BRPI0614021A2

BRPI0614021A2 - formulações farmacêuticas e métodos de uso

Info

Publication number: BRPI0614021A2
Application number: BRPI0614021-1A
Authority: BR
Inventors: Rodney A Brown; Stephen H Curry; Michael Rubenstein; Michael R Violante
Original assignee: Pharmanova Inc; Quay Pharmaceuticals Ltd
Priority date: 2005-01-21
Filing date: 2006-01-20
Publication date: 2011-03-01
Also published as: KR20070116588A; AR062647A1; AU2006206423A1; JP2008528494A; EP1838291A2; EP1838291A4; MX2007008833A; CN101137352A; IL184735A0; WO2006078811A3; CA2595470A1; TW200640497A; WO2006078811A2

Abstract

Patente de Invenção: FORMULAçõES FARMACêUTICAS E MéTODOS DE USO. A presente invenção refere-se à novas formulações farmacêuticas e aos novos usos médicos da gabapentina e da pregabalina. As formulações podem compreender até três componentes incluindo um componente de liberação imediata, um componente de liberação prolongada e um componente de liberação retardada. A proporção de cada componente na formulação pode ser ajustada para obter o efeito AUC e terapêutico desejado seguindo-se a administração oral a um ser humano.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "FORMULA-ÇÕES FARMACÊUTICAS E MÉTODOS DE USO".

Referência Cruzada aos Pedidos Correlatas

É reivindicada prioridade com relação ao Pedido de PatenteProvisório US número 60/645.857, depositado em 21 de janeiro de 2005,que é totalmente incorporado aqui como referência..

Campo da Invenção

A presente invenção refere-se à novas formulações farmacêuti-cas e aos novos usos médicos de gabapentina e pregabalina.

Antecedentes da Invenção

A gabapentina (Patentes US números 4.024.175 e 4.087.544) éum análogo de GABA (ácido gama amino-butírico) conhecido, que vem sen-do usada clinicamente para tratar epilepsia, dor neuropática e várias outrascondições. A gabapentina também possui efeitos terapêuticos potencialmen-te úteis em outros estados de dor crônica, por exemplo, dor muscular e doesqueleto; em distúrbios psiquiátricos, por exemplo, pânico, ansiedade, de-pressão, alcoolismo e comportamento maníaco; em distúrbios de movimen-to, por exemplo, esclerose múltipla, tremores de ação, discinésia tardia, etc.;em enxaquecas; em distúrbio bipolar; em espasmo muscular e como um a-nalgésico. Mais recentemente, a Patente US número 6.310.098 demonstrouque a gabapentina pode ser empregada para tratar ondas de calor.

Para seu uso clínicos corrente, a gabapentina é formulada comoum comprimido de dose unitária de liberação imediata ou formulação emcápsula contendo 100, 300, 400, 600 ou 800 mg de agente ativo. Essas do-ses unitárias são geralmente administradas três vezes ao dia (TID) com umadosagem máxima de 3.600 mg ou mais geralmente de 2.700 mg. A adminis-tração TID é inconveniente e a adequação do paciente às dosagens TID éfreqüentemente errada. Dependendo da condição a ser tratada, as conse-qüências de perda ou cálculo errado uma dosagem podem ser sérias.

A Patente US número 6.723.340 revela uma formulação decomprimido de gabapentina que é projetada para ser retida no estômago epara liberar a gabapentina no estômago. Essa formulação provê distribuiçãoprolongada da gabapentina, porém apenas para o estômago e intestino del-gado superior. Essa formulação provê tempo prolongado de liberação con-trolada no estômago e trato gastrointestinal superior (GI) e oportunidade me-lhorada para absorção no estômago e trato Gl superior ao invés de peque-nas porções do trato Gl. Tal formulação deve ser ingerida continuamentepara manter concentrações terapêuticas no sangue. A administração intermi-tente necessitaria de um retardo no tempo para alcançar concentrações te-rapêuticas no sangue, assim essa formulação não é apropriada para umamedicação a ser ingerida apenas quando necessário. Toda absorção de ga-bapentina nessa formulação seria esperada de ocorrer no estômago e/ouintestino delgado superior, especificamente no duodeno.

A Patente US número 6.818.787 revela determinados profárma-cos de gabapentina e a Patente US número 6.465.012 revela determinadasformulações de liberação imediata aperfeiçoadas da gabapentina. A primeiradescreve uma tentativa de aperfeiçoar a liberação prolongada da gabapenti-na por anexação de uma pró-fração ao grupo gama amino e/ou carboxila dagabapentina (e outros análogos GABA) para aperfeiçoar a biodisponibilidadee transporte ao cérebro. Essa patente descreve novas entidades químicasque desviam o mecanismo de transporte ativo conhecido para gabapentina ecompostos correlatos retardando a absorção no trato intestinal. A Patente6.465.012 descreve uma formulação de comprimido com características decapacidade de compressão aperfeiçoada, porém não provê qualquer libera-ção prolongada da gabapentina.

A Patente US número 5.906.832 revela várias formulações deadministração contínua de um grande número de fármacos antiepilépticosfocando as formulações osmóticas da fenitoinà. Ela também faz referência agabapentina, porém não revela as partes específicas do trato gastrointestinalonde o fármaco deve ser liberado, e especificamente não revela a liberaçãorápida da gabapentina no intestino delgado inferior. Essa formulação nãoinclui qualquer componente de liberação imediata e deve ser ingerida conti-nuamente para manter as concentrações terapêuticas no sangue. A adminis-tração intermitente necessitaria de um retardo de tempo para alcançar con-centrações terapêuticas no sangue, assim essa formulação não é apropriadapara a medicação a ser ingerida apenas quando necessário.

O fármaco, pregabalina, possui propriedades semelhantes à ga-bapentina. A pregabalina está disponível apenas na forma de liberação ime-diata, sem formulação de liberação prolongada disponível atualmente. Essefármaco, portanto é ingerido TID para manter os níveis terapêuticos no san-gue. Como com a gabapentina, a administração TID é inconveniente e a a-dequação do paciente com a dosagem TID é freqüentemente errática. De-pendendo da condição a ser tratada, as conseqüências de perda ou cálculoerrado uma dose podem ser sérias.

Assim, existe a necessidade de um regime de dosagem maisconveniente e mais aperfeiçoado, não apenas para os empregos clínicosestabelecidos, porém também para o emprego em outros tratamentos, porexemplo, o tratamento de ondas de calor. Existe também a necessidade deformulações de gabapentina que tenham padrões de liberação mais apropri-ados e/ou que forneçam biodisponibilidade melhorada da gabapentina e/ounão conduzam a saturação dos mecanismos de absorção do corpo, pelo quefornecendo a possibilidade de redução da dosagem para um dado efeito eassim reduzindo a probabilidade de efeitos adversos.

Através de todas as partes que se seguem desse relatório des-critivo (a menos que fique claro do contexto que tal não é o caso), deve serentendido que quando é feita referência à gabapentina, pregabalina pode sersubstituída pela gabapentina.

Foi encontrado agora um meio de satisfazer algumas se não to-das essas necessidades.

Sumário da Invenção

A presente invenção é dirigida a uma composição compreen-dendo um ingrediente ativo revestido por um excipiente polimérico solúvelindependente do pH, um ingrediente ativo revestido por um excipiente poli-mérico insolúvel independente do pH e um ingrediente ativo revestido porum excipiente polimérico solúvel dependente de pH. O ingrediente ativo po-de ser de gabapentina e pregabalina. O excipiente polimérico solúvel inde-pendente de pH é hidroxipropilmetil celulose. O excipiente polimérico insolú-vel independente do pH pode ser Eudragit RL30D, Eudragit RS30D ou umacombinação dos mesmos. O polímero solúvel dependente do PH pode serEudragit L30D-55, Eudragit FS30D ou uma combinação dos mesmos.

A presente invenção é também dirigida à composição onde opolímero insolúvel independente do pH possui uma espessura de 25 a 150micra. O polímero solúvel dependente do pH possui uma espessura de 25 a150 micra. A presente invenção é também dirigida ao ingrediente ativo naforma de minicomprimidos revestidos por polímero insolúvel independentedo pH, o polímero solúvel independente do pH ou o polímero solúvel depen-dente do pH. A presente invenção é adicionalmente direcionada à composi-ção adicionalmente compreendendo um desintegrante, um componente a-romatizante, um corante, um adoçante, um ligante, um lubrificante, um plasti-ficante, ou uma combinação dos mesmos.

A presente invenção também é direcionada a uma formulaçãode liberação controlada oral de gabapentina, adaptada para uma liberaçãorápida em parte e uma liberação prolongada em parte da gabapentina noestômago e intestino delgado superior (pelo que, provendo o fármaco aoestômago e intestino delgado superior) e para liberação em parte no intesti-no inferior ou médio para o intestino delgado inferior. A formulação é adap-tada para liberar a gabapentina ou outros ingredientes ativos em três fases.

Na primeira fase, gabapentina ou outros ingredientes ativos são liberadosrapidamente; na segunda fase, gabapentina ou outros ingredientes ativossão liberados por um período de liberação prolongada principalmente no es-tômago inferior, seções de duodeno e jejuno do intestino pequeno; e na ter-ceira fase, a liberação de gabapentina ou outros ingredientes ativos é retar-dada até as seções de jejuno e íleo do intestino pequeno, onde a gabapenti-na ou outros ingredientes ativos são liberados rapidamente.

A presente invenção também refere-se à composição, onde 20 a60%, ou 25 a 50% ou 35% a 45% de gabapentina ou outros ingredientesativos são liberados na primeira fase, por exemplo, em um período de até 2ou dentro de 3 horas após a dosagem. Essas quantidades de gabapentinaou outros ingredientes ativos serão liberadas, em sua maior parte, no estô-mago. A presente invenção também refere-se à composição, onde 20 a 60%ou 25 a 50% ou 35 a 45% de gabapentina ou outros ingredientes ativos sãoliberados na segunda fase, por exemplo, dentro de um período de até 12 oudentro de 6 horas ou de 1 a 5 horas após a dosagem. Essas quantidades doingrediente ativo serão liberadas, em sua maior parte, no estômago inferior eintestino delgado superior/mediano incluindo o duodeno e jejuno. A presenteinvenção também é dirigida à composição, onde 15 a 50% ou 30 a 45% ou30 a 40% da gabapentina ou outros ingredientes ativos são liberados rapi-damente após um retardo de 3 a 10 ou 4 a 8 horas após a dosagem. Essasquantidades do ingrediente ativo serão liberadas, em sua maior parte, nointestino delgado mediano a inferior incluindo o jejuno e íleo. Outro objetivoda liberação do fármaco na terceira fase é tornar o fármaco prontamentedisponível em um período onde os níveis sangüíneos de liberação do fárma-co nas fases anteriores devem ser provavelmente diminuídos.

