BRPI0609451A2 - emplastro transdérmico - Google Patents
emplastro transdérmico Download PDFInfo
- Publication number
- BRPI0609451A2 BRPI0609451A2 BRPI0609451-1A BRPI0609451A BRPI0609451A2 BR PI0609451 A2 BRPI0609451 A2 BR PI0609451A2 BR PI0609451 A BRPI0609451 A BR PI0609451A BR PI0609451 A2 BRPI0609451 A2 BR PI0609451A2
- Authority
- BR
- Brazil
- Prior art keywords
- weight
- matrix
- plaster
- acrylic acid
- self
- Prior art date
Links
- SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N Nitroglycerin Chemical compound [O-][N+](=O)OCC(O[N+]([O-])=O)CO[N+]([O-])=O SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 31
- 229960003711 glyceryl trinitrate Drugs 0.000 claims abstract description 28
- 239000000006 Nitroglycerin Substances 0.000 claims abstract description 20
- 239000011505 plaster Substances 0.000 claims description 32
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 claims description 30
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N Methyl acrylate Chemical compound COC(=O)C=C BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 20
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 claims description 15
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 claims description 15
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 claims description 15
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 13
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 claims description 13
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 claims description 13
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 claims description 13
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- WROUWQQRXUBECT-UHFFFAOYSA-M 2-ethylacrylate Chemical compound CCC(=C)C([O-])=O WROUWQQRXUBECT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 12
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 10
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 10
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 8
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 7
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 3
- 229920002126 Acrylic acid copolymer Polymers 0.000 claims description 2
- 239000002313 adhesive film Substances 0.000 claims description 2
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 claims 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 2
- PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N pent‐4‐en‐2‐one Natural products CC(=O)CC=C PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 21
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 12
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 11
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 10
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 8
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 6
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 5
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940093246 minitran Drugs 0.000 description 3
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 2
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 2
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 206010040880 Skin irritation Diseases 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 210000004207 dermis Anatomy 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 1
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 125000003976 glyceryl group Chemical group [H]C([*])([H])C(O[H])([H])C(O[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229920001684 low density polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000004702 low-density polyethylene Substances 0.000 description 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 1
- 239000012466 permeate Substances 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 230000036556 skin irritation Effects 0.000 description 1
- 231100000475 skin irritation Toxicity 0.000 description 1
- 231100000245 skin permeability Toxicity 0.000 description 1
- 238000002791 soaking Methods 0.000 description 1
- -1 sorbitan ester Chemical class 0.000 description 1
- 238000003892 spreading Methods 0.000 description 1
- 230000007480 spreading Effects 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 210000000434 stratum corneum Anatomy 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
- A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
- A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
- A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
- A61K9/7053—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl, polyisobutylene, polystyrene
- A61K9/7061—Polyacrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
EMPLASTRO TRANSDéRMICO. A presente invenção se refere a um emplastro transdérmico, o qual é adequado para administração de nitroglicerina.
Description
"EMPLASTRO TRANSDERMICO"
A presente invenção se refere a um emplastrotransdérmico, o qual é adequado para administração denitroglicerina.
Estado da Técnica
A nitroglicerina é um fármaco vasodilatador usadona profilaxia e tratamento de angina pectoris.
Devido a sua alta capacidade de permear atravésda pele, esse principio ativo é particularmente adequadopara administração transdérmica.
Nos últimos anos um certo número de sistemastransdérmicos foi desenvolvido para a administração deprincípios ativos. Destes, os assim chamados emplastros dotipo fármaco em adesivo, que consistem de uma camadasuporte e uma mistura de fármaco/adesivo, têm provado seremparticularmente vantajosos, de forma acentuada do ponto devista de produção. Nesses emplastros, o fármaco é dispersodiretamente no adesivo, o qual, depois, simultaneamentedesempenha um certo número de funções. De fato, além demanter o emplastro em próximo contato com a pele, o adesivotambém atua como um reservatório para o fármaco e como ummodulador para sua liberação.
Entretanto, a formulação de emplastros do tipofármaco em adesivo apresenta o considerável inconvenientede que as propriedades intrínsecas do adesivo polímero sãomodificadas pela adição do principio ativo e outrospossíveis componentes. Altas quantidades de princípioativo, portanto, normalmente levam a uma perda na adesão ecoesão do polímero e de sua capacidade de controlar aliberação do princípio ativo.
