[go: up one dir, main page]

BRPI0610027A2 - derivados de cromano e cromeno e usos dos mesmos - Google Patents

derivados de cromano e cromeno e usos dos mesmos Download PDF

Info

Publication number
BRPI0610027A2
BRPI0610027A2 BRPI0610027-9A BRPI0610027A BRPI0610027A2 BR PI0610027 A2 BRPI0610027 A2 BR PI0610027A2 BR PI0610027 A BRPI0610027 A BR PI0610027A BR PI0610027 A2 BRPI0610027 A2 BR PI0610027A2
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
formula
disorder
compound
chromen
methyl
Prior art date
Application number
BRPI0610027-9A
Other languages
English (en)
Inventor
Gary Paul Stack
Jonathan Laird Gross
Dahui Zhou
Hong Gao
Gavin David Heffernan
Original Assignee
Wyeth Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Wyeth Corp filed Critical Wyeth Corp
Publication of BRPI0610027A2 publication Critical patent/BRPI0610027A2/pt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline 
    • A61K31/353—3,4-Dihydrobenzopyrans, e.g. chroman, catechin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/34—Gestagens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/06—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2
    • C07D311/20—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 hydrogenated in the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D313/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D313/02—Seven-membered rings
    • C07D313/06—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D313/08—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

DERIVADOS DE CROMANO E CROMENO E USOS DOS MESMOS. Compostos de acordo com a fórmula I ou os sasis farmaceuticamente aceitáveis destes são fornecidos: em que cada de R^ 1^, P^ 2^ D^ 3^, R^ 4^, y, m, n, e Ar são como definidos, e descritos em classes e subclasses inclusas, que são agonistas ou agonistas parciais do subtipo 2C de receptores de serotonina de cérebro. Os compostos, e composições contendo os compostos, podem ser usados para tratar uma variedade de distúrbios do sistema nervoso central tal como esquizofrenia.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DERIVADOSDE CROMANO E CROMENO E USOS DESTES".
Referência Cruzada aos Pedidos de Patente Relacionados
Este pedido de patente reivindica a prioridade para o Pedido dePatente de Invenção dos Estados Unidos número de série 60/673.820, de-positado em 22 de Abril de 2005, a totalidade do qual está incorporado aquipor referência.
Campo da Invenção
A presente invenção refere-se a agonistas parciais ou agonistasde receptor de 5-HT2c, processos para sua preparação, e uso destes.
Antecedentes da Invenção
A esquizofrenia afeta aproximadamente 5 milhões de pessoas.
Os tratamentos mais prevalentes para esquizofrenia são atualmente antipsi-cóticos "atípicos", que combinam dopamina (D2) e antagonismo de receptorde serotonina (5-HT2A). A despeito de melhoramentos reportados em eficá-cia e suscetibilidade de efeito colateral de antipsicóticos atípicos relativosaos antipsicóticos típicos, estes compostos não parecem tratar adequada-mente todos os sintomas de esquizofrenia e são acompanhados por efeitoscolaterais problemáticos, tal como ganho de peso (Allison, D. B., e outros,Am. J. Psychiatry, 156: 1686-1696, 1999; Masand, P. SM Exp. Opin. Phar-macother. I: 377-389, 2000; Whitaker, R., Spectrum Life Sciences. DecisionResources. 2:1-9, 2000).
Antipsicóticos atípicos também ligam-se com alta afinidade aosreceptores 5-HT2c e a função como agonistas inversos ou antagonistas dereceptor de 5-HT2c. O ganho de peso é um efeito colateral problemático as-sociado com antipsicóticos atípicos tal como clozapina e olanzapina, e foisugerido que o antagonismo de 5-HT2c é responsável pelo ganho de pesoaumentado. Inversamente, a estimulação do receptor de 5-HT2c é conhecidaresultar em peso corporal e ingestão de alimento diminuída (Walsh e outros,Psychopharmacology 124: 57-73, 1996; Cowen, P. J., e outros, Human Psy-chopharmacology H): 385-391, 1995; Rosenzweig-Lipson, S., e outros, Su-mário ASPET, 2000).Diversas linhas de evidência sustentam um papel para agonismoparcial ou agonismo de receptor de 5-HT2c como um tratamento para esqui-zofrenia. Estudos sugerem que os antagonistas de 5-HT2c aumentam níveissinápticos de dopamina e podem ser eficazes em modelos de animais de do-ença de Parkinson (Di Matteo, V., e outros, Neuropharmacology 37: 265-272,1998; Fox, S. H., e outros, Experimental Neurology 151: 35-49, 1998). Uma vezque os sintomas positivos de esquizofrenia são associados com os níveisaumentados de dopamina, os compostos com ações opostas àquelas dosantagonistas de 5-HT2c, tal como agonistas e agonistas parciais de 5-HT2c,devem reduzir os níveis de dopamina sináptica. Recentes estudos demons-traram que os agonistas de 5-HT2c diminuíram os níveis de dopamina no cór-tex pré-frontal e núcleo acumbente (Millan, M. J., e outros, Neurophar-macology 37: 953-955, 1998; Di Matteo, V., e outros, Neuropharmacology38: 1195- 1205, 1999; Di Giovanni, G., e outros, Synapse 35: 53-61, 2000),as regiões do cérebro que acredita-se mediarem os efeitos antipsicóticoscríticos de fármacos como clozapina. Entretanto, os agonistas de 5-HT2c nãodiminuem os níveis de dopamina no esfriado, a região do cérebro mais inti-mamente associada com os efeitos colaterais extrapiramidais. Além disso,um recente estudo demonstrou que os agonistas de 5-HT2c diminuem aqueimação na área tegmentar ventral (VTA), porém, não na substância ne-gra. Os efeitos diferenciais de agonistas de 5-HT2c na trilha mesolímbica re-lativos à trilha nigroestriatal sugerem que os agonistas de 5-HT2c têm seleti-vidade límbica, e serão menos prováveis produzir os efeitos colaterais extra-piramidais associados com antipsicóticos típicos.
Sumário da Invenção
A presente invenção refere-se a agonistas ou agonistas parciaisde receptor de 5-HT2c e usos destes. Em outro aspecto, a invenção refere-sea derivados cromano e cromeno que agem como agonistas ou agonistasparciais do receptor de 5-HT2c. Os compostos podem ser usados, por exem-pio, para tratar esquizofrenia e os distúrbios de humor concomitantes e com-prometimentos cognitivos de esquizofrenia e depressão. Em certas modali-dades, os compostos da presente invenção são menos prováveis produziraumento de peso corporal associado com antipsicóticos atípicos atuais. Oscompostos da presente invenção podem ser usados para o tratamento deobesidade e suas comorbidades. Os compostos da presente invenção sãotambém úteis para tratamento de uma variedade de psicóticos, depressão edistúrbios relacionados, e distúrbios cognitivos como descritos em detalhesaqui.
Em certas modalidades, a invenção fornece um composto de Fórmula I:
<formula>formula see original document page 4</formula>
ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que :
m é 1 ou 2;
n é 0 ou 1;
designa uma ligação única ou dupla;
Ar é tienila, furila, piridila, ou fenila, onde Ar é opcionalmentesubstituído com um ou mais grupos Rx;
cada Rx é independentemente halogênio, -Ph, -CN, -R ou -OR;
cada R é independentemente hidrogênio, C1-6 alifático ou C-i-6 alifático substituído por halo;
y é O - 3;
cada R1 é independentemente -R, -CN, halogênio ou -OR;
R2 é hidrogênio, C1.3 alquila, ou -0(Ci-3 alquila); e
cada de R3 e R4 é independentemente hidrogênio, Ci-6 alifáticoou Ci-6 alifático substituído por flúor.
Em certas outras modalidades, a invenção refere-se a métodospara tratamento de um paciente que esta sofrendo de esquizofrenia, distúr-bio esquizofreniforme, distúrbio esquizoafetivo, distúrbio de delírio, distúrbiopsicótico induzido por substância, psicose induzida po L-DOPA, psicose as-sociada com demência de Alzheimer, psicose associada com doença deParkinson, psicose associada com doença de corpo de Lewy, demência,déficit de memória, déficit intelectual associado com doença de Alzheimer,distúrbios bipolares, distúrbios depressivos, episódios de humor, distúrbiosde ansiedade, distúrbios de ajustamento, distúrbios alimentares, epilepisia,distúrbios do sono, hemicrânias, disfunção sexual, abuso de substância, ví-cio ao álcool e vários outros fármacos, incluindo cocaína e nicotina, distúr-bios gastrointestinais, obesidade, ou uma deficiência de sistema nervosocentral associada com trauma, acidente vascular cerebral, ou lesão da me-dula espinhal, ou outras condições ou distúrbios como descrito aqui, queincluem administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz deum composto de Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
Em ainda outras modalidades, a invenção refere-se à composi-ções compreendendo um composto de Fórmula, ou um sal farmaceutica-mente aceitável deste, e um ou mais diluentes, excipientes, ou veículos far-maceuticamente aceitáveis.
Descrição Detalhada da Invenção
1. Compostos e Definições:
Os compostos da presente invenção são agonistas ou agonistasparciais do subtipo 2C de receptores de serotonina de cérebro.
Em certas modalidades, a invenção fornece um composto deFórmula I:
<formula>formula see original document page 5</formula>
ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que: m é 1 ou 2; n é 0 ou 1;
designa uma ligação simples ou dupla;
Ar é tienila, furila, piridila, ou fenila em que Ar é opcionalmentesubstituído pou um ou mais grupos Rx;
cada Rx é independentemente -Ph, halogênio, -CN, -R ou -OR;cada R é independentemente hidrogênio, Ci-6 alifático ou Ci-6alifático halo-substituído;y é 0-3;
cada R1 é independentemente -R, -CN, halogênio ou -OR;
R2 é hidrogênio, C1-3 alquila, ou -0(Ci-3 alquila); e
cada de R3 e R4 é independentemente hidrogênio, Ci-6 alifático ou Ci-6 alifático flúor-substituído; contanto que:
quando == designar uma ligação dupla e n for 0, então R1 não é -OH na posição 6; e
quando designar uma ligação dupla e n for 0, então R1 não é -OR na posição 7.
O termo "alifático" ou "grupo alifático", como aqui usado, significa
uma cadeia de hidrocarboneto substituída ou não-substituída, cadeia linear (isto é, não ramificada) ou ramificada que é completamente saturada ou que contém uma ou mais unidades de insaturação, ou um hidrocarboneto mono-cíclico que é completamente saturado ou que contém uma ou mais unidades de insaturação, porém não é aromática (também referida aqui como "carbo-ciclo" "cicloalifático" ou "cicloalquila"), que tem um ponto simples de ligação ao resto da molécula. Em certas modalidades, os grupos alifáticos contêm 1 a 4 átomos de carbono alifáticos, e em ainda outras modalidades, os grupos alifáticos contêm 1 a 3 átomos de carbono alifáticos. Em algumas modalidades, "cicloalifático" (ou "carbociclo") refere-sê a um C3-C6 hidrocarboneto monocíclico que é completamente saturado ou que contém uma ou mais unidades de insaturação, porém, que não é aromático, que tem um ponto simples de ligação ao resto da molécula. Tais grupos cicloalifáticos incluem grupos cicloalquila, cicloalquenila, e cicloalquinila. Grupos alifáticos adequados incluem, porém não estão limitados a, grupos alquila, alquenila, alquini-la, lineares ou ramificados, substituídos ou não-substituídos e híbridos destes tal como (cicloalquil)alquila, (cicloalquenil)alquila ou (cicloalquil)alquenila.
O termo "insaturado," como aqui usado, significa que a porção tem uma ou mais unidades de insaturação.
O termo "alquila inferior," como aqui usado, refere-se à cadeia dehidrocarboneto tendo até 4 átomos de carbono, preferivelmente 1 a 3 átomos de carbono, e mais preferivelmente 1 a 2 átomos de carbono. O termo"alquila" inclui, porém não está limitado às, cadeias lineares ou ramificadas tais como metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila, ou t-butila.
O termo "alcóxi," como aqui usado, refere-se ao grupo -OR*, em que R* é um grupo alquila inferior.
Os termos "halogênio" ou "halo," como aqui usados, referem-se a cloro, bromo, flúor, iodo.
O termo "halo-substituído," como aqui usado, ou como parte de uma porção tal como "haloalcóxi" refere-se a um grupo alifático, como definido aqui, que tem um ou mais substituintes de halogênio. Em certas modalidades, cada átomo de hidrogênio no referido grupo alquila é susbtituído pou um átomo de halogênio. Tais grupos halo-substituídos alifáticos incluem -CF3. Tais grupos haloalcóxi incluem -OCF3.
O termo "flúor-substituído alifático, "como aqui usado, um grupo alifático, como aqui definido, que tem um ou mais substituintes de flúor. Em certas modalidades, um grupo flúor-substituído alifático é um grupo fluoroal-quila.
O termo "fluoroalquila," como aqui usado, ou como parte de uma porção tal como "fluoroalcóxi" refere-se a um grupo alquila, como aqui definido, que tem um ou mais substituintes de flúor. Em certas modalidades, cada átomo de hidrogênio no referido grupo alquila é substituído pou um átomo de flúor.
O termo "Ph," como aqui usado, refere-se a um grupo fenila. O termo "alquenila," como aqui usado refere-se a uma cadeia de hidrocarboneto linear ou ramifiacada alifática tendo 2 a 8 átomos de carbono que podem conter 1 a 3 ligações duplas. Exemplos de grupos alquenila incluem vinila, prop-1-enila, alila, metalila, but-1-enila, but-2- enila, but-3-enila, ou 3,3-dimetilbut-1-enila. Em algumas modalidades, a alquenila é preferivel-mente uma alquenila ramificada de 3 a 8 átomos de carbono. O termo "alqueniIa inferior" refere-se a um grupo alquenila tendo 1 a 3 átomos de carbono.
Os termos "quantidade eficaz " e "quantidade terapeuticamente eficaz," como aqui usados, referem-se à quantidade de um composto deFórmula, que, quando administrada a um paciente, é eficaz para pelo menos tratar parcialmente uma condição da qual o paciente está sofrendo. Tais condições incluem, porém não estão limitadas à, esquizofrenia, distúrbio es-quizoafetivo, distúrbio esquizofreniforme, Psicose induzida por L-DOPA, distúrbio bipolar, obesidade, distúrbio obsessivo compulssivo, depressão, distúrbio do pânico, distúrbios do sono, distúrbios alimentares, epilepsia, dor, ou qualquer outro distúrbio como descrito aqui.
O termo "sais farmaceuticamente aceitáveis" ou "sal farmaceuti-camente aceitável" inclui sais de adição de ácido, que são sais derivados de tratamento de um composto de Fórmula, com um ácido orgânico ou inorgânico tal como, por exemplo, ácidos acético, lático, cítrico, cinâmico, tartárico, succínico, fumárico, maléico, malônico, mandélico, málico, oxálico, propiôni-co, clorídrico, bromídrico, fosfórico, nítrico, sulfúrico, glicólico, pirúvico, me-tanossulfônico, etanossulfônico, toluenossulfônico, salicílico, benzóico, ou os aceitáveis similarmente conhecidos. Em que um composto de Fórmula, contém um substituinte com propriedades acídicas, por exemplo, hidroxila fenó-lica como R1 ou Rx, o termo também inclui sais derivados de bases, por e-xemplo, sais de sódio. Em certas modalidades, a presente invenção fornece o sal de cloridrato de um composto de Fórmula I.
O termo "paciente," como aqui usado, refere-se a um mamífero.
Em certas modalidades, o termo "paciente", como aqui usado, refere-se a um ser humano.
Os termos "administrar," "administrando," ou "administração," como aqui usados, referem-se à administração direta de um composto ou uma composição a um paciente, ou administração de um derivado de fárma-co ou análogo do composto ao paciente, que formará uma quantidade equivalente do composto ativo ou substância dentro do corpo do paciente.
Os termos "tratar" ou "tratamento," como aqui usados, referem-se a acalmar, melhorar, prevenir, inibir, e/ou aliviar parcialmente ou completamente a condição.
Os termos "sofrer" ou "sofrendo" como aqui usados referem-se a uma ou mais condições que um paciente foi diagnosticado com, ou suspeita-se ter.
2. Descrição de Compostos exemplares:
Em certas modalidades, a invenção refere-se a um composto deFórmula I:
ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que:
<formula>formula see original document page 9</formula>
ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que : m é 1 ou 2; n é 0 ou 1;
designa uma ligação única ou dupla;
Ar é tienila, furila, piridila, ou fenila, onde Ar é opcionalmentesubstituído com um ou mais grupos Rx;
cada Rx é independentemente halogênio, -Ph, -CN, -R ou -OR; cada R é independentemente hidrogênio, C1-6 alifático ou C-i-6 alifático substituído por halo; y é 0-3;
cada R1 é independentemente -R, -CN, halogênio ou -OR;
R2 é hidrogênio, C1-3 alquila, ou -0(Ci-3 alquila); e cada de R3 e R4 é independentemente hidrogênio, Ci.6 alifático ou C1-6 alifático substituído por flúor.
Como geralmente definido acima, o grupo n de Fórmula I, é 0 ou
1. Em certas modalidades, n é 0 desse modo formando um composto de Fórmula Ia:
<formula>formula see original document page 9</formula>ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que R1, R2, R3, R , Ar, y, e m são como definidos acima para compostos de Fórmula I, e em classes e subclasses como descritas acima e aqui.
De acordo com outra modalidade, o grupo n de Fórmula I, é 1, desse modo formando um composto de Fórmula Ib:
<formula>formula see original document page 10</formula>
ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que R1, R2, R3, R4, Ar, y, e m são como descritos acima para compostos de Fórmula I, e em classes e subclasses como descritas acima e aqui.
Como geralmente definido acima, y é 0-3 e cada grupo R1 de Fórmula I é independentemente -R, -CN, halogênio ou -OR. Em certas modalidades, cada grupo R1 de Fórmula I, é independentemente hidrogênio, Ci-3 alifático, halogênio, -OMe ou -CF3. Em ainda outras modalidades, y é 1, e R1 é halogênio.
De acordo com uma modalidade, y é 1, n é 1, e R1 é na posição 7 do anel bicíclico de Fórmula I, desse modo formando um composto de Fórmula lia ou llb:
Ha nb ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que cada R1, R2, RJ, R4, Ar, e m são como descritos acima para compostos de Fórmula I, e em classes e subclasses como descritas acima e aqui.
De acordo com outra modalidade, y é 1, n é 0, eRéna posição
6- ou 7 do anel bicíclico de Fórmula I, desse modo formando um composto de Fórmula Mc, Md, He ou llf:<formula>formula see original document page 11</formula>
ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que cada R1, R2, R3, R4, Ar, e m são como descritos acima para compostos de Fórmula I, e em classes e subclasses como descritas acima e aqui.
Como geralmente definido acima, cada um dos grupos R3 e R4 de Fórmula I, é independentemente hidrogênio, C1-6 alifático ou C1-6 alifático flúor-substituído. Em certas modalidades, cada um dos grupos R3 e R4 de Fórmula I, é independentemente hidrogênio, metila, etila, 2-fluoroetila, 2,2-di-fluoroetila ou ciclopropila. Em outras modalidades, um dos grupos R3 e R4 de Fórmula I, é hidrogênio e o outro R3 ou R4 é hidrogênio, metila, etila, 2- fluo-roetila, 2,2-difluoroetila ou ciclopropila. Em outras modalidades, nenhum dos grupos R3 e R4 de Fórmula I, é hidrogênio. Em ainda outras modalidades, ambos os grupos R3 e R4 de Fórmula I, são hidrogênio.
Como geralmente definido acima, cada grupo R1 de Fórmula I, é independentemente -R, -CN, halogênio ou -OR. Em certas modalidades, cada grupo R1 de Fórmula I, é hidrogênio. Em outras modalidades, pelo menos um de cada grupo R1 de Fórmula I, é halogênio. De acordo com outro aspecto da presente invenção, um grupo R1 de Fórmula I, é hidrogênio e os outros grupos R1 de Fórmula I, são independentemente halogênio, -OH, alquila inferior, alcóxi inferior, trifluorometila, trifluorometóxi, ou -CN. Ainda outro aspecto da presente invenção fornece um composto de Fórmula, em que y é 1 e R1 é halogênio. Em certas modalidades, y é 1 e R1 é flúor ou cloro.
Como de modo geral definido acima, o grupo Ar de Fórmula I, é tienila, furila, piridila, ou fenila, em que a referida fenila é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes Rx independentemente seleciona-dos de -Ph, -R, -CN, halogênio ou -OR. Em certas modalidades, o grupo Ar de Fórmula I, é fenila não-substituída. Em outras modalidades, o grupo Ar de Fórmula I, é fenila com pelo menos um susbtituinte Rx na posição orto. Em outras modalidades, o grupo Ar de Fórmula I, é fenila com pelo menos um substituinte Rx na posição orto selecionado de -Ph, halogênio, alquila inferior, alcóxi inferior, ou trifluorometila. De acordo com um aspecto a presente invenção fornece um composto de Fórmula, em que Ar é fenila dissubstituí-da nas posições orto e meta com halogênio, alquila inferior ou alcóxi inferior. Ainda outro aspecto da presente invenção fornece um composto de Fórmula, em que Ar é fenila dissubstituída nas posições orto e para com halogênio, alquila inferior ou alcóxi inferior. Em certas modalidades, Ar é fenila substituída em ambas posições orto com halogênio ou metila independentemente selecionados. Substituintes exemplares na porção de fenila do grupo Ar de Fórmula I, incluem -OMe, flúor, cloro, metila, e trifluorometila.
De acordo com uma modalidade, Ar é fenila substituída com R*na posição orto desse modo formando um composto de Fórmula Mia ou lllb:
<formula>formula see original document page 12</formula>
ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que cada R1, R2, R3, R , Rx, y e m são como descritos acima para compostos de Fórmula I, e em classes e subclasses como descritas acima e aqui.
De acordo com outra modalidade, a presente invenção forneceum composto de Fórmula Mc ou lld:
<formula>formula see original document page 12</formula>ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que cada R1, R2, R3, R4, Rx, y e m são como descritos acima para compostos de Fórmula I, e em classes e subclasses como descritas acima e aqui.
Em certas modalidades, o grupo Ar de Fórmula I, é selecionado do seguinte:
<formula>formula see original document page 13</formula><formula>formula see original document page 14</formula>
De acordo com outra modalidade, o grupo Ar de Fórmula I, é piridila.
Como geralmente definido acima, o R2 de Fórmula I, é hidrogênio, Cr3 alquila, ou -0(C-i-3 alquila). Em certas modalidades, o R2 de Fórmula I, é hidrogênio, metila, ou metóxi. Em outras modalidades, o R2 de Fórmula I, é hidrogênio ou metila. Em ainda outras modalidades, o R2 de Fórmula I, é hidrogênio.
Os compostos da presente invenção contêm átomos de carbono assimétricos e desse modo, dão origem a estereoisomeros, incluindo enanti-ômeros e diastereomeros. Conseqüentemente, contempla-se que a presente invenção refere-se a todos estes estereoisomeros, bem como à misturas dos estereoisomeros. Através deste pedido de patente, o nome do produto desta invenção, em que a configuração absoluta de um centro assimétrico não é indicada, entende-se abranger os estereoisomeros individuais bem comomisturas de estereoisômeros. Em certas modalidades da invenção, os compostos tendo uma configuração absoluta (R) são preferidos.
Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de Fórmula IVa, IVb, IVc, ou IVd:
<formula>formula see original document page 15</formula>
ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que cada R1, R2, R3, R4, Ar, y e m são como descritos acima para compostos de Fórmula I, e em classes e subclasses como descritas acima e aqui.
De acordo com outra modalidade, a presente invenção fornece um composto de qualquer da Fórmula Va, Vb, Vc, Vd, Ve, Vf, Vg, ou Vh:
<formula>formula see original document page 15</formula>ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que cada R1, R2, R3, R4, Rx, y e m são como descritos acima para compostos de Fórmula I, e em classes e subclasses como descritas acima e aqui.
Em que um enantiômero é preferido, pode, em algumas modalidades ser fornecido substancialmente livre do enântiomero correspondente. Desse modo, um enantiômero substancialmente livre do enantiômero correspondente refere-se a um composto que é isolado ou separado por meio de técnicas de separação ou preparado livre do enantiômero correspondente. "Substancialmente livre," como aqui usado, significa que o composto é feito de uma proporção significantemente maior de um enantiômero. Em certas modalidades o composto é feito de pelo menos cerca de 90% por peso de um enantiômero preferido. Em outras modalidades da invenção, o composto é feito de pelo menos cerca de 99% por peso de um enantiômero preferido. Os enantiômeros preferidos podem ser isolados de misturas racêmicas por qualquer método conhecido por aqueles versados na técnica, inclu-indos cromatografia líquida de alta pressão quiral (HPLC) e a formação e cristalização de sais quirais ou prepados por métodos descritos aqui. Veja, por exemplo, Jacques, e outros, Enantiomers, Racemates e Resolutions (Wi-ley Interscience, Nova Yorque, 1981); Wilen* S.H., e outros, Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, EX. Stereochemistrv of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962); Wilen, S.H. Tables of Resolving Aaents e Optical Resolutions p. 268 (EX. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, em 1972).
É reconhecido também que os atropisômeros dos presentes compostos podem existir. A presente invenção, desse modo, abrange formas atropisoméricas de compostos de Fórmula I, como definidas abaixo, e em classes e subclasses descritas acima e aqui.
Compostos exemplares de Fórmula, são estabelecidos na Tabela 1, abaixo.
Tabela 1: Compostos exemplares de Fórmula I:
<formula>formula see original document page 17</formula><formula>formula see original document page 18</formula><formula>formula see original document page 19</formula><formula>formula see original document page 20</formula><formula>formula see original document page 21</formula><formula>formula see original document page 22</formula>
Pretende-se que para cada composto racêmico descrito na Tabela 1, acima, ambos enantiomeros sejam separadamente contemplados e incluídos aqui. Por exemplo, para composto 1-1 descrito acima como um racemato, cada um de seus enantiomeros de estruturas Ma e l-lb:
<formula>formula see original document page 22</formula>
são contemplados e incluídos aqui.
Pretende-se que para cada enantiomero descrito na Tabela 1, acima o enantiomero oposto seja contemplado e incluído aqui. Por exemplo, para compostos 1-36 e 1-57 descritos acima como um enantiomero simples, seus enantiomeros opostos de estruturas l-36a e l-57a:
<formula>formula see original document page 22</formula>são também contemplados e incluídos aqui.
Além disso, para cada enantiomero descrito na Tabela 1, acima o racemato daquele composto é também contemplado e incluído aqui. Por exemplo, para compostos 1-36 e 1-57 descritos acima como um enantiomero simples, seus racematos de estruturas l-36b e l-57b:
<formula>formula see original document page 23</formula>
são também contemplados e incluídos aqui.
3. Métodos Gerais de Fornecer os Presentes Compostos:
Os compostos da presente invenção podem ser preparados por métodos conhecidos por alguém versado na técnica , por exemplo, por
(i) alquilação de um composto HNR3R4 com, como um agente de alquilação, um composto da Fórmula X
<formula>formula see original document page 23</formula>
em que Y é um grupo de saída, por exemplo, -OTs :
(ii) redução de um composto Xa
<formula>formula see original document page 23</formula>
(iii) submissão de um compost tendo a Fórmula Xb<formula>formula see original document page 24</formula>
em que Ra é selecionado de R3 e um grupo de proteção monovalente removivel enquento Rb é um grupo de proteção monovalente removível ou Ra e Rb juntamente representam um grupo de proteção divalente (por exemplo, -NR3R4 sendo ftalimido) para tratamento para remover o(s) grupo(s) de proteção; e , se desejado um composto resultante tendo Fórmula I, é convertido em um sal farmaceuticamente aceitável deste. Em particular, os compostos podem ser preparados por métodos ilustrados no Esquema 1-17, abaixo. A menos que de outro modo observado, todas as variáveis são como definidas abaixo e em classes e subclasses descritas acima e aqui.
Os derivados de cromano e 2H-cromeno de Fórmula Ia, da presente invenção são preparados como ilustrado no Esquema 1, abaixo. A menos que de outro modo observado as variáveis são como definidas acima. Especificamente, o acoplamento Suzuki do triflato ou brometo apropriadamente susbtituído (1) com um parceiro de acoplamento adequado, tal como ácidos arilborônicos, usando-se um catalisador de paládio sob condições básicas fornece o derivado de biarila (2). A fonte de paládio é normalmente tetracis(trifenilfosfina)paládio (0) ou outra fonte adequada tal como trans-diclorobis(tri-o-tolilfosfina)paládio (II). As escolhas normais para a base de reação são carbonato de sódio ou potássio, fluoreto de césio ou potássio ou fosfato de potássio, e as escolhas de solventes incluem tetraidrofurano, dio-xano, éter de dimetila glicol etileno, água e tolueno. O deslocamento do grupo de proteção tosilato em (2) com uma monoalquilamina ou dialquilamina fornece um composto de Fórmula Ia. A reação pode ser executada em um solvente aprótico adequado incluindo, porém não limitado a, tetraidrofurano ou sulfoxido de dimetila em temperaturas variando de temperatura ambiente até100°C.Esquema 1
<formula>formula see original document page 25</formula>
Alternativamente, o tosilato (2) pode ser convertido na azida (3), em tratamento com azida de sódio, e a azida reduzida à amina com agente de redução adequado tal como trifenilfosfina em tetraidrofurano e água para fornecer compostos de Fórmula Ia, em que R3 e R4 são hidrogênio, Esquema 2.
<formula>formula see original document page 25</formula>
Os tosilatos intermediários (1), em que X é OTf, podem ser preparados como ilustrados no Esquema 3. A reação de Wittig de um 2-hidróxi-3-metoxibenzaldeído apropriadamente substituído (4) com um ilídeo de fósforo fornece um alqueno (5). A eterificação Mitsunobu de (5) em tratamento com um álcool alílico substituído (6), azodicarboxilato de dietila e trifenilfosfi-na fornece dieno (7). O dieno (7) é em seguinda submetido a uma reação de metátese de fechamento de anel em tratamento com dicloreto de rutênio (IV) de bis(tricicloexilfosfina)benzilidina (Schwab, P. e outros, Journal of the American Chemical Society 1996, 118, 100) para fornecer derivado de 2H-cromeno (8). A hidrogenação de ligação dupla do derivado 2H-cromeno (8) na presença de um catalisador de metal fornece o derivado de croman (9). Catalisador de metal adequado inclui paládio sobre carbono ativado, oxido de platina (IV) ou platina sulfetada sobre carbono e a escolha de catalisador é dependente dos substituintes no anel aromático. O éter de metila presente em (9) é clivado em tratamento com iodotrimetilsilano em um solvente halo-genado tal como 1,2-dicloroetano para fornecer fenol (10). O fenol (10) é reagido com anidrido de trifluorometanossulfônico na presença de uma base tal como piridina ou A/,A/-diisopropiletilamina para fornecer o triflato (1), em que R é hidrogênio, X é OTf e =^r= representa uma ligação simples.
Esquema 3
<formula>formula see original document page 26</formula>
Alternativamente, o tosilato intermediário (1), em que X é brometo, pode ser preparado como ilustrado no Esquema 4 e Esquema 5.Esquema 4
<formula>formula see original document page 27</formula>
O 2-bromofenol substituído (11) é alquilado com brometo de alila na presença de uma base adequada tal como hidreto de sódio ou carbonato de potássio para fornecer (12). A recombinação Claisen de (12) em um solvente de ponto de ebulição de alto refluxo tal como 1-metil-2-pirrolidinona ou etileno glicol fornece derivado fenol (13). A ligação dupla em (13) é isomeri-zada para fornecer (14), em que a ligação dupla está em conjugação com o anel aromático, em tratamento com um catalisador de paládio adequado tal como dicloreto de bis(acetonitrila) paládio(ll). A eterificação Mitsunobu de (14) em tratamento com um álcool alílico substituído (6), azodicarboxilato de dietila e trifenilfosfina fornece dieno (15), em que R2 é hidrogênio. Alternativamente, o tratamento de fenol (14) com um viniloxirano substituído (16) na presença de um catalisador de paládio adequado, tal como tetracis (trifenilfosfina) paládio (0), fornecerá o dieno (17) (Goujon, J-Y. e outros, Journal of the Chemical Society Perkin Trans 1 2002, 496). Tratamento do álcool (17) com cloreto de p-toluenossulfonila na presença de uma base adequada talcomo piridina ou /V./V-diisopropiletilamina fornece tosilato (15), em que R2 é C1.3 alquila e m é 1.
Como ilustrado no Esquema 5, submetendo dieno (15) a uma reação de metátese de fechamento de anel em tratamento com dicloreto de rutênio (IV) de bis(tricicloexilfosfina)benzilidina fornece derivado de 2H-cromeno (18). A hidrogenação da ligação dupla do derivado de 2H-cromeno (18) sem redução do brometo de arila pode ser concluída usando-se um catalisador adequado tal como oxido de paládio (IV) ou paládio sulfetado para fornecer um derivado de cromano de Fórmula 1, em que =rsr= representa uma ligação simples e X é brometo.
Esquema 5
<formula>formula see original document page 28</formula>
Alternativamente, o intermediário 8-arilcromano ou intermediário 8-aril-2/-/-cromeno (2) podem ser preparados como ilustrado no Esquema 6.
Esquema 6
<formula>formula see original document page 28</formula>
Dieno (19) é submetido a uma reação de metátese de fechamento de anel em tratamento com dicloreto de rutênio (IV) de bis(triclo-exilfosfina)benzilidina para fornecer derivado de 2H-cromeno (20). A hidro-genação da ligação dupla do derivado de 2H-cromeno (20) pode ser concluída usando-se um catalisador adequado tal como oxido de paládio (IV) ou paládio sulfetado para fornecer o derivado de cromano (2), em que — representa uma ligação simples, Esquema 6.
Síntese de um intermediário dieno de Fórmula 19 é ilustrado no Esquema 7.
Esquema 7
<formula>formula see original document page 29</formula>
O acoplamento Suzuki de ácidos 2-metoxifenilborônico (21) com haletos de arila diferentes usando um catalisador de paládio sob condições acidicas fornece derivados de anisol (22). A fonte de paládio é normalmente tetracis(trifenilfosfina) paládio (0) ou outra fonte adequada tal como trans-diclorobis(tri-otolilfosfina)paládio (II). Tipicamente, a base de reação é carbonato de sódio ou potássio, fluoreto de césio ou potássio ou fosfato de potássio, e o solvente inclui tetraidrofurano, dioxano, éter de dimetila de etileno glicol, água, tolueno e misturas destes. A clivagem do éter de metila em (22) com tribrometo de boro fornece fenol (23) que pode ser alquilada com brometo de alila na presença de base adequada para fornecer derivados de éter de alila (24). A recombinação Claisen de (24) em um solvente de ponto de ebulição de alto refluxo tal como 1-metil-2-pirrolidinona ou etileno glicol fornece os derivados de fenol (25). A ligação dupla em (25) é isomerizada para fornecer (26), em que a ligação dupla está em conjugação com o anel aro-mático, em tratamento com dicloreto de bis(acetonitrila) paládio (II) em diclo-rometano refluxante. A eterificação Mitsunobu de (26) em tratamento com um álcool alílico substituído (6), azodicarboxilato de dietila e trifenilfosfina fornece dieno (19), em que R2 é hidrogênio. Alternativamente, o tratamento de fenol (26) com um viniloxirano substituído (16) na presença de um catalisador de paládio adequado, tal como tetracis(trifenilfosfina) paládio (0), fornecerá o dieno (27) (Goujon, J-Y. e outros, Journal of the Chemical Society Perkin Trans 1 2002, 496). Tratamento do álcool (27) com cloreto de p-toluenossulfonila na presença de uma base adequada tal como piridina ou N, A/-diisopropiletila-mina fornece o tosilado (19), em que R2 = C1.3 alquila e m é 1, Esquema 7.
Uma síntese alternativa de compostos de Fórmula (Ia) é ilustrada no Esquema 8 e Esquema 9.
Esquema 8
<formula>formula see original document page 30</formula>Dieno (27) é submetido a uma reação de metátese de fechamento de anel em tratamento com dicloreto de rutênio (IV) de bis(tricloexil-fosfina)benzilidina para fornecer o derivado de 2H-cromeno (28). A hidroge-nação da ligação dupla do derivado de 2H-cromeno (28) pode ser realizada usando-se um catalisador adequado tal como oxido de paládio (IV) ou platina sulfetada para fornecer o derivado de cromano (29), Esquema 8.
Esquema 9.
<formula>formula see original document page 31</formula>
A homologação Mitsunobu do cromano ou álcool de 2H-cromeno (30) com cianoidrina de acetona na presença de A/,/N/,/V',/V'-tetrametilazodi-carboxamida e tributilfosfina (Tsunoda, T. e outros, Tetrahedron Letters 1999, 40, 7355) fornece nitrila (31). A nitrila (31) pode ser reduzida para fornecer aldeido correspondente (32) em tratamento com um agente de redução de hidreto de metal adequado, tal como hidreto de diisobutilalumínio. A animação redutiva em seguida os compostos de Fórmula Ia, em que m é 2.
Os derivados de 2,3,4,5-tetraidro-benzo[b]oxepina (Ib) da presente invenção são preparados como ilustrado no Esquema 10.
Esquema 10
<formula>formula see original document page 31</formula>
O deslocamento do grupo de saída de tosilato em (33) com uma monoalquilamina ou dialquilamina fornece um composto de Fórmula Ib. A reação pode ser executada em um solvente aprótico adequado incluindo,porém não limitado a, tetraidrofurano ou sulfóxido de dimetila em temperatu-ras variando de temperatura ambiente até 100°C.
Esquema 11
<formula>formula see original document page 32</formula>
Alternativamente, um tosilato (33) pode ser convertido à azida(34), em tratamento com azida de sódio, e a azida reduzida à amina com umagente de redução adequado tal como trifenilfosfina em tetraidrofurano eágua para fornecer os compostos de Fórmula Ib, em que R3 e R4 são hidro-gênio, Esquema 11.
Síntese do tosilato intermediário (33) é ilustrado no Esquema 12.
Esquema 12
<formula>formula see original document page 32</formula>
Dieno (35) é submetido a uma reação de metátese de fecha-mento de anel em tratamento com dicloreto de rutênio (IV) de bis(tricloexil-fosfina)benzilidina para fornecer o derivado de 2H-cromeno (36). A hidro-genação da ligação dupla do derivado de 2H-cromeno (36) pode ser realiza-da usando-se um catalisador adequado tal como oxido de paládio (IV) oupaládio sulfetado para fornecer o derivado de cromano (33), em que =representa uma ligação simples, Esquema 12. A isomeração da ligação du-pia pode ser obtida por tratamento de 36 com diclorobis(acetonitrila) paládio(II) em cloreto de metileno refluxante para fornecer o derivado de cromano(33), em que = representa uma ligação dupla, Esquema 12.
A síntese do dieno (35) é ilustrada no Esquema 13.
Esquema 13
<formula>formula see original document page 33</formula>
A eterificação Mitsunobu de (25) em tratamento com um álcoolalílico substituído (6), azodicarboxilato de dietila e trifenilfosfina fornece die-no (35), em que R2 é hidrogênio. Alternativamente, o tratamento de fenol(25) com um viniloxirano substituído (16) na presença de um catalisador depaládio adequado, tal como tetracis(trifenilfosfina) paládio (0), fornecerá o dieno(37) (Goujon, J-Y. e outros, Journal of the Chemical Society Perkin Trans 12002, 496). O tratamento do álcool (37) com cloreto de p-toluenossulfonilana presença de uma base adequada tal como piridina ou A/,A/-diisopro-piletilamina fornece o tosilato (35), em que R2 = Cr 3 alquila e m é 1, Es-quema 13.
Esquema 14, abaixo, descreve um método alternativo para pre-parar os compostos da presente invenção.Esquema 14
<formula>formula see original document page 34</formula>
em que cada z é 0-5.
Na etapa S-1 um composto de Fórmula H é deixado reagir pormeio da adição conjugada com um composto de Fórmula J, em seguida aoque os grupos Ra são removidos para fornecer o produto de Fórmula G, co-mo descrito no Esquema 15, abaixo. Alguém versado na técnica apreciaráque uma ampla variedade de condições de reação pode ser empregada parapromover esta transformação, portanto, uma ampla variedade de condiçõesde reação é prevista, veja de modo geral, March's Advanced Organic Che-mistry: Reactions, Mechanisms, e Structure, M. B. Smith e J. March, 5ê Edi-ção, John Wiley & Sons, 2001 e Comprehensive Organic Transformaions, R.C. Larock, 2' Edição, John Wiley & Sons, 1999. Por exemplo, a etapa de adi-ção conjugada pode ser realizada na presença ou ausência de uma base, ecom ou sem aquecimento. Em certas modalidades, a adição conjugada érealizada na presença de carbonato de potássio, hidróxido de potássio, hi-dróxido de sódio, hidróxido de tetrabutilamônio, hidróxido de benziltrimetila-mônio, hidróxido de trietilbenzilamônio, 1,1,3,3- tetrametilguanidina, 1 ,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno, N-metilmorfolina, diisopropiletilamina, tetra-metiletilenodiamina, piridina, ou trietilamina. Em certas modalidades, a rea-ção é realizada em um meio adequado. Um meio adequado é um solventeou mistura de solvente que, em combinação com os reagentes e parceirosde reação combinados, facilita o progresso da reação entre eles. O solventeadequado pode solubilazar um ou mais dos componentes da reação, ou,alternativamente, o solvente adequado pode facilitar a suspensão de um oumais dos componentes de reação, veja de modo geral, March (2001). Emcertas modalidades a presente transformação é realizada no excesso doreagente de fenol (correspondente à fórmula H), éter de difenila, dioxano,anisol, acetona, tetraidrofurano, acetato de etila, acetato de isopropila, dime-tilformamida, etileno glicol, tolueno, água, diisopropiletilamina, trietilamina,piridina, N-metilmorfolina, acetonitrila, N-metilpirrolidina, ou misturas destes.Em outras modalidades a reação é conduzida em temperaturas entre tornode 25°C e cerca de 110°C. Em ainda outras modalidades, a reação é condu-zida em torno de 25°C. Em outras modalidades, a adição conjugada é reali-zada de acordo com os procedimentos delineados em Ruhemann, S._J.Chem. Soe. 1900, 77, 1121, Gudi, M. N. e outros, Indian J. Chem. 1969, 7,971, Cairns, H. e outros, J. Med. Chem. 1972, 15, 583, Stoermer, M. J. e Fa-irlie, D. P. Aust. J. Chem. 1995, 48, 677, e Fitzmaurice, C. e outros, Pedidode Patente Britânica Ne. 1262078, (depositada em 24 de Maio de 1968).
Esquema 15
<formula>formula see original document page 35</formula>
Na etapa S-2, um composto de Fórmula G é ciclizada para for-necer um composto de Fórmula F. Alguém versado na técnica reconheceráque existe uma ampla variedade de condições de reação que pode ser em-pregada para ciclizar os compostos de Fórmula G, portanto, uma ampla va-riedade de condições é prevista; veja de modo geral, March, (2001) e Larock(1999). Em certas modalidades, a ciclização é promovida por tratamento deum composto de Fórmula G com um ácido Bronsted adequado. Ácidos e-xemplares incluem ácido clorídrico, sulfúrico, fosfórico, polifosfórico, meta-nossulfônico, reagente de Eaton (P205/MeS03H), clorossulfônico, canforsul-fônico, e p-toluenossulônico. Em outras modalidades, reagentes adicionaissão empregados, incluindo, por exemplo, pentóxido de fósforo, tricloreto defósforo, pentacloreto de fósforo, cloreto de acetila, ou anidrido acético. Al-guém versado na técnica reconhecerá que algumas das condições descritaspromoverão a formação de um acicloreto intermediário antes de sofrer a ci-clização. Em ainda outra modalidade, a reação é conduzida com cloreto deacetila ou água como solvente. Em ainda outras modalidades, a ciclização éconduzida como descrito em Ruhemann (1900), Gudi (1969), Cairns (1972),Stoermer (1995), ou Fitzmaurice, C. e outros, Pedido de Patente BritânicaNg. 1262078, (depositado em 24 de maio de 1968).
Na etapa S-3, um composto de Fórmula F é reduzido para for-necer um composto de Fórmula E. Alguém versado ná técnica reconheceráque os compostos das Fórmulas E, D, C, A, II, e ll»HX contêm um carbonoestereogênico. Conseqüentemente, esta invenção compreende cada enanti-ômero individual dos compostos das Fórmulas E, D, C, A, II, e ll»HX bemcomo misturas destes. Enquanto um isômero estereoquímico simples é des-crito para as fórmulas E, D, C, A, II, e ll«HX no Esquema 14, será apreciadoque as misturas de enantiomeros destas fórmulas são acessíveis enriqueci-das em qualquer enantiômero através da presente invenção. Como aqui u-sados, os termos "enantiomericamente enriquecido " e "enantioenriquecido"significa que um enantiômeto prepara pelo menos 75% da preparação. Emcertas modalidades, os termos significam que um enantiômero prepara pelomenos 80% da preparação. Em outras modalidades, os termos significamque pelo menos 90% da preparação é um dos enantiomeros. Em outras mo-dalidades, o termos significa que pelo menos 95% da preparação é aquelados enantiomeros. Em ainda outras modalidades, o termo significa que pelomenos 97,5% da preparação são aqueles dos enantiomeros. Em ainda outramodalidade, o termos significa que a preparação consiste em um enantiôme-ro simples para os limites de detecção (também referido como "enantiopu-ro""). Como aqui usado, quando "enantioenriquecido" ou "enantiomericamen-te enriquecido " são usados para descrever um pronome singular (por exem-plo, "um composto enantioenriquecido de Fórmula II" ou "uma amina quiralenantioenriquecida "), deve ser entendido que o "composto" ou "ácido" podeser enantiopuro, ou pode, na realidade, ser uma mistura enantioenriquecidade enantiômeros. Similarmente, quando "racêmico " for usado para descre-ver um pronome singular (por exemplo, "um produto racêmico de FórmulaE"), deve ser entendido que o termo está na realidade descrevendo umamistura 1:1 de enantiômeros.
Em um aspecto da presente invenção, a etapa S-3 é realizada(a) primeiro submetendo-se o composto de Fórmula F às condições de hi-drogenação, (b) formando sais diastereomericos combinando-se a misturaracêmica do produto de hidrogenação com uma amina quiral enantioenri-quecida, (c) cristalizando seletivamente um dos sais diastereomericos parafornecer uma mistura diastereomericamente enriquecida de sais, e (d) recu-perando o ácido na forma enantioenriquecida do sal diastereomericamenteenriquecido, como descrito no Esquema 16, abaixo. Em certas modalidades,a hidrogenação em (a) é conduzida na presença de um catalisador de palá-dio. Em outras modalidades, o catalisador de paládio é paládio sobre carbo-no. Em ainda outras modalidades, a hidrogenação é realizada em metanol,etanol, ou ácido acético. De acordo com um aspecto da presente invenção, ahidrogenição é realizada em metanol. Em ainda outras modalidades, a hi-drogenação é conduzida na presença de ácido sulfúrico, ácido acético, ouambos. Em algumas modalidades, a hidrogenação é conduzida na presençade ácido sulfúrico. Em ainda outras modalidades, a hidrogenação é conduzi-da como descrito em Witiak, D. T. e outros, J. Med. Chem. 1975, 18, 934.Em outro aspecto da presente invenção, a amina quiral enantioenriquecida é(R)-l-fenil-propilamina. Em certas modalidades, a cristalização na etapa (c)é conduzida em acetonitrila, metanol, etanol, isopropanol, acetato de etila,acetato de isopropila, éter de dietila, éter de metila de terc-butila, benzeno,tolueno, diclorometano ou os similares. Em certas modalidades, o ácido livreé liberado na etapa (d) tratando-se o sal com ácido clorídrico ou ácido sulfú-rico. Em outras modalidades, etapa (d) é conduzida em tolueno, água, oumisturas destes. Em outras modalidades, a etapa de resolução é conduzidacomo descrito em Wigerinck, P. T. B. P. e outros, Pedido de Patente Interna-cional Número WO 9929687 A1 (1999); Van Lommen, G. R. E. e outros, Pu-blicação de Pedido de Patente Européia Número EP 145067 A2 (1985); ouSchaff, T. K. e outros, J. Med. Chem. 1983, 26, 328.
Esquema 16
<formula>formula see original document page 38</formula>
Em outro aspecto da presente invenção, etapa S-3 é realizada(a) primeiro submetendo o composto de Fórmula F à condições de hidroge-nação, (b) resolvendo o produto reduzido racêmico por meios enzimáticos.Em certas modalidades, a resolução enzimática é realizada de acordo comSchutt, H., Publicação de Pedido de Patente da Alemanha número DE4430089 Al (1996); Urban, F. J., Publicação de Pedido de Patente EuropéiaNúmero EP 0448254 A2 (1991); e Rossi, R. F., Jr., Publicação de Pedido dePatente Internacional número WO 9640975 A1 (1996).
