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BRPI0312174B1 - composto, composição farmacêutica, uso de um composto, processo para a preparação de um composto, novo intermediário e processo para a preparação de um novo intermediário - Google Patents

composto, composição farmacêutica, uso de um composto, processo para a preparação de um composto, novo intermediário e processo para a preparação de um novo intermediário Download PDF

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BRPI0312174B1
BRPI0312174B1 BRPI0312174A BRPI0312174A BRPI0312174B1 BR PI0312174 B1 BRPI0312174 B1 BR PI0312174B1 BR PI0312174 A BRPI0312174 A BR PI0312174A BR PI0312174 A BRPI0312174 A BR PI0312174A BR PI0312174 B1 BRPI0312174 B1 BR PI0312174B1
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BR
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indole
ethyl
dimethylamino
compound
pharmaceutically acceptable
Prior art date
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BRPI0312174A
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Inventor
Sastri Kambhampati Rama
Reddy Battula Srinivasa
Satya Nirogi Ramakrishna Venkata
Satya Veerabhadra Vadlamudi Rao Venkata
Jasti Venkateswarlu
Original Assignee
Suven Life Sciences Ltd
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Publication date
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Abstract

"composto, composição farmacêutica, uso de um composto, método para o tratamento, método para reduzir a morbidez e a mortalidade associadas com o excesso de peso, processo para a preparação de um composto, novo intermediário e processo para a preparação de um novo intermediário". a presente invenção refere-se a indolos tetracíclico de arilacarbonila, suas formas tautoméricas, seus estéreo isomêros, seus polimorfos, seus sais farmaceuticamente aceitáveis, seus solvatos farmaceuticamente aceitáveis, seus novos intermediários aqui descritos e às composições farmaceuticamente aceitáveis contendo os mesmos. a presente invenção está particularmente relacionada a novos indolos tetracíclicos de arilacarbonila tendo fórmula geral (i) , suas formas tautoméricas, seus estéreo isomêros, seus polimorfos, seus sais farmaceuticamente aceitáveis, seus solvatos farmaceuticamente aceitáveis, seus novos intermediários aqui descritos e às composições farmaceuticamente aceitáveis contendo os mesmos. a presente invenção também refere-se ao(s) processo(s) para a preparação de tal(is) composto(s) da fórmula geral (i), as composições contendo a(s) quantidade(s) efetiva de tal composto e o uso de tal composto/composição em terapias.

Description

(54) Título: COMPOSTO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, USO DE UM COMPOSTO, PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE UM COMPOSTO, NOVO INTERMEDIÁRIO E PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE UM NOVO INTERMEDIÁRIO (73) Titular: SUVEN LIFE SCIENCES LIMITED, Sociedade Indiana. Endereço: Serene Chambers, Road n° 7, Banjara Hills Hyderabad, Andra Pradesh 500 034, ÍNDIA(IN) (72) Inventor: VENKATESWARLU JASTI; VENKATA SATYA NIROGI RAMAKRISHNA; RAMA SASTRI
KAMBHAMPATI; SRINIVASA REDDY BATTULA; VENKATA SATYA VEERABHADRA VADLAMUDI RAO
Prazo de Validade: 10 (dez) anos contados a partir de 09/10/2018, observadas as condições legais
Expedida em: 09/10/2018
Assinado digitalmente por:
Liane Elizabeth Caldeira Lage
Diretora de Patentes, Programas de Computador e Topografias de Circuitos Integrados
1/45 “COMPOSTO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, USO DE UM COMPOSTO, PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE UM COMPOSTO, NOVO INTERMEDIÁRIO E PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE UM NOVO INTERMEDIÁRIO”
Campo da Invenção [001] A presente invenção refere-se a novos indolos tetracíclicos de arilcarbonila, seus sais farmaceuticamente aceitáveis, seus novos intermediários aqui descritos e as composições farmaceuticamente aceitáveis contendo os mesmos.
Figure BRPI0312174B1_D0001
Fórmula Geral (I) [002] A presente invenção também refere-se ao processo para a preparação dos compostos tendo a fórmula geral (I), seus derivados, seus análogos, suas formas tautoméricas, seus estéreo isômeros, suas formas geométricas, seus N-óxidos, seus polimorfos, seus sais farmaceuticamente aceitáveis, seus solvatos farmaceuticamente aceitáveis, seus novos intermediários aqui descritos e as composições farmaceuticamente aceitáveis contendo os mesmos.
[003] Os compostos tendo a fórmula geral (I) de acordo com a presente invenção são ligaduras de 5-HT (Serotonina) por exemplo agonistas e antagonistas. Assim sendo, os compostos tendo a fórmula geral (I) de acordo com a presente invenção são de utilidade para o tratamento de doenças nas quais a modulação de atividade de 5-HT (Serotonina) é desejada. Especificamente, os compostos de acordo com a presente invenção são de utilidade no tratamento e/ou na profilaxia de psicoses, parafrenia, depressão psicótica, mania, esquizofrenia, desordens esquizofreniformes, ansiedade, enxaqueca e dor de cabeça, depressão, dependência de droga, desordens
Petição 870180051994, de 18/06/2018, pág. 8/60
2/45 convulsivas, desordens de personalidade, hiper tensão, autismo, síndrome de estresse pós-traumático, alcoolismo, ataques de pânico, desordens obsessivas e compulsivas e desordens do sono.
[004] Os compostos tendo a fórmula geral (I) de acordo com a presente invenção também são de utilidade para tratar os sintomas psicóticos, afetivos, vegetativos e psicomotores da esquizofrenia e os efeitos colaterais extra piramidais motores de outras drogas anti psicóticas.
[005] Os compostos tendo a fórmula geral (I) de acordo com a presente invenção também são de utilidade para o tratamento de desordens neurodegenerativas como o mal de Alzheimer, o mal de Parkinson e a coréia de Huntington e o vômito induzido por quimioterapia. Os compostos tendo a fórmula geral (I) de acordo com a presente invenção também são de utilidade na modulação do comportamento alimentar e assim sendo são de utilidade na redução da morbidez e da mortalidade associada com o excesso de peso.
Antecedentes da Invenção [006] Muitas doenças do sistema nervoso central são influenciadas pelos sistemas neuro transmissores, o adrenérgico, o dopaminérgico e o serotenérgico. A Serotonina já foi implicada em um número de doenças e condições, as quais tem como origem o sistema nervoso central, estas incluem as doenças e condições relacionadas ao sono, a alimentação, a percepção de dor, ao controle da temperatura corporal, ao controle da pressão sangüínea, a depressão, a ansiedade, a esquizofrenia e a outros estados do corpo. (Referências: Fuller, R. W., Drugs Acting on Serotonergic Neuronal Systems, Biology of Serotonergic Transmission. John Wiley & Sons Ltd. (1982), 221-247; Boullin D. J., Serotonina in Mental Abnormalities (19878), 1, 316; Barchas J et al., Serotonin and behaviour (1973)). A Serotonina também desenvolve uma função importante nos sistemas periféricos, tais como no sistema gastro intestinal, onde foi descoberto que a mesma media uma variedade de efeitos de contração, de secreção e de eletro fisiológicos.
