BRPI0610809A2 - processo para a preparação de um derivado de carboxamida - Google Patents
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Abstract
PROCESSO PARA A PREPARAçãO DE UM DERIVADO DE CARBOXAMIDA. A presente invenção refere-se a um Processo para a preparação de um derivado de carboxamida de fórmula geral (I) ou um sal Intermediários dos mesmos para preparar este composto.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "PROCESSOPARA A PREPARAÇÃO DE UM DERIVADO DE CARBOXAMIDA".
A presente invenção refere-se a um novo processo para a pre-paração de um derivado de carboxamida que é útil como um composto pes-ticida, iniciando com um derivado de nitrobenzeno.
O Pedido de Patente EP-A-0824099 descreve um processo paraa preparação de um derivado de carboxamida partindo de um derivado denitrobenzeno. O processo descrito neste pedido de patente apresenta a des-vantagem em que a amina aromática é preparada reagindo um derivado ni-tro com um reagente Grignard. Esta reação produz numerosos subprodutosque reduzem severamente o rendimento da reação. Este processo pode nãoser em uma escala industrial.
Entretanto, Journal of Organometallic Chemistry 2001, 624, pá-ginas 167-171 ensina que a extinção da reação com amônia permite aumen-tar a seletividade e desse modo, o rendimento da reação, porém que um talprocesso não é eficiente quando haletos de magnésio secundários são en-volvidos.
Foi descoberto agora um método alternativo para preparar deri-vado de carboxamida de compostos nitro, que supera estes problemas e queé aplicável à operação em escala industrial.
Conseqüentemente, a presente invenção refere-se a um proces-so para a preparação de um derivado de carboxamida de fórmula geral (I) ouum sal do mesmo
<formula>formula see original document page 2</formula>
em que:
R1 representa um grupo metila, um grupo etila ou um grupo C1-C4-haloalquila substituído com 1 a 9 átomos de halogênio escolhidos de flúor,cloro e bromo;
R2 representa um grupo halogênio, um grupo C1-C4 alquila ou umgrupo d-C4-haloalquila substituído com 1 a 9 átomos de halogênio escolhi-dos de flúor, cloro e bromo; e
A representa um heterociclo não fundido de 5, 6 ou 7 membros,opcionalmente substituído com um, dois ou três heteroátomos que podemser os mesmos ou diferentes, o heterociclo sendo ligado por um átomo decarbono;
referido processo compreendendo:
(A) uma primeira etapa de acordo com o Esquema de reação 1:
Esquema 1
<formula>formula see original document page 3</formula>
em que:
R1 e R2 são como definidos acima; e
R3 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo metila;
Hal representa um átomo de halogênio; e
Alq representa um grupo C1-C10 alquila;
compreendendo a reação de um derivado de nitrobenzeno de fórmula geral(II) com um derivado de cetoéster de fórmula geral (III), com uma relaçãomolar de composto (lll)/composto (II) de 1 a 10, em um solvente e na pre-sença de uma base, a relação molar de base/composto (II) sendo de 0,5 a 5;para fornecer um derivado de cetoéster de nitrofenila de fórmula geral (IV);(B) uma segunda etapa de acordo com o Esquema de reação 2:
Esquema 2
<formula>formula see original document page 3</formula>
em que:
R1 e R2 são como definidos acima; e
R3 representa um átomo de hidrogênio ouum grupo metila;Alq representa um grupo C1-C10 alquila;
R4 representa um átomo de hidrogênio ou uma espécie de metal; e
X representa um átomo de halogênio;
compeendendo:
a) no caso R3 é um grupo metila, a reação de descarboxilação de
um derivado de cetoéster de nitrofenila de fórmula (IV) obtido na etapa umna presença de um agente R4X, em uma relação molar de (R4X)/composto(IV) de 0,1 a 50; em um solvente e em uma temperatura de 20°C a 180°C;ou
b) no caso R3 é um átomo de hidrogênio,
1/ a descarboxilação de um derivado de cetoéster de nitrofenila de fórmula(IV) obtido na etapa um na presença de um agente R4X, em uma relaçãomolar de (R4X)/composto (III) de 0,1 a 50; em um solvente e em uma tempe-ratura de 20°C a 180°C;
que é em seguida completada pela metilação do intermediário de fórmulageral (V) anteriormente obtido
adicionando agente de metilação, em um relação molar de agente de metila-ção/composto (V) de 0,5 para 2; em um solvente e na presença de uma ba-se, em uma relação molar de base/composto (V) de 0,5 para 2;para fornecer um derivado de cetona de nitrofenila de fórmula geral (V);ou
2/ a metilação de um derivado de cetoéster de nitrofenila de fórmula (IV) ob-tido na etapa um adicionando agente de metilação, em uma relação molarde agente de metilação/composto (IV) de 0,5 para 2; em um solvente e napresença de uma base, em uma relação molar de base/composto (IV) de 0,5para 2;
que é em seguida completada pela descarboxilação do intermediário de fór-mula geral (V") anteriormente obtido<formula>formula see original document page 5</formula>
na presença de um agente R4X, em uma relação molar de (R4X)/composto(V") de 0,1 a 50; em um solvente e em uma temperatura de 20°C a 180°C;para fornecer um derivado de cetona de nitrofenila de fórmula geral (V);
(C) uma terceira etapa de acordo com o Esquema de reação 3:
Esquema 3
<formula>formula see original document page 5</formula>
em que R1 e R2 são como definidos acima;
compreendendo a redução de uma cetona de nitrofenila de fórmula geral (V)obtida na etapa dois adicionando-se a ela de 0,5 a 10 equivalentes molaresde um agente de redução, em um solvente prótico polar e em uma tempera-tura de-20°C a 80°C;
para fornecer um derivado de álcool de nitrofenila de fórmula geral (VI);(D) uma quarta etapa de acordo com o Esquema de reação 4:
Esquema 4
<formula>formula see original document page 5</formula>
em que R1 e R2 são como definidos acima;
compreendendo a redução por H2 de um álcool de nitrofenila de fórmula ge-ral (VI) obtido na etapa três na presença de um catalisador de metal, em umsolvente e sob uma pressão de 105 a 106 Pa (1 a 10 bar);
para fornecer um derivado de álcool de aminofenila de fórmula geral (VII);
(E) uma quinta etapa de acordo com o Esquema de reação 5:Esquema 5
<formula>formula see original document page 6</formula>
em que:
A, R1 e R2 são como definidos acima; e
Hal representa um átomo de halogênio;
compreendendo a reação de acoplamento de um derivado de álcool de ami-nofenila de fórmula geral (VII) obtido na etapa quatro com um derivado dehaleto de acila de fórmula geral (VIII), em um solvente e na presença de umabase em uma relação molar de base/composto (VII) de 0,5 a 3;para fornecer um derivado de hidroxicarboxamida de fórmula geral (IX);
(F) uma sexta etapa de acordo com o Esquema de reação 6:
ESQUEMA 6
<formula>formula see original document page 6</formula>
em que:
A, R1 e R2 são como definidos acima;
p e q são independentemente escolhidos como sendo 1, 2 ou 3;
R representa um átomo fosforoso, -P=0, -S=0, um grupo mesilaou um grupo tosila;
X representa um átomo de halogênio;
compreendendo a reação de um derivado de hidroxicarboxamida de fórmulageral (IX) obtido na etapa cinco com um composto de fórmula RpXq em umatemperatura de 0°C a 100°C ;
para fornecer um derivado de carboxamida de fórmula geral (X), (XI), (XII),(XIII), (XIV), (XV), (XVI), (XVII) ou (XVIII), ou uma mistura destas;(G) uma sétima etapa de acordo com o Esquema de reação 7:
Esquema 7
<formula>formula see original document page 7</formula>
em que A, R1 e R2 são como definidos acima;
compreendendo a redução por H2 de todos os derivados de carboxamida defórmula geral (X) a (XVIII) obtidos na etapa seis, na presença de um catali-sador de metal, em um solvente, em uma temperatura de 10°C a 250°C esob uma pressão de 105 a 5x106 PA (1 a 50 Bar);para fornecer um derivado de carboxamida de fórmula geral (I).
