BRPI0609370A2 - cloridrato de 4-ciano-n-{(2r)-2-[4-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-5-il)-pip erazin-1-il]-propil}-n-piridin-2-il-benzamida cristalino e amorfo - Google Patents
cloridrato de 4-ciano-n-{(2r)-2-[4-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-5-il)-pip erazin-1-il]-propil}-n-piridin-2-il-benzamida cristalino e amorfo Download PDFInfo
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Abstract
A presente invenção refere-se às formas cristalina e amorfa do antagonista do receptor 5-HT1 A cloridrato de 4-ciano-N-{(2R)-2-[4-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-5-iI)-piperazin-1-iI]- propil}-N-pridin-2-il-benzamida, assim como as suas composições, e a métodos para LISO das mesmas.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "CLORIDRA-TO DE 4-CIANO-N-{(2R)-2-[4-(2,3-DIHIDRO-BENZO[1,4]DIOXIN-5-IL)-PIPERAZIN-1-IL]-PROPIL}-N-PIRIDIN-2-IL-BENZAMIDA CRISTALINO EAMORFO".
Campo da Invenção
A presente invenção é dirigida às formas cristalina e amorfa doantagonista do receptor 5-HT1A cloridrato de 4-ciano-N-{(2R)-2-[4-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-5-il)-piperazin-1-il]-propil}-N-piridin-2-il-benzamida,assim como às suas composições, e a métodos para uso das mesmas.
Antecedentes da Invenção
Certos derivados de N-aril-piperazina agem no sistema nervosocentral (SNC) pela ligação a receptores 5-HT. Em teste farmacológico, foidemonstrado que esses derivados podem se ligar a receptores do tipo do5-HT-ia e apresentar atividade como antagonistas 5-HT-ia. Ver, por exemplo,Patente dos EUA NQS 6,127,357, 6,469,007 e 6,586,436, assim como WO97/03982, estando as descrições de cada uma incorporadas aqui por refe-rência.
Um exemplo de N-aril-piperazina com atividade de antagonistado 5-HTia é 4-ciano-N-{(2R)-2-[4-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-5-il)-pipera-zin-1-il]-propil}-N-piridin-2-il-benzamida, cuja estrutura (como sal de HCI) es-tá mostrada na Fórmula I abaixo.
<formula>formula see original document page 2</formula>
Esse composto é útil no tratamento de pacientes que sofram dedistúrbios do sistema nervoso central (SNC) tais como esquizofrenia (e ou-tros distúrbios psicóticos tais como paranóia e doença manodepressiva, malde Parkinson e outros distúrbios motores, ansiedade (por exemplo, distúr-bios de ansiedade generalizados, ataques de pânico e distúrbios obssessi-vo-compulsivos), depressão (tal como pela potencialização de inibidores derecaptação de serotonina e inibidores de recaptação de norepinefrina e sero-tonina), síndrome de Tourette, enxaqueca, autismo, distúrbios de deficiênciade atenção e distúrbios de hiperatividade. Esse composto também pode serútil para o tratamento de distúrbios do sono, fobias sociais, dores, distúrbiostermorregulatórios, distúrbios endócrinos, incontinência urinaria, vasoes-pasmo, acidente vascular cerebral, distúrbios alimentares tais como, por e-xemplo, obesidade, anorexia e bulimia, disfunção sexual e tratamento pararetirada de álcool, droga e nicotina. Adicionalmente, esse composto é útilpara o tratamento de disfunção cognitiva e pode ser útil para o tratamento dedisfunção cognitiva associada a defeito cognitivo ligeiro (DCL), mal de Al-zheimer e outras demências, incluindo demência com corpos de Lewy, vas-cular e demências pós-acidente vascular cerebral. Disfunção cognitiva asso-ciada a procedimentos cirúrgicos, danos traumáticos do cérebro ou acidentevascular cerebral também podem ser tratadas com o composto da Fórmula I.Além disso, esse composto pode ser útil para o tratamento de doenças emque a disfunção cognitiva é uma co-morbidez tal como, porexemplo, mal de Parkinson, autismo e distúrbios de deficiência de atenção.
O composto da Fórmula I e compostos correlatos podem serpreparados de acordo com procedimentos conhecidos tais como os descri-tos nas Patentes dos EUA NsS 6,713,626 e 6,469,007 assim como Aplicaçãodos EUA de número de série 60/554,666 e Aplicação dos EUA de número desérie 11/082510 (publicadas como US 2005/0209245A1), cada uma delasaqui incorporadas por referência na sua totalidade. Adicionalmente, formasde dosagem e composições farmacêuticas contendo o composto da FórmulaI estão descritas em Aplicação dos EUA de número de série 60/554,622 eAplicação dos EUA de número de série 11/082548 (publicadas como US2005/0215561A1), as quais estão incorporadas aqui por referência, na suatotalidade.
Formulações aprimoradas de fármacos mostrando, por exemplo,melhor biodisponibilidade ou melhor estabilidade, são pesquisadas consistentemente. Há uma necessidade emergente de formas cristalinas novas e mais puras das moléculas de fármaco existentes. Conseqüentemente, o cloridrato de 4-ciano-N-{(2R)-2-[4-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-5-il)-piperazin-1-il]-propil}-N-piridin-2-il-benzamida (I) descrito aqui é dirigido para esse e outros fins.
Sumário da Invenção
A presente invenção fornece formas cristalina e amorfa de cloridrato de 4-ciano-N-{(2R)-2-[4-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-5-il)-piperazin-1-il]-propil}-N-piridin-2-il-benzamida (I) caracterizadas de acordo com difraçãode raios X do pó, difração de raios X do monocristal, calorimetria exploratóriadiferencial (CED), análise termogravimétrica (ÁTG) e outras técnicas descritas aqui.
A presente invenção também fornece composições contendo aforma cristalina da invenção.
A presente invenção também fornece processos para preparação de formas cristalinas da invenção.
A presente invenção também fornece métodos para antagonizarum receptor 5-HT1A pelo contato do receptor com uma forma cristalina dainvenção.
A presente invenção também fornece métodos para tratamentode distúrbios do SNC e disfunção cognitiva pela administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma forma cristalina da invenção a umpaciente com necessidade do tratamento.
Breve Descrição dos Desenhos
A Figura 1 mostra um padrão de difração de raios X do pó(DRXP) característico de uma forma cristalina da invenção (designada "Forma A") preparada de acordo com o procedimento do Exemplo I.
A Figura 2 mostra um traço de calorimetria exploratória diferenciai (CED) e análise termogravimétrica (ATG) da Forma A preparada de acordo como procedimento do Exemplo 1.
A Figura 3 mostra um desenho tipo ORTEP do composto daFórmula I cristalizado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 7.
A Figura 4 mostra um padrão de difração de raios X do pó(DRXP) característico da forma amorfa de cloridrato de 4-ciano-N-{(2R)-2-[4-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-5-il)-piperazin-1 -il]-propil}-N-piridin-2-il-benzamida.
A Figura 5 mostra um traço de calorimetria exploratória diferen-cial (CED) da forma amorfa da invenção preparada de acordo com o proce-dimento do Exemplo 8.
A Figura 6 mostra um padrão de difração de raios X do pó(DRXP) característico da forma amorfa de base livre 4-ciano-N-{(2R)-2-[4-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-5-il)-piperazin-1-il]-propil}-N-piridin-2-il-benzamida.
A Figura 7 mostra um traço de calorimetria exploratória diferen-cial (CED) da forma amorfa de base livre 4-ciano-N-{(2R)-2-[4-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-5-il)-piperazin-1 -il]-propil}-N-piridin-2-il-benzamida.
Descrição Detalhada
Material Cristalino e Preparações
A presente invenção fornece, inter alia, uma forma cristalina ani-dro, não solvatada, de cloridrato de 4-ciano-N-{(2R)-2-[4-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-5-il)-piperazin-1-il]-propil}-N-piridin-2-il-benzamida (I) comum padrão de difração de raios X do pó substancialmente conforme demons-trado na Figura 1, aqui designada como "Forma A". É fornecida abaixo, naTabela 1, uma lista de reflexões proeminentes junto com as intensidadescorrespondentes.
Tabela 1
<table>table see original document page 5</column></row><table><table>table see original document page 6</column></row><table>
Em algumas concretizações, a forma cristalina exibe um padrãode difração de raios X do pó compreendendo picos característicos, em termos de 29, de cerca de 16,8° e cerca de 21,8o. Em algumas concretizações,a forma cristalina exibe um padrão de difração de raios X do pó compreendendo picos característicos, em termos de 29, de cerca de 14,3°, cerca de 16,8o, cerca de 21,8°e cerca de 22,3°. Em algumas concretizações, a formacristalina exibe um padrão de difração de raios X do pó compreendendo picos característicos, em termos de 20, de cerca de 14,3°, cerca de 16,14°, cerca de 16,8°, cerca de 19,0°, cerca de 21,8° e cerca de 22,3°. Em algumasconcretizações, a forma cristalina exibe um padrão de difração de de raios Xdo pó compreendendo no mínimo 3 picos característicos, em termos de 20,selecionados de cerca de 5,3°, cerca de 10,6°, cerca de 11,6°, cerca de12,3°, cerca de 14,3°, cerca de 15,0°, cerca de 16,14o, cerca de 16,8°, cercade 19,0°, cerca de 21,8°, cerca de 22,3° e cerca de 23,4°. Em algumas concretizações, a forma cristalina exibe um padrão de difração de raios X do pó substancialmente como demonstrado na Figura 1. Conforme é bem conhecido da técnica de difração de pó, as intensidades relativas dos picos (reflexões) podem variar dependendo da técnica de preparação da amostra, do procedimento de montagem da amostra e do instrumento particular empregado. Além disso, variação do instrumento e outros fatores podem afetar os valores de 2-teta. Portanto, os registros de pico de DRXP podem variar emmais ou menos cerca de 0,2°.