[007] Devido a ampla distribuição da Serotonina no interior do corpo,
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3/45 há muito interesse e uso, em drogas que afetam os sistemas serotonérgicos. Em particular, são preferidos os compostos os quais tem um agonismo e/ou um antagonismo receptor específico para o tratamento de uma ampla variação de desordens, incluindo a ansiedade, a depressão, a hiper tensão, a enxaqueca, a obesidade, as desordens compulsivas, a esquizofrenia, o autismo, as desordens neuro degenerativas como o mal de Alzheimer, o mal de Parkinson e a coréia de Huntington e o vômito induzido por quimioterapia (Referências: Gershon M. D. et al., The peripheral actions of 5-Hidroxitryptamine (1989), 246; Saxena P. R. et al., Journal of Cardiovascular Pharmacology (1990), supplement 7, 15).
[008] A classe principal de receptores de Serotonina (5-HT 1-7) contém de quatorze a dezoito receptores separados que foram formalmente classificados (Referências: Glennon et al., Neuroscience and Behavioral Reviews (1990), 14,35 e Hoyer D. et al, Pharmacol. Ver. (1994), 46, 157-203). Uma informação recentemente descoberta com relação a identidade, distribuição, estrutura e função de sub tipo sugere que é possível identificar agentes específicos de sub tipo inovadores tendo um perfil terapêutico aperfeiçoado como menos efeitos colaterais. O receptor de 5-HT 6 foi identificado em 1993 (Referências: Monsma et al., Mol. Pharmacol. (1993), 43, 320-327 e Ruat M. et al., Biochem. Biophys. Res. Com. (1993), 193, 269-276). Vários anti depressivos e anti psicóticos atípicos ligam-se ao receptor de 5-HT 6 com uma alta afinidade e esta ligação pode ser um fator no seu perfil de atividades (Referências: Roth et al. J. Pharm. Exp. Therapeut. (1994), 268,1403-1410, Sleight et al., Exp. Opin. Ther. Patents(1998), 8,12171224; Bourson et al., Brit. J. Pharmacol. (1988), 125, 1562-1566; Boess et al, Mol. Pharmacol., 1998, 54, 577-583, Sleight et al., Brit. J. Pharmacol. (1998), 124, 556-562). Em adição, o receptor de 5-HT 6 tem sido conectado com o estresse generalizado e com estados de ansiedade (Referências: Yoshioka et al., Life Sciences (1998). 17/18, 14721477). Juntos estes estudos e observações sugerem que os compostos que antagonizam o receptor de 5-HT 6 serão de utilidade no tratamento de várias desordens do sistema nervoso central.
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4/45 [009] A patente norte-americana No. 4,839,377 e a patente norteamericana No. 4,855,314 referem-se a indolos de 5-substituído 3-aminoalquila. É dito que os compostos são de utilidade para o tratamento de enxaqueca.
[010] A patente britânica 2.035,310 refere-se a 3-aminoalquila-1Hindolo-5-tioamidos e a carbóxamidos. É dito que os compostos são de utilidade no tratamento de hiper tensão, mal de Raymond e enxaqueca.
[011] A patente européia publicada sob o No. 303,506 refere-se a 3polihidropiridila-5-substituído-1H-indolos. É dito que os compostos tem agonistas de receptor de 5-HT 1 e atividade vaso constritoras e é de utilidade no tratamento de enxaqueca.
[012] A patente européia publicada sob o No. 354,777 refere-se a derivados de N-piperidinailaindolilaetila-alcano sulfonamido. É dito que os compostos são agonistas de receptor de 5-HT 1 e tem atividade vaso constritoras e são de utilidade no tratamento de dores cefálicas.
[013] A patente européia publicada sob o No. 438,230, refere-se a compostos hetero aromático de indolo substituído de 5 membros. É dito que os compostos tem uma atividade agonista de receptor similar a 5-HT 1 e são de utilidade no tratamento de enxaqueca e outras desordens para as quais um agonista seletivo destes receptores é indicado.
[014] A patente européia publicada sob o No. 313,397 refere-se a derivados de indolo 5-hetero cíclico. É dito que os compostos tem propriedades excepcionais para o tratamento e a profilaxia de enxaqueca, dor de cabeça apinhada e dor de cabeça associada com desordens vasculares. Também é dito que estes compostos têm um agonismo excepcional de receptor similar a 5-HT 1.
[015] O pedido de patente internacional publicado sob o No.
WO 91/18897, refere-se a derivados de indolo de 5-hetero cíclico. É dito que os compostos tem propriedades excepcionais para o tratamento e a profilaxia de enxaqueca, dor de cabeça apinhada e dor de cabeça associada com desordens vasculares. Também é dito
Petição 870180051994, de 18/06/2018, pág. 11/60
5/45 que estes compostos tem um agonismo excepcional de receptor similar a 5-HT 1.
[016] A patente européia publicada sob o No. 457,701 refere-se a derivados de arilóxi amino como tendo uma alta afinidade para receptores de 5-HT 1 D de Serotonina. É dito que estes compostos são de utilidade para o tratamento de doenças relacionadas a disfunção do receptor de Serotonina, por exemplo, enxaqueca.
[017] A patente européia publicada sob o No. 497,512 A2, refere-se a uma classe de derivados de imizadolo, triazolo e tetrazolo os quais são agonistas seletivos para receptores similares a 5-HT 1. É dito que estes compostos são de utilidade para o tratamento de enxaqueca e de desordens associadas.
[018] O pedido de patente internacional publicado sob o No. WO 93/0086, descreve uma série de derivados de tetrahidrocarbazolo, como agonistas de receptor de 5-HT 1, de utilidade para o tratamento de enxaqueca e de condições relacionadas.
[019] O pedido de patente internacional publicado sob o No. WO 93/23396, refere-se a derivados de imidazolo e triazolo fundidos como agonistas de receptor de 5-HT 1, para o tratamento de enxaqueca e outras desordens.
[020] Schoeffter P. et al., refere-se a metila 4-{4-[4-(1,1,3-trioxo-2H1,2-benzoisotiazol-2-ila)butila]-1-piperazinila} 1 H-indolo-3-carbóxilato como um antagonista seletivo para o receptor de 5-HT1A no seu artigo SDZ216-525, a Selective and Potent 5-HT1A Receptor Antagonist European Journal of Pharmacology, 244, 251257 (1993).