Outro aspecto da presente invenção é direcionado à composiçãocompreendendo um ingrediente ativo encapsulado por excipiente poliméricosolúvel independente do pH, um ingrediente ativo encapsulado por um exci-piente polimérico insolúvel independente do pH, e um ingrediente ativo en-capsulado por um excipiente polimérico solúvel dependente do pH, onde 20-60% do ingrediente ativo são liberados pelo excipiente polimérico solúvelindependente do pH dentro de um período de 3 horas após a dosagem, on-de 20-60% do ingrediente ativo são liberados pelo excipiente polimérico in-solúvel independente do pH dentro de um período de até 12 horas após adosagem e onde 15-50% do ingrediente ativo são liberados pelo excipientepolimérico solúvel dependente do pH após um retardo de 3 a 10 horas apósa dosagem. A presente invenção também refere-se à composição onde 25-50% do ingrediente ativo encapsulado pelo polímero solúvel independentedo pH são liberados dentro de um período de até 2 ou 3 horas. A presenteinvenção também refere-se à composição onde 35-45% do ingrediente ativoencapsulado pelo polímero solúvel em água independente do pH são libera-dos dentro de um período de até 2 ou 3 horas. Essas proporções do ingredi-ente ativo liberado pelo polímero solúvel independente do pH ocorrerão noestômago.

Outro aspecto da presente invenção refere-se à composição on-de 25 a 50% do ingrediente ativo encapsuládo por um polímero insolúvelindependente do pH devem ser ligados por um período prolongado de até 12horas ou até 6 horas ou até ou entre 1 a 5 horas. A presente invenção tam-bém refere-se à composição onde 25-35% do ingrediente ativo são liberadospor um período prolongado de até 12 horas ou até 6 horas ou entre 1 a 5horas. Essas proporções do ingrediente ativo liberado pelo polímero insolú-vel dependente de pH serão liberadas no estômago e seções superior e me-diada do intestino delgado incluindo o duodeno e jejuno.

A presente invenção também refere-se à composição onde 30 a45% do ingrediente ativo são liberados do polímero solúvel dependente depH após um retardo de 3 a 10 ou 4 a 8 horas. A presente invenção tambémrefere-se à composição onde 30 a 40% do ingrediente ativo são liberados dopolímero solúvel dependente de pH após um retardo de 3 a 12 ou 4 a 8 ho-ras. Essas proporções do ingrediente ativo liberado pelo polímero solúveldependente do pH serão liberadas nas seções mediana a inferior do intesti-no delgado incluindo o jejuno e íleo do intestino delgado. A soma de Iibera-ção do ingrediente ativo nas três fases ou dos polímeros independentes depH solúveis ou insolúveis e do polímero dependente de pH está perto de100%.

A presente invenção também refere-se a uma composição ondeo nível plasmático do fármaco AUC da gabapentina é superior a 100 a 200%daquele obtido para uma dose equivalente de gabapentina de liberação ime-diata convencional, por exemplo, aquela vendida sob a marca registradaNeurontin(R). A presente invenção pode determinar AUC tanto como por in-tegração dos pontos de dados do tempo zero ao tempo infinito, quando a-queles pontos de dados são concentrações (níveis) de gabapentina noplasma seguido por doses simples de gabapentina quanto como Neurontin(R)ou como uma formulação de acordo com essa invenção (Xenolev-CR®) emvoluntários saudáveis e/ou na população alvo, ou por integração dos pontosde dados equivalentes durante um intervalo de dosagem no estado firmefarmacocinético onde a dosagem diária de longo prazo equilibra a elimina-ção diária.

A presente invenção determina sua Tmax de cinética de formula-ção como a mesma que ou até 3 vezes maior que a Tmax correspondentepara uma dose equivalente da formulação de liberação imediata convencio-nal. O tempo para Cmax é de 2 a 6 horas a partir da dosagem. A concentra-ção plasmática de pico da gabapentina (Cmax) é inferior aquela para uma do-se equivalente de formulação de liberação imediata convencional, por exem-pio, tão baixa quanto 0,5 daquela Cmax. A concentração plasmática de gaba-pentina é até 3 vezes ou 1,5 a 2,5 vezes aquela provida pela formulação deliberação convencional 8 a 24 horas após a dosagem. Uma formulação ondeo tempo de Gmax para 50% de Cmax é de 2 a 24 horas, 3 a 12 horas ou 4 a 8horas. Uma formulação onde o tempo de Cmax para 50% de Cmax é superiorao tempo correspondente para uma gabapentina de liberação imediata porum fator de 1,1 a 3 ou 1,5 a 2,5. A gabapentina ou outras formulações deingrediente ativo que são essencialmente 100% de liberação imediata (istoé, em desacordo com essa invenção) demonstram não linearidade na absor-ção, tal que AUC não dobra com a dobra da dose. A presente invenção tam-bém está direcionada à composição onde o ingrediente ativo ou gabapentinaé liberada em uma Cmax e AUC (biodisponibilidade absoluta de ingredienteativo) que é 25-100%, 30-100%, 35-100%, 40-100%, 45-100%, 50-100%,55-100%, 60-100%, 65-100%, 70-100%, 75-100%, 80-100%, 85-100%, 90-100%, 95-100%, proporcional à resistência de dosagem da gabapentina ouum ingrediente ativo. Assim, a biodisponibilidade das formulações de libera-ção imediata de gabapentina varia de mais de 70% em doses inferiores amenos de 30% em doses superiores. Assim, quando a presente invençãocompreende porcentagens apropriadas de uso de todos três componentes ea dose é dobrada ou triplicada, a AUC pode aumentar correspondentementeem 0,5 vez, 0,6 vez, 0,7 vez, 0,8 vez, 0,9 vez, 1,0 vez, 1,1 vezes, 1,2 vezes,1,3 vezes, 1,4 vezes, 1,5 vezes, 1,6 vezes, 1,7 vezes, 1,8 vezes, 1,9 vezesou 2,0 vezes. Assim, a biodisponibilidade da gabapentina da invenção é decerca de 1,0 a cerca de 1,5 aquela da gabapentina de liberação imediata emdoses inferiores e de 1,0 a cerca de 3,0 aquela da gabapentina de liberaçãoimediata em doses mais altas.

Ainda em outro aspecto, essa invenção refere-se à composiçãoonde a gabapentina ou outro ingrediente ativo está em uma dose simples deuma formulação totalizando 900 mg, 800 mg, 700 mg, 600 mg ou 500 mg,400 mg ou 375 mg, 350 mg, 325 mg, 300 mg, 275 ou 250 mg e gabapentina,onde 180 mg a 540 mg, 160 a 480 mg, 140 a 420 mg, 120 a 360 mg, 100 mga 300 mg, 80 a 240 mg, 75 a 225 mg, 70 a 210 m, 65 a 195 mg, 60 a 180 mg,55 a 165 mg e 50 a 150 mg de gabapentina ou outro ingrediente ativo é libe-rado na primeira fase a partir do polímero solúvel independente do pH. Apresente invenção também refere-se a 180 mg a 540 mg, 160 a 480 mg, 140 a420 mg, 120 a 360 mg, 100 a 300 mg, 80 a 240 mg, 75 a 225 mg, 70 a 210 mg,65 a 195 mg, 60 a 180 mg, 55 a 165 mg e 50 a 150 mg de gabapentina ououtro ingrediente ativo são liberados por um período prolongado durante asegunda fase a partir do polímero insolúvel independente do pH. A presenteinvenção também refere-se a 270 a 405 mg, 240 a 360 mg, 210 a 315 mg,180 a 270 mg, 150 a 225 mg, 120 a 180 mg, 110 a 170 mg, 105 a 160 mg,100 a 150 mg, 80 a 125 mg e 75 a 115 mg de gabapentina ou outro ingredi-ente ativo são liberados durante a terceira fase a partir do polímero solúveldependente do pH. Correspondentemente, faixas de mg inferior serão ne-cessárias e podem ser calculadas simplesmente a partir dos dados acimapara dosagens totais menores do fármaco.

A presente invenção também se dirige ao emprego da composi-ção nos regimes de dosagem de 500 mg de gabapentina ou um ingredienteativo administrado duas vezes como uma dose unitária simples ou coo duasdoses unitárias simples de 250 mg cada ou 900 mg de gabapentina ou in-grediente ativo administrado duas vezes ao dia como três doses unitárias de300 mg cada ou como duas doses unitárias de 450 mg cada ou 750 mg degabapentina ou ingrediente ativo administrado duas vezes ao dia como do-ses unitárias simples ou como duas doses unitárias de 375 mg cada.

Ainda como outro aspecto a presente invenção refere-se a umacomposição produzida por um processo compreendendo as etapas de mistu-ra separada de um ingrediente ativo um polímero solúvel independente dopH, um polímero insolúvel independente do pH e um polímero solúvel de-pendente do pH formando as misturas resultantes em minicomprimidos ecarregamento da mistura de minicomprimidos em uma cápsula apropriadapara administração oral. A presente invenção também refere-se a uma com-posição produzida pelo processo compreendendo as etapas de mistura deum ingrediente ativo com uma carga, granulação a mistura, combinação damistura granulada com um lubrificante, compressão da mistura combinadaem minicomprimidos, revestimento dos minicomprimidos excipientes de umpolímero solúvel independente do pH, um polímero insolúvel independentedo pH e um polímero solúvel dependente do pH, secagem dos minicompri-midos revestidos e formulação da mistura de minicomprimidos revestidos emuma forma de dosagem unitária simples, apropriada para administração oral.