Conseqüentemente, os emplastros do tipo fármacoem adesivo são caracterizados por uma alta proporção dequantidade de adesivo para quantidade de princípio ativo e,a fim de se obter a liberação de adequadas quantidades defármaco, esses emplastros possuem uma grande áreasuperficial que os torna difíceis de uso pelos pacientes.
Com o objetivo de superar esse inconveniente, osagentes intensificadores de absorção são normalmente usadosna formulação de emplastros do tipo fármaco em adesivo,sendo substâncias capazes de aumentar a permeabilidade dapele ao princípio ativo e, assim, possibilitar à dose deprincípio ativo contida no emplastro e suas dimensões seremreduzidas.
No caso, por exemplo, de nitroglicerina, oemplastro Minitran (3M, Itália S.p.A.), o qual contémoleato de etila como agente intensificador de absorção, éaquele dentre os emplastros transdérmicos à base denitroglicerina comercialmente disponíveis, que apresenta aproporção mais favorável de quantidade de princípio ativocontida em relação à quantidade liberada in vivo.
Em particular, o emplastro Minitran possibilitauma dosagem de 15 mg/dia de princípio ativo seradministrada através de uma formulação que consiste de 54 gde nitroglicerina, 147 mg de um derivado de copolímero deácido acrilico, 13 mg de oleato de etila e 2,16 g demonolaurato de glicerila.
0 documento de patente EP 561.983 descreve umemplastro transdérmico para administração de nitroglicerinaque contém um éster de sorbitan como agente intensificadorde absorção. 0 autor indica que o dito emplastro écaracterizado por uma velocidade de permeação bastante altaatravés da pele, sendo superior à velocidade observada como emplastro Minitran.
Entretanto, o uso de agentes intensificadores deabsorção apresenta o inconveniente de reduzir a tolerânciados pacientes ao emplastro, pelo que, como essas estruturasinterferem com a estrutura da pele, normalmente,proporcionam o surgimento de fenômeno de irritação da pele.
Portanto, foi fortemente sentida a necessidade daprovisão de novas formulações transdérmicas à base denitroglicerina, em que os agentes intensificadores deabsorção não estejam presentes e que possam proporcionar osurgimento de adequadas concentrações do principio ativo noplasma, sem precisar da preparação de emplastros deexcessiva área superficial.
Resumo da Invenção
Os presentes inventores descobriram agora umanova formulação para a preparação de um emplastro do tipofármaco em adesivo, adequado para administração denitroglicerina, possibilitando se obter a permeação de umaadequada quantidade de nitroglicerina, sem a necessidade douso de agentes intensificadores de absorção.
Em detalhes, a presente invenção proporciona umemplastro transdermico que consiste de:
a) uma camada suporte impermeável à nitroglicerina; e
b) uma camada matriz que compreende:
I) entre 35% e 50% em peso, baseado na massa seca, denitroglicerina;
II) entre 40% e 80% em peso, baseado na massa seca, deum copolímero de ácido acrílico de auto-reticulação/acrilato de 2-etila/acrilato de metila,disponível comercialmente pelo nome comercial Duro-Tak 8 7-2852;
III) entre 1,5% e menos de 2,5% em peso, baseado namassa seca, de monooleato de sorbitan;
(IV) entre 1 e 3% em peso, baseado na massa seca, depropilenoglicol.
Preferivelmente, a dita matriz apresenta umaproporção de polímero:nitroglicerina de pelo menos 1:1.
Os presentes inventores, surpreendentemente,descobriram agora, conforme será demonstrado pelos exemplosseguintes, que apesar do monooleato de sorbitan serdescrito na Patente EP 561.983 como um agenteintensificador de absorção, essa substância quando presentena matriz do emplastro em uma quantidade inferior a 2,5% empeso, não atua como um agente intensif icador de absorção,mas tem somente a função de modular as características doadesivo polimérico.A particular formulação da invenção,surpreendentemente, possibilita altas doses denitroglicerina serem incorporadas dentro do emplastro, seminterferir, entretanto, com as suas característicasfuncionais, particularmente, sua capacidade de adesão ecapacidade para controle de liberação.
Portanto, o emplastro da invenção possibilita aobtenção de satisfatória cinética de permeação denitroglicerina, entretanto, sem utilizar substâncias quepossam causar irritação, tal como, os agentesintensificadores de absorção.
