1 Η), 3,33-3,41 (m, 1 Η), 3, 74-3, 94 (m, 1 Η) , 4,03-4, 28 (m, 4 Η) , 4,87 (s, 2 Η) , 6,19 (s, 1 Η) , 7,18-7,36 (m, 1 Η),7,37-7,51 (m, 1 Η), 7,61 (s, 1 H). EM (ESI) m/z 445 (M+H)+.
Exemplo 79
trans-3-{ [3-(trifluormetil)-5,6-diidro[1, 2, 4 ] tri-azol[4, 3-a]pirazin-7(8H)-il}carbonil}-6-(2,4,5-trifluorfenil)cicloex-3-en-l-amina
O composto titulo foi sintetizado usando o proce-dimento como descrito no Exemplo 39B pela substituição de 3-trifluormetil-5,6,7,8-tetraidro-[1,2,4] triazol[4,3-a] pira-zina (preparado como descritos em D. Kim et al, J. Med.Chem. 2005, 48, 141-151) por anilina. 1H RMN (400 MHζ, meta-nol-d4) δ ppm 2, 43-2, 58 (m, 1 Η) , 2, 59-2, 70 (m, 2 Η) , 2,87(dd, J= 17,49, 4,91 Hz, 1 Η), 3,32-3,40 (m, 1 Η), 3,81-3,94(m, 1 Η) , 4,07-4,18 (m, 2 Η) , 4,31 (t, J= 5,37 Hz, 2 Η) ,5,07 (s, 2 H), 6,24 (s, 1 Η), 7,19-7,32 (m, 1 Η), 7,36-7,49(m, 1 H). EM (ESI) m/z 446 (M+H)+.Exemplo 8 0
3-({[trans-5-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)cicloex-1-en-l-il}carbonil}amino)N,N-dimetilbenzamida
O composto titulo foi sintetizado usando o proce-dimento como descrito no Exemplo 39B pela substituição deExemplo 27B por anilina. 1H RMN (500 MHζ, metanol-d4) δ ppm2, 44-2, 54 (m, 1 Η), 2, 60-2, 74 (m, 2 Η) , 3,02 (s, 3 Η) , 3,11(s, 3 Η), 3,33-3,35 (m, 1 Η), 3,76-3,88 (m, 1 Η), 3,96-3,99(m, 1 Η) , 6,79 (s, 1 Η) , 7,17 (d, J= 7,63 Hz, 1 Η) , 7,23-7,33 (m, 1 Η), 7,39-7,50 (m, 2 Η), 7,65-7,70 (m, J= 7,02 Hz,
1 Η), 7,72-7,75 (m, 1 H). EM (ESI) m/z 418 (M+H)+.Exemplo 81
trans-3-(piperidin-l-ilcarbonil)-6-(2,4,5-trifluor-fenil)cicloex-3-en-l-amina
O composto titulo foi sintetizado usando o proce-dimento como descrito no Exemplo 39B pela substituição depiperidina por anilina. 1H RMN (500 MHz, metanol-d4) δ ppm1, 54-1, 64 (m, 4 Η), 1, 68-1, 76 (m, 2 Η), 2, 36-2, 50 (m, 1 Η) ,
2, 50-2, 62 (m, 2 Η) , 2,73 (dd, J= 1 7, 09, 4, 58 Hz, 1 Η) ,
3, 27-3, 34 (m, 1 Η), 3, 53-3, 62 (m, 4 Η), 3, 73-3, 93 (m, 1 Η) ,5,96 (s, 1 Η) , 7,21-7,31 (m, 1 Η) , 7, 37-7, 52 (m, 1 H) . EM(ESI) m/z 338 (M+H)+.
Exemplo 82
trans-3-(morfolin-4-ilcarbonil)-6-(2,4,5-trifluor-fenil)cicloex-3-en-l-amina
0 composto título foi sintetizado usando o proce-dimento como descrito no Exemplo 39B pela substituição demorfolina por anilina. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ ppm2, 33-2, 67 (m, 3 Η), 2,77 (dd, J= 16, 72, 4, 76 Hz, 1 Η) , 3,18-3,40 (m, 1 H), 3,60-3,72 (m, 8 Η), 3,78-3,92 (m, 1 Η), 6,02(s, 1 Η) , 7,18-7,30 (m, 1 Η) , 7, 34-7, 50 (m, 1 H) . EM (ESI)m/z 341 (M+H)+.
Exemplo 83
(IR,6S)-3- {[2-(trifluormetil) -5,6- diidroimidazo[l,2-a]pirazin-7 (8H)-il] carbonil}-6- (2,4,5-trifluorfenil)cicloex-3-en-l-amina
Exemplo 8 3A-1
Metil(4S,5R)-5-[(terc-butoxicarbonilamino]-4-(2,4,5-trifluorfenil)cicloex-l-eno-l-carboxila
Uma solução de Exemplo 39A (510mg) foi dissolvidaem metanol (1 mL) e CH2Cl2 (1 mL). Então, solução de (trime-tilsilil)diazometano (0,4 mL, 2M em éter) foi adicionada.Depois de dez minutos, ácido acético (0,2 mL) foi adiciona-do. A mistura foi concentrada, filtrada através de um pluguede sílica gel, e purificada por cromatografia (Coluna: Chi-ralcel AD, Mobile Phase: hexano/etanol/metanol = 95/2,5/2,5)para dar o composto título. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ ppm1,31 (s, 9 Η), 2,18-2,28 (m, 1 Η), 2,41-2,50 (m, 1 Η), 2,57-2,67 (m, 1 H), 2,86 (d, J= 16,48 Hz, 1 Η) , 3,10-3,18 (m, 1Η), 3,76 (s, 3 Η), 4,02 (s, 1 Η), 4,37 (d, J= 7,63 Hz, 1 Η),6, 86-6, 94 (m, 1 Η), 6,99 (s, 1 Η), 7,11 (s, 1 Η). EM (DCI)m/z 403 (MtNH4)+.
Exemplo 83Α-2
(4R, 5S)-5- [ (terc-butoxicarbonil) amino]-4-(2, 4, 5-trifluorfenil)cicloex-l-eno-l-carboxilato de metila
Uma solução de Exemplo 39A (510mg) foi dissolvidaem metanol (1 mL) e CH2CI2 (1 mL), e então solução de (tri-metilsilil)diazometano (0,4 mL, 2M em éter) foi adicionada.Depois de dez minutos, ácido acético (0,2 mL) foi adiciona-do. A mistura foi concentrada, filtrada através de um pluguede silica gel, e purificada por cromatografia (Coluna: Chi-ralcel AD, Mobile Phase: hexano/etanol/metanol = 95/2,5/2,5)para dar o composto titulo. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ ppm1,31 (s, 9 Η), 2,18-2,28 (m, 1 Η), 2,41-2,50 (m, 1 Η), 2,57-2,67 (m, 1 Η) , 2,86 (d, J= 16,48 Hz, 1 Η) , 3,10-3,18 (m, 1Η) , 3,76 (s, 3 Η), 4,02 (s, 1 Η), 4,37 (d, J= 7,63 Hz, 1 Η) ,6, 86-6, 94 (m, 1 Η) , 6,99 (s, 1 Η) , 7,11 (s, 1 H) . EM (DCI)m/z 403 (M+NH4)+.
Exemplo 8 3A-3
(4R,5S)-5- [(terc-butoxicarbonil) amino]-4-(2,4,5-trifluorfenil)cicloéx-l-eno-l-carboxilato de metila
Procedimento Alternativo de Solução:
Uma solução de Exemplo 39A (510mg) foi dissolvidaem metanol (1 mL) e CH2CI2 (1 mL) , e então solução de (tri-metilsilil)diazometano (0,4 mL, 2M em éter) foi adicionada.Depois de dez minutos, ácido acético (0,2 mL) foi adiciona-do. A solução resultante foi concentrada a vácuo e particio-nada entre acetato de etila e bicarb. 0 extrato orgânico foilavado com salmoura e seco sobre sulfato de sódio. 0 materi-al bruto foi desprotegido usando o procedimento de Etapa Bem Exemplo 20D; e o produto foi particionado entre bicarbo-nato de sódio e acetato de etila. A fase orgânica foi lavadacom salmoura e seca sobre sulfato de sódio. O produto bruto(410 mg) foi dissolvido em 30 ml de etanol. 420 mg (0,8 eq)de dibenzoil ácido (D)-tartárico foram adicionados, e a mis-tura foi agitada até tornar-se homogênea. A solução resul-tante foi deixada em repouso durante a noite e o produtocristalino foi coletado por filtragem (rendimento de 39%, ee>98%). O sólido cristalino foi dissolvido em tetraidrofurano(10 mL). Então, dicarbonato de di-terc-butila (1,1 eq.) esolução saturada de bicarbonato de sódio (5 mL) foram adici-onados. Depois de trinta minutos, a mistura reacional foiconcentrada e submetida à cromatografia de coluna (eluindocom 20 % acetato de etila/hexano) para dar o composto titulo.