A presente invenção também refere-se a uma composição com-preendendo gabapentina ou pregabalina ou outro ingrediente ativo usadopara o tratamento de um distúrbio neurológico ou lesão selecionado do gru-po consistindo em epilepsia, no tratamento de ataques secundários ao AVC,trauma cabeça/cérèbro ou neurocirurgia pré ou pós-operatória, esclerosemúltipla ou tremores de ação involuntária. A presente invenção também refe-re-se a uma composição compreendendo gabapentina ou pregabalina ououtro ingrediente ativo usado para o tratamento de dor crônica associada ador neuropática, muscular e do esqueleto, discinésia tardia ou enxaquecas,síndrome da distrofia simpática reflexa [também conhecida como síndromede dor regional complexa (CRPS)] e fibromialgia ou distúrbios musculares. Apresente invenção também é dirigida a uma composição compreendendodistúrbios psiquiátricos, tais como, porém não limitada ao distúrbio bipolar,pânico, ansiedade, depressão, alcoolismo e comportamento maníaco. Asformulações ou composições podem também ser usadas para tratar as con-dições descritas na Patente US 6.310.098 (que é incorporada aqui comoreferência) e na variação hormonal específica na menopausa que não sín-dromes relacionadas às ondas de calor, febre, náusea e êmese. A presenteinvenção também é dirigida ao tratamento dos sintomas de mulheres pós-menopausa selecionados do grupo consistindo em incontinência da urgên-cia, secura vaginal e síndrome dos olhos secos.

Breve Descrição dos Desenhos

A figura 1 mostra o perfil de dissolução cumulativo in vitro parauma formulação compreendendo minicomprimidos da Batelada B a 80%,minicomprimidos da Batelada C a 10% onde Eudragit RL30D e EudragitRS30D estão em uma razão de 2:8 e minicomprimidos da Batelada D a 10%com um teor de 15% de Eudragit L30D-55. A figura 1 mostra três testes dife-rentes de cápsulas de gabapentina com as miligramas de gabapentina libe-radas mostradas no eixo y.

A figura 2 mostra o perfil de dissolução in vitro cumulativo parauma formulação compreendendo minicomprimidos da Batelada B a 20%,minicomprimidos da Batelada C a 40% onde Eudragit RL30D e EudragitRS30D estão em uma razão de 2:8, e minicomprimidos da Batelada D a40% com um teor de Eudragit L30D-55 de 15%. A figura 2 mostra três testesdiferentes de cápsulas de gabapentina com miligramas de gabapentina libe-radas mostradas no eixo y.

Descrição Detalhada

De modo a satisfazer a necessidade de formulações de gaba-pentina que tivessem padrão de liberação mais apropriados e/ou que forne-cessem biodisponibilidade melhorada da gabapentina e/ou não conduzissema saturação dos mecanismos de absorção do corpo, pelo que fornecendo apossibilidade de reduzir da dosagem a um dado efeito e assim reduzindo aprobabilidade de efeitos adversos, a presente invenção refere-se a umacomposição compreendendo um ingrediente ativo revestido por um excipien-te polimérico solúvel independente do pH, um ingrediente ativo revestido porum excipiente polimérico solúvel independente do pH, e um ingrediente ativorevestido por um excipiente polimérico solúvel dependente do pH. A presen-te invenção refere-se a uma composição ou formulação compreendendo umingrediente ativo, tal como, gabapentina e o fármaco pregabalina. Outrosingredientes que seriam usados na composição ou formulação da presenteinvenção incluem, porém não estão limitados a tabela abaixo

Tabela 1 - Cento e cinqüenta dos ingredientes ativos mais prescritos

<table>table see original document page 12</column></row><table>

Os ingredientes ativos da composição incluindo gabapentina po-dem ser aplicados para emprego por qualquer meio convencional, incluindooralmente usando uma formulação de acordo com a invenção para o trata-mento de distúrbios neurológicos ou lesão, tratamento de dor crônica, trata-mento de distúrbios psiquiátricos ou doença mental, tratamento de sintomasrelacionados a menstruação e sintomas relacionados a pós-menopausa. Adosagem para esses usos geralmente será inferior àquela usada para epi-Iepsia e geralmente estará na faixa de 100 a 3.000 mg por dia, podendo seradministradas em doses divididas até 2 ou 3 vezes ao dia. Quando uma for-mulação de liberação imediata ou uma formulação de acordo com a inven-ção é usada, as dosagens são conforme fornecido abaixo em relação à for-mulação de acordo com a invenção.

Quando fármacos (isto é, ingredientes ativos nas formulaçõesfarmacêuticas específicas) são administrados oralmente, eles necessaria-mente passam através do trato gastrointestinal. Ingredientes ativos em umaformulação ou composição da presente invenção entram primeiro no ambi-ente altamente ácido do estômago, onde o pH varia de 1-3. O intestino del-gado, compreendendo o duodeno, jejuno e íleo é predominantemente ondeocorre a absorção do nutriente-fármaco. O intestino delgado progride de umambiente altamente ácido (~pH 4-5 no duodeno) para um ambiente menosácido (~pH 6-7 no jejuno e íleo). Com base no ambiente altamente ácido, aformulação que impede as dissoluções de fármacos ou ingrediente ativo noestômago pode prover uma liberação prolongada e retardada do fármaco,enquanto no intestino delgado.

Conforme usado na aplicação aqui, um excipiente é definidocomo uma substância inerte usada como um diluente ou veículo para umfármaco. O excipiente pode estar na forma de um revestimento de formaçãosólida ou um revestimento líquido ou cápsula semi-sólida que reveste umingrediente de fármaco ativo, tal como gabapentina. Os excipientes na pre-sente invenção são definidos em três formas de revestimento diferentessendo um polímero solúvel independente do pH, um polímero insolúvel inde-pendente do pH e um polímero solúvel dependente do pH. O polímero solú-vel dependente do pH é solúvel em um ambiente de pH específico. Conse-quentemente, o polímero solúvel torna-se solúvel em um pH específico aoinvés de solúvel em qualquer pH.

Um polímero solúvel independente em pH é definido como veí-culo de classificação farmacêutica que dissolve prontamente no ambientesolúvel incluindo o estômago e inclui, por exemplo e sem limitação, dihidratofosfato de cálcio, dihidrato sulfato de cálcio, celulose microcristalina, deriva-dos de celulose, dextrose, gelatina, lactona, Iactose anidra, Iactose seca poraspersão, monohidrato de lactose, manitol, amidos, sorbitol e sacarose. E-xemplos adicionais incluem acácia, hidroxipropilmetil celulose, hidroxipropilcelulose, metil celulose, carboximetil celulose, carboximetil celulose de só-dio, polivinil pirrolidona, polietileno glicol, butirato acetato de celulose, hidro-xietil celulose, etil celulose, álcool polivinílico, polipropileno, dextranos, dex-trinas, hidroxipropil-beta-ciclo dextrina, quitosano, copolímeros de ácido lác-tico e glicólico, polímeros de ácido láctico, copolímero de ácido metacrílicocontendo grupos ácidos, polímeros de ácido glicólico, poliorto ésteres, polia-nidridos, cloreto polivinílico, acetato de polivinila, álcool polivinílico, copolí-mero de polietileno glicol, acetato de vinil etileno, lecitinas, carbopóis, elas-tômeros de silicone, polímeros poliacrílicos, maltodextrinas, frutose, inositol,trehalose, maltose rafinose e alfa, beta e gama-ciclodextrinas, misturas a-propriadas dos precedentes e semelhantes. Esses polímeros são suscetíveisà dissolução em ambientes de pH baixo (pH 1-5), pH médio (pH 5-7,5) ou pHalto (pH 7,5 a 10) do trato gastrointestinal. Esses polímeros são prontamentesolúveis e mediante contato em um meio líquido dissolvem e liberam gaba-pentina ou outros ingredientes ativos.

Um polímero insolúvel independente de pH é também usado nacomposição para revestir o ingrediente ativo. Um polímero insolúvel inde-pendente do pH é um veículo de classificação farmacêutica que reveste umingrediente de fármaco ativo, tal como, gabapentina. Exemplos de polímeroinsolúvel independente de pH incluem, porém não estão limitados a succina-to acetato de hidroxipropilmetil celulose, ftalato acetato de polivinila, copolí-mero de metacrilato de aminoacrila E incluindo metil celulose, etil celuloseou uma combinação do mesmo e copolímeros de acrilato de arriino alquilmetano RS e RL, incluindo Eudragit RL30D e Eudragit RS30D. O polímeroinsolúvel independente do pH pode ser uma permeabilidade baixa e intu-mescimento, tal como Eudragit RS30D ou um polímero insolúvel indepen-dente do pH possuindo uma alta permeabilidade e intumescimento, tal como,Eudragit RL30D. Tais variações na permeabilidade da membrana indepen-dente do pH insolúvel afetam a liberação de cinética do ingrediente ativo ougabapentina permitindo uma liberação prolongada de até 12 horas após adosagem original no estômago e intestino delgado superior incluindo o duo-deno.

Um polímero solúvel dependente do pH é um veículo de classifi-cação farmacêutica que reveste um ingrediente ativo, tal como, gabapentina.

Exemplos de polímero solúvel dependente do pH incluem, porém não sãolimitados aos polímeros naturais, tais como, goma-laca purificada e goma-Iaca branca, polímeros sintéticos, tais como, polímeros derivados de celulo-se: ftalato de hidroxipropilmetil celulose, succinato acetato de hidroxipropil-metil celulose, carboximetil etil celulose, trimetilato acetato de celulose, ftala-to acetato de celulose, polímeros acrílicos, tais como aqueles obtidos do áci-do acrílico e/ou ácido metacrílico, polímeros obtidos do ácido acrílico e/ouácido metacrílico e um éster carboxílico e polímeros do tipo álcool poliviníli-co, tais como, ftalato acetato de polivinila. Além disso, os polímeros solúveisdependentes do pH incluem aqueles com um grupo carboxila obtido do ácidoacrílico e/ou ácido metacrílico ou aqueles obtidos do ácido acrílico e/ou ácidometacrílico e um éster carboxílico. Exemplos do éster carboxílico usadosaqui incluem ésteres acrílicos e ésteres metacrílicos, tais como, acrilato demetila, acrilato de etila, acrilato de n-propila, acrilato de isopropila, acrilato den-butila, acrilato de isobutila, acrilato de t-butila, acrilato de 2-hidroxietila,acrilato de 2-hidroxipropila, metacrilato de metila, metacrilato de etila, meta-crilato de n-propila, metacrilato de isopropila, metacrilato de 2-hidroxietila,metacrilato de 2-hidroxipropila, metacrilato de n-butila, metacrilato de isobuti-la e metacrilato de t-butila.