A forma cristalina com padrão XPRD da Figura 1 também podeser identificada por seu traço característico de calorimetria exploratória diferencial (CED) tal como mostrado na Figura 2. Em algumas concretizações, a CED exibe endotermia máxima a cerca de 225 a cerca de 245°C. A endotermia pode ser caracterizada como relativamente ampla. Enquanto não sedesejando estar ligado a nenhuma teoria particular, acredita-se que a extensão da endotermia é atribuída à decomposição da amostra nessas temperaturas. Em outras concretizações, a CED exibe uma endotermia máxima a cerca de 230 a cerca de 240°C. Em outras concretizações, a CED exibe umaendotermia máxima a cerca de 234°C. Ainda em outras concretizações, aforma cristalina da invenção exibe uma CED substancialmente conformemostrada na Figura 2. Para CED, é sabido que as temperaturas observadasdependerão da mudança da taxa de temperatura assim como da técnica depreparação da amostra e do instrumento particular empregado. Conseqüentemente, os valores aqui relacionados relativos aos termogramas CED podem variar em mais ou menos cerca de 4°C.
A forma cristalina com padrão XPRD da Figura 1 também podeser identificada por seu traço característico de análise termogravimétrica(ATG) na Figura 2. Em algumas concretizações, o traço de ATG exibe umacaracterística consistente com cerca de 2,5 a cerca de 7,5% de perda depeso de cerca de 130 a cerca de 250°C. Enquanto não se desejando estarligado à teoria, acredita-se que a perda de peso se deva à perda de HCI as-sim como à decomposição (por exemplo, perda de um grupo metila), con-forme sustentado pelos dados de RMN de próton. Em outras concretizações,o traço de ATG exibe uma característica consistente com cerca de 3,5 a cer-ca de 6,5% de perda de peso de cerca de 130 a cerca de 250°C. Ainda emoutras concretizações, o traço de ATG exibe uma característica consistentecom cerca de 4,0 a cerca de 6,0% de perda de peso de cerca de 140 a cercade 240°C. Em algumas concretizações, a forma cristalina exibe um traço deATG substancialmente tal como mostrado na Figura 2. Para ATG, é sabidoque as temperaturas observadas dependerão da mudança da taxa de tem-peratura assim como da técnica de preparação da amostra e do instrumentoparticular empregado. Conseqüentemente, os valores aqui registrados relati-vos aos termogramas ATG podem variar em mais ou menos cerca de 4°C.
A forma cristalina da invenção com, por exemplo, um padrãoDRXP de acordo com a Figura 1, pode ser preparada por quaisquer dos nu-merosos métodos adequados. Por exemplo, a forma cristalina pode ser pre-parada pela precipitação da forma cristalina de uma solução de cloridrato de4-ciano-N-{(2R)-2-[4-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-5-il)-piperazin-1-il]-propil}-N-piridin-2-il-benzamida em um solvente cristalizante. O meio de precipita-ção inclui qualquer meio adequado tal como resfriamento, evaporação ouadição de anti-solvente. Em algumas concretizações, a solução é resfriadade uma temperatura elevada de cerca de 50 a cerca de 80°C para uma tem-peratura resfriada de cerca de 20 a cerca de - 20°C. Em algumas concreti-zações, a solução é evaporada por, por exemplo, evaporação de uma solu-ção estável em condição ambiente ou evaporação de uma solução exposta acorrente gasosa (por exemplo, ar ou gás inerte). Em algumas concretiza-ções, pode ser executada adição de anti-solvente por adição direta de anti-solvente à solução, difusão em camadas ou difusão de vapor.
Solventes cristalizantes adequados incluem qualquer solventeno qual o composto da Fórmula I seja parcial ou completamente solúvel.Exemplos de solventes incluem solventes práticos tal como água ou álcoois(por exemplo, metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, etc), outros solven-tes polares tais como dimetilsulfóxido, acetonitrila, propionitrila, acetato deetila, dimetilformamida, diclorometano e similares. Outros solventes adequa-dos incluem tetrahidrofurano, tolueno e acetona. Em algumas concretiza-ções, o solvente cristalizante é um álcool. Em outras cristalizações, o solven-te cristalizante é etanol.
Anti-solventes adequados incluem qualquer solvente no qual ocomposto da Fórmula I é pobremente solúvel. Exemplos de anti-solventeincluem solventes não polares ou fracamente polares tais como éteres (dietiléter, t-butilmetil éter, etc.) e hidrocarbonetos (pentano, hexanos, etc).A presente invenção também fornece uma forma cristalina de cloridrato de 4-ciano-N-{(2R)-2-[4-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-5-il)-piperazin-1-il]-propil}-N-piridin-2-il-benzamida (I) com parâmetros de difração de raios X do mono-cristal simples conforme mostrado abaixo na Tabela 2. Parâmetros adicio-nais, coordenadas atômicas e outros dados são fornecidos no Exemplo 7.
Tabela 2
<table>table see original document page 9</column></row><table>
Uma forma cristalina da invenção com um ou mais dos parâmetros monocristalinos aqui citados aqui pode ser preparada de acordo commétodos de rotina. Em um exemplo de método, a forma cristalina da inven-ção pode ser preparada pela precipitação da forma cristalina de uma soluçãode cloridrato de 4-ciano-N-{(2R)-2-[4-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-5-il)-piperazin-1-il]-propil}-N-piridin-2-il-benzamida em um solvente cristalizantepela adição de anti-solvente. A adição de anti-solvente pode ser executadapor qualquer método adequado tal como pela adição direta ou por difusão devapor. Anti-solventes adequados incluem éteres (tais como dietil éter out-butilmetil éter) e hidrocarbonetos (tais como pentano, hexanos, etc.) e ou-tros solventes de baixo ponto de ebulição. Em algumas concretizações, oanti-solvente contém hexanos. O solvente cristalizante pode ser qualquer umdos solventes cristalizantes citados acima. Em algumas concretizações, osolvente cristalizante contém um álcool. Em algumas concretizações, o solvente cristalizante é etanol.
A presente invenção também fornece uma forma amorfa de clo-ridrato de 4-ciano-N-{(2R)-2-[4-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-5-il)-piperazin-1 -il]-propil}-N-piridin-2-il-benzamida (I). Como pode ser visto na Figura 4, o pa-drão de difração de raios X do pó da forma amorfa é substancialmente desti-tuído de quaisquer picos proeminentes (reflexões).
Composições, Formulações e Formas de Dosagem
A presente invenção também fornece uma composição contendouma forma cristalina da invenção. Em algumas concretizações, no mínimocerca de 50%, no mínimo cerca de 60%, no mínimo cerca de 70%, no míni-mo cerca de 80%, no mínimo cerca de 90%, no mínimo cerca de 95%, nomínimo cerca de 97%, no mínimo cerca de 98% ou no mínimo cerca de 99%em peso do cloridrato de 4-ciano-N-{(2R)-2-[4-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-5-il)-piperazin-1-il]-propil}-N-piridin-2-il-benzamida total na composição estãopresentes na forma cristalina. Em algumas de tais concretizações, menos doque cerca de 10%, menos do que cerca de 5%, menos do que cerca de 3%,menos do que cerca de 2%, menos do que cerca de 1%, menos do que cer-ca de 0,5% ou menos do que cerca de 0,1% em peso do cloridrato de4-ciano-N-{(2R)-2-[4-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-5-il)-piperazin-1-il]-propil}-N-piridin-2-il-benzamida total na composição estão presentes na forma a-morfa. Em outras concretizações, a composição está substancialmente isen-ta da forma amorfa do cloridrato. Em outras concretizações, a composição éuma composição farmacêutica contendo uma forma cristalina da invenção eum veículo farmaceuticamente aceitável.
A presente invenção também fornece uma composição contendoa forma amorfa da invenção. Em algumas concretizações, no mínimo cercade 50%, no mínimo cerca de 60%, no mínimo cerca de 70%, no mínimo cer-ca de 80%, no mínimo cerca de 90%, no mínimo cerca de 95%, no mínimocerca de 97%, no mínimo cerca de 98% ou no mínimo cerca de 99% em pe-so do cloridrato de 4-ciano-N-{(2R)-2-[4-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-5-il)-piperazin-1-il]-propil}-N-piridin-2-il-benzamida total na composição estão pre-sentes na forma amorfa. Em outras concretizações, a composição é umacomposição farmacêutica contendo a forma amorfa da invenção e um veícu-lo farmaceuticamente aceitável.