[021] O pedido de patente internacional publicado sob o No. WO 94/06769, refere-se a derivados de 2-substituído-4-piperazina-benzotiofeno que são agentes de receptor de Serotonina 5-HT1A e 5-HT1D de utilidade no tratamento de ansiedade, depressão, enxaqueca, derrame, angina e hiper tensão.
[022] Sumário da Invenção [023] A presente invenção refere-se a novos indolos tetracíclicos de arilasulfonila, seus derivados, seus análogos, suas formas tautoméricas, seus estéreo
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6/45 isômeros, seus polimorfos, seus sais farmaceuticamente aceitáveis, seus solvatos farmaceuticamente aceitáveis, seus novos intermediários aqui descritos e as composições farmaceuticamente aceitáveis contendo os mesmos.
[024] Mais particularmente, a presente invenção refere-se a novos indolos tetracíclicos de arilasulfonila inovadores tendo a fórmula geral (I), seus derivados, seus análogos, suas formas tautoméricas, seus estéreo isômeros, seus polimorfos, seus sais farmaceuticamente aceitáveis, seus solvatos farmaceuticamente aceitáveis, seus novos intermediários aqui descritos e as composições farmaceuticamente aceitáveis contendo os mesmos e o uso destes compostos na medicina.
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Fórmula Geral (I) [025] na qual Ri, R2, R3, R4, Rs, Rs, R7, Rs, Rg, R10 Rn e R12 podem ser o mesmo ou diferentes e cada um independentemente representa grupos substituídos ou não substituídos de hidrogênio, halogênio, peraloalquila, tais como alquila (C1-C3), cicloalquila (C3-C7), alcóxi(Ci-C3), ciclo(C3-C7)alcóxi, arila, arilóxi, aralquila, aralcóxi, heterociclila, acila,acilóxi, acilamino, monoalquilamino, dialquilamino, hidróxialquila, alcóxialquila, arilóxialquila, aralcóxialquila, alquilatio, ácidos sulfônicos linear ou ramificadas e seus derivados.
[026] R13 e R14 podem ser o mesmo ou diferentes e cada um independentemente representam grupos de hidrogênio, substituídos ou não substituídos tais como alquila(C3-C7), cicloalquila(C3-C7) linear ou ramificadas, opcionalmente R13 e R14 juntamente com o átomo de nitrogênio, podem formar um anel heterocíclico de 6 ou 7 membros, no qual o anel pode ser ainda mais substituído, e pode ter tanto uma, duas ou
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7/45 três ligações duplas ou [027] que seja 1.
[028] seguinte:
“hetero átomos adicionais”, conforme acima descrito; e “n” é um número inteiro variando a partir de 1 a 2. É preferido
A lista parcial de tais compostos tendo a fórmula geral (I) é a [029] 11-(2-N,N-dimetilaminoetila)isoindolo[2,1-a]indol-6-ona;
[030] 11-[(2-N,N-dimetilamino)etila]-2-fluoroisoindolo [2,1-a]indol-6ona;
[031] sal de hidrocloreto de 11-[(2-N,N-dimetilamino) etila]-2fluoroisoindolo[2,1 -a]indol-6-ona;
[032] sal de ácido maleico de 11-[(2-N,N-dimetilamino) etila]-2fluoroisoindolo[2,1 -a]indol-6-ona;
[033] sal de ácido málico de 11-[(2-N,N-dimetilamino) etila]-2fluoroisoindolo[2,1-a]indol-6-ona D,L-;
[034] sal de oxalato de 11-[(2-N,N-dimetilamino)etila]-2fluoroisoindolo[2,1 -a]indol-6-ona;
[035] sal de citrato de 11-[(2-N,N-dimetilamino)etila]-2fluoroisoindolo[2,1 -a]indol-6-ona;
[036] 11 -[(2-N-ciclopropil-N-metilamino)etila]-2-fluoroisoindolo[2,1 a]indol-6-ona;
[037] 11-[(2-N-ciclopropiletila]-2-fluoroisoindolo[2,1-a]indol-6-ona; [038] 2-bromo-11-[(2-N,N-dimetilamino)etila]isoindolo[2,1-a]indol-6ona;
[039] 2-cloro-11-[(2-N,N-dimetilamino)etila]isoindolo[2,1-a]indol-6ona;
[040] 4-cloro-11-[(2-N,N-dimetilamino)etila]isoindolo[2,1-a]indol-6ona;
[041] 11-[(2-N,N-dimetilamino)etila]-2-metilaisoindolo [2,1-a]indol-6Petição 870180051994, de 18/06/2018, pág. 14/60
8/45 ona;
[042] 11 -[(2-N,N-dimetilamino)etila]-2-metóxisoindolo[2,1 -a]indol-6ona;
[043] 11 -[(2-N,N-dimetilamino)etila]-4-metóxisoindolo[2,1 -a]indol-6ona;
[044] 11-[(2-N,N-dimetilamino)etila]-4-trifluorometilaiso indolo[2,1a]indol-6-ona [045] 11-[(2-N,N-dimetilamino)etila]-4-etilaisoindolo[2,1-a]indol-6ona;
[046] 11-[(2-N,N-dimetilamino)etila]-2,4-difluoroisoindolo [2,1 -ajindol6-ona;
[047] 2,4-dicloro-11-[(2-N,N-dimetilamino)etila]isoindolo [2,1 -ajindol6-ona;
[048] 3,4-dicloro-11-[(2-N,N-dimetilamino)etila]isoindolo [2,1 -ajindol6-ona;
[049] 1,2,4-tricloro-11-[(2-N,N-dimetilamino)etila] isoindolo[2,1a]indol-6-ona [050] 11-[(2-N,N-dimetilamino)etila]-2,4-dimetilaisoindolo [2,1a]indol-6-ona [051] 11-[(2-N,N-dimetilamino)etila]-3,4-dimetilaisoindolo [2,1a]indol-6-ona [052] 1-cloro-11-[(2-N,N-dimetilamino)etila]-4-metilaiso indolo[2,1a]indol-6-ona [053] 3-cloro-11-[(2-N,N-dimetilamino)etila]-4-metilaiso indolo[2,1a]indol-6-ona [054] 11-[(2-N,N-dimetilamino)propila]-4-metilaisoindolo [2,1 -ajindol6-ona;
[055] 3-cloro-11-[(2-N-metilamino)etila]-4-metilaisoindolo [2,1Petição 870180051994, de 18/06/2018, pág. 15/60
9/45
a]indol-6-ona;
[056] 3-cloro-11-[(2-N-metila-N-acetilaamino)etila]-4metilaisoindolo[2,1 -a]indol-6-ona;
[057] 3-cloro-11-[(2-N-metilamino)etila]-2-metóxisoindolo [2,1a]indol-6-ona;
[058] 3-cloro-11-[(2-N-metilamino)etila]-2-sulfoamidoiso indolo[2,1a]indol-6-ona;
[059] 3-iodo-11 -[(2-N-metilamino)etila]-2-metóxisoindolo[2,1 -ajindol6-ona;
[060] 2-bromo-11-[(2-morfolin-1-ila)etila]isoindolo[2,1-a]indol-6-ona;
[061] 2-bromo-11-[2-(4-metilapiperazin-1-ila)etila] isoindolo[2,1a]indol-6-ona;
[062] e seus estéreo isômeros, seus óxidos de N, seus polimorfos, seus sais e seus solvatos farmaceuticamente aceitáveis.