Exemplos de copolímeros de metacrilato de metila do ácido me-tacrílico incluem Eudragit L100 ou S100. Além disso, o polímero solúvel de-pendente do pH Eudragit L30D-55 e Eudragit FS30D pode ser empregadona composição. Tais polímeros solúveis dependentes do pH dissolvem emum determinado ambiente de pH ao invés de mediante conteúdo solúvel.Eudragit L30D-55 pode ser empregado para dissolução do ingrediente ativode pH acima de 5,5, enquanto Eudragit FS30D pode ser empregado paradissolução do ingrediente ativo de pH acima de 7,0 para prover a liberaçãono intestino delgado incluindo duodeno, jejuno e íleo. Especificamente, oEudragit L30D-55 seria suscetível a dissolução do ingrediente ativo, tal co-mo, gabapentina quando o pH varia para um pH superior a 5,5 em algumponto no duodeno do intestino delgado enquanto Eudragit FS30D dissolveriaem pH acima de 7,0 em algum ponto no jejuno e íleo. O polímero solúveldependente do pH pode também ser combinado com um desintegrante, queafetará a liberação do ingrediente ativo na formulação ou composição.

A composição da presente invenção pode compreender adicio-nalmente um desintegrante, um componente aromatizante, um corante, umadoçante, um ligante, uma carga, um lubrificante, um deslizante, um plastifi-cante ou uma combinação dos mesmos. Os minicomprimidos de núcleo degabapentina ou outros agentes ativos podem ser formados usando técnicasconvencionais, por exemplo, eles podem conter desintegrantes; incluindoporém não limitado a croscarmelose sódio ou glicolato amido de sódio; Iigan-tes, incluindo porém não limitado a polivinilpirrolidõna; cargas incluindo, po-rém não limitado a celulose microcristalina e/ou lubrificantes incluindo, po-rém não limitado ao estearato de magnésio. Exemplos de deslizante inclu-em, porém não estão limitados ao talco e sílica anidra coloidal. Gabapentinana forma de pó pode ser revestida diretamente ou pode ser granulada usan-do técnicas secas ou úmidas conhecidas (compactação), seguido, caso de-sejado por peneiramento e conformação em comprimidos para obter o ta-manho de partícula desejado.

O revestimento pode, caso desejado, também conter um plastifi-cante ou adjuvante. Plastificantes apropriados para uso no revestimento desegunda e terceira fase incluem, porém não estão limitados ao polietilenoglicol, ftalato de dibutila, ftalato de dietila, sebacato de dibutila e ésteres deácido cítrico, ftalatos, fosfatos, citratos, adipatos, tartratos, sebacatos, succi-natos, glicolatos, glicerolatos, benzoatos, miristatos, polietileno glicóis, polí-propileno glicóis e fenil halogenato, triacetina, monoglicerídeo acetilado, óleode semente de uva, óleo de oliva, óleo de gergelim, citrato de acetiltributila,citrato de acetiltrietila, sorbitol glicerina, dietoloxato, malato de dietila, fuma-rato de dietila, succinato de dibutila, malonato de dietila, ftalato de dioctila,sebacato de dibutila, citrato de trietila, citratro de tributila, tributirato de glice-rol, misturas dos mesmos e semelhantes. Adjuvantes apropriados para in-clusão nesses revestimentos incluem talco, dióxido de silício, dióxido de titâ-nio, agentes corantes, Iecitina de soja e estearato de magnésio. Revestimen-tos de barreira apropriados para colocação em cada um dos minicomprimi-dos revestidos ou outras formas em pó do ingrediente ativo conforme descri-to acima incluem, porém não são limitados às hidroxipropilmetil celulose,metil celulose e goma laca.

Os vários revestimentos usados acima podem conter diferentesagentes corantes, para permitir que os mesmos sejam prontamente distin-guidos e também para prover uma aparência multicolorida distinta à formula-ção total, por exemplo, onde a mistura dos vários componentes é colocadaem uma cápsula vazia.

A presente invenção também é direcionada a uma formulaçãode liberação controlada oral de gabapentina, adaptada para liberar parte dagabapentina no estômago (pelo que fornecendo o fármaco ao estômago eintestino delgado superior) e para começar a liberação em parte prontamen-te no intestino delgado inferior incluindo parte no duodeno, e parte no jejunoe íleo. A formulação é adaptada para liberar gabapentina ou outros ingredi-entes ativos nas três fases. Na primeira fase, a gabapentina ou outros ingre-dientes ativos é liberada prontamente no estômago. A liberação da gabapen-tina ou outros ingredientes ativos é controlada por um revestimento poliméri-co solúvel, independente do pH. Na segunda fase, a gabapentina ou outrosingredientes ativos é liberada por um período prolongado principalmente nasseções de estômago inferior, duodeno e jejuno do intestino delgado. A libe-ração da gabapentina ou outros ingredientes ativos é controlada pelo reves-timento polimérico insolúvel, independente do pH e depende da permeabili-dade da água da membrana de revestimento. Na terceira fase, a liberaçãoda gabapentina ou outros ingredientes ativos é retardada até as seções dejejuno e íleo do intestino delgado, onde a gabapentina ou outros ingredientesativos é liberada rapidamente dependendo do revestimento polimérico de-pendente do pH que dissolve em vários pHs variando de 4 a 10.

O componente de liberação imediata (primeira fase), que é de-signado para liberar a gabapentina rapidamente quando ingerido no estôma-go, pode ser formado por fabricação de minicomprimidos usando um políme-ro solúvel independente de pH como o revestimento. Esses podem ou nãoincorporar um desintegrante. Esses minicomprimidos que podem ser, porconveniência, minicomprimidos de núcleo descritos imediatamente acima,podem ser providos com um revestimento de barreira (que pode servir paraproteger a gabapentina de interação com quaisquer revestimentos subse-quentes), por exemplo em um revestidor de recipiente ou por aspersão emum sistema de leito fluido. Esse revestimento de barreira pode ser providopor emprego de um polímero apropriado, por exemplo, hidroxipropilmetil ce-lulose, dissolvido ou suspenso em um solvente orgânico ou uma mistura desolventes orgânicos ou uma mistura de solventes orgânicos e água ou emsolução, dispersão ou emulsão aquosa.

A espessura do revestimento do minicomprimido nos vários es-tágios de sua produção pode também variar para obter as características deliberação necessárias do fármaco através do revestimento. Os revestimentospodem ter uma espessura de 25 a 150 micra.

O componente de segunda fase é designado para obter umaliberação cronometrada da gabapentina ou outro ingrediente ativo usandoum polímero insolúvel independente do pH como o revestimento. Esse pode,por conveniência, ser o componente de liberação imediata ou algum outrominicomprimido apropriado contendo gabapentina portando um revestimentode polímero insolúvel independente do pH. Esse revestimento pode ser, porexemplo, um ou uma mistura de polímeros insolúveis em água possuindoalta permeabilidade de intumescimento, isto é independente do pH, por e-xemplo, Eudragit RL30D e polímero insolúvel em água possuindo baixapermeabilidade e intumescimento, isto é independente do pH, por exemplo,Eudragit RS30D. Esse revestimento pode conter, caso desejado, um plastifi-cante ou adjuvante.

O componente de terceira fase pode ser formado de minicom-primidos que podem conter um desintegrante, que são revestimentos comum polímero solúvel dependente do pH ou material entérico incluindo, porémnão limitado ao ftalato acetato de celulose, ftalato hidroxipropilmetil celuloseou um polímero do ácido metacrílico aniônico, tal como, Eudragit L30D-55para dissolução acima de pH 5,5 ou Eudragit FS30D para dissolução em pHacima de 7,0. Especificamente, o polímero solúvel dependente de pH Eu-dragit L30D-55 dissolve e libera o ingrediente ativo nos ambientes com pHde 5,5 ou acima e pode ser direcionado ao duodeno ou jejuno onde o pHambiental varia de 4 a 7. O polímero solúvel dependente de pH EudragitFS30D dissolve e libera o ingrediente ativo em ambientes com pH 7,0 ousuperiores e pode ser direcionado ao jejuno e íleo, onde o ambiente do pHvaria para mais de 7.

Essa liberação da gabapentina no intestino delgado inferior éobtida por revestimento com uma membrana que apresenta solubilidade de-pendente de pH e mais especificamente, com uma membrana que é solúvelem um pH superior a 5,5, de modo que permanece intacta no estômago e naparte superior do intestino delgado (duodeno) e se dissolve quando um pHsuperior a 5,5 é alcançado no intestino delgado inferior (isto é, jejuno e íleo),liberando assim o fármaco. Assim, se a formulação for revestida com umamembrana Eudragit S (que se dissolve em um pH superior a 7), haverá pou-ca ou nenhuma liberação nas soluções até pH 6. Porém, quando o pH au-menta para mais de 7, ocorrerá uma dissolução rápida do fármaco.

A presente invenção refere-se a uma formulação de gabapentinaadministrada tal que ela seja eficaz para o tratamento desejado. Quantida-des eficazes de gabapentina dependerão do paciente (pacientes com insufi-ciência renal podem precisar de menos doses que aqueles com função nor-mal dos rins), da condição a ser tratada, da freqüência de administração eda composição específica de acordo com a invenção usada para liberar agabapentina. Embora as necessidades individuais variem, a determinaçãode faixas ótimas de quantidades eficazes de gabapentina se encontra dentroda prática da técnica. Assim, a formulação pode ser administrada em dosesentre 100 e 1.500 mg a serem ingeridas tanto pela manhã para supressãodos sintomas ocorrendo mais freqüentemente durante o dia ou a noite parasupressão dos sintomas ocorrendo mais freqüentemente a noite, ou ambos,fornecendo assim uma dose diária total de 100 a 3.000 mg de gabapentina.Doses de 250 a 750 mg pela manhã e/ou a noite fornecendo uma dose diá-ria total de 250 a 1.500 mg e doses de 350 a 600 mg pe|a manhã e/ou a noi-te fornecendo uma dose diária de 350 a 1.200 mg podem também ser admi-nistradas.