Exemplo 83B-1
ácido (4S,5R)-5- [ (terc-butoxicarbonil) amino]-4-(2,4,5- trifluorfenil)cicloex-l-eno-l-carboxílico
O Exemplo 83A-1 (872 mg, 2,26 mmol) em metanol (4mL) e tetraidrofurano (4 mL) foi tratado com solução 2N deNaOH (5,6 mL) e agitada à temperatura ambiente por cinco ho-ras. 0 volume da mistura foi reduzido a vácuo e a misturaresultante foi acidificada com HCl 2N. A mistura foi extraí-da com acetato de etila (3x). 0 extrato orgânico combinadofoi seco (Na2S04) e concentrado para dar o composto título.
Exemplo 83B-2ácido (4R,5S)-5- [(terc-butoxicarbonil) amino]-4-(2,4, 5-trifluorfenil)cicloex-l-eno-l-carboxilico
O Exemplo 83A-2 (872 mg, 2,26 mmol) em metanol (4mL) e tetraidrofurano (4 mL) foi tratado com 2N NaOH solução(5,6 mL) e agitada à temperatura ambiente por cinco horas. 0volume da mistura foi reduzido a vácuo e a mistura resultan-te foi acidificada com HCl 2N. A mistura foi extraída comacetato de etila (3x). 0 extrato orgânico combinado foi seco(NaaSO4) e concentrado para dar o composto título.
Exemplo 83C
(lR,5S)-3- {[2-(trifluormetil) -5,6- diidroimidazo[1,2-a]pirazin-7 (8H)-il]carbonil}-6- (2,4,5- trifluorfenil)cicloex-3-en-l-amina
0 composto título foi sintetizado como usando oprocedimento como descrito no Exemplo 39B pela substituiçãode Exemplo 83B-1, por exemplo, 39A, e substituindo 2-trifluormetil-5,6,7,8-tetraidro-imidazo[1,2-a]pirazina (pre-parado como descritos em D. Kim et al, J. Med. Chem. 2005,48, 141-151) por anilina. 1H RMN (300 MHz, metanol-d4) δ ppm2, 37-2, 56 (m, 1 Η) , 2, 59-2, 68 (m, 2 Η) , 2,84 (dd, J=16,95,4,75 Hz, 1 Η), 3,33-3,41 (m, 1 Η), 3,74-3,94 (m, 1 Η), 4,03-4,28 (m, 4 Η) , 4,87 (s, 2 Η) , 6,19 (s, 1 Η) , 7,18-7,36 (m, 1 Η),7,37-7,51 (m, 1 Η), 7,61 (s, 1 H). EM (ESI) m/ζ 445 (M+H)+.
Exemplo 84
(1S,6R) -3-{[2-(trifluormetil) -5,6- diidroimidazo[1, 2-of] pirazin-7 (8H)-il] carbonil}-6- (2, 4, 5-trif luorf enil)cicloex-3-en-l-amina
O composto título foi sintetizado usando procedi-mento como descrito no Exemplo 39B pela substituição deExemplo 83B-2, por exemplo, 39A, e substituindo 2-trifluor-metil-5,6,7,8-tetraidro-imidazo [1,2-a] pirazina (preparadocomo descritos em D. Kim et al, J. Med. Chem. 2005, 48, 141-151,) por anilina. 1H RMN (300 MHz, metanol-d4) δ ppm 2,37-2,56 (m, 1 Η) , 2, 59-2, 68 (m, 2 Η) , 2,84 (dd, J=16,95, 4,75Hz, 1 Η), 3,33-3,41 (m, 1 Η), 3,74-3,94 (m, 1 Η), 4,03-4,28(m, 4 H), 4,87 (s, 2 Η), 6,19 (s, 1 Η), 7,18-7,36 (m, 1 Η),7,37-7,51 (m, 1 Η), 7,61 (s, 1 H). EM (ESI) m/z 445 (M+H)+.
Exemplo 85
trans-3-{ [4- (1,3-benzodioxol-5-ilmetil)piperazin-1-il}carbonil}-6-(2,4,5-trifluorfenil)cicloex-3-en-l-amina
O composto titulo foi sintetizado usando o proce-dimento como descrito no Exemplo 39B pela substituição de 1-piperonilpiperazina por anilina. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 2, 40-2, 69 (m, 3 Η) , 2,83 (dd, J= 17, 64, 5, 37 Hz, 1Η), 3,31-3,40 (m, J= 4,30 Hz, 8 Η), 3,79-3,90 (m, 1 Η), 4,30(s, 2 Η) , 6,03 (s, 2 Η) , 6,12 (s, 1 Η) , 6, 86-6, 95 (m, 1 Η) ,6, 96-7, 03 (m, 2 Η), 7,19-7,31 (m, 1 Η), 7, 34-7, 46 (m, 1 H) .EM (ESI) m/z 474 (M+H)+.
Exemplo 8 6.
trans-3-(piperazin-l-ilcarbonil)-6-(2,4,5-trifluor-fenil)cicloex-3-en-l-amina
O composto titulo foi sintetizado usando o proce-dimento como descrito no Exemplo 39B pela substituição depiperazina por anilina. 1H RMN (500 MHz, metanol-d4) δ ppm2, 42-2, 69 (m, 3 Η), 2,82 (dd, J= 17,24, 4, 73 Hz, 1 Η) , 3,25-3,38 (m, 5 Η) , 3, 77-3, 99 (m, 5 Η), 6,12 (s, 1 Η), 7,17-7,32(m, 1 Η), 7,32-7,49 (m, 1 Η). EM (ESI) m/z 340 (Μ+Η)+.
Exemplo 87
(IS, 6R)-3- { [3-(trifluormetil) -5,6-diidro [1,2,4]triazol[4,3-a]pirazin-7 (8H)-il] carbonil}-6-(2,4,5-trifIuor-fenil)cicloex-3-en-l-amina
0 composto titulo foi preparado usando o procedi-mento como descrito no Exemplo 39B pela substituição deExemplo 83B-2, por exemplo, 39A, e substituindo 3-trifluor-metil-5,6,7, 8-tetraidro-[1,2,4] triazol [4,3-a] pirazina (D.Kim et al, J. Med. Chem. 2005, 48, 141-151) por anilina. 1HRMN (400 MHz, metanol-d4) δ ppm 2, 43-2, 58 (m, 1 Η), 2,59-2,70 (m, 2 Η), 2,87 (dd, J= 17,49, 4,91 Hz, 1 Η), 3,32-3,40(m, 1 Η) , 3,81-3,94 (m, 1 Η), 4,07-4,18 (m, 2 Η), 4,31 (t,J= 5,37 Hz, 2 Η) , 5,07 (s, 2 Η) , 6,24 (s, 1 Η), 7,19-7,32(m, 1 Η), 7,36-7,49 (m, I H).
Exemplo 88
(1S,6R)-3- (1,3-tiazolidin-3-ilcarbonil)-6-(2,4,5-trifluorfenil)cicloex-3-en-l-amina
O composto titulo foi produzido usando o procedi-mento como descrito no Exemplo 39B pela substituição de tia-zolidina por anilina, e substituindo Exemplo 83B-2, porexemplo, 39A. 1H RMN (500 MHz, metanol-d4) δ ppm 2,44-2,53(m, 1 Η) , 2, 53-2, 70 (m, 2 Η), 2,84 (dd, J= 16, 94, 5, 03 Hz, 1Η), 3,09 (t, J= 6,41 Hz, 2 Η), 3,31-3,37 (m, 1 Η), 3,78-3,9425 (m, 3 Η), 4,66 (s, 2 Η), 6,23 (s, 1 Η) , 7,20-7, 32 (m, 1 Η),7,38-7,49 (m, 1 H). EM (ESI) m/z 343 (M+H)+.
Exemplo 89
(1S, 6R)-3-(3,4-diidroisoquinolin-2(IH)ilcarbonil)-6-(2, 4,5-trifluorfenil)cicloex-3-en-l-amina
O composto titulo foi produzido usando o procedi-mento como descrito no Exemplo 39B pela substituição de1,2,3,4-tetraidroisoquinolina por anilina, e substituindoExemplo 83B-2, por exemplo, 39A. 1H RMN (500 MHζ, metanol-d4) δ ppm 2, 43-2, 54 (m, 1 Η) , 2, 54-2, 69 (m, 2 Η) , 2,78 (d,J= 14,34 Hz, 1 Η), 2,93 (t, J= 5,49 Hz, 2 Η), 3,32-3,40 (m,1 Η) , 3, 82-3, 95 (m, 3 Η) , 4,77 (s, 2 Η) , 6,09 (s, 1 Η) ,7,11-7,23 (m, 4 Η), 7, 23-7, 32 (m, 1 Η), 7,40-7,51 (m, 1 H) .EM (ESI) m/z 387 (M+H)+.