As formas cristalina e amorfa da presente invenção podem seradministradas oral ou parenteralmente, puras ou em combinação ou associ-ação com veículos farmacêuticos convencionais. Veículos sólidos aplicáveispodem incluir uma ou mais substâncias que também podem agir como agen-tes flavorizantes, lubrificantes, solubilizantes, agentes de suspensão, filtros,glidantes, auxiliares de compressão, ligantes, agentes de desintegração detabletes ou materiais de encapsulamento. Em pós, o veículo é um sólido fi-namente dividido em mistura com o ingrediente ativo finamente dividido. Emtabletes, o ingrediente ativo é misturado com um veículo com as proprieda-des de compressão necessárias em proporções adequadas e compactadona forma e tamanho desejados. Os pós e tabletes podem conter até 99% doingrediente ativo. Veículos sólidos adequados incluem, por exemplo, fosfatode cálcio, estearato de magnésio, talco, açúcares, lactose, dextrina, amido,gelatina, celulose, metilcelulose, carboximetilcelulose sódica, polivinilpirroli-dina, ceras de baixo ponto de fusão e resinas de troca iônica. Veículos líqui-dos podem ser utilizados na preparação de soluções, suspensões, emul-sões, xaropes e elixires. O ingrediente ativo dessa invenção pode ser dissol-vido ou suspenso em um veículo líquido farmaceuticamente aceitável talcomo água, um solvente orgânico, uma mistura de ambos ou óleos ou gor-dura farmaceuticamente aceitáveis. O veículo líquido pode conter outros adi-tivos farmacêuticos adequados tais como solubilizantes, emulsificantes,tampões, preservativos, amaciantes, agentes flavorizantes, agentes de sus-pensão, agentes de espessamento, cores, reguladores de viscosidade, es-tabilizadores ou osmorreguladores. Exemplos de veículos líquidos adequa-dos para administração oral e parenteral incluem água (particularmente con-tendo aditivos conforme acima, por exemplo, derivados de celulose, prefe-rencialmente solução de carboximetilcelulose sódica), álcoois (incluindo ál-coois monohídricos e álcoois polihídricos, por exemplo, glicóis) e seus deri-vados, e óleos (por exemplo, óleo de coco fracionado e óleo de amendoim).Para administração parenteral, o veículo também pode ser um éster oleosotal como oleato de etila e miristato de isopropila. Veículos líquidos estéreissão usados em composições de forma líquida estéril para administração pa-renteral. Composições farmacêuticas líquidas que sejam soluções ou sus-pensões estéreis podem ser utilizadas por, por exemplo, injeção intramuscu-lar, intraperitoneal ou subcutânea. Soluções estéreis também podem seradministradas intravenosamente. Administração oral pode ser em forma decomposição líquida ou sólida. Preferencialmente, as composições farmacêu-ticas contendo as formas cristalinas presentes estão na forma de dosagemunitária, por exemplo, como tabletes ou cápsulas. Em tal forma, a composi-ção está subdividida em dosagens unitárias contendo quantidades apropria-das dos ingredientes ativos. As formas de dosagem unitária podem ser com-posições embaladas, por exemplo, pós, viais, ampolas, seringas pré-preenchidas ou sachês contendo líquidos embalados. Alternativamente aforma de dosagem unitária pode ser, por exemplo, uma cápsula ou compri-mido por si ou pode ser o número apropriado de quaisquer das tais compo-sições na forma embalada. A dosagem terapeuticamente eficaz a ser utiliza-da pode variar ou ser ajustada pelo médico e geralmente varia de 0,5 mg a750 mg de acordo com a(s) condição(ões) específica(s) sendo tratadas e otamanho, idade e padrão de resposta do paciente.
Outros exemplos de formas de dosagem e composições estãodescritos na Aplicação dos EUA de número de série 60/554,622 e Aplicaçãodos EUA de número de série 11/082548 (publicadas como US2005/0215561A1), as quais estão incorporadas aqui, como referência, nasua totalidade.
Métodos de Uso
Como antagonistas do receptor 5-HT1A, as formas cristalinas dainvenção podem ser úteis na inibição da atividade do receptor. A inibiçãopode ser executada, por exemplo, pelo contato da forma cristalina com oreceptor in vitro, in vivo ou ex vivo. Conseqüentemente, as formas cristalinaou amorfa da presente invenção podem ser utilizadas para tratar um sujeito(por exemplo, paciente, indivíduo, etc.) sofrendo de distúrbios do SNC taiscomo esquizofrenia (e outros distúrbios psicóticos tais como paranóia e do-ença manodepressiva), mal de Parkinson e outros distúrbios motores, ansie-dade (por exemplo, distúrbios de ansiedade generalizados/ataques de pâni-co e distúrbios obssessivo-compulsivos), depressão (tal como pela potencia-lização de inibidores de recaptação de serotonina e inibidores de recaptaçãode norepinefrina e serotonina), síndrome de Tourette, enxaqueca, autismo,distúrbios de deficiência de atenção e distúrbios de hiperatividade. As formascristalina e amorfa da presente invenção também podem ser úteis para otratamento de distúrbios do sono, fobias sociais, dor, distúrbios termorregula-tórios, distúrbios endócrinos, incontinência urinaria, vasoespasmo, acidentevascular cerebral, distúrbios alimentares tais como, por exemplo, obesidade,anorexia e bulimia, disfunção sexual e tratamento para retirada de álcool,droga e nicotina.
As formas cristalina e amorfa da presente invenção também sãoúteis para o tratamento de disfunção cognitiva. Portanto, as formas cristali-nas da presente invenção podem ser úteis para o tratamento de disfunçãocognitiva associada a defeito cognitivo ligeiro (DCL), mal de Alzheimer e ou-tras demências, incluindo demências com corpos de Lewy, vascular e de-mências pós-acidente vascular cerebral. Disfunção cognitiva associada aprocedimentos cirúrgicos, danos traumáticos do cérebro ou acidente vascu-lar cerebral também pode ser tratada de acordo com a presente invenção.
Além disso, as formas cristalina ou amorfa da presente invenção podem serúteis para o tratamento de doenças em que a disfunção cognitiva é uma co-morbidez tal como, por exemplo, mal de Parkinson, autismo e distúrbios dedeficiência de atenção.
O tratamento de um paciente pode ser executado pela adminis-tração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma forma cristalinaou amorfa do composto da Fórmula I a um paciente com necessidade detratamento. Pacientes adequados são, por exemplo, mamíferos, especial-mente seres humanos, sofrendo de ou com probabilidade de sofrer dequaisquer distúrbios do SNC ou disfunções cognitivas listadas acima ou ou-tra doença associada ao receptor 5-HTiA.
Conforme utilizado aqui, o termo "indivíduo" ou "paciente" ou "su-jeito", utilizado de forma intercambiável, se refere a qualquer animal, incluin-do mamíferos, preferencialmente camundongos, ratos, outros roedores, coe-lhos, cachorros, gatos, suínos, bovinos, ovinos, cavalos ou primatas e, maispreferencialmente, seres humanos.
Conforme utilizada aqui, a frase "quantidade terapeuticamente e-ficaz" se refere à quantidade de composto ou agente farmacêutico ativo queextrai a resposta biológica ou medicinal em um tecido, sistema, animal, indi-víduo ou ser humano sendo estudado por um pesquisador, veterinário, mé-dico ou outro clínico, o que inclui um ou mais dos itens seguintes:
(1) prevenção da doença; por exemplo, prevenir uma doença,condição ou distúrbio em um indivíduo que possa estar predisposto à doen-ça, condição ou distúrbio, mas ainda não experimenta ou demonstra a pato-logia ou sintomatologia da doença;
(2) inibição da doença; por exemplo, inibir uma doença, condiçãoou distúrbio em um indivíduo que esteja experimentando ou demonstrando apatologia ou sintomatologia da doença, condição ou distúrbio (isto é, impediro desenvolvimento posterior da patologia e/ ou sintomatologia) tal como es-tabilizar a carga viral no caso de infecção viral, e
(3) melhoria da doença; por exemplo, melhorar a doença, condi-ção ou distúrbio em um indivíduo que esteja experimentando ou demons-trando a patologia ou sintomatologia da doença, condição ou distúrbio (istoé, reverter a patologia e/ ou sintomatologia) tal como baixar a carga viral nocaso de infecção viral.
Um ou mais agentes farmacêuticos adicionais podem ser utiliza-dos em combinação com as formas cristalinas da presente invenção paratratamento de doenças, distúrbios ou condições associados a 5-HT^. Osagentes podem ser combinados com os compostos presentes em uma formade dosagem única ou os agentes podem ser administrados simultânea ouseqüencialmente como formas de dosagem separadas.
Em algumas concretizações de cada uma das formas cristalinasdescritas aqui, as formas cristalinas são fornecidas de uma forma que sejasubstancialmente isenta de solventes de hidrocarboneto, tais como hexano eheptano. Tais solventes foram usados nos últimos estágios de preparaçãode cloridrato de 4-ciano-N-{(2R)-2-[4-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-5-il)-piperazin-1-il]-propil}-N-piridin-2-il-benzamida, por exemplo nos procedimen-tos descritos na Patente dos EUA NeS 6,713,626 e 6,469,007 e Aplicação denúmero de série 60/554,666 descrita supra. Em tais casos é desejável purifi-car novamente as preparações do composto para remover traços de tais sol-ventes que possam permanecer na preparação. Isso pode ser alcançado porqualquer uma das variedades de técnicas padrão, incluindo uma ou mais re-cristalizações a partir de um solvente farmacologicamentè aceitável, tal comoetanol, ou por secagem ou procedimentos de cromatografia adicionais ou ou-tros processos utilizados para a remoção de impurezas de farmacêuticos.