[063] A presente invenção também prevê alguns metabólitos bioativos de utilidade dos compostos tendo a fórmula geral (I).
[064] Os compostos tendo a fórmula geral (I) de acordo com a presente invenção são de utilidade no tratamento e/ou na profilaxia de uma condição na qual a modulação da atividade de 5-HT é desejada.
[065] A presente invenção proporciona o uso dos compostos tendo a fórmula geral (I) de acordo com o acima, para a fabricação dos medicamentos para o uso em potencial no tratamento e/ou na profilaxia de certas desordens do CNS tais como ansiedade, depressão, desordens convulsivas, desordens obsessiva compulsiva, enxaqueca e dores de cabeça, desordens da memória cognitiva por exemplo o mal de Alzheimer e o declínio cognitivo relacionado a terceira idade, desordem de deficiência de atenção/síndrome da hiperatividade, desordens de personalidade, psicose, parafrenia, depressão psicótica, mania, esquizofrenia, desordens esquizofreniformes, abstinência a partir do abuso de drogas tais como cocaína, etanol, nicotina e benzodiazepinas, ataques
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10/45 de pânico, desordens de sono (incluindo os distúrbios do ritmo de Circadian) e também as desordens associadas com trauma espinal e/ou lesões na cabeça tais como hidrocefalia. É esperado que os compostos da invenção sejam de utilidade no tratamento de leves enfraquecimentos cognitivos e outras desordens neuro degenerativas como o mal de Alzheimer, o mal de Parkinson e a coréia de Huntington.
[066] Também é esperado que os compostos da invenção sejam de utilidade no tratamento de certas desordens Gl (gastro intestinais) tais como a síndrome de irritação dos intestinos ou como a êmese induzida por quimioterapia.
[067] Também é esperado que os compostos da presente invenção sejam de utilidade na modulação do comportamento alimentar e estes compostos também podem ser usados para reduzir a morbidez e a mortalidade associadas com o excesso de peso.
[068] A presente invenção proporciona um método para o tratamento de um indivíduo humano ou animal sujeito a sofrer de certas desordens do CNS tais como ansiedade, depressão, desordens convulsivas, desordens obsessiva compulsiva, enxaqueca e dores de cabeça, desordens da memória cognitiva por exemplo o mal de Alzheimer e o declínio cognitivo relacionado a terceira idade, desordem de deficiência de atenção/síndrome da hiperatividade, desordens de personalidade, psicose, parafrenia, depressão psicótica, mania, esquizofrenia, desordens esquizofreniformes, abstinência a partir do abuso de drogas tais como cocaína, etanol, nicotina e benzodiazepinas, ataques de pânico, desordens de sono (incluindo os distúrbios do ritmo de Circadian) e também as desordens associadas com trauma espinal e/ou lesões na cabeça tais como hidrocefalia. É esperado que os compostos da invenção sejam de utilidade no tratamento de leves enfraquecimentos cognitivos e outras desordens neuro degenerativas como o mal de Alzheimer, o mal de Parkinson e a coréia de Huntington.
[069] A presente invenção também proporciona um método para a modulação da função de receptor de 5-HT algo que é desejado em alguns casos.
[070] A presente invenção também inclui compostos isotopicamente
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11/45 identificados, os quais são idênticos aqueles definidos na fórmula geral (I), a não ser pelo fato que um ou mais átomos são repostos por um átomo tendo uma massa atômica ou um número de massa diferente a partir da massa atômica ou do número de massa encontrados usualmente na natureza. Os exemplos de isótopos que podem ser incorporados nos compostos da invenção incluem os isótopos de hidrogênio, de carbono, de nitrogênio, de oxigênio, de fósforo, de flúor, de cloro, de iodo, de bromo e de mTecnitium, exemplificados por2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 150,18F, 99mTc, 31P, S, 1231 e 1251. Os compostos da presente invenção e os sais farmaceuticamente aceitáveis e as pró-drogas dos referidos compostos que contém os isótopos acima mencionados e/ou outros isótopos de outros átomos estão dentro do escopo de acordo com a presente invenção.
[071] Os compostos isotopicamente identificados da presente invenção são de utilidade na distribuição de droga e/ou de substrato nos tecidos e nos testes de ocupação de um determinado alvo. Por exemplo, os compostos isotopicamente identificados são de utilidade em particular em tomografia computadorizada de emissão única de fótons e em tomografia de emissão de positróns.
[072] Uma quantidade efetiva de um composto tendo a fórmula geral (I) ou de seu sal é usada para a produção dos medicamentos da presente invenção, em conjunto com os auxiliadores, transportadores e aditivos farmacêuticos convencionais.
[073] A presente invenção também está relacionada a uma composição farmacêutica para o tratamento e/ou a profilaxia de desordens, como uma condição na qual a modulação do 5-HT é desejada em um mamífero, compreendendo:
[074] a. um transportador farmaceuticamente aceitável, [075] b. um composto tendo a fórmula geral (I) conforme acima definido, e [076] c. um inibidor de re ingestão de 5-HT e/ou o seu sal farmaceuticamente aceitável;
[077] na qual as quantidades de cada um dos compostos ativos (um
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12/45 composto tendo a fórmula geral (I) e um inibidor de re ingestão de 5-HT), são tais que a combinação é efetiva no tratamento de tal condição.
[078] A presente invenção também está relacionada a um método de tratamento e/ou de profilaxia de desordens, uma condição na qual a modulação do 5-HT é desejada em um mamífero, compreendendo:
[079] a. um transportador farmaceuticamente aceitável, [080] b. um composto tendo a fórmula geral (I) conforme acima definido, e [081] c. um inibidor de re ingestão de 5-HT e/ou o seu sal farmaceuticamente aceitável;
[082] no qual as quantidades de cada um dos compostos ativos (um composto tendo a fórmula geral (I) e um inibidor de re ingestão de 5-HT), são tais que a combinação é efetiva no tratamento de tal condição.