Existem muitas formulações apropriadas para obter os perfis deliberação e outros parâmetros, que são descritos acima. Como será aprecia-do desses perfis de liberação, a formulação pode ter três componentes, umprimeiro componente de liberação imediata, um segundo componente deliberação prolongada (no estômago inferior e duodeno) e um terceiro com-ponente designado para liberar seu teor de gabapentina no intestino delgadoinferior, tal como jejuno ou íleo. A provisão desses três componentes podeser obtida de vários modos diferentes. Um modo é por formação de um nú-cleo do último componente portando (por exemplo, circundado por) uma ca-mada do componente de liberação prolongada, que por sua vez porta (porexemplo é circundado por) uma camada adicional de componente de libera-ção imediata. Alternativamente, o padrão de liberação desejado pode serobtido pela provisão de uma mistura, em proporções apropriadas, de trêscomponentes separados possuindo as características de liberação deseja-das. Os excipientes a serem empregados nos três componentes podem serescolhidos daqueles conhecidos na técnica para prover as propriedades de-sejadas aquele componente.

De acordo com a invenção, também é provido um processo paraprodução de uma formulação de acordo com a invenção que compreendemistura do ingrediente ativo com um ou mais excipientes apropriados, dilu-entes ou veículos e assim formando a mistura resultante em uma formulaçãode liberação controlada apropriada. Cada dose unitária contém de 50 a 95%ou 60% a 80% peso/peso de gabapentina.

A formulação da presente invenção é uma formulação de múlti-plas doses na forma de minicomprimidos, por exemplo. As formulações demúltiplas doses compreendem várias unidades pequenas (comprimidos) on-de as unidades individuais que constituem a dose unitária se dispersam emuma ampla área do trato gastrointestinal, assim evitando ou reduzindoquaisquer problemas possíveis de irritação da mucosa devido a uma altaconcentração da formulação. Formas de múltiplas doses de gabapentinapodem estar na forma de cristais, grânulos, miçroesferas ou comprimidos dedimensões muito pequenas (minicomprimidos), alguns dos quais sendo re-vestidos conforme descrito a seguir. O tamanho das unidades pequenas dasformas de múltiplas doses, isto é, de cristais, grânulos, miçroesferas ou mi-nicomprimidos simples, pode variar de 0,1 a 3,5 mm, porém não excede 5mm. Quanto menor forem essas unidades pequenas, mais ampla será a dis-tribuição no trato gastrointestinal. Além disso, embora unidades superiores a5 mm sejam plenamente mantidas no estômago, unidades menores de 5mm passam através do estômago muito mais rapidamente e de modo seme-lhante ao dos líquidos.

A descrição que se segue refere-se à gabapentina na forma deminicomprimido, porém também é válida para as outras formas de múltiplasdoses, por exemplo, cristais miçroesferas e grânulos. Os minicomprimidosrevestidos podem ser secos com ar aquecido, por exemplo, a cerca de 30°C,por um tempo apropriado, por exemplo, cerca de 30 minutos.

Mais especificamente, os minicomprimidos de gabapentina po-dem ser formados por uma primeira etapa envolvendo mistura do fármacocom uma carga apropriada, granulação da mistura usando uma solução Ii-gante, secagem dos grânulos e, caso desejado, peneiramento dos mesmos,combinação com um lubrificante, e quando desejado um desintegrante ecompressão da mistura, por exemplo, usando uma máquina de formação decomprimidos por perfuração simples ou giratória com perfurações possuindoum diâmetro de digamos 3 mm. Isso é seguido por uma segunda etapa ondealguns desses minicomprimidos são revestidos, por exemplo, por aspersãoem um recipiente de revestimento, com uma solução/suspensão, por exem-plo uma solução alcoólica ou aquosa de uma mistura polimérica apropriada,opcionalmente em conjunto com um plastificante e/ou adjuvante e secagempara formar um revestimento inerte nos comprimidos. O revestimento aplica-do nessa etapa provê uma barreira para proteger o ingrediente ativo de inte-ração com revestimentos subsequentes. Após secagem, alguns dessescomprimidos podem ser submetidos a uma terceira etapa, onde um revesti-mento adicional designado é aplicado para obter uma liberação cronometra-da do fármaco. Alguns desses produtos de minicomprimidos da segundaetapa podem ser providos, em uma Quarta etapa, com um revestimento en-térico, por exemplo, por aspersão dos minicomprimidos com uma solução oususpensão de material de revestimento entérico. A composição final podeentão ser fabricada por mistura dos produtos das segunda e/ou terceira equarta etapas em proporções tais, de modo a fornecer o perfil de liberaçãototal desejado e então formulando a mistura em uma forma de dosagem uni-tária simples, por exemplo, por enchimento em cápsulas ou saches de doseúnica ou outras formas farmacêuticas apropriadas para administração oral.

A quantidade de fármaco liberada in vivo em cada um dessestempos pode ser prevista por uso de um método de razão de dissolução invitro na US Pharmacopoeia, por exemplo, uma combinação apropriada des-ses testes estabelecidos no Exemplo 5. Consequentemente, são fornecidasformulações possuindo razões de dissolução no Exemplo 5 e corresponden-do às porcentagens a serem liberadas conforme estabelecido acima.

A quantidade de fármaco liberada in vivo pode ser avaliada emvoluntários saudáveis que são primeiro classificados quanto a doença agudaou recorrente, por prescrição, uso de fármaco sem receita médica (OTC) ouuso ilegal de fármaco e/ou por quaisquer outras razões tornando os mesmosinadequados para participação nos estudos farmacocinéticos.

Em jejum, os voluntários são avaliados quanto ao tratamento aser recebido e equipados com cateter venoso residente para coleta de san-gue. As doses são fornecidas no tempo zero, e amostras de sangue são co-letadas através do cateter em intervalos predeterminados pelas próximas 48horas. O plasma é separado do sangue por centrifugação e então avaliadoquanto ao teor de gabapentina usando um método analítico validado. Osdados são revelados e avaliados usando software farmacocinético para Cmax(concentração máxima), Tmax (tempo para concentração máxima), AUC (áreasob a curva) e outros parâmetros farmacocinéticos.

A presente invenção também refere-se a uma composição ondeo nível de plasma de fármaco AUC da gabapentina é superior a 100 a 200%daquele obtido para uma dose equivalente de gabapentina de liberação ime-diata convencional, por exemplo, aquela vendida sob a marca registradaNeurontin(R). AUC é avaliado tanto pela integração dos pontos de dados dotempo zero para tempo infinito, quando aqueles pontos de dados são con-centrações (níveis) de gabapentina no plasma seguindo-se doses simples degabapentina quanto como Neurontin(R) ou como uma formulação de acordocom essa invenção (Xenolev-CR®) em voluntários saudáveis, e/ou na popu-lação alvo, ou por integração dos pontos de dados equivalentes durante umintervalo de dosagem no estado firme farmacocinético, onde a dosagem diá-ria de longo prazo equilibra a eliminação diária. O Tmax é o mesmo ou até 3vezes maior que o Tmax correspondente para uma dose equivalente de for-mulação de liberação imediata convencional. O tempo para Cmax é deseja-velmente de 2 a 6 horas da dosagem. A concentração plasmática máxima degabapentina (Cmax) é inferior ao de uma dose equivalente de formulação deliberação imediata convencional, por exemplo, tão baixa quanto 0,5 daquelaCmax. A concentração plasmática da gabapentina é de 1,5 a 2,0 a 3,0 vezesaquela provida por uma formulação de liberação convencional em 8 a 24horas após a dosagem. É prevista uma formulação onde o tempo da Cmaxpara 50% da Cmax é de 2 a 24 horas ou 3 a 12 horas ou 4 a 8 horas. É tam-bém prevista uma formulação onde o tempo da Cmax a 50% de Cmax é supe-rior ao tempo correspondente para uma gabapentina de liberação imediataem um fator de 1,1 a 3, ou 1,5 a 2,5. As formulações de gabapentina quesão essencialmente 100% de liberação imediata (isto é, em desacordo comessa invenção) demonstram não linearidade na absorção, tal que AUC nãodobra com a dobra da dose.

Os ingredientes ativo da presente invenção ou gabapentinasão liberados em uma Cmax e AUC (biodisponibilidade absoluta de ingredien-te ativo) que é 25-100%, 30-100%, 35-100%, 40-100%, 45-100%, 50-100%,55-100%, 60-100%, 65-100%, 70-100%, 75-100%, 80-100%, 85-100%, 90-100%, 95-100%, proporcional à resistência de dosagem da gabapentina ouum ingrediente ativo. Assim, a biodisponibilidade das formulações de libera-ção imediata de gabapentina varia de mais de 70% em doses inferiores amenos de 30% em doses superiores. Assim, quando a presente invençãocompreende porcentagens apropriadas de uso de todos três componentes ea dose é dobrada ou triplicada, a AUC pode aumentar correspondentementeem 0,5 vez, 0,6 vez, 0,7 vez, 0,8 vez, 0,9 vez 1,1 vezes, 1,2 vezes, 1,3 ve-zes, 1,4 vezes, 1,5 vezes, 1,6 vezes, 1,7 vezes, 1,8 vezes, 1,9 vezes ou 2,0vezes. Pelo mesmo padrão, quando as doses são duplas ou triplicadas, aCmax pode aumentar correspondentemente em 0,5 vez, 0,6 vez, 0,7 vez, 0,8vez, 0,9 vez, 1,0 vez, 1,1 vezes, 1,2 vezes, 1,3 vezes, 1,4 vezes, 1,5 vezes,1,6 vezes, 1,7 vezes, 1,8 vezes, 1,9 vezes ou 2,0 vezes. Assim, a biodispo-nibilidade da gabapentina da invenção é de cerca de 1,0 a cerca de 1,5 a-quela da gabapentina de liberação imediata em doses inferiores e de 1,0 acerca de 3,0 aquela da gabapentina de liberação imediata em doses maisaltas.