Descrição Detalhada da Invenção
A presente invenção proporciona um emplastrotransdérmico do tipo fármaco em adesivo, adequado paraadministração de nitroglicerina, compreendendo:
a) uma camada suporte impermeável à nitroglicerina,preferivelmente, consistindo de polietileno de baixadensidade; e
b) uma camada matriz que compreende:
I) entre 35% e 50%, pref erivelmente, entre 40 e 45%em peso, baseado na massa seca, de nitroglicerina;
II) entre 40% e 80%, preferivelmente, entre 50 e 55%em peso, baseado na massa seca, de um copolimero de ácidoacrílico de auto-reticulação/acrilato de 2-etila/acrilatode metila, disponível comercialmente pelo nome comercial
Duro-Tak 87-2852;
III) entre 1,5% e menos de 2,5% em peso, baseado namassa seca, de monooleato de sorbitan;
(IV) entre 1 e 3% em peso, baseado na massa seca, depropilenoglicol;
(V) entre 0% e 7,5% de outros excipientesfarmacologicamente aceitáveis.
Preferivelmente, a matriz do emplastro dapresente invenção apresenta uma proporção depolímero:nitroglicerina de pelo menos 1:1.
Em conformidade com uma aplicação particularmentepreferida, a matriz do emplastro da presente invençãoapresenta o seguinte percentual de composição:
I) entre 43% e 44% em peso de nitroglicerina;
II) entre 52% e 53% em peso de um copolimero de ácidoacrílico de auto-reticulação/acrilato de 2-etila/acrilatode metila;
III) entre 1,5% e menos de 2,5% em peso de monooleatode sorbitan;
(IV) entre 1 e 2% em peso de propilenoglicol;
(V) entre 0% e 2% de outros excipientesfarmacologicamente aceitáveis,
Em conformidade com uma modalidade preferida, osemplastros da presente invenção não contêm os excipientesdo grupo (V).
Preferivelmente, os emplastros transdérmicos dapresente invenção apresentam uma tal dimensão e composição,que é obtida uma liberação de 5, 10 ou 15 mg denitroglicerina em 24 horas.Modalidades particularmente preferidas dosemplastros transdérmicos da presente invenção são asseguintes:
- Emplastro 1: nesse emplastro, a superfície da matriz^aser aplicada à pele possui uma área entre 6 e 7,3 cm2,preferivelmente, de 6,7 cm2 e a matriz apresenta a seguintecomposição:
I) entre 24 e 29 mg, pref erivelmente, 26,6 mg denitroglicerina;
II) entre 28,7 e 35,1 mg, preferivelmente, 31,9 mg deum copolimero de ácido acrilico de auto-reticulação/acrilato de 2-etila/acrilato de metila;
III) entre 1,3 e 1,6 mg, pref erivelmente, 1,5 mg demonooleato de sorbitan;
(IV) entre 0,8 e 1,0 mg, pref erivelmente, 0,9 mg depropilenoglicol.
O emplastro acima mencionado é adequado paraobtenção de uma liberação de nitroglicerina de 5 mg/24horas.
- Emplastro 2: nesse emplastro, a superfície da matriz aser aplicada à pele possui uma área entre 12 e 14,6 cm2, ea matriz apresenta a seguinte composição:
I) entre 47,7 e 58,3 mg, pref erivelmente, 53,0 mg denitroglicerina;
II) entre 57,1 e 69,8 mg, pref erivelmente, 63,5 mg deum copolimero de ácido acrilico de auto-reticulação/acrilato de 2-etila/acrilato de metila;
III) entre 2,7 e 3,3 mg, pref erivelmente, 3 mg demonooleato de sorbitan;
(IV) entre 1,5 e 1,9 mg, pref erivelmente, 1,7 mg depropilenoglicol.
0 emplastro acima mencionado é adequado paraobtenção de uma liberação de nitroglicerina de 10 mg/24horas.
- Emplastro 3: nesse emplastro, a superfície da matriz aser aplicada à pele possui uma área entre 18 e 22 cm2,preferivelmente, de 20,0 cm2 e a matriz apresenta aseguinte composição:
I) entre 72 e 88 mg, preferivelmente, 80 mg denitroglicerina;
II) entre 86,2 e 105,4 mg, preferivelmente, 95,8 mg deum copolimero de ácido acrilico de auto-reticulação/acrilato de 2-etila/acrilato de metila;
III) entre 4,0 e 4,9 mg, pref erivelmente, 4,5 mg demonooleato de sorbitan;
(IV) entre 2,3 e 2,9 mg, pref erivelmente, 2,6 mg depropilenoglicol.
O emplastro acima mencionado é adequado paraobtenção de uma liberação de nitroglicerina de 15 mg/24horas.