Conforme utilizado aqui, o termo "substancialmente isento" comoaplicado a uma espécie química, pretende significar que a espécie indicadaestá presente em menos do que cerca de 0,01% em peso com relação aopeso total da amostra.
Para que a invenção aqui descrita possa ser compreendida commais eficiência, abaixo são fornecidos exemplos. Deve-se compreender queesses exemplos têm o propósito de ilustrar apenas e não são para seremconsiderados como limitantes da invenção de forma alguma.
Exemplos
Exemplo 1
Preparação de cloridrato de 4-ciano-N-((2R)-2-f4-(2,3-dihidro-benzo-H ,41dioxin-5-il)-piperazin-1 -ill-propilVN-piridin-2-il-benzamida (I) cristalino
Cloridrato de 4-ciano-N-{(2R)-2-[4-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-5-il)-piperazin-1-il]-propil}-N-piridin-2-il-benzamida (15 kg) foi combinado com105 kg de etanol 2B (forma comercial padrão de etanol anidro que consistetipicamente de 99,5% de etanol e 0,5% de tolueno (em peso)) e a misturaresultante foi aquecida a refluxo (aprox. 78°C). Uma vez completa a dissolu-ção, a mistura foi resfriada a 60 - 65°C e clarificada por filtração através deum filtro cartucho de 0,2 mícrons. Foi utilizado etanol 2B quente adicional (60- 70°C), 30 kg, para lavar o vaso e o filtro cartucho. Os filtrados combinadosforam concentrados a um volume de 86 I por destilação a vácuo (temperatu-ra máxima do recipiente = 40°C). A solução reduzida foi, então, aquecida arefluxo e mantida por 10 minutos. A solução foi, então, resfriada a 15 - 25°Cdurante uma hora seguindo-se agitação por um mínimo de duas horas. Amistura foi, então, resfriada novamente a - 15 a - 5°C durante um mínimode duas horas. O produto cristalizado foi filtrado e, então, lavado com duasporções de 15 kg de etanol 2B. O material assim obtido foi, então, seco a60°C sob vácuo. Rendimento: 11,3 kg.
Micronizacão: O material cristalino obtido acima primeiro foi moídoutilizando-se uma peneira de 0,094" a 1200 a 1400 rpm. O material resultantefoi, então, micronizado utilizando-se nitrogênio a 241,3 kPa (35 psi) a uma taxade alimentação de 50 a 80 gramas/ minuto com jatos de 80 CFM utilizando-seum micronizador moinho de Trost T-15 para produzir um pó cristalino fino.
Exemplo 2
Determinação da Solubilidade
A solubilidade do composto da Fórmula I em uma variedade desolventes foi medida de acordo com métodos de rotina a 23°C e 50°C. Osresultados estão apresentados na Tabela A abaixo.
Tabela A
<table>table see original document page 16</column></row><table>Exemplo 3
Análise Termogravimétrica (ATG) e Análise de Calorimetria Exploratória Di-ferencial (CED)
A forma cristalina da invenção, preparada de acordo com o Exemplo 1, foi analisada por ATG e CED pelo aquecimento de uma amostra de 2-10 mg em um copo de platina sob escoamento de nitrogênio de 25 a300°C a uma taxa de varredura linear de 10°/ min utilizando-se um instru-mento Q600 SDT CED/ATG (TA Instruments). A Figura 2 fornece um espec-tro representativo. Dados de CED revelaram uma endotermia ampla a cercade 234°C e dados de ATG mostraram uma perda de peso na faixa de cercade 140 - 240°C de cerca de 5,2%. Acredita-se que a perda de peso se deveà perda de HCI e de um grupo metila conforme sugerido pelo espectro deRMN de próton de amostras após aquecimento a 240°C.
Exemplo 4
Avaliação Polimorfa por Sucessiva Formação de Pasta
A forma cristalina da invenção permaneceu estável quando seformando pasta em uma variedade de diferentes solventes a 23°C e 50°C.Dados de análise termogravimétrica (ATG) e calorimetria exploratória dife-rencial (CED) de produtos de vários processos de sucessivas formações depasta estão comparados nas Tabelas B e C abaixo junto com dados deATG/ CED da forma cristalina da invenção preparada de acordo com o E-xemplo 1. Os dados de ATG/CED foram obtidos conforme descrito no E-xemplo 3. Enquanto endotermias de CED e perdas de peso de ATG se dife-renciam ligeiramente entre os experimentos, é esperada a variação paraperda de HCI e decomposição da amostra. Dados de difração de raios X dopó (ver Exemplos abaixo) de amostras de cada uma das pastas foram con-sistentes com o padrão de difração da Figura 1 e Tabela 1.TABELA B
<table>table see original document page 18</column></row><table>TABELA C
<table>table see original document page 19</column></row><table>
Exemplo 5
Avaliação Polimorfa por Resfriamento, Evaporação e Técnicas de Anti-solvente
A forma cristalina da invenção foi obtida por cristalização a partirde várias soluções. Dados de calorimetria exploratória diferencial (CED) deprodutos de várias cristalizações estão comparados nas Tabelas D, E e F a-baixo. A Tabela D contém dados para material cristalino obtido por soluçõesde resfriamento do composto da Fórmula I nos solventes listados. Por exem-plo, uma solução saturada do composto da Fórmula I no solvente especificadoa cerca de 50°C foi resfriada a cerca de 20 - 25°C e foi analisado o materialcristalino resultante. A Tabela E contém dados para material cristalino obtidospela evaporação de soluções do composto da Fórmula I utilizando os solven-tes listados. Por exemplo, foram executadas evaporações por aquecimentogradual de uma solução saturada do composto da Fórmula I ou por deixaruma solução saturada do composto da Fórmula I em um vial (tampado comlâmina A1 ou parafina perfurada) exposto ao ar por tempo suficiente para pro-duzir sólido cristalino. A Tabela E contém dados para material cristalino obtidopor métodos com anti-solvente (por exemplo, adição de anti-solvente a umasolução saturada do composto da Fórmula I ou adição de uma solução satu-rada do composto da Fórmula I ao anti-solvente) utilizando os solventes lista-dos e t-BMS como anti-solvente. O uso de água ou etanol nos experimentosde evaporação resultou em óleos apenas. Dados de CED foram obtidos con-forme descrito no Exemplo 3. E, conforme os experimentos de formação su-cessiva de pasta do Exemplo 4, as endotermias de CED diferem ligeiramenteentre os experimentos e se devem à pela perda de HCI e decomposição dáamostra. Dados de difração de raios X do pó (ver exemplos abaixo) de amos-tras de cada um dos experimentos de resfriamento, evaporação e experimen-tos com anti-solvente foram consistentes com a Figura 1 e a Tabela 1.
TABELA D
<table>table see original document page 20</column></row><table>TABELA F
<table>table see original document page 21</column></row><table>
Exemplo 6
Dados de Difracão de Raios X do Pó
Dados de Difração de Raios X do Pó (DRXP) foram coletados emuma amostra do composto da Fórmula I preparado de acordo com o Exem-plo I utilizando-se um Sistema de Difração Miniflex Rigaku (Rigaku MSC,Inc.)- Amostras de pó foram depositadas em um armazenador de amostra desilício polido com nível básico (background) zero. Um tubo de raios X, decobre, de foco normal a 0,45 kW equipado com um filtro Ni K-beta com var-redura a 1,0 grau/ min de 3,00 a 40,00 graus 2-teta foi utilizado como fontede raios X. O processamento de dados foi executado utilizando-se softwareJade 6.0. De maneira similar, dados de DRXP foram adquiridos para as a-mostras obtidas a partir das avaliações polimorfas dos Exemplos 4 e 5. Umpadrão de difração foi observado de forma consistente e é fornecido na Figu-ra 1. Uma lista de reflexões é fornecida na Tabela 1.
Exemplo 7
Dados de Raios X de Monocristal
A estrutura de raios X foi determinada para o composto da Fór-mula I. O desenho ORTEP é fornecido na Figura 3 e coordenadas, distân-cias, ângulos e coleta de dados são fornecidos abaixo nas Tabelas G, H, I, J,K e L
Monocristais (agulhas incolores) de um composto da Fórmula Iforam obtidos a partir de EtOH/ hexanos. Uma agulha única, cortada para0,05 mm x 0,10 mm x 0,22 mm em tamanho, foi montada em uma fibra devidro com graxa de silicone e transferida para um difratrômetro Nonius Kap-pa CCD equipado com um criossistema de corrente-X MSC e radiação K-ade molibdênio (A = 0,71073 Á). Seiscentas grades de dados foram coletadasa 200 (2) K com uma taxa de oscilação ômega de 0,5 grau/grade e um tempo de exposição de 240 segundos/grau. Um total de 10607 reflexões (G máximo = 22,50°) foi indexado, integrado e corrigido para efeitos de Lorentz epolarização utilizando-se DENZO-SMN e SCALEPACK. Uma correção deabsorção Gaussiana Face-lndexed foi, então, aplicada utilizando-se SHELX-TL para produzir 3416 reflexões simples (Rint = 0,0844) das quais 2933 tinham I > 2a (I). Os fatores de transmissão mínimo e máximo foram 0,98135e 0,99183 respectivamente. Pós-refino dos parâmetros de célula unitáriaproduziram a = 8,4682 (4) Á, b = 9,2948 (3) Á, c = 33, 2986 (15) Á, alfa =beta = gama = 90° e V = 2620,9 (2) Á cúbicos. Fotografias axiais e ausênciassistemáticas foram consistentes com o composto cristalizado no grupo espa-cial ortorrômbico P2(1)2 (1)2(1) (N9 19). O valor médio observado de [E*E-1]foi 0,777 (versus os valores esperados de 0,968 e 0,736 para dados cêntricos e não cêntricos respectivamente).