Para o propósito da presente invenção:
um átomo de halogênio pode ser um átomo de bromo, um átomo de cloro,um átomo de iodo ou um átomo de flúor; preferivelmente, átomo de halogê-nio significa átomo de cloro;
carbóxi significa -C(=0)OH ; carbonila significa -C(=0)-; carbamoíla signifi-ca -C(=0)NH2; - um grupo alquila bem como componentes contendo estetermo, podem ser lineares ou ramificados; um heteroátomo pode ser um á-tomo de enxofre, nitrogênio ou oxigênio; e uma "espécie de metal" significametal de álcali ou metal alcalino terroso. Preferivelmente, uma "espécie demetal" significa uma espécie escolhida de Li, Na ou K;
DMA significa dimetilacetamida;
DME significa 1,2-dimetoxietano;
DMF significa dimetilformamida;
DMSO significa sulfóxido de dimetila;MTBE significa éter de ferc-butila de metila;
NMP significa 1-metil-2-pirrolidinona; e
THF significa tetraidrofurano.
O processo de acordo com a presente invenção permite a pro-dução de um composto de fórmula (I) partindo de um derivado nitro em boasproduções. Este processo pode ser usado em uma escala industrial.
De acordo com a presente invenção, o substituinte R1 do com-posto de fórmula geral (I) é definido como sendo um grupo metila, um grupoetila ou um grupo CrC4-haloalquila substituído com 1 a 9 átomos de halogê-nio escolhidos de flúor, cloro e bromo. Preferivelmente, R1 é escolhido comosendo metila, etila, trifluorometila, difluorometila, fluorometila, triclorometila,diclorometila, clorometila, clorofluorometila, fluorodiclorometila, difluoroclo-rometila, pentafluoroetila, 1-fluoroetila, 2-fluoroetila, 2,2-difluoroetila, 2,2,2-trifluoroetila, 2-cloro-2-fluoroetila, 2-cloro-2,2-difluoroetila, 2-cloro-2,2-difluoroetila, 2,2-dicloro-2-fluoroetila, 2,2,2-tricloroetila, 1-clorobutila, hepta-fluoro-n-propila ou heptafluoroisopropila. Mais preferivelmente, R1 é escolhi-do como sendo metila, etila ou trifluorometila.
De acordo com a presente invenção, o substituinte R2 do com-posto de fórmula geral (I) é definido como sendo um átomo de halogênio, umgrupo Ci-C4-alquila ou um grupo Ci-C4-haloalquila substituído com 1a 9 á-tomos de halogênio escolhidos de flúor, cloro e bromo. Preferivelmente, R2 éescolhido como sendo metila, etila, flúor, cloro, bromo, trifluorometila, difluo-rometila, fluorometila, triclorometila, diclorometila, clorometila, clorofluorome-tila, fluorodiclorometila, difluoroclorometila, pentafluoroetila, 1-fluoroetila, 2-fluoroetila, 2,2-difluoroetila, 2,2,2-trifluoroetila, 2-cloro-2-fluoroetila, 2-cloro-2,2-difluoroetila, 2-cloro-2,2-difluoroetila, 2,2-dicloro-2-fluoroetila, 2,2,2-tricloroetila, 1 -clorobutila, heptafluoro-n-propila ou heptafluoroisopropila. Maispreferivelmente, R2 é escolhido como sendo metila, etila, cloro ou trifluoro-metila.
De acordo com a presente invenção, o grupo "A" do compostode fórmula geral (I) pode ser um heterociclo não fundido de anel de cinco,seis ou sete membros. Preferivelmente:*A representa um heterociclo de fórmula geral (A 1)
<formula>formula see original document page 9</formula>
R5 representa hidrogênio, ciano, halogênio, nitro, Ci-C4-alquila, C-rC4-alcóxi, CrC4-alquiltio, C3-C6-cicloalquila, CrC4-halogenoalquila, C1-C4-halogenoalcóxi ou Ci-C4-halogenoalquiltio tendo em cada caso 1 a 5 átomosde halogênio, aminocarbonila ou aminocarbonil-Ci-C4-alquila;
R6 representa hidrogênio, halogênio, ciano, CrC4-alquila, CrC4-alcóxi ou CrC4-alquiltio;
R7 representa hidrogênio, CrC4-alquila, hidróxi-Ci-C4-alquila, C2-
C6-alquenila, C3-C6-cicloalquila, CrC4-alquiltio-Ci-C4-alquila, CrC4-alcóxi-CrC4-alquila, Ci-G4-halogenoalquila, CrC4-halogenoalquiltio-CrC4-alquila,Ci-C4-halogenoalcóxi-Ci-C4-alquila tendo em cada caso 1 a 5 átomos dehalogênio, ou fenila;ou
* A representa um heterociclo de fórmula geral (A2)
<formula>formula see original document page 9</formula>
(A2), em que:
R8 e R9 independentemente cada representa hidrogênio, halogênio, Ci-C4-alquila ou CrC4-halogenoalquila tendo 1 a 5 átomos de halogênio;
R10 representa halogênio, ciano ou CrC4-alquila, ou d-C4-halogenoalquila ou Ci-C4-halogenoalcóxi tendo em cada caso 1 a 5 átomosde halogênio;
ou
* A representa um heterociclo de fórmula geral (A3)
<formula>formula see original document page 9</formula>
em que:
R11 e R12 independentemente cada representa hidrogênio, halogênio, d-C4-alquila ou Ci-C4-halogenoalquila tendo 1 a 5 átomos de halogênio;
R13 representa hidrogênio, halogênio, CrC4-alquila ou d-C4-halogenoalquila tendo 1 a 5 átomos de halogênio;ou
A representa um heterociclo de fórmula geral (A4)
<formula>formula see original document page 10</formula>
(A4), em que:
R14 representa hidrogênio, halogênio, hidróxi, ciano, CrC6-alquila,CrC4-halogenoalquila, CrC4-halogenoalcóxi ou CrC/rhalogenoalquiltio ten-do em cada caso 1 a 5 átomos de halogênio;ou
A representa um heterociclo de fórmula geral (A5)
<formula>formula see original document page 10</formula>
(A5), em que:
R15 representa halogênio, hidróxi, ciano, CrC4-alquila, CrC4-alcóxi,Ci-C4-alquiltio, Ci-C4-halogenoalquila, Ci-C4-halogenoalquiltio ou CrC4-halogenoalcóxi tendo em cada caso 1 a 5 átomos de halogênio;R16 representa hidrogênio, halogênio, ciano, Ci-C4-alquila, Ci-C4-
alcóxi, CrC4-alquiltio, CrC4-halogenoalquila, CrC4-halogenoalcóxi tendoem cada caso 1 a 5 átomos de halogênio, Ci-C4-alquilsulfinila ou CrC4-alquilsulfonila;ou
A representa um heterociclo de fórmula geral (A6)
<formula>formula see original document page 10</formula>
R17 representa CrC4-alquila ou CrC4-halogenoalquila tendo 1 a 5átomos de halogênio;
R18 representa Ci-C4-alquila,
Q1 representa S (enxofre), SO, S02 ou CH2;
m representa 0,1 ou 2, no qual R16 representa radicais idênticos oudiferentes, quando p representa 2;
ou
A representa um heterociclo de fórmula geral (A7)<formula>formula see original document page 11</formula>
(A7), em que:
R19 representa CrC4-alquila ou CrC4-halogenoalquila tendo 1 a 5átomos de halogênio;
ou
* A representa um heterociclo de fórmula geral (A8)
<formula>formula see original document page 11</formula>
(A8), em que:
R20 representa d-C4-alquila ou Ci-C4-halogenoalquila tendo 1 a 5átomos de halogênio;
ou
* A representa um heterociclo de fórmula geral (A9)