Exemplo 90
trans-6-(2,4-diclorofenil)cicloexano-l-aminaA uma solução de Exemplo 2B (100 mg, 0,041 mmol)em 1:1 em metanol (2 mL) , duas gotas de HCl concentrado epaládio em carbono 10% (10 mg) foram adicionados. A soluçãofoi borbulhada com nitrogênio e submetida a uma atmosfera deH2 durante um período de doze horas. A solução foi filtradaatravés de Celite e concentrada para dar o composto título.1H RMN (300 MHz, C5D5N) δ ppm 7,26 (s, 1H) , 7,17-7,19 (m,2H), 3, 96-3, 99 (m,1H), 3, 65-3, 69 (m, 1H), 2, 94-2, 96 (m, 1H) ,2, 06-2, 08 (m, 1H) , 1, 80-1, 83 (m, 1H) , 1, 58-1, 67 (m, 2H) ,1,25-1,39 (m, 3H). EM (ESI+) m/z 245 (M+H)+.Exemplo 91
(1S, 2R)-5-{ [2- (trifluormetil) -5,6- diidroimidazo[l,2-a]pirazin-7 (8H)-il] carbonil}-2- (2,4,5-trifluorfenil)cicloexanamina
O Exemplo 84 (20 mg), Pd/C 10% (30 mg) foram mis-turados em 2 mL de etanol e hidrogenados a 55°C sob 50 pside H2 durante a noite. A mistura foi resfriada à temperaturaambiente e filtrada. 0 filtrado foi concentrado e purificadopor cromatografia liquida de alta pressão de fase reversa(eluindo com 0-70% acetonitrila/água e 0,1% ácido trifluora-cético) para dar o composto titulo. 1H RMN (500 MHz, meta-nol-d4) δ ppm 1,59-1,71 (m, 1H) , 1, 79-1, 99 (m, 4H) , 2,19 e2,37 (m, 1H) , 2,97 (m, 1H), 3,12 (m, 0,6H), 3,47 e 3,62 (m,1H), 4,0-4,3 (m, 4,4H), 4,7-4,9 (sobreposto com pico de águaem metanol-d4), 7,18-7,26 (m, 1H), 7,41 e 7,33 (m, 1H), 7,61e 7,60 (s, 1H). EM (ESI) m/z 447 (M+H)+.
Exemplo 92
(lS,6R)-3- [5-(etilsulfonil)-l,3-benzoxazol-2-il]-6-(2,4,5-trifluorfenil)cicloex-3-en-l-amina
O Exemplo 83B-2 (20 mg, 0,054 mmol) foi combinadocom (25 mg, 0,12 mmol) de 2-amino-4-etilsulf onil-f enol etriturados juntos em um tubo reacional. Ácido polifosfórico(-0,2 ml) foi adicionado e os ingredientes foram misturadosvigorosamente. A mistura foi aquecida a 140°C por 50 minu-tos, onde o gás evaporou, e a mistura se tornou preta. De-pois de resfria à temperatura ambiente, 1 ml de água foiadicionado, e a solução resultante foi purificada por HPLCde fase reversa (eluindo com 0-70% acetonitrila/água com0,1% ácido trifluoracético) para fornecer o composto titulocomo um sal de ácido trif luoracético. EM (ESI + ) m/ζ 437(m+H)+. 1H RMN (CD3OD) δ 1,24 (t, 3H, J= 8Hz) , 2,7-2,85 (m,3H) , 3,28 (q, 2H, J= 8Hz), 3,45 (m, 2H) , 3,98 (dt, 1H, J=6,12Hz), 7,30 (m, 2H), 7,45 (dt, 1H, J= 6,7Hz), 7,86 (d, 1H,J= 1,0Hz), 7,98 (dd, 1H, J= 2,10Hz), 8,23 (d, 1H, J=2Hz).Exemplo 93
2-[(4R, 5S)-5-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)cicloex-1-en-l-il}[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-ol
O sal de ácido trifluoracético do composto titulofoi preparado usando o procedimento como descrito no Exemplo92 pela substituição de 3-amino-6-metoxi)piridina-2-tiol por2-amino-4-etilsulfonil-fenol. EM (ESI + ) m/z 378 (m+H)+. 1HRMN (CD3OD) δ 2,7-2,8 (m, 3H) , 3,45 (m, 2H) , 3,95 (dt, 1H,J= 6,12Hz) , 6,72 (d, 1H, J= 1,0Hz), 6,78 (br s, 1H) , 7,27(dt, 1H, J= 6,8Hz), 7,47 (dt, 1H, J= 6,7Hz), 8,05 (d, 1H, J=1OHz) .
Exemplo 94
(ls, 6R)-3-(5-metoxi[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-2-il]-6-(2,4,5-trifluorfenil)cicloex-3-en-l-amina
0 sal de ácido trifluoracético do composto titulofoi preparado usando o procedimento como descrito no Exemplo92 pela substituição de 3-amino-6-metoxi)piridina-2-tiol por2-amino-4-etilsulfonil-fenol. EM (ESI+) m/z 392 (m+H)+. 1HRMN (CD3OD) δ 2,7-2,8 (m, 3H) , 3,44 (m, 2H) , 3,97 (dt, 1H,J= 6,12Hz), 3,99 (s, 3H) , 6,84 (br s, 1H) , 6,91 (d, 1H, J=1,0Hz), 7,29 (dt, 1H, J= 6,8Hz), 7,47 (dt, 1H, J= 6,7Hz),8,10 (d, 1H, J=IOHz).
Exemplo 95
2-[(4R,5S)-5-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil) ciclo-ex-l-en-l-il]-N-metil[l,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-7-amina
0 sal de ácido trifluoracético do composto titulofoi preparado usando o procedimento como descrito no Exemplo92 pela substituição de 5 amino-6-metilamino-pirimidina-4-tiol (Brown, J. Appl. Chem. 1957, 110) por 2-amino-4-etilsulfonil-fenol. EM (ESI+) m/z 392 (m+H)+. 1H RMN (CD3OD)δ 2,7-2,8 (m, 3H), 3,15 (s, 3H) , 3,44 (m, 2H) , 3,96 (dt, 1H,J= 6,12Hz), 6,93 (br S, 1H) , 7,29 (dt, 1H, J= 6,8Hz), 7,46(dt, 1H, J= 6, 7Hz) , 8,41 (s, 1H) .
Exemplo 96
1,2,4-Triflúor-5-(l-nitropent-4-en-2-il)benzeno
A um solução resfriada de (-40°C) de (E)-1,2,4-trifluor-5- (2-nitrovinil) benzeno (250 g, 1,23 mol) em THF(490 mL), alil cloreto de magnésio (800 mL, 1,6 mol, 2 M emTHF) foi adicionado a uma taxa tal para manter a temperaturainterna abaixo de -20°C. A solução foi agitada a -20°C portrinta minutos e então cuidadosamente extinta por adição deHCl 2M (1 L), enquanto mantendo-se a temperatura abaixo de -5°C. Metil t-butil éter (500 mL) foi adicionado, e a soluçãobifásica foi deixada aquecer a >10°C. As camadas foram sepa-radas, e a orgânica foi lavada com H2O (1 X 500 mL) , NaHCO3saturado aquoso (1 X 500mL) , e salmoura (1 X 500 mL) . A ca-mada orgânica foi concentrada a secura, e o produto brutoforam filtrado através de um plugue de silica gel de 450 g(eluindo com 5% acetato de etila em hexano a uma taxa defluxo de 90mL/min) . Os primeiros 100 mL de eluente foramdescartados, e os 2 L subseqüentes foram coletados e concen-trados à secura para dar o composto titulo como um óleo (268g, 89%). 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ ppm 7, 05-6, 90 (m, 2 Η) ,5,65 (dddd, J = 7,5, 7,5, 9,5, e 16,6, Hz, 1 Η) , 5,12-5,06(m, 2 Η) , 4,63 (d, J= 7,5 Hz, 2 Η) , 3,75 (p, J= 7,5 Hz, 1Η) , e 2, 48 (t, J= 7,5 Hz, 2 H) .Exemplo 97
2- metileno-4-nitro-5- (2,4,5-trifluorfenil)oct-7-enoato de metila
A uma solução resfriada (5°C) e mecanicamente agi-tada de 1,2,4-trifluor-5- (l-nitropent-4-en-2-il) benzeno(266, 3 g, l,09mol) e bromocrotonato (151 mL, 1,13 mol) emTHF (270 mL), NaOH (322 mL, 1.61mol, 5 M) foi adicionado. Amistura bifásica resultante foi agitada vigorosamente portrinta minutos. A mistura foi deixada aquecer à temperaturaambiente, e foi então diluída com metil t-butil éter (950mL). As camadas foram separadas, e a orgânica foi lavada comH2O (2 χ 500 mL) e salmoura (1 χ 500 mL). A camada orgânicafoi seca com Na2SO4 anidro e concentrada sob pressão reduzi-da para dar o composto título como uma mistura 1:1 de isôme-ros eritro e treo (365 g, 98%) . Isômero treo: 1H RMN (300MHz, CDCl3) δ ppm 7, 00-6, 86 (m, 2 Η) , 6,25 (s, 1 Η) , 5,66(br s, 1 Η), 5,57 (dddd, J= 6,8, 6,8, 10,5, e 17,3 Hz, 1 Η) ,5,12-4,97 (m, 2 Η), 3,80 (s, 3 Η), 3,50 (ddd, J = 5,4, 9,5 e9,5 Hz, 1 H), 3,12 (ddd, J= 1,0, 2,7, e 14,0 Hz, 1 Η) , 2,72(dd, J= 11,2 e 14,0 Hz, 1 Η) , 2, 63-2, 59 (m, 1 Η) , e 2,52-2,38 (m, 1 H). Isômero eritro: 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ ppm7,09-6,91 (m, 2 Η) , 6,20 (br s, 1 Η) , 5,60 (br s, 1 Η) ,5, 56-5, 42 (m, 1 Η), 5,09-4,91 (m, 2 Η) , 3,75 (s, 3 Η) , 3,55(ddd, J= 6,1, 10,5, e 10,5 Hz, 1 Η) , 2, 62-2, 59 (m, 2 Η) , e2,44-2,38 (m, 2 H).