A estrutura foi solucionada por métodos diretos e refinada pormínimos quadrados de matriz plena em F2 utilizando SHELXTL. As coordenadas e coeficientes de deslocamento anisotrópico para os átomos que nãode hidrogênio estavam livres para variar. As coordenadas para o hidrogêniode piperazínio H(4) também foram refinadas enquanto aquelas para os hi-drogênios remanescentes foram permitidas a seguir nos seus respectivoscarbonos. Os átomos de carbono foram registrados como coeficientes dedeslocamento isotrópico U(H) = 1,2U(C), 1,5U(Cmetiia) ou 1,5U(N) e o esquema de pesagem empregado foi w = 1/[/s2 (Fo2) + (0.0209P)2 + 0.5003P]onde P = (Fo2 + 2 Fc2)/3. O refino convergiu para R(F) = 0,0518, wR(F2) =0,0944 e S = 1,118 para 2933 reflexões com I > 2sigma (I) e R(F) = 0,0665,wR(F2) = 0,1027 e S = 1,118 para 3416 reflexões únicas e 338 parâmetros.O [delta/sigma] máximo no ciclo final dos mínimos quadrados foi menor doque 0,001 e os picos residuais no mapa final da transformada de Fourier final variaram de - 0,178 a 0,234 elétrons/Angstrons cúbicos. Fatores de distribuição foram tomados das Tabelas Internacionais para Cristalografia, Volume C.O parâmetro Flack refinado para - 0,11 (10) [versus os valoresesperados de 0 para a mão correta e 1 para a mão errada] indicando que amão da molécula pode ser registradas inequivocadamente como (1R).
Para comparação, um refino da molécula invertida tendo a estrutura absoluta errada, isto é, (1S), produziu R(F) = 0,0526, wR(F2) = 0,0972 eS = 1,114 para 2933 reflexões com I > 2a(l) e R(F) = 0,0673, wR(F2) =0,1057 e S = 1,113 para 3416 reflexões simples e 338 parâmetros. O parâmetro Flack baseado na estrutura absoluta errada foi 1,10(10).
Tabela G. Dados de Monocristal e Refino de Estrutura
<table>table see original document page 23</column></row><table><table>table see original document page 24</column></row><table>
Tabela H. Coordenadas atômicas (x 104) e parâmetros de deslocamento iso-trópico equivalente (Á2 x 103). U(eq) é definido como um terço do traço do tensor Uij ortogonalizado. <table>table see original document page 24</column></row><table><table>table see original document page 25</column></row><table>
Tabela I. Comprimentos de Ligação ÍÁ1 e ânqulos Tarausl. <table>table see original document page 25</column></row><table><table>table see original document page 26</column></row><table><table>table see original document page 27</column></row><table><table>table see original document page 28</column></row><table><table>table see original document page 29</column></row><table><table>table see original document page 30</column></row><table>Tabela L Ângulos de Torsão [graus]
<table>table see original document page 31</column></row><table><table>table see original document page 32</column></row><table>C (21) -N (20) -C (31) -C (36) -56,6 (5)
C(2) -N (20) -C (31)-C (36) 105,5 (4)
C(36)-C(31)-N(32)-C(33) 0,0 (6)
N (20) -C (31) -N (32) -C (33) 178,3 (4)
C (31) -N (32) -C (33) -C (34) 1,2(6)
N (32) -C (33) -C (34) -C(35) -1,4(7)
C (33) -C (34) -C (35) -C (36) 0,3 (6)
N(32)-C(31)-C(36) -C (35) -1,0(6)
N(20) -C(31)-C (36)-C(35) -179,2 (3)
C(34)-C(35)-C(36)-C(31) 0,8 (6)
Exemplo 8
Forma Amorfa
A forma amorfa de cloridrato de 4-ciano-N-{(2R)-2-[4-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-5-il)-piperazin-1 -il]-propil}-N-piridin-2-il-benzamida foi prepa-rada pela adição de cerca de 100 mg de cloridrato de 4-ciano-N-{(2R)-2-[4-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-5-il)-piperazin-1-il]-propil}-N-piridin-2-il-benzamidaa 1 ml de água em um vial. A suspensão foi aquecida a cerca de 40°C e agi-tada até que todos os sólidos fossem dissolvidos. A solução foi colocada emum forno ajustado para 50°C e a pressão foi gradualmente reduzida a 67,7kPa (20 polegadas de Hg). Após 24 horas, o vial foi removido produzindo omaterial amorfo. O padrão de difração de raios X do pó da forma amorfa estámostrado na Figura 4. Conforme pode ser visto, a CED é substancialmentedestituída de quaisquer picos proeminentes (reflexões). A Figura 5 descreveum traço de calorimetria exploratória diferencial (CED) da forma amorfa.
Outras formas cristalinas
Foi executada uma avaliação para determinar a existência deformas cristalinas adicionais de cloridrato de 4-ciano-N-{(2R)-2-[4-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-5-il)-piperazin-1-il]-propil}-N-piridin-2-il-benzamida.Experimentos de formação de pasta fluida:
Cloridrato de 4-ciano-N-{(2R)-2-[4-(2,3-dihidro-benzo[i,4]dioxin-5-il)-piperazin-1-il]-propil}-N-piridin-2-il-benzamida passou por formação sucessiva de pasta fluida em cerca de 1 - 2 ml de etanol, IPA, acetato de etila,acetona, THF, acetonitrila, tolueno, acetato de isopropila e água. As suspensões foram agitadas em viais de 5 ml por 12 dias em TA. As amostras de suspensão foram retiradas nos dias 6 e 12, filtradas e analisadas através deDRX enquanto úmidas. Não foi notada transformação alguma, todas as varreduras DRX mostraram a Forma A (ver Tabela M).
Tabela M
<table>table see original document page 34</column></row><table>
Avaliação da forma por cristalização
Três ajustes de experimentos de cristalização foram executadospara investigação de polimorfismo desse composto. No primeiro ajuste, ocomposto foi recristalizado a partir de solventes convencionais utilizando-sediferentes técnicas. No segundo ajuste, foram produzidos sólidos a partir deformação sucessiva de pasta fluida do material amorfo em diferentes solventes incluindo alguns solventes não convencionais. No terceiro ajuste, foram produzidos sólidos por meio de cristalização reativa de HCI e da base livreem diferentes solventes.
Primeiro ajuste da avaliação da forma
Cloridrato de 4-ciano-N-{(2R)-2-[4-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-5-il)-piperazin-1-il]-propil}-N-piridin-2-il-benzamida foi cristalizado a partir dediferentes solventes por resfriamento, anti-solvente e cristalização por evaporação. Foi adicionado sólido API em excesso a diferentes solventes, asuspensão foi agitada por duas horas a 60°C e os sólidos não dissolvidosforam retirados por filtração. Cerca de 1,5 ml de cada solução foram obtidospara cada experimento.
Para rápida cristalização por resfriamento, a temperatura da solução foi reduzida à temperatura ambiente em cerca de 10 minutos ou foiresfriada de modo ultra-rápido a - 15°C em gelo/ metanol. Foi executado umresfriamento lento em cerca de 1 hora. Foi executada cristalização rápidapor anti-solvente pela adição imediata de vários volumes de heptano à solução a 60°C; foi executada adição lenta por cerca de 30 minutos. Em cristalização por evaporação, viais contendo soluções insaturadas foram agitadoscom a tampa aberta por dois dias (evaporação lenta) e colocados em um forno a 50°C e foi aplicado vácuo, gradualmente, até que todos os solventes evaporassem (evaporação rápida). Alguns viais não produziram sólidos devidoà solubilidade muito baixa. Em resfriamento lento com água, a solução foi destituída de óleo e a DRX apresentou material amorfo. A retirada de óleo emágua é associada a a muito alta solubilidade do composto nesse solvente.Com base em varreduras DRX, foram produzidos, nesses experimentos, aFormas A e um material amorfo. Os resultados foram resumidos na Tabela N.
Tabela N
Avaliação por Diferentes Técnicas de Cristalização
<table>table see original document page 35</column></row><table>Para investigação posterior da possibilidade de uma forma hidra-to, foram preparadas soluções saturadas do composto em etanol, IPA, ace-tona, THF e acetonitrila contendo 5% em água. As soluções foram resfriadasde modo ultra-rápido e resfriadas lentamente. Também nesses experimentosfoi observada apenas a Forma A (ver Tabela O).