[083] A presente invenção também está relacionada a uma composição farmacêutica para o tratamento e/ou a profilaxia de desordens, uma condição na qual a modulação de 5-HT é desejada em um mamífero, compreendendo:
[084] a. um transportador farmaceuticamente aceitável, [085] b. um composto tendo a fórmula geral (I) conforme acima definido, e [086] c. um agente de ligação melatonérgico, ou o seu sal farmaceuticamente aceitável;
[087] na qual as quantidades de cada um dos compostos ativos (um composto tendo a fórmula geral (I) e um agente de ligação melatonérgico), são tais que a combinação é efetiva no tratamento de tal condição.
[088] A presente invenção também está relacionada a um método para o tratamento e/ou a profilaxia de desordens, uma condição na qual a modulação de 5-HT é desejada em um mamífero, compreendendo:
[089] a. um transportador farmaceuticamente aceitável,
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13/45 [090] b. um composto tendo a fórmula geral (I) conforme acima definido, e [091] c. um agente de ligação melatonérgico, ou o seu sal farmaceuticamente aceitável;
[092] na qual as quantidades de cada um dos compostos ativos (um composto tendo a fórmula geral (I) e um agente de ligação melatonérgico), são tais que a combinação é efetiva no tratamento de tal condição.
[093] A presente invenção também está relacionada a um processo para a preparação do composto inovador acima mencionado, seus derivados, seus análogos, das suas formas tautoméricas, seus estéreo isômeros, suas formas geométricas, seus óxidos de N, seus polimorfos, seus sais farmaceuticamente aceitáveis, seus solvatos farmaceuticamente aceitáveis, seus novos intermediários aqui descritos e das composições farmacêuticas contendo os mesmos.
Descrição Detalhada da Invenção [094] A presente invenção refere-se a novos indolos tetracíclicos de arilcarbonila, seus sais farmaceuticamente aceitáveis, seus novos intermediários aqui descritos e as composições farmaceuticamente aceitáveis contendo os mesmos.
[095] Mais particularmente, a presente invenção refere-se a novos indolos tetracíclicos de arilcarbonila tendo a fórmula geral (I), seus sais farmaceuticamente aceitáveis, seus novos intermediários aqui descritos e as composições farmaceuticamente aceitáveis contendo os mesmos e o uso destes compostos na medicina.
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Fórmula Geral (I)
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14/45 [096] na qual Ri , R2, R3 , R4 , Rs, R6 , R7 , Re, R9, R10, R11 e R12 podem ser o mesmo ou diferentes e cada um independentemente representa grupos substituídos ou não substituídos de hidrogênio, halogênio, peraloalquila, tais como alquila(Ci-C3), cicloalquila(C3-C7), alcóxi(Ci-C3), ciclo(C3-C7)alcóxi, arila, arilóxi, aralquila, aralcóxi, heterociclila, acila, acilóxi, acilamino, monoalquilamino, dialquilamino, hidróxialquila, alcóxialquila, arilóxialquila, aralcóxialquila, alquilatio, ácidos sulfônicos linear ou ramificadas e seus derivados.
[097] R13 e Ru podem ser o mesmo ou diferentes e cada um independentemente representam grupos de hidrogênio, substituídos ou não substituídos tais como alquila(C3-C7), cicloalquila(C3-C7) linear ou ramificadas, opcionalmente R13 e Ru juntamente com o átomo de nitrogênio, podem formar um anel heterocíclico de 6 ou 7 membros, no qual o anel pode ser ainda mais substituído, e pode ter tanto uma, duas ou três ligações duplas ou “hetero átomos adicionais”, conforme acima descrito; e [098] “n” é um número inteiro variando a partir de 1 a 2. É preferido que seja 1.
[099] Os grupos adequados representados por R1, R2, R3, R4, Rs, R6, R7, Re, R9, R10, R11 e R12 podem ser um átomo de halogênio tal como flúor, cloro, bromo ou iodo; peraloalquila particularmente peralo(Ci-C3)alquila tal como fluorometila, difluorometila, trifluorometila, trifluoroetila, fluoroetila, difluoroetila e os similares; grupo de (Ci-C3)alquila linear ou ramificada, tal como metila, etila, n-propila, iso-propila, grupo de cicloalquila(C3-C7) tal como ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, cicloheptila; o grupo de alcóxi(Ci-C3) tal como metóxi, etóxi, propilaóxi, butilaóxi, iso-propilaóxi; o grupo de ciclo(C3-C7)alcóxi tal como ciclopropilaóxi, ciclobutilaóxi, ciclopentilaóxi, ciclohexilaóxi, cicloheptilaóxi e os similares, o grupo de arila tal como fenila ou naftila, o grupo de aralquila tal como benzila, fenetila, C6H5CH2CH2CH2, naftilametila e os similares, e o grupo de aralquila substituído é um grupo tal como CH3C6H4CH2, Hal-CeHLCHb, CH3OC6H4CH2, CH3OC6H4CH2CH2 e os similares; grupo de aralcóxi tal como benzilaóxi, fenetilaóxi, naftilametilaóxi, fenilapropilaóxi e os similares, o grupo de aralcóxi pode ser substituído; os
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15/45 grupos de acila tal como acetila, propionila ou benzoila, o grupo de acila pode ser substituído; o grupo de acilaóxi tal como CH3COO, CH3CH2COO, C6H5COO e os similares os quais podem ser opcionalmente substituídos, o grupo de acilamino tal como CH3CONH, CH3CH2CONH, C3H7CONH, C6H5CONH os quais podem ser substituídos, o grupo de (C1C3)monoalquilamino tal como CH3NH, C2H5NH, C3H7NH, C6H13NH e os similares, os quais podem ser substituídos, o grupo de (Ci-C3)dialquilamino tal como N(CH3)2, CH3(C2H5)N e os similares, os quais podem ser substituídos; o grupo de alcóxialquila tal como metoximetila, etóximetila, metóxietila, etóxietila e os similares, os quais podem ser substituídos; o grupo de arilaóxialquila tal como C6H5OCH2, C6H5OCH2CH2, naftilaóximetila e os similares, os quais podem ser substituídos; o grupo de aralcóxialquila tal como C6H5CH2OCH2, C6H5CH2OCH2CH2 e os similares, os quais podem ser substituídos; alquilatio(Ci-C6), ácido sulfônico ou os seus derivados tais como SO2NH2, SO2NHCH3, SO2N(CH3)2, SO2NHCF3, SO2NHCO(C3-C6)alquila, SO2NHCOarila no qual o grupo de arila é conforme definido anteriormente e o ácido sulfônico e seus derivados podem ser substituídos.