<formula>formula see original document page 11</formula>
R21 e R22 independentemente cada representa hidrogênio, halogênio, amino,d-C4-alquila ou Ci-C4-halogenoalquila tendo 1 a 5 átomos de halogênio;
R23 representa hidrogênio, halogênio, Ci-C4-alquila ou Ci-C4-halogenoalquila tendo 1 a 5 átomos de halogênio;
ou
* A representa um heterociclo de fórmula geral (A10)
<formula>formula see original document page 11</formula>
em que:
R24 e R25 independentemente cada representa hidrogênio, halogênio, amino,nitro, Ci-C4-alquila ou Ci-C4-halogenoalquila tendo 1 a 5 átomos de halogê-nio;
R26 representa hidrogênio, halogênio, d-C4-alquila ou Ci-C4-halogenoalquila tendo 1 a 5 átomos de halogênio;ou
* A representa um heterociclo de fórmula geral (A11)<formula>formula see original document page 12</formula>
(A11), em que:
R representa hidrogênio, halogênio, amino, Ci-C4-alquilamino, di-(Ci-C4-alquil)amino, ciano, Ci-C4-alquila ou CrC4-halogenoalquila tendo 1 aátomos de halogênio;
R28 representa halogênio, d-C4-alquila ou CrC4-halogénoalquilatendo 1 a 5 átomos de halogênio;ou
* A representa um heterociclo de fórmula geral (A12)
<formula>formula see original document page 12</formula>
em que
R representa hidrogênio, halogênio, amino, Ci-C4-alquilamino, di-(CrC4-alquil)amino, ciano, CrC4-alquila ou CrC4-halogenoalquila tendo 1 a5 átomos de halogênio;
R30 representa halogênio, CrC4-alquila ou CrC4-halogenoalquilatendo 1 a 5 átomos de halogênio;
ou
* A representa um heterociclo de fórmula geral (A13)
<formula>formula see original document page 12</formula>
em que
R31 representa halogênio, d-C4-alquila ou CrC4-halogenoalquilatendo 1 a 5 átomos de halogênio;ou
* A representa um heterociclo de fórmula geral (A14)
<formula>formula see original document page 12</formula>
em que:
R representa hidrogênio ou CrC4-alquila;
R33 representa halogênio ou Ci-C4-alquila;
ou
* A representa um heterociclo de fórmula geral (A15)<formula>formula see original document page 13</formula>
(A15), em que:
R34 representa CrC4-alquila ou d-C4-halogenoalquila tendo 1 a 5átomos de halogênio;
ou
A representa um heterociclo de fórmula geral (A16)
<formula>formula see original document page 13</formula>
(A16), em que:
R35 representa hidrogênio, halogênio, Ci-C4-alquila ou CrC4-halogenoalquila tendo 1 a 5 átomos de halogênio;
ou
A representa um heterociclo de fórmula geral (A17)
<formula>formula see original document page 13</formula>
(A17), em que:
R36 representa halogênio, hidróxi, d-C4-alquila, Ci-C4-alcóxi, CrC4-
alquiltio, CrC4-halogenoalquila, CrC4-halogenoalquiltio ou CrC4-halogenoalcóxi tendo em cada caso 1 a 5 átomos de halogênio;ou
A representa um heterociclo de fórmula geral (A18)
<formula>formula see original document page 13</formula>
R37 representa hidrogênio, ciano, CrC4-alquila, d-C4-halogenoalquila tendo 1 a 5 átomos de halogênio, CrC4-alcóxi-Ci-C4-alquila,hidróxi-CrC4-alquila, CrC4-alquilsulfonila, di(CrC4-alquil)aminosulfonila, d-C6-alquilcarbonila ou em cada caso opcionalmente fenilsulfonila ou benzoílasubstituída;
R38 representa hidrogênio, halogênio, CrC4-alquila ou d-C4haloge-noalquila tendo 1 a 5 átomos de halogênio;
R39 representa hidrogênio, halogênio, ciano, CrC4-alquila ou CrC4halogenoalquila tendo 1 a 5 átomos de halogênio;
R40 representa hidrogênio, halogênio, Ci-C4-alquila ou CrC4-halogenoalquila tendo 1 a 5 átomos de halogênio;
ou
A representa um heterociclo de fórmula geral (A19)
<formula>formula see original document page 14</formula>
em que:
R41 representa Ci-C4-alquila.
Mais preferivelmente, A representa um heterociclo de fórmula geral (A1).
A primeira etapa (etapa A) do processo de acordo com a presen-te invenção compreende a reação de um derivado de nitrobenzeno de fór-mula geral (II) com um derivado de éster de carbonila de fórmula geral (III),com uma relação molar de composto (lll)/composto (II) de 1 a 10, em umsolvente e na presença de uma base, a relação molar de base/composto (II)sendo de 0,5 a 5 para fornecer um derivado de cetoester de nitrofenila defórmula geral (IV). Preferivelmente, a etapa A pode ser conduzida nas se-guintes condições, escolhida sozinha ou em combinação:
- a relação molar de composto (lll)/composto (II) é de 1 a 5. Mais preferivel-mente, a relação molar de composto (lll)/composto (II) é de 1 a 2;
- o solvente é um solvente polar. Solvente polar adequado inclui DMSO,DMF, NMP, DMA, acetonitrila e propionitrila. Mais preferivelmente, o solven-te é DMSO ou DMA.
- a base é escolhida como sendo hidreto, alcolato ou carbonato. Hidretosadequados incluem KH de NaH e alcolato adequado inclui tBuOK, MeONa eEtON. Carbonato adequado inclui K2C03. Mais preferivelmente, a base éK2C03;
- a relação molar de base/composto (II) é de 1 a 3. Mais preferivelmente, árelação molar de base/composto (II) é 2.
A etapa A não requer necessariamente condições de temperatu-ra específicas. Preferivelmente, a etapa A é conduzida em uma temperaturade 0°C a 140°C. Mais preferivelmente, a etapa A é conduzida em uma tem-peratura de 10°C a 100°C. Ainda mais preferivelmente, a etapa A é conduzi-da em uma temperatura de 20°C a 80°C.
A etapa A não requer necessariamente o uso de um agente detransferência de fase. Preferivelmente, a etapa A é conduzida na presençade um agente de transferência de fase. Agente de transferência de fase in-clui um sal de amônia de halogênio tal como haleto de tetraalquilamônia.
A segunda etapa (etapa B) do processo de acordo com a pre-sente invenção compreende uma reação de descarboxilação de um derivadode cetoéster de nitrofenila de fórmula (IV) obtido na etapa um ou de um com-posto intermediário de fórmula (V") na presença de um agente R4X, em umarelação molar de (R4X)/composto (IV) ou (V") de 0,1 a 50; em um solvente eem uma temperatura de 20°C a 180°C para fornecer um derivado de cetonade nitrofenila de fórmula geral (V). Preferivelmente, a reação de descarboxi-lação pode ser conduzida nas seguintes condições, escolhida sozinha ou emcombinação:
- R4X é escolhido como sendo LiCI ou HBr;
- a relação molar de (R4X)/composto (IV) ou (V") é de 0,5 a 30. Mais preferi-velmente, a relação molar de (R4X)/composto (IV) é de 1 a 20.