Tabela O
Resultados de Cristalização por Resfriamento em Solventes Contendo 5%em Água
<table>table see original document page 36</column></row><table>
Avaliação da Forma partindo de API amorfo
Nesses experimentos API amorfo passou por sucessiva formaçãode pasta fluida em diferentes solventes à temperatura ambiente. Para prepa-rar API amorfo, cerca de 100 mg do API foram adicionadas a cerca de 1 mlde água em 22 viais. A suspensão é aquecida a cerca de 40°C e agitada atétodos os sólidos se dissolverem. As soluções foram colocadas em um fornoe a temperatura foi ajustada para 50°C, a pressão foi gradualmente reduzidaa 67,7 kPa (20 polegadas de Hg). Após 24 horas, os viais foram removidosenquanto os sólidos nos viais encontravam-se vitrificados e amorfos. Paracada vial, foram adicionados entre 0,25 a 1 ml de diferentes solventes (verTabela P), após 30 minutos a uma hora de agitação a temperatura ambiente,alguns viais continham suspensão branca indicando transformação de formapotencial. Alguns viais ficaram sob agitação pelo período da noite e foi ob-servada a mesma mudança de cor (vítrea para branca). Em alguns viais ossólidos permaneceram vítreos, para outros os sólidos se dissolveram com-pletamente devido à alta solubilidade de sólidos nos solventes. Nos casosonde foi observada a mudança de cor, a suspensão foi filtrada e analisadapor DRX sem secagem no forno. De acordo com os resultados da DRX, ossólidos eram todos da Forma A (ver Tabela P).
Tabela P
Resultados de Avaliação da Forma com Diferentes Solventes (começando com material amorfo)
<table>table see original document page 37</column></row><table>
Avaliação da forma por formação de sal através de cristalização reativaFoi produzido sal da base livre e solução de HCI em solventespuros e em misturas de solventes.Formação de sal em solventes puros: Foram preparadas solu-ções de HCI em etanol, acetato de etila, t-BME, IPA e metanol. Ver tabela Qpara a concentração de HCI em cada solvente. Foi preparada base livre amorfa por evaporação do solvente de uma solução de base livre - etanol. Foiexecutada evaporação colocando-se a solução em um forno a temperaturaambiente sob vácuo total por três dias. As Figuras 6 e 7 apresentam varreduras de DRX e CED, respectivamente, da base livre amorfa. Foram usados100 mg da base livre e um mol equivalente da solução de HCI. Em todos osexperimentos foram utilizados 0,25 ml do solvente, todos os experimentosforam executados à temperatura ambiente. Os resultados estão mostradosna Tabela Q. Todos os experimentos, com exceção em metanol, produziramsólidos da Forma A. A cristalização em metanol não produziu sólidos, a evaporação da solução produziu material oleoso.
Tabela Q
<table>table see original document page 38</column></row><table>
Produção de sal em misturas de solventes: Nesses experimentoso sal foi produzido a partir de bases livres dissolvidas em diferentes solventes (ver Tabela R) e solução de HCI em metanol ou IPA. As concentraçõesde HCI em metanol e IPA foram 15% e 29% respectivamente. Os resultadossão mostrados na Tabela R. Não foi produzida forma nova alguma nos experimentos. A Tabela S mostra a temperatura de ajuste dos eventos térmicosda Forma A e o sal amorfo.Tabela R
Avaliação da Forma por Formação de Sal a Partir de Misturas de Solventes
<table>table see original document page 39</column></row><table>
Tabela S
Eventos térmicos da Forma A e do cloridrato de 4-ciano-N-{(2R)-2-[4-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-5-il)-piperazin-1 -il]-propil}-N-piridin-2-il- benzamida amorfo
<table>table see original document page 39</column></row><table>
Pesquisa polimorfa por operação térmica
Uma vez que o sal amorfo atravessa eventos de uma transição vítrea, cristalização e fusão, foi investigada a existência de uma forma nova possível após a cristalização e antes da fusão. Conseqüentemente, uma amostra foi aquecida a 188°C e, então, resfriada e analisada por DRX. A análise mostrou que a forma amorfa se converteu para Forma A antes da fusão.Aquisição de Dados Analíticos
Foram coletados dados de calorimetria exploratória diferencialutilizando-se um CED (TA Instruments, modelo Q1000) sob os seguintesparâmetros: 50 ml/min de gás de purga (N2), taxa de varredura de 37 a300°C, taxa de varredura de 10°C/min. Foram coletados dados de raios Xutilizando-se um difratrômetro de raios X do pó (Bruker-axs, modelo D8 a-vançado) com os seguintes parâmetros: voltagem 40 kV, corrente 40,0 mA,taxa de varredura (20) 5 a 30°, tempo total de varredura de 20 minutos, comfiltro de Ni, detetor Vantec-1, fenda de divergência de 1 mm.
Essa aplicação reivindica benefício de prioridade da Aplicação
Provisória dos EUA de número de série 60/657.575, arquivada em 1s demarço de 2005, cujo conteúdo está incorporado aqui, na sua totalidade, co-mo referência.
Várias modificações da invenção, em adição às descritas aqui, fi-carão claras para aqueles capacitados na técnica da descrição precedente.Também se pretende que tais modificações estejam dentro do escopo dasreivindicações em anexo. Cada referência citada na presente aplicação estáincorporada aqui, como referência, na sua totalidade.
Claims (82)
1. Forma cristalina de cloridrato de 4-ciano-N-{(2R)-2-[4-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-5-il)-piperazin-1 -il]-propil}-N-piridin-2-il-benzamidacom um padrão de difração de raios X do pó compreendendo picos característicos, em termos de 29, de cerca de 16,8° e cerca de 21,8°, em que a forma cristalina citada é substancialmente isenta de solventes de hidrocarboneto.
2. Forma cristalina de acordo com a reivindicação 1, com um padrão de difração de raios X do pó compreendendo picos característicos, em termos de 20, de cerca de 14,3°, cerca de 16,8°, cerca de 21,8° e cerca de 22,3°.
3. Forma cristalina de acordo com a reivindicação 1, com um padrão de difração de raios X do pó compreendendo picos característicos, emtermos de 26, de cerca de 14,3°, cerca de 16,14°, cerca de 16,8°, cerca de 19,0°, cerca de 21,8° e cerca de 22,3°.
4. Forma cristalina de acordo com a reivindicação 1, com um padrão de difração de raios X do pó compreendendo no mínimo três picos característicos, em termos de 20, selecionados de cerca de 5,3°, cerca de 10,6°, cerca de 11,6°, cerca de 12,3°, cerca de 14,3°, cerca de 15,0°, cerca de 16,14°, cerca de 16,8°, cerca de 19,0°, cerca de 21,8°, cerca de 22,3° e cerca de 23,4°.
5. Forma cristalina de acordo com a reivindicação 1, com um padrão de difração de raios X do pó substancialmente conforme mostrado na Figura 1.
6. Forma cristalina de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, com um traço de calorimetria exploratória diferencial apresentando uma endotermia máxima de cerca de 225 a cerca de 245°C.
7. Forma cristalina de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, com um traço de calorimetria exploratória diferencial apresentando uma endotermia máxima de cerca de 230 a cerca de 240°C.
8. Forma cristalina de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 1 a 5, com um traço de calorimetria exploratória diferencial apresentando uma endotermia máxima de cerca de 234°C.
9. Forma cristalina de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, com um traço de calorimetria exploratória diferencial substancialmente conforme mostrado na Figura 2.
10. Forma cristalina de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, com um traço de análise termogravimetrica mostrando de cerca de 2,5 a cerca de 7,5% de perda de peso de cerca de 130 a cerca de 250°C.
11. Forma cristalina de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, com um traço de análise termogravimetrica mostrando de cerca de 3,5 a cerca de 6,5% de perda de peso de cerca de 130 a cerca de 250°C.
12. Forma cristalina de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, com um traço de análise termogravimetrica mostrando de cerca de 4,0 a cerca de 6,0% de perda de peso de cerca de 140 a cerca de 240°C.
13. Forma cristalina de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, com um traço de análise termogravimetrica substancialmente conforme mostrado na Figura 2.
14. Composição compreendendo a forma cristalina como definidoem qualquer uma das reivindicações 1 a 13.
15. Composição de acordo com a reivindicação 14, em que pelomenos cerca de 50% em peso do cloridrato de 4-ciano-N-{(2R)-2-[4-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-5-il)-piperazin-1-il]-propil}-N-piridin-2-il-benzamidatotal na composição citada estar presente como a forma cristalina citada.
16. Composição de acordo com a reivindicação 14, em que no mínimo cerca de 70% em peso do cloridrato de 4-ciano-N-{(2R)-2-[4-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-5-il)-piperazin-1 -il]-propil}-N-piridin-2-il-benzamidatotal na composição citada estar presente como a forma cristalina citada.
17. Composição de acordo com a reivindicação 14, em que nomínimo cerca de 80% em peso do cloridrato de 4-ciano-N-{(2R)-2-[4-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-5-il)-piperazin-1 -il]-propil}-N-piridin-2-il-benzamidatotal na composição citada estar presente como a forma cristalina citada.
18. Composição de acordo com a reivindicação 14, em que pelomenos cerca de 90% em peso do cloridrato de 4-ciano-N-{(2R)-2-[4-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-5-il)-piperazin-1 -il]-propil}-N-piridin-2-il-benzamidatotal na composição citada estar presente como a forma cristalina citada.