Os emplastros 1, 2 e 3 são bioequivalentes aosemplastros de Minitrans, mas quando comparados a estes,apresentam a vantagem de não conterem quaisquer agentesintensificadores de absorção e, portanto, são maistolerados pelos pacientes.A presente invenção também proporciona umprocesso para preparação dos ditos emplastros compreendendoas seguintes etapas:
a) preparar uma massa adesiva semi-sóiida contendo oprincipio ativo e todos os outros componentes da matriz;
b) espalhar a massa sobre um suporte siliconizado de modo aobter um filme uniforme e homogêneo;
c) secar o filme;
d) ligar o filme adesivo ao suporte;
e) cortar os emplastros dentro do formato e dimensõesdesejadas.
As etapas acima mencionadas são realizadasseguindo os procedimentos normalmente utilizados parapreparação de emplastros do tipo fármaco em adesivo, já bemconhecidos para os especialistas na técnica.
Exemplos Experimentais
Exemplo 1
Preparação_de_emplastros_capazes_de_liberar,respectivamente, 5 mg, 10 mg e 15 mg de nitroglicerina pordia.
Uma massa adesiva semi-sóiida tendo a composiçãoseguinte é preparada em um misturador de aço inoxidável, àtemperatura ambiente:<table>table see original document page 11</column></row><table>Os rolos principais obtidos são cortados embobinas, cujas dimensões variam conforme a dosagem final doemplastro.
As bobinas assim cortadas são introduzidas namáquina de conformação, a qual punciona os emplastros deacordo com as especificações do formato desejado, conformemostrado na tabela seguinte:
<table>table see original document page 12</column></row><table>
Após a produção, cada unidade individual recebeuma primeira embalagem.
Na segunda embalagem, 15 emplastros e um folhetode instruções são colocados em uma caixa de papelão.
Exemplo 2
la) Análise in vitro da Cinética de Permeação de Nitroqlicerina
Com o objetivo de analisar o efeito do monooleatode sorbitan em relação à cinética de permeação denitroglicerina, foi medida a permeação de nitroglicerina deemplastros transdérmicos contendo diferentes concentraçõesde monooleato de sorbitan, através da pele de camundongo epele humana nas células de difusão de Franz (produzido porHanson-Research).O teste foi conduzido conforme descrito naFarmacopéia Oficial da Itália (11a. Edição) e FarmacopéiaEuropéia (4a, Edição).
Em maiores detalhes, dois emplastros apresentandoas fórmulas seguintes foram preparados, expressos comopercentuais em peso dos componentes tomados isoladamente:
<table>table see original document page 13</column></row><table>
2a) Estudos de Permeação ao longo da Pele de Camundongo
Os estudos de permeação foram conduzidos usandocélulas de difusão de Franz modificadas, com uma aberturade 15 mm de diâmetro (área superficial de membrana de 1,7 66cm2) e um volume de célula de 7 mL. Um tampão de fosfatoem pH de 7,0, mantido sob constante agitação, foi usadocomo fluido receptor dentro da célula.
Camundongos CDFl de no máximo seis semanas forammortos e amostras da pele retiradas de suas costas foramdepiladas e lavadas em uma solução fisiológica (NaCl a 0,9%em água destilada).
Após uma hora da remoção do animal, as amostrasde pele foram colocadas sobre a abertura das célulasformando uma membrana e os emplastros transdérmicos a seremanalisados foram individualmente colocados sobre umamembrana e fixados com clipes.
Em intervalos determinados, 300 jj.L da soluçãoreceptora foram retirados e substituídos cada vez por umvolume equivalente de tampão de fosfato.
As condições sob as quais o teste de permeaçãofoi realizado são resumidas na tabela seguinte:
<table>table see original document page 14</column></row><table>
A quantidade de nitroglicerina em cada amostrafoi determinada por meio de análise de HPLC, usando umamistura de metanol/água, 50:50, como fase móvel.
Os resultados obtidos para cada emplastro sãomostrados nas Tabelas seguintes:
<table>table see original document page 14</column></row><table><table>table see original document page 15</column></row><table>
Os resultados obtidos para cada emplastro foramanalisados estatisticamente usando o Teste T para amostrasindependentes.
Os resultados do Teste T são apresentados naTabela seguinte e indicam que não existem diferençassignificativas entre as cinéticas de permeação da peleobtidas com os emplastros A e B.
<table>table see original document page 15</column></row><table>
O fluxo em estado constante foi depoisdeterminado para cada emplastro, através do método deregressão linear da quantidade cumulativa do fármacopermeado ao longo da pele (pg/cm2) , em função do tempo (h) ,obtendo-se os seguintes resultados.