Em ainda outro aspecto da presente invenção, a etapa S-3 érealizada (a) hidrogenando um composto de Fórmula F em um modelo assi-métrico para fornecer um composto contendo cetona intermadiária em formaenantiomericamente enriquecida, e (b) hidrogenando o referido intermediárioreduzindo a porção de ceto e fornecendo um composto de Fórmula E emforma enantiomericamente enriquecida, como mostrado no Esquema 17,abaixo. Em certas modalidades, a hidrogenação assimétrica na etapa (a) écatalisada por um catalisador quiral adequado. Em certas modalidades, ocatalisador quiral é um complexo compreendendo uma espécie de metal detransição e um ligando quiral adequado (por exemplo, uma espécie Ru, Rh,Pd, Ir, ou Pt). Em outras modalidades a espécie de metal de transição é umaespécie de ródio ou rutênio. Em certas modalidades, o ligando quiral contémuma porção de fósforo que é capaz de ligar uma espécie de metal de transi-ção (por exemplo, uma porção de fosfina ou fosfeto). Em outras modalidadeso ligando quiral contém uma porção oleof ínica que é capaz de ligar uma es-pécie de metal de transição. Em ainda outras modalidades, o ligando quiralcontém uma porção de carbeno que é capaz de ligar-se a uma espécie demetal de transição. Ligandos quirais para hidrogenação assimétrica adequa-dos são bem-conhecidos na técnica; veja, por exemplo, Stereochemistry ofOrganic Compounds, E. L. Eliel and S. H. Silen, 1994, John Wiley e Sons;Asymmetric Catalysis in Organic Synthesis, R. Noyori, 1994, John Wiley eSons; X. Cui e K. Burgess, Chem. Rev. 2005, 105, 3272; e W. Tang e X.Zhang, Chem. Rev. 2003, 103, 3029. Ligandos quirais exemplars adicionais,porém não estão limitados a, tipo JosiPhos, tipo MandyPhos®, WalPhos, tipoTaniaPhos®, tipo RoPhos, tipo DIPAMP, tipo Butifano, tipo BPE, tipo QUI-NAP, tipo BINAP, tipo NorPhos, tipo MonoPhos®, tipo TunePhos, tipo Mal-Phos, tipo DuPhos, tipo PHOX, tipo KetalPhos, tipo f-KetalPhos, tipo Tang-Phos, tipo BIPHEP , tipo ferrotane, tipo Binafano, tipo f- Binafano, tipo Bina-pina, tipo FAP , tipo MOP, tipo DIOP, tipo ChiraPhos, tipo BPPM, e tipoBICP. O termo "hidrogenação assimétrica," como aqui usado refere-se à hi-drogenação de um substrato aquiral ou quiral que resulta em um produtoquiral enantiomericamente enriquecido. Em certas modalidades a hidroge-nação assimétrica é catalisada por uma espécie contendo metal de transiçãoquiral. Em certas modalidades, a hidrogenação na etapa (b) é conduzida napresença de um catalisador de paládio. Em outras modalidades, o catalisa-dor de paládio é paládio sobre carbono. Em ainda outras modalidades, ahidrogenição é realizada em metanol. Em ainda outras modalidades, a hi-drogenação é conduzida na presença de ácido sulfúrico e ácido acético.
Esquema 17
<formula>formula see original document page 39</formula>
Na etapa S-4, um composto de Fórmula E é amidado para for-necer um composto de Fórmula D. Alguém versado na técnica reconheceráque existe uma ampla variedade de condições de reação que pode ser em-pregada para amidar os compostos de Fórmula G, portanto, uma ampla va-riedade de condições é prevista; veja de modo geral, March (2001); Larock(1999); Benz, G. "Synthesis of Amidas e Related Compounds". em Compre-hensive Organic Synthesis, Trost, B. M., Editor, Pergamon Press: Nova Ior-que, NY, Volume. 6; e Bailey, P. D. e outros, "Amidas" em ComprehensiveOrganic Functional Group Transformation, Katritzky, e outros, Editores, Per-gamon: Nova Yorque, NY, Volume 5. Em certas modalidades, a amidação éconduzida, primeiro ativando o ácido carboxílico para faciltar a acilação (porexemplo, por reação com SOCI2 ou reagentes similares), e subseqüente-mente tratando a espécie ativada com uma fonte de amônia [por exemplogás de amônia ou solução em tolueno de tetraidrofurano, heptano, éter demetila de terc-butila, éter de dietila, acetato de etila, acetato de isopropila,diclorometano, clorofórmio, dicloroetano, ou água (por exemplo, NH4OH)].Em outras modalidades, esta reação é conduzida, primeiro ativando ácidocarboxílico para facilitar a acilação com SOCI2 e subseqüetemente tratar aespécie ativa com NH4OH. Em ainda outras modalidades, a reação é reali-zada em tolueno, benzeno, acetato de etila, diclorometano, clorofórmio, di-cloroetano, combinações destes. Em algumas modalidades, a ciclização érealizada na ausência de solvente. Em outras modalidades, a reação é reali-zada em uma temperatura entre cerca de 25°C e 150°C. Em ainda outrasmodalidades, a reação é realizada em uma temperatura entre cerca de 50°Ce cerca de 100°C. Em ainda outras modalidades, a reação é conduzida deacordo com Zhang, M. e outros, Tetrahedron Lett. 2004, 45, 5229 ou Devant, R.Publicação de Pedido de Patente Internacional número WO05037817 (2005).
Na etapa S-5, a porção de amina nos compostos de Fórmula D éreduzida a uma amina, e a amina resultante é protegida para fornecer oscompostos de Fórmula C. Nos compostos das Fórmulas C e A, PG1 e PG2são grupos de proteção de amino. As aminas protegidas são bem-conhe-cidas na técnica e incluem àquelas descritas em detalhes em Greene (1999).As aminas monoprotegidas adequadas também incluem, porém não estãolimitadas à, aralquilaminas, carbamatos, alil aminas, amidas, e os similares.
Exemplos de porções de amino monoprotegido incluem t- butoxicarbonilamino(-NHBOC), etiloxicarbonilamino, metiloxicarbonilamino, tricloroetiloxicarbonila-mino, aliloxicarbonilamino (-NHAIIoc), benziloxocarbonilamino (-NHCBZ), alila-mino, benzilamino (-NHBn), fluorenilmetilcarbonila (-NHFmoc), formamido, ace-tamido, cloroacetamido, dicloroacetamido, tricloroacetamido, fenilacetamido,trifluoroacetamido, benzamido, t- butildifenilsilila, e os similares. Aminas di-protegidas adequadas incluem aminas que são substituídas com dois substi-tuintes independentemente selecionados daqueles descritos acima comoaminas monoprotegidas, e também incluem imidas, tal como ftalimida, ma-leimida, succinimida, e os similares. Aminas di-protegidas também incluempirróis e os similares, e 2,2,5,5-tetrametil-[1,2,5]azadisilolidina e os similares.Não obstante a definição acima, um de qualquer de PG1 ou PG2 nos com-postos das Fórmulas C e A pode ser hidrogênio. De acordo com um aspectoda invenção, a porção -N(PG1 )(PG2) das Fórmulas C e A, é t- butoxicarboni-lamino (-NHBOC).
Uma pessoa versada na técnica reconhecerá que existe umaampla variedade de condições de reação que pode ser empregada para re-duzir uma amina, portanto, uma ampla variedade de condições é prevista;veja de modo geral, March, (2001) e Larock (1999). Em certas modalidades,a etapa de redução é realizada tratando-se um composto de Fórmula D comRed-A1 [sódio bis(2-metoxietóxi)aluminiohidreto] ou hidreto de alumínio delítio. Em outras modalidades, a etapa de redução é realizada em tolueno,benzeno, tetraidrofurano, éter de dietila, éter de metila de terc-butila, ou umamistura destes. Em certas modalidades, a etapa de redução é realizada emuma temperatura entre cerca de -40°C e cerca de 100°C. Em outras modali-dades, a etapa de redução é realizada em uma temperatura entre cerca de0°C e 40°G. Em ainda outras modalidades a redução é conduzida como des-crito em Gross, J. L. Tetrahetron Lett. 2003, 44, 8563; Mayweg, A. e outros,Publicação de Pedido de Patente dos Estados Unidos número US 05250769(2005); Devant, R. e outros, Publicação de Pedido de Patente Internacionalnúmero WO 05037817 (2005); Mitsuda, M. e outros, Publicação de Pedidode Patente Internacional número WO 03040382 (2003); Bokel, H. e outros,Publicação de Pedido de Patente Internacional número WO 02020507(2002); ou Bokel, H. e outros, Publicação de Pedido de Patente da Alema-nha nQ DE 10120619 (2002).Similarmente, uma pessoa versada na técnica reconhecerá queexiste uma ampla variedade de métodos que pode ser empregada para pro-teger uma amina, portanto, uma ampla variedade de condições é contem-plada; veja de modo geral, Green (1999).
Na etapa S-6, um grupo CG1 é introduzido na posição orto aber-ta relativa ao carbono sp2-hibridizado transportado o oxigênio de cromanona Fórmula C. O grupo CG1 de Fórmula A é um grupo de acoplamento quefacilita o acoplamento CSP2 -CSP2 mediado por metal de transição entre o car-bono CSP2 ligado ao carbono Csp2 transportando um grupo de acoplamentoCG2 nos compostos de Fórmula B, como mostrado na etapa S-7. Reaçõesde acoplamento adequadas são bem-conhecidas por alguém versado natécnica e tipicamente envolvem um dos grupos de acoplamento sendo umgrupo de retirada de elétron (por exemplo, Cl, Br, I, OTf, etc), tal que a liga-ção de carbono- CG polar resultante seja suscetível a adição oxidativa porum metal de baixa valência (por exemplo, um paládio de baixa valência ouespécies de níquel), e o grupo de acoplamento complementar sendo umgrupo eletropositivo (por exemplo, ácido borônico, ésteres borônicos, bora-nos, estananos, espécie de silila, espécie de zinco, espécie de alumínio, es-pécie de magnésio, espécie de zircônio, etc), tal que o carbono que trans-porta o grupo de acoplamento eletropositivo é suscetível transferir a outraespécie eletropositiva (por exemplo, um espécie Pd""lv ou um espécieNi""lv).Reações exemplares e grupos de acoplamento incluem àquelas descritasem Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions, A. de Meijere e F. Diederich,Eds., 2' Edição, John Wiley & Sons, 2004; e Handbook of OrganopalladiumChemistry for Organic Synthesis, Negishi, E., de Meijere, A. Editores, Wiley:Nova Yorque, NY, 2002. Em certas modalidades, CG1 nos compostos deFórmula A é um ácido borônico, um éster de borônico, ou um borano. Emoutras modalidades, CG1 nos compostos de Fórmula A é um éster de borô-nico. De acordo com um aspecto da presente invenção, CG1 nos compostosde Fórmula A é um ácido borônico.
As reações e seqüências de reação que são usadas para pro-mover a transformação descrita na etapa S-6 incluem ortometalação direcio-nada inicial seguida por tratamento com reagente adequado para fornecerum composto de Fórmula A. Em certas modalidades, ortometalação direcio-nada é sucedida com tratamento com um éster de borato, que é opcional-mente subseqüencialmente hidrolizado para fornecer um ácido borônico;veja, por exemplo, Snieckus, V. Chem. Rev. 1990, 90, 879 e Schlosser, M.Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, 376. Outra seqüência exemplar envolvehalogenação seguida por seqüência de metalação/transmetalação para for-necer um composto de Fórmula A. Em certas modalidades, a halogenação etransmetalação são sucedidas com tratamento com um éster de borato, queé opcionalmente subseqüentemente hidrolizado para fornecer um ácido bo-rônico; veja, de modo geral, de Meijere (2004) e Snieckus (1990). De acordocom um aspecto da presente invenção, um composto de Fórmula C é primei-ro submetido à ortometalação para fornecer um composto de arimetal inter-mediário que é deixado reagir com um éster de borato para fornecer, se-guindo preparação aquosa, um composto de Fórmula A. Em certas modali-dades, a ortometalação é realizada tratando-se um composto de Fórmula Ccom um reagente de alquillítio. Em outras modalidades o reagente de alquil-lítio empregado é selecionado de terc-butilítio, n-butilítio, s-butilítio, hexillitío,e os similares. Em outras modalidades o reagente de alquillítio empregado éfe/t-butilítio. Em ainda outras modalidades, a reação é realizada em tetrai-drofurano, éter de dietila, dimetoxietano, éter de metila de terc-butila, oucombinações destes. Em outras modalidades, a reação de litiação é realiza-da é realizada em tetraidrofurano. Em ainda outras modalidades a reação érealizada em uma temperatura entre cerca de 0°C e cerca de -90°C. Em ain-da outras modalidades a reação é realizada em uma temperatura entre cer-ca de -30°C e cerca de -50°C. Em certas modalidades, a litiação é realizadana presença de uma ou mais de A/,/V,A/',AMetrametiletilenodiamina, ou tria-midas hexametilfosfórica. Em outras modalidades, o éster de borato é triiso-propilborato [B(OiPr)3]. De acordo com outro aspecto da presente invenção,um composto de Fórmula C é primeiro bromonado, em seguida é submetidoà permuta de halogênio-metal para fornecer um composto de arilmetal in-termediário que é deixado reagir com um éster de borato para fornecer, op-cionalmente seguindo a hidrólise (por exemplo, tratamento com ácido clorí-drico aquoso, ácido sulfúrico aquoso, ou os similares) no ácido borônico, umcomposto de Fórmula A.
Na etapa S-7, um composto de Fórmula A é acoplado a umcomposto de Fórmula B, por meio de reação de acoplamento CSp2-CSp2 entreos centro de carbono transportando grupos de acoplamento complementaresCG1 e CG2 para fornecer um composto de Fórmula II. Reações de acopla-mento adequadas e grupos de acoplamento adequados são como descritoacima (veja a descrição de modalidades para CG1, acima). Em certas moda-lidades, CG2 nos compostos de Fórmula B é Br, I, ou OTf. De acordo comum aspecto da presente invenção, CG2 nos compostos de Fórmula B é Br.
Em certas modalidades, a transformação é catalisada por uma espécie depaládio. De acordo com um aspecto da invenção, a transformação é catali-sada por tetracistrifenilfosfina de paládio. Em certas modalidades, a reaçãode acoplamento é realizada com dimetilacetamida, tetraidrofurano, dimetoxi-etano, tolueno, dimetilformamida, N- metilpirrolidina, ou misturas destes, co-mo solvente. Em certas modalidades a reação de acoplamento é realizadacom dimetilacetamida como solvente. De acordo com outro aspecto da pre-sente invenção, a reação é realizada na presença de fosfato de potássio oucarbonato de potássio. Em outras modalidades, a reação é aquecida. Deacordo com um aspecto da invenção, a reação é aquecida até uma tempera-tura de cerca de 100°C.
Alguém versado na técnica apreciará que um composto de Fór-mula II, como preparado pelos métodos da presente invenção, pode ser tra-tado com um ácido Bronsted adequado, HX, como descrito na etapa S-8,para formar um sal deste (representado pela Fórmula ll-HX). Os ácidos e-xemplares incluem haletos de hidrogênio, ácidos carboxólicos, ácidos sulfô-nicos, ácido sulfúrico, e ácido fosfórico. De acordo com um aspecto da pre-sente invenção, um composto de Fórmula II é tratado com HCI para formarum composto de Fórmula ll-HX em que X é Cl. Em certas modalidades, on-de o ácido é HCI, ele é introduzido no meio contendo o composto de Fórmu-la II em forma gasosa. Em outras modalidades, o ácido é introduzido nomeio contendo o composto de Fórmula II como uma solução em metanol,etanol, isopropanol, ou água. Em ainda outras modalidades, o ácido é intro-duzido no meio contendo o composto de Fórmula II como uma solução emisopropanol. Em certas modalidades, o meio contendo o composto de Fór-mula II é isopropanol. De acordo com um aspecto da presente invenção, aetapa de desproteção de etapa S-7 e a formação de sal de etapa S-8 sãoconduzidas em uma etapa simples empregando-se o ácido HX na etapa dedesproteção.
Embora certas modalidades exemplares sejam previstas e des-critas acima e aqui, pretende-se que os compostos da invenção possam serpreparados de acordo com os métodos descritos geralmente acima usando-se materiais de partida apropriados por métodos geralmente disponíveis pa-ra alguém versado na técnica. Modalidades adicionais são exemplificadosem mais detalhes aqui.
4. Usos, Formulação e Administração
Os compostos da presente invenção têm afinidade para e ativi-dade de agonista ou agonista parcial no subtipo 2C de receptores de seroto-nina de cérebro e são, desse modo, de interesse para o tratamento de umavariedade de distúrbios e/ou o alívio de um ou mais sintomas associados.
Tais distúrbios associados com modulações do subtipo 2C de receptores deserotonina do cérebro são descritos em detalhes abaixo. A presente inven-ção pretende que os compostos da presente invenção sejam associadoscom um rápido início de ação. Além disso, os compostos da presente inven-ção não têm efeitos colaterais de disfunção sexual.
Os compostos da presente invenção são úteis para tratar um oumais distúrbios psicóticos, como descrito aqui, sem causar diabetogênese.Diabetogênese é um efeito colateral associado com agentes antipsicóticosatípicos. Sem desejar ser ligado por qualquer teoria particular, acredita-seque a diabetogênese associada com agentes antipsicóticos atípicos resultado fato daqueles agentes serem 5-HT2c. Como descrito aqui, os presentescompostos são agonistas 5-HT2c, ou agonistas parciais, e portanto, não sãoassociados com diabetogênese.Os compostos da presente invenção são úteis para tratar um oumais distúrbios psicóticos tal como esquizofrenia incluindo a do tipo paranói-de, tipo desorganizada, tipo catatônica, e tipo não diferenciada, distúrbio es-quizofreniforme, distúrbio esquizoafetivo, distúrbio de delírio, distúrbio psicó-tico induzido por substância, e distúrbios psicóticos de outro modo não es-pecificado; psicose induzida por L-DOPA; psicose associada com Demênciade Alzheimer; psicose associada com doença de parkinson; e psicose asso-ciada com doença de corpo de Lewy.
Os compostos da presente invenção são úteis para tratar sinto-mas realacionados com distúrbios psicóticos dos tipos esquizofrênicos, inclu-indo os assim chamados sintomas "positivo' e "negativo" de esquizofrenia.
Estes sintomas incluem, por exemplo, alucinações, delírios, paranóia, ansie-dade, agitação, agressão excessiva, tensão, distúrbio de pensamento, afetorude, e abstinência social ou emocional em pacientes psicóticos. Outros sin-tomas freqüentemente associados com distúrbios psicóticos incluem déficitsou distúrbios de cognição tal como pouca atenção e função prejudicada, de-pressão, suicido, síndrome metabólica, e abuso de substância. Desse modo,outra modalidade da presente invenção fornece um método para tratar umou mais sintomas associados com distúrbios psicóticos.
Em outras modalidades, os presentes compostos são úteis paratratar distúrbios de ansiedade tal como ataque de pânico, agorafobia, distúr-bio do pânico, fobia específica, fobia social, distúrbio de ansiedade social,distúrbio obssessivo compulssivo, distúrbio de estresse pós-traumático, es-tresse agudo, distúrbio de ansiedade generalizado, distúrbio de ansiedadede separação, distúrbio de ansiedade induzido por subtância, e distúrbio deansiedade de outro modo não especificado.
De acordo com outra modalidade, os presentes compostos sãoúteis para tratar distúrbios bipolares. Tais distúrbios bipolares incluem distúrbiobipolar I, distúrbio bipolar II, e distúrbio ciclotímico; mania bipolar, demência,e depressão com características psicóticas. Os presentes compostos são úteispara tratar (incluindo a prevenção) de ciclização que pode ocorrer entre adepressão bipolar e mania bipolar.Uma descrição mais completa de distúrbio mental anteriormentemencionado pode ser encontrada no Diagnostic e Statistical Manual of Men-tal Disorders, A' edição, Washington, DC, American Psychiatric Association(1994), incorporada aqui por referência em sua totalidade.
Em certas modalidades, os compostos da presente invenção sãoadministrados em combinação com um ou mais agentes antipsicóticos. Taisagentes antipsicóticos são bem-conhecidos na técnica e incluem clozapina(por exemplo, Clozaril®), risperidona (por exemplo, Risperidal®), olanzapina(por exemplo, Zyprexa®), quetiapina (por exemplo, Seroquel®), ziprasidona(por exemplo, Geodon®), aripiprazol, amissulpirida, clorpromazina, flufenazi-na, haloperidol (por exemplo, Haldol®), loxapina, mesoridazina, molindona,ferfenazina, pimozida, seroquel, sulpirida, tioridazina, tiotixeno, trifluoperazi-na, e bifeprunox para designar alguns.
A combinação de um composto da presente invenção com umou mais agentes antipsicóticos é útil para tratar esquizofrenia incluindo tipoparanóide, tipo desorganizada, tipo catatônica, e tipo não diferenciada, dis-túrbio esquizofreniforme, distúrbio esquizoafetivo, distúrbio de delírio, distúrbiopsicótico induzido por substância, e distúrbio psicótico de outro modo nãoespecificado; psicose induzida por L-DOPA; psicose associada com demên-cia de Alzheimer; psicose associada com doença de parkinson; psicose as-sociada com doença de corpo de Lewy; distúrbios bipolares tal como distúr-bio bipolar I, distúrbio bipolar II, e distúrbio ciclotímico; bipolar mania, de-mência, e depressão com características psicóticas. Em algumas modalida-des, estas combinações são úteis no tratamento de distúrbio bipolar, incluin-do, por exemplo, tratar a ciclização entre depressão bipolar e mania bipolar.
Em outras modalidades, a administração de um composto dapresente invenção com um agente antipsicótico fornece benefícios antipsicó-ticos ao mesmo tempo que eliminando ou minimizando certos efeitos colate-rais (por exemplo, acatisia, distonia, discinesia de parkinsonismo e discinesiatardia e os similares) tipicamente observados quando o(s) agente(s) antipsi-cóticos é/são tomados sozinhos.
Em outras modalidades, os compostos da presente invençãosão úteis para tratar um ou mais distúrbios depressivos tais como distúrbiodepressivo maior, distúrbio afetivo sazonal, distúrbio distímico, distúrbio dehumor induzido por substância, distúrbio depressivo de outro modo não es-pecificado, e depressão resistente a tratamento.
Outro aspecto da presente invenção fornece um método trata-mento de um ou mais episódios de humor tais como episódio depressivomaior, episódio maníaco, episódio misto, e episódio hipomaníaco; e distúr-bios de ajustamento tais como distúrbios de ajustamento com ansiedadee/ou humor deprimido.
Os compostos da presente invenção são úteis para tratar sinto-mas realacionados com distúrbios depressivos incluindo sintomas somáticostais como dor neuropática e disfunção sexual. Outros sintomas somáticosdesespero, impotência, ansiedade e inquietação, distúrbio de memória comou sem sinais objetivos de enfraquecimento cognitivo, perda da sensação deprazer (anedônia), movimento reduzido, irritabilidade, e falta de interesse nocuidado pessoal, tal como pouca aderência a regimes médicos ou dietéticos.
Em certas modalidades, a presente invenção fornece um métodde tratamento de disfunção sexual relacionada com depressão. Em outrasmodalidades, a presente invenção fornece um método de tratamento de dis-função sexual associado com a administração de um inibidor de recaptaçaode serotonina (SRI) para tratamento de um distúrbio depressivo ou outro.Tais métodos de tratamento de disfunção sexual são descritos em mais de-talhes abaixo.
Em certas modalidades, os compostos da presente invenção sãoadministrados em combinação com um ou mais agentes antidepressivos.Agentes antidepressivos adequados incluem, por exemplo, inibidores de re-captaçao de serotonina (SRIs), inibidores de recaptaçao de norepinefrina(NRIs), inibidores de recaptaçao de serotonina-norepinefrina combinados(SNRIs), inibidores de monoamina oxidase (MAOls), inibidores reversíveisde monoamina oxidase (RIMAs), inibidiores de fosfodiesterase-4 (PDE4),antagonistas de fator de liberação de corticotropina (CRF), antagonistas dealfa-adrenoreceptor de ou outros compostos incluindo antidepressivos atípicos.Antidepressivos adicionais para administrar em combinação comos compostos da presente invenção incluem inibidores de captação tripla talcomo DOV 216303 e DOV 21947...; agonistas de melatonina tal como ago-melotina, superbloqueadores de captação de neurotransmissor (SNUBs; porexemplo, NS-2389 de GlaxoSmithKline e Neurosearch; (R)-DDMA de Sepra-cor), e/ou antagonistas de receptor de substância P/neurocinina (por exem-plo, aprepitant/MK-869 de Merck; NKP-608 de Novartis; CPI- 122721 de Pfi-zer; R673 de Roche; TAK637 de Takeda; e GW-97599 de GlaxoSmithKline).
Outra classe de agentes de antidepressivos para administrar emcombinação com os compostos da presente invenção são antidepressivosnoradrenérgicos e serotonérgicos específicos (NaSSAs). Um exemplo ade-quado de a NaSSA é a mirtazepina.
NRIs adequados para administrar em combinação com os com-postos da presente invenção incluem amina terciária tricíclicas e aminas se-cundárias tricíclicas. Exemplos adequados de amina terciária tricíclicas in-cluem: amitriptilina, clomipramina, doxepina, imipramina (veja, Pedido dePatente dos Estados Unidos nQ 2.554.736, incorporada aqui por referênciaem sua totalidade) e trimipramina, e sais farmaceuticamente aceitáveis des-tes. Exemplos adequados de aminas secundárias tricíclicas incluem: amo-xapina, desipramina, maprotilina, nortriptilina e protriptilina, e sais farmaceu-ticamente aceitáveis destes.
Outro NRI para administrar em combinação com os compostosda presente invenção é reboxetina (Edronax®; 2-[.alfa.-(2-etóxi)fenóxi-benzil]morfolina, geralmente administrados como o racemato; veja, Pedido de Pa-tente dos Estados Unidos 4.229.449, incorporada aqui por referência em suatotalidade).
SSRIs adequados para administrar em combinação com oscompostos da presente invenção incluem: citalopram (1-[3-(dimetilamino)propil]-(4-fluorofenil)-1,3-diidr-o-5-isobenzofurancarbonitrila; veja Pedido dePatente dos Estados Unidos 4.136.193; Christensen e outros, Eur. J. Phar-macol 41 :153, 1977; Dufour e outros, Int. Clin. Psychopharmacol. 2:225,1987; Timmerman e outros, ibid., 239, cada das quais é incorporada aqui porreferência em sua totalidade); fluoxetina (N-metil-3-(p-trifluorometilfenóxi)-3-fenilpropilamina, comercializados na forma de sal de cloridrato e como mistu-ra racêmica de suas duas isoformas; veja, por exemplo, Pedido de Patentedos Estados Unidos 4,314,081; Robertson e outros, J. Med. Chem. 31:1412,1988, cada das quais é incorporada aqui por sua totalidade); fluoxetina/ o-lanzapina em combinação; fluvoxamina 0-(2-aminoetil)oxima de (5-metóxi-1-[4-(trifluorometil)fenil] -1-pentanona; veja Pedido de Patente dos EstadosUnidos 4.085.225; Claassen e outros, Brit. J. Pharmacol. 60:505, 1977; DeWilde e outros, J. Affective Disord. 4:249, 1982; Benfield e outros, Drugs32:313, 1986, cada das quais é incorporada aqui por referência em sua tota-lidade); paroxetina (trans-(-)-3-[(1,3- benzodioxol-5-ilóxi)metil]-4-(4-fluorofenil)piperidina; veja Pedido de Patente dos Estados Unidos 3.912.743; Pedido dePatente dos Estados Unidos 4.007.196; Lassen, Eur. J. Pharmacol. 47:351,1978; Hassan e outros, Brit. J. Clin. Pharmacol. 19:705, 1985; Laursen e ou-tros, Acta Psychiat. Scand. 71 :249, 1985; Battegay e outros, Neuropsycho-biology 13:31, 1985, cada das quais é incorporada aqui por referência emsua totalidade); sertralina, cloridrato de (1S-cis)-4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetraidro-N- metil-1-naftilamina; veja Pedido de Patente dos Estados Unidos4.536.518, incorporada aqui por referência em sua totalidade); escitalopramveja,Pedido de Patente dos Estados Unidos RE 34.712); e sais farmaceuti-camente aceitáveis destes.
MAOls adequados para administrar em combinação com oscompostos da presente invenção incluem: isocarboxazid, fenelzina, selegili-na e tranilcipromina, e sais farmaceuticamente aceitáveis destes.
MAOls reversíveis adequados para administrar em combinaçãocom os compostos da presente invenção incluem: moclobemida (4-cloro-N-[2-(4-morfolinil>- etil]benzamida; veja Pedido de Patente dos Estados Unidos4.210.754, incorporada aqui por referência em sua totalidade), selegilina, esais farmaceuticamente aceitáveis destes.
SNRIs adequados para administrar em combinação com oscompostos da presente invenção incluem venlafaxina (veja,Pedido de Paten-te dos Estados Unidos 4.535.186, incorporada aqui por referência em suatotalidade; veja também Pedido de Patente dos Estados Unidos 5.916.923,6.274.171, 6.403.120, 6.419.958, 6.444.708, cada das quais é incorporadaaqui por referência em sua totalidade), e sais farmaceuticamente aceitáveise análogos, incluindo o sal de succinato de O-desmetilvenlafaxina; milnaci-pran (A/,A/-dietil-2-aminometil-1-fenilciclopropanecarboxamida; veja Pedidode Patente dos Estados Unidos 4.478.836; Moret e outros, Neuropharmaco-logy 24:1211-19, 1985, cada das quais é incorporada aqui por referência emsua totalidade); nefazodona (disponível de Bristol Myers Squibb e Dr. ReddyLabs Inc.); duloxetina; e sais farmaceuticamente aceitáveis destes.
Antagonistas de CRF adequados para administrar em combinaçãocom os compostos da presente invenção incluem aqueles compostos descritosnos Relatórios Descritivos de Patente Internacional n2S WO 94/13643, WO94/13644, WO 94/13661, WO 94/13676 e WO 94/13677.
Antidepressivos atípicos adequados para administrar em combi-nação com os compostos da presente invenção incluem: bupropion (Wellbu-trin®; (.+-.)-1-(3-clorofenil)-2-[(1,1-dim-etiletil)amino]-1-propanona), lítio, nefa-zodona, trazodona e viloxazina, e sais farmaceuticamente aceitáveis destes.Outro antidepressivo atípico adequado é sibutramina.
Antidepressivos particulares para administrar em combinaçãocom os compostos da presente invenção incluem, porém não estão limitadosa, adinazolam, alaproclato, alnespirona, aminaptina, amitriptilina, combina-ção de amitriptilina/clordiazepóxido, amoxapina, aprepitant, atipamezol, a-zamianserina, bazinaprina, befuralina, bifemelano, binodalina, bipenamol,brofaromina, bupropriona, caroxazona, cericlamina, cianopramina, cimoxato-na, citalopram, clemeprol, clomipramina, clovoxamina, dazepinila, deanol,demexiptilina, desipramina, O-desmetilvenlafaxina, dibenzepina, dotiepina,doxepina, droxidopa, duloxetina, elzasonan, enefexina, eptapirona, escitalo-pram, estazolam, etoperidona, femoxetina, fengabina, fezolamina, fluotrace-no, fluoxetina, fluvoxamina, gepirona, idazoxano, imipramina, indalpina, inde-loxazina, iprindol, isocarboxazid, levoprotilina, litoxetina, lofepramina, mapro-tilina, medifoxamina, metapramina, metralindol, mianserina, milnacipran, mi-naprina, mirtazapina, moclobemida, montirelina, nebracetam, nefopam, ne-fozodina, nemititida, nialamida, nomifensina, norfluoxetina, nortriptilina, orotirelina, oxaflozanoe, paroxetina, fenelzina, pinazepam, pirlindona, pizotilina,protriptilina, reboxetina, ritanserina, robalzotan, rolipram, selegilina, serclo-remina, sertralina, setiptilina, sibutramina, sulbutiamina, sulpirida, sunepitro-na, teniloxazina, tozalinona, timoliberina, tianeptina, tiflucarbina, tofenacina,tofisopam, toloxatona, tomoxetina, tranilcipromina, trazodona, trimiprimina,venlafaxina, veraliprida, vilazodona, viloxazina, viqualina, zimelidina e zome-trapina, e sais farmaceuticamente aceitáveis destes, e planta erva de SãoJoão, ou Hypencuin perforatum, ou extratos destes.
Classes adequadas de agentes antiansiedade para administrarem combinação com os compostos da presente invenção incluem agonistasou agonistas parciais de 5-HT|A, especialmente agonistas parciais de 5-HT|A,antagonistas de receptor de neurocinina (NK) (por exemplo, saredutant eosanetant) e antagonistas de fator de liberação de corticotropina (CRF). Ago-nistas ou antagonistas de receptor de 5-HT|A que podem ser usados na pre-sente invenção incluem, em particular, os agonistas parciais de receptor de5-Hfia buspirona, flesinoxano, gepirona e ipsapirona, e sais farmaceutica-mente aceitáveis destes. Um exemplo de um composto com atividade deantagonista/agonista parcial de receptor de é pindolol, novos agonistas5HTia variza, alnespirona, gepirona, sunepitrona, MKC242, vilazodona, epta-pirona, e ORGI 2962 de Organon; novos antagonistas 5HT|A tal como robal-zotan; novos agonistas 5-HT|B tal como elzasonan; novos antagonistas de5HT2 tal como YM-992 (de Yamanouchi Pharmaceuticals) e nemifitida.
De acordo com a presente invenção, as combinações inventivaspodem ser administradas em conjunção com um ou mais outros agentes queé útil em tratar depressão ou outros distúrbios de humor. Alternativa ou adi-cionalmente, combinações inventivas podem ser administradas com um oumais outros agentes farmacêuticos ativos em tratar qualquer outro sintomaou condição médica presente no mamífero que é relacionado ou não rela-cionado à depressão ou distúrbios de humor sendo experimentado pelomamífero. Exemplos de tais agentes farmacêuticos incluem, por exemplo,agentes antiangiogênicos, agentes antineoplásticos, agentes antidiabéticos,agentes antiinfectivos, agentes de abrandamento de dor, agentes antipsicó-ticos, agentes gastrointestinais, etc, ou combinações destes. Outros agen-tes farmacêuticos úteis na prática da presente invenção incluem, por exem-plo, terapias auxiliares tipicamente usadas para realçar os efeitos de um an-tidepressivo. Tais agentes adjuntivos podem incluir, por exemplo, estabiliza-dores de humor (por exemplo, lítio, ácido valpróico, carbamazepina, etc);pindolol, estimulantes (por exemplo, metilfenidato, dextroanfetamina, etc);ou agentesde aumento da tiróide (por exemplo, T3); agentes antipsicóticos,antiansiedade (por exemplo, benzodiazepinas), e/ou agentes que abrandama disfunção sexual (por exemplo, buspirona, que também tem efeitos antian-siedade; agentes dopaminérgicos tais como amantadina, pramipexol, bupropion, etc).
Como moduladores de 5-HT2c, os compostos da presente invençãosão úteis para tratar uma variedade de distúrbios. Tais distúrbios incluem sín-drome pré-menstrual (PMS), distúrbio disfórico pré-menstrual (PMDD), dis-túrbios de movimentos ou motores tais como doença de Parkinson; síndro-me da fadiga crônica, anorexia nervosa, distúrbios do sono (por exemplo,apnéia do sono), e mutismo.
Distúrbio disfórico pré-menstrual, ou PMDD, é uma forma severade PMS. Como PMS, PMDD tipicamente ocorre na semana anterior do inícioda menstruação e desaparece alguns dias depois. PMDD é caracterizadopor sintomas físicos e severas oscilações de humor mensais e que interfe-rem com a vida diária, especialmente as relações da mulher com sua famíliae seus amigos. Os sintomas de PMDD vão além dos que são consideradossintomas pré-menstruais normais ou controláveis.
PMDD é uma combianção de sintomas que podem incluir irritabi-lidade, humor depressivo, ansiedade, distúrbio de sono, concentração difícil,explosão de irritação, intumescimento e maciez de mama. Os critérios dediagnótico enfaizam os sintomas de humor depressivo, ansiedade, oscila-ções e irritabilidade de humor. A condição afeta até uma entre cada 20 mu-lheres Americanas que têm períodos de mesntruação regular. De acordocom outra modalidade, a presente invenção fornece um método para tratarum ou mais sintomas associados com PMDD.
Inibidores seletivos de recaptação de serotoninas (SSRIs) são ométodo atual preferido para tratar os sintomas associados com PMDD. Deacordo com outro aspecto, a presente invenção fornece um método paratratar PMDD, ou um ou mais sintomas associados com PMDD, administran-do-se um composto de Fórmula I, em combinação com um SSRI. Em certasmodalidades, o SSRI é fluoxetina, venlafaxina, paroxetina, duloxetina, ousertralina.
De acordo com outra modalidade, os compostos da presenteinvenção são úteis para tratar uma variedade de distúrbios alimentares. Emcertas modalidades, o distúrbio alimentar é hiperfagia, bulimia ou anorexianervosa. Em certas modalidades, os compostos da presente invenção sãoúteis para tratar distúrbios gastrointestinais, tal como mau funcionamento demotilidade de gastrointestinal ou propulsão intestinal. Os compostos da pre-sente invenção são também úteis na conexão com controle ou perda de pe-so (por exemplo, redução em ingestão de calorias ou alimentos, e/ou su-pressão de apetite). Tais métodos são particularmente úteis para tratar obe-sidade com suas conseqüentes comorbidades, incluindo diabetes insípida,Diabetes tipo II, doença cardiovascular, hipertensão, hiperlipidemia, acidentevascular cerebral, osteorartrite, apnéia do sono, doença de vesícula biliar,gota, alguns cânceres, alguma infertilidade, e mortalidade precoce.
Em certas modalidades, os compostos da presente invenção sãoadministrados em combinação com um ou mais agentes antiobesidade. Taisagentes antiobesidade são conhecidos na técnica e incluem inibidores deproteína de secreção de apolipoprotein-B /transferência de triglicerídeo mi-crossômico (apo- B/MTP), inibidores de desidrogenase-1 de esteróide de11 p-hidróxi (11(p-HSD tipo 1), PYY3.36 e análogos destes, agonistas deMCR-4, agonistas de colecistocinin-A (CCK-A), inibidores de recaptação demonoamina (tal como sibutramina), agentes simpatomiméticos, agonistas dereceptor adrenérgico R3, agonistas de dopamina (tal como bromocripti-na),análogos de receptor de hormônio estimulado por melanócito, antagonis-tas de receptor de canabinóide 1 (por exemplo, rimonabant), antagonistas dehormônio de concentração de melanina, leptinas (a proteína OB), análogosde leptina, agonistas de receptor de leptina, antagonistas de galanina, inibi-dores de lipase (tal como tetraidrolipstatina, isto é, orlistat), agente anoréti-cos (tal como um agonista de bombesina), antagonistas de receptor de Neu-ropeptídeo-Y, agentes tiromiméticos, desidroepiandrosterona ou um análogodeste, antagonistas ou agonistas de receptor de glicocorticóide, antagonistasde receptor de orexina, antagonistas de proteína de ligação de urocortina,agonistas de receptor de peptídeo-1 semelhante a glucagon, fatores neuro-trópicos ciliares (tal como Axokine™), proteínas relacionadas com aguti hu-mano (AGRP), agonistas de receptor de grelina, agonistas inversos ou anta-gonistas de receptores de histamina 3, e agonistas de receptor de neurome-dina U.
Em outras modalidades, um composto da presente invenção éadministrado em combinação com um agente antiobesidade selecionado deorlistat, sibutramina, bromocriptina, efedrina, leptina, rimonabant, pseudoe-fredina, PYY3.36 ou um análogo destes, e 2-oxo-N-(5-feniipirazinil)spiro-[iso-berizofuran-1(3H),4' -piperidina]-1'-carboxamida. De acordo com outro as-pecto da invenção, um composto da presente invenção é administrado emcombinação com um agente antiobesidade em conjunção com tratamentostípicos para obesidade tal como uma dieta sensível e exercícios.
De acordo com outra modalidade, um composto da presente in-venção é administrado em combinação com um ou mais agentes para tratardiabetes e condições associadas. Em certas modalidades, um composto dapresente invenção é administrado em combinação com um ou mais tais agen-tes incluindo insulina e análogos de insulina (por exemplo, insulina LysPro);GLP-1 (7-37) (insulinotropina) e GLP-1 (7-36)-NH2; sulfoniluréias e análogosdestes: clorpropamida, glibenclamida, tolbutamida, tolazamida, acetoexa-mida, Glypizide®, glimepirida, repaglinida, meglitinida; biguanidas: metformi-na, fenformina, buformina; "2-antagonistas e imidazolinas: midaglizol, isagli-dol, deriglidol, idazoxano, efaroxano, fluparoxano; outros secretagogos deinsulina: linoglirida, A-4166; glitazonas: ciglitazona, Actos® (pioglitazona),englitazona, troglitazona, darglitazona, Avandia® (BRL49653); inibidores deoxidação de ácido graxo: clomoxir, etomoxir; inibidores de glicosidase: acar-bose, miglitol, emiglitato, voglibose, MDL-25,637, camiglibose, MDL-73,945;agonistas 13: BRL 35135, BRL 37344, RO 16-8714, ICI D7114, CL 316,243;ou inibidores de fosfodiesterase: L-386,398.
Em outras modalidades, um composto da presente invenção éadministrado em combinação com um ou mais agentes de redução de lipí-deos: benfluorex: complexos de vanadato e vanádio (por exemplo, Nagii-van®) e complexos de peroxovanadío; antagonistas de amilina; antagonistasde glicagon; inibidores de gliconeogênese; análogos de somatostatina; agen-tes antilipolíticos: ácido nicotínico, acipimox, WAG 994, pramlintida (Symlin"), AC 2993, nateglinida, inibidores de aldose reductase (por exemplo, zopol-restat), inibidores de glicogênio fosforilase, inibidores de sorbitol desidroge-nase, inibidores tipo 1 de permutador de sódio-hidrogênio (NNE-1) e/ou ini-bidores de biossíntese de colesterol ou inibidores de absorção de colesterol,especialmente um inibidor de HMG-CoA reductase, ou um inibidor de HMG-CoA sintase, ou um inibidor de expressão de gene de HMG-CoA reductaseou sinthase, um inibidor de CETP, um sequestrante de ácido biliar, um fibra-to, um inibidor de ACAT, um inibidor de esqualeno sintase, ou um antioxi-dante. Em outras modalidades, um composto da presente invenção é admi-nistrado em combinação com um ou mais compostos de ocorrência naturalque agem para baixar os níveis de colesterol plasmático. Tais compostos deocorrência natural são comumente referidos como nutracêuticos e incluem,por exemplo, extrato de alho, extratos de planta Hoodia, e niacina.
Em certas modalidades, os compostos da presente invençãosão úteis para induzir, auxiliar ou manter o controle de bexiga desejável emum mamífero. Os métodos são particularmente úteis para tratar um mamífe-ro que está experimentando ou suscetível à instabilidade da bexiga ou incon-tinência urinaria. Os métodos inventivos incluem prevenção, tratamento ouinibição de instabilidade da bexiga e condições urinárias relacionadas combexiga, incluindo instabilidade da bexiga idiopática, enurese noturna, noctú-ria, disfunção de esvaziamento e incontinência urinaria (incluindo, por exem-plo, incontinência por estresse, incontinência de urgência, e/ou incontinênciamista). Também tratável ou evitável pela administração de um compostodesta invenção é a instabilidade da bexiga secundária à hipertrofia de prós-tata, como é um método para realçar o tônus uretral e reduzir o escapamen-to urinário indesejável mesmo de outro modo em uma pessoa saudável. Porexemplo, os métodos inventivos são aplicáveis para aliviar o escapamentourinário que freqüentemente ocorre em mulheres durante o primeiro ano a-pós o parto.
Em outras modalidades, os presentes compostos são úteis paratratar a retenção urinaria ou dissinergia de esfíncter detrusor. Pacientes so-frendo de retenção urinaria incluem aqueles sofrendo de dano à coluna es-pinhal ou pacientes masculinos com hiperplasia prostática benigna.
De acordo com a presente invenção, os compostos da presenteinvenção são também úteis na promoção do atraso temporário da urinaçãose desejável. Tais compostos podem ser utilizados de acordo com a presen-te invenção para estabilizar a vesícula em qualquer contexto aplicável. Osmétodos inventivos, portanto, podem ser utilizados para deixar um receptorcontrolar a urgência e freqüência de urinação.
Em algumas modalidades da invenção, os compostos da pre-sente invenção são administrados a um mamífero em necessidade disto pa-rao tratamento, prevenção, inibição e/ou melhora de incontinência urinariade urgência (também conhecida como instabilidade da bexiga, bexiga neu-rogênica, disfunção de esvaziamento, bexiga hiperativa, superatividade de-trusora, hiper- reflexia detrusora ou bexiga não inibida) ou incontinência uri-naria mista. Usos inventivos incluem, porém não estão limitados, àquelespara atividades e instabilidades de bexiga em que a urgência urinaria é as-sociada com prostatite, hipertrofia prostática, cistite intersticial, infecções dotrato urinário ou vaginite. Os métodos desta invenção podem também serusados para auxiliar na inibição ou correção das condições de Síndrome deFreqüência-Urgência, e bexiga preguiçosa, também conhecida como sín-drome do escapamento infreqüente.
Os compostos da presente invenção podem também ser usadospara tratar, prevenir, inibir, ou limitar a incontinência urinaria, instabilidadeurinaria ou urgência urinaria associada com ou resultante de administraçõesde outros medicamentos, incluindo diuréticos, antagonistas de vasopressina,agentes anticolinérgicos, agentes sedativos ou hipnóticos, narcóticos, ago-nistas alfa-adrenérgicos, antagonistas alfa-adrenérgicos ou bloqueadores decanais de cálcio.
Os compostos da presente invenção são úteis para a induzir ouauxiliar no controle da bexiga urinaria ou prevenir ou tratar as enfermidadesdescritas aqui em seres humanos em necessidade de tal alívio, incluindousos adulto e pediátrico. Eles podem também ser usados para aplicaçõesveterinárias, particularmente incluindo métodos de contro de bexiga canina efelina. Se desejado, os métodos aqui podem também ser usados com ani-mais de fazenda, tais como raças de ovinos, bovinos, suínos e eqüinos.
De acordo com a presente invenção, os compostos da presenteinvenção podem ser administrados sozinhos para modular a atividade debexiga, ou alternativamente podem ser administrados em combinação com(seja simultânea ou seqüencialmente) um ou mais outros agentes farmacêu-ticos úteis na modulação da atividade de bexiga. Alternativa ou adicionalmente,os compostos da presente invenção podem ser administrados em combinaçãocom um ou mais outros agentes farmacêuticos úteis no tratamento ou pre-venção de um ou mais outros sintomas, distúrbios, ou doenças sofridas peloindivíduo em necessidade de modulação de atividade da bexiga.
Outros agentes farmacêuticos úteis na modulação de atividadede bexiga, e particularmente tratamento, prevenção, inibição, e/ou melhorade incontinência urinaria, incluem, por exemplo, acetato de desmopressina(disponível como Spray Nasal DDA VP® e comprimidos DDAVP® de AventisPharmaceuticals), bem como um tubo rinal de acetato de desmopressina(disponível de Ferring Pharmaceuticals Inc.). Outros produtos incluem, porexemplo, tartarato de tolterodina (disponível como comprimidos Detroltm dePharmacia & Upjohn), cloreto de oxibutinina (disponível na forma de com-primidos e xaropes Ditropan® e comprimidos de liberação retardada Ditro-pan XL® de ALZA Pharmaceuticals), brometo de propantalina (disponível emcomprimidos de Roxane Laboratories, Inc.), sulfato de hiosciamina e hiosci-amina (disponível, respectivamente, como comprimidos Cystopaz® e cápsu-las de liberação controlada Cystopaz-M® de PolyMedica Pharmaceuticals(U.S.A.), Inc.), hidrobrometo de hiosciamina, HCI de flavoxato (disponível emcomprimidos de 100 mg Urispas® de ALZA Pharmaceuticals), HCI de imi-pramina (disponível em comprimidos de 10 mg, 25 mg e 50 mg de GenevaPharmaceuticals, Inc.), fenilpropanolamina, HCI de midodrina (disponível emcomprimidos de 2,5 mg e 5 mg Proamatine® de Shire US Inc.), HCI de feno-xibenzamina HCI (disponível como cápsulas Dibenzyline® de WelISpringPharmaceuticals Corporation), e HCI de prazosin (disponível em cápsulasMinipress® de Pfizer Inc.). Cada destes medicamentos pode ser administra-do nos regimes e quantidades farmaceuticamente eficazes conhecidos natécnica, incluindo aqueles listados na Physicians' Desk Reference, 55ã Edi-ção, 2001, publicada por Medicai Economics Company, Inc. at Monvale, NJ07645-1742, as porções relevantes das quais são incorporadas aqui por re-ferência.
Ainda outros agentes farmacêuticos que podem agir para modulara atividade da bexiga incluem, por exemplo, outros reguladores do receptor5 HT2c. Por exemplo, Pedido de Patente dos Estados Unidos 2004/0235856(previamente incorporada aqui por referência em sua totalidade) descreveuma variedade de moduladores de receptor de 5 HT2c que são úteis de a-cordo com a prática da presente invenção. Agonistas 5 HT2c adicionais sãoexemplificados em Bishop e outros, Expert Opin. Ther. Pedido de Patente13:1691-1705, 2003, os conteúdos completos das quais são incorporadosaqui por referência.
Ainda outros agentes farmacêuticos que podem agir para modu-lar atividade da bexiga incluem, por exemplo, moduladores de um ou maiscanais de potássio KCNQ. Em algumas modalidades da presente invenção,os compostos da presente invenção são administrados em conjunção comum ou mais agonistas de KCNQ 2/3 ou KCNQ3/5. Tais moduladores deKCNQ incluem, por exemplo, os compostos descritos no Pedido de Patentedos Estados Unidos Número 5.384.330 e aqueles descritos no Pedido dePatente dos Estados Unidos Número 5.565.483, bem como aqueles descri-tos no Pedido de Patente dos Estados Unidos Número 2002/0183395; e Pe-dido de Patente dos Estados Unidos Número 2004/0029949. O conteúdocompleto de cada uma destas patentes e pedidos de patente está incorpora-do aqui por referência. Em algumas modalidades da presente invenção, oscompostos da presente invenção são administrados com retigabina.
Em algumas modalidades da presente invenção, os compostos dapresente invenção são administrados em conjunto com um ou mais os com-postos que agem como agonistas de vasopressina incluindo/porém não limi-tados àqueles descritos no Pedido de Patente dos Estados UnidosnQ 6.194.407 (Failli e outros,), Pedido de Patente dos Estados Unidos n96.090.803 (Failli e outro), Pedido de Patente dos Estados Unidosng 6.096.736 (Ogawa e outro), e Pedido de Patente dos Estados Unidos nQ6.096.735 (Ogawa e outro).
Em geral, será freqüentemente desejável de acordo com a pre-sente invenção administrar um ou mais compostos da presente invenção emconjunção com um ou mais agonistas de receptor alfa-adrenérgicos e/ou umou mais outros fármacos simpatomiméticos.
De acordo com a presente invenção, os compostos de FórmulaI, podem ser usados para tratar, prevenir, ou aliviar dependência, abstinên-cia, ou sintomas destas para qualquer variedade de substâncias incluindo,por exemplo, substâncias recreacionais (por exemplo, álcool, tabaco [porexemplo, nicotina]), agentes farmacológicos (por exemplo, calmantes de dor[por exemplo, Vicodin®,
Lortab®, Lorcet®, Percocet®, Percodan®, Tylox®, Hidrocodona, OxyContin®,metadona, Tramadol, etc], tranqüilizantes, estimulantes, ou sedativos), edrogas ilícitas (por exemplo, maconha, heroína, cocaína, Êxtase, LSD, PCP5metanfetamina, etc).