19. Composição de acordo com a reivindicação 14, em que pelomenos cerca de 95% em peso do cloridrato de 4-ciano-N-{(2R)-2-[4-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-5-il)-piperazin-1-il]-propil}-N-piridin-2-il-benzamidatotal na composição citada estar presente como a forma cristalina citada.
20. Composição de acordo com a reivindicação 14, em que pelomenos cerca de 97% em peso do cloridrato de 4-ciano-N-{(2R)-2-[4-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-5-il)-piperazin-1 -il]-propil}-N-piridin-2-il-benzamidatotal na composição citada estar presente como a forma cristalina citada.
21. Composição de acordo com a reivindicação 14, em que pelomenos cerca de 98% em peso do cloridrato de 4-ciano-N-{(2R)-2-[4-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-5-il)-piperazin-1 -il]-propil}-N-piridin-2-il-benzamidatotal na composição citada estar presente como a forma cristalina citada.
22. Composição de acordo com a reivindicação 14, em que pelomenos cerca de 99% em peso do cloridrato de 4-ciano-N-{(2R)-2-[4-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-5-il)-piperazin-1-il]-propil}-N-piridin-2-il-benzamidatotal na composição citada estar presente como a forma cristalina citada.
23. Composição farmacêutica compreendendo a forma cristalinacomo definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 22 e um veículo far-maceuticamente aceitável.
24. Processo de preparação de uma forma cristalina de cloridratode 4-ciano-N-{(2R)-2-[4-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-5-il)-piperazin-1 -il]-propil}-N-piridin-2-il-benzamida, a forma cristalina citada com um padrão dedifração de raios X do pó compreendendo picos característicos, em termosde 28, de cerca de 16,8° e cerca de 21,8°, o processo citado compreenden-do precipitar a forma cristalina de uma solução de cloridrato de 4-ciano-N-{(2R)-2-[4-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-5-il)-piperazin-1-il]-propil}-N-piridin-2-il-benzamida em um solvente cristalizante.
25. Processo de acordo com a reivindicação 24, em que o sol-vente citado compreende um álcool.
26. Processo de acordo com a reivindicação 24, em que o solvente citado compreende etanol.
27. Processo de acordo com a reivindicação 24, em que o solvente citado consiste essencialmente de etanol.
28. Processo de acordo com a reivindicação 24, em que a precipitação citada é executada por resfriamento ou evaporação da solução citada.
29. Processo de acordo com a reivindicação 24, em que o solvente citado compreende etanol e a solução citada é resfriada de uma temperatura de cerca de 50 a cerca de 80°C a uma temperatura de cerca de 20a cerca de - 20°C.
30. Processo de acordo com a reivindicação 24, em que a precipitação citada é executada por difusão de vapor.
31. Forma cristalina preparada pelo processo como definida emqualquer uma das reivindicações 24 a 30.
32. Forma cristalina de cloridrato de 4-ciano-N-{(2R)-2-[4-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-5-il)-piperazin-1 -il]-propil}-N-piridin-2-il-benzamidacom dimensões de célula unitária a = 8,45 Á, b = 9,30 Á, c = 33,30 Á e a, p,Y = 90°, em que a forma cristalina citada é substancialmente isenta de solventes de hidrocarboneto.
33. Forma cristalina de acordo com a reivindicação 32, tendo grupo espacial ortorrômbico 2(1 )2(1 )2(1).
34. Forma cristalina de acordo com a reivindicação 33, tendo coordenadas atômicas de acordo com a Tabela H.
35. Composição compreendendo a forma cristalina como definida em qualquer uma das reivindicações 32 a 34.
36. Composição de acordo com a reivindicação 35, em que pelomenos cerca de 50% em peso do cloridrato de 4-ciano-N-{(2R)-2-[4-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-5-il)-piperazin-1-il]-propil}-N-piridin-2-il-benzamidatotal na composição citada estar presente como a forma cristalina citada.
37. Composição de acordo com a reivindicação 35, em que pelomenos cerca de 70% em peso do cloridrato de 4-ciano-N-{(2R)-2-[4-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-5-ii)-piperazin-1 -il]-propil}-N-piridin-2-il-benzamidatotal na composição citada estar presente como a forma cristalina citada.
38. Composição de acordo com a reivindicação 35, em que pelomenos cerca de 80% em peso do cloridrato de 4-ciano-N-{(2R)-2-[4-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-5-il)-piperazin-1 -il]-propil}-N-piridin-2-il-benzamidatotal na composição citada estar presente como a forma cristalina citada.
39. Composição de acordo com a reivindicação 35, em que pelomenos cerca de 90% em peso do cloridrato de 4-ciano-N-{(2R)-2-[4-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-5-il)-piperazin-1-il]-propil}-N-piridin-2-il-benzamidatotal na composição citada estar presente como a forma cristalina citada.
40. Composição de acordo com a reivindicação 35, em que pelomenos cerca de 95% em peso do cloridrato de 4-ciano-N-{(2R)-2-[4-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-5-il)-piperazin-1 -il]-propil}-N-piridin-2-il-benzamidatotal na composição citada estar presente como a forma cristalina citada.
41. Composição de acordo com a reivindicação 35, em que pelomenos cerca de 97% em peso do cloridrato de 4-ciano-N-{(2R)-2-[4-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-5-il)-piperazin-1 -il]-propil}-N-piridin-2-il-benzamidatotal na composição citada estar presente como a forma cristalina citada.
42. Composição de acordo com a reivindicação 35, em que pelomenos cerca de 98% em peso do cloridrato de 4-ciano-N-{(2R)-2-[4-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-5-il)-piperazin-1-il]-propil}-N-piridin-2-il-benzamidatotal na composição citada estar presente como a forma cristalina citada.
43. Composição de acordo com a reivindicação 35, em que pelomenos cerca de 99% em peso do cloridrato de 4-ciano-N-{(2R)-2-[4-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-5-il)-piperazin-1 -il]-propil}-N-piridin-2-il-benzamidatotal na composição citada estar presente na forma cristalina citada.
44. Composição farmacêutica compreendendo a forma cristalinacomo definida em qualquer uma das reivindicações 32 a 34 e um veículofarmaceuticamente aceitável.
45. Processo de preparação de uma forma cristalina de cloridratode 4-ciano-N-{(2R)-2-[4-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-5-il)-piperazin-1 -il]-propil}-N-piridin-2-il-benzamida, a forma citada com dimensões de célula uni-tária a = 8,45 Á, b = 9,30 Á, c = 33,30 Á e a, B, y = 90°, o processo citadocompreendendo precipitar a forma cristalina citada de uma solução de cloridrato de 4-ciano-N-{(2R)-2-[4-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-5-il)-piperazin-1-il]-propil}-N-piridin-2-il-benzamida em um solvente cristalizante pela adiçãode anti-solvente.
46. Processo de acordo com a reivindicação 45, em que pelaprecipitação citada é executada por difusão de vapor.
47. Processo de acordo com a reivindicação 45, em que o solvente cristalizante citado compreende etanol.
48. Processo de acordo com a reivindicação 45, em que o anti-solvente citado compreende hexanos.
49. Forma cristalina preparada pelo método de acordo com qualquer uma das reivindicações 45 a 49.
50. Processo para antagonizar um receptor 5-HTia compreendendo colocar em contato a forma cristalina como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 22 ou definida em qualquer uma das reivindicações 32 a 34, com o receptor citado.
51. Método de tratar um distúrbio do SNC compreendendo administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma forma cristalina como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 22 ou como definidaem qualquer uma das reivindicações 32 a 34, a uma paciente com necessidade do tratamento citado.
52. Método de acordo com a reivindicação 51, em que o citadodistúrbio do SNC é esquizofrenia, mal de Parkinson, ansiedade, síndrome deTourette, enxaqueca, autismo, um distúrbio de deficiência de atenção, umdistúrbio de hiperatividade, um distúrbio do sono, uma fobia social, dor, umdistúrbio termorregulatório, um distúrbio endócrino, incontinência urinaria,vasoespasmo, acidente vascular cerebral, um distúrbio alimentar, disfunçaosexual ou retirada de álcool, droga e nicotina.
53. Método de tratamento de disfunçao cognitiva compreendendoadministrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma forma cristalinacomo definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 22 ou como definidaem qualquer uma das reivindicações 32 a 34, a um paciente com necessidade do tratamento citado.
54. Método de acordo com a reivindicação 53, em que a disfunção cognitiva citada é associada a defeito cognitivo ligeiro (DCL), mal de Alzheimer, demência com corpos de Lewy, demência vascular, demência pós-acidente vascular cerebral, um procedimento cirúrgico, dano cerebral traumático ou com acidente vascular cerebral.
55. Uso da forma cristalina de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 22 ou de acordo com qualquer uma das reivindicações 32 a 34, para antagonizar um receptor 5-HTía .
56. Uso da forma cristalina de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 22 ou de acordo com qualquer uma das reivindicações 32 a 34, para o tratamento de um distúrbio do SNC.