<table>table see original document page 15</column></row><table>Os resultados obtidos mostram que as velocidadesde permeação da nitroglicerina ao longo da pele obtidas comos dois emplastros, comparadas nesse estudo, são bastantesimilares.
Conseqüentemente, a permeação observada por umemplastro cuja camada matriz contém 2,44% de monooleato desorbitan é equivalente à observada com um emplastro que nãocontém monooleato de sorbitan. Portanto, os resultados doestudo mostram que nas concentrações analisadas, omonooleato de sorbitan não atua como um agenteintensificador de absorção.
2b) Estudos de Permeação ao longo da Pele Humana
Amostras de pele abdominal foram obtidas do mesmodoador por meio de um procedimento cirúrgico.
Membranas consistindo de estrato córneo eepiderme (membranas SCE) foram preparadas mediante imersãoda pele em água destilada à temperatura de 60°C ± 1 °Cdurante um minuto, seguido de sua remoção da derme. Asmembranas foram secas em um secador em uma umidade ambientede 25%, enroladas em folhas de aluminio e mantidas àtemperatura de cerca de -20°C ± 1°C, conforme exigido. Asamostras de membrana seca foram novamente hidratadas àtemperatura ambiente, mediante imersão em uma soluçãosalina, por um periodo de 16 horas.
Cada membrana foi posteriormente montada sobrecélulas de difusão de Franz, tendo um volume receptor de5 mL e uma área de difusão de 0, 636 cm2 e depois fixada pormeio de clipes.No inicio do experimento, os emplastros tendo umaárea de 2,54 cm2 foram aplicados à célula de difusão comouma fase doadora.
0 liquido receptor consistiu de um tampão defosfato em pH 7,4, continuamente agitado com um agitadormagnético e com a temperatura controlada à 37°C ± 1°C, demodo que a superfície da pele se situou a uma temperaturade 32° ± 1°C. Em intervalos previamente estabelecidos (lh,3h, 5h, 8h e 24 horas), amostras de 200 \xL foram retiradasdo compartimento receptor e substituídas por um fluidoreceptor recém-preparado.
Os resultados quantitativos obtidos de cadacélula são mostrados nas Tabelas seguintes:
<table>table see original document page 17</column></row><table>Os resultados obtidos para cada emplastro foramanalisados estatisticamente usando o Teste T para amostrasindependentes.
Os resultados do Teste T são apresentados naTabela seguinte e indicam que não existem diferençassignificativas entre as cinéticas de permeação da peleobtidas com os emplastros A e B.
<table>table see original document page 18</column></row><table>
O fluxo em estado constante foi depoisdeterminado para cada emplastro, através do método deregressão linear da quantidade cumulativa do fármacopermeado ao longo da pele ()ig/cm ) , em função do tempo (h) .Os resultados obtidos, mostrados na Tabela seguinte,confirmam que não existem diferenças significativas entreos dois emplastros.
Além disso, os testes realizados em pele humanatambém confirmam que o monooleato de sorbitan nasconcentrações testadas não atua como um agenteintensificador de absorção.
<table>table see original document page 18</column></row><table>
Claims (15)
1. Emplastro transdérmico do tipo fármaco emadesivo, caracterizado pelo fato de compreender:a) uma camada suporte impermeável à nitroglicerina; eb) uma camada matriz que compreende:I) entre 35% e 50% em peso, baseado na massa seca, denitroglicerina;II) entre 40% e 80% em peso, baseado na massa seca, deum copolimero auto-reticulante de ácido acrilico/acrilatode 2-etila/acrilato de metila;III) entre 1,5% e menos de 2,5% em peso, baseado namassa seca, de monooleato de sorbitan;(IV) entre 1 e 3% em peso, baseado na massa seca, depropilenoglicol;(V) entre 0% e 7,5% de outros excipientesfarmacologicamente aceitáveis.
2. Emplastro, conforme reivindicado nareivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a ditacamada matriz apresenta o seguinte percentual decomposição:I) entre 40% e 45% em peso, baseado na massa seca, denitroglicerina;II) entre 50% e 55% em peso, baseado na massa seca, deum copolimero auto-reticulante de ácido acrilico/acrilatode 2-etila/acrilato de metila;III) entre 1,5% e menos de 2,5% em peso, de monooleatode sorbitan;(IV) entre 1 e 3% em peso, de propilenoglicol;(V) entre 0% e 7,5% de outros excipientesfarmacologicamente aceitáveis.