O termo "abuso de substância", como aqui usado, pode ser defi-nido com referência a critérios mencionados no Diagnostic and StatisticalManual of Mental Disorders, 4ã Ed. (1994) ("DSM-IV"), que foi preparado pe-la Task Force on Nomenclature and Statistics of the American PsychiatricAssociation. Uma característica de abuso de substância é um padrão mala-daptável de uso de substância manisfestado por conseqüências adversasrecorrentes e significantes relacionadas ao uso repetido de substâncias.Como relacionado no DSM-IV, o abuso de substância é definido como umpadrão maladaptável de abuso de substância induzindo a dano ou sofrimen-to clinicamente significante, como manifestado por um (ou mais) dos seguin-tes, ocorrendo dentro de um período de 12 meses: (1) o uso de substânciarecorrente resultando em não satisfação das obrigações de maior papel notrabalho, escola, ou casa; (2) o uso de substância recorrente em situaçõesem que ele é fisicamente perigoso; (3) problemas legais relacionados comsubstâncias recorrente; e (4) uso continuado de substância a despeito de tercausas de problemas sociais ou interpessoais persistentes ou recorrentesexacerbadas pelos efeitos da substância. Além disso, o DMS-IV requer queos sintomas abuso de substância não atendam aos critérios de dependênciade substâncias.
O termo "dependência de substância", como aqui usado, podeser definido com referância a critério mencionado no Diagnostic and Statisti-cal Manual of Mental Disorders, A- Ed. (1994) ("DSM-IV"), que foi preparadopela Task Force on Nomenclature and Statistics of the American PsychiatricAssociation. O critério para a dependência de substância mencionado noDSM-IV é um padrão de uso de substância, induzindo a dano ou sofrimentoclinicamente significante como manifestado por pelo menos três seleciona-dos do seguinte grupo, ocorrendo em qualquer tempo dentro do mesmo pe-ríodo de doze meses: (1) tolerância como definido por (a) uma necessidadepara quantidades substancialmente aumentadas da substância para obter oefeito desejado; ou (b) efeito substancialmente diminuído com uso continua-do da mesma quantidade da substância; (2) abstinência, como demonstradopor (a) a síndrome de abstinência característica para a substância específi-ca; ou (b) a mesma, ou uma substância intimamente relacionada é tomadapara aliviar ou evitar os sintomas de abstinência; (3) a substância é freqüen-temente tomada em quantidades maiores ou durante um período maior en-tão foi pretendida; (4) existe um desejo persistente ou esforços malsucedi-dos para reduzir ou controlar o uso de substâncias; (5) muito tempo é gastoem atividades para obter a substância, o udo da substância, ou recuperaçãode seus efeitos; (6) atividades, social, ocupacional ou recreacional importan-tes são abandonadas ou reduzidas por causa do uso da substância; e (7) ouso de susbtância é continuado a despeito do conhecimento de ter um pro-blema físico ou psicológico persistente ou recorrente que é provável ter sidocausado ou exacerbado pela substância. A dependência de substância podeser com dependência fisiologia, que é evidenciade tolerância ou abstinênciaque está presente. Quatro das condições mencionadas no DSM-IV incluemremissão. Estes tipos de remissão são baseados no intervalo de tempo quetranscorreu desde a cessação de dependências e se existir apresença conti-nuada de um ou mais dos sintomas incluídos nos critérios para dependên-cias.
Em certas modalidades, os compostos da presente invenção sãoúteis para tratar alcoolismo (por exemplo, abuso de álcool, vício e/ou depen-dência incluindo o tratamento de abstinência, redução do desejo e preven-ção da reincidência de ingestão de álcool) e/ou abuso de tabaco (por exem-plo, vício de fumo, cessação e/ou dependência incluindo tratamento pararedução de desejo e prevenção de reincidência de fumo de tabaco).
Na avaliação do abuso de substância de acordo com a presenteinvenção, a referência pode ser feita, por exemplo, ao National Survey onDrug Use e Health (NSDUH), que obtém informações em nove diferentescategorias de uso de droga ilícita: maconha, cocaína, heroína, alucinógenos,inalantes, e uso não médico de calmantes de dor tipo prescrição, tranqüili-zantes, estimulantes, e sedativos. Nestas categorias, haxixe é incluído commaconha, e crack é considerado uma forma de cocaína. Diversas drogassão agrupadas sob a categoria de alucinógenos, incluindo LSD, PCP, peiote,mescaline, cogumelos, e "Êxtase" (MDMA). Inalantes incluem uma varieda-de de substâncias, tal como nitrila de amila, fluídos de limpeza, gasolina,tinta, e cola. As quatro categorias dos tipos de fármacos (calmantes de dor,tranqüilizantes, estimulantes, e sedativos) abrangem os numerosos fárma-cos disponíveis através de prescrições e algumas vezes ilegalmente "na ru-a". Metanfetamina é considerada um tipo de estimulante. Os entrevistadossão questionados para reportar apenas usos de drogas que não foram pres-critas para eles ou drogas que eles tomam para apenas experiência ou sen-sação por elas causadas. Fármacos sem receita e usos legítimos de fárma-cos de prescrição não são incluídos. Os receptores de NSDUH combinam osgrupos de fármaco tipo prescrição na categoria referida como "qualquer psi-coterapêutico".
O NSDUH categoriza o abuso de álcool através do uso de ques-tões a cerca da freqüência do consumo de bebidas alcoólicas, como cerveja,vinho, uísque, conhaque, e drinques mistos. Uma lista extensa de exmplosdos tipos de bebida abrangidos é dada aos entrevistados antes da adminis-tração em questão. Um "drinque" é definido como lata ou garrafa de cerveja,um vidro de vinho, um "wine cooler", uma dose de licor, ou um drinque mistocom licor nele.
Algumas vezes quando o entrevistado apenas tomou um gole oudois de um drinque não é considerado como consumo. Para este relato, es-timativas quanto à predominância de uso de algo é reportada primariamenteem três níveis definidos para ambos homens e mulheres e para todas asidades como segue: uso corrente - Pelo menos um drinque no decorrer de30 dias (incluem bebedeira e uso pesado).
Bebedeira - Cinco ou mais drinques na mesma ocasião em pelomenos uma vez no decorrer de 30 dias (incluem uso pesado).
Uso pesado - Cinco ou mais drinques na mesma ocasião empelo menos 5 diferentes dias no decorrer de 30 dias.
O NSDUH também caracteriza o uso de produtos de tabaco, in-cluindo cigarretes, tabaco de mastigação, rapé, cigarros, e tabaco de ca-chimbo. Para propósitos analíticos, os dados para tabaco de mastigação erapé são combinados como "tabaco sem fumaça". O uso de cigarro é defini-do como fumo de "parte ou todo o cigarro". Questões para determinar a de-pendência de nicotina entre fumantes de cigarro também são incluídas emNSDUH. A dependência de nicotina é baseada nos critérios da Escala deSíndrome de Dependência de Nicotina (NDSS) ou do Teste Fagerstrom deDependência de Nicotina (FTND).Em outras modalidades, os compostos da presente invençãosão úteis para tratar abstinência de vício de droga, à nicotina, álcool, e ou-tras substâncias de abuso. Indivíduos freqüentemente sofrem os sintomasde abstinência de nicotina como uma conseqüência do uso descontinuadode tabaco em qualquer forma, incluindo, porém não limitado ao fumo de ci-garrete, cigarro, tabaco de cachimbo, ou ingestão oral ou intranasal de taba-co ou tabaco de mastigação. Tais tabacos orais ou intranasais incluem, nãoestão limitados a rapé e tabaco de mastigação. A cessação ou redução douso de nicotina na quantidade de uso de nicotina, é freqüentemente seguidadentro de 24 horas por sintomas incluindo, humor depressivo, disfórico; in-sensatez; insônia; irritabilidade; frustação ou cólera; ansiedade; tremor ner-voso; concentração difícil; agitação; freqüência cardíaca diminuída; apetiteaumentado ou ganho de peso; e o desejo por tabaco ou nicotina. Estes sin-tomas freqüentemente causam dano ou sofrimento clinicamente significanteem áreas social, ocupacional, ou outras áreas de funcionamento importan-tes.
A descontinuação ou redução na administração de um opióide,tipicamente auto-administração, através de injenção ou oralmente, atravésde fumo ou ingestão intranasal, freqüentemente resulta na presença de umacondição de abstinência de opióide. Esta condição de abstinência pode tam-bém ser precipitada por administração de um antagonista de opióide tal co-mo naloxona ou naltrexona após o uso de opióide. A abstinência de opióideé caracterizada por sintomas que são geralmente opostos aos efeitos deagonistas. Estes sintomas de abstinência podem incluir ansiedade; agitação;dores musculares, freqüentemente nas costas e pernas; desejos por opiói-des; irritabilidade e sensibilidade aumentada a dor; humor disfórico; náuseaou vômito; lacrimação; rinorréia; dilatação papilar; piloereção; sudorese; diar-réia; oscitação; febre; e insônia. Quando a dependência é de opióides decuta ação, tal como heroína, os sintomas de abstinência geralmente ocorremdentro de 6-24 horas após a última dose, enquanto que com os opióides deação mais longa, tal como metadona, os sintomas podem demorar 2-4 diaspara surgir. Estes sintomas freqüentemente causam dano ou sofrimento cli-nicamente significante em áreas social, ocupacional ou outras áreas impor-tantes de funcionamento. A presente invenção é mais preferivelmente usadapara aliviar um ou mais sintomas atribuídos à abstinência de opióide quandotais sintomas não são devido a uma condição médica geral e não são melhorconsiderados para qualquer outro distúrbio médico.
A descontinuação ou redução no uso de etanol (bebida contendoetanol) resulta no início de condições de abstinência de etanol. As condiçõesde abstinência de etanol são caracterizadas por sintomas que começamquando as concentrações sangüíneas de etanol declinam bruscamente, den-tro de 4 a 12 horas após o uso de etanol ter sido interrompido ou reduzido.Os sintomas de abstinência de etanol incluem desejo por etanol; hiperativi-dade autonômica (tal como sudorese ou freqüência de pulsação maior doque 100); tremor da mão, insônia, náusea, vômito, visual transitório, tátil, ilu-sões ou alucinações auditivas; agitação psicomotora; ansiedade; e ataqueapoplético de grande mal. Estes sintomas freqüentemente causam dano ousofrimento clinicamente significante em áreas social, ocupacional, ou outrasáreas importantes de funcionamento. A presente invenção é mais preferi-velmente usada para aliviar um ou mais sintomas atribuídos à abstinência deetanol quando tais sintomas não sao devido a uma condição médica geral enão são melhor considerados para qualquer outro distúrbio médico.
De acordo com outra modalidade, um composto da presente in-venção é administrado em combinação com um ou mais agentes úteis paratratar abuso de substância. Em certas modalidades, um composto da pre-sente invenção é administrado em combinação com um ou mais agentespara tratar abuso de tabaco. Tais agentes incluem agonistas parciais de re-ceptor de nicotina cloridrato de bupropion (Zyban®) e terapias de substituiçãode nicotina.
De acordo com ainda outra modalidade, um composto da pre-sente invenção é administrado em combinação com um ou mais agentespara tratar alcoolismo, tal como antagonistas de opióide (por exemplo, nal-trexona, ReVia®), nalmefeno, dissulfiram (Antabuse®), e acamprosato (Cam-pral®).Em certas modalidades, um composto é administrado em com-binação com um ou mais agentes para reduzir os sintomas de abstinênciade álcool tal como benzodiazepinas, beta-bloqueadores, clonidina, carbama-zepina, pregabalin, e gabapentin (Neurontin®). Em outras modalidades dainvenção, a terapia utilizando os compostos da presente invenção é adminis-trada concomitantemente com, em conexão com, e/ou subseqüente a umprograma de modificação educacional e/ou comportamental para realçar aabstinência continuada de dependência ou abuso de substância. O métododa presente invenção pode ser particularmente útil no tratamento de sinto-mas de abstinência freqüentemente observados na reabilitação ou outrosprogramas de tratamento. Portanto, os programas podem ser mais eficazespara focalizar os objetivos de modificação educacional ou comportamental,também reduzir a reincidência de não conclusão de programa.
Em certas modalidades, os compostos da presente invenção sãoúteis para tratar um ou mais distúrbios de déficit intelectual compreendendoadministrar um composto da presente invenção. Em outras modalidades, taisdistúrbios de déficit intelectual incluem demência, tal como demência de en-velhecimento, demência vascular, dano congnitivo brando, declínio cognitivorelacionado com a idade, e distúrbio neurocognitivo brando; doença de Al-zheimer, e déficit de memória, distúrbios de déficit de atenção (ADD, tam-bém conhecios como Attention Déficit Hyperactivity Disorder ou ADHD) tantoem crianças quanto adultos. Em certas modalidades, a presente invençãofornece um método de tratamento de ADD e/ou ADHD em paciente pediátri-co compreendendo administrar ao referido paciente um composto de Fórmu-la I, ou composição farmacêutica deste.
Em outras modalidades, a presente invenção fornece um méto-do de tratamento de um ou mais distúrbios de cognição. De acordo com ou-tro aspecto, o distúrbio de cognição é um distúrbio de aprendizado. Tais dis-túrbios de aprendizado são conhecidos na técnica e incluem autismo, disle-xia, síndrome de Asperger, um distúrbio neurobiológico similar a autismo ecaracterizado por séries déficits em experiências sociais e de comunicação;incapacidade de aprendizado específico, um distúrbio em um ou mais dosprocessos psicológicos envolvidos em entendimento ou em uso de lingua-gem falada ou escrita, que pode manifestar-se em uma incapacidade imper-feita em ouvir, pensar, falar, ler, escrever, soletrar ou fazer cálculos matemá-ticos; disgrafia, um distúrbio que causa dificuldade com formação de letrasou escrita dentro dentro de um espaço definido; discalculia, um distúrbio quecausa a pesoa ter problema de fazer conceitos matemáticos, aritméticos edomínio; dispraxia, um problema com o sistema corporal de movimento queinterfere com a capacidade da pessoa dar uma resposta física controlada oucoordenada em uma determinada situação; déficit de percentual visual, difi-culdade de receber e/ou processar informação precisa no sentido de visão,embora não exista nada errado com a visão; e défict percentual auditivo,dificuldade de receber informação precisa através de meios auditivos, aindaque não exista nenhum problema com a audição.
Em certas modalidades, a presente invenção fornece um métodopara tratar um ou mais distúrbios de impulsividade (por exemplo, distúrbio depersonalidade duvidosa), distúrbios de comportamento disruptivo, ou distúr-bios de controle de impulso. Em certas modalidades, a presente invençãofornece um método para tratar síndrome de Tourette (TS), um distúrbio neu-rológico hereditário caracterizado por movimentos corporais involuntários erepetidos (tics) e/ou sons vocais descontroláveis.
De acordo com outro aspecto, a presente invenção fornece ummétodo para tratar um ou mais vícios comportamentais e distúrbios adicti-vos. Vícios comportamentais e distúrbios aditivos resultam da intoxicaçãoque alguém sente a partir da liberação de químicas cerebrais (por exemplo,serotonina, adrenalina, epineferina, etc.) durante certas atividades. Tais dis-túrbios são conhecidos na técnica e incluem jogatina, vício de sexo, distúr-bios alimentares, vício de consumo, fúria/cólera, vícios de trabalho, vício deexercícios, vícios de correr risco, e perfeccionismo, para designar alguns.
Em certas modalidades, um composto da presente invenção éadministrado em combinação com um ou mais agentes de melhora cogniti-va. Tais agentes são bem-conhecidos na técnica e incluem cloridrato de do-nepezila (Aircept®) e outros inibidores de acetilcolinesterase; galantamina,agentes neuroprotetores (por exemplo, memantina); agentes ADD/ ADHD(por exemplo, metilfenidato (RitalinTn"), atomoxetina (Strattera®), metilfenida-ta, liberação sustentada (Concerta®) e anfetamina/dextroamfetamina (Adderall®).
De acordo com outro aspecto, a presente invenção fornece ummétodo para tratar disfunção sexual compreendendo administrar um com-posto da presente invenção. Em certas modalidades, a disfunção sexual éassociada com um distúrbio depressivo. Em outras modalidades, a disfunçãosexual é associada com tratamento de um distúrbio por administração de uminibidor de recaptação de serotonina. Os compostos da presente invençãosão úteis para tratar disfunção sexual nos homens e nas mulheres. Tais dis-túrbios incluem disfunção erétil masculina (MED) e disfunção sexual femini-na (FSD), por exemplo, distúrbio de excitação sexual feminino (FSAD).
Em outras modalidades, a presente invenção fornece um méto-do para tratar um ou mais distúrbios associados com disfunção sexual inclu-indo: HSDD, caracterizado por uma deficiência, ou ausência de desejo e fan-tasias sexuais para atividade sexual; FSAD, caracterizado por incapacidadepersistente ou recorrente para atingir, ou manter até conclusão a atividadesexual, uma resposta adequada de aumento da lubrificação de excitamentosexual; FOD caracterizado pela demora persistente ou recorrente em, au-sência de, orgasmo seguindo uma fase de excitamento sexual normal; Dis-túrbios de Dores Sexuais tal como dispareunia e vaginismo; e/ou HSDD ca-racterizado por uma mulher que não tem nenhum ou pouco desejo para osexo, e não tem nenhuma ou pouca fantasia ou pensamentos sexuais.
De acordo com outra modalidade, um composto da presente in-venção é administrado em combinação com um ou mais agentes para trata-mento de disfunção sexual masculina (por exemplo, disfunção eréctil mascu-lino). Tais agentes são conhecidos na técnica e incluem um agente dopami-nérgico (por exemplo, agonistas D2, D3 ou D4 e apomorfina); um NPY (neu-ropeptídeo Y) (preferivelmente um inibidor de NPY-1 e/ou NPY-5); um modu-lador ou agonista de receptor da melanocortina ou realçador de melanocorti-na; um inibidor de NEP; um inibidor PDE (preferivelmente, um inibidor decGMP PDE-5); um modulador ou antagonista de receptor de bombesina, eum inibidor de endopeptidase secretado solúvel (SEPi).. Em certas modali-dades, um composto da presente invenção é administrado em combinaçãocom um ou mais agentes para o tratamento de disfunção sexual masculinatal como alprostadila ou sildenafila.
De acordo com ainda outra modalidade, um composto da pre-sente invenção é administrado em combinação com um ou mais agentespara tratamento de disfunção sexual masculina. Tais agentes são conheci-dos na técnica e incluem moduladores e receptores de estrogênio (por e-xemplo, agonistas de estrogênio e/ou antagonistas de estrogênio); agentesde reposição de testosterona, testosternona (Tostrelle), diidrotestosterona,desidroepiandrosterona (DHEA), uma implantação de testosterona; por e-xemplo, desidroandrostendiona, estrogênio, edroxiprogesterona, acetato demedroxiprogesterona (MPA), uma combinação de estrogênio e um agentede terapia de reposição de hormônio metil testoterona; Premarin, Cenestin,Oestrofeminal, Equin, Estrace, Estrofem, Elleste Solo, Estring, EastradermTTS, Eastraderm Matrix, Dermestril, Premphase, Preempro, Prempak, Pre-mique, Estratest, Estratest HS, Tibolone, um agente dopaminérgico; por e-xemplo, apomorfina ou um agonista seletivo de D2, D3 ou D2/D3 tal como,pramipexol e ropirinol, um inibidor de NPY (neuropeptídeo Y); por exemplo,um inibidor de NPY (neuropeptídeo Y) tal como um inibidor de NPY1 ouNPY5, preferivelmente inibidor de NPY1, um modulador de receptor de me-lanocortina ou um realçador de melanocortina; por exemplo, melanotan II,PT- 14, PT-141, um receptor de NEP (endopeptidaseneutro); um inibidor dePDE (fosfodiesterase); por exemplo, sildenafila, e/ou um modulador de re-ceptor de bombesina.
De acordo com a presente invenção, os compostos da presenteinvenção são úteis para tratar qualquer um da variedade de diferentes tiposde dor exeperimentadas por mamíferos, tal como humanos. Por exemplo, oscompostos da presente invenção podem ser usados para tratar dor aguda(de curta duração) ou dor crônica (regularmente recorrente ou persistente),seja centralizada ou periférica.Exemplos de dor que pode ser aguda e crônica e que pode sertratada de acordo com os métodos da presente invenção incluem idor infla-matória, dor musculoesqueletal, dor óssea, dor lumbosacra, dor de pescoçoe parte superior das costas, dor visceral, dor somática, dor neuropática, dorde câncer, dor causada por dano ou cirurgia tal como dor de queimadura, oudores de cabeça como hemicrânias ou dores de cabeça por tensão, ou com-binaçãos destas dores. Alguém versado na técnica reconhecerá que estasdores podem sobrepor-se uma à outra. Por exemplo, uma dor causada porinflamação pode também ser de natureza viceral ou muscoloesquelética.
Em outra modalidade da presente invenção, um ou mais com-postos da presente invenção é/são administrados em mamíferos para tratardor crônica tal como dor neuropática associada, por exemplo, com dano a oualterações patológicas nos sistemas nervosos centrais ou periféricos; dor decâncer; dor visceral associada com, por exemplo, as regiões abdominais,pélvicas, e/ou pancreatite; dor musculoesqueletal associada com, por exem-plo, as costas inferiores ou superiores, espinha, fibromilagia, articulaçãotemporomandibular , ou síndrome de dor miofacial; dor óssea associadacom, por exemplo, distúrbios desgenerativos do osso ou articulação tal comoosteorartrite, artrite reumatóide, ou estenose espinhal; dores de cabeça talcomo hemicrânia ou dores de cabeça por tensão; ou dor associada com in-fecções tais como HIV, anemia da célula falciforme, distúrbios autoimunes,esclerose múltipla, ou inflamação tal como osteorartrite ou artrite reumatóide.
Em algumas modalidades, os compostos da presente invençãosão usados para tratar dor crônica que é dor neuropática, dor visceral, dormusculoesquelética, dor óssea, dores de cabeça, dor de câncer ou dor in-flamatória ou combinações destas, de acordo com os métodos descritos a-qui. Dor de inflamação pode ser associada com uma variedade de condiçõesmédicas tal como osteorartrite, artrite reumatóide, cirurgia, ou dano. A dorneuropática pode ser associada com, por exemplo, neuropatia diabética,neuropatia periférica, neuralgia pós-herpética, neuralgia trigeminal, radiocu-lopatias lombar ou cervical, fibromialgia, neuralgia glossofaríngeo, distrofiasimpática de reflexo, casualgia, síndronme talâmica, avulsão de raiz nervo-sa, ou dano do nervo por lesão resultante na sensibilização periférica e/oucentral tal como dor membro fantasma, distrofia simpática de reflexo ou dorpós-toracotomia, câncer, dano químico, toxinas, deficiências nutricionais,infecções bacterianas e virais tal como herpes-zóster ou HIV, ou combina-ções destas. Métodos de tratamento inventivos também incluem tratamentosem que a dor neuropática é uma condição secundária à infiltração metastáti-ca, adipose dolorosa, queimaduras ou condições de dor central relacionadasà condições talâmicas.
Dores neuropáticas descritas acima podem também ser, em al-gumas circunstâncias, classificadas como "neuropatias de fibra pequena do-lorosa " tal como neuropatia sensorial dolorosa de fibra pequena idiopática,ou "neuropatias de fibra grande dolorosa" tal como neuropatia desmielinaçãoou neuropatia de axonal, ou combinações destas. Tais neuropatias são des-critas com mais detalhes, por exemplo, na J. Mendell e outros, N. Engl. J.Med. 2003, 348:1243-1255, que é incorporada aqui por referência em suatotalidade.
Em outra modalidade, os compostos úteis na presente invençãopodem ser administrados para inibir total ou parcialmente o desenvolvimentode condição de dor neuropática. Por exemplo, os compostos da presenteinvenção podem ser administrados a um mamífero que está em risco de de-senvolver uma condição de dor neuropática tal como um mamífero que con-traiu herpes-zóster ou um mamífero que está sendo tratado de câncer.
Em uma modalidade, os compostos úteis na presente invençãopodem ser administrados antes ou durante um procedimento cirúrgico parainibir totalmente ou parcialmente o desenvolvimento de dor associada com oprocedimento cirúrgico.
Como os'métodos, previamente mencionados da presente in-venção podem ser usados para tratar a dor que é de natureza somática e/ouvisceral. Por exemplo, que pode ser tratada de acordo com os métodos dapresente invenção incluem dor associada com dano no tecido macio ou es-trutural experimentado durante a cirurgia, procedimentos dentais, queimadu-ras, ou outros danos corporais traumáticos. Exemplos de dor visceral quepode ser tratada de acordo os métodos da presente invenção incluem aque-les tipos de dor associada com ou resultante de enfermidades dos órgãosinternos tais como colite ulcerativa, síndrome do intestino irritável, bexigairritável, doença de Crohn, reumatológica (artralgias), tumores, gastrite, pan-creatite, infecções dos órgãos, ou distúrbios do trato biliar, ou combinaçõesdestes. Alguém versado na técnica também reconhecerá que a dor tratadade acordo com os métodos da presente invenção pode também ser relacio-nada à condições de hiperalgesia, alodinia, ou ambos. Adicionalmente, a dorcrônica a ser tratada de acordo com a presente invenção pode ser com ousem sensibilização periférica ou central.
A presente invenção também fornece o uso dos compostos dapresente invenção para tratar dores agudas e/ou crônicas associadas comcondições femininas, que podem também ser referidas dores específicasfemininas. Tais tipos de dor incluem aqueles que são sofridas somente oupredominantemente por mulheres, incluindo dor associada com menstrua-ção, ovulação, gravidez ou parto, aborto, gravidez epctópica, menstruaçãoretrógoda, ruptura de um cisto de corpo lúteo ou folicular, irritação da víscerapélvica, fibróides uterinas, adenomiose, endometriose, infecção e inflama-ção, isquemia de órgão pélvico, obstrução, adesões intra-abdominais, distor-ção anatômica da víscera pélvica, abcesso ovariano, perda de sustentaçãopélvica, tumores, congestão pélvica ou dor referida de causas não ginecoló-gicas.
Em certas modalidades, um composto da presente invenção éadministrado em combinação com um agente de alívio de dor. Exemplos deagentes de alívio de dor que podem ser administrados com os compostos dapresente invenção incluem, porém não estão limitados a, analgésicos talcomo analgésicos não narcóticos ou analgésicos narcóticos; agentes antiin-flamatórios tal como agentes antiinflamatórios não esteroidais (NSAIDs), es-teróides ou agentes anti-reumáticos; preparações de hemicrania tais comoagentes de bloqueio beta adernérgicos, derivados ergot, ou isometepteno;antidepressantes tricíclicos tais como amitriptilina, desipramina, ou imiprami-na; antiepilépticos tal como gabapentina, carbamazepina, topiramata, vai-proato de sódio ou fenitoína; agonistas 02," ou inibidores de recaptação deserotoninas seletivos/inibidores de captação de norepineferina, ou combina-ções destes.
Alguém versado na técnica reconhecerá que alguns agentesdescritos aqui agem para aliviar condições múltiplas tais como dor e inflama-ção, enquanto que outros agentes podem somente aliviar um sintoma talcomo dor. Um exemplo específico de um agente tendo múltiplas proprieda-des é asperina, onde a aspirina é antiinflamatória quando dada am altas do-ses, porém em baixas doses é somente um analgésico. O agente de alíviode dor pode incluir qualquer combinação dos agentes anteriormente men-cionados, por exemplo, o agente de alívio de dor pode ser um analgésiconão narcótico em combinação com um analgésico narcótico.
Os analgésicos não narcóticos úteis na prática da presente in-venção incluem, por exemplo, salicilatos tais como aspirin, ibuprofen (Motrin®,Advil®), cetoprofen (Orudis®), naproxen (Naprosyn®), acetaminofen, indome-tacin ou combinações destes. Exemplos de agentes analgésicos narcóticosque podem ser usados em combinação com os compostos da presente in-venção incluem analgésicos de opióide tais como fentenila, sufentanil, morfi-na, hidromorfona, codeína, oxicodona, buprenorfina ou sais farmaceutica-mente aceitáveis destes ou combinações destes. Exemplos de agentes anti-inflamatórios que podem ser usados em combinação com os compostos dapresente invenção incluem, porém não estão limitados à, aspirina; ibuprofen;cetoprofen; naproxen; etodolac (Lodine®); COX-2 iibidores tais como celeco-xib (Celebrex®), rofecoxib (Vioxx®), valdecoxib (Bextra@), parecoxib, etorico-xib (MK663), deracoxib, 2-(4-etóxi-fenil)-3-(4-metanossulfonil-fenil)-pirazol[1,5-b] piridazina, 4-(2-oxo-3-fenil-2,3-diidrooxazol-4-il)benzenossulfonamida,darbufelona, flosulida, 4-(4-cicloexil-2-metil-5-oxazolil)-2-fluorobenzenossulfo-namida), meloxicam, nimesulida, 1- metilsulfoil-4-(1,1-dimetil-4-(4-fluorofenil)ciclopenta-2,4-dien-3-il)benzeno, 4-(1,5-diidro-6-flúor-7-metóxi-3-(trifluorome-til)-(2)-benzotiopirano(4,3-c)pirazol-1- il)benzenosulfonamida, 4,4-dimetil-2-fenil-3-(4-metilsulfonil)fenil)ciclo-butenona, 4-Amino-N-(4-(2-flúor-5-trifluoro-metil)-tiazol-2-il)-benzenossulfonamida, 1 -(7-terc-butil-2,3-diidro-3,3-dimetil-5-benzo-furanil)-4-ciclopropilbutan-1-ona, ou seus solvatos, ésteres ou saisfisiologicamente aceitáveis; sulindac (Clinoril®); diclofenac (Voltaren®); piro-xicam (Feldene®); diflunisal (Dolobid®), nabumetona (Relefen®), oxaprozin(Daypro®), indometacin (Indocin®); ou esteróides tais como Pediaped® solu-ção oral de fosfato de sódio de prednisolona, Solu-Medrol® succinato de só-dio de metilprednisolona para injeção, um xarope de prednisolona da marcaPrelone®.
Outros exemplos de agentes antiinflamatórios que podem serusados para tratamento de dor, por exemplo associada com artrite reumatói-de, de acordo com a presente invenção incluem naproxen, que é comercial-mente disponível na forma de comprimidos de liberação retardada EC-Naprosyn®, comprimidos Naprosyn®, Anaprox® e Anaprox® DS e suspensãoNaprosyn® de Roche Labs, marca de comprimidos de celecoxiba Celebrex®,marca de rofecoxiba Vioxx®, marca de betametasona Celestone®, marca decápsulas de penicilamina Cupramina®, marca de comprimidos de penicilami-na titulável Depen®, marca de suspensões injetáveis de acetato de metil-prednisolona Depo-Medrol®, comprimidos de lefluomida Arava®, marca decomprimidos de liberação controlada de sulfasalazina Azulfidine EN-tabs®,marca de cápsulas de pirocam Feldene®, comprimidos de potássio de diclo-fenaco Cataflam®, comprimidos de liberação retardada de sódio de diclofe-naco Voltaren®, comprimidos de liberação prolongada de sódio de diclofena-co Voltaren®- XR, ou produtos etanerecept Enbrel®.
Exemplos de ainda outros agentes usados para tratamento deinflamações, especialmente artrite reumatóide, incluem imunossupressantestal como marca de cápsulas de ciclosporina Gengraf®, marca de cápsulas ousolução oral de ciclosporina Neoral®, ou marca de injeção IV ou cápsulas deazatiofrina Imuran®; marca de cápsulas de indometacina Indocin®, suspen-são oral, ou supositórios de indrometacina; marca de sulfato de hidroxicloro-quina Plaquenil®; ou remconbinate de infliximab para injeção IV Remicade®;ou compostos de ouro tal como injeção de auranofm ou tiomalato de sódiode ouro Myochrisyine®.
Como moduladores de 5-HT2c, os compostos da presente inven-ção são úteis para tratar uma variedade de distúrbios. Tais distúrbios inclu-em síndrome pré-menstrual, distúrbios de movimento ou motores tal comodoença de Parkinson e epilepisia; hemicrânias, síndrome crônica de fadiga,anorexia nervosa, distúrbios de sono (por exemplo, apnéia do sono), e mu-tismo.
Em outras modalidades, os compostos da presente invençãosão úteis para tratar uma ou mais deficiências de sitema nervoso central as-sociadas, por exemplo, com trauma, acidente vascular cerebral, e dano dacoluna espinhal, doenças degenerativas ou doenças CNS tóxicas ou infec-ciosas (por exemplo, encefalite ou meningite), ou doença de parkinson. Oscompostos da presente invenção podem, portanto, ser usados para melhorarou inibir também a degradação da atividade do sistema nervoso central du-rante ou após a enfermidade ou trauma em questão. Incluídos nestas melho-ras estão a manutenção e melhora em habilidades motoras e de motibilida-de, controle, coordenação e resistência.
5. Composições Farmaceuticamente Aceitáveis
Em outras modalidades, a invenção refere-se a composiçõescompreendendo pelo menos um composto de Fórmula I, ou um sal farma-ceuticamente aceitável deste, e um ou mais diluentes, excipientes, ou veícu-los farmaceuticamente aceitáveis. Tais composições incluem composiçõesfarmacêuticas para tratar ou controlar condições ou estados de doença dosistema central nervoso. Em certas modalidades, as composições compre-endem misturas de um ou mais os compostos de Fórmula I.
Em certas modalidades, a invenção refere-se a composiçõescompreendendo pelo menos um composto de Fórmula I, ou um sal farma-ceuticamente aceitável deste, e um ou mais diluentes, excipientes, ou veícu-los farmaceuticamente aceitáveis. Tais composições são preparadas de a-cordo com procedimentos farmaceuticamente aceitáveis, tais como, por e-xemplo, aqueles descritos em Remingtons Pharmaceutical Sciences, 17-edição, ed. Alfonoso R. Gennaro, Mack Publishing Company, Easton, PA(1985), que é incorporada aqui por referência em sua totalidade. Veículosfarmaceuticamente aceitáveis são aqueles que são compatíveis com os ou-tros ingredientes na formulação e são biologicamente aceitáveis.
Os compostos de Fórmula I, podem ser administrados adminis-trados oral ou parenteralmente, puros, ou em combinação com veículos far-macêuticos convencional. Os veículos sólidos aplicáveis podem incluir umaou mais substâcias que podem agir como agentes aromatizantes, lubrifican-tes, solubilizadores, agentes de suspensão, cargas, agentes de deslizamen-to, auxiliares de compressão, aglutinantes, agentes de desintegração decomprimidos, ou materiais de encapsulamento. Em pós, o veículo é um sóli-do finamente dividido que está em mistura com o ingredinte ativo finamentedividido. Nos comprimidos, o ingrediente ativo é misturado com um veículotendo as propriedades de compressão necessárias em proporções adequa-das e compactadas no tamanho e forma desejados. Os pós e comprimidospreferivelmente contêm até 99% do ingrediente ativo. Veículos sólidos ade-quados incluem, por exemplo, fosfato de cálcio, estearato de magnésio, tal-co, açúcares, lactose, dextrina, amido, gelatina, celulose, metil celulose, ce-lulose de carboximetila de sódio, polivinilpirrolidina, ceras de baixa fusão eresinas de permuta de íon.
Os veículos líquidos podem ser usados na preparação de solu-ções, suspensões, emulsões, xapores e elixires. O ingrediente ativo podeser dissolvido ou suspenso em um veículo líquido farmaceuticamente aceitá-vel tal como água, um solvente orgânico, uma mistura de ambos, ou um óleoou gordura farmaceuticamente aceitável. O veículo líquido pode conter ou-tros aditivos farmaceuticamente aceitáveis tais como, por exemplo, solubili-zantes, emulsificadores, tampões, conservantes, adoçantes, agentes aroma-tizantes, agentes de suspensão, agentes de espessamento, cores, regulado-res de viscosidade, osmo-reguladores ou estabilizantes. Exemplos adequa-dos de veículos líquidos para administração oral e parenteral incluem água(particularmente contendo aditivos como acima, por exemplo, derivados decelulose, preferivelmente solução de celulose de carboximetila de celulose),álcoois (incluindo álcool monoidícos e álcool poliidrícos, por exemplo, glicóis)e seus derivados, e óleos (por exemplo, óleo de coco e óleo de amendoinfracionados). Para adminsitração parenteral, o veículo pode também ser uméster oleoso tal como oleato de etila e miristato de isopropila. Veículos líqui-dos estéries são usados na forma de composições líquidas estéries paraadministração parenteral. O veículo líquido para composições pressurizadaspode ser hidrocarboneto halogenado ou outro propelente farmaceuticamenteaceitável.
As composições farmacêuticas líquidas que são soluções oususpensões estéries podem ser administradas por, por exemplo, injeção in-tramuscular, intraperitoneal ou subcutânea. Soluções estéries podem tam-bém ser administradas intravenosamente. As composições para administra-ção oral podem também ser na forma líquida ou sólida.
Os compostos de Fórmula I, podem ser administrados retal ouvaginalmente na forma de um supositório convencional. Para administraçãopor inalação ou insuflação intranasal ou intrabronquial, os compostos deFórmula I, podem ser formulados em uma solução aquosa ou parcialmenteaquosa, que podem em seguida ser utilizados na forma de um aerossol. Oscompostos de Fórmula I, podem também ser administrados transdermica-mente através do uso de um emplastro transdérmico contendo o compostoativo e um veículo que é inerte ao composto ativo, é não tóxico à pele, epermite a liberação do agente para absorção sistêmica na corrente sangüí-nea através da pele. O veículo pode tomar qualquer número de formas taiscomo cremes, ungüentos, pastas, géis, e dispositivos oclusivos. Os cremese ungüentos podem ser emulsões viscosas líquidas ou semilíquidas de tipoóleo-em-água ou água-em-óleo. As pastas compreendidas de pós absortivosdispersos em petróleo ou petróleo hidrofílico contendo o ingrediente ativopodem também ser adequadas. Uma variedade de dispositivos oclusivospode ser usada para liberar o ingrediente ativo na corrente sangüínea talcomo uma membrana semipermeável cobrindo um reservatório contendo oingrediente ativo com ou sem um veículo, ou uma matriz contendo o ingredi-ente ativo. Outros dispositivos oclusivos são conhecidos na literatura.
Preferivelmente a composição farmacêutica é em forma de do-sagem unitária, por exemplo, como comprimidos, cápsulas, pós, soluções,suspensão, emulsões, grânulos, ou supositórios. Em tal forma, a composi-ção é subdividida em doses unitárias contendo quantidades apropriadas doingrediente ativo; as formas de dosagem unitárias podem ser composiçõesembaladas, por exemplo, pós-embalados, frasconetes, ampolas, seringaspré-carregadas ou sachês contendo líquido. A forma de dosagem unitáriapode ser, por exemplo, uma cápsula ou comprimido propriamente dito, ouela pode ser o número apropriado de quaisquer das tais composições emforma de embalagem.
A quantidade de composto de Fórmula I, fornecida a um pacien-te variará dependendo do que está sendo administrado, o propósito da ad-ministração, tal como profilaxia ou terapia, o estado do paciente, a maneirade admnistração, e similares. Em aplicações terapêuticas, os compostos deFórmula I, são fornecidos a um paciente sofrendo de uma condição em umaquantidade suficiente para tratar ou pelo menos tratar parcialmente os sin-tomas das condições e suas complicações. Uma quantidade adequada pararealizar isto é, uma "quantidade terapeuticamente eficaz" como descrito pre-viamente aqui. A dosagem pode a ser usada no tratamento de de um casoespecífico deve ser subjetivamente determinada pelo médico atendente. Asvariáveis envolvidas incluem a condição específica e o tamanho, a idade, epadrão de resposta do paciente. O tratamento de abuso de substância se-gue o memo método de administração de fármaco subjetiva sob a orienta-ção do médico atendente. Geralmente, uma dose inicial é cerca de 5 mg pordia com aumento gradativo na dose diária para cerca de 1000 mg por dia,para fornecer o nível de dosagem desejado no paciente.
6. Combinação com Outros Agentes
Os compostos de Fórmula I, podem ser administrados sozinhosa fim de tratar vários distúrbios de acordo com a presente invenção, ou po-dem ser combinados com um ou mais outros agentes farmacêuticos comodescrito aqui. Em que a presente invenção involve a administração de doisou mais agentes farmacêuticos, os dois ou mais agentes podem ser adminis-trados simultaneamente (tal como individualmente ao mesmo tempo, ou jun-tamente na composição farmacêutica), e/ou sucessivamente com um outro.
Em general, um composto de Fórmula I, e o(s) outro(s) agente(s) farmacêu-tico(s) são administrados de uma maneira que ambos estejam presentes nocorpo do mamífero durante um período de tempo para tratar o distúrbio.
Além disso, dois ou mais agentes farmacêuticos podem ser libe-rados por meio da mesma rotina de administração ou por diferentes rotinas.Rotinas desejáveis de administração podem também depender de agente(s)particular(es) escolhidos, muitos dos quais têm rotina(s) de administraçãorecomendada(s) conhecida(s) por aqueles versados na técnica. Por exem-plo, os opióides são geralmente administrados por rotinas de administraçãointravenosa, ou intramuscular. Similarmente, como conhecidas na técnica,as doses de agentes farmacêuticos em uma composição podem ser afeta-das por rotina de administração. Em geral, agentes farmacêuticos podem serdosados e administardos de acordo com práticas conhecidas por aquelesversados na técnica tais como aquelas descritas em referências tais como aPhysicians' Desk Reference, 55â Edição, 2001, publicada por Medicai Eco-nomics Co., Inc., Montvale, NJ.
Uma lista mais completa de agentes farmaceuticamente ativos,incluindo agentes de alívio de dor, pode ser encontrada em Physicians' DeskReference, 55â Edição, 2001, publicada por Medicai Economics Co., Inc.,Montvale, NJ. Cada um destes agentes pode ser administrado em conjuntocom um ou mais compostos de Fórmula I, de acordo com a presente inven-ção. Para a maior parte de, ou todos estes agentes, dosagens e regimesrecomendados eficazes são conhecidos na técnica; muitos podem ser en-contrados na acima referenciada Physicians' Desk Reference, 55- Edição,2001, publicada por Medicai Economics Co., Inc., Montvale, NJ.
Em certas modalidades, a presente invenção é direcionada apró-fármacos dos compostos de Fórmula I. O termo "pró-fármaco," comoaqui usado, significa um composto que é convertível in vivo por meios meta-bólicos (por exemplo, por hidrólise) a um composto de Fórmula I. Várias for-mas de pró-fármacos são conhecidas na técnica tal como aqueles descritosem, por exemplo, Bundgaard, (ed.), Design of Prodrugs, Elsevier (1985);Widder, e outros, (ed.), Methods in Enzymology, vol. 4, Academic Press(1985); Krogsgaard-Larsen, e outros, (ed). "Design and Application of Pro-drugs, Textbook of Drug Design e Development, Chapter 5, 113-191 (1991),Bundgaard, e outros, Journal of Drug Delivery Reviews, 8:1-38(1992), Bund-gaard, J. of Pharmaceutical Sciences, 77:285 e seq. (1988); e Higuchi e Stel-la (eds.) Prodrugs as Novel Drug Delivery Systems, American Chemical So-ciety (1975), cada das quais é incorporada por referência em sua totalidade.
Exemplos
Como descrito nos Exemplos abaixo, em certas modalidadesexemplares, os compostos são preparados de acordo com os seguintes pro-cedimentos gerais. Pretende-se que embora os métodos gerais descrevam asíntese de certos compostos da presente invenção, os seguintes métodosgerais, além dos Esquemas mencionados acima e outros métodos conheci-dos por alguém versado na técnica, possam ser aplicados a todos compos-tos e subclasses e espécies de cada cada um destes compostos, como des-crito aqui.
Exemplo 1
Cloridrato de N-(r8-(2-clorofenil)-3,4-diidro-2H-cromen-2-il1metil)-N-metilamina:
Etapa 1: Uma suspensão de brometo de metiltrifenilfosfônio(19,7 g, 55,0 mmols) em tetraidrofurano anidroso (200 mL) foi resfriada até0°C e n-butillítio (2,5 M em hexanos, 24,0 mL, 60,0 mmols) foi adicionadodurante 5 a 10 minutos com agitação. A solução laranja, clara resultante foiagitada a 0°C durante mais 30 minutos e em seguida foi adicionada por meiode cânula a uma solução de o-vanilina (3,80 g, 25,0 mmols) em tetraidrofu-rano (100 mL) a 23°C. Após 3 horas, a reação foi extinta com solução decloreto de amônia aquosa saturada (100 mL), diluída com água (300 mL), ea fase aquosa foi extraída com éter (3 x 200 mL). A fase orgânica foi lavadacom água (300 mL) e salmoura (300 mL), secada sobre sulfato de magnésioe filtrada através de um tampão de sílica-gel (10 cm diam x 5-6 cm H). Aconcentração sob pressão reduzida forneceu 2-metóxi-6-vinil-fenol brutocomo um óleo incolor, claro (4,20 g) que foi usado sem outra purificação. 1HRMN (DMSO): 53,79 (s, 3H, OCH3), 5,19 (dd, 1H, CH=CHH), 5,74 (dd, 1H,CH=CHH), 6,74 (t, 1H, ArH), 66,86 (dd, 1H, ArH), 6,96 (dd, 1H, CH=CHH),7,04 (dd, 1H, ArH), e 8,74 (s, 1H, ArOH).Etapa 2: Uma solução de 2-metóxi-6-vinil-fenol bruto (4,20 g,25,0 mmol), p-tosilato de 2-hidróxi-3-buten-1-ila (7,27 g, 30,0 mmol) e trifenil-fosfina (7,87 g, 30,0 mmol) em tetraidrofurano (aproximadamente 200 ml_) foitratada com dietilazodicarboxilato (5,22 g, 30,0 mmols) por meio de seringa a23°C com agitação. Após 18 horas, a reação foi extinta com água (200 ml_) ea fase orgânica foi separada. A fase aquosa foi extraída com acetato de etila(2 x 250 ml_) e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com água (200ml_) e salmoura (30OmL), secadas sobre sulfato de magnésio e concentra-das sob pressão reduzida para produzir um resíduo amarelo oleoso (21,3 g)que foi pré-absorvido em sílica-gel (50 g em diclorometano). A purificaçãopor cromatografia instantânea empregando-se um gradiente de solvente de5 a 20% de acetato de etila em hexanos forneceu 4-metilbenzenossulfonatode 2-(2-metóxi-6-vinilfenóxi)but-3-enila (4,4 g, 47 % de total) como um óleoincolor, claro. HRMS: calculado por C20H22O5S + H+, 375,12607; encontrado(ESI, [M+H]+), 375,1273.
Etapa 3: Uma solução de 4-metilbenzenossulfonato de 2-(2-metóxi-6-vinilfenóxi)but-3-enila (4,4 g, 12 mmols) em diclorometano (100 ml_)foi tratada com benzilideno-bis(tricicloexilfosfina)diclororutênio (0,9 g) a 23°Ccom agitação. Após 4 horas, o volume de solvente foi reduzido sob pressãoreduzida (a aproximadamente 10 ml_) e a solução foi pré-absorvida em síli-ca-gel (5 g). A purificação por cromatografia instantânea empregando-se umgradiente de solvente de 10 a 20% de acetato de etila em hexanos forneceu4-metilbenzenossulfonato de 8-metóxi-2/-/-1-benzopiran-2-metanol (4,0 g,98%) como um óleo escuro. MS (ESI) m/z 345,0 ([M-H]").
Etapa 4: Uma solução de 4-metilbenzenossulfonato de 8-metóxi-2H-1-benzopiran-2-metanol (13,8 g, 39,8 mmols) em acetato de etila (280ml_) foi hidrogenada sobre 10% de paládio sobre carbono (2,8 g) a 38,66kg/m2 em um frasco Parr de 2. Após 6 horas, o catalisador foi filtrado (Celite)e lavado com acetato de etila (3 x 100 ml_). A concentração do filtrado forne-ceu éster de metila de 8-metóxi-croman-2-ila de ácido tolueno-4-sufônico(13,9 g, 100%) como um sólido castanho. MS (ESI) m/z 349,0 ([M+H]+).
Etapa 5: Uma solução de éster de metila de 8-metóxi-croman-2-ila de ácido tolueno-4-sulfônico (10,5 g, 30,1 mmols) em 1,2-dicloroetano(aproximadamente 300 ml_) foi tratada com iodotrimetilsilano (9,4 ml_, d1,406, 66 mmols) a 23°C com agitação e a solução foi aquecida a 80°C (ba-nho de óleo). Após 5 horas, a solução resfriada foi extinta com 1 N de ácidoclorídrico aquoso (250 mL) e agitada durante 5 a 10 minutos. A fase orgâni-ca foi separada e a fase aquosa foi extraída com diclorometano (2 x 250mL). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com solução de bicar-bonato de sódio aquosa saturada (400 mL) e salmoura (400 mL), secadasobre sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida para forne-cer um óleo escuro (10,6 g) que foi pré-absorvido em sílica-gel (20 g em di-clorometano). A purificação por cromatografia instantânea empregando-seum gradiente de solvente de 10 a 20% de acetato de etila em hexanos for-neceu éster de metila de 8-hidróxi-croman-2-ila de ácido tolueno-4-sulfônico(7,6 g, 75%) como um sólido esbranquiçado.
HRMS: Calculado para Ci7H1805S + H, 335,09532; encontrado (ESI,[M+H]+), 335,0942.
Etapa 6: Uma solução de éster de metila de 8-hidróxi-croman-2-ila de ácido tolueno-4-sulfônico (14,0 g, 41,9 mmols) e piridina (10,2 rnL, 126mmols) em diclorometano (aproximadamente 300 mL) foi tratada com anidri-do trifluorometanossulfônico (14,1 mL, 83,8 mmols) a 0°C com agitação. A-pós aproximadamente 5 minutos, o banho de resfriamento foi removido e asolução foi aquecida até 23°C. Após 1 hora adicional, a solução de reaçãofoi diluída com diclorometano (300 mL) e lavada com 1 N de ácido clorídricoaquoso (500 mL), água (3 x 500 mL) e salmoura saturada (500 mL). A faseorgânica foi secada sobre sulfato de magnésio e concentrada sob pressãoreduzida para fornecer 4-metilbenzenossulfonato de (8-(í(trifluorometil)sulfo-ninóxi)-3.4-diidro-2H-cromen-2-il)metila (19,0 g, 97%) como um sólido casta-nho claro. HRMS: calculado para C18H17F3O7S2 + H, 467,04460; encontrado(ESI, [M+H]+), 467,0438.
Etapa 7: Uma mistura de 4-metilbenzenossulfonato de (8-{[(triflu-orometil)sulfonil]óxi}-3,4-diidro-2/-/-cromen-2-il)metila (0,49 g, 1,05 mmols),ácido 2-clorofenilborônico (0,33 g, 2,1 mmols), carbonato de potássio (0,44g, 3,2 mmols) e cloreto de lítio (0,13 g, 3,1 mmols) em dioxano (3,75 ml) eágua (1,25 ml_) foi purgado com nitrogênio durante 20 minutos. Tetra-cis(trifenilfosfina)paládio(0) (60 mg, 0,052 mmol) foi adicionado e a misturade reação aquecida a 100°C durante 1 hora. A mistura de reação resfriadafoi em seguida dividida entre acetato de etila (50 ml_) e 1 M de hidróxido desódio aquoso (50 ml_). A camada orgânica foi separada, lavada com água(50 ml_) secada sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob pres-são reduzida para fornecer um óleo incolor. A purificação por cromatografiainstantânea empregando-se um gradiente de solvente de 5 a 10% de acetatode etila em hexano fornece 400 mg (89%) de 4-metilbenzenossulfonato def8-(2-clorofenil)-3,4-diidro-2H-cromen-2-illmetila como um sólido branco.HRMS : Calculado para C23H21CIO4S + NH4+, 446,11873; encontrado (ESI,[M+NH4]+), 446,1179.