Exemplo 98
trans-5-nitro-4- (2,4,5-trifluorfenil) cicloex-1-enocarboxilato de metilaUm jato de gás dinitrogênio foi borbulhado atravésde uma solução mecanicamente agitada de 2-metileno-4-nitro-5-(2,4,5-trifluorfenil) oct-7-enoato de metila (98g, 285,7mmol, 1:1 mistura de isômeros eritro e treo) em DCE (1,43 L)a 70°C. Uma solução de catalisador de Grubbs de segunda ge-ração (9,7 g, 11,4 mmol) em DCE (61 mL) foi adicionada viabombeamento com seringa durante aproximadamente doze horas.A reação foi então resfriada a 55°C, e trietilamina (3,98mL, 28,6 mmol) foi adicionada. Depois de oito horas, o banhode aquecimento foi removido, e DMSO (64 mL, 912 mmol) foiadicionado à reação. Depois de agitação por doze horas, areação foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduobruto foi purificado por HPLC em SiO2 gel (15% EtOAc em Hx)para dar o composto título como um sólido ceroso escuro(63g, 72%). 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ ppm 7, 06-6, 90 (m, 3H) ,5,03 (ddd, J= 5,8, 10,5 e 10,5 Hz, 1H) , 3,79 (s, 3H) , 3,64(ddd, J= 6,1, 10,5, e 10,5 Hz, 1 Η) , 3,20-3,12 (m, 1H) ,3,01-2,89 (m, 1H) , 2, 80-2, 70 (m, 1H), 2,63-2,51 (m, 1H) .
Exemplo 99
trans-5- amino-4- (2,4,5-trifluorfenil) cicloex-1-enocarboxilato de metila
Uma mistura de 5-nitro-4-(2,4,5-trifluorfenil) ci-cloex-l-enocarboxilato de trans-etila (500g, 1,59 mol) e póde Fe (90 g, 1,6 mol) em etanol (3,2 L) e 2 M HCl (3,2 L)foi aquecida a 45°C, quando a temperatura interna da reaçãoaumentou a 650C durante o curso de 0,5 hora. Depois da tem-peratura interna ter caído a 45°C, uma segunda porção de póde Fe (135 g, 2,4 mol) foi adicionada, resultando em um au-mento na temperatura interna a 73°C. Depois de trinta minu-tos, uma terceira alíquota de pó de Fe (90g, 1,6 mol) foiadicionada, e a reação foi deixada agitar por uma hora, de-pois do que o banho de aquecimento foi removido. Hidróxidode amônio (~100 mL) foi então adicionado à mistura ambienteaté o pH 8. A mistura foi filtrada através de celite, eluín-do com EtOH fervente. 0 etanol foi removido sob pressão re-duzida, e a aquosa foi acidificada com HCl concentrado a pH-3. A camada aquosa foi então lavada com dietil éter (3x1L), e a camada orgânica escura combinada foi descartada. Acamada aquosa foi basificada com hidróxido de amônio, e aemulsão resultante foi filtrada através de celite (eluíndocom EtOH quente). 0 filtrado foi concentrado sob pressão re-duzida, e o resíduo foi particionado entre acetato de etilae saturado aquoso NaHCO3. As camadas foram separadas, e aorgânica foi lavada com NaHCO3 saturado aquoso, seca sobreNa2S04, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida paradar o composto título como um óleo (344 g, 75%) .
Exemplo 100
(4R,5S) -5-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)cicloex-1-enocarboxilato de metila
Trans-5 -amino-4- (2,4,5-trifluorfenil) cicloex-1-enocarboxilato de metila (108 g, 0,378 mol) dissolvido em1,67 L de EtOH foi adicionado em ácido dibenzoil-D-tartárico(DBTA, 108g, 0,8 equivalente) em 4,16 L de EtOH com agitaçãoà temperatura ambiente. A agitação foi continuada por duashoras. A precipitado foi coletado por filtragem, lavada com0,4 L de 30% EtOH/Hexanos, e então seco a vácuo para dar salde (4R,5S)-5-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil) cicloex-l-eno-1-carboxilato de metila DBTA bruto (106,07 g, 45%). 0 sal foimisturado com 2,4 L de EtOH, e a mistura foi aquecida a 80°Ccom agitação por um agitador mecânico. Depois de agitaçãopor 50 minutos, a mistura foi resfriada à temperatura ambi-ente. 0 sólido foi filtrado, lavado com 0,4 L de 40%EtOH/Hexanos e então seco a vácuo para dar 87,12 g de sal de(4R,5S)-5-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)cicloex-l-eno-1-carboxilato de metila DBTA (82%).
Uma pequena alíquota (25 mg, 0,04 mmol) do salacima foi combinada com B0C2O (26 mg, 3 equiv. ) em 2 mL de1:1 THF: CH2Cl2, então Et3N (34,4 ml, 6 equivalentes) foramadicionados. Depois de três horas, a mistura reacional foiparticionada entre EtOAc e NaHCO3 aquoso. A camada de EtOAcfoi seca sobre sulfato de sódio, filtrada, e concentrada sobpressão reduzida para dar (4R,5S)-5-[(terc-butoxicarbonil)amino]-4-(2,4,5-trifluorfenil)-cicloex-l-eno-l-carboxilatode metila. A pureza ótica foi > 95% como determinado porHPLC analítico quiral usando uma coluna (R, R) Whelk-Ol (Re-gis Technology, Inc., 25 cm χ 4,6 mm) (eluíndo com 5% a 8%isopropanol/hexanos a 0,8 a 1 mL/minuto) . 0 isômero (4R,5S)desejado é lentamente eluído e o isômero (4S,5R) indesejadoé rapidamente eluído.
Exemplo 101
ácido (4R,5S)-5-terc-Butoxicarbonilamino-4-(2,4,5-trifIuor-fenil)-cicloex-l-enecarboxíIico
0 sal de amina DBTA (167,8 g, 0,27 mol) foi dis-solvido em THF (960 mL) . A mistura foi resfriada a O0C eEt3N (70 mLf Of 5 mol) foi adicionado seguido por (Boc)2O(70,3 g, 0,32 mol). Depois de duas horas, a mistura reacio-nal foi concentrada e solução saturado de NaHCO3 (800 mL)foi adicionada. A mistura foi extraída com acetato de etilae o extrato orgânico combinado foi lavado com água, salmou-ra, seco sobre sulfato de sódio, filtrado, e concentrado sobpressão reduzida para dar o éster como um sólido (118 g).
0 éster acima (118 g) foi dissolvido em EtOH (520mL) e a mistura foi resfriada a 0°C. Então, NaOH (2N, 668mL) foi adicionado. A mistura foi agitada por uma hora e en-tão concentrada. HCl 6 N (230 mL) foi adicionado para trazero pH -2, A mistura foi extraída com acetato de etila, e oextrato orgânico combinado foi lavado com água, salmoura,seco sobre sulfato de sódio, filtrado, e concentrado sobpressão reduzida para dar o ácido como um sólido (101,6 g).