[100] R13 e Ru representam hidrogênio, alquila(Ci-C3) substituído ou não substituído linear ou ramificada tal como metila, etila, n-propila, iso-propila, cicloalquila(C3-C7) tal como ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, cicloheptila. Os anéis hetero cíclicos adequados formados entre R13 e R14 conjuntamente com o “átomo de Nitrogênio” podem ser tais como pirrolila, pirrolidinila, piperidinaila, piridina, 1,2,3,4tetrahidro-piridina, imidazolila, pirimidinila, pirazinila, piperazinila, diazolinila e os similares; o grupo de heterociclila pode ser substituído; o grupo de heteroarila tal como piridila, imidazolila, tetrazolila e os similares, o grupo de heteroarila pode ser substituído; heterociclo(Ci-C6)alquila, tal como pirrolidinalquila, piperidinalquila, morfolinalquila, tiomorfolinalquila, oxazolinalquila e os similares, o grupo de heterociclofCi-Cejalquila pode ser substituído; o grupo de heteroaralquila tal como furanmetila, piridinemetila, oxazolemetila, oxazoletila e os similares, o grupo de heteroaralquila podem ser substituídos.
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16/45 [101] No caso dos compostos tendo a fórmula geral (I) tendo um átomo de carbono assimétrico a presente invenção está relacionada as misturas de forma
D, de forma L e de forma D,L- e no caso de um número de átomos de carbono assimétricos, as formas diaestereoméricas e a invenção estendem-se a cada uma destas formas estéreo isoméricas e as misturas provenientes das mesmas incluindo “racemates”. Aqueles compostos tendo a fórmula geral (I) os quais tem um carbono assimétrico e como uma regra são obtidos como racematos podem ser separados um a partir do outro pelos métodos usuais, ou qualquer dado isomêro pode ser obtido por síntese estéreo específica ou assimétrica. Todavia, também é possível empregar um composto opticamente ativo desde a partir do começo, um composto correspondentemente opticamente ativo ou diaestereomérico sendo então obtido o composto final.
[102] No caso dos compostos tendo a fórmula geral (I), no qual o tautomerismo pode ocorrer, a presente invenção está relacionada a todas as possíveis formas tautoméricas e as possíveis misturas provenientes das mesmas [103] No caso dos compostos tendo a fórmula geral (I) contendo um isomerismo geométrico a presente invenção está relacionada a todos aqueles isômeros geométricos.
[104] Os sais de ácido de adição farmaceuticamente aceitáveis adequados dos compostos tendo a fórmula geral (I) que podem ser preparados pelos compostos de base acima mencionados de acordo com a presente invenção são aqueles os quais formam sais de ácido de adição não tóxicos, incluem, os sais contendo anions farmacologicamente aceitáveis, tais como hidrocloreto, hidrobrometo, hidroiodeto, nitrato, sulfato, citrato, tartrato, bitartrato, succinato, maleato, fumarato, gluconato, scarato, benzoato, metanosulfonato, etanosulfonato, benzenosulfonato, p-toluenosulfonato, palmoato e oxalato.
[105] Os sais de base de adição farmaceuticamente aceitáveis adequados dos compostos tendo a fórmula geral (I) que podem ser preparados pelos compostos de ácido acima mencionados são aqueles os quais formam sais de base de
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17/45 adição não tóxicos, incluem, os sais contendo cations farmaceuticamente aceitáveis, tais como lítio, sódio, potássio, cálcio e magnésio, os sais de base orgânica tais como lisina, arginina, guanidina, dietanolamina, colina, trometamina e os similares; os sais de amônia ou de amônia substituído.
[106] Os sais farmaceuticamente aceitáveis formando parte de acordo com a presente invenção são intencionados para definir mas não são limitados a lista acima.
[107] Em adição, os sais farmaceuticamente aceitáveis do composto tendo a fórmula (I) podem ser obtidos pela conversão de derivados os quais tem grupos de amino terceário nos sais de amônia quaternário correspondentes nos métodos conhecidos em literatura pelo uso de agentes de quaternização. Os agentes de quaternização possíveis são, por exemplo, os haletos de alquila tais como iodeto de metila, brometo de etila e cloreto de n-propila, incluindo os haletos de arilalquila tais como cloreto de benzila ou brometo de 2-fenilaetila.
[108] Na adição aos sais farmaceuticamente aceitáveis, outros sais são incluídos na invenção. Eles podem servir como intermediários na purificação dos compostos, na preparação de outros sais, ou na identificação e caracterização dos compostos ou dos intermediários.
[109] Os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos tendo a fórmula (I) podem ocorrer como solvatos, tais como com água, com metanol, com etanol, com dimetilaformamida, como acetato de etila, e com os similares. As misturas de tais solvatos também podem ser preparadas. A fonte de tal solvato pode ser a partir do solvente de cristalização, inerente a preparação ou cristalização do solvente, ou de forma acidental para tal solvente. Tais solvatos estão dentro do escopo de acordo com a presente invenção.
[110] A invenção também engloba as pró-drogas farmaceuticamente aceitáveis do composto tendo a fórmula geral (I). Uma pró-droga é uma droga a qual foi quimicamente modificada e pode ser biologicamente inativa no local da ação, mas a qual
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18/45 pode ser degradada ou modificada por um ou mais processos enzimáticos ou outros processos in vivo para a forma parente. Esta pró-droga deveria ter um perfil farmacocinético diferente daquele da parente, permitindo uma absorção mais fácil por todo o epitélio mucosal, uma formação de sal ou, solubilidade melhor, e/ou uma estabilidade sistêmica aperfeiçoada (por exemplo, um aumento da meia vida do plasma). Tipicamente, tais modificações químicas incluem o seguinte:
[111] 1. os derivados de éster ou de amido os quais podem ser clivados por esterase ou por lipase;
[112] 2. os peptídeos os quais podem ser reconhecidos por protease específica ou não específica; ou [113] 3. os derivados que acumulam no local da ação através da seleção de membrana de uma pró-droga a partir de uma forma modificada de pró-droga; ou qualquer combinação de 1 a 3 acima.
[114] Os procedimentos convencionais para a seleção e para a preparação dos derivados de pró-droga adequados são descritos, por exemplo, em H. Bundgard, Design of prodrugs, (1985).
[115] Os compostos tendo a fórmula geral (I) podem ser preparados por qualquer um dos métodos descritos abaixo. A presente invenção também proporciona os processos para a preparação dos compostos tendo a fórmula geral (I) conforme acima definido, seus derivados, seus análogos, das suas formas tautoméricas, seus estéreo isômeros, das suas formas geométricas, seus polimorfos, seus sais farmaceuticamente aceitáveis e seus solvatos farmaceuticamente aceitáveis, seus novos intermediários aqui descritos, nos quais Ri, R2, R3, R4, Rs, Rs, R7, Rs, Rg, R10, R11, R12, R13, Ru e “n” são conforme anteriormente definidos e podem ser preparados por qualquer um dos métodos abaixo descritos:
Esquema -1:
[116] Os compostos tendo a fórmula geral (I), podem ser preparados pela ciclização de um intermediário inovador tendo a fórmula (II) dada abaixo,
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[117] na qual X é um halogênio tal como cloro, bromo ou iodo, Ri, R2, R3, R4, Rs, R6, R7, Re, R9, Rio, Rn, R12, Ri3, Rh e “n” são conforme previamente definidos, usando um derivado de Pd(0) ou de Pd (II) como um catalista, por exemplo tetraquis trifenilafosfina paládio, (Bis-tri-o-tolilfosfina) paládio e os similares; e depois disto se for necessário:
[118] i) converter um composto tendo a fórmula (I) em um outro composto tendo a fórmula (I); e/ou [119] ii) remover qualquer grupo de proteção; e/ou [120] iii) formar um sal, um solvato, um polimorfo ou uma pró-droga farmaceuticamente aceitável.