Etapa 8: A uma suspensão de 4-metilbenzenossulfonato de [8-(2-clorofenil)-3,4-diidro-2H-cromen-2-il]metila (0,13 g, 0,30 mmol) em dimetil-sulfóxido (0,5 ml_) foi adicionado uma solução de metilamina (2,0 M em te-traidrofurano, 1,5 ml_, 3,0 mmols) e a mistura aquecida até 60°C em um pe-queno frasco selado durante 24 horas. A mistura de reação resfriada foi emseguida diluída com éter de dietila (10 ml_), lavada com água (5x5 ml_) esalmoura saturada (5 ml_), secada sobre sulfato de magnésio, filtrada e con-centrada sob pressão reduzida para fornecer um óleo amarelo. A purificaçãopor cromatografia instantânea empregando-se um gradiente de solvente de0,5 a 5% de solução de metanol saturada de amônia em diclorometano for-nece 69 mg (79 %) de /V-{[8-(2-clorofenil)-3,4-diidro-2H-cromen-2-il]metil}-A/-metilamina. O produto foi dissolvido em éter de dietila (1 ml_) e uma soluçãode cloreto de hidrogênio (1,0 M em éter de metila, 0,25 ml_, 0,25 mmol) foiadicionada seguida por 2-propanol (3 gotas). O precipitado branco resultantefoi filtrado para fornecer 74 mg (76%) de cloridrato de /V-{[8-(2-clorofenil)-3,4-diidro-2H-cromen-2-il]metil}-A/-metilamina como um sólido branco. HRMS:Calculado para C17H18CINO + H+, 288,11497; encontrado (ESI, [M+H]+),288,1143.Exemplo 2
Trifluoroacetato de (r8-(2-clorofenin-3,4-diidro-2H-cromen-2-illmetil)amina:
Etapa 1: Uma solução de 4-metilbenzenossulfonato de [8-(2-clorofenil)-3,4-diidro-2H-cromen-2-il]metila, preparada no Exemplo 1, etapa 7(0,25 g, 0,58 mmol) e azida de sódio (0,15 g, 2,3 mmols) em sulfóxido dedimetila anidroso (9,5 ml_) foi aquecida até 70QC sob nitrogênio durante 16horas. A mistura de reação resfriada foi em seguida diluída com éter de dieti-la (50 mL), lavada com água (5 x 25 ml_) e salmoura saturada (25 ml_), se-cada sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob pressão reduzidapara fornecer 0,14 g (82%) de 2-azidometil-8-(2-cloro-fenil)-croman como umóleo incolor que foi usado sem outra purificação.
MS (ESI) m/z 272,0 ([M+H-N2]+).
Etapa 2: A uma solução de 2-azidometil-8-(2-cloro-fenil)-croman(0,14 g, 0,47 mmol) em tetraidrofurano (7,8 mL) foi adicionado trifenilfosfinaligada por polímero (~3 mmols /g, 0,31 g, 0,93 mmol) seguida por água (0,8mL) e a mistura suavemente agitada durante 22 horas. A suspensão marromfoi em seguida filtrada através de celite, a massa filtrante lavada com éter dedietila (50 mL) e os filtrados combinados secados sobre sulfato de magnésio,filtrados e concentrados sob pressão reduzida para fornecer um óleo amare-Io. Purificação por HPLC de fase reversa empregando-se um gradiente desolvente de 5 a 95% de acetonitrila em água contendo 0,1% de ácido trifluo-roacético seguido por trituração do produto com éter de dietila (3x2 mL)fornece 77 mg (45%) de trifluoroacetato de (r8-(2-clorofenil)-3.4-diidro-2H-cromen-2-inmetil)amina como um sólido castanho. HRMS: Calculado paraCi6H16CINO + H+, 274,09932; encontrado (ESI, [M+H]+), 274,0992.
Exemplo 3
Cloridrato de lf(2R)-8-(2.5-diclorofenil)-3.4-diidro-2H-cromen-2-inmetil)metila-mina:
Etapa 1: 4-metilbenzenossulfonato (8-{[(trifluorometil)sulfonil]óxi}-3,4-diidro-2H-cromen-2-il)metila racêmico, foi dissolvido em acetonitrila e asolução resultante injetada em um instrumento Cromatografia de Fluído Su-percrítico. Os enantiômeros resolvidos de linha de base foram coletadosempregando-se as condições descritas abaixo.
Coluna: Whelk-O-1 (4,6 x 250mm)
Fase Móvel: 8% de 2-propanol / 92% de C02
Temperatura de Coluna: 35°C
Taxa de Fluxo: 2 ml_ / minuto
Comprimento de Onda: 222 nm
4-metilbenzenossulfonato de ((2S)-8-{r(trifluorometil)sulfonil1óxi)-3.4-diidro-2H-cromen-2-i0metila: (98,2% de excesso enantiomérico) foi iso-lado como pico 1. HRMS: Calculado para Ci8HnF307S2 + H+, 467,04406; en-contrado (ES15 [M+H]+), 467,0468.
4-metilbenzenossulfonato de ((2fí)-8-([(trifluorometil)sulfoninóxi)-3,4-diidro-2/-/-cromen-2-il)metila: (>99,8% de excesso enantiomérico) foi iso-lado como pico 2.
[a]D25 =-30° (c = 0,0114 g/mL, DMSO);
HRMS: Calculado para C18H17F3O7S2 + H+, 467,04406; encontrado (ESI,[M+H]+), 467,0453.
Etapa 2: Uma mistura de 4-metilbenzenossulfonato de ((2fí)-8-{[(trifluorometil)sulfonil]óxi}-3,4-diidro-2H-cromen-2-il)metila (0,50 g, 1,1 mmol),ácido 2,5-diclorofenilborônico (0,42 g, 2,2 mmols), carbonato de potássio(0,46 g, 3,3 mmols) e cloreto de lítio (0,14 g, 3,3 mmols) em dioxano (3,75ml) e água (1,25 ml_) foi purgada com nitrogênio durante 30 minutos. Tetra-cis(trifenilfosfina)paládio(0) (60 mg, 0,052 mmol) foi adicionado e a misturade reação aquecida a 100°C durante 4 horas. A mistura de reação resfriadafoi em seguida dividida entre acetato de etila (15 ml_) e 1 M de hidróxido desódio aquoso (15 ml_). A camada orgânica foi separada, lavada com salmou-ra saturada (15 ml_) secada sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentra-da sob pressão reduzida para fornecer um óleo incolor. A purificação porcromatografia instantânea empregando-se um gradiente de solvente de 5 a20% de acetato de etila em hexano fornece 0,46 g (90%) de 4-metilben-zenossulfonato de [(2fí)-8-(2,5-diclorofenil)-3,4-diidro-2H-cromen-2-il]metilacomo um sólido esbranquiçado. HRMS: Calculado para C23H20CI2O4S + H+,463,05321; encontrado (ESI, [M+H]+), 463,0553.Etapa 3: A uma suspensão de 4-metilbenzenossulfonato de[(2f?)-8-(2,5-diclorofenil)-3,4-diidro-2H-cromen-2-il]metila (0,15 g, 0,324 mmol)em dimetilsulfóxido (0,5 mL) foi adicionada uma solução de metilamina (2,0M em tetraidrofurano, 1,62 mL, 3,24 mmols) e a mistura aquecida até 60°Cem um pequeno frasco selado durante 24 horas. A mistura de reação resfri-ada foi em seguida diluída com éter de dietila (10 mL), lavada com 1,0 M desolução de hidróxido de sódio aquoso (5 mL) e água (5x5 mL), secada so-bre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida parafornecer um óleo amarelo. A purificação por cromatografia instantânea em-pregando-se um gradiente de solvente de 0,5 a 5% de solução de metanolsaturada de amônia em diclorometano fornece {[(2R)-8-(2,5-diclorofenil')-3,4-diidro-2H-cromen-2-il]metil}metilamina como um xarope incolor. O produto foidissolvido em éter de dietila (1 mL) e uma solução de cloreto de hidrogênio(1,0 M em éter de dietila, 0,25 mL, 0,25 mmol) foi adicionada seguida por 2-propanol (3 gotas). O precipitado branco resultante foi filtrado e o produtosólido triturado com éter de dietila (3x3 mL) para fornecer 56 mg (48%) decloridrato de {[(2fí)-8-(2,5-diclorofenil)-3,4-diidro-2H-cromen-2-il]metil} meti-lamina como um sólido branco. MS (ESI) m/z 322,0 ([M+H]+).
Exemplo 4
Cloridrato de ir(2/?)-8-(2,4-diclorofenil)-3,4-diidro-2H-cromen-2-inmetiPmetilamina: Preparado de acordo com o Exemplo 3, substituindo ácido2,5-diclorofenilborônico por ácido 2,4-diclorofenilborônico na etapa 2. MS(ESI) m/z322,0 ([M+H]+).
Exemplo 5
Cloridrato de A/-metil-A/-(f(2R)-8-fenil-3.4-diidro-2H-cromen-2-inmetiljamina: Preparado de acordo com o Exemplo 3, substituindo ácido 2,5-diclorofenilborônico por ácido fenilborônico na etapa 2. HRMS: Calculadopara C17H19NO + H+, 254,15394; encontrado (ESI, [M+H]+), 254,1546.
Exemplo 6
Cloridrato de A/-(r(2/?)-8-(2-metoxifenil)-3,4-diidro-2H-cromen-2-inmetil)-N-metilamina: Preparado de acordo com o Exemplo 3, substituindoácido 2,5-diclorofenilborônico por ácido 2-metoxifenilborônico na etapa 2.HRMS: Calculado para Ci8H2iN02 + H+, 284,16450; encontrado (ESI,[M+H]+), 284,1661.
Exemplo 7
Cloridrato de /V-(r(2fí)-8-(2.4-dimetoxifenil)-3,4-diidro-2H-cromen-2-il1metil)-N-metilamina: Preparado de acordo com o Exemplo 3, substituindoácido 2,5-diclorofenilborônico por ácido 2,4-dimetoxifenilborônico na etapa 2.HRMS: Calculado para C19H23NO3 + H+, 314,17507; encontrado (ESI,[M+H]+), 314,1743.
Exemplo 8
Cloridrato de A/-metil-A/-(r(2fí)-8-(2-metilfenil)-3,4-diidro-2/7-cromen-2-inmetil)amina: Preparado de acordo com o Exemplo 3, substituindo ácido2,5-diclorofenilborônico por ácido 2-metilfenilborônico na etapa 2. HRMS:Calculado para d8H21NO + H+, 268,16959; encontrado (ESI, [M+H]+),268,1699.
Exemplo 9
Cloridrato de A/-metil-/\/-(r(2UÜ-8-piridin-3-il-3.4-diidro-2H-cromen-2-illmetil)amina: Preparado de acordo com o Exemplo 3, substituindo ácido 2,5-diclorofenilborônico por ácido 3-piridinaborônico na etapa 2. HRMS: Calcula-do para Ci6H18N20 + H+, 255,14919; encontrado (ESI, [M+H]+), 255,1508.
Exemplo 10
Cloridrato de A/-ir(2f?)-8-(2-clorofenil)-3,4-diidro-2H-cromen-2-illmetil)-/V-metilamina: Preparado de acordo com o Exemplo 3, substituindoácido 2,5-diclorofenilborônico por ácido 2-clorofenilborônico na etapa 2.HRMS: Calculado para C17H18CINO + H+, 288,11497; encontrado (ESI, [MH-hH]+), 288,1146.
Exemplo 11
Cloridrato de (f(2/?)-8-(2-clorofenil)-3,4-diidro-2H-cromen-2-inmetil}amina
Etapa 1: Uma mistura de 4-metilbenzenossulfonato de ((2fí)-8-{[(trifluorometil)sulfonil]óxi}-3,4-diidro-2H-cromen-2-il)metila, preparada noExemplo 3, etapa 1 (0,50 g, 1,1 mmol), ácido 2-clorofenilborônico (0,34 g,2,2 mmols), carbonato de potássio (0,46 g, 3,3 mmols) e cloreto de lítio (0,14g, 3,3 mmols) em dioxano (3,75 ml_) e água (1,25 ml_) foi purgada com nitro-gênio durante 30 minutos. Tetraeis(trifenilfosfina)paládio(0) (60 mg, 0,052mmol) foi adicionado e a mistura de reação aquecida até 100°C durante 4horas. A mistura de reação resfriada foi em seguida dividida entre acetato deetila (15 mL) e 1 M de hidróxido de sódio aquoso (15 mL). A camada orgâni-ca foi separada, lavada com salmoura saturada (15 mL) secada sobre sulfa-to de magnésio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para fornecerum óleo incolor. A purificação por cromatografia instantânea empregando-seum gradiente de solvente de 5 a 20% de acetato de etila em hexano fornece0,38 g (81%) de 4-metilbenzenossulfonato de r(2fí)-8-(2-clorofenil)-3,4-diidro-2H-cromen-2-iHmetila como um sólido branco. HRMS: Calculado paraC23H21CIO4S + H+, 429,09218; encontrado (ESI, [MH-H]+), 429,0924.
Etapa 2: Uma solução de 4-metilbenzenossulfonato de [(2fl)-8-(2-clorofenil)-3,4-diidro-2H-cromen-2-il]metila (0,24 g, 0,56 mmol) e azida desódio (0,15 g, 2,24 mmols) em sulfóxido de dimetila anidroso (10 mL) foi a-quecida até 70gC sob nitrogênio durante 15 horas. A mistura de reação res-friada foi em seguida diluída com éter de dietila (50 mL), lavada com água (5x 25 mL) e salmoura saturada (25 mL), secada sobre sulfato de magnésio,filtrada e concentrada sob pressão reduzida para fornecer 0,14 g (82%) de(r(2/?)-8-(2-clorofenin-3,4-diidro-2H-cromen-2-inimetil)azida como um óleoincolor que foi usado sem outra purificação.
Etapa 3: A uma solução de {[(2f?)-8-(2-clorofenil)-3,4-diidro-2H-cromen-2-il]metil}azida (0,14 g, 0,47 mmol) em tetraidrofurano (7,8 mL) eágua (0,8 mL) foi adicionado trifenilfosfina ligada por polímero (~3 mmols/g,0,36 g, 1,08 mmol) e a mistura suavemente agitada durante 3 dias. A sus-pensão marrom foi em seguida filtrada através de celite, a massa filtrantelavada com éter de dietila (10 mL) e os filtrados combinados secados sobresulfato de magnésio, filtrados e concentrados sob pressão reduzida parafornecer um óleo amarelo. O produto bruto foi purificado por HPLC de fasereversa empregando-se um gradiente de solvente de 5 a 95% de acetonitrilaem água contendo 0,1 % de ácido trifluoroacético. As frações contendo pro-duto foram concentradas sob pressão reduzida para remover acetonitrila e afase aquosa basificada pela adição de carbonato de sódio e em seguida ex-traída com acetato de etila (100 ml_). A fase orgânica separada foi secadasobre sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida para forne-cer {[(2fí)-8-(2-clorofenil)-3,4-diidro-2/-/-cromen-2-il1metil)amina como umxarope amarelo. O produto foi dissolvido em éter de dietila (1 ml_) e uma so-lução de cloreto de hidrogênio (1,0 M em éter de dietila, 0,25 ml_, 0,25 mmol)foi adicionado seguida por 2- propanol (2 gotas). O precipitado branco resul-tante foi filtrado e o produto sólido triturado com éter de dietila (3x3 ml_)para fornecer 36 mg (25%) de cloridrato de (f(2R)-8-(2-clorofenil)-3,4-diidro-2H-cromen-2-iHmetil)amina como um sólido branco. HRMS: Calculado para C16Hi6CINO + H+, 274,09932; encontrado (ESI, [M+H]+), 274,1016.
Exemplo 12
Cloridrato de (f(2fí)-8-(2,5-diclorofenil)-3.4-diidro-2H-cromen-2-illmetiDamina: Preparado de acordo com o Exemplo 11, substituindo ácido 2-clo-rofenilborônico por ácido 2,5-diclorofenilborônico na etapa 1. HRMS: Calcu-lado para Ci6Hi5CI2NO + H+, 308,06034; encontrado (ESI, [M+H]4), 308,0602.
Exemplo 13
Cloridrato de (r(2/?)-8-(2.4-diclorofenil)-3,4-diidro-2H-cromen-2-illmetiDamina: Preparado de acordo com o Exemplo 11, substituindo ácido 2-clo-rofenilborônico por ácido 2,4-diclorofenilborônico na etapa 1. HRMS: Calculadopara C16H15CI2NO + H\ 308,06034; encontrado (ESI, [M+H]+), 308,0616.
Exemplo 14
Cloridrato de (í(2/?)-8-fenil-3.4-diidro-2H-cromen-2-illmetil)amina:Preparado de acordo com o Exemplo 11 , substituindo ácido 2-clorofenilbo-rônico por ácido fenilborônico na etapa 1. HRMS: Calculado para Ci6Hi7NO+H+, 240,13829; encontrado (ESI, [M+H]+), 240,1398.
Exemplo 15
Cloridrato de (r(2f?)-8-(2-metoxifenil)-3.4-diidro-2H-cromen-2-ill me-tiDamina: Preparado de acordo com o Exemplo 11, substituindo ácido 2-clo-rofenilborônico por ácido 2-metoxifenilborônico na etapa 1. HRMS: Calculado para C17Hi9N02 + H+, 270,14885; encontrado (ES15 [M+H]+), 270,1502.Exemplo 16
Cloridrato de (í(2fí)-8-(2,4-dimetoxifenil)-3,4-diidro-2H-cromen-2-illmetil) a-mina: Preparado de acordo com o Exemplo 11, substituindo ácido 2-cloro-fenilborônico por ácido 2,4-dimetoxifenilborônico na etapa 1. HRMS: Calcu-lado para Ci8H2iN03 + H+, 300,15942; encontrado (ESI, [M+H]+), 300,1589.
Exemplo 17
Cloridrato de {r(2f?)-8-(2-metilfenil)-3,4-diidro-2H-cromen-2-illmetil)amina: Preparado de acordo com o Exemplo 11, substituindo ácido 2-cloro-fenilborônico por ácido 2-metilfenilborônico na etapa 1. HRMS: Calculadopara Ci7H19NO + H+, 254,15394; encontrado (ESI, [M+H]+), 254,1538.
Exemplo 18
Cloridrato de (í(2ff)-8-piridin-3-il-3,4-diidro-2H-cromen-2-illmetil)amina: Preparado de acordo com o Exemplo 11, substituindo ácido 2-clorofenilborônico por ácido 3-piridinaborônico na etapa 1. HRMS: Calculadopara Ci5H16N20 + H+, 241,13354; encontrado (ESI, [MH-H]+), 241,1329.
Exemplo 19
Cloridrato de (r(2S)-8-(2-clorofenil)-3,4-diidro-2H-cromen-2-illmetil)metilamina: Preparado de acordo com o Exemplo 3, substituindo 4-metilben-zenossulfonato de ((2fí)-8-{[(trifluorometil)sulfonil]óxi}-3,4-diidro-2H-cromen-2-il)metila por 4-metilbenzenossulfonato de ((2S)-8-{[(trifluorometil)sulfonil]óxi}-3,4-diidro-2H-cromen-2-il)metila e ácido 2,5-diclorofenilborônico por áci-do 2-clorofenilborônico na etapa 2. HRMS: Calculado para C17H18CINO + H+,288,11497; encontrado (ESI, [M+H+), 288,1161.
Exemplo 20
Cloridrato de (f(2S)-8-(2.5-diclorofenil)-3,4-diidro-2H-cromen-2-illmetiDmetilamina: Preparado de acordo com o Exemplo 3, substituindo 4-metilbenzenossulfonato de ((2fí)-8-{[(trifluorometil)sulfonil]óxi}-3,4-diidro-2H-cromen-2-il)metila por 4-metilbenzenossulfonato de ((2S)-8-{[(trifluorometil)sulfonil]óxi}-3,4-diidro-2H-cromen-2-il)metila na etapa 2. HRMS: Calculadopara C17H17CI2NO + H+, 322,07599; encontrado (ESI, [M+H]+), 322,0782.Exemplo 21
Cloridrato de (r(2S)-8-(2.4-diclorofenil)-3.4-diidro-2H-cromen-2-illmetillmetilamina: Preparado de acordo com o Exemplo 3, substituindo 4-metilbenzenossulfonato de ((2f?)-8-{[(trifluorometil)sulfonil]óxi}-3,4-diidro-2H-cromen-2-il)metila por 4-metilbenzenossulfonato de ((2S)-8-{[(trifluorometil)sulfonil]óxi}-3,4-diidro-2H-cromen-2-il)metila e ácido 2,5-diclorofenilborônicocom ácido 2,4-diclorofenilborônico na etapa 2. HRMS: Calculado para Ci7H17CI2NO + H+, 322,07599; encontrado (ESI, [M+H]+), 322,0775.
Exemplo 22
Cloridrato de /V-metil-1 -í(2S)-8-fenil-3,4-diidro-2H-cromen-2-ill metanamina: Preparado de acordo com o Exemplo 3, substituindo 4-metilben-zenossulfonato de ((2f?)-8-{[(trifluorometil)sulfonil]óxi}-3,4-diidro-2H-cromen-2-il)metila por 4-metilbenzenossulfonato de ((2S)-8-{[(trifluorometil)sulfonil] óxi} -3,4-diidro-2H-cromen-2-il)metila e ácido 2,5-diclorofenilborônico por ácidofenilborônico na etapa 2. HRMS: Calculado para C17HÍ9NO + H+, 254,15394;encontrado (ESI, [M+H]+), 254,1565.
Exemplo 23
Cloridrato de (r(2S)-8-(2-metoxifenil)-3.4-diidro-2H-cromen-2-illmetillmetilamina: Preparado de acordo com o Exemplo 3, substituindo 4-me-tilbenzenossulfonato ((2f?)-8-{[(trifluorometil)sulfonil]óxi}-3,4-diidro-2H-cromen-2-il)metila com 4-metilbenzenossulfonato de ((2S)-8-{[(trifluorometil) sulfonil]óxi}-3,4-diidro-2H-cromen-2-il)metila e ácido 2,5-diclorofenilborônico comácido 2-metoxifenilborônico na etapa 2. HRMS: Calculado para C18H21NO2 +H+, 284,16450; encontrado (ESI, [M+H]+), 284,1635.
Exemplo 24
Cloridrato de (r(2S)-8-(2.4-dimetoxifenil)-3.4-diidro-2H-cromen-2-illmetillmetilamina: Preparado de acordo com o Exemplo 3, substituindo 4-metil-benzeno de sulfonato de ((2fí)-8-{[(trifluorometil)sulfonil]óxi}-3,4-diidro-2H-cromen-2-il)metila por 4-metilbenzenossulfonato de ((2S)-8-{[(trifluorometil)sulfonil]óxi}-3,4-diidro-2/-/-cromen-2-il)metila e ácido 2,5-diclorofenilborônicopor ácido 2,4-dimetoxifenilborônico na etapa 2. HRMS: Calculado paraC19H23NO3 + H+, 314,17507; encontrado (ESI, [M+H]+), 314,1766.Exemplo 25
Cloridrato de /V-metil-1 -r(2S)-8-(2-metilfenil)-3,4-diidro-2H-cromen-2-illmetanamina: Preparado de acordo com o Exemplo 3, substituindo 4-me-tilbenzenossulfonato de 4-metilbenzenossulfonato de ((2fl)-8-{[(trifluorometil)sulfonil]óxi}-3,4-diidro-2/-/-cromen-2-il)metila por ((2S)-8-{[(trifluorometil)sulfo-nil]óxi}-3,4-diidro-2H-cromen-2-il)metila e ácido 2,5-diclorofenilborônico porácido 2-metilfenilborônico na etapa 2. HRMS: Calculado para Ci8H2iNO +H+, 268,16959; encontrado (ESI, [M+H]+), 268,1712.
Exemplo 26
Cloridrato de /V-metil-1 -r(2S)-8-piridin-3-il-3,4-diidro-2AV-cromen-2-illmetanamina: Preparado de acordo com o Exemplo 3, substituindo 4-metilbenzenossulfonato de ((2f?)-8-{[(trifluorometil)sulfonil]óxi}-3,4-diidro-2H-cromen-2-il)metila por 4-metilbenzenossulfonato de ((2S)-8-{[(trifluorometil)sulfonil]óxi}-3,4-diidro-2/-/-cromen-2-il)metila e ácido 2,5-diclorofenilborônicopor ácido 3-piridinaborônico na etapa 2. HRMS: Calculado para Ci6H18N20 +H+, 255,14919; encontrado (ESI, [M+H]+), 255,1495.
Exemplo 27
Cloridrato de {r(2S)-8-(2-clorofenil)-3,4-diidro-2H-cromen-2-il1me-tiDamina: Preparado de acordo com o Exemplo 11, substituindo 4-metilben-zenossulfonato ((2/?)-8-{[(trifluorometil)sulfonil]óxi}-3,4-diidro-2W-cromen-2-il)metila por 4-metilbenzenossulfonato de ((2S)-8-{[(trifluorometil)sulfonil]óxi}-3,4-diidro-2H-cromen-2-il)metila na etapa 1. HRMS: Calculado para Ci6Hi6CINO + H+, 274,09932; encontrado (ESI, [M+H]+), 274,0986.
Exemplo 28
Cloridrato de (r(2S)-8-(2,5-diclorofenil)-3,4-diidro-2H-cromen-2-inmetiDamina: Preparado de acordo com o Exemplo 11, substituindo 4-metil-benzenossulfonato de ((2f?)-8-{[(trifluorometil)sulfonil]óxi}-3,4-diidro-2H-cromen-2-il)metila por 4-metilbenzenossulfonato ((2S)-8-{[(trifluorometil)sulfonil]óxi}-3,4-diidro-2H-cromen-2-il)metila e ácido 2-clorofenilborônico por ácido 2,5-diclorofenilborônico na etapa 1. HRMS: Calculado para Ci6Hi5CI2NO + H+,308,06034; encontrado (ESI, [M+H]+), 308,0623.Exemplo 29
Cloridrato de (r(2S)-8-(2,4-diclorofenil)-3,4-diidro-2H-cromen-2-inmetillamina: Preparado de acordo com o Exemplo 11, substituindo 4-metil-benzenossulfonato de ((2/?)-8-{[(trifluorometil)sulfonil]óxi}-3,4-diidro-2H-cromen-2-il)metila por 4-metilbenzenossulfonato de ((2S)-8-{[(trifluorometil)sulfonil]óxi}-3,4-diidro-2H-cromen-2-il)metila e ácido 2-clorofenilborônico por ácido2,4-diclorofenilborônico na etapa 1. HRMS: Calculado para Ci6H15Ci2NO +H+, 308,06034; encontrado (ESI, [M+H]+), 308,06.
Exemplo 30
Cloridrato de (r(2S)-8-fenil-3,4-diidro-2/-/-cromen-2-inmetil)amina:
Preparado de acordo com o Exemplo 11, substituindo 4-metilbenzenossulfo-nato ((2fí)-8-{[(trifluorometil)sulfonil]óxi}-3,4-diidro- 2H-cromen-2-il)metila por4-metilbenzenossulfonato de ((2S)-8-{[(trifluorometil)sulfonil]óxi}-3,4-diidro-2/-/-cromen-2-il)metila e ácido 2-clorofenilborônico com ácido fenilborônicona etapa 1. HRMS: Calculado para C16Hi7NO + H+, 240,13829; encontrado(ES15 [M+H]+), 240,1381.
Exemplo 31
Cloridrato de (r(2S)-8-(2-metoxifenin-3.4-diidro-2H-cromen-2-il1metiPamina: Preparado de acordo com o Exemplo 11, substituindo 4-metilben-zenossulfonato de ((2/?)-8-{[(trifluorometil)sulfonil]óxi}-3,4-diidro-2H-cromen-2-il)metila por 4-metilbenzenossulfonato de ((2S)-8-{[(trifluorometil) sulfonil]óxi}-3,4-diidro-2H-cromen-2-il)metila e ácido 2-clorofenilborônico por ácido 2-metoxifenilborônico na etapa 1. HRMS: Calculado para C17H19NO2 + H+,270,14885; encontrado (ESI, [M+H]+), 270,1485.
Exemplo 32
Cloridrato de (f(2S)-8-(2,4-dimetoxifenil)-3.4-diidro-2H-cromen-2-ilImetiDamina: Preparado de acordo com o Exemplo 11, substituindo 4-metil-benzenossulfonato de ((2f?)-8-{[(trifluorometil)sulfonil]óxi}-3,4-diidro-2fí-cromen-2-il)metila por 4-metilbenzenossulfonato de ((2S)-8-{[(trifluorometil) sulfonil]óxi}-3,4-diidro-2/-/-cromen-2-il)metila e ácido 2-clorofenilborônico com ácido2,4-dimetoxifenilborônico na etapa 1. HRMS: Calculado para C18H21NO3 +H+, 300,15942; encontrado (ESI, [M+H]+), 300,1585.Exemplo 33
Cloridrato de (r(2S)-8-(2-metilfenil)-3,4-diidro-2H-cromen-2-inmetil)amina: Preparado de acordo com o Exemplo 11, substituindo 4-metilbenze-nossulfonato de ((2fí)-8-{[(trifluorometil)sulfonil]óxi}-3,4-diidro-2H-cromen-2-il)metila por sulfonato de 4-metilbenzeno de ((2S)-8-{[(trifluorometil)sulfonil]óxi}-3,4-diidro-2H-cromen-2-il)metila e ácido 2-clorofenilborônico por ácido 2-metilfenilborônico na etapa 1. HRMS: Calculado para C17H19NO + H+,254,15394; encontrado (ESI, [M+H]+), 254,155.
Exemplo 34
Cloridrato de (r(2S)-8-piridin-3-il-3,4-diidro-2H-cromen-2-inmetil)amina: Preparado de acordo com o Exemplo 11, substituindo 4-metilben-zenossulfonato de ((2f?)-8-{[(trifluorometil)sulfonil]óxi}-3,4-diidro-2/-/-cromen-2-il)metila por 4-metilbenzenossulfonato de ((2S)-8-{[(trifluorometil)sulfonil]óxi}-3,4-diidro-2H-cromen-2-il)metila e ácido 2-clorofenilborônico por ácido 3-piridinaborônico na etapa 1. HRMS: Calculado para Ci5H16N20 + H+,241,13354; encontrado (ESI, [M+H]+), 241,1346.
Exemplo 35
Cloridrato de ir(2fí)-8-(2,6-diclorofenil)-3.4-diidro-2H-cromen-2-inmetil) metilamina:
Etapa 1: Uma mistura de 1-bromo-2,6-diclorobenzeno (5,0 g,0,022 mol), ácido 2-metoxifenilborônico (5,045 g, 0,033 mol) e carbonato depotássio (7,65 g, 0,055 mol) em dioxano (130 mL) e água (13 mL) foi purga-da com nitrogênio durante 20 minutos. 7rans-diclorobis(tri-o-tolilfosfina) pa-ládio (II) (0,87 g, 0,0011 mol) foi adicionado e a mistura de reação aquecidaaté 100°C durante 36 horas. A mistura de reação resfriada foi em seguidafiltrada através de celite lavando a massa filtrante com acetato de etila. Osfiltrados orgânicos combinados foram diluídos para 500 mL pela adição deacetato de etila, em seguida lavados com 2,0 M de hidróxido de sódio aquo-so (2 x 350 mL), água (350 mL) e salmoura saturada (350 mL), secados so-bre sulfato de magnésio, filtrados e concentrados sob pressão reduzida parafornecer um óleo amarelo. A purificação por cromatografia instantânea em-pregando-se um gradiente de solvente de 0,5 a 2% de acetato de etila emhexano fornece 2,74 g (49%) de éter de metila de 2',6'-dicloro-1,1'-bifenil-2-ila como um sólido branco. MS (El) m/z252 (M+).
Etapa 2: A uma solução de éter de metila 2',6'-dicloro-1,1'-bifenil-2-ila (5,83 g, 0,023 mol) em diclorometano anidroso (100 ml_) a 0°Csob nitrogênio foi adicionado uma solução de tribrometo de boro (1,0 M emdiclorometano, 27,6 ml_, 0,0276 mol) em gotas durante 40 minutos por meiode uma bomba de seringa. A mistura de reação foi em seguida agitada emtemperatura ambiente durante 17 horas, em seguida extinta pela adição deetanol absoluto (50 ml_). A mistura foi agitada em temperatura ambiente du-rante 1,5 horas em seguida concentrada sob pressão reduzida para fornecerum óleo escuro. O óleo foi dissolvido em 2,0 M de solução hidróxido de só-dio aquosa (200 ml_) e a suspensão leitosa resultante extraída com éter dedietila (200 ml_). A fase aquosa separada foi em seguida resfriada até 0°C eacidificada ao pH 1 pela adição de ácido clorídrico concentrado. A suspen-são leitosa resultante foi extraída com acetato de etila (300 ml_), a fase or-gânica separada lavada com água (200 ml_) e salmoura saturada (200 ml_),secada sobre sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida parafornecer um óleo amarelo. A purificação por cromatografia instantânea em-pregando-se um gradiente de solvente de 3 a 15% de acetato de etila emhexano fornece 4,99 g (91%) de 2',6'-dicloro-1.1 '-bifenil-2-ol como um sólidobranco. MS (El) m/z 238 (M+).
Etapa 3: A uma solução de 2',6'-dicloro-1 -1 '-bifenil-2-ol (5,4 g,0,0226 mol) em acetona (100 ml_) foi adicionado carbonato de potássio (3,75g, 0,0271 mol) seguido por brometo de alila (2,58 ml_, 0,0298 mol) e a mistu-ra de reação aquecida ao refluxo durante 24 horas. A mistura de reação res-friada foi despejada em água (300 mL), a mistura agitada vigorosamentedurante 1 hora em seguida extraída com acetato de etila (300 mL). O extratoorgânico separado foi lavado com água (200 mL) e salmoura saturada (200mL), secado sobre sulfato de magnésio e concentrado sob pressão reduzidapara fornecer um xarope amarelo. A purificação por cromatografia instantâ-nea empregando-se um gradiente de solvente de 1 a 2% de acetato de etilaem hexano fornece 5,84 g (93%) de 2'-(alilóxi)-2.6-dicloro-1.1 '-bifenila comoum óleo incolor. MS (El) m/z 278 (M+).
Etapa 4: Uma solução de 2'-(alilóxi)-2,6-dicloro-1,1 '-bifenila (5,7g, 0,0204 mol) em 1-metil-2-pirolidinona anidroso (50 ml_) foi aquecida até180°C durante 42 horas em seguida a 190°C durante 5 dias. A mistura dereação resfriada foi despejada em água (300 ml_), a mistura agitada vigoro-samente durante 15 minutos em seguida a suspensão oleosa resultante ex-traída com acetato de etila (400 ml_). O extrato orgânico foi lavado com água(300 mL) e salmoura saturada (300 ml_), secado sobre sulfato de magnésioe concentrado sob pressão reduzida para fornecer um óleo marrom. A purifi-cação por cromatografia instantânea empregando-se um gradiente de sol-vente de 2 a 4% de acetato de etila em hexano fornece 4,71 g (83%) de 3;alil-2',6'-dicloro-1.1 '-bifenil-2-ol como um óleo incolor. MS (ES) m/z 278,9ÜM+H]+).
Etapa 5: Uma mistura de 3-alil-2',6'-dicloro-1-1'-bifenil-2-ol (2,922g, 10,47 mmols) e bis(acetonitrila) dicloropaládio (II) (136 mg, 0,523 mmol)em diclorometano anidroso foi aquecida ao refluxo sob nitrogênio durante 1hora. A mistura de reação resfriada foi em seguida concentrada a um pe-queno volume sob pressão reduzida e diretamente pré-absorvida em sílica-gel. A purificação por cromatografia instantânea empregando-se um gradien-te de solvente de 2 a 7,5 % de acetato de etila em hexano fornece 2,81 g(96%) de 2',6'-dicloro-3-í(1 E)-prop-1 -enill-1.1 '-bifenil-2-ol como um xaropeincolor. HRMS: Calculado para Ci5Hi2CI20, 278,02652; encontrado (E15 M+),278,0262.
Etapa 6: A uma solução de 2',6'-dicloro-3-[(1E)-prop-1-enil]-1-1'-bifenil-2-ol (1,35 g, 4,84 mmols), p-tosilato de (S)-2-hidróxi-3-buten-1-ila(1,64 g, 6,77 mmols) e trifenilfosfina (1,78 g, 6,77 mmols) em tolueno anidro-so (50 mL) foi adicionado em gotas dietilazodicarboxilato (1,07 mL, 6,77mmols) e a mistura de reação agitada em temperatura ambiente durante 19horas. A reação foi extinta pela adição de água (40 mL) e a mistura bifásicaagitada vigorosamente durante 5 minutos. A mistura foi em seguida divididaentre éter de dietila (200 mL) e água (200 mL), a fase orgânica separada,lavada com água (200 mL) e salmoura saturada (10OmL), secada sobre sul-fato de magnésio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para fornecerum xarope amarelo. A purificação por cromatografia instantânea empregan-do-se um gradiente de solvente de 2 a 10% de acetato de etila em hexanoforneceu 2,06 g (85%) de 4-metilbenzenossulfonato de (2fl)-2-(f2,.6'-dicloro-3-[(1 E)-prop-1 -enill-1 -1 '-bifenil-2-il)óxi)but-3-enila como um xarope incolor.MS (ESI) m/z 520 ([M+NH4]+).
Etapa 7: A uma solução de 4-metilbenzenossulfonato de (2F?)-2-({2',6'-dicloro-3-[(1E)-prop-1-enil]-1-1'-bifenil-2-il}óxi)but-3-enila (2,02 g, 4,01mmols) em dicloroetano anidroso (50 ml_) em temperatura ambiente sob ni-trogênio foi adicionado benzilideno-bis(tricicloexilfosfina)diclororutênio (0,33g, 0,401 mmol) e a mistura de reação agitada em temperatura ambiente du-rante 20 horas e em seguida aquecida até 50°C durante 45 horas. A misturade reação resfriada foi concentrada a um pequeno volume sob pressão re-duzida e em seguida diretamente pré-absorvida em sílica-gel. A purificaçãopor cromatografia instantânea empregando-se um gradiente de solvente de5 a 15% de acetato de etila em hexano forneceu 1,52 g (82%) de 4-metilben-zenossulfonato de í(2fl)-8-(2,6-diclorofenil)-2H-cromen-2-inmetila como umaespuma marrom. MS (ESI) m/z 478 ([M+NH4]+).
Etapa 8: Uma solução de 4-metilbenzenossulfonato de [(2R)-8-(2,6-diclorofenil)-2H-cromen-2-il]metila (0,846 g, 1,83 mmol) em acetato deetila (10 ml_) foi adicionada a uma suspensão de oxido de platina (IV) (45mg, 0,198 mmol) em etanol absoluto (30 ml_) e a mistura hidrogenada em7,03 kg/m2 de hidrogênio durante 100 minutos. A mistura de reação foi emseguida filtrada através de celite e o filtrado concentrado sob pressão redu-zida para fornecer um xarope marrom. A purificação por cromatografia ins-tantânea empregando-se um gradiente de solvente de 5 a 20% acetato deetila em hexano forneceu 0,548 g (64%) de 4-metilbenzenossulfonato der(2fí)-8-(2.6-diclorofenil)-3.4-diidro-2/-/-cromen-2-inmetila como um sólidoamarelo. HRMS: Calculado para C23H20CI2O4S + H+, 463,05321; encontradoESI, [M+H]+), 463,0555.
Etapa 9: A uma solução de 4-metilbenzenossulfonato de [(2/?)-8-(2,6-diclorofenil)-3,4-diidro-2H-cromen-2-il]metila (239 mg, 0,54 mmol) emsulfóxido de dimetila anidroso (1 ml_) foi adicionada uma solução de metila-mina (2,0 M em tetraidrofurano, 2,7 ml_, 5,4 mmols) e a mistura aquecida até60°C em um pequeno frasco selado durante 42 horas. A mistura de reaçãoresfriada foi em seguida despejada em 1 : 1 v/v 2,0 M de hidróxido de sódioaquoso e salmoura saturada (50 ml_) e a mistura extraída com acetato deetila (50 ml_). A fase orgânica separada foi lavada com 1 : 1 v/v 2,0 M de hi-dróxido de sódio aquoso e salmoura saturada (50 mL), e salmoura meia sa-turada (50 mL), secada sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentradasob pressão reduzida para fornecer um xarope amarelo. A purificação porcromatografia instantânea empregando-se um gradiente de solvente de 0,5 a5% de solução de metanol saturada de amônia em diclorometano fornece125 mg (75%) de (r(2fí)-8-(2,6-diclorofenin-3.4-diidro-2H-cromen-2-Íllmetil)metilamina como um sólido branco. O produto foi dissolvido em 2-propanol(1 mL) e éter de dietila (2,5 mL) e uma solução de cloreto de hidrogênio (1,0M em éter de dietila, 0,39 mL, 0,39 mmol) foi adicionada seguida por hexano(3 mL). O precipitado branco resultante foi filtrado para fornecer 118 mg(64%) de cloridrato de (f(2fí)-8-(2.6-diclorofenil)-3,4-diidro-2H-cromen-2-illmetiljmetilamina como um sólido cristalino branco. HRMS: Calculado paraCi7H17CI2NO + H+, 322,07599; encontrado (ESI, [M+H]+), 322,0757.
Exemplo 36
Cloridrato de fr(2/?)-8-(2.6-diclorofenil)-3,4-diidro-2H-cromen-2-inmetil)amina:Etapa 1: Uma solução de 4-metilbenzenossulfonato de [(2fí)-8-(2,6-diclorofenil)-3,4-diidro-2H-cromen-2-il]metila, preparada no Exemplo 35,etapa 8 (308 mg, 0,664 mmol) e azida de sódio (173 mg, 2,66 mmols) emsulfóxido de dimetila anidroso (10 mL) foi aquecida até 75°C sob nitrogêniodurante 22 horas. A mistura de reação resfriada foi extinta pela adição deágua (20 mL) e a suspensão resultante agitada vigorosamente durante 5minutos. A mistura foi em seguida dividida entre acetato de etila (100 mL) eágua (100 mL), a fase orgânica separada, lavada com água (100 mL) e sal-moura saturada (100 mL), secada sobre sulfato de magnésio, filtrada e con-centrada sob pressão reduzida para fornecer um sólido creme. A purificaçãopor cromatografia instantânea empregando-se um gradiente de solvente de5% de acetato de etila em hexano fornece 210 mg (95%) de {[(2fl)-8-(2,6-diclorofenil)-3,4-diidro-2H-cromen-2-illmetil)azida como um sólido branco.MS (APPI) m/z 333,1 (M+1).
Etapa 2: A uma solução de {[(2f?)-8-(2,6-diclorofenil)-3,4-diidro-2H-cromen-2-il]metil}azida (0,21 g, 0,628 mmol) em tetraidrofurano (10 mL) eágua (1 mL) foi adicionada trifenilfosfina ligada por polímero (~3 mmols /g,0,628 g, 1,885 mmol) e a mistura de reação agitada em temperatura ambien-te durante 4 dias. A suspensão marrom foi em seguida filtrada através decelite, a massa filtrante lavada com acetato de etila (50 mL) e os filtradoscombinados concentrados sob pressão reduzida para fornecer um xaropeamarelo. A purificação por cromatografia instantânea empregando-se umgradiente de solvente de 0,5 a 5% de solução de metanol saturada de amô-nia em diclorometano fornece 159 mg (82%) de (r(2R)-8-(2.6-diclorofenil)-3,4-diidro-2H- cromen-2-illmetil)amina como um xarope incolor. O produto foidissolvido em 2-propanol (1 mL) e éter de dietila (2,5 mL) e uma solução decloreto de hidrogênio (1,0 M em éter de dietila, 0,517 mL, 0,517 mmol) foiadicionada seguida por hexano (2 mL). O precipitado branco resultante foifiltrado para fornecer 155 mg (72%) de cloridrato de (F(2fl)-8-(2,6-dicloro-fenil)-3,4-diidro-2H-cromen-2-inmetil)amina como um sólido cristalino branco,ponto de fusão 188 - 190°C; [a]D25 = - 6,74 ° (c = 5,4 mg/0,7 mL MeOH).HRMS: Calculado para Ci6Hi5CI2NO + H+, 308,06034; encontrado (ESI,[M+H]+), 308,0603.
Exemplo 37
Cloridrato de (r8-(2-clorofenil)-6-flúor-3,4-diidro-2/-/-cromen-2-illmetil)amina:
Etapa 1: A uma mistura de 2-bromo-4-fluorofenol (9,75 g, 0,051mol) e carbonato de potássio (7,76 g, 0,056 mol) em acetona (125 mL) foiadicionado brometo de alila (4,64 mL, 0,054 mol) e a mistura de reação a-quecida ao refluxo durante 3,5 horas. A mistura de reação resfriada foi emseguida despejada em água e a suspensão oleosa resultante extraída comdiclorometano (2 x 500 mL). Os extratos orgânicos combinados foram seca-dos sobre sulfato de magnésio, filtrados e concentrados sob pressão reduzi-da para fornecer 11,79 g (100%) de 1-(alilóxi)-2-bromo-4-fluorobenzeno co-mo um óleo amarelo. MS (ESI) m/z 229,9 (M+).
Etapa 2: Uma mistura de 1 -(alilóxi)-2-bromo-4-fluorobenzeno (3 g,0,013 mol) e etileno glicol (17 ml_) foi aquecida a 220°C em um pequenofrasco selado sob irradiação de microondas durante 20 minutos. A misturade reação resfriada foi em seguida despejada em 2 M de solução de hidróxi-do de sódio aquosa (150 ml_) e a suspensão leitosa resultante lavada cométer de dietila (150 ml_). A fase aquosa foi em seguida acidificada ao pH 1pela adição de ácido clorídrico concentrado e a suspensão oleosa resultanteextraída com éter de dietila (150 ml_). O extrato orgânico foi lavado com á-gua (2 x 100 ml_) e salmoura saturada (100 ml_), secado sobre sulfato demagnésio, filtrado e concentrado sob pressão reduzida para fornecer umóleo amarelo. A purificação por cromatografia instantânea empregando-seum gradiente de solvente de 0 a 1 % de acetato de etila em hexano fornece2,07 g (69%) de 2-alil-6-bromo-4-fluorofenol como um óleo incolor. MS (ESI)m/z 229,0 ([M-H]-).
Etapa 3: A uma solução de 2-alil-6-bromo-4-fluorofenol (7,14 g,0,0309 mol) em diclorometano anidroso (100 ml_) em temperatura ambientesob nitrogênio foi adicionado bis(acetonitrila)dicloropaládio (II) (0,4 g, 1,54mmol) e a mistura de reação aquecida ao refluxo durante 1 hora. Maisbis(acetonitrila)dicloropaládio (II) (0,1 g, 0,39 mmol) foi adicionado e aqueci-do ao refluxo continuado durante mais 1 hora. A mistura de reação resfriadafoi em seguida concentrada sob pressão reduzida para fornecer um semi-sólido marrom. A purificação por cromatografia instantânea empregando-seum gradiente de solvente de 0 a 2% de acetato de etila em hexano fornece6,44 g (90%) de 2-bromo-4-flúor-6-r(1 E)-prop-1 -enillfenol como um sólidobranco. MS (ESI) m/z 229 ([M-H]').
Etapa 4: A uma solução de 2-bromo-4-flúor-6-[(1E)-prop-1-enil]fenol (6,37 g, 0,0276 mol), éster de 2-hidróxi-but-3-enila de ácido tolueno-4-sulfônico (8,8 g, 0,0363 mol) e trifenilfosfina (10,12 g, 0,0386 mol) em tolue-no anidroso (200 ml_) a 0°C sob nitrogênio foi adicionada uma solução deazodicarboxilato de dietila (6,72 g, 0,0386 mol) em tolueno anidroso (100ml_) durante 10 minutos em seguida a mistura de reação agitada em tempe-ratura ambiente durante 19 horas. A reação foi extinta pela adição de água(400 ml_), agitada vigorosamente durante 5 minutos e a suspensão oleosaresultante extraída com éter de dietila (300 ml_). A fase orgânica foi separa-da, lavada com água (2 x 500 ml_), e salmoura saturada (400 ml_), secadasobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida parafornecer um óleo amarelo. A purificação por cromatografia instantânea em-pregando-se um gradiente de solvente de 2 a 10% de acetato de etila emhexano fornece 12,11 g (96%) de 4-metilbenzenossulfonato de 2-(2-bromo-4-flúor-6-[( 1 E)-prop-1 -enillfenóxilbut-3-enila como um óleo incolor. HRMS:Calculado para C2oH2oBrF04S + NH4+, 472,05879; encontrado (ESI, [M+NH4]+),472,0581.
Etapa 5: A uma solução de 4-metilbenzenossulfonato de 2-{2-bromo-4-flúor-6-[(1E)-prop-1-enil]fenóxi}but-3-enila (10,95 g, 0,024 mol) emdiclorometano seco (300 ml_) em temperatura ambiente sob nitrogênio foiadicionado benzilideno-bis(tricicloexilfosfina)diclororrutênio (1,97 g, 2,4mmols) e a mistura de reação agitada em temperatura ambiente durante 5dias. A mistura de reação foi em seguida concentrada sob pressão reduzidaa um pequeno volume e diretamente pré-absorvida em sílica-gel. A purifica-ção por cromatografia instantânea empregando-se um gradiente de solventede 5 a 30% de acetato de etila em hexano fornece 9,5 g (96%) de 4;metilbenzenossulfonato de (8-bromo-6-flúor-2H-cromen-2-il)metila como umsólido cinzento.
HRMS: Calculado para Ci7Hi4BrF04S + NH4+, 430,01184; encontrado (ESI,[M+NH4]+),430,0116.
Etapa 6: Uma solução de 4-metilbenzenossulfonato de (8-bro-mo-6-flúor-2H-cromen-2-il)metila (300 mg, 0,73 mmol) em etanol absoluto foiadicionada a 5% de platina sulfetada sobre carbono (50 mg) e a mistura hi-drogenada em 38,66 kg/m2 de hidrogênio durante 1 hora. A mistura foi emseguida filtrada através de celite e o filtrado concentrado sob pressão redu-zida para fornecer um semi-sólidó branco. A purificação por cromatografiainstantânea empregando-se um gradiente de solvente de 5 a 25% de acetatode etila em hexano fornece 148 mg (49%) de 4-metilbenzenossulfonato (8-bro-mo-6-flúor-3.4-diidro-2H-cromen-2-il)metila como um sólido branco.
HRMS: Calculado para Ci7Hi6BrF04S + H+, 415,00095; encontrado (ESI,[M+H]+), 415,0004.
Etapa 7: A uma solução de 4-metilbenzenossulfonato de (8-bromo-6-flúor-3,4-diidro-2H-cromen-2-il)metila (0,33 g, 0,795 mmol) e ácido 2-cloro-fenilborônico (249 mg, 1,589 mmol) em dioxano (9 ml_) foi adicionado umasolução de carbonato de potássio (329 mg, 2,38 mmols) em água (3 ml_) e amistura purgada com nitrogênio durante 20 minutos. Trans-diclorobis(tri-o-tolilfosfina)paládio (II) (31,2 mg, 0,0397 mmol) foi adicionado e a mistura dereação aquecida ao refluxo durante 18 horas. A mistura de reação resfriadafoi em seguida dividida entre acetato de etila (100 ml_) e 2,0 M de hidróxidode sódio aquoso (100 ml_). A camada orgânica foi separada, lavada comágua (100 ml_) e salmoura saturada (100 ml_), secada sobre sulfato de mag-nesio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para fornecer um xaropeamarelo. A purificação por cromatografia instantânea empregando-se umgradiente de solvente de 5 a 20% de acetato de etila em hexano fornece 253mg (71%) de éster de 8-(2-cloro-fenil)-6-flúor-croman-2-ilmetila de ácido to-lueno-4-sulfônico como um xarope incolor. MS (ESI) m/z 464 ([M+NH4]+).
Etapa 8: Uma solução de éster de 8-(2-cloro-fenil)-6-flúor-croman-2-ilmetila de ácido tolueno-4-sulfônico (253 mg, 0,566 mmol) e azida de só-dio (147 mg, 2,264 mmols) em sulfóxido de dimetila anidroso (8 ml_) foi a-quecida até 70°C sob nitrogênio durante 20 horas. A mistura de reação res-friada foi extinta pela adição de água (30 ml_) e a suspensão resultante agi-tada vigorosamente durante 10 minutos. A mistura foi em seguida divididaentre acetato de etila (100 ml_) e água (100 ml_), a fase orgânica separada,lavada com água (100 ml_) e salmoura saturada (100 ml_), secada sobre sul-fato de magnésio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para fornecer170 mg (95%) de 2-azidometil-8-(2-cloro-fenil)-6-flúor-cromano como um xa-rope incolor.
Etapa 9: A uma solução de 2-azidometil-8-(2-cloro-fenil)-6-flúor-cromano (170 mg, 0,535 mmol) em tetraidrofurano (5 ml_) e água (0,5 ml_) foiadicionado trifenilfosfina ligada por polímero (~ 3 mmols/g, 0,535 g, 1,605mmol) e a mistura de reação agitada em temperatura ambiente durante 24horas. A suspensão marrom foi em seguida filtrada através de celite, a mas-sa filtrante lavada com acetato de etila (50 ml_) e os filtrados combinadosconcentrados sob pressão reduzida para fornecer um xarope amarelo. Oproduto foi dissolvido em 2-propanol (1 ml_) e éter de dietila (2 ml_) e umasolução de cloreto de hidrogênio (1,0 M em éter de dietila, 0,51 ml_, 0,51mmol) foi adicionada seguida por hexano (4 ml_). O precipitado branco resul-tante foi filtrado para fornecer 118 mg (67%) de cloridrato de {f8-(2-clorofenil)-6-flúor-3,4-diidro-2H-cromen-2-il1metillamina como um sólido branco. HRMS:Calculado para Ci6H15CIFNO + H+, 292,08990; encontrado (ESI, [M+H]+),292,0903.
Exemplo 38
Cloridrato de 1-r(2/?)-6-flúor-8-(2-metoxifenil)-3.4-diidro-2,3-cromen-2-in me-tanamina:
Etapa 1: A uma solução de 2-bromo-4-flúor-6-(prop-1-enil)fenol,preparada no Exemplo 37, etapa 4 (4,5 g, 0,019 mol) e éster de 2-hidróxi-but-3-enila de ácido (S)-tolueno-4-sulfônico (7,07 g, 0,028 mol) e trifenilfosfi-na (11,22 g, 0,043 mol) em THF anidroso (200 mL) em temperatura ambien-te foi adicionado azodicarboxilato de dietila (7,7 ml_, 0,047 mol) em seguidaa mistura de reação agitada em temperatura ambiente durante 19 horas. Areação foi extinta pela adição de água (100 ml_), agitada vigorosamente du-rante 5 minutos e a suspensão oleosa resultante extraída com cloreto demetileno (300 ml_). A fase orgânica foi separada, lavada com água (2 x 100ml_), e salmoura saturada (100 mL), secada sobre sulfato de sódio anidroso,filtrada e concentrada sob pressão reduzida para fornecer um óleo amarelo.A purificação por cromatografia instantânea empregando-se um gradiente desolvente de 0 a 20% de acetato de etila em hexano fornece 7.26 g (82%) de4-metilbenzenossulfonato de (2)-2-[2-bromo-4-flúor-6-(prop-1 -eniQfenóxflbut-3-enila como um óleo incolor. MS (ES) m/z472,1 ([M+NH4]+).
Etapa 2: A uma solução de 4-metilbenzenossulfonato de (f?)-2-[2-bromo-4-flúor-6-(prop-1-enil)fenóxi]but-3-enila (7,26 g, 0,016 mol) em di-clorometano seco (300 mL) em temperatura ambiente sob nitrogênio foi adi-cionado benzilideno-bis(tricicloexilfosfina)-diclororutênio (2,6 g, 3,2 mmols) ea mistura de reação agitada em temperatura ambiente durante 18 horas. Amistura de reação foi em seguida concentrada sob pressão reduzida a umpequeno volume e diretamente pré-absorvida em sílica-gel. A purificação porcromatografia instantânea empregando-se um gradiente de solvente de 5 a30% de acetato de etila em hexano fornece 6,7 g (100%) de (R)-(8-bromo-6-flúor-2/-/-cromen-2-il)metil-4-metilbenzenossulfonato como um sólido cinzen-to. [a]D25 = +206,6 ° (aprox. 1% de solução em MeOH); MS (ES) m/z 430,0([M+NH4]+).
Etapa 3: A uma solução de (f?)-(8-bromo-6-flúor-2H-cromen-2-il)metil-4-metilbenzenossulfonato (0,40 g, 0,97 mmol) e ácido 2-metoxifenilbo-rônico (0,4 g, 2,9 mmols) em dioxano (10 mL) foi adicionado carbonato depotássio (0,33 g, 2,4 mmols), diclorobis(tri-o-tolilfosfina)paládio (II) (23 mg,0,029 mmol) e água (2 mL). A mistura de reação foi aquecida ao refluxo du-rante 2 horas. A mistura de reação resfriada foi em seguida dividida entreacetato de etila (100 mL) e 2,0 M de hidróxido de sódio aquoso (100 mL). Acamada orgânica foi separada, lavada com água (100 mL) e salmoura satu-rada (100 mL), secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentra-da sob pressão reduzida. A purificação por cromatografia instantânea em-pregando-se um gradiente de solvente de 0 a 20% de acetato de etila emhexano fornece 0,46 g (100%) de 4-metilbenzenossulfonato de (fl)-6-flúor-8-(2-metoxifenil)-2H-cromen-2-il)metila como um óleo incolor. MS (ES) m/z441,0 ([M+H]+).
Etapa 4: Uma solução de 4-metilbenzenossulfonato de (R)-6-flúor-8-(2-metoxifenil)-2H-cromen-2-il)metila (0,46 g, 1,04 mmol) em etanolabsoluto foi adicionada ao oxido de platina (IV) (50 mg) e a mistura hidroge-nada em 31,63 kg/m2 (45 psig) de hidrogênio durante 18 horas. A mistura foiem seguida filtrada através de celite e o filtrado concentrado sob pressãoreduzida para fornecer um semi-sólido branco. A purificação por cromatogra-fia instantânea empregando-se um gradiente de solvente de 5 a 25% de ace-tato de etila em hexano fornece 0,40 g (86%) de 4-metilbenzenossulfonatode (R)-6-flúor-8-(2-metoxifenil)croman-2-il)metila como um óleo incolor. MS(APPI) m/z 443 ([M+H]+).
Etapa 5: Uma solução de 4-metilbenzenossulfonato de (fl)-6-flúor-8-(2-metoxifenil)croman-2-il)metila (400 mg, 0,90 mmol) e azida de só-dio (290 mg, 4,5 mmols) em DMF anidroso (20 ml_) foi aquecida até 70°Csob nitrogênio durante 20 horas. A mistura de reação resfriada foi extintapela adição de água (30 ml_) e a suspensão resultante agitada vigorosamen-te durante 10 minutos. A mistura foi em seguida dividida entre acetato deetila (100 ml_) e água (100 ml_), a fase orgânica separada, lavada com água(100 ml_) e salmoura saturada (100 ml_), secada sobre sulfato de sódio ani-droso, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. Cromatografia com 0-20% de acetato de etila em hexanos forneceu 0,21 g (74%) de (fl)-2-(azido-metil)-6-flúor-8-(2-metoxifenil)-croman como um óleo incolor. MS (APPI) m/z 313([M+H]+).
Etapa 6: A uma solução de (f?)-2-(azidometil)-6-flüor-8-(2-metoxi-fenil)-croman (210 mg, 0,67 mmol) em tetraidrofurano (15 mL) e água (0,5ml_) foi adicionada trifenilfosfina (0,21 g, 0,80 mmol) e a mistura de reaçãoagitada em temperatura ambiente durante 24 horas. Cromatografia com 0 a10% de metanol em cloreto de metileno de etila mais 1% de NH4OH forne-ceu í(fl)-6-flúor-8-(2-metoxirfenil)- 3,4-diidro-2H-cromen-2-illmetanaminacomo um óleo incolor. O óleo foi dissolvido em acetato de etila e feito emseu sal de cloridrato (0,95 g, 69%) como um sólido branco empregando-seácido clorídrico eteral em excesso, ponto de fusão 100°C decomposto; MS(ES) m/z 288.1 ([M+H]+); [a]D25 = -34,64 ° (c = 5,7mg/0,7mL MeOH).Análise elementar para C17Hi8FN02 • HCI • 0,3 H20: Teoria: C, 62,03; H,6,00; N, 4,25. Encontrado: C, 62,24; H, 6,47; N, 4,01.
Exemplo 39
Cloridrato de (r(2ff)-8-(2-clorofenil)-6-flúor-3,4-diidro-2H-cromen-2-illmetil)metilamina:
Etapa 1: 4-metilbenzenossulfonato de (8-bromo-6-flúor-3,4-diidro-2H-cromen-2-il)metila racêmico, preparada no Exemplo 37, etapa 6 foi dis-solvido em acetonitrila e a solução resultante injetada em um instrumentoSupercritical Fluid Cromatography. Os enantiômeros resolvidos de linha debase foram coletados empregando-se as condições descritas abaixo.Coluna: OJ-H (4,6 x 250mm)Fase Móvel: 20% de etanol / 80% C02Temperatura de Coluna: 35°CTaxa de Fluxo: 2 ml_/ minutoComprimento de Onda: 222 nm
4-metilbenzenossulfonato de f(2R)-8-bromo-6-flúor-3,4-diidro-2H-cromen-2-illmetila
(98,2 % de excesso enantiomérico) foi isolado como pico 1.MS (ESI) m/z415 ([M+H]+).
4-metilbenzenossulfonato de í(2S)-8-bromo-6-flúor-3,4-diidro-2H-cromen-2-illmetila
(98,6% de excesso enantiomérico) foi isolado como pico 2.
[a]D25 = +25° (c = 0,0107 g/mL, DMSO); MS (ESI) m/z 415 ([M+H]+).
Etapa 2: Cloridrato de {[(2fl)-8-(2-c!orofenil)-6-flúor-3,4-diidro-2H-cromen-2-il]metil}metilamina foi preparado de acordo com o Exemplo 3, substi-tuindo 4-metilbenzenossulfonato de ((2/?)-8-{[(trifluorometil)sulfonil]óxi}3,4-diidro-2H-cromen-2-il)metila com 4-metilbenzenossulfonato de [(2f?)-8-bromo-6-flúor-3,4-diidro-2H-cromen-2-il]metila e ácido 2,5-diclorofenilborônico comácido 2-clorofenilborônico na etapa 2. MS (ESI) m/z 306 ([M+H]+).
Exemplo 40