Exemplo 102
terc-butil éster de ácido (1S,6R)-[3-(2-trifluor-metil-5f6-diidro-8H-imidazo [lf2-a] pirazina-7-carbonil) -S-(2,4, 5-trifIuor-fenil)-cicloex-3-enil]-carbâmico
Ácido (1S,2R)-5-terc-butoxicarbonilamino-4-(2, 4, 5-trifluor-fenil)-cicloex-l-enecarboxíIico (98,4 g) e EDCI(60,8 g 0,32 mol), HOBT (43 g, 0,32 mol) foram misturados emTHF/DMF (120mL/120 mL). A mistura foi resfriada a 0°C e dii-sopropiletil amina (151,5 mL, 0,86 mol) foi adicionada len-tamente. A mistura foi agitada por aproximados 20 minutos, eentão sal HCl de 2-trifluormetil-5,6,7,8-tetraidro-imidazo[1,2-a]pirazina (83,9 g, 0,32 mol) foi adicionado. A misturafoi agitada durante a noite, e concentrada a vácuo. Acetatode etila (1000 mL) foi adicionado seguido por HCl IM (750mL). A mistura foi extraída com acetato de etila, e o extra-to orgânico combinado foi lavado com NaHCO3 saturado (750mL) , água, e salmoura, seco sobre sulfato de sódio, filtra-do, e concentrado sob pressão reduzida para dar um óleo(153,6 g). A amida bruta (228 g) foi dissolvida em 470 mL deEtOH, e 1350 mL de hexanos foram adicionados com agitação.Depois de agitação durante a noite, o sólido foi coletadopor filtragem, lavado com 450 mL de 50% Et20/hexanos e entãoseco a vácuo a 45°C para dar 165,8 g (73%)' de produto comoum sólido branco.
Exemplo 103
(4R, 5S)-[5-Amino-4-(2,4,5-trifluor-fenil)-cicloex-1-enil]-(2-trifluormetil-5,6-diidro-8H-imidazo [1,2-a] pira-zin-7-il)-metanona, sal de tosilato
233,95 g de terc-butil éster de ácido (lS,6R)-[3-(2-Tilfluormetil-5,6- (diidro-8H-imidazo [1,2-a] pirazina-7-carbonil)-6-(2,4,5-trifluor-fenil)-cicloex-3-enil]-carbâmico(0,429 mol) foram dissolvidos em 185 mL de MeOH, resfriadosa 0°C, e então 554 mL de HCl 4N em dioxano foram adiciona-dos. Mais 100 mL de HCl 4N em dioxano foram adicionados de-pois de trinta minutos. Depois de 1,5 hora, a mistura foiconcentrada a vácuo. O sólido resultante foi dissolvido emum quantidade mínima de MeOH (aproximadamente 4 L) , e estasolução foi lentamente vertida em Et2O (20L) com agitação. 0precipitado foi coletado por filtragem, lavado com 0,7 L deEtOAc, 0,5 L De Et2O e então seco a vácuo a 45°C para dar220 g do sal HCl. Este material foi dissolvido em 2,2L deágua, e agitado eficientemente a medida que IOOg de NaHCC>3foram cuidadosamente adicionados (o gás evapora). A misturafoi extraída com IL de EtOAc; 50g de NaCl foram adicionados,e a solução foi extraída duas vezes com 200 mL de EtOAc. Oscombinados orgânicos foram lavados com salmoura, secos sobreNa2S04, e concentrados a vácuo para dar uma espuma levementeamarela. Este material foi dissolvido em 500 mL de EtOH.
Esta solução foi agitada enquanto uma solução de 86 g deácido p-toluenosulfônico em 200 mL de EtOH foi adicionada. Amistura resultante foi semeada e agitada à temperatura ambi-ente por quatro horas. O sólido resultante foi coletado porfiltragem e lavado com EtOH. Os filtrados combinados foramconcentrados a meio volume, agitados por duas horas, e fil-trados para coletar uma segunda leva de sólido, que foi Ia-vada com EtOH. 0 processo foi repetido para dar uma terceiraleva de sólido. Os sólidos foram combinados e secos durantea noite em um forno a vácuo a uma temperatura de 40°C. 0rendimento geral de sólido é de 250,7 g (82%).
Entende -se que a descrição detalhada acima eexemplos acompanhantes são meramente ilustrativos e não de-vem ser considerados como limitações do escopo da invenção.Diversas mudanças e modificações incluindo, mas não limita-das a, aquelas relacionadas com as estruturas químicas,substituintes, derivados, intermediários, síntese, formula-ções e/ou métodos de uso da invenção, podem ser produzidassem se afastar do espírito da presente invenção e escopo damesma.

Claims (32)

1. Composto de fórmula (I)<formula>formula see original document page 176</formula>ou um sal farmaceuticamente aceitável, metabólito,pró-fármaco, sal de um pró-fármaco, ou uma combinação dosmesmos, CARACTERIZADO pelo fato de queRi é selecionado a partir do grupo consistindo emhidrogênio, alquila, haloalquila, arila, heteroarila, hete-rociclo, cicloalquila e cicloalquenila; e R2 é selecionado apartir do grupo consistindo em hidrogênio, alquila, haloal-quila, cicloalquila, heterociclo, arila, heteroarila, hete-rocicloalquila, -alquilenila-OR4, -alquilenila-O-alquilenila-R4, -alquilenila-NR5R6, e -C(O)G; ouRi é selecionado a partir do grupo consistindo emhidrogênio, alquila, haloalquila, cicloalquila, heterociclo,arila, heteroarila, heterocicloalquila, -alquilenila-0R4,alquilenila-0-alquilenila-R4, -alquilenila-NR5R6, e -C(O)G, eR2 é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogê-nio, alquila, haloalquila, arila, heteroarila, heterociclo,cicloalquila e cicloalquenila; ondeR6 a cada ocorrência é independentemente selecio-nado a partir do grupo consistindo em R4, -alquilenila-R4, -C(O)R4, -S(O)2Ra, -C(O)NR4R5, -S(O)2NR4R5, e -C(O)OR4;G é selecionado a partir do grupo consistindo emR4, -alquilenila-R4, -NR5R4, e -N (R5) (-alquilenila-R4) ;R5 a cada ocorrência é selecionado a partir dogrupo consistindo em hidrogênio, alquila e haloalquila;R4 a cada ocorrência é independentemente selecio-nado a partir do grupo consistindo em arila, heteroarila,cicloalquila, cicloalquenila, e heterociclo; onde a fraçãoarila, heteroarila, heterociclo, cicloalquila, cicloalqueni-la, e heterociclo de heterocicloalquila, representada porRi, R2, e R4, são cada uma independentemente não substituídaou substituída com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independen-temente selecionados a partir do grupo consistindo em R7,alquila, alquenila, -CN, -NO2, halo, etilenodióxi, metileno-dióxi, oxo, -OR7a, -OC(O)R7a, -OC(O)OR7a/ -OS(O)2R7a,S (alquila), -S (0) alquila, -S(O)2R7a, -S(O)2OR7a, -S(O)2NR7ftRb,-C(O)R7a, -C(O)OR7a, -C(0)NR7ARb, -NR7ARb, -NOR7ft, -N(Rb)C(O)R7ft,-N(Rb)C(O)OR7ft, -N(Rb)S(O)2R7ft, -N(Rb)C(O)NR7ftRb,N(Rb)S(O)2NR7ftRb, haloalquila, cianoalquila, nitroalquila, -alquilenila-OR7A, -alquilenila-OC (0) R7A, -alquilenila-OC(O)OR7a, -alquilenila-OS (0) 2R7a, -alquilenila-S (alquila) , -alquilenila-S(0)alquila, -alquilenila-S(0) 2R7A, -alquilenila-S(O)2OR7ft, -alquilenila-S (0) 2NR7ARb, -alquilenila-C (0) R7ft,alquilenila-C(0)OR7ft, -alquilenila-C(0)NR7ftRb, -alquilenila-NR7ARb, -alquiIeniIa-NOR7ft, -alquilenila-N (Rb) C (0) R7ft,alquilenila-N (Rb) C (0) OR7a, -alquilenila-N (Rb) S (0) 2R7a,alquilenila-N (Rb) C (0) NR7ARb, -alquilenila-N (Rb) S (0) 2NR7ftRb e -a Iqui Ieni Ia-R7;R7a a cada ocorrência é independentemente selecio-nado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, alquila,alquenila, haloalquila, -R7 e -alquilenila-R7; eR7 a cada ocorrência é independentemente selecio-nado a partir do grupo consistindo em arila, heteroarila,cicloalquila, cicloalquenila e heterociclo;cada R3 é independentemente selecionado a partirdo grupo consistindo em hidrogênio, alquila, e haloalquila;===== é uma ligação simples ou dupla;m é 6 quando -- é uma ligação simples; ou m é 4quando == é uma ligação dupla;Ari é selecionado a partir do grupo consistindo emarila e heteroarila;a arila, heteroarila, cicloalquila, cicloalqueni-la, e heterociclo representados por Ari e R7, são indepen-dentemente não substituídos ou substituídos com 1, 2, 3, 4 e-5 substituintes independentemente selecionados a partir dogrupo consistindo em alquila, alquenila, -CN, -NO2, halo,etilenodióxi, metilenodióxi, oxo, -ORa, -OC(0)alquila,-OC(O)Oalquila, -OS (0)2alquila, -S(alquila), -S(0)alquila, -S(0)2alquila, -S(O)2ORa, -S(O)2NRaRb, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -NRaRb, -NORa, -N(Rb)C(O)Ra, -N(Rb)C(O)ORa,N(Rb)S(O)2Ra, -N(Rb)C(O)NRaRb, -N(Rb)S(O)2NRaRb, haloalquila,cianoalquila, nitroalquila, hidroxialquila, alcoxialquila,haloalcoxialquila, -alquilenila-OC(0)alquila, -alquilenila--OC(O)Oalquila, -alquilenila-OS (0)2alquila, -alquilenila-S(alquila), -alquilenila-S(0)alquila, -alquilenila-S(O) 2alquila, -alquilenila-S (0)20Ra, -alquilenila-S(0) 2NRaRb,alquilenila-C(0)Ra, -alquilenila-C(0)0Ra, -alquilenila-C(O)NRaRb, -a Iqui Ieni Ia-NRaRb/ -alquilenila-NORa,alquilenila-N (Rb) C (0) Ra, -alquilenila-N (Rb) C (0) ORa,alquilenila-N (Rb) S (0) 2Ra, -alquilenila-N (Rb) C (0) NRaRb, ealquilenila-N (Rb) S (0) 2NRaRb;Ra a cada ocorrência é independentemente selecio-nado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, alquila,alquenilae haloalquila, eRb a cada ocorrência é independentemente selecio-nado a partir do grupo consistindo em hidrogênio e alquila.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CA-RACTERIZADO pelo fato de que é uma ligação dupla e m é-4 .