3. Emplastro, conforme reivindicado nareivindicação 2, caracterizado pelo fato de que a ditacamada matriz apresenta o seguinte percentual decomposição:I) entre 43% e 44% em peso, baseado na massa seca, denitroglicerina;II) entre 52% e 53% em peso, baseado na massa seca, deum copolimero auto-reticulante de ácido acrilico/acrilatode 2-etila/acrilato de metila;III) entre 1,5% e menos de 2,5% em peso, de monooleatode sorbitan;(IV) entre 1 e 2% em peso, de propilenoglicol;(V) entre 0% e 2% de outros excipientesfarmacologicamente aceitáveis.
4. Emplastro, conforme reivindicado nasreivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que aproporção de polímero:nitroglicerina é de pelo menos 1:1.
5. Emplastro, conforme reivindicado nasreivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que osexcipientes do grupo V não estão presentes.
6. Emplastro, conforme reivindicado nasreivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que asuperfície da matriz a ser aplicada à pele apresenta umaárea entre 6 e 7,3 cm2 e a matriz apresenta a seguintecomposição:I) entre 24 e 29 mg de nitroglicerina;II) entre 28,7 e 35,1 mg de um copolímero auto-reticulante de ácido acrilico/acrilato de 2-etila/acrilatode metila;III) entre 1,3 e 1,6 mg de monooleato de sorbitan;(IV) entre 0,8 e 1,0 mg de propilenoglicol.
7. Emplastro, conforme reivindicado nareivindicação 6, caracterizado pelo fato de que asuperfície da matriz a ser aplicada à pele possui uma áreade 6,7 cm2.
8. Emplastro, conforme reivindicado nasreivindicações 6 ou 7, caracterizado pelo fato de que amatriz apresenta a seguinte composição:I) 26,6 mg de nitroglicerina;II) 31,9 mg de um copolimero auto-reticulante de ácidoacrilico/acrilato de 2-etila/acrilato de metila;III) 1,5 mg de monooleato de sorbitan;(IV) 0,9 mg de propilenoglicol.
9. Emplastro, conforme reivindicado nasreivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que asuperfície da matriz a ser aplicada à pele apresenta umaárea entre 12 e 14,6 cm2 e a matriz apresenta a seguintecomposição:I) entre 47,7 e 58,3 mg de nitroglicerina;II) entre 57,1 e 69,8 mg de um copolimero auto-reticulante de ácido acrilico/acrilato de 2-etila/acrilatode metila;III) entre 2,7 e 3,3 mg de monooleato de sorbitan;(IV) entre 1,5 e 1,9 mg de propilenoglicol.
10. Emplastro, conforme reivindicado nareivindicação 9, caracterizado pelo fato de que asuperfície da matriz a ser aplicada à pele apresenta umaárea de 13,3 cm2.
11. Emplastro, conforme reivindicado nasreivindicações 9 ou 10, caracterizado pelo fato de que amatriz apresenta a seguinte composição:I) 53,0 mg de nitroglicerina;II) 63,5 mg de um copolimero auto-reticulante de ácidoacrilico/acrilato de 2-etila/acrilato de metila;III) 3 mg de monooleato de sorbitan;(IV) 1,7 mg de propilenoglicol.
12. Emplastro, conforme reivindicado nasreivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que asuperfície da matriz a ser aplicada à pele apresenta umaárea entre 18 e 22 cm2 e a matriz apresenta a seguintecomposição:I) entre 72 e 88 mg de nitroglicerina;II) entre 86,2 e 105,4 mg de um copolimero auto-reticulante de ácido acrilico/acrilato de 2-etila/acrilatode metila;III) entre 4,0 e 4,9 mg de monooleato de sorbitan;(IV) entre 2,4 e 2,8 mg de propilenoglicol.
13. Emplastro, conforme reivindicado nareivindicação 12, caracterizado pelo fato de que asuperfície da matriz a ser aplicada à pele apresenta umaárea de 20 cm2.