Cloridrato de (f(2/?)-8-(2,5-diclorofenil)-6-flúor-3,4-diidro-2H-cromen-2-illmetil) metilamina: Preparado de acordo com o Exemplo 3, substituindo4-metilbenzenossulfonato de ((2fí)-8-{[(trifluorometil)sulfonil]óxi}3,4-diidro-2H-cromen-2-il)metila por 4-metilbenzenossulfonato de [(2/?)-8-bromo-6-flúor-3,4-diidro-2AY-cromen-2-il]metila na etapa 2. MS (ESI) m/z 340 ([M+H]+).
Exemplo 41
Cloridrato de {f(2fí)-8-(2,4-diclorofenil)-6-flúor-3,4-diidro-2H-cro-men-2-il1metil)metilamina: Preparado de acordo com o Exemplo 3, substitu-indo 4-metilbenzenossulfonato de ((2f?)-8-{[(trifluorometil)sulfonil]óxi}-3,4-diidro-2H-cromen-2-il)metila por 4-metilbenzenossulfonato de [(2fl)-8-bromo-6-flúor-3,4-diidro-2/-/-cromen-2-il]metila e ácido 2,5-diclorofenilborônico porácido 2,4-diclorofenilborônico na etapa 2. MS (ESI) m/z 340 ([M+H]4).
Exemplo 42
Cloridrato de (f(2f?)-6-flúor-8-fenil-3,4-diidro-2H-cromen-2-inmetil)metilamina: Preparado de acordo com o Exemplo 3, substituindo 4-metilben-zenossulfonato de ((2fí)-8-{[(trifluorometil)sulfonil]óxi}-3,4-diidro-2H-cromen-2-il)metila por 4-metilbenzenossulfonato de [(2fl)-8-bromo-6-flúor-3,4-diidro-2H-cromen-2-il]metila e ácido 2,5-diclorofenilborônico por ácido fenilborônicona etapa 2. MS (ESI) m/z 272 ([M+H]+).
Exemplo 43
Cloridrato de (r(2fí)-6-flúor-8-(2-metilfenil)-3,4-diidro-2fí-cromen-2-il1metil)metilamina: Preparado de acordo com o Exemplo 3, substituindo 4-metilbenzenossulfonato de ((2fl)-8-{[(trifluorometil)sulfonil]óxi}-3,4-diidro-2H-cromen-2-il)metila por 4-metilbenzenossulfonato de [(2fl)-8-bromo-6-flúor-3,4-diidro-2/7-cromen-2-il]metila e ácido 2,5-diclorofenilborônico por ácido 2-metilfenilborônico na etapa 2. MS (ESI) m/z286 ([MH-H]+).
Exemplo 44
Cloridrato de (f(2/?)-6-flúor-8-piridin-3-il-3,4-diidro-2H-cromen-2-illmetiDmetilamina: Preparado de acordo com o Exemplo 3, substituindo 4-metil-benzenossulfonato de ((2/?)-8-{[(trifluorometil)sulfonil]óxi}-3,4-diidro-2Ay-cro-men-2-il)metila por 4-metilbenzenossulfonato de [(2F?)-8-bromo-6-flúor-3,4-diidro-2H-cromen-2-il]metila e ácido 2,5-diclorofenilborônico por ácido 3-piridinaborônico na etapa 2. MS (ESI) m/z273 ([M+H]+).
Exemplo 45
Cloridrato de (r(2/?)-8-(2-clorofenil)-6-flúor-3,4-diidro-2H-cromen-2-il1metil)amina: Preparado de acordo com o Exemplo 11, substituindo 4-metil-benzenossulfonato de ((2fí)-8-{[(trifluorometil)sulfonil]óxi}-3,4-diidro-2H-cro-men-2-il)metila por 4-metilbenzenossulfonato de [(2fí)-8-bromo-6-flúor-3,4-diidro-2H-cromen-2-il]metila na etapa 1. MS (ESI) m/z292 ([M+H]+).
Exemplo 46
Cloridrato de ir(2fí)-8-(2,5-diclorofenil)-6-flúor-3,4-diidro-2/-/-cro-men-2-illmetil) amina: Preparado de acordo com o Exemplo 11, substituindo4-metilbenzenossulfonato de ((2fí)-8-{[(trifluorometil)sulfonil]óxi}-3,4-diidro-2H-cromen-2-il)metila por 4-metilbenzenossulfonato de [(2fl)-8-bromo-6-flúor-3,4-diidro-2/-/-cromen-2-il]metila e ácido 2-clorofenilborônico por ácido2,5-diclorofenilborônico na etapa 1. MS (ESI) m/z 326 ([M+H]+).
Exemplo 47
Cloridrato de (f(2fí)-8-(2,4-diclorofenil)-6-flúor-3,4-diidro-2H-cro-men-1-illmetil)amina: Preparado de acordo com o Exemplo 11, substituindo4-metilbenzenossulfonato de ((2fí)-8-{[(trifluorometil)sulfonil]óxi}-3,4-diidro-2H-cromen-2-il)metila por 4-metilbenzenossulfonato de [(2fl)-8-bromo-6-flúor-3,4-diidro-2H-cromen-2-il]metila e ácido 2-clorofenilborônico por ácido2,4-diclorofenilborônico na etapa 1. MS (ESI) m/z 326 ([M+H]+).
Exemplo 48
Cloridrato de {r(2fí)-6-flúor-8-fenil-3,4-diidro-2H-cromen-2-inmetil)amina: Preparado de acordo com o Exemplo 11, substituindo 4-metilbenze-nossulfonato de ((2fí)-8-{[(trifluorometil)sulfonil]óxi}-3,4-diidro-2H-cromen-2-il)metila por 4-metilbenzenossulfonato de [(2fí)-8-bromo-6-flúor-3,4-diidro-2/-/-cromen-2-il]metila e ácido 2-clorofenilborônico por ácido fenilborônico naetapa 1. MS (ESI) m/z 258 ([M+H]+).
Exemplo 49
Cloridrato {r(2fí)-6-flúor-8-(2-metilfenil)-3,4-diidro-2H-cromen-2-inmetillamina: Preparado de acordo com o Exemplo 11, substituindo 4-metil-benzenossulfonato de ((2/?)-8-{[(trifluorometil)sulfonil]óxi}-3,4-diidro-2H-cro-men -2-il)metila por 4-metilbenzenossulfonato de [(2fl)-8-bromo-6-flúor-3,4-diidro-2H-cromen-2-il]metila e ácido 2-clorofenilborônico por ácido 2-metilfe-nilborônico na etapa 1. MS (ESI) m/z272 ([M+H]+).
Exemplo 50
Cloridrato de (f(2fí)-6-flúor-8-piridin-3-il-3,4-diidro-2H-cromen-2-illmetiDamina: Preparado de acordo com o Exemplo 11, substituindo 4-metilbenzenossulfonato de ((2H)-8-{[(trifluorometil)sulfonil]óxi}-3,4-diidro-2H-cromen-2-il)metila por 4-metilbenzenossulfonato de [(2fí)-8-bromo-6-flúor-3,4-diidro-2H-cromen-2-il]metila e ácido 2-clorofenilborônico por ácido 3-piridinaborônico na etapa 1.MS (ESI) m/z259([M+H]+).Exemplo 51
Cloridrato de (f(2S)-8-(2-clorofenil)-6-flúor-3,4-diidro-2H-cromen-2-illmetil)amina: Preparado de acordo com o Exemplo 11, substituindo 4-metilbenzenossulfonato de ((2fí)-8-{[(trifluorometil)sulfonil]óxi}-3,4-diidro-2/-/-cromen-2-il)metila por 4-metilbenzenossulfonato de [(2S)-8-bromo-6-flúor-3,4-diidro-2H-cromen-2-il]metila na etapa 1. MS (ESI) m/z292 ([M+H]+).
Exemplo 52
Cloridrato de {r(2S)-6-flúor-8-fenil-3,4-diidro-2H-cromen-2-illmetil)amina: Preparado de acordo com o Exemplo 11, substituindo 4-metilbenze-nossulfonato de((2fí)-8-{[(trifluorometil)sulfonil]óxi}-3,4-diidro-2H-cromen-2-il)metila por 4-metilbenzenossulfonato de [(2S)-8-bromo-6-flúor- 3,4-diidro-2/-/-cromen-2-il]metila e ácido 2-clorofenilborônico por ácido fenilborônico naetapa 1. MS (ES) m/z 258,1 ([M+H]+).
Exemplo 53
Cloridrato de (r(2S)-6-flúor-8-(2-metilfenil)-3,4-diidro-2/-/-cromen-2-il1metil)amina: Preparado de acordo com o Exemplo 11, substituindo 4-metilbenzenossulfonato de ((2fí)-8-{[(trifluorometil)sulfonil]óxi}-3,4-diidro-2H-cromen-2-il)metila por 4-metilbenzenossulfonato de [(2S)-8-bromo-6-flúor-3,4-diidro-2H-cromen-2-il]metila e ácido 2-clorofenilborônico por ácido 2- metilfenilborônico na etapa 1. MS (ES) m/z 272,1 ([M+H]+).
Exemplo 54
Cloridrato de |[(2S)-6-flúor-8-piridin-3-il-3,4-diidro-2H-cromen-2-ilImetiPamina: Preparado de acordo com o Exemplo 11, substituindo 4-metil-benzenossulfonato de ((2fí)-8-{[(trifluorometil)sulfonil]óxi}-3,4-diidro-2H-cromen2-il)metila por 4-metilbenzenossulfonato de [(2S)-8-bromo-6-flúor-3,4-diidro-2/-/-cromen-2-il]metila e ácido 2-clorofenilborônico por ácido 3-piridinabo-rônico na etapa 1.
MS (ESI) m/z 259 ([M+H]+).
Exemplo 55
Cloridrato de ff(2S)-8-(2,5-diclorofenil)-6-flúor-3,4-diidro-2H-cro-men-2-il1metil)ainina: Preparado de acordo com o Exemplo 11, substituindo4-metilbenzenossulfonato de ((2f?)-8-{[(trifluorometil)sulfonil]óxi}-3,4-diidro-2H-cromen-2-il)metila por 4-metilbenzenossulfonato de [(2S)-8-bromo-6-flúor-3,4-diidro-2H-cromen-2-il]metila e ácido 2-clorofenilborônico por ácido2,5-diclorofenilborônico na etapa 1.MS (ES) m/z 326,0 ([M+H]+).
Exemplo 56
Cloridrato de (r(2S)-8-(2,4-diclorofenil)-6-flúor-3.4-diidro-2H-cro-men-2-inmetil)amina: Preparado de acordo com o Exemplo 11, substituindo4-metilbenzenossulfonato de ((2fí)-8-{[(trifluorometil)sulfonil]óxi}-3,4-diidro-2H-cromen-2-il)metila por 4-metilbenzenossulfonato de [(2S)-8-bromo-6-flúor-3,4-diidro-2H-cromen-2-il]metila e ácido 2-clorofenilborônico por ácido2,4-diclorofenilborônico na etapa 1. MS (ES) m/z 326,1 ([MH-H]+).
Exemplo 57
Cloridrato de {f(2fí)-8-(2,6-diclorofenil)-6-flúor-3,4-diidro-2H-cromen-2-il1metil)amina:
Etapa 1: A uma solução de 2,6-diclorobromobenzeno (3,5 g,15,7 mmols) e hidróxido de sódio (3,14 g, 78,5 mmols) em DME-água (2:1)foi adicionado ácido borônico de 5-flúor-2-metoxibenzeno (4,0 g, 23,5 mmols) a90°C, seguido por tetracis(trifenilfosfina)paládio(0) (0,9 g, 0,78 mmol). A mis-tura de reação foi aquecida a 90°C durante a noite e resfriada até a tempera-tura ambiente. A mistura foi extraída com cloreto de metileno e lavada comágua. O solvente orgânico foi removido a vácuo. Cromatografia com 5% deacetato de etila em hexanos forneceu 2,62 g (87%) de 2',6 '-dicloro-5 -flúor-2-metoxibifenila como um óleo incolor. MS (El) m/z 270 (M+).
Etapa 2: A uma solução de 2',6'-dicloro-5-flúor-2-metoxbifenila(12,44 g, 46 mmols) em cloreto de metileno (200 ml_) foi adicionado tribro-meto de boro (10,8 mL, 92 mol) a -78°C. A mistura resultante foi agitada a-78°C até a temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foidespejada no NH4OH gelado e extraída com cloreto de metileno. A camadaorgânica foi lavada com água e secada sobre sulfato de sódio anidroso efiltrada. O solvente foi removido a vácuo. Cromatografia com 10 a 40% deacetato de etila em hexanos forneceu 11,63 g (98%) de 2',6'-dicloro-5-fluorobifenil-2-ol como um óleo incolor. MS (ES) w/z 255,1 ([M -H]").
Etapa 3: A uma solução de 2',6'-dicloro-5~fluorobifenil-2-ol (11,63g, 45 mmols) em DMF (150 ml_) foi adicionado brometo de alila (5,8 ml_, 67,5mmols) e carbonato de potássio (18,6 g, 135 mmols) em temperatura ambi-ente. A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante anoite e despejada em água. A mistura foi extraída com cloreto de metileno elavada com água. O solvente foi removido a vácuo. Cromatografia com 0-30% de acetato de etila em hexanos forneceu 12,7 g (94%) de 2-alilóxi-2',6'-dicloro-5-fluorobifenila como um óleo amarelo claro. MS (El) m/z 296 (M+).
Etapa 4: Uma solução de 2-alilóxi-2',6'-dicloro-5-fluorobifenila(11,02 g, 37 mmols) em decaidronaftaleno (100 ml_) foi refluxada durante 38horas. O solvente foi removido a vácuo. Cromatografia com 0-20% de aceta-to de etila em hexanos forneceu 9,26 g (84%) de 3-alil-2',6'-dicloro-5-fluorobifenil-2-ol como um óleo amarelo claro. MS (ES) m/z 295,0 ([M -H]").
Etapa 5: Uma solução de 3-alil-2',6'-dicloro-5-fluorobifenil-2-ol(6,0 g, 20 mmols) e bis(acetonitrila)dicloropaládio (II) (0,53 g, 2,1 mmols) emcloreto de metileno foi refluxada durante 24 horas. O solvente foi removido avácuo. Cromatografia com 0-30% de acetato de etila em hexanos forneceu3,0 g (50%) de 2'.6'-dicloro-5-flúor-3-(prop-1-enil)bifenil-2-ol como um óleoincolor. MS (ES) m/z295,0 ([M -H]").
Etapa 6: A uma solução de 2',6'-dicloro-5-flúor-3-(prop-1-enil)-bifenil-2-ol (2,98 g, 10,0 mmols), p-tosilato de (S)-2-hidróxi-3-buten-1-ila(3,64 g, 15,0 mmols) e trifenilfosfina (5,3 g, 20,0 mmols) em tetraidrofuranoanidroso (50 ml_) foi adicionado em gotas dietilazodicarboxilato (4,0 mL, 25,0mmols) e a mistura de reação agitada em temperatura ambiente durante 16horas. A mistura foi extraída com cloreto de metileno e lavada com água. Osolvente foi removido a vácuo. Cromatografia com 0-30% de acetato de etilaem hexanos forneceu 3,0 g (57 %) de benzenossulfonato de 4-metil (fí)-2-(2',6'-dicloro-5-flúor-3-(prop-1-enil)bifenil-2-ilóxi)but-3-enila como um óleoamarelo claro. [a]D25 = - 4 °(0,9% de solução em MeOH); MS (ES) m/z 538,1(M + NH4]+).
Etapa 7: A uma solução de benzenossulfonato de 4-metil (fí)-2-(2',6'-dicloro-5-flúor-3-(prop-1-enil)bifenil-2-ilóxi)but-3-enila (3,0 g, 5,7 mmols)em cloreto de metileno anidroso (50 mL) em temperatura ambiente sob ni-trogênio foi adicionado benzilideno-bis(tricicloexilfosfina)-diclororutênio (0,94g, 1,14 mmol) e a mistura de reação agitada em temperatura ambiente du-rante a noite. A mistura de reação resfriada foi concentrada a um pequenovolume sob pressão reduzida. Cromatografia com 0-15% de acetato de etilaem hexanos forneceu 1,80 g (65%) de 4-metilbenzenossulfonato de URU8-(2,6-diclorofenil)-6-flúor-2rt-cromen-2-illmetila como uma espuma marrom.[a]D25 = + 185,2 ° (c 1% de solução em MeOH); MS (ESI) m/z 496,0 ([MH-NH4]+).
Etapa 8: Uma solução de 4-metilbenzenossulfonato de [(R)-{8-(2,6-diclorofenil)-6-flúor-2H-cromen-2-il]metila (0,6 g, 1,25 mmol) em acetatode etila/etanol (10/10 ml_) foi adicionado oxido de platina(IV) (45 mg, 0,198mmol) e a mistura hidrogenada em 31,63 kg/m2 de hidrogênio durante 2 ho-ras. A mistura de reação foi em seguida filtrada através de celite e o filtradoconcentrado sob pressão reduzida. Cromatografia com 0-15% de acetato deetila em hexanos forneceu 0,48 g (80%) de 4-metilbenzenossulfonato der(R)-8-(2.6-diclorofenil)-6-fluorocroman-2-il1metila como um óleo incolor.[a]D25 = + 9,51 ° (c 5,3 mg/0,7 ml_ MeOH); MS (ES) m/z 498,0 ([M+NH4]+).
Etapa 9: Uma solução de 4-metilbenzenossulfonato de (R)-8-(2,6-diclorofenil)-6-fluorocroman-2-il]metila (460 mg, 0,96 mmol) e azida desódio (0,31 g, 4,8 mmols) em DMF anidroso (20 ml_) foi aquecida até 90°Csob nitrogênio durante a noite. A mistura de reação resfriada foi extinta pelaadição de água (20 ml_). A mistura foi em seguida dividida entre acetato deetila (100 ml_) e água (100 ml_), a fase orgânica separada, lavada com água(100 ml_) e salmoura saturada (100 ml_), secada sobre sulfato de sódio ani-droso, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para fornecer um sólidocreme. Cromatografia com 0-15% de acetato de etila em hexanos fornece270 mg (83%) de (R)-2-(azidometil)-8-(2,6-diclorofenil)-6-fluorocroman comoum óleo amarelo claro. [a]D25 = + 19,82 ° (c 5,3 mg/0,7 ml_ MeOH); MS (El)m/z 351 (M+).
Etapa 10: A uma solução de (R)-2-(azidometil)-8-(2,6-dicloro-fenil)-6-fluorocroman (0,26 g, 0,73 mmol) em tetraidrofurano (10 ml_) e água(1 ml_) foi adicionada trifenilfosfina ligada por polímero (~3 mmols/g, 0,74 g,2,2 mmols) e a mistura de reação agitada em temperatura ambiente durante2 dias. A suspensão marrom foi em seguida filtrada através de celite, a mas-sa filtrante lavada com acetato de etila (50 ml_) e os filtrados combinadosconcentrados a vácuo. O solvente foi removido a vácuo. Cromatografia com0 a 10% de metanol em cloreto de metileno mais 1% de NH4OH forneceu(f(fí)-8-(2,6-diclorofenil)-6-flúor-3,4-diidro-2H-cromen-2-illmetil)amina comoum óleo incolor. O óleo incolor foi dissolvido em acetato de etila e feito emseu sal de cloridrato (0,18 g, 67%) como um sólido cristalino branco empre-gando-se ácido hidoclórico etéreo em excesso, ponto de fusão 190-192°C;MS (ES) m/z 326,0 ([M + H]+); [a]D25 = - 4,39 ° (c 1 % de solução em MeOH).
Análise elementar para C16HÍ4CI2NFO • HCI:
Teoria: C, 52,99; H, 4,17; N, 3.86.
Encontrado: C, 52,99; H, 3,72; N, 3,75
Exemplo 58
Cloridrato de N-ir(2fí)-8-(2,6-diclorofenil)-6-flúor-3,4-diidro-2H-cromen-2-illmetiDetanamina:
Etapa 1: Uma solução de 4-metilbenzenossulfonato de (R}-8-(2,6-diclorofenil)-6-fluorocroman-2-il]metila, preparada no Exemplo 57, etapa8 (100 mg, 0,21 mmol) e etilamina (2,0 M em THF, 1,0 ml_, 2,1 mmols) emDMSO anidroso foi aquecida a 45°C durante 18 horas. A mistura foi em se-guida dividida entre acetato de etila (100 ml_) e água (100 ml_), a fase orgâ-nica separada, lavada com água (100 ml_) e salmoura saturada (100 ml_),secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada sob pressãoreduzida. Cromatografia de coluna em sílica-gel com 0 a 10% de metanol emcloreto de metileno mais 1% de NH4OH forneceu N-{[(2ft)-8-(2,6-diclorofenil)-6-flúor-3,4-diidro-2/-/-cromen-2-il]metil}etanamina como um óleoamarelo. O óleo amarelo foi dissolvido em acetato de etila e feito em seu salde cloridrato (52 mg, 69%) como um sólido cristalino branco empregando-seácido hidoclórico etéreo em excesso, ponto de fusão > 225°C; MS (El) m/z349 (M+); [a]D25 = - 50,0° (c = 1% de solução de MeOH); MS (ES) m/z 354,1;
Análise elementar para C18Hi8CI2FNO • HCI:
Teoria: C, 55,33; H, 4,90; N, 3,58.Encontrado: C, 55,01; H, 4,95; N, 3,50.
Exemplo 59
Cloridrato de (f(2R)-8-(2,6-diclorofenil)-2H-cromen-2-illmetil) me-tilamina: A uma solução de 4-metilbenzenossulfonato de [(2fl)-8-(2,6-diclorofenil)-2/-/-cromen-2-il]metila, preparada no Exemplo 35, etapa 7 (0,33g, 0,715 mmol) em sulfóxido de dimetila anidroso (1,2 ml_) foi adicionadauma solução de metilamina (2,0 M em tetraidrofurano, 3,58 ml_, 7,15 mmols)e a mistura aquecida a 60°C em um pequeno frasco selado durante 26 ho-ras. A mistura de reação resfriada foi em seguida despejada em 1 : 1 v/v 2,0M de solução de hidróxido de sódio aquosa : salmoura saturada (50 ml_) e oproduto extraído com acetato de etila (50 ml_). O extrato orgânico separadofoi lavado com 1 : 1 v/v 2,0 M de solução de hidróxido de sódio aquosa :salmoura saturada (50 ml_), e salmoura meia saturada (50 ml_), secado so-bre sulfato de magnésio, filtrado e concentrado sob pressão reduzida parafornecer um xarope marrom. A purificação por cromatografia instantâneaempregando-se um gradiente de solvente de 0 a 5% de solução de metanolsaturada de amônia em diclorometano fornece 160 mg (70%) de (f(2fí)-8-(2,6-diclorofenil)-2/-/-cromen-2-illmetil)metilamina como um xarope amarelo.O produto foi dissolvido em 2-propanol (1,5 ml_) e éter de dietila (3 ml_) euma solução de cloreto de hidrogênio (1,0 M em éter de dietila, 0,36 ml_,0,36 mmol) foi adicionada seguida por hexano (4 ml_). O precipitado brancoresultante foi filtrado para fornecer 121 mg (47%) de cloridrato de (f(2R)-8-(2,6-diclorofenil)-2H- cromen-2-illmetil)metilamina como um sólido castanho.HRMS: Calculado para C17H15CI2NO + H+, 320,06034; encontrado (ESI,
[M+H]+), 320,0619.
Exemplo 60
Cloridrato de (í(2fl)-8-(2,6-diclorofenil)-2H-cromen-2-illmetil)amina
Etapa 1: Uma solução de 4-metilbenzenossulfonato de [(2f?)-8-(2,6-diclorofenil)-2H-cromen-2-il]metila preparada no Exemplo 35, etapa 7(250 mg, 0,542 mmol) e azida de sódio (141 mg, 2,17 mmols) em sulfóxidode dimetila anidroso (10 ml_) foi aquecida a 70°C sob nitrogênio durante 20horas. A mistura de reação resfriada foi extinta pela adição de água (20 ml_)e a suspensão resultante agitada vigorosamente durante 5 minutos. A mistu-ra foi em seguida dividida entre acetato de etila (100 ml_) e água (100 ml_), afase orgânica separada, lavada com água (100 mL) e salmoura saturada(100 mL), secada sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada sobpressão reduzida para fornecer 120 mg (67%) de (2ffl-2-azidometil-8-(2,6-dicloro-fenil)-2A7-cromeno como um xarope incolor que foi usado sem outrapurificação.
Etapa 2: A uma solução de (2fl)-2-azidometil-8-(2,6-dicloro-fenil)-2H-cromeno (120 mg, 0,361 mmol) em tetraidrofurano (5 mL) e água(0,5 mL) foi adicionada trifenilfosfina ligada por polímero (~3 mmols/g, 0,361g, 1,084 mmol) e a mistura de reação agitada em temperatura ambiente du-rante 43 horas. A suspensão marrom foi em seguida filtrada através de celi-te, a massa filtrante lavada com acetato de etila (50 mL) e os filtrados com-binados concentrados sob pressão reduzida para fornecer um xarope ama-relo. A purificação por cromatografia instantânea empregando-se um gradi-ente de solvente de 0 a 5% de solução de metanol saturada de amônia emdiclorometano fornece 100 mg (90%) de (r(2fí)-8-(2,6-diclorofenil)-2H-cromen-2-inmetil)amina como um xarope incolor. O produto foi dissolvido em2-propanol (1 mL) e éter de dietila (2 mL), uma solução de cloreto de hidro-gênio (1,0 M em éter de dietila, 0,326 mL, 0,326 mmol) foi adicionada segui-da por hexano (7 mL). O precipitado branco resultante foi filtrado para forne-cer 100 mg (80%) de cloridrato de (r(2fí)-8-(2.6-diclorofenil)-2H-cromen-2-illmetiPamina como um sólido esbranquiçado. MS (ESI) m/z 306 ([M+H]+).
Exemplo 61
Cloridrato de (f(8-(2-clorofenil)-6 -flúor-2rt-cromen-2-il1metil)metilamina:
Etapa 1: Uma solução de 4-metilbenzenossulfonato de (8-bromo-6-flúor-2H-cromen-2-il)metila, preparada no Exemplo 37, etapa 5 (1,0g, 2,42 mmols) e ácido 2-clorofenilborônico (1,14 g, 7,26 mmols) em dioxano(18 mL) foi adicionado uma solução de carbonato de potássio (1,0 g, 7,26mmols) em água (6 mL) e a mistura purgada com nitrogênio durante 20 mi-nutos. Trans-diclorobis(tri-o-tolilfosfina)paládio (II) (95 mg, 0,12 mmol) foiadicionado e a mistura de reação aquecida a 100°C durante 2 horas. A mis-tura de reação resfriada foi em seguida dividida entre acetato de etila (100ml_) e 2,0 M de hidróxido de sódio aquoso (100 ml_). A camada orgânica foiseparada, lavada com água (100 mL) e salmoura saturada (100 ml_), secadasobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida parafornecer um óleo amarelo. A purificação por cromatografia instantânea em-pregando-se um gradiente de solvente de 5 a 20% de acetato de etila emhexano fornece 0,57 g (53%) de 4-metilbenzenossulfonato de [8-(2-clorofenil-6-flúor-2H-cromen-2-iflmetila como um sólido branco. HRMS: Calculado pa-ra C23H18CIFO4S + NH4+, 462,09366; encontrado (ESI, [M+NH4]+), 462,0916.
Etapa 2: A uma solução de 4-metilbenzenossulfonato de [8-(2-clorofenil)-6-flúor-2H-cromen-2-il]metila (0,33 g, 0,748 mmol) em sulfóxido dedimetila anidroso (1,2 mL) foi adicionado uma solução de metilamina (2,0 Mem tetraidrofurano, 3,74 mL, 7,48 mmols) e a mistura aquecida até 60°C emum pequeno frasco selado durante 2 dias. A mistura de reação resfriada foiem seguida despejada em 2,0 M de solução de hidróxido de sódio aquosa(40 mL) e o produto extraído com acetato de etila (50 mL). O extrato orgâni-co separado foi lavado com água (50 mL), e salmoura saturada (50 mL), se-cado sobre sulfato de magnésio, filtrado e concentrado sob pressão reduzidapara fornecer um xarope marrom. A purificação por cromatografia instantâ-nea empregando-se um gradiente de solvente de 0 a 5% de solução de me-tanol saturada de amônia em diclorometano fornece 101 mg (45%) de {[8-(2-clorofenil)-6-flúor-2H-cromen-2-illmetil)metilamina como um xarope amarelo.O produto foi dissolvido em 2-propanol (1 mL) e éter de dietila (2 mL), umasolução de cloreto de hidrogênio (1,0 M em éter de dietila, 0,33 mL, 0,33mmol) foi adicionada seguida por hexano (3 mL). O precipitado resultante foifiltrado para fornecer 100 mg (39%) de cloridrato de {[8-(2-clorofenil)-6-flúor-2H-cromen-2-il]metil}metilamina como um sólido cristalino castanho. HRMS:Calculado para C17H15CIFNO + H+, 304,08990; encontrado (ESI, [M+H]+), 304,0891.Exemplo 62
Cloridrato de (f8-(2-clorofenil)-6-flúor-2H-cromen-2-inmetil)amina:
Etapa 1: Uma solução de 4-metilbenzenossulfonato de [8-(2-cloro-fenil)-6-flúor-2H-cromen-2-il]metila preparada no Exemplo 61, etapa 1 (204mg, 0,459 mmol) e azida de sódio (119 mg, 1,834 mmol) em sulfóxido dedimetila anidroso (8 mL) foi aquecida a 70°C sob nitrogênio durante 19 ho-ras. A mistura de reação resfriada foi extinta pela adição de água (30 mL) ea suspensão resultante agitada vigorosamente durante 5 minutos. A misturafoi em seguida dividida entre acetato de etila (100 mL) e água (100 mL), afase orgânica separada, lavada com água (100 mL) e salmoura saturada(100 mL), secada sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada sobpressão reduzida para fornecer 120 mg (67%) de 2-azidometil-8-(2-cloro-fenil)-2/-/-cromeno como um xarope amarelo que foi usado sem outra purifi-cação.
Etapa 2: A uma solução de 2-azidometil-8-(2-cloro-fenil)-2H-cromeno (150 mg, 0,459 mmol) em tetraidrofurano (5 mL) e água (0,5 mL) foiadicionada trifenilfosfina ligada por polímero (~3 mmols/g, 0,459 g, 1,377mmol) e a mistura de reação agitada em temperatura ambiente durante 3dias. A suspensão marrom foi em seguida filtrada através de celite, a massafiltrante lavada com acetato de etila (50 mL) e os filtrados combinados con-centrados sob pressão reduzida para fornecer um xarope amarelo. O produ-to foi dissolvido em 2-propanol (1 mL) e éter de dietila (2 mL), uma soluçãode cloreto de hidrogênio (1,0 M em éter de dietila, 0,46 mL, 0,46 mmol) foiadicionada seguida por hexano (3 mL). O precipitado resultante foi filtradopara fornecer 81 mg (52%) de cloridrato (r8-(2-clorofenil-6-flúor-2H-cromen-2-il1metil)amina como um sólido cinzento. HRMS: Calculado para Ci6H13CIFNO + H+, 290,07425; encontrado (ESI, [M+H]+), 290,0746.
Exemplo 63
Cloridrato de (r(2R)-8-(2.5-diclorofenil)-6-flúor-2H-cromen-2-illmetil)amina:
Etapa 1: A uma solução de 4-metilbenzenossulfonato de [(R)-8-bromo-6-flúor-3,4-diidro-2H-cromen-2-il)metila, preparada no Exemplo 38,etapa 2 (0,40 g, 0,97 mmol) e ácido 2,5-diclorofenilborônico (0,56 g, 2,9mmols) em dioxano (10 ml) foi adicionada uma solução de carbonato de po-tássio (0,34 g, 2,4 mmols) em água (2 ml_) e a mistura purgada com nitrogê-nio durante 20 minutos. Diclorobis(tri-otolilfosfina)paládio (II) (20 mg, 0,029mmol) foi adicionado e a mistura de reação aquecida ao refluxo durante 1hora. A mistura de reação resfriada foi em seguida dividida entre acetato deetila (100 ml_) e 2,0 M de hidróxido de sódio aquoso (100 ml_). A camadaorgânica foi separada, lavada com água (100 ml_) e salmoura saturada (100ml_), secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada sobpressão reduzida para fornecer um xarope amarelo. A purificação por cromato-grafia instantânea empregando-se um gradiente de solvente de 5 a 20% deacetato de etila em hexano fornece 0,41 g (88%) de 4-metilbenzenossulfo-nato de ((fí)-8-(2.5-diclorofenil)-6-flúor-2H-cromen-2-il)metila como um óleoincolor. MS (ES) m/z 496,0 ([M+NH4]+).
Etapa 2: Uma solução 4-metilbenzenossulfonato de ((fl)-8-(2,5-diclorofenil)-6-flúor-2H-cromen-2-il)metila (410 mg, 0,85 mmol) e azida desódio (280 mg, 4,3 mmols) em DMF anidroso (20 ml_) foi aquecida até 90°Csob nitrogênio durante 20 horas. A mistura de reação resfriada foi extintapela adição de água (30 ml_) e a suspensão resultante agitada vigorosamen-te durante 10 minutos. A mistura foi em seguida dividida entre acetato deetila (100 ml_) e água (100 ml_), a fase orgânica separada, lavada com água(100 ml_) e salmoura saturada (100 mL), secada sobre sulfato de sódio ani-droso, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. Cromatografia com 0-30% de acetato de.etila em hexanos forneceu 240 mg (83%) de (2fí)-2-azi-dometil-8-(2,5-dicloro-fenil)-6-flúor-croman como um óleo incolor. MS (APPI)m/z322([M-N2+H]+).
Etapa 3: A uma solução de (f?)-2-azidometil-8-(2,5-dicloro-fenil)-6-flúor-croman (240 mg, 0,68 mmol) em tetraidrofurano (10 mL) e água (0,5mL) foi adicionada trifenilfosfina (0,27 g, 10,2 mmols) e a mistura de reaçãoagitada em temperatura ambiente durante 24 horas. O solvente foi removidoa vácuo para formar um óleo incolor. Cromatografia com 0-5% de metanolem cloreto de metileno mais 1% de NH4OH forneceu (f(fl)-8-(2,5-diclorofe-nil)-6-flúor-2H-cromen-2-il1metil)amina como um óleo incolor. O óleo foi dis-solvido em acetato de etila e feito em seu sal de cloridrato (121 mg, 45%)empregando-se ácido clorídrico etéreo em excesso para fornecer um sólidobranco, ponto de fusão 217-219°C; MS (ES) m/z 324,0 ([MH-H]+); [a]D25 =+191,22 ° (c = 5,1 mg/.7ml_ MeOH).
Análise elementar para Ci6Hi2CI2FNO • HCI:Teoria: C3 53,29; H, 3,63; N, 3,88.Encontrado: C, 53,14; H, 3,35; N, 3,73.
Exemplo 64
Cloridrato de ir(2f?)-8-(2-clorofenil)-6-flúor-2H-cromen-2-illmetil)amina:
Etapa 1: A uma solução de 4-metilbenzenossulfonato de (fl)-8-bromo-6-flúor-3,4-diidro-2H-cromen-2-il)metila, preparada no Exemplo 38,etapa 2 (0,40 g, 0,97 mmol) e ácido 2-clorofenilborônico (0,45 g, 2,9 mmols)em dioxano (10 ml) foi adicionado uma solução de carbonato de potássio(0,34 g, 2,4 mmols) em água (2 mL) e a mistura purgada com nitrogênio du-rante 20 minutos. Diclorobis(tri-otolilfosfina)paládio (II) (20 mg, 0,029 mmol)foi adicionado e a mistura de reação aquecida ao refluxo durante 1 hora. Amistura de reação resfriada foi em seguida dividida entre acetato de etila(100 mL) e 2,0 M de hidróxido de sódio aquoso (100 mL). A camada orgâni-ca foi separada, lavada com água (100 mL) e salmoura saturada (100 mL),secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada sob pressãoreduzida para fornecer um xarope amarelo. A purificação por cromatografiainstantânea empregando-se um gradiente de solvente de 5 a 20% de acetatode etila em hexano fornece 0,40 g (93%) de 4-metilbenzenossulfonato de((fl)-8-(2-clorofenil)-6-flúor-2H-cromen-2-il)metila como um óleo incolor. MS(ES) m/z462,0 ([M+NH4]+).
Etapa 2: Uma solução 4-metilbenzenossulfonato de ({R)-Q-(2-clorofenil)-6-flúor-2H-cromen-2-il)metila (400 mg, 0,90 mmol) e azida de só-dio (0,29 g, 4,5 mmols) em DMF anidroso (20 mL) foi aquecida até 90°C sobnitrogênio durante 20 horas. A mistura de reação resfriada foi extinta pelaadição de água (30 mL) e a suspensão resultante agitada vigorosamentedurante 10 minutos. A mistura foi em seguida dividida entre acetato de etila(100 mL) e água (100 mL), a fase orgânica separada, lavada com água (100ml_) e salmoura saturada (100 ml_), secada sobre sulfato de sódio anidroso,filtrada e concentrada sob pressão reduzida. Cromatografia com 0-30% deacetato de etila em hexanos forneceu 240 mg (88%) de (R)-2-azidometil-8-(2-cloro-fenil)-6-flúor-croman como um óleo incolor. MS (APPI) m/z 288 ([M-N2+H]+).
Etapa 3: A uma solução de (fl)-2-azidometil-8-(2-cloro-fenil)-6-flúor-croman (210 mg, 0,67 mmol) em tetraidrofurano (10 mL) e água (0,5ml_) foi adicionado trifenilfosfina (0,26 g, 10 mmols) e a mistura de reaçãoagitada em temperatura ambiente durante 24 horas. O solvente foi removidoa vácuo para formar um óleo incolor. Cromatografia com 0-5% de metanolem cloreto de metileno mais 1% de NH4OH forneceu ([(fl)-8-(2-clorof enil)-6-flúor- 2H-cromen-2-il1metil)amina como um óleo incolor. O óleo incolor foidissolvido em acetato de etila e feito em seu sal de cloridrato (56 mg, 25%)como um sólido bege empregando-se ácido clorídrico etéreo em excesso,ponto de fusão 145-147°C; [a]D25 = +256,01° (c = 5,3 mg/.7 mL MeOH). Aná-lise elementar para Ci6H13CIFNO • HCI • 0,75 H20:Teoria: C, 56,57; H, 4,60; N, 4,12.
Encontrado: C, 56,87; H, 4.41; N, 3,98.
Exemplo 65
Cloridrato de (f(2/:?)-6-flúor-8-(2-metoxifenin-2H-cromen-2-inmetil)amina:
Etapa 1: A uma solução de 4-metilbenzenossulfonato de (fí)-8-bromo-6-flúor-3,4-diidro-2H-cromen-2-il)metila, preparada no Exemplo 38,etapa 2 (0,30 g, 0,73 mmol) e ácido 2-metoxifenilborônico (0,22 g, 1,5 mmol)em dioxano (10 ml) foi adicionada uma solução de carbonato de potássio(0,25 g, 1,8 mmol) em água (2 mL) e a mistura purgada com nitrogênio du-rante 20 minutos. Diclorobis(tri-o-tolilfosfina)paládio (II) (17 mg, 0,022 mmol)foi adicionado e a mistura de reação aquecida ao refluxo durante 1 hora. Amistura de reação resfriada foi em seguida dividida entre acetato de etila(100 mL) e 2,0 M de hidróxido de sódio aquoso (100 mL). A camada orgâni-ca foi separada, lavada com água (100 mL) e salmoura saturada (100 mL),secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada sob pressãoreduzida para fornecer um xarope amarelo. A purificação por cromatografiainstantânea empregando-se um gradiente de solvente de 5 a 20% de acetatode etila em hexano fornece 0,30 g (94%) de 4-nietilbenzenossulfonato de((fí)-8-(2-metoxifenil-6-flúor-2/-/-cromen-2-il)metila como um óleo incolor. MS(ES) m/z 458,1 ([M+NH4]+).
Etapa 2: Uma solução 4-metilbenzenossulfonato de {(R)-8-(2-metoxifenil)-6-flúor-2H-cromen-2-il)metila (300 mg, 0,67 mmol) e azida desódio (0,22 g, 3,4 mmols) em DMF anidroso (20 ml_) foi aquecida até 90°Csob nitrogênio durante 20 horas. A mistura de reação resfriada foi extintapela adição de água (30 mL) e a suspensão resultante agitada vigorosamen-te durante 10 minutos. A mistura foi em seguida dividida entre acetato deetila (100 mL) e água (100 mL), a fase orgânica separada, lavada com água(100 mL) e salmoura saturada (100 mL), secada sobre sulfato de sódio ani-droso, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. Cromatografia com 0-30% de acetato de etila em hexanos forneceu 190 mg (90%) de (2R)-2-azidometil-8-(2-metóxi-fenil)-6-flúor-croman como um óleo incolor. MS (AP-Pl) m/z 284 ([M-N2+H]+).
Etapa 3: A uma solução de (F?)-2-azidometil-8-(2-metoxifenil)-6-flúor-croman (190 mg, 0,32 mmol) em tetraidrofurano (10 mL) e água (0,5mL) foi adicionado trifenilfosfina (0,26 g, 10 mmols) e a mistura de reaçãoagitada em temperatura ambiente durante 24 horas. O solvente foi removidoa vácuo para formar um óleo incolor. Cromatografia com 0-5% de metanolem cloreto de metileno mais 1% de NH4OH forneceu ir(fl)-8-(2-metoxifenil)-6-flúor-2H-cromen-2-illmetil)amina como um óleo incolor. O óleo incolor foidissolvido em acetato de etila e feito em seu sal de cloridrato (119 mg, 61%)como um sólido cristalino esbranquiçado, ponto de fusão 198-200°C; [cQd25 =+173,89 ° (c = 5,2 mg/.7mL MeOH).
Análise elementar para Ci7H16FN02 • HCI:
Teoria: C, 63,46; H, 5,33; N, 4,35.
Encontrado: C, 63,26; H, 5,36; N, 4,22.Exemplo 66
Cloridrato de ir(2/:?)-8-(2,6-diclorofenil)-6-flúor-2H-cromen-2-il1metil)amina:
Etapa 1: Uma solução de 4-metilbenzenossulfonato de (f?)-(8-(2,6-diclorofenil)-6-flúor-2H-cromen-2-il]metila preparada no Exemplo 57,etapa 7 (500 mg, 1,0 mmol) e azida de sódio (340 mg, 5,2 mmols) em DMFanidroso (20 ml_) foi aquecida a 90°C sob nitrogênio durante 20 horas. Amistura de reação resfriada foi extinta pela adição de água (20 ml_) e a sus-pensão resultante agitada vigorosamente durante 5 minutos. A mistura foiem seguida dividida entre acetato de etila (100 ml_) e água (100 mL), a faseorgânica separada, lavada com água (100 mL) e salmoura saturada (100mL), secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada sobpressão reduzida. Cromatografia de coluna em sílica-gel com 10-25% deacetato de etila em hexanos forneceu 310 mg (85%) de (fí)-2-azidometil-8-(2,6-dicloro-fenil)-6-flúor-2H-cromeno como um óleo amarelo. [a]D25 = +282,1 ° (c = 2,7 mg/.7mL MeOH); MS (El) m/z 349. (M+).
Etapa 2: A uma solução de ((F?)-2-azidometil-8-(2,6-dicloro-fenil)-6-flúor-2/-/-cromeno (300 mg, 0,85 mmol) em tetraidrofurano (10 mL) e água(0,5 mL) foi adicionado trifenilfosfina ligada por polímero (~3 mmols/g, 0,85g, 2,6 mmols) e a mistura de reação agitada em temperatura ambiente du-rante 43 horas. A suspensão marrom foi em seguida filtrada através de celi-te, a massa filtrante lavada com acetato de etila (50 mL) e os filtrados com-binados concentrados a vácuo. Cromatografia com 0 a 10% de metanol emcloreto de metileno mais 1 % de NH4OH forneceu (r(2/?)-8-(2.6-diclorofenil)-6-flúor-2H-cromen-2-inmetil)amina como um óleo incolor. O óleo foi dissolvido
em acetato de etila e feito em seu sal de cloridrato (83 mg, 27%) como umsólido cristalino branco empregando-se ácido hidoclórico etéreo em excesso,ponto de fusão 153-155°C; [a]D25 = + 220,67 ° (c 1% de solução em MeOH);MS (ES) m/z 324,0 ([M+H]+).
Análise elementar para Ci6H12Cl2NFO • HCI
Teoria: C, 53,29; H, 3,63; N, 3,88.
Encontrado: C, 53,13; H, 3.80; N, 3,65.Exemplo 67
Cloridrato de (r(2fl)-9-(2,6-diclorofenin-2.3A5-tetraidro-1-benzoxepin-2-inmetiPamina:
Etapa 1: A uma solução de 3-alil-2,,6'-dicloro-1 -1 '-bifenil-2-ol,preparada no Exemplo 35, etapa 4 (0,5 g, 1,791 mmol), p-tosilato de (S)-2-hidróxi-3-buten-1-ila (608 mg, 2,507 mmols) e trifenilfosfina (0,658 g, 2,507mmols) em tolueno anidroso (20 ml_) foi adicionado em gotas dietilazodicar-boxilato (0,395 ml_, 2,507 mmols) e a mistura de reação agitada em tempe-ratura ambiente sob nitrogênio durante 19 horas. A reação foi extinta pelaadição de água (10 ml_) e a mistura bifásica agitada vigorosamente durante1 hora. A mistura foi em seguida dividida entre éter de dietila (100 ml_) e á-gua (100 ml_), a fase orgânica separada, lavada com água (100 ml_) e sal-moura saturada (10Oml_), secada sobre sulfato de magnésio, filtrada e con-centrada sob pressão reduzida para fornecer um xarope amarelo. A purifica-ção por cromatografia instantânea empregando-se um gradiente de solventede 3 a 10% de acetato de etila em hexano forneceu 0,784 g (87%) de 4:metilbenzenossulfonato (2/?)-2-r(3-alil-2',6'-diclorobifenil-2-vl)óxilbut-3-en-1-ila como um sólido branco. MS (ESI) m/z520 9[M+NH4]+).
Etapa 2: A uma solução de 4-metilbenzenossulfonato de (2fl)-2-[(3-alil-2',6'-diclorobifenil-2-il)óxi]but-3-en-1-ila (702 mg, 1,394 mmol) em di-clorometano anidroso (35 ml_) em temperatura ambiente sob nitrogênio foiadicionado benzilideno- bis(tricicloexilfosfina)diclororutênio (114 mg, 0,1394mmol) e a mistura de reação agitada em temperatura ambiente durante 5horas. A mistura de reação foi em seguida concentrada sob pressão reduzi-da para fornecer um xarope marrom. O produto bruto foi dissolvido em ace-tato de etila (7 mL) e a solução adicionada a uma suspensão de oxido deplatina (IV) (32 mg, 0,139 mmol) em etanol absoluto (21 mL). A mistura foiem seguida hidrogenada em 8,43 kg/m2 de hidrogênio durante 1 hora. Amistura de reação foi filtrada através de celite e o filtrado concentrado sobpressão reduzida para fornecer um xarope marrom. A purificação por croma-tografia instantânea empregando-se um gradiente de solvente de 3 a 10%de acetato de etila em hexano forneceu 0,615 g (92%) de 4-metilbenzenos-sulfonato de r(2fí)-9-(2,6-diclorofenil)-2.3.4.5-tetraidro-1-benzoxepin-2-il1 me-tila como um sólido amarelo. MS (ESI) m/z 477 ([M+H]+).
Etapa 3: Uma solução de 4-metilbenzenossulfonato de [(2fí)-9-(2,6-diclorofenil)-2,3,4,5-tetraidro-1-benzoxepin-2-il]metila (381 mg, 0,798 mmol)e azida de sódio (208 mg, 3,192 mmols) em sulfóxido de dimetila anidroso (10mL) foi aquecida a 70°C sob nitrogênio durante 19 horas. A mistura de rea-ção resfriada foi extinta pela adição de água (30 mL) e a suspensão resul-tante agitada vigorosamente durante 5 minutos. A mistura foi em seguidadividida entre acetato de etila (100 mL) e água (100 mL), a fase orgânicaseparada, lavada com água (100 mL) e salmoura saturada (100 mL), secadasobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida parafornecer um xarope incolor. A purificação por cromatografia instantânea em-pregando-se 3% de acetato de etila em hexano como eluente fornece 240mg (86%) de (2fí)-2-azidometil-9-(2,6-dicloro-fenil)-2,3,4,5-tetraidro-benzo[b]oxepina como um xarope incolor.
Etapa 4: A uma solução de (2fí)-2-azidometil-9-(2,6-dicloro-fenil)-2,3,4,5-tetraidro-benzo[b]oxepina (0,24 g, 0,689 mmol) em tetraidrofurano(10 mL) e água (1 mL) foi adicionada trifenilfosfina ligada por polímero (~3mmols/g, 0,69 g, 2,068 mmols) e a mistura de reação agitada em temperatu-ra ambiente durante 20 horas. A suspensão marrom foi em seguida filtradaatravés de celite, a massa filtrante lavada com acetato de etila (50 mL) e osfiltrados combinados concentrados sob pressão reduzida para fornecer umxarope amarelo. A purificação por cromatografia instantânea empregando-seum gradiente de solvente de 0 a 5% de solução de metanol saturada de a-mônia em diclorometano fornece 179 mg (80%) de (r(2fí)-9-(2,6-diclorofenil)-2,3,4.5-tetraidro-1 -benzoxepin-2-inmetillamina como um xarope incolor. Oproduto foi dissolvido em 2- propanol (1 mL) e éter de dietila (3 mL), umasolução de cloreto de hidrogênio (1,0 M em éter de dietila, 0,55 mL, 0,55mmol) foi adicionada seguida por hexano (4 mL). O precipitado branco resul-tante foi filtrado para fornecer 182 mg (73%) de cloridrato de (í(2fí)-9-(2,6-diclorofenil)-2,3A5-tetraidro-1-benzoxepin-2-il1imetil)amina como um sólidobranco. MS (ESI) m/z 322 ([MH-H]+).Exemplo 68
Cloridrato de (r(2fí)-9-(2,6-diclorofenil)-7-flúor-2.3.4,5-tetraidro-1 -benzoxepin-2-inmetil)amina:
Etapa 1: A uma solução de 3-alil-2',6'-dicloro-5-fluorobifenil-2-ol(3,26 g, 11,0 mmols) e p-tosilato de (S)-2-hidróxi-3-buten-1-ila (4,0 g, 16,4mmols) e trifenilfosfina (5,76 g, 21,9 mmols) em tetraidrofurano anidroso (60mL) foi adicionado em gotas dietilazodicarboxilato (4,3 ml_, 21,9 mmols) e amistura de reação agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. Amistura foi extraída com cloreto de metileno e lavada com água. O solventefoi removido a vácuo. Cromatografia com 0-30% de acetato de etila em he-xanos forneceu 4,41 g (77%) de benzenossulfonato de 4-metila de (fl)-2-(3-alil-2',6'-dicloro-5-fluorobifenil-2-ilóxi)but-3-enila como um óleo amarelo. [CC]D =- 15,92 °(c = 5,8 mg/0,7 mL MeOH); MS (ES) m/z538,1 ([M + NH4J+).
Etapa 2: A uma solução de benzenossulfonato de 4-metila de(fí)-2-(3-alil-2',6,-dicloro-5-fluorobifenil-2-ilóxi)but-3-enila (1,06 g, 20,0 mmols)em dicloroetano anidroso (50 mL) em temperatura ambiente sob nitrogêniofoi adicionado benzilideno-bis(tricicloexilfosfina)-diclororutênio (0,33 g, 0,4mmol) e a mistura de reação agitada em temperatura ambiente durante anoite. A mistura de reação resfriada foi concentrada a um pequeno volumesob pressão reduzida. Cromatografia com 0-15% de acetato de etila em he-xanos forneceu 0,70 g (70%) de 4-metilbenzeno-sulfonato de (fí)-(9-(2,6-diclorofeniD^-flúor^.S-diidrobenzorbloxepin^-iDmetila como uma espumamarrom. [a]D25 = + 59,94 ° (c = 5,4 mg/0,7 mL MeOH); MS (ESI) ml z 510,1([M+NH4]+).
Etapa 3: A uma solução de 4-metilbenzeno-sulfonato de (fí)-(9-(2,6-diclorofenil)-7-flúor-2,5-diidrobenzo[b]oxepin-2-il)metila (0,7 g, 1,4 mmol)em acetato de etila/etanol (10/10 mL) foi adicionado oxido de platina (IV) (0,2g) e a mistura hidrogenada em 31,63 kg/m2 de hidrogênio durante 14 horas.A mistura de reação foi em seguida filtrada através de celite e o filtrado con-centrado sob pressão reduzida. Cromatografia com 10-30% de acetato deetila em hexanos forneceu 0,60 g (85%) de 4-metilbenzeno-sulfonato de (R)-(9-(2.6-diclorofenin-7-flúor-2,3,4.5-tetraidrobenzorbloxepin-2-il)metila comoum óleo incolor. [a]D25 = + 24,81 ° (c = 6,6 mg/0,7 mL MeOH); MS (ES) m/z512,1 ([M+NH4]+).
Etapa 4: Uma solução de 4-metilbenzeno-sulfonato de (fl)-(9-(2,6-diclorofenil)-7-flúor-2)3,4,5-tetraidrobenzo[b]oxepin-2-il)metila (230 mg,0,46 mmol) e azida de sódio (0,15 g, 2,3 mmols) em DMF anidroso (20 mL)foi aquecida até 90°C sob nitrogênio durante a noite. A mistura de reaçãoresfriada foi extinta pela adição de água (20 mL). A mistura foi em seguidadividida entre acetato de etila (100 mL) e água (100 mL), a fase orgânicaseparada, lavada com água (100 mL) e salmoura saturada (100 mL), secadasobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada sob pressão reduzidapara fornecer um sólido creme. Cromatografia com 0-15% de acetato de etilaem hexanos fornece 270 mg (83%) de (ffl-2-(azidometin-9-(2.6-diclorofenil)-7-flúor-2,3,4,5-tetraidrobenzorbloxepina como um óleo amarelo claro. MS(El) m/z 365 (M+).
Etapa 5: A uma solução de (fí)-2-(azidometil)-9-(2,6-diclorofenil)-7-flúor-2,3,4,5-tetraidrobenzo[b]oxepina (0,17 g, 0,46 mmol) em tetraidrofu-rano (10 mL) e água (1 mL) foi adicionado trifenilfosfina ligada por polímero(~3 mmols/g, 0,46 g, 1,4 mmol) e a mistura de reação agitada em temperatu-ra ambiente durante 2 dias. A suspensão marrom foi em seguida filtrada a- través de celite, a massa filtrante lavada com acetato de etila (50 mL) e osfiltrados combinados concentrados a vácuo. O solvente foi removido a vá-cuo. Cromatografia com 0 a 10% de metanol em cloreto de metileno mais1% de NH4OH forneceu lí(fí)-8-(2,6-diclorofenil)-6-fíúor-3,4-diidro-2H-cromen-2-il1metil)amina como um óleo incolor. O óleo incolor foi dissolvido em ace-tato de etila e feito em seu sal de cloridrato (0,13 g, 71%) como uma espumabranca empregando-se ácido hidoclórico etéreo em excesso, [a]D25 = +38,22 0 (c 1 % de solução em MeOH); MS (ES) m/z 340,0 ([M+H]+).
Análise Elementar para Ci7Hi6CI2NFO • HCI • H20
Teoria: C, 51,73; H, 4,85; N, 3,55.
Encontrado: C, 51,93; H, 3,80; N, 3,65Exemplo 69
Cloridrato de ((2/?)-7-cloro-8-o-tolilcroman-2-il)metanamina:
Etapa 1: A uma solução de 2-bromotolueno (13,8 g, 80,6 mmols)e carbonato de sódio (9,0 g, 84,9 mmols) em DME-água (5:1, 250 ml_) foi adicionado ácido borônico 2-cloro-6-metoxibenzeno (5,0 g, 26,8 mmols) a82°C, seguida por tetracis(trifenilfosfina)-paládio (0) (1,5 g, 1,4 mmol). A mis-tura de reação foi aquecida a 82°C durante a noite e resfriada até temperatu-ra ambiente. A mistura resultante foi extraída com acetato de etila, lavadacom água e cloreto de sódio saturado, secada (I^SCm) e concentrada sobpressão reduzida. A purificação por ISCO empregando-se um gradiente desolvente de 0 a 5% de acetato de etila em hexanos forneceu 3,9 g (62%) de2-cloro-6-metóxi-2'-metilbifenila como um óleo incolor.
Etapa 2: 2-cloro-6-metóxi-2'-metilbifenila (15,0 g, 64,5 mmols) foiaquecido em brometo de hidrogênio (33% em ácido acético, 60 ml_) a 65°Cdurante a noite. A mistura resultante foi resfriada até a temperatura ambien-te, despejada em água e extraída com acetato de etila. A camada orgânicafoi lavada com água e cloreto de sódio saturado, secada sobre sulfato desódio anidroso, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O óleo de resí-duo foi tratado também com carbonato de potássio (10,5 g, 75,6 mmols) emmetanol (100 ml_) em temperatura ambiente durante 2 horas. O solvente foiremovido sob pressão reduzida. O resíduo foi extraído com acetato de etila ea camada orgânica foi lavada com água e cloreto de sódio saturado, secadasobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada sob pressão reduzida.
A purificação por ISCO empregando-se um gradiente de solvente de 10 a40% de acetato de etila em hexanos forneceu 10,9 g (77%) de 6-cloro-2'-metil-bifenil-2-ol como um óleo incolor.
Etapa 3: A uma solução de 6-cloro-2'-metil-bifenil-2-ol (4,75 g,21,7 mmols) em DMF (30 mL) foi adicionado carbonato de potássio (4,5 g,32,6 mmols) e brometo de alila (3,0 mL, 32,6 mmols) em temperatura ambi-ente. A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 4horas. A mistura foi extraída com acetato de etila, lavada com água e cloretode sódio saturado, secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e concen-trada sob pressão reduzida. A purificação por ISCO empregando-se um gra-diente de solvente de 0 a 30% de acetato de etila em hexanos forneceu 5,6g (100%) de 2-alilóxi-6-cloro-2'-metilbifenila como um óleo amarelo claro.
Etapa 4: Uma solução de 2-alilóxi-6-cloro-2'-metilbifenila (4,0 g,15,4 mmols) em mesitileno (100 ml_) foi refluxada durante 24 horas. O sol-vente foi removido sob pressão reduzida. A purificação por ISCO empregan-do-se um gradiente de solvente de 0 a 20% de acetato de etila em hexanosforneceu 3,0 g (75%) de 3-alil-6-cloro-2'-metilbifenil-2-ol como um óleo ama-relo claro.
Etapa 5: A uma solução de 3-alil-6-cloro-2'-metilbifenil-2-ol (2,0g, 7,7 mmols) em cloreto de metileno (70 mL) foi adicionado diclorobis (ace-tonitrila)paládio (II) (0,22 g, 0,84 mmol). A mistura resultante foi refluxadadurante a noite. O solvente foi removido sob pressão reduzida. A purificaçãopor ISCO empregando-se um gradiente de solvente de 5 a 20% de acetatode etila em hexanos forneceu 1,0 g (50%) de 6-cloro-2'-metil-3-(prop-1 -enil)bifenil-2-ol como um óleo incolor.
Etapa 6: A uma solução de 6-cloro-2'-metil-3-(prop-1-enil)bifenil-2-ol (1,0 g, 3,86 mmols) em tolueno (30 mL) foi adicionada trifenilfosfina (1.5g, 5,79 mmols) e azodicarboxilato de dietila (0,9 mL, 5,79 mmols) seguidapor p-tosilato de (S)-2-hidróxi-3-buten-1-ila (1,4 g, 5,79 mmols) em tempera-tura ambiente. A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente du-rante a noite. O solvente foi removido sob pressão reduzida. A purificaçãopor ISCO empregando-se um gradiente de solvente de 0 a 10% de acetatode etila em hexanos forneceu 1,4 g (75%) de 4-metilbenzenossulfonato de(2fí)-2-(6-cloro-2'-metil-3-(prop-1-enil)bifenil-2-ilóxi)but-3-enila como um óleoincolor.
Etapa 7: A uma solução de 4-metilbenzenossulfonato de (2fí)-2-(6-cloro-2'-metil-3-(prop-1-enil)bifenil-2-ilóxi)but-3-enila (1,4 g, 2,9 mmols) em1,2-dicloroetano (30 mL) foi adicionado benzilideno-bis(tricicloexilfosfina) di-clororrutênio (0,57 g, 0,69 mmol) e a mistura resultante foi agitada em tem-peratura ambiente durante a noite. O solvente foi removido sob pressão re-duzida. A purificação por ISCO empregando-se um gradiente de solvente deO a 20% de acetato de etila em hexanos forneceu 0,8 g (63%) de 4-metilben-zenossulfonato de ((2fl)-7-cloro-8-o-tolil-2H-cromen-2-il)metila como um óleoescuro espesso.
Etapa 8: Uma solução de 4-metilbenzenossulfonato de ((2fl)-7-cloro-8-o-tolil-2H-cromen-2-il)metila (0,8 g, 1,8 mmol) em etanol (40 ml_) eacetato de etila (10 ml_) foi preparada em um frasco de hidrogenação e pur-gada com nitrogênio. Oxido de platina (IV) (84% de Pt, 0,23 g) foi adicionadoe a mistura de reação foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio 28,12kg/m2 (40 psi) durante 3,5 horas. A mistura resultante foi filtrada através deuma almofada de Celite e o solvente foi removido sob pressão reduzida. Apurificação por ISCO empregando-se um gradiente de solvente de 0 a 20%de acetato de etila em hexanos forneceu 0,8 g (100%) de 4-metilbenzenos-sulfonato de ((2/?)-7-cloro-8-o-tolilcroman-2-il1metila como um óleo escuroespesso.
Etapa 9: A uma solução de 4-metilbenzenossulfonato de ((2R)-7-cloro-8-o-tolilcroman-2-il)metila (0,8 g, 1,8 mmol) em DMSO (50 ml_) foiadicionado azida de sódio (1,2 g, 18,4 mmols) e a mistura resultante foi a-quecida a 60°C durante a noite. A mistura foi extraída com acetato de etila,lavada com água e cloreto de sódio saturado, secada com sulfato de sódioanidroso e concentrada sob pressão reduzida. A purificação por ISCO em-pregando-se um gradiente de solvente de 0 a 20% de acetato de etila emhexanos forneceu 0,5 g (88%) de (2fl)-2-(azidometil-7-cloro-8-o-tolilcromancomo um óleo incolor.