Em contraste, Tmax seria alterado com aumento ou diminuição nadose. A equivalência em outras situações farmacológicas e fisiológicas étambém avaliada usando concentrações plasmáticas. Por exemplo, é bemconhecido da literatura médica revista que não existe efeito do alimento emconcentrações de gabapentina no plasma seguindo-se administração oral.

Assim, a dose de uma formulação de acordo com a invençãoprovendo 900 mg de gabapentina (que pode ser administrada por exemplo,como 2 doses unitárias de 450 mg ou 3 doses unitárias de 300 mg cada) efornecida duas vezes ao dia pode fornecer máximas e mínimas de plasma,após dosagem em estado firme, de aproximadamente 4,4 e 2,3 μg/ml res-pectivamente, com as máximas aproximadamente 5 horas após cada dosa-gem e as mínimas imediatamente antes de cada dose subsequente. Emcontraste, uma dosagem de liberação imediata de 900 mg fornecida duasvezes ao dia fornecerá uma máxima em 3 a 4 horas após cada dosagem, amáxima sendo de aproximadamente 6,3 μg/ml e as mínimas sendo aproxi-madamente de 2 μg/ml, a mínima novamente sendo imediatamente antes dadose subsequente. As máximas e mínimas com 600 mg de uma formulaçãode liberação imediata fornecida três vezes ao dia possuem valores de apro-ximadamente 4,7 e 1,95 μρΛηΙ respectivamente. Assim, uma formulação deacordo com a invenção administrada como doses de 900 mg duas vezes dodia (bd) pode combinar mais de perto as máximas e mínimas das doses de600 mg administradas TID. Os valores fornecidos nesse parágrafo são paraum ser humano adulto médio.

Quando a formulação final deve ser constituída de componentesseparados, a proporção desejada daqueles componentes pode ser determi-nada por administração de cada componente separadamente aos voluntá-rios saudáveis e realização das análises farmacocinéticas, conforme descritoacima. Cálculos matemáticos diretos podem então ser empregados para de-finir a proporção exata de cada componente para obter o perfil de liberaçãototal desejado do ingrediente ativo.

Doses unitárias da formulação de acordo com a invenção podemconter 500 mg ou menos de gabapentina. Uma ou mais dessas doses unitá-rias podem ser usadas para constituir a dose a ser administrada de qualquermodo. As doses unitárias contendo mais de 500 mg e gabapentina podemser difíceis de serem engolidas por alguns pacientes e podem conduzir aadequação errada com o regime de dosagem desejado. As doses unitáriasestão na forma sólida.

A extrusão por fusão a quente é conhecida como um métodopara produzir formulações farmacêuticas de liberação prolongada com baseem polímero. Polímeros apropriados incluem celulose derivatizada, deriva-dos de poli(metacrilato), poli(acetato de étileno-co-vinila), poli(etileno), po-li(acetato de vinil-ácido co-metacrílico), resinas epóxi e caprolactonas. Noprocesso de extrusão por fusão a quente, uma quantidade eficaz de gaba-pentina em pó é misturada com um polímero e opcionalmente com um plasti-ficante, tal como polietileno glicol. Outros componentes podem ser adiciona-dos, caso desejado. A razão de gabapentina para excipientes é geralmentede cerca de 0,01 a cerca de 99,99% ou de cerca de 20 a cerca de 80% pe-so/peso, dependendo do perfil de liberação desejado. A mistura é então co-locada na tremonha de um extrusor e passada através da área aquecida doextrusor, a uma temperatura que fundirá ou amolecerá a mistura para formaruma matriz através da qual a gabapentina será dispersada. A mistura fundi-da ou amolecida é então extrusada através de uma matriz ou outro elemen-to, quando então, a mistura (agora denominada o extrusado) começa a en-durecer. Uma vez que o extrusado ainda está aquecido ou quente ao deixara matriz, ele pode ser facilmente conformado, moldado, cortado, moído, es-feronizado em microesferas, cortados em fios, prensado em comprimidos oude outra forma processado na forma física desejada.

Uma técnica de formulação adicional que pode ser usada paraprover o perfil de liberação desejado é aquela conhecida como extrusão porfusão a quente. Tais formulações possuem a vantagem de que elas permi-tem a incorporação de altas porcentagens de gabapentina.

O equipamento usado para produzir a formulação de fusão aquente pode ser qualquer modelo comercialmente disponível, equipado paramanusear cargas secas e possuindo uma zona de transporte de sólidos ouuma ou mais zonas de aquecimento e uma matriz de extrusão. Um extrusorde fuso simples de dois estágios, tal como aquele fabricado pela C.W. Bra-bender Instruments Incorporated (NJ) é um de tais aparelhos. É especifica-mente vantajoso que o extrusor possua múltiplas zonas de aquecimentocontroláveis de temperatura separadas.

Muitas condições podem ser variadas durante o processo deextrusão para chegar a um padrão de liberação desejado específico. Taiscondições incluem, por exemplo, composição da formulação, razão de ali-mentação, temperatura operacional, RPM do fuso do extrusor, tempo de re-sidência, configuração da matriz, comprimento da zona de aquecimento etorque e/ou pressão do extrusor. Os métodos para a otimização de tais con-dições são conhecidos dos versados na técnica.

Quando excipientes de peso molecular muito alto são emprega-dos, a extrusão de fusão por aquecimento pode requerer temperatura deprocessamento mais alta, pressão e/ou torque em relação ao emprego deum excipiente possuindo peso molecular inferior. Por inclusão de um plastifi-cante e, opcionalmente um antioxidante, na formulação compreendendo ex-cipientes de peso molecular muito alto, a temperatura de processamento,pressão e/ou torque podem ser reduzidos. As formulações de fusão a quentepodem opcionalmente ser revestidas com vários revestimentos conformedescrito acima.

A administração da gabapentina pode ser realizada em combi-nação com outros tratamentos terapêuticos apropriados, que são úteis parao tratamento da(s) condição(ões) a serem tratadas. Os tratamentos podemser curativos, porém mais geralmente serão profiláticos.

O paciente a ser tratado pode ser por exemplo um ser humano.O paciente pode ser tanto homem quanto mulher. Nas mulheres, as ondasde calor podem ser um sintoma primário resultante da menopausa ou varia-ção hormonal pós-menopausa. Contudo, a onda de calor também pode serinduzida por fármacos por um composto antiestrogênio (por exemplo, tamo-xifeno, acetato de leuprolido, etc.) ou induzido cirurgicamente por remoçãodos tecidos produtores de estrogênio (por exemplo, histerectomia abdominaltotal, salpingo ooforectomia bilateral, etc.). Nos homens, as ondas de calorocorrem tipicamente como um efeito colateral da terapia dependente de an-drogênio para câncer metastático da próstata. Eles podem tanto ser induzi-dos cirurgicamente (por exemplo, orquiectomia bilateral) quanto induzidospor fármaco (por exemplo, tratamento com um agonista hormonal de Iibera-ção da gonadotrofina, acetato de leuprolido, etc.).

Nos tratamentos descritos aqui, incluindo o tratamento dos sin-tomas da variação hormonal, por exemplo, ondas de calor, a presente inven-ção engloba tanto redução do número de eventos sintomáticos, redução dagravidade dos eventos sintomáticos ou ambos.

A gabapentina também pode atuar como agente antipirético, pe-lo que, moderando a termoregulação de um paciente. Assim, a presente in-venção também provê um método para tratar febre em um paciente por ad-ministração de uma composição de acordo com a invenção a um pacienteexperimentando febre sob condições eficazes para tratar a febre. O trata-mento da febre na presente invenção engloba redução ou eliminação da fe-bre, tanto completamente quanto por um período de tempo limitado apóscada dose (por exemplo, até cerca de 24 horas).A gabapentina também pode atuar como um agente antieméticopara o tratamento de náusea ou êmese. Náusea ou êmese são freqüente-mente induzidas por estimulação da zona desencadeadora do quimiorrecep-tor ou o centro da êmese (ou vômito) no sistema nervoso central (CNS). Talestímulo pode ser causado por estimulação aferente (por exemplo, impulsosfaringeais táteis, distúrbios labirínticos, movimento, pressão intracranianaaumentada, dor, distensão das vísceras ou fatores psicológicos) ou substân-cias eméticas natas do sangue (por exemplo, conforme visto durante gravi-dez, quimioterapia do câncer, uremia, terapia por radiação, distúrbios endó-crinos e eletrólito ou a presença de eméticos químicos). Náuseas e vômitossão também efeitos colaterais pós-operatórios comuns resultantes do uso deanestésicos.

Assim, um aspecto adicional da presente invenção refere-se aum método para tratar náusea e êmese por administração de uma composi-ção de acordo com a invenção a um paciente experimentando náusea e/ouêmese sob condições eficazes para tratar a náusea e/ou êmese. O trata-mento da náusea e êmese na presente invenção engloba redução ou elimi-nação da sensação da náusea, bem como redução ou eliminação da fre-qüência da êmese, tanto completamente quanto por um tempo limitado apóscada dose (por exemplo, até cerca de 24 horas). A administração da formu-lação pode ocorrer enquanto um paciente está experimentando náusea ouêmese ou antes do paciente experimentar náusea ou êmese.

A Patente US número 6.310.098 menciona o emprego de gaba-pentina no tratamento de variações hormonais, porém enfatiza muito o em-prego na pós-menopausa ou menopausa em mulheres. Foi verificado agoraque a gabapentina pode ser usada para tratar dismenorréia e/ou reduzir oueliminar os efeitos desagradáveis, por exemplo, tensão pré-menstrual, mu-dança de humor e dor, por exemplo, no abdômen inferior, que são causadaspela menstruação.

Assim, de acordo com uma característica adicional da nossa in-venção, foi fornecido o uso de gabapentina para prevenir ou aliviar os efeitoscolaterais da menstruação. Para esse uso, a gabapentina pode ser fornecidaantes ou aos primeiros sinais da menstruação ou pode ser usada para trataros efeitos adversos uma vez que a menstruação tenha começado. O trata-mento pode continuar por tanto tempo quando dure a menstruação.

De acordo ainda com uma característica adicional da invenção,foi fornecido o tratamento dos efeitos colaterais da doença de Hodgkin, fae-ocromocitoma, apnéia do sono, condições alérgicas, especialmente alergiasalimentares, diabetes e hipertiroidismo.