- o solvente é um solvente polar. Solvente polar adequado inclui AcOH,DMF, DMA, NMP e DMSO. Mais preferivelmente, o solvente é aprótico polarúmido quando R4X é LiCI e é AcOH quando R4X é HBr. Mais preferivelmen-te, o solvente é DMSO úmido ou DMF úmido quando R4X é LiCI e é AcOHquando R4X é HBr;
- a reação é conduzida em uma temperatura de 100°C a 160°C. Mais prefe-rivelmente, a reação é conduzida em uma temperatura de 110°C a 150°C.
A segunda etapa (etapa B) do processo de acordo com a pre-sente invenção pode também compreender uma reação de metilação de umcomposto de fórmula (IV) ou um composto intermediário de fórmula (V) adi-cionando agente de metilação, em uma relação molar de agente de metila-ção/composto (IV) ou (V) de 0,5 a 2; em um solvente e na presença de umabase, em uma relação molar de base/composto (IV) ou (V) de 0,5 a 2; parafornecer um derivado de cetona de nitrofenila de fórmula geral (V). Preferi-velmente, a reação de metilação pode ser conduzida nas seguintes condi-ções, escolhida sozinha ou em combinação:
- o agente de metilação é um grupo haloalquila ou um grupo álquilsulfato.Mais preferivelmente, o agente de metilação é Mel ou Me2S04;
- a relação molar de agente de metilação/composto (IV) ou (V) é de 0,9 a1,2;
- a base é escolhida como sendo NaH, tBuOK, K2C03, Na2C03. Mais prefe-rivelmente, a base é NaH ou K2CO3;
- o solvente é escolhido como sendo hexano, dietiléter, MTBE, THF, díoxa-no, acetato de etila ou um solvente molar. Solvente polar adequado incluiacetona, acetonitrila, NMP, DMF, DMA e DMSO. Mais preferivelmente, osolvente é um solvente polar.
A terceira etapa (etapa C) do processo de acordo com a presen-te invenção compreende a redução de uma cetona de nitrofenila de fórmulageral (V) obtido na etapa dois adicionando a ela de 0,5 a 10 equivalentesmolares de um agente de redução, em um solvente prático polar e em umatemperatura de -20°C a 80°C para fornecer um derivado de álcool de nitro-fenila de fórmula geral (VI). Preferivelmente, a etapa C pode ser conduzidanas seguintes condições, escolhida sozinha ou em combinação:
- o agente de redução é escolhido como sendo BH3 ou RBH4 em que R éescolhido de Li, Na ou K. Mais preferivelmente, o agente de redução é Na-BH4;
- o solvente prático polar é um álcool. Mais preferivelmente, o solvente práti-co polar é escolhido como sendo MeOH ou EtOH;
- a reação é conduzida em uma temperatura de -10°C a 20°C. Mais preferi-velmente, a reação é conduzida em uma temperatura de 0°C.
A quarta etapa (etapa D) do processo de acordo com a presenteinvenção compreende a redução por H2 de um derivado de álcool de nitrofe-nila de fórmula geral (VI) obtido na etapa três na presença de um catalisadorde metal, em um solvente e sob uma pressão de 105 a 106 Pa (1 a 10 Bar)para fornecer um derivado de álcool de aminofenila de fórmula geral (VII).
Preferivelmente, a etapa D pode ser conduzida nas seguintes condições,escolhida sozinha ou em combinação:- o catalisador escolhido como sendo paládio em carvão vegetal (Pd-C), ní-quel Raney ou oxido de paládio (IV). Mais preferivelmente, o catalisador es-colhido como sendo Pd-C;
- o solvente é um solvente prótico polar. Mais preferivelmente, o solvente éum álcool. Solvente de álcool adequado inclui metanol e etanol;
- a reação é conduzida e sob uma pressão de 2 x 105 a 5x105 Pa (2 a 5 Bar).Mais preferivelmente a reação é conduzida sob uma pressão de 4 a 105 Pa(4 Bar).
A quinta etapa (etapa E) do processo de acordo com a presenteinvenção compreende a reação de acoplamento de um derivado de álcool deaminofenila de fórmula geral (VII) obtido na etapa quatro com um derivadode haleto de acila de fórmula geral (VIII), em um solvente e na presença deuma base em uma relação molar de base/composto (VII) de 0,5 a 3 parafornecer um derivado de carboxamida de hidroxila de fórmula geral (IX). Pre-ferivelmente, a etapa E pode ser conduzida nas seguintes condições, esco-lhida sozinha ou em combinação:
- a base é escolhida como sendo piridina, trietilamina, trimetilamina, carbo-nato de sódio, carbonato de potássio, potássio ou bicarbonato de sódio, hi-dróxido de sódio ou potássio hidróxido. Mais preferivelmente, a base é piridi-na ou trietilamina;
- a relação molar de base/composto (VII) é de 1;
- o solvente é escolhido como sendo dicloroetano, diclorometano, acetonitrilaou tolueno.
A sexta etapa (etapa F) do processo de acordo com a presenteinvenção compreende a reação de um derivado de carboxamida de hidroxilade fórmula geral (IX) obtido na etapa cinco com um composto de fórmulaRpXq em uma temperatura de 0°C a 100°C;
para fornecer um derivado de carboxamida de fórmula geral (X), (XI), (XII),(XIV), (XV), (XVI), (XVII) ou (XVIII) ou uma mistura destas;preferivelmente, a etapa F pode ser conduzida nas seguintes condições, es-colhida sozinha ou em combinação:
- X é um átomo de cloro;- RpXq é escolhido como sendo oxicloreto fosforoso, cloreto de tionila, triclo-reto fosforoso, pentacloreto fosforoso, mesilcloreto, cloreto de tósila, cloretode sucinimida ou ftalimida;
- a reação é conduzida em uma temperatura de 0°C a 80°C .
A etapa F não é necessariamente conduzida na presença de umsolvente. Preferivelmente, a etapa F é conduzida na presença de um solven-te. Solvente adequado inclui diclorometano, dicloroetano, tolueno, piridina,DMF, DMA, NMP, DMSO. Mais preferivelmente o solvente é piridina;
A etapa F não é necessariamente conduzida na presença de umácido. Preferivelmente a etapa F é conduzida na presença de um sólido. Á-cido adequado inclui ácido fosfórico.
A sétima etapa (etapa G) do processo de acordo com a presenteinvenção compreendendo a redução por H2 de todos os derivados de carbo-xamida de fórmula geral (X) a (XVIII) obtidos na etapa seis, na presença deum catalisador de metal, em um solvente, em uma temperatura de 10°C a250°C e sob uma pressão de105 a 5x106 Pa (1 a 50 Bar);para fornecer um derivado de carboxamida de fórmula geral (I). Preferivel-mente, a etapa G pode ser conduzida nas seguintes condições, escolhidasozinha ou em combinação:
- o catalisador de metal é escolhido como sendo paládio em carvão vegetal(Pd/C), níquel Raney, PdCI2 ou NiCI2;
- o solvente é um solvente prático. Solvente prático adequado inclui C1-C10álcool e ácido acético. Mais preferivelmente, o solvente é octanol;
- a reação é conduzida em uma temperatura de 40°C a 200°C;
- a reação é conduzida e sob uma pressão de 105 a 3x106 Pa (1 a 30 Bar).
O composto de fórmula geral (I) de acordo com a presente in-venção pode ser preparado de acordo com o processo descrito acima. Seránão obstante entendido que, com base neste conhecimento geral e em pu-blicações disponíveis, o trabalhador versado será capaz de adaptar este mé-todo de acordo com os específicos de cada um dos compostos, ao que édesejado sintetizar.