• Etapa 10: A uma solução de (2/?)-2-(azidometil)-7-cloro-8-o-tolilcroman (0,5 g, 1,6 mmol) em THF (15 ml_) e água (0,5 ml_) foi adicionadatrifenilfosfina ligada por polímero (3 mmols /g, 0,8 g, 2,4 mmols) e a misturaresultante foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura foifiltrada através de uma almofada de Celite e concentrada sob pressão redu-zida. A purificação por ISCO empregando-se um gradiente de solvente de 0a 10% de metanol em cloreto de metileno forneceu 0,15 g do composto títulocomo um óleo incolor. O óleo foi dissolvido em acetato de etila (5 ml_) e aoqual cloreto de hidrogênio (1,0 M em éter de etila, 1,5 ml_, 1,5 mmol) foi adi-cionado, o solvente foi removido e o sólido foi lavado com éter de etila (3x5ml_) para fornecer 0,13 g de cloridrato de ((2fl)-7-cloro-8-o-tolilcroman-2-ipmetanamina como um sal sólido branco, ponto de fusão 155°C; MS (APPI)m/z 288 ([M+H] +); [a]D25 = -55 ° (c = 1% SOLN, MeOH).
Análise elementar para Ci7Hi8CINO * HCI:
Teoria: C5 62,97; H5 5,91; N5 4,32.
Encontrado: C5 61,71; H5 6,09; N, 4,00.
Exemplo 70
Cloridrato de ((2fl)-7-cloro-8-(2-clorofenil)croman-2-il)metanamina:
Etapa 1: Tratamento de 2-bromoclorobenzeno (15,5 g, 80,6 mmols)com de ácido borônico de 2-cloro-6-metoxibenzeno (5,0 g, 26,8 mmols) emDME-água (5:1, 250 mL) de acordo com o procedimento descrito para o E-xemplo 69, Etapa 1 forneceu 5,0 g (74%) de 2.2'-dicloro-6-metoxibifenila co-mo um óleo incolor.
Etapa 2: Tratamento de 2,2'-dicloro-6-metoxibifenila (5,0 g, 20,9mmols) com brometo de hidrogênio (33% em ácido acético, 60 mL) de acor-do com o procedimento descrito para o Exemplo 69, Etapa 2 forneceu 4,2 g(89%) de 2',6-diclorobifenil-2-ol como um óleo incolor.
Etapa 3: A uma solução de 2'6-dicloro-bifenil-2-ol (10,0 g, 41,8mmols) em DMF foi adicionado hidreto de sódio (60% em óleo mineral, 2,5g, 62,7 mmols) e brometo de alila (5,4 mL, 62,7 mmols) em temperatura am-biente. A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante anoite. A mistura foi extraída com acetato de etila, lavada com água e cloretode sódio saturado, secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e concen-trada sob pressão reduzida. A purificação por ISCO empregando-se um gra-diente de solvente de 0 a 30% de acetato de etila em hexanos forneceu 11,6g (100%) de 2-alilóxi-2'.6-diclorobifenila como um óleo amarelo claro
Etapa 4: Uma solução de 2-alilóxi-2',6-diclorobifenila (11,6 g,41,8 mmols) em mesitileno (100 mL) foi refluxada durante 24 horas. O sol-vente foi removido sob pressão reduzida. A purificação por ISCO empregan-do-se um gradiente de solvente de 0 a 20% de acetato de etila em hexanosforneceu 9,0 g (77%) de 3-alil-2'.6-diclorobifenil-2-ol como um óleo amareloclaro.
Etapa 5: Tratamento de 3-alil-2',6-dicloro-bifenil-2-ol (6,2 g, 22,2mmols) em cloreto de metileno (200 ml_) com diclorobis(acetonitrila)paládk)(II) (0,86 g, 3,3 mmols) de acordo com o procedimento descrito para o E-xemplo 69, Etapa 5 forneceu 3,0 g (48%) de 2',6-dicloro-3-(prop-1 -enil) bife-nil-2-ol como um óleo amarelo claro.
Etapa 6: Tratamento de 2',6-dicloro-3-(prop-1-enil)bifenil-2-ol (3,0g, 10,7 mmols) em tolueno (100 ml_) com trifenilfosfina (4,22 g, 16,1 mmols),azodicarboxilato de dietila (2,5 ml_, 16,1 mmols) e p-tosilato de (S)-2-hidróxi-3-buten-1-ila (2,4 g, 10,0 mmols) de acordo com o procedimento descritopara o Exemplo 69, Etapa 6 forneceu 3,0 g (60%) de 4-metilbenzenossul-fonato de (2fí)-2-(2',6-dicloro-3-(prop- 1-enil)bifenil-2-ilóxi)but-3-enila comoum óleo amarelo pálido.
Etapa 7: A uma solução de 4-metilbenzenossulfonato de (2/?)-2-(2',6-dicloro-3-(prop-1-enil)bifenil-2-ilóxi)but-3-enila (3,0 g, 5,96 mmols) em 1,2-dicloroetano (60 ml_) foi adicionado benzilideno-bis(tricicloexilfosfina) di-clororutênio (1,5 g, 1,82 mmol) e a mistura resultante foi agitada em tempe-ratura ambiente durante a noite. O solvente foi removido sob pressão redu-zida. A purificação por ISCO empregando-se um gradiente de solvente de 0a 20% de acetato de etila em hexanos forneceu 2,15 g (78%) de 4;metilbenzenossulfonato de ((2fl)-7-cloro-8-(2-clorofenil)-2H-cromen-2-il) me-tila como um sólido esbranquiçado. MS (ESI) m/z 460,9 ([M+H] +); m/z 477,9([M+NH4]+).
Etapa 8: Tratamento de 4-metilbenzenossulfonato de ((2R)-7-cloro-8-(2-clorofenil)-2H-cromen-2-il)metila (2,13 g, 4,62 mmols) em etanol(100 ml_) e acetato de etila (15 ml_) com oxido de platina (IV) (84% de Pt30,50 g) de acordo com o procedimento descrito para o Exemplo 69, Etapa 8forneceu 2,10 g (96%) de 4-metilbenzenossulfonato de ((2f?)-7-cloro-8-(2-clorofenil)croman-2-il)metila como um sólido amarelo pálido.
Etapa 9: Tratamento de 4-metilbenzenossulfonato de {(2R)-7-cloro-8-(2-clorofenil)croman-2-il)metila (2,10 g, 4,53 mmols) com azida desódio (1,77 g, 27,20 mmols) em DMSO (50 ml_) de acordo com o procedi-mento descrito para o Exemplo 69, Etapa 9 forneceu 1,5 g (99%) de (2R)-2-(azidometil)-7-cloro-8-(2-clorofenil)cromano como um sólido branco. MS (El)m/z 333,0 [M]+.
Etapa 10: Tratamento de (2fl)-2-(azidometil)-7-cloro-8-(2-cloro-fenil)croman (1,5 g, 4,48 mmols) com trifenilfosfina ligada por polímero (3mmols/g, 1,94 g, 5,82 mmols) de acordo com o procedimento descrito para oExemplo 69, Etapa 10 forneceu 0,70 g (45%) de cloridrato de ((2/?)-7-cloro-8-(2-clorofenil)croman-2-il)metanamina como um sal sólido branco, ponto defusão 220 - 222°C; MS (ESI) m/z 308,1 ([M+H] +); [a]D25 = -26,4° (c = 1%SOLN, MeOH).
Análise elementar para Ci6H15Cl2NO * HCI:
Teoria: C, 55,76; H, 4,68; N, 4,06.
Encontrado: C, 55,88; H, 4,36; N, 3,94.
Exemplo 71
Cloridrato de ((2fl)-8-(2-clorofenil)-7-fluorocroman-2-il)metanamina
Etapa 1: Tratamento de 2-bromoclorobenzeno (9 ml_, 77,6 mmols)com ácido borônico de 2-flúor-6-metoxibenzeno (10,0 g, 58,8 mmols) emDME-água (5:1, 250 ml_) de acordo como o procedimento descrito para oExemplo 69, Etapa 1 forneceu 17,0 g de 2'-cloro-2-flúor-6-metoxibifenila co-mo um óleo incolor.
Etapa 2: Tratamento de 2'-cloro-2-flúor-6-metoxibifenila (17,0 g)com brometo de hidrogênio (33% em ácido acético, 60 ml_) de acordo com oprocedimento descrito para o Exemplo 69, Etapa 2 forneceu 7,5 g (57%) de2'-cloro-6-ftuorobifenil-2-ol como um óleo incolor.
Etapa 3: Tratamento de 2'-cloro-6-flúor-bifenil-2-ol (5,0 g, 22,5mmols) com carbonato de potássio (4,6 g, 33,7 mmols) e brometo de alila(2,9 ml_, 33,7 mmols) em DMSO (100 ml_) de acordo com o procedimentodescrito para o Exemplo 69, Etapa 3 forneceu 4,5 g (76%) de 2-alilóxi-2'-cloro-6-fluorobifenila como um óleo amarelo pálido.
Etapa 4: Uma solução de 2-alilóxi-2'-cloro-6-fluorobifenila (9,0 g,33,7 mmols) em mesitileno (100 ml_) foi refluxada durante 24 horas. O sol-vente foi removido sob pressão reduzida. A purificação por ISCO empregan-do-se um gradiente de solvente de 0 a 20% de acetato de etila em hexanosforneceu 7,0 g (81%) de 3-alil-2'-cloro-6-fluorobifenil-2-ol como um óleo incolor.
Etapa 5: Tratamento de 3-alil-2'-cloro-6-flúor-bifenil-2-ol (3,8 g,14,5 mmols) em cloreto de metileno (150 ml_) com diclorobis(acetonitrila)paládio (II) (0,56 g, 2,2 mmols) de acordo com o procedimento descrito parao Exemplo 69, Etapa 5 forneceu 1,5 g (39%) de 2'-cloro-6-flúor-3-(prop-1 -enil)bifenil-2-ol como um óleo amarelo claro.
Etapa 6: Tratamento de 2'-cloro-6-flúor-3-(prop-1-enil)bifenil-2-ol(2,0 g, 7,61 mmols) em tolueno (60 ml_) com trifenilfosfina (3,0 g, 11,45mmols), azodicarboxilato de dietila (1,78 mL, 11,45 mmols) e p-tosilato de(S)-2-hidróxi-3-buten-1-ila (3,0 g, 12,38 mmols) de acordo com o procedi-mento descrito para o Exemplo 69, Etapa 6 forneceu 1,5 g (40%) de 4-metil-benzenossulfonato de (2fl)-2-(2'-cloro-6-flúor-3-(prop-1 -enil)bifenil-2-ilóxi)but-3-enila como um óleo amarelo pálido.
Etapa 7: Tratamento de 4-metilbenzenossulfonato de (2fl)-2-(2'-cloro-6-flúor-3-(prop-1-enil)bifenil-2-ilóxi)but-3-enila (1,5 g, 3,08 mmols) combenzilideno-bis(tricicloexilfosfina)-diclororutênio (0,50 g, 0,61 mmol) em 1,2-dicloroetano (30 mL) de acordo com o procedimento descrito para o Exem-plo 69, Etapa 7 forneceu 0,7 g (51%) de 4-metilbenzeno-sulfonato de U2R)-8-(2-clorofenil)-7-flúor-2H-cromen-2-il)metila como um óleo escuro espesso.
Etapa 8: Tratamento de 4-metilbenzenossulfonato de ((2/?)-8-(2-clorofenil)-7-flúor-2H-cromen-2-il)metila (0,7 g, 1,57 mmol) em etanol (40 mL)e acetato de etila (10 mL) com oxido de platina (IV) (84% de Pt, 0,21 g) deacordo com o procedimento descrito para o Exemplo 69, Etapa 8 forneceu0,7 g (100%) de 4-metilbenzenossulfonato de ((2ffl-8-(2-clorofenil)-7-fluorocroman-2-il)metila como um óleo amarelo pálido.
Etapa 9: Tratamento de 4-metilbenzenossulfonato de ((2fí)-8-(2-clorofenil)-7-fluorocroman-2-il)metila (0,7 g, 1,56 mmol) com azida de sódio(0,61 g, 9,40 mmols) em DMSO (20 mL) de acordo com o procedimentodescrito para o Exemplo 69, Etapa 9 forneceu 0,33 g (67%) de (2fí)-2-(azidometil)-8-(2-clorofenil)-7-fluorocroman como um óleo amarelo pálido.Etapa 10: Tratamento de (2fl)-2-(azidometil)-8-(2-clorofenil)-7-fluorocroman (0,33 g, 1,04 mmol) com trifenilfosfina ligada por polímero (3mmols /g, 0,5 g, 1,50 mmols) em THF (10 ml_) e água (0,5 mL) de acordocom o procedimento descrito para o Exemplo 69, Etapa 10 forneceu 0,23 g(70%) de cloridrato de ((2fí)-8-(2-clorofenil-7-fluorocroman-2-il)metanaminacomo um sal branco, ponto de fusão 223-225°C; MS (APPI) m/z 292([M+H]+); [a]D25 = - 40,00° (c - 1 % SOLN, MeOH).
Análise elementar para C16H15CIFNO ' HCI:
Teoria: C, 58,55; H, 4,91; N, 4,27.
Encontrado: C, 58,52; H, 4,68; N34,11.
Exemplo 72
Cloridrato de ((2F?)-8-(4-cloro-2-metilfenil)-7-fluorocroman-2-il) metanamina
Etapa 1: Tratamento de 2-bromo-4-clorotolueno (20 mL, 0,15mol) com ácido borônico de 2-flúor-6-metoxibenzeno (10,0 g, 58,8 mmols)em DME-água (5:1, 300 mL) de acordo com o procedimento descrito para o
Exemplo 69, Etapa 1 forneceu 21,0 g de 4-cloro-2'-flúor-6'-metóxi-2-metilbife-nila como um óleo incolor.
Etapa 2: Tratamento de 4-cloro-2'-flúor-6'-metóxi-2-metilbifenila(2.7 g, 10,8 mmols) com brometo de hidrogênio (33% em ácido acético, 50 mL) de acordo com o procedimento descrito para o Exemplo 69, Etapa 2forneceu 2,2 g (86%) de 4'-cloro-6-flúor-2'-metilbifenil-2-ol como um óleo in-color.
Etapa 3: Tratamento de 4,-cloro-6-flúor-2'-metilbifenil-2-ol (2,7 g,11,4 mmols) com carbonato de potássio (2,4 g, 17,1 mmols) e brometo dealila (1,5 mL, 17,1 mmols) em DMSO (100 mL) de acordo com o procedi-mento descrito para o Exemplo 69, Etapa 3 forneceu 2,1 g (66%) de 2±alilóxi-4-cloro-6'-flúor-2-metilbifenila como um óleo incolor.
Etapa 4: Uma solução de 2,-alilóxi-4-cloro-6,-flúor-2-metilbifenila(2,1 g, 7,6 mmols) em mesitileno (70 mL) foi refluxada durante 24 horas. Osolvente foi removido sob pressão reduzida. A purificação por ISCO empre-gando-se um gradiente de solvente de 0 a 20% de acetato de etila em hexa-nos forneceu 2,0 g (95%) de 3-alil-4'-cloro-6-flúor-2'-metilbifenil-2-ol comoum óleo amarelo pálido.
Etapa 5: Tratamento de 3-alil-4'-cloro-6-flúor-2'-metilbifenil-2-ol(2,0 g, 7,22 mmols) em cloreto de metileno (70 ml_) com diclorobis (acetoni-trila)paládio (II) (0,25 g, 1,0 mmol) de acordo com o procedimento descritopara o Exemplo 69, Etapa 5 forneceu 1,6 g (80%) de 4'-cloro-6-flúor-2'-metil-3-(prop-1 -enil)bifenil-2-ol como um óleo incolor, MS (ESI) m/z 275,00 [M -H]~.
Etapa 6: Tratamento de 4'-cloro-6-flúor-2'-metil-3-(prop-1-enil)bifenil-2-ol (1,6 g, 5,78 mmols) em tolueno (60 ml_) com trifenilfosfina (2.27 g,8,67 mmols), azodicarboxilato de dietila (1,51 g, 8,67 mmols) e p-tosilato de(S)-2-hidróxi-3-buten-1-ila (2,10 g, 8,67 mmols) de acordo com o procedi-mento descrito para o Exemplo 69, Etapa 6 forneceu 1,35 g (47%) de 4;metilbenzenossulfonato de (2/?)-2-r4'-cloro-6-flúor-2'-metil-3-(prop-1-enil) bi-fenil-2-ilóxi)but-3-enila como um óleo amarelo claro.
Etapa 7: Tratamento de 4-metilbenzenossulfonato de (2fl)-2-(4'-cloro-6-flúor-2'-metil-3-(prop-1-enil)bifenil-2-ilóxi)but-3-enila (1,35 g, 2,69 mmols)com benzilideno- bis(tricicloexilfosfina)diclororrutênio (0,70 g, 0,85 mmol) em clo-reto de metileno (30 mL) de acordo com o procedimento descrito para o E-xemplo 69, Etapa 7 forneceu 0,5 g (41%) de 4-metilbenzenossulfonato de((2fí)-8-(4-cloro-2-metilfenil)-7-flúor-2H-cromen-2-il)metila como um óleo marrom.
Etapa 8: Tratamento de 4-metilbenzenossulfonato de ((2fl)-8-(4-cloro-2-metilfenil)-7-flúor-2/7-cromen-2-il)metila (0,5 g, 1,09 mmol) com oxidode platina (IV) (84% de Pt, 0,21 g) em etanol (25 mL) e acetato de etila (5mL) de acordo com o procedimento descrito para o Exemplo 69, Etapa 8forneceu 0,5 g (100%) de 4-metilbenzenossulfonato de ((2fí)-8-(4-cloro-2-metilfenil-7-fluorocroman-2-il)metila como um óleo marrom claro.
Etapa 9: Tratamento de 4-metilbenzenossulfonato de ((2fí)-8-(4-cloro-2-metilfenil)-7-fluorocroman-2-il)metila (0,5 g, 1,09 mmol) com azida desódio (0,43 g, 6,54 mmols) em DMSO (15 mL) de acordo com o procedimen-to descrito para o Exemplo 69, Etapa 9 forneceu 0,30 g (83%) de (2R)-2-(azidometil)-8-(4-cloro-2-metilfenil)-7-fluorocroman como um óleo incolor.
Etapa 10: Tratamento de (2fl)-2-(azidometil)-8-(4-cloro-2-metilfe-nil)-7-fluorocroman (0,30 g, 0,90 mmol) com trifenilfosfina ligada por polímero(3 mmols/g, 0,5 g, 1,50 mmol) em THF (10 ml_) e água (0,5 ml_) de acordocom o procedimento descrito para o Exemplo 69, Etapa 10 forneceu 0,21 g(69%) de cloridrato de ((2fl)-8-(4-cloro-2-metilfenil)-7-fluorocroman-2-il) me-tanamina como um sal sólido branco, ponto de fusão 100-102°C; MS (ESI)m/z 306,1 ([M+H]+).
Análise elementar para C17Hi7CIFNO * HCI' 0,3H2O * 0,4 C4H802:
Teoria: C, 58,35; H, 5,74; N, 3,66.
Encontrado: C5 58,44; H, 5,93; N, 3,31.
Exemplo 73
Cloridrato de ((2R)-8-(2.4-diclorofenil)-7-fluorocroman-2-il)metanamina:
Etapa 1: Tratamento de 2,4-diclorobromobenzeno (13,8 g, 61,2mmols) com ácido borônico de 2-flúor-6-metoxibenzeno (5,0 g, 29,4 mmols)em DME-água (5:1, 150 ml_) de acordo com o procedimento descrito para o
Exemplo 69, Etapa 1 forneceu 5,0 g (63%) de 2.4-dicloro-2'-flúor-6'-metoxibi-fenila como um óleo incolor.
Etapa 2: Tratamento de 2,4-dicloro-2'-flúor-6'-metoxibifenila (5,0g, 18,4 mmols) com brometo de hidrogênio (33% em ácido acético, 100 ml_)de acordo com o procedimento descrito para o Exemplo 69, Etapa 2 forneceu4,2 g (89%) de 2',4'-dicloro-6-fluorobifenil-2-ol como um óleo marrom claro.
Etapa 3: Tratamento de 2',4'-dicloro-6-fluorobifenil-2-ol (1,6 g,6,2 mmols) com carbonato de potássio (1,3 g, 9,3 mmols) e brometo de alila(0,79 ml_, 9,3 mmols) em DMSO (50 ml_) de acordo com o procedimentodescrito para o Exemplo 69, Etapa 3 forneceu 1,7 g (92%) de 2'-alilóxi-2,4-dicloro-6'-fluorobifenila como um óleo amarelo pálido.
Etapa 4: Uma solução de 2'-alilóxi-2,4-dicloro-6'-fluorobifenila(1,7 g, 5,7 mmols) em mesitileno (50 ml_) foi refluxada durante 48 horas. Osolvente foi removido sob pressão reduzida. A purificação por ISCO empre-gando-se um gradiente de solvente de 0 a 20% de acetato de etila em hexa-nos forneceu 1,1 g (65%) de 3-alil-2',4'-dicloro-6-fluórobifenil-2-ol como umóleo amarelo pálido.
Etapa 5: Tratamento de 3-alil-2',4'-dicloro-6-fluorobifenil-2-ol (1,1g, 3,70 mmols) com diclorobis(acetonitrila)paládio (II) (0,15 g, 0,58 mmol) emcloreto de metileno (50 ml_) de acordo com o procedimento descrito para oExemplo 69, Etapa 5 forneceu 0,8 g (73%) de 2'.4'-dicloro-6-flúor-3-(prop-1-enil)bifenil-2-ol como um óleo amarelo pálido.
Etapa 6: Tratamento de 2',4'-dicloro-6-flúor-3-(prop-1-enil)bifenil-2-ol (0,8 g, 2,69 mmols) em tolueno (25 ml_) com trifenilfosfina (1,06 g, 4,03mmols), azodicarboxilato de dietila (0,70 g, 4,03 mmols) e p-tosilato de (S)-2-hidróxi-3-buten-1-ila (0,97 g, 4,03 mmols) de acordo com o procedimentodescrito para o Exemplo 69, Etapa 6 forneceu 0,6 g (43%) de 4-metilben-zenossulfonato (2fí)-2-(2'.4'-dicloro-6-flúor-3-(prop-1-enil)bifenil-2-ilóxi)but-3-enila como um óleo amarelo claro.
Etapa 7: Tratamento de 4-metilbenzenossulfonato de (2fí)-2-(2',4'-dicloro-6-flúor-3-(prop-1-enil)bifenil-2-ilóxi)but-3-enila (0,6 g, 1,15 mmol)com benzilideno- bis(tricicloexilfosfina)diclororutênio (0,30 g, 0,36 mmol) em1,2-dicloroetano (30 ml_) de acordo com o procedimento descrito para o E-xemplo 69, Etapa 7 forneceu 0,35 g (63%) de 4-metilbenzenossulfonato de((2/7)-8-(2,4-diclorofenií)-7-flúor-2H-cromen-2-il)metila como um óleo marrom.
Etapa 8: Tratamento de 4-metilbenzenossulfonato de ((2fí)-8-(2,4-diclorofenil)-7-flúor-2H-cromen-2-il)metila (0,35 g, 0,73 mmol) com oxidode platina (IV) (84% de Pt, 0,14 g) em etanol (20 ml_) e acetato de etila (5ml_) de acordo com o procedimento descrito para o Exemplo 69, Etapa 8forneceu 0,35 g (100%) de 4-metilbenzenossulfonato de ((2fl)-8-(2,4-diclo-rophenil)-7-fluorocroman-2-il)metila como um óleo marrom claro.
Etapa 9: Tratamento de 4-metilbenzenossulfonato de ((2fí)-8-(2,4-diclorofenil)-7-fluorocroman-2-il)metila (0,35 g, 0,73 mmol) com azida desódio (0,28 g, 4,38 mmols) em DMSO (10 ml_) de acordo com o procedimen-to descrito para o Exemplo 69, Etapa 9 forneceu 0,22 g (86%) de (2fí)-2-(azidometil)-8-(2,4-diclorofenil)-7-fluorocromano como um óleo incolor.
Etapa 10: Tratamento de (2fí)-2-(azidometil)-8-(2,4-diclorofenil)-7-fluorocroman (0,22 g, 0,62 mmol) com trifenilfosfina ligada por polímero (3mmols/g, 0,35 g, 1,05 mmol) em THF (10 ml_) e água (0,5 mL) de acordocom o procedimento descrito para o Exemplo 69, Etapa 10 forneceu 97 mg(43%) de cloridrato de ((2f?)-8-(2,4-diclorofenil)-7-fluorocroman-2-il)metana-mina como um sal sólido branco, ponto de fusão 164-166 9C; MS (ESI) m/z326,0 ([M+H]+); [a]D25 = -26,00° (c = 1% SOLN, MeOH).
Análise elementar para Ci6H14CI2FNO * HCI:Teoria: C, 52,99; H, 4,17; N, 3,86.
Encontrado: C, 53,24; H5 3,91; N, 3,59.
Exemplo 74
Cloridrato de ((2fl)-8-(bifenil-2-il)-6-fluorocroman-2-il)metanamina:
Etapa 1: Tratamento de 2-bromobifenila (6,85 g, 29,4 mmols)com ácido borônico de 2-flúor-6-metoxibenzeno (5,0 g, 29,4 mmols) emDME-água (5:1, 150 mL) de acordo com o procedimento descrito para o E-xemplo 69, Etapa 1 forneceu 7,3 g (89%) de 5 -flúor-2-metóxi-2'-fenilbifenilacomo um óleo incolor.
Etapa 2: A uma solução de 5-flúor-2-metóxi-2'-fenilbifenila (7.3 g,26,2 mmols) em cloreto de metileno (100 mL) resfriada até -78°C foi adicio-nado através de tribrometo de boro de seringa (1,0 M em diclorometano,40,0 mL, 40,0 mmols). A mistura de reação foi agitada e deixada aquecerpara temperatura ambiente durante a noite. A mistura resultante foi diluídacom diclorometano, lavada com água e cloreto de sódio saturado, secadasobre sulfato de sódio anidroso e concentrada sob pressão reduzida. A puri-ficação por ISCO empregando-se um gradiente de solvente de 0 a 40% deacetato de etila em hexanos forneceu 6,8 g (98%) de 5-flúor-2'-fenilbifenil-2-ol como um óleo marrom claro.
Etapa 3: Tratamento de 5-flúor-2'-fenilbifenil-2-ol (6,8 g, 25,7mmols) com carbonato de potássio (5,3 g, 38,6 mmols) e brometo de alila(3,3 mL, 38,6 mmols) em DMSO (150 mL) de acordo com o procedimentodescrito para o Exemplo 69, Etapa 3 forneceu 6,4 g (82%) de 2-alilóxi-5-flúor-2'-fenilbifenila como um sólido branco. MS (El) m/z 304,1264 ([M]+); mp48- 49°C.
Etapa 4: Uma solução de 2-alilóxi-5-flúor-2'-fenilbifenila (6,4 g,21,0 mmols) em mesitileno (200 mL) foi refluxada durante 72 horas. O sol-vente foi removido sob pressão reduzida. A purificação por ISCO empregan-do-se um gradiente de solvente de 0 a 20% de acetato de etila em hexanosforneceu 6,2 g (96%) de 3-alil-5-flúor-2'-fenilbifenil-2-ol como um óleo amare-lo pálido.
Etapa 5: Tratamento de 3-alil-5-flúor-2'-fenilbifenil-2-ol (3,0 g, 9,8mmols) em cloreto de metileno (100 ml_) com diclorobis(acetonitrila)paládio(II) (0,5O g, 1,93 mmol) de acordo com o procedimento descrito para o E-xemplo 69, Etapa 5 forneceu 2,78 g (93%) de 5-flúor-2'-fenil-3-(prop-1 -enil)bifenil-2-ol como um óleo amarelo pálido.
Etapa 6: Tratamento de 5-flúor-2'-fenil-3-(prop-1-enil)bifenil-2-ol(2,78 g, 9,13 mmols) em tolueno (100 ml_) com trifenilfosfina (3,59 g, 13,69mmols), azodicarboxilato de dietila (2,38 g, 13,69 mmols) e p-tosilato de (S)-2-hidróxi-3-buten-1-ila (2,87 g, 11,87 mmols) de acordo com o procedimentodescrito para o Intermediário X6 forneceu 1,8 g (37%) de 4-metilbenzenos-sulfonato de (2fl)-2-(5-flúor-2'-fenil-3-(prop-1 -enil)bifenil-2-ilóxi)but-3-enilacomo um sólido amarelo claro. MS (ESI) m/z 546,1 [M+NH4]+.
Etapa 7: Tratamento de 4-metilbenzenossulfonato de (2/?)-2-(5-flúor-2'-fenil-3-(prop-1-enil)bifenil-2-ilóxi)but-3-enila (1,8 g, 3,40 mmols) combenzilideno-bis(tricicloexilfosfina)-diclororutênio (1,0 g, 1,22 mmol) em 1,2-dicloroetano (100 ml_) de acordo com o procedimento descrito para o Exem-pio 69, Etapa 7 forneceu 1,36 g (82%) de 4-metilbenzenossulfonato de ((2R)-8-(bifenil-2-il)-6-flúor-2H-cromen-2-il)metila como um sólido marrom. MS (E-Sl) m/z 504,1 ([M+NH4]+).
Etapa 8: Tratamento de 4-metilbenzenossulfonato de ((2f?)-8-(bifenil-2-il)-6-flúor-2H-cromen-2-il)metila (1,36 g, 2,79 mmols) com oxido deplatina (IV) (84% de Pt, 0,35 g) em etanol (40 ml_) e acetato de etila (10 ml_)de acordo com o procedimento descrito para o Exemplo 69, Etapa 8 forne-ceu 1,30 g (96%) de 4-metilbenzenossulfonato de ((2fl)-8-(bifenil-2-il)-6-flu-orocroman-2-il)metila como um sólido esbranquiçado. MS (ESI) m/z 489,2([M+H]+); m/z 506,2 ([M+NH4]+).
Etapa 9: Tratamento de 4-metilbenzenossulfonato de ((2f?)-8-(bifenil-2-il)-6-fluorocroman-2-il)metila (1,30 g, 2,66 mmols) com azida desódio (1,04 g, 15,96 mmols) em DMSO (30 ml_) de acordo com o procedi-mento descrito para o Exemplo 69, Etapa 9 forneceu 0,85 g (89%) de (2R)-2-(azidometil)-8-(bifenil-2-ií)-6-fluorocliroman como um óleo amarelo pálido.
Etapa 10: Tratamento de (2F?)-2-(azidometil)-8-(bifenil-2-il)-6-flu-orocroman (0,85 g, 2,36 mmols) com trifenilfosfina ligada por polímero (3mmols/g, 1,02 g, 3,06 mmols) em THF (30 ml_) e água (2 ml_) de acordo como procedimento descrito para o Exemplo Cl-Me forneceu 0,46 g (52%) decloridrato de ((2fl)-8-(bifenil-2-il)-6-fluorocroman-2-il)metanamina como umsal sólido esbranquiçado, ponto de fusão 98°C; MS (ESI) m/z 334,2 [M+H]+;[a]D25 = -27,00° (c = 1 % de SOLN, MeOH).
Análise elementar para C22H20FNO * HCI * C4H10O
Teoria: C, 70,53; H, 6,81; N, 3,26.Encontrado: C, 70,57; H, 6,97; N, 3,22.Ensaios Biológicos
A. Avaliação da Eficácia de compostos com Acionistas ou Agonistas Parciais5HT2C
A habilidade dos compostos desta invenção para agir como a-gonistas parciais ou agonistas 5 HT2c foi estabelecida empregando-se diver-sos procedimentos de teste farmacológico padrão; os procedimentos usadose resultados obtidos são fornecidos abaixo. Nestes procedimentos de teste,5-HT significa 5-hidroxitriptamina, mCPP significa meta-clorofenilpiperazina,e DOI significa 1-(2,5-dimetóxi-4-iodofenil)isopropilamina.
Para avaliar a afinidade de vários compostos de Fórmula I, paraatividade no receptor 5-HT2c, uma linhagem de célula CHO (Chinese HamsterOvary) transfectada com o cDNA expressando o receptor 5-hidroxitriptami-na-2C humano (h5-HT2c) foi mantida em DMEM (Dulbecco's Modified EagleMedia) suprida com soro de bezerro fetal, glutamina, e os marcadores: gua-ninafosforibosila transferase (GTP) e hipoxantinatimidina (HT).
As células foram deixadas desenvolver para confluência em pla-cas de cultura grandes com mudanças intermediárias de meios e divisão. Aoalcançar a confluência, as células foram colhidas por raspagem. As célulascolhidas foram suspensas em metade do volume de solução solução salinatamponada por fosfato fisiológico fresco (PBS) e centrifugadas em baixa ve-locidade (900 x g). Esta operação foi repetida uma vez. As células coletadasforam em seguida homogeneizadas com um polytron em fixação N- 7 duran-te 15 segundos em dez volumes de 50 mM de Tris.HCI, pH 7,4 e 0,5 mM deEDTA. A homogeneidade foi centrifugada em 900 x g durante 15 minutospara remover partículas nucleares e outros resíduos de célula. O pélete foidescartado e o fluido sobrenadante centrifugado em 40,000 x g durante 30minutos. O pélete resultante foi ressuspenso em um pequeno volume detampão de Tris.HCI e o conteúdo de proteína de tecido foi determinado emalíquotas de volumes de 10-25 uL. Albumina de Soro Bovino (BSA) foi usadacomo padrão na determinação de proteína pelo método de Lowry e outros,(J. Biol. Chem., 193:265 (1951). O volume das membranas de célula sus-pensas foi ajustado com 50 mM de tampão de Tris.HCI contendo: 0,1% deácido ascórbico, 10 mM de pargilina e 4 mM de CaCI2 para fornecer umaconcentração de proteína de tecido de 1 -2 mg por ml de suspensão. A sus-pensão de membrana de preparação (concentração por muito tempo) foialiquotada em volumes de 1 ml e estocada a -70°C até ser usada em expe-rimentos de ligação subseqüentes.
Avaliações de ligação foram realizadas em um formato de placade microtítulo de 96 cavidades, em um volume total de 200 uL. Para cadacavidade foram adicionados: 60 uL de tampão de incubação feito em 50 mMde tampão de Tris.HCI, pH 7,4 e contendo 4 mM de CaCI2; 20 uL de [125l]DOI (S.A., 2200 Ci/ mmols, NEN Life Science).
A constante dissociação, KD de [125l] DOI no receptor 5-HT2c deserotonina- humano foi 0,4 uM por ligação de saturação com concentraçãode aumento de [125l] DOI. A reação foi iniciada pala adição final de 100 uL desuspensão de tecido contendo 50 ug de proteína de receptora. Ligação nãoespecífica é avaliada na presença de 1 uM de DOI não rotulado adicionadoem volume de 20,0 uL. Os compostos de teste foram adicionados em 20,0uL. A mistura foi incubada em temperatura ambiente durante 60 minutos. Aincubação foi interrompida por filtração rápida. O complexo de receptor-ligando preso foi filtrado em um inufiltro de 96 cavidades com uma coletoraPackard ®Filtermate. O complexo preso capturado no disco filtrante foi seca-do em um forno a vácuo aquecido a 60° C e a radioatividade avaliada porcintilação líquida com 40 uL de cintilante Microscint-20 em um Packard Top-Count® equipado com seis (6) detectores fotomultiplicadores.menos aquantidade ligada na presença de 1 uM de DOI não rotulado. Liga-ção na presença de concentrações variáveis de fármacos é apresentadacomo percentual de ligação específica na ausência de fármaco. Estes resul-tados são em seguida plotados como concentração log vs ligado a log% defármaco de teste. As análises de regressão não lineares de pontos de dadosproduzem tanto os valores IC50 quanto os valores Ki de compostos de testecom 95% de limites de confidencia. Alternativamente, uma linha de regres-são linear de declínio de pontos de dados é plotada, dõ qual o valor IC5o po-de ser concebido a curvatura e o valor Ki determinado resolvendo a seguinteequação:
<formula>formula see original document page 142</formula>
onde L é a concentração da radioatividade ligada usada e o Kd é a constantede dissociação do ligando para o receptor, ambos expressos em nM.Os seguintes K/s (95% de intervalo de confidencia) são fornecidos para vá-rios compostos de referência na Tabela 2, abaixo :
Tabela 2: Kj_- Dados para Compostos de Referência
<table>table see original document page 142</column></row><table>
A capacidade dos compostos de Fórmula I, para produzir umaresposta de agonista em 5-HT2c do cérebro foi avaliada determinando-seseus efeitos em mobilização de cálcio empregando-se o seguinte procedi-mento: células CHO estavelmente expressando o receptor 5-HT2c humanoforam cultivadas em meio Dulbecco's modified Eagle's (DMEM) suplementa-do com 10% de soro bovino fetal e amino ácidos não-essenciais. As célulasforam semeadas em uma densidade de 40K de célula/cavidade em placasde paredes pretas e base clara de 96 cavidades 24 horas antes da avaliaçãode mobilização de cálcio estimulada por receptor 5-HT2c- Para estudos decálcio, as células foram carregadas com a tinta indicadora de cálcio Fluo-3-AM em solução salina tamponada por Hank's (HBS) durante 60 minutos a37°C. Células foram lavadas com HBS em temperatura ambiente e transferi-das para a leitora de placa de imageamento fluorométrico (FLIPR, MolecularDevices, Sunnyvale, CA) para aquisição de imagens de cálcio. Excitação a488 nm foi obtida comum laser de íon de argônio e um filtro de emissão de510 - 560 nm foi usado. Imagens com fluorescência e relativas intensidadesforam capturadas em intervalos de 1 segundo e células estimuladas pelaadição de agonistas após 10 medições de linha de base empregando-se omódulo fluídico interno do FLIPR. Um aumento nos correspondentes de con-tagem de fluorescência para um aumento no cálcio intracelular.
Para avaliação de farmacologia agonista as alterações de cálcioem resposta às concentrações diferentes de agonistas foram determinadasempregando-se um cálculo máximo menos mínimo do dado de conta de flu-orescência crua. As alterações de cálcio foram em seguida apresentadascomo um percentual da resposta observada com uma concentração maxi-mamente eficaz de 5-HT. Valores de EC5o foram estimados por análise deregressão não linear das curvaturas de resposta de concentração de 5-HTde concentração% log máxima empregando-se a função logística de parâ-metro 4. Em certas modalidades, compostos da presente invenção fornecemum EC50 de < cerca de 1000 nM. Em outras modalidades, compostos dapresente invenção fornece um EC50 de < cerca de 100 nM, em ainda outrasmodalidades < cerca de 20 nM, em ainda outras modalidades < cerca de 5nM, e certas modalidades < cerca de 2 nM.Os seguintes EC5o's são fornecidos para vários compostos dereferência na Tabela 3, abaixo
Tabela 3: EC5o Dados para compostos de referência:
<table>table see original document page 144</column></row><table>
A Tabela 4 abaixo mostra os resultados da atividade de compos-tos selados desta invenção no ensaio descrito acima. Os números de com-postos correspondem aos números de compostos na Tabela 1, supra. Com-postos tendo atividade designada como "A" forneceu um valor Kj menor doque ou igual a 10 nM; compostos tendo uma atividade designada como "B"forneceu um valor Kj entre 10 nM e 50 nM; e compostos tendo uma atividadedesignada como "C" forneceu um valor Ki maior do que 50 nM. Compostostendo uma atividade designada como "D" forneceu um valor EC50 menor dpque ou agual a 50 nM; compostos tendo uma atividade designada como "E"forneceu um valor EC50 entre 50 nM e 200 nM; e compostos tendo uma ati-vidade designada como "F" forneceu um valor EC50 maior do que 200 nM.Uma atividade designada como para qualquer composto listado na Tabela4, abaixo, meios que os dados não foram fornecidos para aquele composto.
Tabela 4. Atividade de 5-HT?r de Compostos Selecionados
<table>table see original document page 144</column></row><table>Tabela 4. -continuação-
<table>table see original document page 145</column></row><table>Tabela 4. -continuação-
<table>table see original document page 146</column></row><table>Tabela 4. -continuação-
<table>table see original document page 147</column></row><table>(58 kcal% de gordura, 16,4 kcal% de proteína, 25,5 kcal% de carboidrato)durante 11 semanas. Ratos Zucker fa/fa machos de 6 semanas de idadeadquiridos de Charles River Laboratories foram também usados. Camun-dongos e ratos foram alojados individualmente em facilidades de temperatu-ra controlada (25°C) com um ciclo de 12 horas luz/escuro. Aos animais foipermitido alimento e água ad libitum. Após uma aclimação da semana, ani-mais foram aleatorizados para veículo (solução salina) ou grupos de trata-mento. Animais foram oralmente dosados uma vez diariamente durante 14dias. Peso corporal, consumo de alimento, e/ou composição corporal (RMN)foram registrados. O tecido adiposo epididimário foi coletado ao final do es-tudo. Resultados com respeito aos camundongos C57BL/6J-DIO são suma-riados na Tabela 5, abaixo. Resultados com respeito aos ratos Zucker sãosumariados na 6, abaixo.
Tabela 5
<table>table see original document page 148</column></row><table>
Tabela 6
<table>table see original document page 148</column></row><table>
C. Avaliação da Eficácia no Tratamento de Dor. Compostos de Fórmula I, podem ser avaliados de acordo com apresente invenção para estabilizar a extensão de suas eficácias para trata-mento, de dor, e podem opcionalmente ser comparados com outros trata-mentosdedor.
Uma variedade de métodos foi estabilizada na técnica para ava-liar a eficácia de compostos para aliviar dor. Veja exemplo, Bennett e outros,Pain 33: 87-107, 1988; Chaplan e outros, J. Neurosci. Methods 53:55-63,1994; e Mosconi e outros, Pain 64:37-57, 1996. Abaixo é uma descrição deuma estratégia que pode ser empregada.
Procedimento: Ratos Spraque-Dawley individualmente alojados foram dei-xados em livre acesso a alimento e água. Um período de 12 horas claro /12horas escuro é colocado em vigor (luzes acesas das 6:00 às 18:00 horas).Manutenção de animal e pesquisa são conduzidos de acordo com as nor-mas fornecidas pelo Instituto National Institutes of Health Committee on La-boratory Animal Resources. Estes pacientes são usados nos testes comoestabelecidos abaixo.
Método de Teste 1 : Hipersensibilidade induzida por E^Prostaglandina.
Os 10 cm terminais do rabo são colocados em uma garrafa tér-mica contendo água aquecida até 38, 42, 46, 50, 54, ou 58°C. A latência emsegundos para o animal remover o rabo da água é usada como uma medidade nocicepção. Se o animal não remover o rabo dentro de 20 segundos, oexperimentador removerá o rabo da água e uma latência máxima de 20 se-gundos será registrada.
Seguindo a avaliação de sensibilidade térmica de linha de base,hipersensibilidade térmica é fornecida por uma injeção de 50 uL de 0,1 mgde E2 de prostaglandina (PGE2) no 1 cm terminal do rabo. Curvaturas de e-feito de temperatura são geradas antes (linha de base) e após (15, 30, 60,90 e 120 minutos) a injeção PGE2. Estudos anteriores em outras espécies(por exemplo, macacos; Brandt e outros, J. Pharmacol. Exper. Ther.296:939, 2001) mostrou que PGE2 produz uma hipersensibilidade térmicadependente de tempo e dose que atinge o máximo em 15 minutos após inje-ção e disssipa-se após 2 horas.
Estudos de composto simples. A habilidade de fármacos parahipersensibilidade térmica induzida por PGE2 reversa é avaliada empregan-do-se um procedimento de curso de tempo de dose simples. Sob estes pro-cedimentos, uma dose simples do composto sendo testada é administradaintraperitoneal (IP), oral (PO) ou intranasalmente (IN) 30 minutos antes dainjeção de PGE2. A sensibilidade tátil é avaliada 30 minutos após a injeçãode PGE2.Estudos de composto de combinação. Estudos de combinaçãocom dois ou mais agentes de tratamento de dor potentes podem ser condu-zidos. A dose mínima eficaz de um primeiro agente, por exemplo, morfina éadministrada unicamente e em combinação com doses ineficazes de um oumais compostos de Fórmula I, no ensaio térmico de tetirada do rabo de á-gua-quente. Os compostos são administrados IP nos mesmos 30 minutosantes do teste.
Os estudos de combinação podem também ser conduzidos noensaio de hipersensibilidade témico induzido por PGE2. Por exemplo, umadose de morfina que reversa completamente a hipersensibilidade térmica(isto é, retorno para linha de base) pode ser administrada unicamente emcombinação com doses de um ou mais compostos de Fórmula I, no ensaiode retirada do rabo da água-quente térmica induzido por PGE2. Os compos-tos são administrados IP no mesmo tempo como PGE2, que é administrado30 minutos antes do teste.
Método de Teste 1 Análise de Dados. A temperatura que forne-ceu metade do aumento máximo na latência de retirada do rabo (isto é, T10)é calculada de cada curvatura de efeito de temperatura. O Tio é determinadopor interpolação de uma linha extraída entre om ponto acima e o ponto abai-xo de 10 segundos na curvatura de efeito de temperatura. Para estes estu-dos, hipersensibilidade térmica é definida como um deslocamento para es-querda na curvatura de efeito de temperatura e uma diminuição no valor deTi0. A reversão de hipersensibilidade térmica é definida como um retornopara base da curvatura de efeito de temperatura e o valor de T10 e é calcula-da de acordo com a seguinte equação:
<formula>formula see original document page 150</formula>
em que T10,armaco+PGE2 é o T10 após um fármaco em combinação com PGE2,TioPGE2 é o T10 após PGE2 unicamente, e Ti0linhade base é o Ti0 sob condiçõesde controle. Um valor de % de MPE de 100 indica um retorno completo àsensibilidade térmica de base observada sem injeção de PGE2. Um valormaior do que 100 % indica que o teste de composto reduziu a sensibilidadetérmica mais do que a sensibilidade térmica de base sem a injeção de PGE2.
Método de Teste 2: Dano de Constricão Crônico
Ratos são anestesiados com 3,5% de halotano em 02 a 1 L/mine mantidos com 1,5% de halotano em 02 durante a cirurgia. Um ferimento deconcentração de nervo ciático modificado (Mosconi & Kruger, 1996; Bennett& Xie, 1988) é fornecido por uma incisão cutânea e uma dissecação grossei-ra através de bicípes femurais para expor o nervo ciático. Um punho (2 mmde comprimento ) de tubo Polietileno PE 90 (Intramedic, Clay Adams; BectonDickinson Co.) é colocado ao redor do nervo ciático no nível da coxa media-na. O ferimento é fechado em camadas empregando-se recortes de ferimen-to. O teste é conduzido de 6 a dez dias após a cirurgia.
Os animais são colocados em gaiola suspensas para aclimatar-se ao ambiente de teste. A sensibilidade tátil básica é avaliada empregando-se uma série de monofilamentos von Frey calibrada (Stoeitmg; wood Dale,IL) de 0 a 3 dias antes da cirurgia. Monofilamentos von Frey são aplicados àpata traseira do plantar médio em ordem ascendente ou descendente se-qüencial, como necessário, para chegar tão próximo quanto possível do limi-ar de respostas. O limiar é indicado pela força menor que evoca uma respos-ta de abstinência enérgica aos estímulos. Desse modo, uma resposta deabstinência leva à apresentação dos seguintes estímulos mais leves e a faltade uma resposta de abstinência leva à apresentação dos seguintes estímu-los mais fortes. Ratos com base limiar < 4 g de força são excluídos do estu-do. Aproximadamente uma semana seguindo a cirurgia CCI, as sensibilida-des táteis são reavaliadas e os animais que exibem deficiência motora (istoé, arrastamento da pata) ou insuficiência para exibir hipersensibilidade tátilsubseqüente (limiar > 10g) são excluídas de outro teste. Sob condições dedosagem acumulativas, os compostos são administrados IP a cada 30 minu-tos com a dose acumulativa aumentando em V2 log de aumento por unidade.
A hipersensibilidade tátil é avaliada de 20 a 30 minutos seguindo cada admi-nistração de fármaco.Método de Teste 2 - Análise de Dados. Os valores limiares de50% (em gm de força) estimulados pelo teste não paramétrico Dixon (Cha-plan e outros, 1994) são calculados e quinze grãos de força são usados co-mo força máxima. As curvas de efeito de dose são geradas para cada condi-ção experimental para cada rato. Valores limiares de hipersensibilidade tátilindividual são calculados para fornecer uma média (± 1 SEM). A reversão dehipersensibilidade tátil foi definida como um retorno à sensibilidade tátil debase e foi calculada de acordo com a seguinte equação:
<formula>formula see original document page 152</formula>
em que 50%fármaco+ccl é o valor de 50% após composto em animais aproxi-madamente uma semana após cirurgia de CCI, 50%CCI é o valor de 50% a-proximadamente uma semana após unicamente cirurgia de CCI, e 50%base éo valor de 50% antes da cirurgia de CCI. O efeito máximo de 100 % de re-versão representa um retorno ao valor limiar pré-operativo médio para paci-entes na condição experimental.
Método de Teste 3: Resposta controlada por escala.
Ratos são treinados sob um procedimento de múltiplos ciclosdurante sessões experimentais conduzidas cinco dias cada semana. Cadaciclo de treinamento consiste em um período de pré-tratamento de 10 minu-tos seguido por um período de resposta de 10 minutos. Durante o período depré-tratamento, luzes de estímulo não são iluminadas, e a resposta não temnenhuma conseqüência escalonada. Durante o período de resposta, as lu-zes de estímulo esquerdo ou direito são iluminadas (contrabalançadas entrepacientes), a alavanca de resposta é estendida e pacientes podem respon-der sob uma relação fixa em 30 escalas de apresentação de alimento. Assessões de treinamento consistem de ciclos consecutivos. As sessões deteste são idênticas às sessões de treinamento exceto que uma dose simplesde fármaco é administrada no começo do primeiro ciclo.
Método de Teste 3: Análise de Dados. As taxas de resposta o-perante de animais individuais são calculados para os três ciclos durante asessão de teste e são convertidos ao percentual de taxas de resposta decontrole empregando-se a taxa média dia de treinamento anterior como ovalor de controle (isto é, média de três ciclos). Os dados são apresentadoscomo a média (± 1 SEM) da taxa de resposta como um percentual de contro-le. Desse modo, por exemplo, um valor de teste de 100% indicará a taxa deresposta após a administração do composto a ser testado é a mesma dataxa de resposta de controle e não existe nenhum efeito adverso do compos-to testado.
Método de Teste 4: Avaliação de Eficácia em Modelo Alodinia Tátil:
Composto: Os compostos são dissolvidos em solução salina es-téril e gabapentina é suspensa em 2% Tween 80 em 0,5% de metilcelulose eágua estéril. Todos os compostos são administrados intraperitonealmente(i.p.).
Pacientes: Ratos Sprague-Dawley machos (125 - 150 g, Harlan;
Indianapolis, IN) são individualmente alojados em leitos. Todos os animaisde estudos são mantidos em ambiente de clima controlado em um ciclo cla-ro/escuro de 12 horas (luzes acessas às 06:30) com alimento e água dispo-níveis ad libitum.
Cirurgia: Todos os procedimentos de cirurgia são realizados sobanestesia de isoflurano/02 a 4%, liberada por meio de cone de nariz e manti-da em 2,5% durante a duração da cirurgia.
Ligação do Nervo Espinhal L5 (SNL): A cirurgia é realizada co-mo anteriormente descrito (Kim e Chung) com a exceção que a lesão donervo é fornecida por ligação de luz do nervo espinhal L5 esquerdo.
Avaliação de Alodinia Tátil (Sensibilidade tátil): Limiares táteissão avaliados empregando-se uma série demonofilamentos von Frey cali-brados (Stoelting; Wood Dale, IL). O limiar que forneceu uma probabilidadede 50% de uma abstinência ser determinada empregando-se o método up-down, como anteriormente descrito (Chaplan e outros, 1994). Os animaissão colocados em gaiolas de arame suspensas e deixados de 45 a 60 minu-tos para aclimar ao ambiente de teste. Os monofilamentos de Von Frey sãoaplicados à pata esquerda traseira médio-plantar em ordem ascendente oudescendente seqüencial, como necessário, para chegar tão próxima quantoo possível do limiar de respostas. A menor força que evoca uma resposta deabstinência enérgica ao estímulo determinou o limiar de dor. Os limiares tá-teis são determinados no dia anterior à cirurgia e ratos com bases limiares <10g de força são excluídos de estudos. Três semanas depois, os limiarestáteis de cirurgia de SNL são avaliados e animais que não exibem alodiniatátil subseqüente (limiar > 5g) são excluídos de outros testes. Os pacientessão pseudo-aleatoriamente divididos em grupos de teste (n=8-10) de modoque as sensibilidades de linha de base média e pós-cirurgia sejam similaresentre os grupos. Os ratos são administrados com um composto de teste (3,10 ou 17.8, i.p.), gabapentina (100 mg/kg, i.p., controle positivo) ou veículose limiares táteis são avaliados a 60, 180 e 300 minutos após dosagem.
Análise de Resultados: A análise estatística é feita empregando-se uma análise de medidas repetida de variação (ANOVA) empregando-seuma aplicação de SAS-excel personalizada (SAS Institute, Gary, NC). Osefeitos pricipais significantes são analisados também por subseqüente análi-se de diferença menos significante. O critério para diferenças significantes ép < 0,05. A reversão de alodinia tátil é calculada de acordo com a seguinte equação:
<formula>formula see original document page 154</formula>
em que 50% de iimiar,ármaco + póscirurgia são os 50% de limiar em g de força a-pós fármaco em pacientes com lesão de nervo, 50% limiarpós cirur9'a são os50% limiar em g de força em pacientes com lesão de nervo, e 50% de limiarpré cirurgiapre"cirurgia são os 50% de limiar em g de força antes da lesão aonervo. O efeito máximo de 100 % de reversão representa um retorno ao va-lor limiar pré-operativo médio para pacientes nesta condição experimental.Veja figura 1.Método de Teste 5: Avaliação de Eficácia em Dor Inflamatória CrônicaCompostos:
Os compostos de testes são dissolvidos em solução salina esté-ril e administrados intraperitonealmente (i.p.). Celecoxib foi usado como umcontrole positivo e é suspenso em 2% Tween 80 em 0,5% de metilcelulose eadministrado oralmente (p.o.).
Pacientes: Ratos Sprague-Dawley machos (125 - 150 g, Harlan;Indianapolis, IN) são alojados 3/gaiola em leitos e os animais são mantidosem ambientes de clima controlado em um ciclo claro/escuro de 12 horas (lu-zes acessas as 06:30 horas) com alimento e água disponíveis ad libitum.
Adiuvante completo Freund's (FCA) de hiperalqesia mecânica:
Os limiares de retirada da pata traseira (PWTs) a um estímulo mecânico no-civo são determinados empregando-se um analgesímetro (modelo 7200;Ugo Basile). O corte foi fixado em 250 g, e um ponto final adotado é a retira-da completa da pata. PWT é determinado uma vez, para cada rato em cadamomento (n = 10/grupo). PWT de base é determinado, e os ratos foram a-nestesiados com isofluorano (2% em oxigênio) e receberam uma injeçãointraplantar de 50% de FCA (50 ul, diluído em solução salina) para a patatraseira esquerda. Vinte e quatro horas depois da injeção de FCA, pré-fármacos PWTs foram calculados, e os ratos são administrados com veículoou composto e avaliados em PWTs 1, 3, 5, e 24 horas após da administra-ção de fármaco.
Análise de Resultados: Análise estatística é feita empregando-seanálise de sentido variável (ANOVA), empregando-se uma aplicação SAS-excel personalizada (SAS Institute, Gary, NC). Os efeitos principais signifi-cantes são analisados também por análise de menor diferença significantesubseqüente. O critério para diferenças significantes é p < 0,05 de ratos FCAtratados com veículo. Os dados são apresentados como reversão percentualde acordo com a seguinte equação: reversão percentual = [(limiar pós-dose)- limiar pré-dose))/(limiar de limiar-pré-dose de base)] X 100.
D. Avaliação da Eficácia em Tratamento de Depressão
As eficácias de compostos da presente invenção podem ser de-terminadas pelo teste de suspensão do rabo. Enquanto não um modelo dire-to de depressão, o teste de suspensão do rabo é um ensaio que pode avali-ar efeitos de fármacos similares a antidepressivos. Fármacos clinicamenteeficazes tal como Prozac (fluoxetina) são eficazes neste ensaio. Especial-mente, eles diminuem a quantidade de tempo que os camundongos ficamimóveis, após ser pendurado de cabeça para baixo por seus rabos durante oteste. É impossível determinar se um camundongo é realmente depressivo.Porém, o fato de que antidepressivos clinicamente eficazes reduzem a imoti-lidade induz à validade preditiva para o modelo.
Camundongos Swiss Webster machos (Charles River) pesandode 25 a 35 g são alojados em grupos de cinco por gaiola em uma facilidadecreditada por AALAC que é mantida em um ciclo de 12 horas de luz/escuro(luzes acessa ás 06:00 horas) e têm livre acesso ao alimento e água. Gru-pos experimentais consistem de 12 camundongos, aleatoriamente designa-dos para os grupos de tratamento. Experimentos são realizados entre 9:00horas e meio-dia de acordo com o Guide for the Care e Use of LaboratoryAnimais como adotados e promulgados pelo National Institutes of Health(Pub. 85-23, 1985).
As soluções destes compostos são dissolvidas em água destila-da. Os compostos são injetados i.p. em um volume de 10 ml/kg de peso cor-poral. Os tratamentos de combinação são co-tratados, 30 minutos antes doteste.
O procedimento descrito aqui é substancialmente similar àquelesdescritos por Steru e outro (1985). 30 minutos seguindo tratamento, os ca-mundongos são suspensos de cabeça para baixo pelo rabo empregando-sefita de laboratório adesiva (VWR International), a uma barra de metal lisaconectada em uma medida padrão de tensão dentro de uma câmera de sus-pensão de rabo (Med Associates). O tempo gasto imóvel durante uma ses-são de teste de 6 minutos é automaticamente registado. 8 camundongos sãosimultaneamente testados dentro de câmaras separadas. Os dados coleta-dos são expressos como uma média de tempo imobilidade e a análise deestatística é realizada empregando-se um ANOVA unidirecional com testepost-hocúe menor diferença significante (LSD).
A descrição completa de cada patente, aplicação de patente, epublicação citada ou descrita neste documento é por meio deste incorporadapor referência.
Ao mesmo tempo que apresenta-se diversas modalidades destainvenção, é evidente que a construção básica pode ser alterada para forne-cer outras modalidades que utilizem os compostos desta invenção. Portanto,pretende-se que o escopo desta invenção seja definido pelas reivindicaçõesanexas em vez de pelas modalidades específicas que foram representadaspor meio de exemplo.