De acordo ainda com uma característica adicional da invenção,foi provido o emprego de gabapentina para o tratamento das mulheres, porexemplo, mulheres na pós-menopausa, que sofrem de incontinência, porexemplo, incontinência de urgência; secura vaginal ou síndrome dos olhossecos.

Os exemplos que se seguem ilustram as composições e caracte-rísticas das composições dessa invenção com relação a dispersão da gaba-pentina ou outros ingredientes ativos. Vários aperfeiçoamentos e aspectosadicionais da invenção são aparentes aos versados na técnica quando daconsideração dos exemplos que se seguem.

Exemplos

Exemplo 1 - Preparação da Batelada A - Gabapentina Sem Revestimento

Gabapentina em pó foi combinada com celulose microcristalina(Avicel pH101) em um granulador misturador de cisalhamento alto. A misturaem pó contendo a quantidade desejada de gabapentina foi então granuladausando uma solução Iigante de polivinilpirrolidona (Kollidon K30 BASF). Asolução Iigante foi adicionada à mistura de pó no granulador em alíquotaspor um período de tempo (geralmente cerca de 5 minutos, porém dependen-do do tamanho da batelada) até uma massa granulada apropriada se formar.

Os grânulos úmidos foram então descarregados do granulador e secos emum forno de ar quente (Gallenkamp Hotbox) para produzir grânulos secos.

Os grânulos secos foram peneirados em uma peneira (Erweka de 1.000 μητι)e combinados com super desintegrante glicolato de amido de sódio (Explo-tab) e então adicionalmente combinados com estearato de magnésio (BPThew Arnott) como um lubrificante e analisados quanto ao teor do fármaco,antes de serem alimentados a tremonha de uma perfuração simples (carneconcêntrico) ou prensa giratória para comprimidos ajustada com perfuraçõescôncavas de 3,0 mm de profundidade para formar comprimidos de cerca de2,3 mm de espessura (Batelada A, minicomprimidos). Esses comprimidospossuem a composição que se segue:

Tabela 2 - Composição da Batelada A de minicomprimidos

<table>table see original document page 30</column></row><table>

O perfil de dissolução in vitro cumulativo para essa Batelada Ade minicomprimidos é mostrado no exemplo 5.

Exemplo 2 - Preparação de Batelada B - Gabapentina Revestida comPolímero Solúvel Independente do pH

Outra batelada, Batelada B, de minicomprimidos foi preparadade modo semelhante aquele descrito para Batelada A, com a exceção daBatelada B que foi revestida (revestidor de leito fluido Huttlin Microlab) comum revestimento de barreira de Methocel E5 (hidroxipropilmetil celulose -Colorcon), um polímero solúvel independente do pH, que protege o ingredi-ente ativo de interação com quaisquer revestimentos subsequentes. A Bate-lada B forma o componente de liberação imediato (primeira fase) do sistemade liberação de fármaco. Esses fármacos possuem a mesma composiçãodos comprimidos da Batelada A exceto que a hidroxipropilmetil celulose for-ma 5% em peso total dos comprimidos e eles possuem uma espessura mé-dia de 2,5 mm. O perfil de dissolução in vitro cumulativo resultante para es-ses minicomprimidos da Batelada B é mostrado no exemplo 5.

Exemplo 3 - Preparação da Batelada C - Gabapentina Revestida comPolímero Insolúvel Independente dó pH

Minicomprimidos da batelada B do Exemplo 2 foram revestidoscom uma membrana de polímeros Eudragit (Degussa AG) para obter umaliberação cronometrada do fármaco. Os minicomprimidos foram colocadosna máquina de revestimento, (Wurster aspersão inferior) e uma mistura deEudragit RL30D (um polímero insolúvel em água possuindo permeabilidadealta e intumescimento que é um polímero insolúvel independente do pH, istoé, copolímero metracrilato com grupos funcionais trimetil-amônio etil metacri-lato) e Eudragit RS30D (um polímero insolúvel em água possuindo baixapermeabilidade e intumescimento que é um copolímero metacrilato indepen-dente do pH com grupos funcionais trimetil-amônio etilmetacrilato). Adicio-nalmente foram acrescentados talco (deslizante) e citrato de trietila (plastifi-cante) ao polímero disperso em água para produzir a suspensão de revesti-mento. A suspensão de revestimento foi aspergida na superfície dos com-primidos conforme eles foram fluidificados no revestidor. A secagem damembrana resultante ocorreu in situ com uma porcentagem em peso defini-da (10 ou 15%) do material de revestimento (10:90 ou 20:80 misturas deRL30D/RS30D, respectivamente) ao redor dos minicomprimidos.

Tabela 3 - Composição da Batelada 3 de Minicomprimidos

<table>table see original document page 31</column></row><table>

Os produtos dessa etapa formam a porção modificada ou de li-beração prolongada (segunda fase) da formulação (Batelada C).

O perfil de dissolução in vitro cumulativo resultante para essaBatelada C - minicomprimidos é mostrado no Exemplo 5.

Exemplo 4 - Preparação da Batelada D - Gabapentina Revestida comPolímero Solúvel Dependente de pH

Adicionalmente, a Batelada B de minicomprimidos do Exemplo 2foi revestida com Eudragit L30D-55 (polímero aniônico com ácido metacrílicocomo um grupo funcional) para dissolução acima de pH 5,5 ou FS30D paradissolução acima de pH 7,0 (polímero aniônico com ácido metacrílico comoum grupo funcional da Degussa AG).

Com base na adição de polímero a 15% peso/peso, esses com-primidos possuem a composição que se segue:

Tabela 4 - Composição da Batelada D - Minicomprimidos

<table>table see original document page 32</column></row><table>

O perfil de dissolução in vitro cumulativo resultante para essesminicomprimidos de Liberação Retardada de Batelada D (terceira fase) émostrado no Exemplo 5.

Exemplo 5 - Caracterização de Dissolução das Bateladas A, B, C e D

A caracterização de dissolução in vitro dos minicomprimidos dasBateladas A, B, C e D foi determinada usando Aparelho de Dissolução USPII (pá) USP 28 2005 [711], usado a 75 rpm. A média de dissolução era umasolução tamponada de fosfato em pH 7,6 (BP 2004 Phosphate Buffer pH7,6) para as partes de formulação de Batelada B, C e D. Os resultados dedissolução para cada um dos componentes individuais é mostrado nas Ta-belas 3 a 5, onde t50 é o tempo para 50% de liberação e t90 é o tempo para90% de liberação e as razões são peso/peso.

Tabela 5 - Dissolução do Componente de Liberação Imediata(do Exemplo 2)

<table>table see original document page 32</column></row><table>Tabela 6 - Dissolução de Componentes de Liberação Prolongada (do Exemplo 3)

<table>table see original document page 33</column></row><table>

Exemplo 6 - Dissolução das Várias Formulações de Batelada B, C e D

Uma formulação compreendendo 80% de minicomprimidos deBatelada B, 10% de Batelada C (Minicomprimidos de RL/RS a 10% (2:8)) eminicomprimidos a 10% de Batelada D (L30D-55 a 15%) (as porcentagenssendo peso/peso) foi enchida em cápsulas de gelatina dura tamanho 00(CapsugeI) a uma dose total de 375 mg de gabapentina. O teste de dissolu-ção para essa formulação total foi inicialmente realizado em um pH de apro-ximadamente 1,2 (0,1 M de HCI) por 2 horas com uma velocidade de pá de75 rpm; as amostras foram colhidas durante um período completo de 2 ho-ras. Seguindo-se a amostragem por 120 minutos, o pote de dissolução foifiltrado e os comprimidos restantes foram enxaguados com água desioniza-da. Os comprimidos restantes foram então adicionados a 500 ml de tampãofosfato pH 6,8 (BP 2004) (37°C) com uma velocidade de pá de 75 rpm e a-mostrados completamente em uma operação adicional de 4 horas (vide figu-ra 1). O teste foi repetido três vezes.

Exemplo 7 - Dissolução das Várias Formulações de Bateladas B, C e D

Uma formulação compreendendo minicomprimidos de BateladaB a 20%, minicomprimidos de Batelada C a 40% (10% RL/RS (2:8) e mini-comprimidos de Batelada D a 40% (15% L30D-55) (as porcentagens sendopeso/peso) foi adicionada às cápsulas de gelatina tamanho 00 em uma dosetotal de 375 mg de gabapentina. As condições de dissolução usadas foramcomo no Exemplo 6. O teste foi repetido três vezes (vide figura 2).Exemplo 8 - Propriedades Farmacológicas In vivo das FormulaçõesContendo Batelada B, Batelada C e Batelada D

As cápsulas dos Exemplos 6 e 7 podem ser previstas para apre-sentarem as propriedades mostradas na tabela que se segue quando usa-das em seres humanos. A tabela também mostra propriedades comparáveispara uma dose simples de 600 mg de gabapentina de liberação imediata (IR)de referência em seres humanos. Dissolução retardada nos experimentos delaboratório pode ser usada para prever dissolução retardada in vivo. Essesnúmeros simulados refletem as propriedades físicas demonstradas nos es-tudos de dissolução mostrados no Exemplo 5 e Figuras 1 e 2.<table>table see original document page 35</column></row><table>Exemplo 9 - Cápsulas para Formulações Compreendendo Batelada B,Batelada C e Batelada D para Seres Humanos

Cápsulas de minicomprimidos de Batelada B do Exemplo 2, mi-nicomprimidos de Batelada C do Exemplo 3, minicomprimidos de Batelada Ddo Exemplo 4 e as cápsulas dos Exemplos 6 e 7 são administrados aos vo-luntários humanos saudáveis em uma dose de 375 mg de gabapentina e asamostras de sangue foram retiradas em intervalos de tempo apropriados.

Essas amostras são então analisadas para fornecer perfil farmacocinéticopara a batelada ou cápsula em exame.