14. Emplastro, conforme reivindicado nasreivindicações 12 ou 13, caracterizado pelo fato de que amatriz apresenta a seguinte composição:I) 80 mg de nitroglicerina;II) 95,8 mg de um copolimero auto-reticulante de ácidoacrilico/acrilato de 2-etila/acrilato de metila;III) 4,5 mg de monooleato de sorbitan;(IV) 2,6 mg de propilenoglicol,
15. Processo para preparação de um emplastro,conforme reivindicado nas reivindicações 1 a 14,caracterizado pelo fato de compreender as seguintes etapas:a) preparar uma massa adesiva semi-sóiida contendo oprincipio ativo e todos os outros componentes da matriz;b) espalhar a massa sobre um suporte siliconizado de modo aobter um filme uniforme e homogêneo;c) secar o filme;d) ligar o filme adesivo ao suporte;e) cortar os emplastros dentro do formato e dimensõesdesej adas.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ITMI2005A000477 | 2005-03-23 | ||
| IT000477A ITMI20050477A1 (it) | 2005-03-23 | 2005-03-23 | Cerotto transdermico |
| PCT/EP2006/060930 WO2006100251A1 (en) | 2005-03-23 | 2006-03-22 | Transdermal patch |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BRPI0609451A2 true BRPI0609451A2 (pt) | 2010-04-06 |
Family
ID=35262212
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BRPI0609451-1A BRPI0609451A2 (pt) | 2005-03-23 | 2006-03-22 | emplastro transdérmico |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US9549902B2 (pt) |
| EP (1) | EP1865931B1 (pt) |
| JP (1) | JP2008534474A (pt) |
| AT (1) | ATE524167T1 (pt) |
| AU (1) | AU2006226348A1 (pt) |
| BR (1) | BRPI0609451A2 (pt) |
| CA (1) | CA2602534C (pt) |
| DK (1) | DK1865931T3 (pt) |
| ES (1) | ES2373401T3 (pt) |
| IT (1) | ITMI20050477A1 (pt) |
| MX (1) | MX2007011681A (pt) |
| PL (1) | PL1865931T3 (pt) |
| PT (1) | PT1865931E (pt) |
| RU (1) | RU2420269C2 (pt) |
| WO (1) | WO2006100251A1 (pt) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8846740B2 (en) | 2011-01-04 | 2014-09-30 | Biological Responsibility, Llc | Biotherapeutics for the treatment of infectious diseases |
| US9186386B2 (en) | 2014-04-17 | 2015-11-17 | Gary J. Speier | Pharmaceutical composition and method of manufacturing |
| US9044390B1 (en) | 2014-04-17 | 2015-06-02 | Gary J. Speier | Pharmaceutical composition and method of manufacturing |
| JP6650730B2 (ja) | 2015-10-22 | 2020-02-19 | 日東電工株式会社 | 超小型固定用テープおよびそれを含む物品 |
| CN108697700B (zh) | 2016-02-04 | 2021-08-17 | 辛多美制药有限公司 | 氘代多潘立酮组合物和用于治疗病症的方法 |
| US11364226B2 (en) | 2017-06-30 | 2022-06-21 | Cinrx Pharma, Llc | Deuterated domperidone compositions, methods, and preparation |
| US12070440B2 (en) * | 2022-06-27 | 2024-08-27 | Permeatus, Inc. | Topical formulations of nitroglycerin |
| CN117653610B (zh) * | 2023-09-28 | 2024-07-05 | 海南卓科制药有限公司 | 一种硝酸甘油片及其制备方法 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU561608B1 (en) * | 1985-11-04 | 1987-05-14 | Paco Research Corp. | Transdermal vasoactive delivery |
| US5474783A (en) * | 1988-03-04 | 1995-12-12 | Noven Pharmaceuticals, Inc. | Solubility parameter based drug delivery system and method for altering drug saturation concentration |
| US5202125A (en) * | 1990-12-10 | 1993-04-13 | Theratech, Inc. | Method and systems for administering nitroglycerin transdermally at enhanced transdermal fluxes |
| IT1294748B1 (it) * | 1997-09-17 | 1999-04-12 | Permatec Tech Ag | Formulazione per un dispositivo transdermico |
| DE19918106A1 (de) * | 1999-04-22 | 2000-10-26 | Lohmann Therapie Syst Lts | Transdermales therapeutisches System mit neutralisierten Acrylathaftklebern |
-
2005
- 2005-03-23 IT IT000477A patent/ITMI20050477A1/it unknown
-
2006
- 2006-03-22 DK DK06725214.8T patent/DK1865931T3/da active
- 2006-03-22 RU RU2007139110/15A patent/RU2420269C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2006-03-22 CA CA2602534A patent/CA2602534C/en active Active