Claims (37)

1. Composto de acordo com a fórmula I: <formula>formula see original document page 158</formula> ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que:m é 1 ou 2;n é 0 ou 1;== designa uma ligação única ou dupla;Ar é tienila, furila, piridila, ou fenila, onde Ar é opcionalmentesubstituído com um ou mais grupos Rx;cada Rx é independentemente halogênio, -Ph, -CN, -R ou -OR;cada R é independentemente hidrogênio, Ci-6 alifático ou C1-6alifático substituído por halo; y é 0-3;cada R1 é independentemente -R, -CN, halogênio ou -OR;R2 é hidrogênio, C1-3 alquila, ou -0(C1.3 alquila); ecada de R3 e R4 é independentemente hidrogênio, Ci-6 alifáticoou Ci-6 alifático substituído por flúor.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que o referidocomposto é de fórmula Ia: <formula>formula see original document page 158</formula> ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
3. Composto de acordo com a reivindicação 2, em que cada R1é independentemente -R, -CN, halogênio ou -OR.
4. Composto de acordo com a reivindicação 3, em que o referidocomposto tem a fórmula llc ou Md:<formula>formula see original document page 159</formula>ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
5. Composto de acordo com a reivindicação 4, em que Ar é tienila, furila, ou pridila.
6. Composto de acordo com a reivindicação 4, em que Ar é fenila não-substituída.
7. Composto de acordo com a reivindicação 4, em que o referidocomposto é de fórmula lllb ou Md:<formula>formula see original document page 159</formula>ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
8. Composto de acordo com a reivindicação 7, em que cada Rx éindependentemente selecionado de -R, -CN, halogênio, ou -OR.
9. Composto de acordo com a reivindicação 2, em que :cada R1 é independentemente -R, -CN, halogênio, ou -OR;R2 é hidrogênio, metila, ou metóxi;Ar é piridila, pirimidinila, tienila, furanila, ou fenila opcionalmentesubstituído com um ou mais grupos Rx;cada Rx é independentemente selecionado de -R, -CN, halogê-nio, ou -OR; ecada de R3 e R4 é independentemente hidrogênio, metila, etila,ciclopropila, 2-fluoroetila, ou 2,2-difluoroetila.
10. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que o referi-do composto é de fórmula Ib:<formula>formula see original document page 160</formula>ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
11. Composto de acordo com a reivindicação 10, em que cadaR1 é independentemente -R, -CN, halogênio, ou -OR.
12. Composto de acordo com a reivindicação 11, em que o refe-rido composto é de fórmula Ma ou Mb:<formula>formula see original document page 160</formula>ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
13. Composto de acordo com a reivindicação 12, em que Ar étienila, furila, ou piridila.
14. Composto de acordo com a reivindicação 13, em que Ar éfenila não-substituída.
15. Composto de acordo com a reivindicação 13, em que o refe-rido composto é de fórmula IIIa ou IIIc:<formula>formula see original document page 160</formula>ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.
16. Composto de acordo com a reivindicação 15, em que cadaRx é independentemente selecionado de R, halogênio, ou OR.
17. Composto de acordo com a reivindicação 10, em que :cada R1 é independentemente -R, -CN, halogênio ou -OR;R2 é hidrogênio, metila, ou metóxi;Ar é piridila, pirimidinila, tienila, furanila, ou fenila opcionalmentesubstituído com um ou mais grupos Rx;cada Rx é independentemente selecionado de -R, -CN, halogê-nio ou -OR; ecada de R3 e R4 é independentemente hidrogênio, metila, etila,ciclopropila, 2-fluoroetila, ou 2,2-difluoroetila.
18. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que Ar é se-<formula>formula see original document page 162</formula><formula>formula see original document page 163</formula><formula>formula see original document page 164</formula><formula>formula see original document page 165</formula><formula>formula see original document page 166</formula>
19. <formula>formula see original document page 167</formula> ou um enantiômero ou racemato deste.
20. Composição compreendendo um composto como definidoem qualquer uma das reivindicações 1 a 19, e um ou mais veículos, diluen-tes, ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
21. Composição de acordo com a reivindicação 20, tambémcompreendendo um agente farmacêutico adicional selecionado de um agen-te antipsicótico, um agente antidepressivo, um agente antiobesidade, umagente útil na modulação de atividade da bexiga, um antagonista opióide,um agente para o tratamento de ADD ou ADHD, um agente de melhora cog-nitiva, um agente para o tratamento de disfunção sexual, ou um agente dealívio da dor.
22. Método para tratamento de uma condição selecionada depelo menos um dentre distúrbio psicótico, um distúrbio de ansiedade, umdistúrbio bipolar, um distúrbio depressivo, síndrome pré-menstrual (PMS),distúrbio disfórico pré-menstrual (PMDD), um distúrbio de alimentação, umdistúrbio de controle da bexiga, abuso de substância ou dependência desubstância, um distúrbio de cognição, ADD ou ADHD, um distúrbio de impul-sividade, um distúrbio adictivo, disfunção sexual masculina ou feminina, dor,síndrome da fase lútea tardia, um distúrbio de movimento ou motor, Epilep-sia de doença de Parkinson, hemicrânia, síndrome de fadiga crônica, anore-xia nervosa, um distúrbio de sono, mutismo, ou uma ou mais deficiências dosistema nervoso central em um paciente, compreendendo administrar aopaciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto comodefinido em qualquer uma das reivindicações 1 a 19, ou composição com-preendendo um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 19.
23. Método de acordo com a reivindicação 22, em que o distúr-bio psicótico é esquizofrenia, esquizofrenia do tipo paranóide, esquizofreniado tipo desorganizada, esquizofrenia tipo catatônica, esquizofrenia do tipo nãodiferenciada, um distúrbio esquizofreniforme, um distúrbio esquizoafetivo, umdistúrbio de delírio, distúrbio psicótico induzido por substância, um distúrbiopsicótico não especificado de outro modo; psicose induzida por L-DOPA;psicose associada com demência de Alzheimer; psicose associada com do-ença de Parkinson; ou psicose associada com doença de corpo de Lewy.
24. Método de acordo com a reivindicação 22, em que a condi-ção é distúrbio bipolar e é selecionada de distúrbio bipolar I, distúrbio bipolarII, distúrbio ciclotímico; mania bipolar, demência, depressão com aspectospsicóticos, ou ciclização entre depressão bipolar e mania bipolar.
25. Método de acordo com a reivindicação 22, em que o distúr-bio depressivo é distúrbio depressivo maior, distúrbio afetivo sazonal, distúr-bio distímico, distúrbio de humor induzido por substância, distúrbio depressi-vo não especificado de outro modo, depressão resistente ao tratamento, epi-sódio depressivo maior.
26. Método de acordo com a reivindicação 25, também compre-endendo administrar ao paciente um agente antidepressivo selecionado deinibidores de recaptação serotonina (SRIs), inibidores de recaptação de no-repinefrina (NRIs), inibidores de recaptação de norepinefrina-serotonina com-binados (SNRIs), inibidores de oxidase de monoamina (MAOls), inibidoresreversíveis de oxidase de monoamina (RIMAs), inibidores de fosfodiestera-se-4 (PDE4), antagonistas de fator de liberação de corticotropina (CRF), an-tagonistas de alfa-adrenorreceptor, inibidores de captação tripla, agonistas demelatonina, bloqueadores de captação de super neurotransmissor (SNUBs),antidepressantes serotonérgicos específicos e noradrenérgicos (NaSSAs),antagonistas de receptor de neurocinina/substância P.
27. Método de acordo com a reivindicação 22, em que o distúr-bio cognitivo é um distúrbio de aprendizado.
28. Método de acordo com a reivindicação 22, em que o pacien-te é tratado de obesidade.
29. Método de acordo com a reivindicação 22, em que o pacieneé tratado de ADD ou ADHD.
30. Método de acordo com a reivindicação 22, em que a depen-dência de substância de abuso de substância é de uma substância recrea-cional, um agente farmacológico.um tranqüilizante, um estimulante, sedativo,ou droga ilícita.
31. Método de acordo com a reivindicação 22, também compre-endendo administrar ao paciente um agente farmacêutico adicional selecio-nado de um agente anti-psicótico , um agente antidepressivo, um agenteantiobesidade, um agente útil na modulação de atividade de bexiga, um an-tagonista opióide, um agente para o tratamento de ADD ou ADHD, um agen-te de melhora cognitiva, um agente para o tratamento de disfunção sexual,ou um agente de alívio da dor.
32. Método para tratamento de esquizofrenia em um paciente,compreendendo administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamenteeficaz de uma composição coo definida na reivindicação 20.
33. Método para tratamento de obesidade em um paciente,compreendendo administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamenteeficaz de uma composição como definida na reivindicação 20.
34. Método para tratamento de distúrbio bipolar em um paciente,compreendendo administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamenteeficaz de uma composição como definida na reivindicação 20.
35. Método para tratamento de depressão em um paciente,compreendendo administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamenteeficaz de uma composição como definida na reivindicação 20.
36. Uso de um composto como definido em qualquer uma dasreivindicações 1 a 19, para preparar um medicamento para tratar uma condi-ção selecionada de pelo menos uma dentre distúrbio psicótico, um distúrbiode ansiedade, um distúrbio bipolar, um distúrbio depressivo, síndrome pré-menstrual (PMS), distúrbio disfórico pré-menstrual (PMDD), um distúrbio dealimentação, um distúrbio de controle da bexiga, abuso de substância oudependência de substância, um distúrbio de cognição, ADD ou ADHD, umdistúrbio de impulsividade, um distúrbio adictivo, disfunçao sexual masculinaou feminina, dor, síndrome da fase lútea tardia, um distúrbio de movimentoou motor, epilepsia de doença de Parkinson, hemicrânia, síndrome de fadigacrônica, anorexia nervosa, um distúrbio de sono, mutismo, ou uma ou maisdeficiências do sistema nervoso central em um paciente.
37. Processo para a fabricação de um composto tendo a fórmula I: <formula>formula see original document page 170</formula> ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que :m é 1 ou 2;n é O ou 1;designa uma ligação simples ou dupla;Ar é tienila, furila, piridila, ou fenila, onde Ar é opcionalmentesubstituída com um ou mais grupos Rx;cada Rx é independentemente halogênio, -Ph -CN, -R, ou -OR;cada R é independentemente hidrogênio, ou Ci-6 alifático ou Ci-6alifático substituído por halo;y é 0 a 3;cada R1 é independentemente -R, -CN, halogênio ou -OR;R2 é hidrogênio, C1-3 alquila, ou -0(Ci-3 alquila); ecada de R3 e R4 é independentemente hidrogênio ou Ci-6 alifáti-co; C1-6 alifático substituído por flúor; que compreende(i) alquilação de um composto HNR3R4 com, como agente dealquilação, um composto da fórmula X<formula>formula see original document page 171</formula>onde Y é um grupo de saída e os outros símbolos são como definido acima;(ii) redução de um composto XaXAr£2 (CH2)m—N3Xa;onde os símbilos são como acima definidos; ou(iii) submetendo um composto tendo a fórmula Xb(ÇH2)n(CH2)m—NRaRbXbonde Ra é selecionado de R3 e um grupo de proteção monovalente removí-vel embora Rb seja um grupo de proteção monovalente removível ou Ra e Rbjuntos representem um grupo de proteção divalente e os outros símbolossão como definido acima para tratamento para remover o(s) grupo(s) de pro-teção; e, se desejado um composto resultante tendo a fórmula I é convertidoem um sal farmaceuticamente aceitável deste .
BRPI0610027-9A 2005-04-22 2006-04-21 derivados de cromano e cromeno e usos dos mesmos BRPI0610027A2 (pt)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US67382005P 2005-04-22 2005-04-22
US60/673,820 2005-04-22
PCT/US2006/015208 WO2006116165A1 (en) 2005-04-22 2006-04-21 Chromane and chromene derivatives and uses thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BRPI0610027A2 true BRPI0610027A2 (pt) 2010-05-18