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CA-RACTERIZADO pelo fato de que é uma ligação dupla; m é-4; Ari é arila, R1 é selecionado a partir do grupo consis-tindo em hidrogênio, arila e heteroarila, e R2 é selecionadoa partir do grupo consistindo em hidrogênio, arila, hetero-ciclo, heteroarila, heterocicloalquila, -alquilenila-0R4, -alquilenila-NR5R6 e -C(O)G.
4. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CA-RACTERIZADO pelo fato de que é uma ligação dupla; m é-4; Ar1 é arila, R1 é selecionado a partir do grupo consis-tindo em hidrogênio e arila, e R2 é selecionado a partir dogrupo consistindo em hidrogênio e arila.
5. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CA-RACTERIZADO pelo fato de que é uma ligação dupla; m é-4; Ar1 é fenila não substituída ou substituída, R1 é sele-cionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, fenilanão substituída e substituída, e R2 é selecionado a partirdo grupo consistindo em hidrogênio, fenila não substituída esubstituída.
6. Composto, de acordo com a reivindicação 5, CA-RACTERIZADO pelo fato de que é selecionado a partir do grupoconsistindo emtrans-6-(2-clorofenil)cicloex-3-en-l-amina;trans-6-(2,4-diclorofenil)cicloex-3-en-l-amina;trans-6-(2-cloro-4-fluorfenil)cicloex-3-en-l-amina;trans-6-(2-clorofenil)-3-fenilcicloex-3-en-l-aminacomposta com trans-6-(2-clorofenil)-4-fenilcicloex-3-en-l-amina;trans-6-(2,4-diclorofenil)-3-fenilcicloex-3-en-l-amina com trans-6-(2,4-diclorofenil)-4-fenilcicloex-3-en-l-amina; etrans-6-(2-clorofenil)-3-(4-metoxifenil)cicloex-3-en-l-amina com trans-6-(2-clorofenil)-4-(4-metoxifenil)cicIoex-3-en-1-amina;ou um sal farmaceuticamente aceitável, metabólito,pró-fármaco, sal de um pró-fármaco, ou uma combinação dosmesmos.
7. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CA-RACTERIZADO pelo fato de que é uma ligação dupla; m é-4; Ari é arila, Ri é selecionado a partir do grupo consis-tindo em hidrogênio, arila e heteroarila, e R2 éalquilenila-0R4
8. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CA-RACTERIZADO pelo fato de que é uma ligação dupla; m é-4; Ari é fenila não substituída ou substituída, Ri é sele-cionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, fenilae piridinila, e R2 é -CH2-OR4 onde R4 é selecionado a partirdo grupo consistindo em fenila e piridinila; onde cada umade fenila e piridinila como representada por Ri e R4 é inde-pendentemente não substituída ou substituída.
9. Composto, de acordo com a reivindicação 8, CA-RACTERIZADO pelo fato de que é selecionado a partir do grupoconsistindo em-4-{[trans-5-amino-4-(2,4-diclorofenil)-2-fenilcicloex-l-en-l-il]metóxi}benzonitrila;-4-{[trans-5-amino-4-(2,4-diclorofenil)-2-piridin--3-ilcicloex-l-en-l-il]metóxi}benzonitrila; -3-{[5-amino-4-(2,4-diclorofenil)-2-piridin-3-ilcicloex-l-en-l-il]metóxi}benzoato de trans-metila;trans-6-(2,4-diclorofenil)-4-piridin-3-il-3-[(piridin-4-ilóxi)metil]cicloex-3-en-l-amina;Ácido 3-{[trans-5-amino-4-(2,4-diclorofenil)-2-piridin-3-ilcicloex-1-en-l-il]metóxi}benzóico;trans-3-(fenoximetil)-6-(2,4,5-trifluorfenil)cicloex-3-en-l-amina;trans-3-{[4-(metilsulfonil)fenóxi]metil}-6-(2,4,5-trifluorfenil)cicloex-3-en-l-amina; -3-{[trans-5-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)cicloex-1-en-l-il]metóxiJbenzamida;-4-{[trans-5-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)cicloex-1-en-l-il]metóxi}benzamida;N-(3-{[trans-5-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)cicloex-l-en-l-il] metóxi}fenila)-N,N-dimetilamina;trans-3-[(1,3-benzodioxol-5-ilóxi)metil]-6-(2,4,5-trifluorfenil)cicloex-3-en-l-amina;trans-3-{[2-(metilsulfonil)fenóxi]metil}-6-(2,4,5-trifluorfenil)cicloex-3-en-l-amina;N- (3-{ [trans-5-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)cicloex-l-en-l-il]metóxi}fenila)acetamida;Ácido 3-{ [trans-5-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)cicloex-l-en-l-il]metóxi}-4-fluorbenzóico;trans-3-{[2-cloro-5-(trifluormetil)fenóxi]metil}--6-(2,4,5- trifluorfenil)cicloex-3-en-l-amina; etrans-3-[(1-naftilóxi)metil]— 6—(2,4,5 —trifluorfenil)cicloex-3-en-l-amina;ou um sal farmaceuticamente aceitável, metabólito,pró-fármaco, sal de um pró-fármaco ou uma combinação dosmesmos.
10. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CA-RACTERIZADO pelo fato de que é uma ligação dupla; m é-4; Ari é arila, Ri é hidrogênio, e R2 é heterocicloalquila.
11. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CA-RACTERIZADO pelo fato de que é uma ligação dupla; m é-4; Ari é fenila não substituída ou substituída, Ri é hidro-gênio, e R2 é heterocicloalquila onde a fração heterocicloda heterocicloalquila é um anel não substituído ou substitu-ído selecionado a partir do grupo consistindo em piperidini-la, 5, 6-diidro[1,2,4]triazol[4,3-a]pirazin-7(8H)-il, pipera-zinila, 1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-2-il, 5,6-diidroimidazo[1,2-a]pirazin-7(8H)-il, pirrolidinila, e 1,3-diidroisoindol-2-il.
12. Composto, de acordo com a reivindicação 11,CARACTERIZADO pelo fato de que é selecionado a partir dogrupo consistindo emÁcido l-{[trans-5-amino-4-(2,4-diclorofenil)cicloex-l-en-l-il]metil}piperidina-4-carboxílico;-1— { [trans-5-amino-4-(2,4-diclorofenil)cicloex-l-en-l-il] metil}piperidin-4-ol;Ácido (3S)-1-{ [trans-5-amino-4-(2, 4-diclorofenil)cicloex-l-en-l-il]metil}piperidina-3-carboxílico;Ácido (3R)-l-{ [trans-5-amino-4-(2, 4-diclorofenil)cicloex-l-en-l-il]metil}piperidina-3-carboxílico;trans-3-{ [3-(trifluormetil)-5, 6-diidro[1,2,4]triazol[4,3-a]pirazin-7(8H)-il]metil}-6-(2,4,5-trifluorfenil)cicloex-3-en-l-amina;trans-3-[(4-acetilpiperazin-l-il)metil]—6—(2,4,5—trifluorfenil)cicloex-3-en-l-amina;trans-3-(3,4-diidroisoquinolin-2(IH)-ilmetil)-6-(2,4,5-trifluorfenil)cicloex-3-en-l-amina ;-4-{[trans-5-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)cicloex--l-en-l-il]metil}piperazina-l-carboxilato de etila;trans-3-{[2-(trifluormetil)-5,6-diidroimidazo[1,2-a]pirazin-7(8H)-il] metil}-6- (2,4,5-trifluorfenil)cicloex-3-en-l-amina;trans-3-[(4-fenilpiperaζin-l-il)metil]-6-(2,4,5-trifluorfenil)cicloex-3-en-l-amina;-1—{[trans-5-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)cicloex--1-en-l-il]metil}piperidina-4-carboxamida;trans-l-{[5-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)cicloex--1-en-l-il]metil}-1-prolinamida;- trans-3-(7,8-diidro[1,3]dioxol[4,5-g]isoquinolin--6(5H) -ilmetil)-6-(2,4,5-trifluorfenil)cicloex-3-en-l-amina;-2-{[trans-5-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)cicloex--1-en-l-il]metil}-1,2,3,4-tetraidroisoquinolina-7-carboxamida;-2-{[trans-5-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)cicloex--1-en-l-il]metil}-1,2,3,4-tetraidroisoquinolina-7-carbonitrila;-2-{[trans-5-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)cicloex--l-en-l-il]metil}-lH-isoindol-l,3(2H)-diona;(4R,5S)-5-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)cicloex-1-enocarboxilato de metila; eSal de tosilato de (4R,5S)-[5-Amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)-cicloex-l-enil]- (2-trifluormetil-5,6-diidro--8H-imidazo[1,2-a]pirazin-7-il)-metanona.Ou um sal farmaceuticamente aceitável, metabólito,pró-fármaco, sal de um pró-fármaco, ou uma combinação dosmesmos.
13. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CA-RACTERIZADO pelo fato de que é uma ligação dupla; m é-4; Ari é arila, R1 é hidrogênio, e R2 é -C(O)G onde G é -NR5R4 ou -N(R5) (-alquilenila-R4) onde R4 é selecionado a par-tir do grupo consistindo em arila e heteroarila.
14. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CA-RACTERIZADO pelo fato de que é uma ligação dupla; m é-4; Ari é fenila não substituída ou substituída, Ri é hidro-gênio, e R2 é -C(O)G onde G é -NR5R4 ou -N(R5-CH2-R4); onde R4é um anel não substituído ou substituído selecionado a par-tir do grupo consistindo em fenila e piridinila.
15. Composto, de acordo com a reivindicação 14,CARACTERIZADO pelo fato de que é selecionado a partir dogrupo consistindo emtrans-5-amino-N-fenila-4-(2,4,5-trifluorfenil) ci-cloex-l-eno-l-carboxamida;trans-5-amino-N-benzil-4-(2,4,5-trifluorfenil) ci-cloex-l-eno-l-carboxamida;-4-({[trans-5-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)cicloex--1-en-l-il]carbonil}amino)benzamida;-3-({ [trans-5-amino-4- (2,4,5-trifluorfenil)cicloex--1-en-l-il]carbonil}amino)benzamida;trans-N-[3-(acetilamino)fenil]-5-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)cicloex-l-eno-l-carboxamida;trans-5-amino-N-l,3-benzodioxol-5-il-4-(2,4,5-trifluorfenil)cicloex-l-eno-l-carboxamida;-6-({[trans-5-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)cicloex--1-en-l-il]carbonil}amino)nicotinamida;-3-({[trans-5-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)cicloex--1-en-l-il]carbonil}amino)-N-metilbenzamida; e-3-({ [trans-5-amino-4-(2,4, 5- trifluorfe-nil)cicloex-l-en-l-il]carbonil}amino)-N,N-dimetilbenzamida;ou um sal farmaceuticamente aceitável, metabólito,pró-fármaco, sal de um pró-fármaco, ou uma combinação dosmesmos.
16. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CA-RACTERIZADO pelo fato de que é uma ligação dupla; m é-4; Ari é arila, R1 é hidrogênio, e R2 é -C(O)G onde G é R4.
17. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CA-RACTERIZADO pelo fato de que é uma ligação dupla; m é-4; Ari é arila, Ri é hidrogênio, e R2 é -C(O)G onde G é hete-rociclo.
18. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CA-RACTERIZADO pelo fato de que é uma ligação dupla; m é-4; Ari é fenila não substituída ou substituída, Ri é hidro-gênio, e R2 é -C(O)G onde G é um anel heterociclo não subs-tituído ou substituído selecionado a partir do grupo consis-tindo em piperidinila, pirrolidinila, 1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-2-ila, 5,6-diidroimidazo[1, 2-a]piraζin-7(8H)-ila, 5,6-diidro[l,2,4]triazol[4,3-a]pirazin--7(8H)-ila, piperazinila, morfolinila, e 1,3-tiazolidin-3-ila.
19. Composto, de acordo com a reivindicação 18,CARACTERIZADO pelo fato de que é selecionado a partir dogrupo consistindo em-2-{[trans-5-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)cicloex--l-en-l-il] carbonil}-1,2,3,4-tetraidroisoquinolina-7-carboxamida;-l-{[trans-5-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)cicloex--1-en-l-il]carbonil}piperidina-4-carboxamida;trans-3-{ [2-(trifluormetil)-5,6-diidroimidazo[1, 2-a]pirazin-7(8H)-il]carbonil}-6-(2,4,5-trifluorfenil)cicloex--3-en-l-amina;-trans-3-{ [3-(trifluormetil)-5, 6--diidro[1,2,4Jtriazol[4,3-a]pirazin-7(8H)-il]carbonil}-6-(2,4r5-trifluorfenil)cicloex-3-en-l-amina;trans-3-(piperidin-l-ilcarbonil)-S-(2, 4, 5-trifluorfenil)cicloex-3-en-l-amina;-trans-3-(morfolin-4-ilcarbonil)-6-(2,4,5--trifluorfenil)cicloex-3-en-l-amina;(IR,6S)-3-{[2-(trifluormetil)-5,6-diidroimidazo[1,2-a]pirazin-7(8H)-il]carbonil}-6-(2,4,5-trifluorfenil)cicloex-3-en-1-amina;-(1S,6R)-3-{[2-(trifluormetil)-5,6--diidroimidazo[1,2-a]pirazin-7(8H)-il]carbonil}-6-(2, 4, 5-trifluorfenil)cicloex-3-en-1-amina;trans-3-{ [4 —(1,3-benzodioxol-5-ilmetil)piperazin--1-il] carbonil}-6-(2,4,5-trifluorfenil)cicloex-3-en-l-amina;-trans-3-(piperazin-l-ilcarbonil)-6-(2, 4, 5--trifluorfenil)cicloex-3-en-1-amina;(1S,6R)-3-{[3-(trifluormetil)-5,6-diidro[l,2,4]triazol[4,3-a]pirazin-7(8H)-il]carbonil}-S-(2,4,5-trifluorfenil)cicloex-3-en-l-amina;-(1S,6R)-3-(1,3-tiazolidin-3-ilcarbonil)-S-(2,4,5--trifluorfenil)cicloex-3-en-l-amina; e(1S, 6R)-3-(3,4-diidroisoquinolin-2(IH) -ilcarbonil)-6-(2,4,5-trifluorfenil)cicloex-3-en-l-amina;ou um sal farmaceuticamente aceitável, metabólito,pró-fármaco, sal de um pró-fármaco ou uma combinação dosmesmos.
20. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CA-RACTERIZADO pelo fato de que é uma ligação dupla; m é-4; Ari é arila, Ri é hidrogênio, e R2 é -alquilenila-NR5R6;onde R5 é selecionado a partir do grupo consistindo em hi-drogênio, alquila e haloalquila, e R6 é selecionado a partirdo grupo consistindo em R4, -alquilenila-R4, e -C(O)R4; ondeR4 é selecionado a partir do grupo consistindo em arila, he-teroarila e heterociclo.
21. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CA-RACTERIZADO pelo fato de que é uma ligação dupla; m é4; Ari é fenila não substituída ou substituída, Ri é hidro-gênio, e R2 é -CH2-NR5Re; onde R5 é hidrogênio, e R6 é R4, -CH2-R4, ou -C(O)R4; onde R4 é selecionado a partir do grupoconsistindo em fenila, piridinila, 2,3-diidro-(IH)-indol-6-il, e pirimidinila; cada um dos quais é independentementenão substituído ou substituído.