Certos intermediários usados para a preparação de composto defórmula geral (I) são novos. Portanto, a presente invenção também refere-seaos compostos intermediários novos úteis para a preparação de compostode fórmula geral (I). Desse modo, de acordo com a presente invenção, é ob-tido um composto de fórmula geral (IV)
<formula>formula see original document page 19</formula>
em que:
R1, R2, R3 são como definidos acima; e
Alk representa um grupo C1-C10 alquila.
De acordo com a presente invenção, é também obtido um com-posto de fórmula geral (V), um composto de fórmula geral (V) e um compos-to de fórmula geral (V")
<formula>formula see original document page 19</formula>
em que:
R1 e R2 são como definidos acima; e
Alk representa um grupo C1-C10 alquila.
De acordo com a presente invenção, é também obtido um com-posto de fórmula (VI)
<formula>formula see original document page 19</formula>
em que R1 e R2 são com definidos acima.
De acordo com a presente invenção, é também obtido um com-posto de fórmula (VII)
<formula>formula see original document page 19</formula>
em que R1 e R2 são com definidos acima.
De acordo com a presente invenção, é também obtido um com-posto de fórmula (IX)
<formula>formula see original document page 20</formula>
em que A, R1 e R2 são com definidos acima.
De acordo com a presente invenção, são também obtidos com-postos de fórmula (X) a (XVIII)
<formula>formula see original document page 20</formula>
em que A, X, R1 e R2 são com definidos acima.
A presente invenção será ilustrada agora com referência aosseguintes exemplos.
Preparação de 5-flúor-1,3-dimetil-N-r2-(1,3-dimetil)-butill-1 H-pirazol-4-carboxamida
Etapa 1: Preparação de éster de metila de ácido de 2-(2-nitro-fenil)-3-óxi-4-metil-pentanóico
A uma solução de fluoronitrobenzeno (10 g, 71 mmoles) emDMSO (50 ml) foram adicionados metilisobutirilacetato (11,4 ml, 71 mmoles)e carbonato de potássio (19 g, 138 mmoles). A mistura de reação foi agitadaa 20°C durante 25 horas. Ela foi em seguida resfriada para 0°C e água (50ml), em seguida HCI aquoso foram adicionados para alcançar pH 7. Acetatode etila foi em seguida adicionado (150 ml). As duas fases foram separadas.
A fase aquosa foi extraída com acetato de etila (1x50 ml). A fase orgânicacombinada foi lavada duas vezes com água (2x50 ml) e secada sobre sulfa-to de magnésio. 12,6 g - 67 % de produção - do produto esperado foramobtidos em um óleo marrom.
Outra purificação por cromatografia de coluna pode ser realizadaa fim de obter uma amostra pura do produto como um óleo amarelo claro.1H RMN (400 MHz, CDCI3, õ ppm): forma de cetona /forma de enol 20/80 -forma de cetona: 8.00 (1H, dd, J = 8Hz, J = 1Hz), 7,62 (1H, dt, J = 8Hz, J =1Hz), 7,49 (1H, dt, J = 8Hz, J = 1Hz), 5,61 (1H, s), 3,75 (3H, s), 2,83 (1H, m),1,18 (3H, d, J = 7Hz), 1,09 (3H, d, J = 7Hz) - forma de enol: 13,0 (1H, d, J =1 Hz), 7,97 (1H, dd, J = 8Hz, J = 1 Hz), 7,58 (1H, dt, J = 8Hz, J = 1 Hz), 7,47(1H, dt, J = 8Hz, J = 1 Hz), 7,27 (1H, dd, J = 8Hz, J = 1 Hz), 3,61 (3H, s), 2,28(1H, m), 1,09 (3H, d, J = 7Hz), 1,00 (3H, d, J = 7Hz).
Etapa 2: Preparação de 2-metil-4-(2-nitro-fenil)-pentan-3-ona
Processo 1
a) Preparação de éster de metila de ácido 2,4-dimetil-2-(2-nitro-fenil)-3-oxipentanóico
A uma solução de éster de metila de ácido 2-(2-nitro-fenil)-3-óxi-4-metil-pentanóico (72%, 5g, 26 mmoles) em DMSO (30 ml) sob nitrogêniofoi adicionado carbonato de potássio (4,34 g, 31 mmoles) e metiliodeto (2 ml,31 mmoles). A mistura de reação foi em seguida agitada em temperaturaambiente durante duas horas. Ela foi diluída com água (50 ml), e extraídacom acetato de etila (100 ml). A fase orgânica foi em seguida lavada comágua (5x50ml), salmoura, e secada com sulfato de magnésio. O produto crufoi em seguida purificado por cromatografia instantânea em aparelho biota-ge. 3,4 g (90% de produção) de éster de metila de ácido 2,4-dimetil-2-(2-nitro-fenil)-3-oxipentanóico foi coletado como um sólido amarelo. O ponto defusão foi 57,4°C.
1H RMN (400 MHz, CDCI3> õ ppm): 8,02 (1H, dd, J = 8Hz, J = 1Hz), 7,59 (1H,dt, J = 8Hz, J = 1 Hz), 7,46 (1H, dt, J = 8Hz, J = 1 Hz), 7,21 (1H, dd, J = 8Hz,J = 1 Hz), 3,67 (3H, s), 3,36 (1H, m), 1,93 (3H, s), 1,08 (3H, d, J = 7Hz), 1,06(3H, d, J = 7Hz).
b) Preparação de 2-metil-4-(2-nitro-fenil)-pentan-3-ona
* Método 1A uma solução de éster de metila de ácido 2,4-dimetil-2-(2-nitro-fenil)-3-oxipentanóico (92%, 3,4g, 11 mmoles) em DMSO (30ml) foi adicio-nado LiCI (516 mg, 12 mmols) e água (438 mg, 24 mmoles). A mistura dereação foi aquecida a 140°C (temperatura de banho 150°C) durante 2 horas.
A conversão total foi avaliada por HPLC. Ela foi diluída com água (50 ml), eextraída com acetato de etila (100 ml). A fase orgânica foi em seguida lava-da com água (5x50 ml), salmoura, e secada sobre sulfato de magnésio. Oproduto cru foi em seguida purificado por cromatografia instantânea em apa-relho biotage. (2-metil-4-(2-nitro-fenil)-pentan-3-ona (1,46 g, 59% de produ-ção isolada) foi coletada como um óleo amarelo.
1H RMN (400 MHz, CDCI3, õ ppm): 7,85 (1H, dd, J = 8Hz, J = 1Hz), 7,55 (1H,dt, J = 8Hz, J = 1 Hz), 7,38 (2H, m, J = 8Hz, J = 1 Hz), 4,52 (1H, q, J = 7Hz),2,68 (1H, m), 1,44 (3H, d, J = 7Hz), 1,08 (3H, d, J = 7Hz), 0,97 (3H, d, J =7Hz).
* Método 2
Uma solução de éster de metila de ácido 2,4-dimetil-2-(2-nitro-fenil)-3-oxipentanóico (92%, 1,20 g, 4,1 mmoles) em ácido acético (38,6 ml)e ácido bromídrico aquoso (47%, 13,6 ml) foi rapidamente aquecida ao reflu-xo (temperatura interna 108 a 110°C) e agitada durante 2 horas e 30 minu-tos. A mistura de reação foi resfriada para temperatura ambiente e em se-guida lentamente adicionada a uma solução (0°C) fria de carbonato de sódioaquoso. Diclorometano foi adicionado (100 ml). A fase orgânica foi lavadacom água (2x50 ml), carbonato de sódio aquoso (50 ml), água (50 ml), sal-moura (50 ml) e secada com MgS04. Purificação por cromatografia instantâ-neo forneceu 2-metil-4-(2-nitro-fenil)-pentan-3-ona (528 mg - 60% de produ-ção) como um óleo amarelo.