Exemplo 10 - Análise de Gabapentina Usando Gradientes de Fase Inversa

A análise das amostras de dissolução de gabapentina é realiza-da por HPLC de gradiente de fase inversa empregando proporções variadasde tampão de fosfato de pH 7,8 e metanol como fase móvel. A gabapentinaé derivatizada com ortoftalaldeído (OPA) para aperfeiçoar sua absorção deUV e fenilalanina é empregada como um padrão interno. A reação de deriva-tização é realizada no autoamostrador. A separação é realizada em umacoluna de HPLC Zorbax Eclipse AAA 4,6 χ 150 mm, de tamanho de partículade 5 μηι (Agilent peça número 994400-902) e a detecção é realizada porabsorvência de UB a 338 nm. A quantificação de gabapentina nas amostrasé realizada com base nas medições de área máximas, com calibração contrapadrão de concentração de gabapentina conhecido.

Exemplo 11 - Tratamento de Ondas de Calor Empregando Formulaçõesde Gabapentina

A formulação que se segue é usada para tratar, por exemplo,ondas de calor com 900 mg de gabapentina. Cerca de 360 mg de gabapen-tina são revestidos por um polímero solúvel independente do pH apropriado,por exemplo, hidroxipropilmetil celulose. Em seguida, 270 mg de gabapenti-na são revestidos por dois polímeros diferentes insolúveis em água, um pos-suindo alta permeabilidade e o outro possuindo baixa permeabilidade, am-bos, entretanto, possuindo intumescimento que é independente do pH. Paraa finalidade desse experimento, Eudragit RL30D (alta permeabilidade) e Eu-dragit RS30D (baixa permeabilidade) satisfazem esses requisitos. Por últi-mo, 270 mg de gabapentina são revestidos com ambos Eudragit L30D-55 eEudragit FS30D. Os comprimidos de gabapentina revestidos acima são se-cos e então embalados em uma forma de dosagem unitária simples paraadministração oral. A ingestão resulta em (1) liberação imediata da gabapen-tina revestida com hidroxipropilmetil celulose no estômago, (2) dosagem deliberação prolongada de gabapentina revestida insolúvel em água no estô-mago e intestino delgado superior e (3) uma liberação retardada de gaba-pentina no intestino delgado superior e inferior devido às propriedades dedissolução do Eudragit L30D-55 (dissolução acima de pH 5,5) e EudragitFS30D (dissolução acima de pH 7,0).

Exemplo 12 - Taxas de Dissolução In Vitro e In vivo de Pregabalina eFormulações da Mesma

De modo a estudar as taxas de dissolução in vitro e in vivo dapregabalina, o ingrediente ativo pregabalina pode ser substituído por gaba-pentina nas Bateladas B, C e D conforme descrito nos Exemplos 2-4. Osestudos in vitro àe pregabalina podem ser conduzidos similarmente como noExemplo 5. Os estudos in vivo podem ser conduzidos por emprego de 900 mgda formulação de pregabalina. Cerca de 360 mg de pregabalina são revesti-dos por um polímero solúvel independente do pH apropriado, por exemplo,hidroxipropilmetil celulose. Em seguida, 270 mg de pregabalina são revesti-dos por dois polímeros diferentes insolúveis em água, um possuindo altapermeabilidade e o outro possuindo baixa permeabilidade, ambos, contudo,possuindo intumescimento que é independente do pH. Para os fins desseexperimento, Eudragit RL30D (alta permeabilidade) e Eudragit RS30D (baixapermeabilidade) satisfazem esses requisitos. Por último, 270 mg de prega-balina são revestidos com Eudragit L30D-55 e Eudragit FS30D. Os compri-midos de pregabalina revestidos acima são secos e então embalados emuma forma de dosagem unitária simples para administração oral. A ingestãoresulta em (1) liberação imediata da pregabalina revestida com hidroxipro-pilmetil celulose no estômago, (2) uma dose de liberação prolongada de pre-gabalina revestida insolúvel em água no estômago e intestino delgado supe-rior e (3) uma liberação retardada de pregabalina no intestino delgado supe-rior e inferior devido às propriedades de dissolução do Eudragit L30D-55(dissolução acima de pH 5,5) e Eudragit FS30D (dissolução acima de pH7,0).

Claims

1. Composição compreendendo:(a) um ingrediente ativo selecionado do grupo consistindo emgabapentina e pregabalina revestido por um excipiente po-limérico solúvel independente do pH;(b) um ingrediente ativo selecionado do grupo consistindo emgabapentina e pregabalina revestido por um excipiente po-limérico insolúvel independente do pH; e(c) um ingrediente ativo selecionado do grupo consistindo emgabapentina e pregabalina revestido por um excipiente po-limérico solúvel dependente do pH.

2. Composição de acordo com a reivindicação 1, onde o excipi-ente polimérico solúvel independente do pH é hidroxiprõpilmetil celulose.

3. Composição de acordo com a reivindicação 1, onde o excipi-ente polimérico insolúvel independente do pH é selecionado do grupo con-sistindo em Eudragit RL30D, Eudragit RS30D e uma combinação dos mes-mos.

4. Composição de acordo com a reivindicação 3, onde o excipi-ente polimérico insolúvel independente do pH possui uma espessura de 25 a 150 micra.

5. Composição de acordo com a reivindicação 1, onde o excipi-ente polimérico insolúvel dependente do pH é selecionado do grupo consis-tindo em Eudragit L30D-55, Eudragit FS30D e uma combinação dos mesmos.

6. Composição de acordo com a reivindicação 5, onde o excipi-ente dependente do pH possui uma espessura de 25 a 150 micra.

7. Composição de acordo com a reivindicação 1, onde 20-60%do ingrediente ativo são liberados pelo excipiente polimérico solúvel inde-pendente do pH por um período de até 3 horas após a dosagem.

8. Composição de acordo com a reivindicação 7, onde 20-60%do ingrediente ativo são liberados pelo excipiente polimérico insolúvel inde-pendente do pH por um período de até 12 horas após a dosagem.

9. Composição de acordo com a reivindicação 8, onde 15-50%do ingrediente ativo são liberados pelo excipiente polimérico solúvel depen-dente do pH após um retardo de 3 a 10 horas após a dosagem.

10. Composição de acordo com a reivindicação 1, onde 250 mgde gabapentina estão em uma forma de dosagem unitária, sólida.

11. Composição de acordo com a reivindicação 1, onde 375 mgde gabapentina estão em uma unidade sólida de forma de dosagem.

12. Composição de acordo com a reivindicação 1, onde o ingre-diente ativo é liberado em Cmax e AUC (biodisponibilidade absoluta do ingre-diente ativo) 50% proporcional à resistência a dosagem do ingrediente ativo.

13. Composição de acordo com a reivindicação 12, onde o in-grediente ativo é liberado de Cmax a 50% de Cmax em um período de 2 a 24horas.

14. Composição de acordo com a reivindicação 1, onde o ingre-diente ativo é revestido na forma de mini-comprimidos.

15. Composição de acordo com a reivindicação 1, compreen-dendo adicionalmente um desintegrante, um componente aromatizante, umcorante, um adoçante, um ligante, uma carga, um lubrificante, um plastifican-te ou uma combinação dos mesmos.

16. Composição compreendendo:(a) gabapentina revestida por hidroxipropilmetil celulose;(b) gabapentina revestida por um agente de liberação de polí-mero insolúvel independente do pH selecionado do grupoconsistindo em Eudragit RL30D, Eudragit RS30D, e umacombinação dos mesmos;(c) gabapentina revestida por um agente de liberação polimé-rico solúvel dependente do pH selecionado do grupo con-sistindo em Eudragit L30D-55, Eudragit FS30D e umacombinação dos mesmos.

17. Composição de acordo com a reivindicação 16, onde o exci-piente polimérico insolúvel, independente do pH possui uma espessura de-25 a 150 micra.

18. Composição de acordo com a reivindicação 16, onde o exci-piente dependente do pH possui uma espessura de 25 a 150 micra.

19. Composição produzida pelo processo compreendendo asetapas de:(a) mistura separada de um ingrediente ativo com um polímerosolúvel independente do pH;(b) mistura separada de um ingrediente ativo com um polímeroinsolúvel independente do pH;(c) mistura separada de um ingrediente ativo com um polímerosolúvel dependente de pH;(d) formação da mistura resultante das etapas (a)-(c) em mini-comprimidos; e(e) carregamento da mistura de mini-comprimidos da etapa (d)em uma forma de dosagem unitária simples apropriada pa-ra administração oral.

20. Composição produzida pelo processo compreendendo asetapas de:(a) mistura de um ingrediente ativo com uma carga;(b) granulação da mistura da etapa (a);(c) combinação da mistura granulada da etapa (b) com o lubri-ficante;(d) compressão da mistura combinada da etapa (c) em mini-comprimidos;(e) revestimento dos mini-comprimidos da etapa (d) com exci-pientes do grupo consistindo em:(i) um polímero solúvel independente de pH;(ii) um polímero insolúvel independente de pH; e(iii) polímero solúvel dependente de pH;(f) secagem dos minicomprimidos revestidos da etapa (e); e(g) formulação da mistura de minicomprimidos revestidos emuma forma de dosagem unitária simples apropriada paraadministração oral.

21. Composição de acordo com a reivindicação 16, para o tra-tamento de uma doença neurológica ou lesão selecionada do grupo consis-tindo em epilepsia, crises secundárias ao AVC e trauma da cabeça/crânio.

22. Composição de acordo com a reivindicação 16, para o tra-tamento de dor crônica associada ao grupo consistindo em dor neuropática,dor muscular e do esqueleto, discinésia tardia ou enxaquecas, síndrome dedistrofia simpática reflexa (RSD) e fibromialgia.

23. Composição de acordo com a reivindicação 16, para o tra-tamento de distúrbios psiquiátricos selecionada do grupo consistindo em dis-túrbio bipolar, pânico, ansiedade, depressão, alcoolismo e comportamentomaníaco.

24. Composição de acordo com a reivindicação 16, para o tra-tamento de sintomas relacionados à menstruação selecionada do grupo con-sistindo em tensão pré-menstrual, variações de humor, ondas de calor e dores.

25. Composição de acordo com a reivindicação 16, para o tra-tamento de sintomas relacionados a menopausa, selecionada do grupo con-sistindo em incontinência de urgência, secura vaginal e síndrome do olhoseco.

26. Composição de acordo com a reivindicação 1, onde a com-posição é administrada uma vez ou duas vezes ao dia.

27. Composição de acordo com a reivindicação 16, onde a com-posição é administrada uma ou duas vezes ao dia.