Family

ID=36888961

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BRPI0610027-9A BRPI0610027A2 (pt) 2005-04-22 2006-04-21 derivados de cromano e cromeno e usos dos mesmos

Country Status (19)

Country Link
US (2) US7365095B2 (pt)
EP (1) EP1874756A1 (pt)
JP (1) JP2008538576A (pt)
KR (1) KR20080008378A (pt)
CN (1) CN101203505A (pt)
AR (1) AR056320A1 (pt)
AU (1) AU2006239937A1 (pt)
BR (1) BRPI0610027A2 (pt)
CA (1) CA2605587A1 (pt)
CO (1) CO6321153A2 (pt)
GT (1) GT200600166A (pt)
IL (1) IL186837A0 (pt)
MX (1) MX2007013163A (pt)
NO (1) NO20075641L (pt)
PE (1) PE20061297A1 (pt)
RU (1) RU2007139541A (pt)
TW (1) TW200716595A (pt)
WO (1) WO2006116165A1 (pt)
ZA (1) ZA200709052B (pt)

Families Citing this family (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0210397D0 (en) 2002-05-07 2002-06-12 Ferring Bv Pharmaceutical formulations
US20050261347A1 (en) * 2003-10-24 2005-11-24 Wyeth Dihydrobenzofuranyl alkanamine derivatives and methods for using same
US7435837B2 (en) * 2003-10-24 2008-10-14 Wyeth Dihydrobenzofuranyl alkanamine derivatives and methods for using same
GT200500297A (es) * 2004-10-21 2006-10-27 Sintesis asimetrica de dehidrobenzofuranos sustituidos
GT200500296A (es) * 2004-10-21 2006-10-02 Sintesis asimetrica de derivados del dehidrobenzofurano
AR056321A1 (es) * 2005-04-22 2007-10-03 Wyeth Corp COMBINACIONES TERAPÉUTICAS PARA EL TRATAMIENTO O LA PREVENCIoN DE TRASTORNOS PSICoTICOS
AR055916A1 (es) * 2005-04-22 2007-09-12 Wyeth Corp Derivados de dihidrobenzofurano, usos de los mismos en la preparacion de un medicamento y composicion farmaceutica
GT200600164A (es) * 2005-04-22 2007-03-14 Derivados de dihidrobenzofuranos y usos de los mismos
AR056320A1 (es) * 2005-04-22 2007-10-03 Wyeth Corp Derivados de cromano y cromeno, procesos de obtencion, composiciones farmaceuticas y usos de los mismos
CN101203218A (zh) * 2005-04-22 2008-06-18 惠氏公司 苯并呋喃基链烷胺衍生物和其作为5－ht2c激动剂的用途
JP2008536946A (ja) * 2005-04-22 2008-09-11 ワイス うつ病の処置または予防のための新規の治療的組み合わせ
BRPI0610046A2 (pt) * 2005-04-22 2010-05-25 Wyeth Corp derivados de benzodioxano e benzodioxolano e usos destes
JP2008538578A (ja) * 2005-04-22 2008-10-30 ワイス 疼痛の治療
CN101203216A (zh) * 2005-04-22 2008-06-18 惠氏公司 二氢苯并呋喃衍生物及其用途
CA2606064A1 (en) * 2005-04-24 2006-11-02 Wyeth Methods for modulating bladder function
AR060090A1 (es) * 2006-03-24 2008-05-21 Wyeth Corp Metodos para tratar trastornos cognitivos y otros afines
TW200815388A (en) * 2006-04-18 2008-04-01 Wyeth Corp Chromane and chromene derivatives and uses thereof
EP2742936A1 (en) 2006-05-16 2014-06-18 Takeda Pharmaceutical Company Limited Fused heterocyclic compound and use thereof
CL2007003043A1 (es) * 2006-10-24 2008-05-30 Wyeth Corp Compuestos derivados de cromano; composicion farmaceutica que los comprende; y uso para el tratamiento de un trastorno psicotico, bipolar, depresivo y ansiedad entre otros.
AR063372A1 (es) * 2006-10-25 2009-01-21 Wyeth Corp Derivados de cromano, su sintesis e intermediarios
CN101801452B (zh) 2007-08-06 2014-10-22 阿勒根公司 用于去氨加压素药物给送的设备
US20100266504A1 (en) 2007-11-15 2010-10-21 Takahiro Matsumoto Condensed pyridine derivative and use thereof
US8914112B2 (en) 2008-01-23 2014-12-16 Boston Scienctific Neuromodulation Corporation Methods and systems of treating pancreatitis pain caused by sphincter of Oddi dysfunction
US8676322B2 (en) 2008-01-30 2014-03-18 Boston Scientific Neuromodulation Corporation Methods and systems of treating pancreatitis pain
JP2010043063A (ja) 2008-05-09 2010-02-25 Agency For Science Technology & Research 川崎病の診断及び治療
US11963995B2 (en) 2008-05-21 2024-04-23 Ferring B.V. Methods comprising desmopressin
SI3225249T1 (sl) 2008-05-21 2019-02-28 Ferring B.V. Orodisperzibilen dezmopresin za povečanje začetnega obdobja spanja, ki ga ne moti nokturija
US20100286045A1 (en) 2008-05-21 2010-11-11 Bjarke Mirner Klein Methods comprising desmopressin
US20120253036A1 (en) 2009-12-11 2012-10-04 Yukinori Nagakura Agent for treating fibromyalgia
CN101921252B (zh) * 2010-07-02 2012-05-09 中国科学院上海有机化学研究所 1-氧杂苯并杂环类化合物、合成方法和用途
CA2822027C (en) 2010-12-21 2016-05-31 Ravi Subramanyam Halogenated biphenols as antibacterial agents
MY195032A (en) * 2012-12-18 2023-01-04 Dsm Ip Assets Bv (6R,10R)-6,10,14-Trimetylpentadecan-2-One Prepared From (R)-6,10,14-Trimetylpentadec-5-en-2-One
KR101592560B1 (ko) * 2013-06-21 2016-02-05 제주대학교 산학협력단 신규 플라보노이드 및 그 용도
WO2015066344A1 (en) 2013-11-01 2015-05-07 Arena Pharmaceuticals, Inc. 5-ht2c receptor agonists and compositions and methods of use
NZ735011A (en) 2015-02-11 2023-07-28 Sunovion Pharmaceuticals Inc 1-heterocyclyl isochromanyl compounds and analogs for treating cns disorders
CN110087687A (zh) 2016-07-29 2019-08-02 赛诺维信制药公司 化合物、组合物及其用途
EA201990400A1 (ru) 2016-07-29 2019-07-31 Суновион Фармасьютикалз, Инк. Соединения и композиции и их применение
EA202090414A1 (ru) 2017-08-02 2020-05-28 Суновион Фармасьютикалз Инк. Соединения и их применение
EP3733204A4 (en) 2017-12-27 2021-09-15 Takeda Pharmaceutical Company Limited THERAPEUTIC AGENT FOR URINARY INCONTINENCE OF STRESS AND FECAL INCONTINENCE
WO2020168337A1 (en) * 2019-02-17 2020-08-20 Magid Abraham Compositions and methods for treatment of depression and other disorders
EP3938045A1 (en) 2019-03-14 2022-01-19 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Salts of a isochromanyl compound and crystalline forms, processes for preparing, therapeutic uses, and pharmaceutical compositions thereof

Family Cites Families (50)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1262078A (en) 1968-05-24 1972-02-02 Fisons Pharmaceuticals Ltd Preparation of phenoxy fumaric acid compounds and chromone-2-carboxylic acid compounds therefrom
US4536518A (en) 1979-11-01 1985-08-20 Pfizer Inc. Antidepressant derivatives of cis-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalenamine
US4654362A (en) 1983-12-05 1987-03-31 Janssen Pharmaceutica, N.V. Derivatives of 2,2'-iminobisethanol
GB8814057D0 (en) 1988-06-14 1988-07-20 Lundbeck & Co As H New enantiomers & their isolation
US5089637A (en) 1990-03-21 1992-02-18 Pfizer Inc. Process and intermediates for 2r-benzyl-chroman-6-carbaldehyde
JP3283114B2 (ja) 1992-09-07 2002-05-20 クミアイ化学工業株式会社 縮合ヘテロ環誘導体及び農園芸用殺菌剤
US5731324A (en) 1993-07-22 1998-03-24 Eli Lilly And Company Glycoprotein IIb/IIIa antagonists
ES2212797T3 (es) 1993-08-19 2004-08-01 Janssen Pharmaceutica N.V. Derivados de dihidrobenzopirano vasoconstrictores.
US6150402A (en) 1994-08-15 2000-11-21 Loma Linda University Medical Center Natriuretic compounds
DE4430089A1 (de) 1994-08-25 1996-02-29 Bayer Ag Verfahren zur enzymatischen Herstellung von enantiomerenreinen Chroman-2-carbonsäuren und deren Derivaten
EP0707007B1 (en) 1994-10-14 2001-12-12 MERCK PATENT GmbH (R)-(-)-2-[5-(4-fluorophenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]chromane as CNS active agent
US5658796A (en) 1995-06-07 1997-08-19 Seprachem, Inc. Optical resolution of alkyl chroman-2-carboxylates
CA2276278C (en) 1997-02-27 2009-04-07 Takeda Chemical Industries, Ltd. Amine compounds, their production and use
FR2763335B1 (fr) 1997-05-16 2000-11-24 Adir Nouveaux composes heterocycliques substitues, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US6133277A (en) 1997-12-05 2000-10-17 Janssen Pharmaceutica N.V. (Benzodioxan, benzofuran or benzopyran) derivatives having fundic relaxation properties
US20060258176A1 (en) * 1998-02-05 2006-11-16 Asm Japan K.K. Method for forming insulation film
US6011035A (en) * 1998-06-30 2000-01-04 Neuromed Technologies Inc. Calcium channel blockers
FR2791675B1 (fr) 1999-03-30 2001-05-04 Synthelabo Derives de n-[2-(4-aminophenyl) ethyl] -2,3-dihydro-1,4- benzodioxinne-2-methanamine, leur preparation et leur application en therapeutique
DE10044091A1 (de) 2000-09-07 2002-04-04 Merck Patent Gmbh Chromanonderivate
UA75898C2 (en) 2000-11-14 2006-06-15 Merck Patent Gmbh Method for prophylaxis and treatment of eye diseases using antagonist of integrin receptors
DE10120619A1 (de) 2001-04-26 2002-10-31 Merck Patent Gmbh 2-(5-(4-Fluorphenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl-chroman
BR0211604A (pt) 2001-08-01 2004-08-24 Merck Patent Gmbh Inibidores de integrina para o tratamento de doenças do olho
WO2003029238A1 (en) 2001-10-04 2003-04-10 Wyeth Chroman derivatives as 5-hydroxytryptamine-6 ligands
WO2003029239A1 (en) 2001-10-04 2003-04-10 Wyeth Chroman and benzofuran derivatives as 5-hydroxytryptamine-6 ligands
CA2462860A1 (en) 2001-10-05 2003-04-17 Wyeth Stereospecific process for the synthesis of 2-yl chroman derivatives
MXPA04003086A (es) 2001-10-05 2004-09-06 Wyeth Corp Proceso para sintesis estereoselectiva de 2-hidroximetil-cromanos.
WO2003031439A1 (en) * 2001-10-05 2003-04-17 Wyeth Antidepressant chroman and chromene derivatives of 3-(1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridinyl)-1h-indole
WO2003040382A1 (fr) 2001-11-09 2003-05-15 Kaneka Corporation Procede de production d'un derive de chromane optiquement actif et d'un produit intermediaire
US7196108B2 (en) 2002-03-08 2007-03-27 Incyte San Diego Inc. Bicyclic heterocycles for the treatment of diabetes and other diseases
AU2003291012A1 (en) 2002-11-15 2004-06-15 Galileo Pharmaceuticals, Inc. Chroman derivatives for the reduction of inflammation symptoms
WO2005033092A1 (en) 2003-09-19 2005-04-14 Galileo Pharmaceuticals, Inc. Chroman derivatives
DE10348257A1 (de) 2003-10-16 2005-05-25 Merck Patent Gmbh Verfahren zur Herstellung von enantiomereneinen in 2-Position substituierten Chromanderivaten
US7728155B2 (en) * 2003-10-24 2010-06-01 Wyeth Llc Dihydrobenzofuranyl alkanamines and methods for using same as cns agents
US7435837B2 (en) 2003-10-24 2008-10-14 Wyeth Dihydrobenzofuranyl alkanamine derivatives and methods for using same
US20050261347A1 (en) * 2003-10-24 2005-11-24 Wyeth Dihydrobenzofuranyl alkanamine derivatives and methods for using same
DE102004011265A1 (de) 2004-03-09 2005-09-29 Lutz F. Prof. Dr. Tietze Synthese von Vitamin E
GT200500297A (es) * 2004-10-21 2006-10-27 Sintesis asimetrica de dehidrobenzofuranos sustituidos
GT200500296A (es) * 2004-10-21 2006-10-02 Sintesis asimetrica de derivados del dehidrobenzofurano
KR20120137420A (ko) 2004-11-24 2012-12-20 아보트 러보러터리즈 바닐로이드 수용체 아형 1(ｖｒ1) 수용체를 억제하는 크로마닐우레아 화합물 및 이의 용도
JP2008536946A (ja) * 2005-04-22 2008-09-11 ワイス うつ病の処置または予防のための新規の治療的組み合わせ
CA2605069A1 (en) * 2005-04-22 2006-11-02 Wyeth Treatment of drug abuse
AU2006239897A1 (en) * 2005-04-22 2006-11-02 Wyeth Crystal forms of {[(2R)-7-(2,6-dichlorophenyl)-5-fluoro-2,3-dihydro-1-benzofuran-2-yl]methyl}amine hydrochloride
BRPI0610046A2 (pt) * 2005-04-22 2010-05-25 Wyeth Corp derivados de benzodioxano e benzodioxolano e usos destes
AR056320A1 (es) * 2005-04-22 2007-10-03 Wyeth Corp Derivados de cromano y cromeno, procesos de obtencion, composiciones farmaceuticas y usos de los mismos
CN101203218A (zh) * 2005-04-22 2008-06-18 惠氏公司 苯并呋喃基链烷胺衍生物和其作为5－ht2c激动剂的用途
AR056321A1 (es) * 2005-04-22 2007-10-03 Wyeth Corp COMBINACIONES TERAPÉUTICAS PARA EL TRATAMIENTO O LA PREVENCIoN DE TRASTORNOS PSICoTICOS
CN101203216A (zh) * 2005-04-22 2008-06-18 惠氏公司 二氢苯并呋喃衍生物及其用途
AR055916A1 (es) * 2005-04-22 2007-09-12 Wyeth Corp Derivados de dihidrobenzofurano, usos de los mismos en la preparacion de un medicamento y composicion farmaceutica
JP2008538578A (ja) * 2005-04-22 2008-10-30 ワイス 疼痛の治療
CA2606064A1 (en) * 2005-04-24 2006-11-02 Wyeth Methods for modulating bladder function

Also Published As

Publication number Publication date
TW200716595A (en) 2007-05-01
AR056320A1 (es) 2007-10-03
WO2006116165A1 (en) 2006-11-02
RU2007139541A (ru) 2009-05-27
AU2006239937A1 (en) 2006-11-02
CO6321153A2 (es) 2011-09-20
US20080182891A1 (en) 2008-07-31
CN101203505A (zh) 2008-06-18
US7365095B2 (en) 2008-04-29
KR20080008378A (ko) 2008-01-23
US20060258714A1 (en) 2006-11-16
CA2605587A1 (en) 2006-11-02
EP1874756A1 (en) 2008-01-09
IL186837A0 (en) 2008-02-09
JP2008538576A (ja) 2008-10-30
PE20061297A1 (es) 2006-12-24
NO20075641L (no) 2007-11-20
GT200600166A (es) 2007-03-14
ZA200709052B (en) 2009-08-26
MX2007013163A (es) 2008-01-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BRPI0610027A2 (pt) derivados de cromano e cromeno e usos dos mesmos
US7368477B2 (en) Benzofuranyl alkanamine derivatives and uses thereof
US20060241172A1 (en) Benzodioxane and benzodioxolane derivatives and uses thereof
BRPI0610037A2 (pt) derivados de dihidrobenzofurano e uso dos mesmos
CA2604916A1 (en) Dihydrobenzofuran derivatives and uses thereof
WO2008052086A1 (en) Benzodioxane derivatives and uses thereof
US20100035871A1 (en) Benzoxazine derivatives and uses thereof
US20100160411A1 (en) Benzoxathiine and benzoxathiole derivatives and uses thereof
WO2008052087A1 (en) Chromane derivatives and uses thereof

Legal Events

Date Code Title Description
B11A Dismissal acc. art.33 of ipl - examination not requested within 36 months of filing
B11Y Definitive dismissal - extension of time limit for request of examination expired [chapter 11.1.1 patent gazette]