1H RMN (400 MHz, CDCI3, õ ppm): 7,85 (1H, dd, J = 8Hz, J = 1 Hz), 7,55 (1H,dt, J = 8Hz, J = 1Hz), 7,38 (2H, m, J = 8Hz, J = 1Hz), 4,52 (1H, q, J = 7Hz),2,68 (1H, m), 1,44 (3H, d, J = 7Hz), 1,08 (3H, d, J = 7Hz), 0,97 (3H, d, J =7Hz).
Processo 2
a) Preparação de 2-metil-1-(2-nitrofenil)butan-2-onaA uma solução de éster de metila de ácido 2-(2-nitro-fenil)-3-óxi-4-metil-pentanóico (77 %, 3,70 g, 21 mmoles) em ácido acético foi adiciona-do ácido bromídrico aquoso (47 %, 50 ml). Ela foi rapidamente aquecida aorefluxo (110°C) e agitada durante 1 hora. A mistura de reação foi resfriadapara temperatura ambiente, diluída com água (100 ml) e extraída com MTBE(2x50 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água(2x50 ml), bicarbonato de sódio aquoso (2x50 ml), água (2x50 ml) e secadascom MgSCU. Os compostos claros foram removidos por destilação. O produ-to esperado foi obtido em um óleo escuro.
Outra purificação por cromatografia de coluna pode ser realizadaa fim de obter uma amostra pura do produto como um óleo amarelo.1HRMN(400MHz, CDCI3,õ ppm): 8,08 (1H,dd,J = 8Hz, J = 1Hz), 7,55(1 H,dt, J = 8Hz, J = 1Hz), 7,42 (1H, dt, J = 8Hz, J = 1Hz), 7,24 (1H, m), 4,18 (2H,s), 2,80(1 H,m), 1,19 (6H, d, J = 7Hz).
b) Preparação de 2-metil-4-(2-nitrofenil)pentan-3-ona
O composto desse modo obtido foi diluído em umidade. NaH(60%, 1,18g, 29,4 mmoles) foi em seguida adicionado. Após evolução degás, Mel (1,83 ml, 29,4 mmoles) foi adicionado e a reação agitada em tem-peratura ambiente durante 2 horas. A reação foi saciada adicionando água(50 ml). A fase aquosa foi extraída com MTBE (2x150 ml). A fase orgânicafoi lavada com água (2x150 ml) e secada com MgS04. Purificação atravésde sílica forneceu 2-metil-4-(2-nitro-fenil)-pentan-3-ona pura (1,83 g - 77%de produção) como um óleo amarelo.
1H RMN (400 MHz, CDCI3, õ ppm): 7,85 (1H, dd, J = 8Hz, J = 1 Hz), 7,55 (1H,dt, J = 8Hz, J = 1Hz), 7,38 (2H, m, J = 8Hz, J = 1Hz), 4,52 (1H, q, J = 7Hz),2,68 (1H, m), 1,44 (3H, d, J = 7Hz), 1,08 (3H, d, J = 7Hz), 0,97 (3H, d, J =7Hz).
Etapa 3: Preparação de 2-metil-4-(2-nitro-fenil)-pentan-3-ol
Em um frasco de 25 ml foi preparada uma solução de 2-metil-4-(2-nitro-fenil)-pentan-3-ona (390 mg, 1,8 mmol) em metanol seco (9 ml). Elafoi resfriada com um banho de água gelada. A temperatura na mistura dereação foi de 4°C. Boroidreto de sódio (73 mg, 1,9 mmol) foi adicionado, co-lher por colher. Ele foi agitado uma hora a 0°C. A mistura resfriada foi adi-cionada à 1N de HCI (7ml). Esta adição foi exotérmica. Metanol foi evapora-do. A fase aquosa foi extraída com acetato de etila (50 ml). A fase orgânicafoi lavada com água (1x25 ml), salmoura (1x25 ml) e secada com sulfato demagnésio. 2-metil-4-(2-nitro-fenil)-pentan-3-ol (380 mg - 97% de produção)foi em seguida obtido como um óleo amarelo pálido.
1H RMN (400 MHz, CDCI3) õ ppm): 7,70 (1H, dd, J = 8Hz, J = 1 Hz), 7,60 (1H,dd, J = 8Hz, J = 1 Hz), 7,56 (1H, ddd, J = 8Hz, J = 7Hz, J = 1 Hz), 7,34 (1H,ddd, J = 8Hz, J = 7Hz, J = 1Hz), 3,49 (1H, m), 3,45 (1H, m), 1,90 (1H, m),1,77 (1H, s), 1,29 (3H, d, J = 7Hz), 0,99 (3H, d, J = 7Hz), 0,92 (3H, d, J =7Hz).
Etapa 4: Preparação de 2-metil-4-(2-amino-fenil)-pentan-3-ol
Em um reator de hidrogenação de 15 ml foi carregada uma solu-ção de 2-metil-4-(2-nitro-fenil)-pentan-3-ol (370 mg, 1,7 mmol) em EtOH (12ml). 5 % de Pd/C foi adicionado. A mistura de reação foi agitada sob hidro-gênio 4 x 105 Pa (4 barras) em temperatura ambiente durante 2 horas. A fil-tração através de celita e evaporação de etanol forneceu 2-metil-4-(2-amino-fenil)-pentan-3-ol como um sólido branco (320 mg - produção quantitativa).1H RMN (400 MHz, CDCI3, õ ppm): 7,14 (1H, dd, J = 8Hz, J = 1Hz), 7,03 (1H,dt, J .= 8Hz, J = 1 Hz), 6,81 (1H, dt, J = 8Hz, J = 1 Hz), 6,69 (1H, dd, J = 8Hz,J = 1Hz), 3,69 (1H, q, J = 7Hz), 3,44 (1H, dd, J = 9Hz, J = 3Hz), 3,02 (1H,m), 1,77 (1H, s), 1,29 (3H, d, J = 7Hz), 0,99 (3H, d, J = 7Hz), 0,92 (3H, d, J =7Hz),
MS (El) Encontrado [M+H]+: 194,1537. Ci2H20NO requer 194,1545
Etapa 5: Preparação de 5-flúor-1,3-dimetil-N-[2-(1,3-dimetil-2-hidroxibutil)-fenil]-1H-pirazol-4-carboxamida
A uma solução (0°C) fria de 2-metil-4-(2-amino-fenil)-pentan-3-ol(230 mg, 1,2 mmol) em tolueno (10 ml) foram adicionados trietilamina (0,2ml, 1,4 mmol) e uma solução de cloreto de 1,3-dimetil-1H-pirazol-4-carbonilaem tolueno (4.75M, 0,3 ml, 1,4 mmol). A reação foi agitada uma hora emtemperatura ambiente. Água (10 ml) foi em seguida adicionada. A fase a-quosa foi lavada com diclorometano. As fases orgânicas combinadas foramlavadas com 1N de HCI (10 ml), água (10 ml) e salmoura (10 ml), em segui-da secadas com sulfato de magnésio. Lavagem do resíduo sólido com tolue-no forneceu 5-flúor-1,3-dimetil-N-[2-(1,3-dimetil-2-hidroxibutil)fenil]-1 H-pirazol-4-carboxamida (315 mg - 79 % de produção) como um sólido branco.O ponto de fusão foi de 117,8°C.
1H RMN (400 MHz, CDCI3, õ ppm): 1H RMN (400 MHz, CDCI3, õ ppm): 8,61(1 H,s), 7,66 (1H, dd, J = 8Hz, J = 1 Hz), 7,26 (1H, dd, J = 8Hz, J = 1 Hz), 7,19(1H, m), 7,15 (1H, m), 3,65 (3H, d, J = 1Hz), 3,36 (1H, ddd, J = 10Hz, jV4Hz, J = 2Hz), 3,10 (1H, m), 2,43 (3H, s), 2,33 (1H,d, J = 4Hz), 1,95 (1H, m),1,19 (3H, d, J = 7Hz), 0,98 (3H, d, J = 7Hz), 0,92 (3H, d, J = 7Hz).