[121] Esta reação de ciclização pode ser conseguida usando uma variedade de catalistas de paládio. A reação pode ser efetuada na presença de uma base tal como CH3COOK. Esta reação pode ser realizada na presença de solventes tais como THF, DMF, DMSO, DMA, DME, acetona e os similares e preferivelmente usando dimetilacetamida. A atmosfera inerte pode ser mantida pelo uso de gases inertes tais como N2, Ar ou He. A temperatura de reação pode variar a partir de 50 °C a 200 °C com base na escolha do solvente e preferivelmente em uma temperatura de 160 °C. A duração da reação pode variar a partir de 1 a 24 horas, preferivelmente a partir de 10 a 20 horas. Esquema - 2:
[122] Os compostos tendo a fórmula geral (I), podem ser preparados
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20/45 pela reação de um composto tendo a fórmula (III) dada abaixo,
Figure BRPI0312174B1_D0005
[123] na qual Ri, R2, R3, R4, Rs, Rs, R7, Rs, Rg, R10, R11, R12 e “n” são conforme definidos anteriormente, com um agente de alquilação adequado tal como R13 X ou Ru X ou XR13R14X em etapas sucessivas ou em uma etapa, na qual X é um grupo de saída bom tal como halogênio, hidroxila e os similares; e portanto de desejado ou necessário realizar a etapas (i), (ii) e/ou (iii) conforme acima descrito.
[124] A reação é preferivelmente realizada em um solvente orgânico inerte para as condições da reação, tal como acetona, THF ou DHF e os similares ou as misturas provenientes dos mesmos. A atmosfera inerte pode ser mantida pelo uso de gases inertes tais como N2, Ar ou He. A reação pode ser afetada na presença de uma base tal como K2CO3, Na2CO3, TEA ou nas misturas provenientes das mesmas. A reação de temperatura pode variar a partir de 20 °C a 200 °C com base no solvente empregado e preferivelmente em uma temperatura na variação de a partir de 30 °C a 150 °C. A duração da reação pode variar a partir de 1 a 24 horas, preferivelmente a partir de 2 a 6 horas.
[125] Esquema-3:
[126] Os compostos tendo a fórmula geral (I), podem ser preparados pela reação de um composto tendo a fórmula (IV) abaixo,
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Figure BRPI0312174B1_D0006
[127] na qual Ri, R2, R3, R4, Rs, R6, R7, Re e “n” são conforme previamente definido, com formaldeído e um composto tendo a fórmula (V) dada abaixo,
NHR13R14 (V) [128] na qual Ri3e Rusão conforme previamente definido; e portanto se desejado ou necessário realizar as etapas (i), (ii) e/ou (iii) conforme acima descrito.
[129] A reação acima é preferivelmente conduzida em uma temperatura de 50 °C a 150 °C. O formaldeído pode estar na forma de uma solução aquosa, por exemplo, 40% de uma solução de formalina, ou uma forma polimérica de formaldeído tal como paraformaldeído ou trióximetilaeno. Quando tais formas poliméricas são usadas, um excesso molar de ácido mineral, por exemplo ácido hidroclórico, é adicionado para regenerar o aldeído livre a partir do polímero. A reação é preferivelmente conduzida em um solvente orgânico inerte para as condições da reação, tal como metanol, etanol ou 3-metilaabutanol e os similares ou uma mistura proveniente dos mesmos, e preferivelmente usando tanto acetona ou DMF. A atmosfera inerte pode ser mantida pelo uso de gases inertes tais como N2, Ar ou He. A temperatura da reação pode variar a partir de 20 °C a 150 °C com base na escolha do solvente e preferivelmente em uma temperatura na variação de a partir de 30 °C a 100 °C. A duração da reação pode variar a partir de 1 a 24 horas, preferivelmente a partir de 2 a 6 horas.
Esquema - 4:
[130] Os compostos tendo a fórmula geral (I), podem ser preparados a partir de um outro composto tendo a fórmula (I) contendo um grupo(s) de -C(=O) na
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22/45 cadeia lateral, por métodos conhecidos de redução para o composto de C(OH,H) ou C(H,H) correspondentes; e portanto se necessário e desejado realizar as etapas (i), (ii) e/ou (iii) conforme acima descrito.
[131] Os novos intermediários tendo a fórmula geral (IV), são representados conforme dado abaixo,
Figure BRPI0312174B1_D0007
[132] na qual Ri, R2, R3, R4, Rs, Rs, R7, Rs, Rg, R10, R11 e R12 podem ser o mesmo ou diferentes e cada um representa independentemente grupos de hidrogênio, halogênio, oxo, tio, peraloalquila, substituídos ou não substituídos tais como alquila(C3-C7), cicloalquila(C3-C7), alcóxi(C3-C7), ciclo(C3-C7)alcóxi, arila, arilóxi, aralquila, aralcóxi, heterociclila, acila, acilóxi, acilamino, monoalquilamino, dialquilamino, hidróxialquila, alcóxialquila, arilóxialquila, aralcóxialquila, alquitio, ácidos sulfônicos e os seus derivados.
[133] A presente invenção também proporciona um método para a preparação um intermediário pela fórmula geral (IV), o qual compreende a ciclização dos compostos tendo a fórmula (VIII),
Figure BRPI0312174B1_D0008
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23/45 (VIII) [134] na qual Ri, R2, R3, R4, Rs, R6, R7, e Re são conforme acima definidos; X é um halogênio tal como cloro, bromo ou iodo, usando um derivado de Pd(O) ou um Pd (II) como um catalista, por exemplo tetraquis trifenilafosfina de paládio, (Bis-trio-tolilafosfina) de paládio e os similares em um solvente adequado.
[135] Durante qualquer uma das seqüências sintéticas acima pode ser necessário e/ou desejável proteger grupos sensíveis ou reativos em qualquer uma das moléculas relacionadas. Isto pode ser conseguido por meio de grupos de proteção convencional, tais como aqueles descritos em Protective Groups in Organic Chemistry, Ed J. F. W. Mcomie, Plenum Press, 1973; e T. W. Greene & P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991. Por exemplo, os grupos de proteção adequados para o grupo de piperazina incluem BOC, COCCI3, COCF3. Os grupos de proteção podem ser removidos de acordo com os procedimentos padrão.