57. Uso de acordo com a reivindicação 56, em que o citado distúrbio do SNC é esquizofrenia, mal de Parkinson, ansiedade, síndrome de Tourette, enxaqueca, autismo, um distúrbio de deficiência de atenção, umdistúrbio de hiperatividade, um distúrbio do sono, uma fobia social, dor, umdistúrbio termorregulatório, um distúrbio endócrino, incontinência urinaria,vasoespasmo, acidente vascular cerebral, um distúrbio alimentar, disfunçãosexual ou retirada de álcool, droga e nicotina.
58. Uso da forma cristalina como definida em qualquer uma dasreivindicações 1 a 22 ou como definida em qualquer uma das reivindicações 32 a 34, para o tratamento de uma disfunção cognitiva.
59. Uso de acordo com a reivindicação 58, em que a disfunçãocognitiva citada é associada a defeito cognitivo ligeiro (DCL), mal de Alzheimer, demência com corpos de Lewy, demência vascular, demência pós-acidente vascular cerebral, um procedimento cirúrgico, dano cerebral traumático ou com acidente vascular cerebral.
60. Uso da forma cristalina como definida em qualquer uma dasreivindicações 1 a 22 ou como definida em qualquer uma das reivindicações 32 a 34, para a preparação de um medicamento para o tratamento de um distúrbio do SNC.
61. Uso de acordo com a reivindicação 60, em que o citado distúrbio do SNC é esquizofrenia, mal de Parkinson, ansiedade, síndrome de Tourette, enxaqueca, autismo, um distúrbio de deficiência de atenção, umdistúrbio de hiperatividade, um distúrbio do sono, uma fobia social, dor, um distúrbio termorregulatório, um distúrbio endócrino, incontinência urinaria,vasoespasmo, acidente vascular cerebral, um distúrbio alimentar, disfunçãosexual ou retirada de álcool, droga e nicotina.
62. Uso da forma cristalina como definida em qualquer uma dasreivindicações 1 a 22 ou qualquer uma das reivindicações 32 a 34, para a preparação de um medicamento para o tratamento de uma disfunção cognitiva.
63. Uso de acordo com a reivindicação 62, em que a disfunçãocognitiva citada é associada a defeito cognitivo ligeiro (DCL), mal de Alzheimer, demência com corpos de Lewy, demência vascular, demência pósacidente vascular cerebral, um procedimento cirúrgico, dano cerebral traumático ou com acidente vascular cerebral.
64. Processo para antagonizar um receptor 5-HTu compreendendo colocar em contato uma forma cristalina de cloridrato de -4-ciano-N- {(2R)-2-[4-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-5-il)-piperazin-1 -il]-propil}-N-piridin-2-il-benzamida com padrão de difração de raios X do pó compreendendo picos característicos, em termos de 29, de cerca de 16,8° e cerca de 21,8°, com oreceptor citado.
65. Método de tratar um distúrbio do SNC compreendendo administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma forma cristalina de cloridrato de 4-ciano-N-{(2R)-2-[4-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-5-il)-piperazin-1-il]-propil}-N-piridin-2-il-benzamida, a citada forma cristalina comum padrão de difração de raios X do pó compreendendo picos característicos, em termos de 29, de cerca de 16,8° e cerca de -21,8°, a um pacientecom necessidade do tratamento citado.
66. Método de acordo com a reivindicação 65, em que o citadodistúrbio do SNC é esquizofrenia, mal de Parkinson, ansiedade, síndrome deTourette, enxaqueca, autismo, um distúrbio de deficiência de atenção, umdistúrbio de hiperatividade, um distúrbio do sono, uma fobia social, dor, umdistúrbio termorregulatório, um distúrbio endócrino, incontinência urinaria,vasoespasmo, acidente vascular cerebral, um distúrbio alimentar, disfunçãosexual ou retirada de álcool, droga e nicotina.
67. Método de tratar disfunção cognitiva compreendendo administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma forma cristalina de cloridrato de 4-ciano-N-{(2R)-2-[4-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-5-il)-piperazin-1-il]-propil}-N-piridin-2-il-benzamida, a citada forma cristalina comum padrão de difração de raios X do pó compreendendo picos característicos, em termos de 20, de cerca de 16,8° e cerca de 21,8°, a um paciente com necessidade do tratamento citado.
68. Método de acordo com a reivindicação 67, em que a disfunção cognitiva citada é associada a defeito cognitivo ligeiro (DCL), mal de Alzheimer, demência com corpos de Lewy, demência vascular, demência pós-acidente vascular cerebral, um procedimento cirúrgico, dano cerebral traumático ou com acidente vascular cerebral.
69. Uso de uma forma cristalina de cloridrato de 4-ciano-N-{(2R)-2-[4-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-5-il)-piperazin-1-il]-propil}-N-piridin-2-il-benzamida, a citada forma cristalina com um padrão de difração de raios X do pó compreendendo picos característicos, em termos de 29, de cerca de 16,8° e cerca de 21,8°, para antagonizar um receptor 5-HT1A.
70. Uso de uma forma cristalina de cloridrato de 4-ciano-N-{(2R)-2-[4-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-5-il)-piperazin-1 -il]-propil}-N-piridin-2-il-benzamida, a citada forma cristalina com um padrão de difração de raios X pó compreendendo picos característicos, em termos de 29, de cerca de 16,8° e cerca de 21,8o, para o tratamento de um distúrbio do SNC.
71. Uso de acordo com a reivindicação 70, em que o citado distúrbio do SNC é esquizofrenia, mal de Parkinson, ansiedade, síndrome de Tourette, enxaqueca, autismo, um distúrbio de deficiência de atenção, umdistúrbio de hiperatividade, um distúrbio do sono, uma fobia social, dor, umdistúrbio termorregulatório, um distúrbio endócrino, incontinência urinaria,vasoespasmo, acidente vascular cerebral, um distúrbio alimentar, disfunçãosexual ou retirada de álcool, droga e nicotina.
72. Uso de uma forma cristalina de cloridrato de 4-ciano-N-{(2R)-2-[4-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-5-il)-piperazin-1-il]-propil}-N-piridin-2-il-benzamida, a citada forma cristalina com um padrão de difração de raios Xdo pó compreendendo picos característicos, em termos de 29, de cerca de 16,8° e cerca de 21,8o, para o tratamento de uma disfunção cognitiva.
73. Uso de acordo com a reivindicação 72, em que a disfunçãocognitiva citada é associada a defeito cognitivo ligeiro (DCL), mal de Alzheimer, demência com corpos de Lewy, demência vascular, demência pós-acidente vascular cerebral, um procedimento cirúrgico, dano cerebral traumático ou com acidente vascular cerebral.
74. Uso de uma forma cristalina de cloridrato de 4-ciano-N-{(2R)-2-[4-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-5-il)-piperazin-1 -il]-propil}-N-piridin-2-il-benzamida, a citada forma cristalina com um padrão de difração de raios X do pó compreendendo picos característicos, em termos de 20, de cerca de 16,8° e cerca de 21,8°, para a preparação de um medicamento para o tratamento de um distúrbio do SNC.
75. Uso de acordo com a reivindicação 74, em que o citado distúrbio do SNC ser esquizofrenia, mal de Parkinson, ansiedade, síndrome deTourette, enxaqueca, autismo, um distúrbio de deficiência de atenção, umdistúrbio de hiperatividade, um distúrbio do sono, uma fobia social, dor, umdistúrbio termorregulatório, um distúrbio endócrino, incontinência urinaria,vasoespasmo, acidente vascular cerebral, um distúrbio alimentar, disfunçãosexual ou retirada de álcool, droga e nicotina.
76. Uso de uma forma cristalina de cloridrato de 4-ciano-N-{(2R)-2-[4-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-5-il)-piperazin-1 -il]-propil}-N-piridin-2-il-benzamida, a citada forma cristalina com um padrão de difração de raios Xpó compreendendo picos característicos, em termos de 2G, de cerca de 16,8° e cerca de 21,8°, para a preparação de um medicamento para o tratamento de uma disfunção cognitiva.
77. Uso de acordo com a reivindicação 76, em que a disfunçãocognitiva citada é associada a defeito cognitivo ligeiro (DCL), mal de Alzhei-mer, demência com corpos de Lewy, demência vascular, demência pósacidente vascular cerebral, um procedimento cirúrgico, dano cerebral traumático ou com acidente vascular cerebral.
78. Forma amorfa de cloridrato de 4-ciano-N-{(2R)-2-[4-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-5-il)-piperazin-1 -il]-propil}-N-piridin-2-il-benzamidacom um padrão de difração de raios X do pó substancialmente destituído depicos característicos, em termos de 20.
79. Forma amorfa de acordo com a reivindicação 78, tendo umadifração de raios X do pó substancialmente conforme mostrado na Figura 4.
80. Forma amorfa de acordo com a reivindicação 78 ou de acordo com a reivindicação 79, com um traço de calorimetria exploratória diferencial apresentando uma endotermia máxima de cerca de 185 a cerca de 190°C.
81. Forma cristalina de acordo com a reivindicação 78 ou de acordo com a reivindicação 79, tendo um traço de calorimetria exploratória diferencial apresentando uma endotermia máxima de cerca de 230 a cerca de240°C.
82. Forma cristalina de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 22 ou de acordo com qualquer uma das reivindicações 32 a 34, substancialmente isenta da forma amorfa do cloridrato de 4-ciano-N-{(2R)-2-[4-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-5-il)-piperazin-1-il]-propil}-N-piridin-2-il-benzamida.
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