MS (El) Encontrado [M+Na]+: 356,1742. C^HWWaFNa requer 356,1750Etapa 6: Preparação e redução catalítica de uma mistura de 5-flúor-1,3-dimetil-N-[2-(1,3-dimetil)-buten-1 -il]-1 H-pirazol-4-carboxamida, 5-flúor-1,3-dimetil-N-[2-(1,3-dimetil)-buten-2-il]-1 H-pirazol-4-carboxamida e 5-flúor-1,3-dimetil-N-[2-(2-cloro-1,3-dimetil)-butil]-1H-pirazol-4-carboxamida (45: 39: 16 w)
A uma solução de 5-flúor-1,3-dimetil-N-[2-(1,3-dimetil-2-hidróxi)-butil]-1 H-pirazol-4-carboxamida (307 mg, 0,9 mmol) em piridina foram adi-cionados H3PO4 (85% aquoso, 0,08 ml) e oxicloreto fosforoso (1,52 ml, 16mmoles). A mistura de reação foi agitada durante 3 horas. Ela foi em segui-da adicionada em água resfriada e extraída com acetato de etila. A fase or-gânica foi lavada com 1N de HCI, salmoura, e secada com MgS04. A mistu-ra de compostos (280 mg, 95 % de produção) foi obtido como um sólidobranco.
Estes compostos são completamente caracterizados na mistura (HPLC-MSe 1H RMN, 13C RMN, 19F RMN).
1H RMN (400 MHz, CDCI3, õ ppm): 5-flúor-1,3-dimetil-N-[2-(1,3-dimetilbuten-1-il)fenil]-1H-pirazol-4-carboxamida: 8,42 (1H,d, J = 8Hz), 7,76 (1H, m), 7,27(1H, m), 7,02 (1H, m), 7,01 (1H, m), 5,53 (1H, d, J = 10Hz), 3,71 (3H, m),2,45 (3H, s), 2,02 (1 H,m), 1,92 (3H, s), 0,84 (6H,m) - 5-flúor-1,3-dimetil-N-[2-(1,3-dimetilbuten-2-il)fenil]-1H-pirazol-4-carboxamida: 7,72 (1H, dd, J = 8Hz,J = 1Hz), 7,45 (1H, s), 7,20-7,14 (3H, m), 5,18 (1H, d, J = 9Hz), 3,71 (4H, m),2,45 (3H, s), 1,70 (3H,s), 1,60 (3H, s), 1,30 (3H,d, J = 7Hz) - 5-flúor-1,3-dimetil-N-[2-(2-cloro-1,3-dimetilbutil)fenil]-1 H-pirazol-4-carboxamida: 7,28-7,02 (4H,m), 4,04 (1H, dd, J = 9Hz, J = 1Hz), 3,71 (3H, m), 3,25 (1H, dq, J =9Hz, J = 1 Hz), 2,47 (3H, m), 1,75 (1H, m), 1,41 (3H, d, J = 7Hz), 0,92 (3H, d,J = 7Hz), 0,87 (3H, d, J = 7Hz).
Etapa 7: Preparação de 5-flúor-1,3-dimetil-N-[2-(1,3-dimetil)-but-2-ol-il]-1H-pirazol-4-carboxamida.
A mistura obtido na etapa 6 acima em octanol, catalisador Pd/Ca 5% ativado foi adicionada e agitada a 185°C em uma atmosfera de hidro-gênio 2 s 106 Pa (20 bars). Octanol foi removido por destilação azeotrópicacom água. A suspensão resultante foi dissolvida com MTBE. A fase orgânicafoi secada com MgS04. 5-flúor-1,3-dimetil-N-[2-(1,3-dimetilbutil)fenil]-1H-pirazol-4-carboxamida foi desse modo obtido como um sólido branco (95 %,246 mg, 81% de produção).
1H RMN (400 MHz, CDCI3, õ ppm): 5-flúor-1,3-dimetil-N-[2-(1,3-dimetil)-butil]-1H-pirazol-4-carboxamida: 7,79 (1H,dd, J = 8Hz, J = 1Hz), 7,27 (1H, s), 7,25(1H, m), 7,18 (1H, m), 7,16 (1H, m), 3,74 (3H, d, J = 1Hz), 2,97 (1H, m), 2,48(3H,s), 1,54 (2H, m), 1,42 (1H,m), 1,21 (3H, d, J = 7Hz), 0,85 (6H, d, J =6Hz).
Claims (15)
1. Processo para a preparação de um derivado de carboxamidade fórmula geral (I) ou um sal dos mesmos <formula>formula see original document page 27</formula> em que:R1 representa um grupo metila, um grupo etila ou um grupo C1-C4-haloalquila substituído com 1 a 9 átomos de halogênio escolhidos de flúor,cloro e bromo;R2 representa um grupo halogênio, um grupo CrC4-alquila ou umgrupo Ci-C4-haloalquila substituído com 1 a 9 átomos de halogênio escolhi-dos de flúor, cloro e bromo; eA representa um heterociclo não fundido de 5-,6- ou 7 membrosopcionalmente substituído com um, dois ou três heteroátomos que podemser os mesmos ou diferentes, o heterociclo sendo ligado por um átomos decarbono;referido processo compreendendo:(A) uma primeira etapa de acordo como o Esquema de reação 1:Esquema 1 <formula>formula see original document page 27</formula> em que:R1 e R2 são como definidos acima; eR3 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo metila;Hal representa um átomo de halogênio; eAlk representa um grupo C1-C10 alquila;compreendendo a reação de um derivado de nitrobenzeno de fórmula geral(II) com um derivado de cetoéster de fórmula geral (III), com uma relaçãomolar de composto (lll)/composto (II) de 1 a 10, em um solvente e na pre-sença de uma base, a relação molar de base/composto (II) sendo de 0,5 a 5;para fornecer um derivado de cetoéster de nitrofenila de fórmula geral (IV);(B) uma segunda etapa de acordo com o Esquema de reação 2:Esquema 2<formula>formula see original document page 28</formula>em que:R1 e R2 são como definidos acima; eR3 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo metila;Alk representa um grupo C1-C10 alquila;R4 representa um átomo de hidrogênio ou uma espécie de metal; eX representa um átomo de halogênio;compreendendo:a) no caso R3 é um grupo metila, a reação de descarboxilação deum derivado de cetoéster de nitrofenila de fórmula (IV) obtido na etapa umna presença de um agente R4X, em uma relação molar de (R4X)/composto(IV) de 0,1 a 50; em um solvente e em uma temperatura de 20°C a 180°C;oub) no caso R3 é um átomo de hidrogênio,1/ a descarboxilação de um derivado de cetoéster de nitrofenila de fórmula(IV) obtido na etapa um na presença de um agente R4X, em uma relaçãomolar de (R4X)/cpmposto (III) de 0,1 a 50; em um solvente e em uma tempe-ratura de 20°C a 180°C;que é em seguida completada pela metilação do intermediário de fórmulageral (V) anteriormente obtido<formula>formula see original document page 28</formula>adicionando agente de metilação, em uma relação molar de agente de meti-lação/composto (V) de 0,5 a 2; em um solvente e na presença de uma base,em uma relação molar de base/composto (V) de 0,5 a 2;para fornecer um derivado de cetona de nitrofenila de fórmula geral (V); <formula>formula see original document page 29</formula> ou-2/ a metilação de um derivado de cetoéster de nitrofenila de fórmula (IV) ob-tido na etapa um adicionando agente de metilação, em uma relação molarde agente de metilação/composto (IV) de 0,5 a 2; em um solvente e na pre-sença de uma base, em uma relação molar de base/composto (IV) de 0,5 a 2;que é em seguida completada pela descarboxilação do intermediário de fòr-mula geral (V") anteriormente obtido <formula>formula see original document page 29</formula> na presença de um agente R X, em um (R X)/composto (V") relação molarde 0,1 a 50; em um solvente e em uma temperatura de 20°C a 180°C;para fornecer um derivado de cetona de nitrofenila de fórmula geral (V);(C) uma terceira etapa de acordo com o Esquema de reação 3:Esquema 3 <formula>formula see original document page 