- 2006-03-22 US US11/886,705 patent/US9549902B2/en active Active
- 2006-03-22 ES ES06725214T patent/ES2373401T3/es active Active
- 2006-03-22 JP JP2008502401A patent/JP2008534474A/ja active Pending
- 2006-03-22 MX MX2007011681A patent/MX2007011681A/es not_active Application Discontinuation
- 2006-03-22 PL PL06725214T patent/PL1865931T3/pl unknown
- 2006-03-22 WO PCT/EP2006/060930 patent/WO2006100251A1/en active Application Filing
- 2006-03-22 PT PT06725214T patent/PT1865931E/pt unknown
- 2006-03-22 AT AT06725214T patent/ATE524167T1/de active
- 2006-03-22 BR BRPI0609451-1A patent/BRPI0609451A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2006-03-22 AU AU2006226348A patent/AU2006226348A1/en not_active Abandoned
- 2006-03-22 EP EP06725214A patent/EP1865931B1/en active Active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2007139110A (ru) | 2009-04-27 |
| ITMI20050477A1 (it) | 2006-09-24 |
| EP1865931B1 (en) | 2011-09-14 |
| WO2006100251A1 (en) | 2006-09-28 |
| RU2420269C2 (ru) | 2011-06-10 |
| DK1865931T3 (da) | 2011-12-05 |
| US9549902B2 (en) | 2017-01-24 |
| AU2006226348A1 (en) | 2006-09-28 |
| CA2602534C (en) | 2015-05-05 |
| MX2007011681A (es) | 2008-01-28 |
| ES2373401T3 (es) | 2012-02-03 |
| PT1865931E (pt) | 2012-01-05 |
| ATE524167T1 (de) | 2011-09-15 |
| JP2008534474A (ja) | 2008-08-28 |
| PL1865931T3 (pl) | 2012-02-29 |
| US20090028929A1 (en) | 2009-01-29 |
| CA2602534A1 (en) | 2006-09-28 |
| EP1865931A1 (en) | 2007-12-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Chien | Development of transdermal drug delivery systems | |
| Arunachalam et al. | Transdermal drug delivery system: a review | |
| JP4511691B2 (ja) | 経皮的投与のためのマトリックスパッチ | |
| BRPI0609451A2 (pt) | emplastro transdérmico | |
| PT817621E (pt) | Composicao farmaceutica formadora de pelicula para administracao transdermica | |
| ES2613721T3 (es) | Composiciones y métodos para administración transdérmica de hormonas y otros agentes medicinales | |
| PT2292219E (pt) | Sistema terapêutico transdérmico | |
| KR20070121666A (ko) | Ｔｒｐｖ１ 작용제의 전달용 장치 | |
| AU2007200426A1 (en) | Transdermal delivery of lasofoxifene | |
| KR950006217B1 (ko) | 니코란딜 외용제 | |
| PT1524971E (pt) | Sistema melhorado de administração transdérmica | |
| JPS60163811A (ja) | プロプラノロ−ル含有外用貼付剤 | |
| US20050186262A1 (en) | Transdermal delivery device for dihydropyridine type calcium antagonists | |
| ES2240491T3 (es) | Composicion farmaceutica para la administracion transdermica de befloxatona. | |
| BRPI0821975B1 (pt) | Sistema terapêutico transdérmico (TTS) para liberação de substâncias ativas farmacêuticas através da pele, processo para preparação de um sistema terapêutico transdérmico e uso de uma camada polimérica contendo substância ativa | |
| ES2309107T3 (es) | Dispositivo y metodos transdermicos para felodipina. | |
| ES2726763T3 (es) | Parche que contiene fentanilo | |
| KR20030032613A (ko) | 매트릭스형 경피투여 패취제 | |
| CN120114421A (zh) | 褪黑素透皮贴剂及其制备方法 | |
| Savoji et al. | Research Article Transdermal Nitroglycerin Delivery Using Acrylic Matrices: Design, Formulation, and In Vitro Characterization | |
| KR20050019084A (ko) | 펜타닐을 함유하는 패치 | |
| JPH0624986A (ja) | エペリゾンまたはその塩を含む経皮吸収製剤用組成物および経皮吸収製剤 | |
| Nagasamy Venkatesh et al. | Transdermal drug delivery system: An overview | |
| JPH07252136A (ja) | 経皮吸収組成物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B08F | Application dismissed because of non-payment of annual fees [chapter 8.6 patent gazette] |
Free format text: REFERENTE A 6A ANUIDADE. |
|
| B08K | Patent lapsed as no evidence of payment of the annual fee has been furnished to inpi [chapter 8.11 patent gazette] |
Free format text: REFERENTE AO DESPACHO 8.6 PUBLICADO NA RPI 2161 DE 05/06/2012. |