22. Composto, de acordo com a reivindicação 21,CARACTERIZADO pelo fato de que é selecionado a partir dogrupo consistindo emN-{[trans-5-amino-4- (2,4-diclorofenil)cicloex-1-en-l-il]metil}-3-cloro-4- (metilsulfonil)tiofeno-2-carboxamida;N-{[trans-5-amino-4-(2,4-diclorofenil)cicloex-1-en-l-il]metil}-5-bromonicotinamida;Ácido 4-[({ [trans-5-amino-4-(2, 4-diclorofenil)cicloex-l-en-1-il]metillamino)carbonil]benzóico;N-{[trans-5-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)cicloex--1-en-l-il]metil}-N-fenilamina;-4-({[trans-5-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)cicloex--1-en-l-il]metillamino)benzamida;N-{ [trans-5-amino-4- (2,4,5-trifluorfenil)cicloex--1-en-l-il]metil}-N-benzilamina;N-{ [trans-5-amino-4- (2,4,5-trifluorfenil)cicloex--1-en-l-il]metilIpiridin-2-amina;N-{[trans-5-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)cicloex--1-en-l-il]metil}-N-[4-(metilsulfonil)fenil]amina;-4-({ [trans-5-amino-4- (2,4,5-trifluorfenil)cicloex--1-en-l-il]metil}amino)-N,N-dimetilbenzamida;N-{ [trans-5-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)cicloex--1-en-l-il]metil}-N-[2-(metilsulfonil)fenil]amina;Ácido 4- ({ [trans-5-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)cicloex-1-en-l-il]metil}amino)benzóico;-6-({ [trans-5-amino-4- (2,4,5-trifluorfenil)cicloex--1-en-l-il]metil}amino)nicotinamida;-3-({[trans-5-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)cicloex--1-en-l-il]metil}amino)benzamida;N-{ [trans-5-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)cicloex-1-en-l-il]metil}-N-I,3-benzodioxol-5-ilamina;N-{[trans-5-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)cicloex--1-en-l-il]metil}-N-2,3-diidro-l,4-benzodioxin-6-ilamina;-2-({ [trans-5-amino-4- (2,4,5-trifluorfenil)cicloex--1-en-l-il]metil}amino)benzamida;-3-({[trans-5-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)cicloex--1-en-l-il]metil}amino)-N-isopropilbenzamida;Ácido 3-({[trans-5-amino-4-(2,4,5---trifluorfenil)cicloex-l-en-l-il]metil}amino)benzóico;-N-[3-({[trans-5-amino-4-(2,4,5--trifluorfenil)cicloex-l-en-l-il]metil}amino)fenil]acetamida;-l-acetil-N-{[trans-5-amino-4-(2,4,5-trifIuorfenil)cicloex-l-en-l-il]metil}indolin-6-amina;-1- [3- ({ [trans-5-amino-4-(2,4,5--trifluorfenil)cicloex-l-en-l-il]metil}amino)fenil]etanona;-3-({[trans-5-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)cicloex--l-en-l-il ] metil }amino)-N-metilbenzamida;-Ácido [3- ({ [trans-5-amino-4-(2,4,5---trifluorfenil)cicloex-l-en-l-il]metil}amino)fenil]acético;N-{[trans-5-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)cicloex--l-en-l-il ] metil } -N- [3-metóxi-5-(trifluormetil)fenil]amina;-3-({[trans-5-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)cicloex--l-en-l-il] metil}amino)benzonitrila;N-{[trans-5-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)cicloex--1-en-l-il]metil}-N-(3-metiifenil)amina;N-{[trans-5-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)cicloex--l-en-l-il ] metil } -N- (3-clorofenil)amina;N-{[trans-5-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)cicloex--l-en-l-il ] metil } -N- (3-fluorfenil)amina; eN-{[trans-5-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)cicloex--l-en-l-il ] metil }-6-tien-3-ilpirimidin-4-amina;ou um sal farmaceuticamente aceitável, metabólito,pró-fármaco, sal de um pró-fármaco, ou uma combinação dosmesmos.
23. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CA-RACTERIZADO pelo fato de que é uma ligação dupla, m é-4, Ari é arila, Rx é hidrogênio, e R2 é heteroarila ou hete-rociclo.
24. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CA-RACTERIZADO pelo fato de que é uma ligação dupla, m é-4, Ari é fenila não substituída ou substituída, Ri é hidro-gênio, e R2 é um anel não substituído ou substituído sele-cionado a partir do grupo consistindo em 1,3-benzoxazol-2-il, 1, 3-benzotiazolil, [1,3]tiazol[5,4-b]piridin-2-il,[1,3]oxazol[5, 4-b]piridin-2-il, [l,3]tiazol[4,5-b]piridin-2-il, [1,3]oxazol[4,5-b]piridin-2-il, [ 1,3]tiazol[5,4-d]pirimidin-2-il, [1,3]oxazol [5,4-d]pirimidin-2-il, 6,8-diidrofuro[3, 4-g] [1,3]benzotiazol-2-il, 6,8-diidrofuro[3, 4-g] [1,3]benzoxazol-2-il, [1,3]tiazol[5,4,h]quinolin-2-il,[1,3]oxazol[5,4,h]quinolin-2-il, nafto[l,2-d] [ 1,3]oxazol-2-il, nafto[1,2-d][1,3]tiazol-2-il nafto[2,3-d] [1,3]oxazol-2-il, e nafto[2,3-d][1,3]tiazol-2-il.
25. Composto, de acordo com a reivindicação 24,CARACTERIZADO pelo fato de que é selecionado a partir dogrupo consistindo em(1S,6R)-3-[5-(etilsulfonil)-1,3-benzoxazol-2-il] --6-(2,4,5-trifluorfenil)cicloex-3-en-l-amina;-2-[(4R,5S)-5-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)cicloex--1-en-l-il][1,3]tiazol[5,4-b]piridin-5-ol;(1S, 6R)-3-(5-metóxi[1,3]tiazol[5,4-b]piridin-2-il)-6-(2,4,5-trifluorfenil)cicloex-3-en-l-amina;-2-[(4R,5S)-5-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)cicloex--1-en-l-il]-N-metil[1,3]tiazol[5,4-b]pirimidin-7-amina;-2-[(4R,5S)-5-amino-4-(2,4,5-trifluorfenil)cicloex-1-en-l-il]furo[3,4-g][1,3]benzotiazol-8(6H)-ona;(1S,6R)-3-(7-cloro[1,3]tiazol[5,4-h]quinolin-2-il)-6-(2,4,5-trifluorfenil)cicloex-3-en-l-amina;(1S,6R)-3-[1,3]oxazol[4,5-b]piridin-2-il-6-(2,4,5-trifluorfenil)cicloex-3-en-l-amina;(1S,6R)-3-nafto[1,2-d][1,3]oxazol-2-il-6-(2,4,5-trifluorfenil)cicloex-3-en-l-amina; e(1S,6R)3-nafto[2,3-d][1,3]oxazol-2-il-6-(2,4,5-trifluorfenil)cicloex-3-en-l-amina;ou um sal farmaceuticamente aceitável, metabólito,pró-fármaco, sal de um pró-fármaco ou uma combinação dosmesmos.
26. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CA-RACTERIZADO pelo fato de que ss=ss é uma ligação simples, m é-6, Ari é fenila não substituída ou substituída, Ri é hidro-gênio e R2 é selecionado a partir do grupo consistindo emhidrogênio e -C(O)G; onde G é um anel heterociclo não subs-tituído ou substituído selecionado a partir do grupo consis-tindo em piperidinila, pirrolidinila, 1,2,3,4-tetraidroisoquinolin-2-ila, 5,6-diidroimidazo[1,2-a]pirazin--7(8H)-ila, 5,6-diidro[1,2,4]triazol[4,3-a]pirazin-7(8H)-ila,piperazinila, morfolinila, e 1,3-tiazolidin-3-ila.
27. Composto, de acordo com a reivindicação 26,CARACTERIZADO pelo fato de que é selecionado a partir dogrupo consistindo em 6-(2,4-diclorofenil)cicloexano-l-amina;e (1S,2R)-5-{ [2-(trifluormetil)-5,6-diidroimidazo[1, 2-a]pirazin-7(8H)-il]carbonil}-2- (2,4,5-trifluorfenil)cicloexanamina; ou um sal farmaceuticamenteaceitável, metabólito, pró-fármaco, sal de um pró-fármaco,ou uma combinação dos mesmos.
28. Uso do composto de fórmula (I), CARACTERIZADOpelo fato de ser na preparação de um medicamento para a ini-bição de DPP-IV.
29. Uso do composto de fórmula (I), CARACTERIZADOpelo fato de ser na preparação de um medicamento para o tra-tamento de distúrbios por inibição de DPP-IV.
30. Uso do composto de fórmula (I), CARACTERIZADOpelo fato de ser na preparação de um medicamento para o tra-tamento de diabetes, diabetes tipo II, hiperglicemia, sín-drome metabólica, hiperinsulinemia, ou obesidade.
31. Composição farmacêutica, CARACTERIZADA pelofato de que compreende uma quantidade terapeuticamente efi-caz de um composto de fórmula (I) associado a um veiculofarmaceuticamente adequado.
32. Uso do composto de fórmula (I), CARACTERIZADOpelo fato de ser na preparação de um medicamento para o tra-tamento de doenças selecionadas a partir do grupo consistin-do em doença cardiovascular, arteriosclerose, doenças cere-brovasculares, doenças e distúrbios do sistema nervoso cen-trai, esquizofrenia, ansiedade, transtorno bipolar, depres-são, insônia, transtornos cognitivos, doenças e distúrbiosgastrintestinais, câncer, inflamação e doenças inflamató-rias, doenças e distúrbios respiratórios, distúrbios múscu-lo-esqueléticos, osteoporose, sintomas da menopausa, doençasperiodontais, gengivite, e diversas doenças imunomodulado-ras.
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