29</formula> em que R1 e R2 são como definidos acima;compreendendo a redução de uma cetona de nitrofenila de fórmula geral (V)obtido na etapa dois adicionando a ela de 0,5 a10 equivalentes molares deum agente de redução, em um solvente prótico polar e em uma temperaturade -20°C a 80°C;para fornecer um derivado de álcool de nitrofenila de fórmula geral (VI);(D) uma quarta etapa de acordo com o Esquema de reação 4:Esquema 4<formula>formula see original document page 30</formula>em que R1 e R2 são como definidos acima;compreendendo a redução por H2 de um álcool de nitrofenila de fórmula ge-ral (VI) obtido na etapa três na presença de um catalisador de metal, em umsolvente e sob uma pressão de 105 a 106 Pa (1 a 10 bar);para fornecer um derivado de álcool dé aminofenila de fórmula geral (VII);(E) uma quinta etapa de acordo com o Esquema de reação 5:Esquema 5<formula>formula see original document page 30</formula>em que:A, R1 e R2 são como definidos acima; eHal representa um átomo de halogênio;compreendendo a reação de acoplamento de um derivado de álcool de ami-nofenila de fórmula geral (VII) obtido na etapa quatro com um derivado dehaleto de acila de fórmula geral (VIII), em um solvente e na presença de umabase em uma relação molar base/composto (VII) de 0,5 a 3;para fornecer um derivado de hidroxicarboxamida de fórmula geral (IX);(F) uma sexta etapa de acordo com o Esquema de reação 6:Esquema 6 <formula>formula see original document page 31</formula> em que:A, R1 e R2 são como definidos acima;p e q são independentemente escolhidos como sendo 1, 2 ou 3;R representa um átomo fosforoso, -P=0, -S=0, um grupo mesilaou um grupo tosila;X representa um átomo de halogênio;compreendendo a reação de um derivado de hidroxicarboxamida de fórmulageral (IX) obtido na etapa cinco com um composto de fórmula RpXq em umatemperatura de 0°C a 100°C ;para fornecer um derivado de carboxamida de fórmula geral (X), (XI), (XII),(XIII), (XIV), (XV), (XVI), (XVII) ou (XVIII), ou uma mistura destas;(G) uma sétima etapa de acordo com o Esquema de reação 7:Esquema 7 <formula>formula see original document page 31</formula> em que A, R1 e R2 são como definidos acima;compreendendo a redução por H2 de todos os derivados de carboxamida defórmula geral (X) a (XVIII) obtidos na etapa seis, na presença de um catali-sador de metal, em um solvente, em uma temperatura de 10°C a 250°C esob uma pressão de 105 a 5x106 Pa (1 a 50 Bar);para fornecer um derivado de carboxamida de fórmula geral (I).
2. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelofato de que R1 é escolhido como sendo metila, etila, trifluorometila, difluoro-metila, fluorometila, triclorometila, diclorometila, clorometila, clorofluorometi-la, fluorodiclorometila, difluoroclorometila, pentafluoroetila, 1-fluoroetila, 2-fluoroetila, 2,2-difluoroetila, 2,2,2-trifluoroetila, 2-cloro-2-fluoroetila, 2-cloro--2,2-difluoroetila, 2-cloro-2,2-difluoroetila, 2,2-dicloro-2-fluoroetila, 2,2,2-tricloroetila, 1 -clorobutila, heptaflúor-n-propila ou heptafluoroisopropila.
3. Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizadopelo fato de que R2 é escolhido como sendo metila, etila, flúor, cloro, bromo,trifluorometila, difluorometila, fluorometila, triclorometila, diclorometila, cloro-metila, clorofluorometila, fluorodiclorometila, difluoroclorometila, pentafluoro-etila, 1-fluoroetila, 2-fluoroetila, 2,2-difluoroetila, 2,2,2-trifluoroetila, 2-cloro-2-fluoroetila, 2-cloro-2,2-difluoroetila, 2-cloro-2,2-difluoroetila, 2,2-dicloro-2-fluoroetila, 2,2,2-tricloroetila, 1-clorobutila, heptafluoro-n-propila ou heptafluo-roisopropila.
4. Processo de acordo com qualquer das reivindicações de 1 a 3,caracterizado pelo fato de que A representa um heterociclo de fórmulageral (A1)<formula>formula see original document page 32</formula>(A1), em que:R5 representa hidrogênio, ciano, halogênio, nitro, Ci-C4-alquila, d-C4-alcóxi, CrC4-alquiltio, C3-C6-cicloalquila, CrC4-halogenoalquila, Ci-C4-halogenoalcoxi ou CrC4-halogenoalquiltio tendo em cada caso 1 a 5 átomosde halogênio, aminocarbonila ou aminocarbonil-CrC4-alquila;R6 representa hidrogênio, halogênio, ciano, Ci-C4-alquila, CrC4-alcóxi ou d-C4-alquiltio; eR7 representa hidrogênio, CrC4-alquila, hidróxi-Ci-C4-alquila, C2-C6-alquenila, C3-C6-cicloalquila, CrC^alquiltio-d-C^alquila, CrC4-alcóxi-Ci -C4-alquila, Ci -C4-halogenoalquila, Ci -C4-halogenoalquiltio-Ci -C4-alquila,CrC4-halogenoalcóxi-CrC4-alquila tendo em cada caso Ia 5 átomos dehalogênio, ou fenila.
5. Processo de acordo com qualquer das reivindicações de 1 a-4, caracterizado pelo fato de que, a etapa A é conduzida em uma temperatu-ra de 0°C a 140°C.
6. Processo de acordo com qualquer das reivindicações Ia 5,caracterizado pelo fato de que, a etapa A é conduzida na presença de umagente de transferência de fase.
7. Processo de acordo com qualquer das reivindicações de 1 a-6, caracterizado pelo fato de que, a etapa F é conduzida na presença de umsolvente.
8. Processo de acordo com qualquer das reivindicações de 1 a-7, caracterizado pelo fato de que, a etapa F é conduzida na presença de umácido.
9. Composto de fórmula (IV) <formula>formula see original document page 33</formula> em que: R1, R2, R3 são de acordo com a reivindicação 1; e Alk representaum grupo C1-C10 alquila.
10. Composto de fórmula (V) <formula>formula see original document page 33</formula> em que: R1 e R2 são como definidos na reivindicação 1; e Alk representa umgrupo C1-C10-alquila.
11. Composto de fórmula (V") <formula>formula see original document page 33</formula> em que: R1 e R2 são de acordo com a reivindicação 1; e Alk representa umgrupo C1-C10 alquila.
12. Composto de fórmula (VI)<formula>formula see original document page 34</formula>em que R1 e R2 são de acordo com a reivindicação 1,
13. Composto de fórmula (VII)<formula>formula see original document page 34</formula>em que R1 e R2 são como definidos na reivindicação 1.
14. Composto de fórmula (IX)<formula>formula see original document page 34</formula>em que A, R1 e R2 de acordo com a reivindicação 1.
15. Compostos de fórmulas (XI), (XII), (XIII), (XV), (XVI), (XVII)<formula>formula see original document page 34</formula>em que A, X, R1 e R2 são de acordo com a reivindicação 1
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