[136] Os grupos de proteção podem ser removidos em um estágio subsequente conveniente usando os métodos conhecidos a partir da técnica.
[137] Os compostos da presente invenção podem conter um ou mais centros assimétricos e portanto eles também ocorrem como estéreo isômeros. Os estéreo isômeros dos compostos da presente invenção podem ser preparados de uma ou mais maneiras apresentadas abaixo:
[138] i) Um ou mais dos reagentes podem ser usados nas suas formas opticamente ativas.
[139] ii) Um catalista opticamente puro ou agentes de ligação quirais em conjunto com um catalista de metal podem ser empregados no processo de redução. O catalista de metal pode ser Ródio, Rutênio, índio e os similares. Os agentes de ligação quirais podem preferivelmente serfosfinas quirais (Principies of Asymetric Synthesis, J. E. Baldwin Ed., Tetrahedron serie, 14, 311-316).
[140] iii) A mistura de estéreo isômeros pode ser re solvida por métodos convencionais tais como a formação de sais diaestereoméricos com ácidos
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24/45 quirais ou aminos quirais, ou amino álcool quirais. A mistura resultante de diaestereomêros pode então ser separada por métodos tais como cristalização em fração, cromatografia e os similares, os quais são seguidos por uma etapa adicional de isolação do produto opticamente ativo pela hidrolização do derivado (Jacques et al., “Enantiomers, racemates and resolution”, Wiley Interscience, 1981).
[141] iv) A mistura dos estéreo isômeros pode ser re solvida por métodos convencionais tais como re solução microbial, re solvendo os sais diaestereoméricos formados com os ácidos quirais ou com as bases quirais.
[142] Os ácidos quirais que podem ser empregados podem ser o ácido tartárico, o ácido mandélico, o ácido láctico, o ácido canforsulfônico, os ácidos aminos e os similares. As bases quirais que podem ser empregadas podem ser as alcalóides de cinchona, brucina ou um ácido amino básico tal como lisina, arginina e os similares.
[143] Os sais farmaceuticamente aceitáveis que formam parte de acordo com a presente invenção podem ser preparados pela tratamento do composto tendo a fórmula (I) com equivalentes de 1-6 de uma base de lítio, de amônia, de amônia substituído, de hidreto de sódio, de metóxido de sódio, de etóxido de sódio, de hidróxido de sódio, de t-butóxido de potássio, de hidróxido de cálcio, de acetato de cálcio, de cloreto de cálcio, de hidróxido de magnésio, de cloreto de magnésio e os similares. Os solventes tais como água, acetona, éter, THF, metanol, etanol, t-butanol, dioxano, isopropanol, éter de isopropila ou as misturas dos mesmos podem ser usados. As bases orgânicas tais como lisina, arginina, benzilamina de metila, etanolamina, dietanolamina, trometamina, colina, guanidina e os seus derivados podem ser usados. Os sais de ácido de adição, onde quer que sejam aplicados podem ser preparados pelo tratamento com ácidos tais como ácido tartárico, ácido mandélico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido láctico, ácido salicílico, ácido cítrico, ácido ascórbico, ácido benzeno sulfônico, ácido p-tolueno sulfonico, ácido hidroxinaftóico, ácido metano sulfonico, ácido málico, ácido acético, ácido benzóico, ácido succínico, ácido palmítico, ácido oxálico, ácido hidroclórico, ácido hidrobrômico,
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25/45 ácido sulfúrico, ácido nítrico e os similares em solventes tais como água, alcóois, éteres, acetato de etila, dioxano, DMF ou uma cetona de baixo alquila tal como acetona, ou as misturas provenientes dos mesmos.
[144] Os diferentes polimorfos podem ser preparados pela cristalização dos compostos tendo a fórmula geral (I) sob condições diferentes tais como solventes diferentes ou misturas de solventes em proporções variadas para a re cristalização, por várias maneiras de cristalização tal como um resfriamento lento, um resfriamento rápido ou um resfriamento muito rápido ou um resfriamento gradativo durante a cristalização. Os diferentes polimorfos também podem ser obtidos pelo aquecimento do composto, pela fusão do composto e pela solidificação por um resfriamento gradativo ou rápido, pelo aquecimento ou pela fusão sob vácuo ou sob uma atmosfera inerte e o resfriamento sob tanto vácuo ou atmosfera inerte. Os vários polimorfos podem ser identificados tanto por uma ou por mais das seguintes técnicas tais como o calorímetro diferencial por escaneamento, a difração de pó por raio X, a espectroscopia por IR, a espectroscopia por NMR de sonda sólida e a microscopia térmica.
[145] Um outro aspecto da presente invenção compreende uma composição farmacêutica, contendo pelo menos um dos compostos tendo a fórmula geral (I), os seus derivados, os seus análogos, os seus derivados, suas formas tautoméricas, os seus estéreo isômeros, suas formas geométricas, os seus polimorfos, os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, os seus solvatos farmaceuticamente aceitáveis provenientes dos mesmos como um ingrediente ativo, conjuntamente com os transportadores e os auxiliadores farmaceuticamente empregados e os similares.
[146] As composições farmacêuticas da presente invenção podem ser formuladas de uma maneira convencional usando um ou mais transportadores farmaceuticamente aceitáveis. Assim sendo, os compostos ativos da invenção podem ser formulados para a ministração oral, bucal, intra nasal, parenteral, (por exemplo, intravenosa, intra muscular ou subcutânea) ou retal ou em uma forma adequada para a ministração por inalação ou insuflação.
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26/45 [147] A dose dos compostos ativos pode variar dependendo dos fatores tais como a rota de ministração, a idade e o peso do paciente, a natureza de severidade da doença a ser tratada e fatores similares. Portanto, qualquer uma das referências aqui citadas em relação a uma quantidade farmacologicamente efetiva dos compostos tendo a fórmula geral (I) referem-se aos fatores acima mencionados.
[148] Para a ministração oral, as composições farmacêuticas podem ser na forma de, por exemplo, comprimidos ou cápsulas preparadas por meios convencionais com excipientes farmaceuticamente aceitáveis tais como agentes de ligação (por exemplo, amido de milho pré gelatinado, metilacelulose de polivinilapirrolidona ou de hidróxipropila); enchedores (por exemplo, lactose, celulose de microcristalina ou fosfato de cálcio); lubrificantes (por exemplo estearato de magnésio, talco ou sílica); desintegradores (por exemplo, amido de batata ou glicolato de amido de sódio); ou agentes de umidade (por exemplo, sulfato de sódio de laurila). Os comprimidos podem ser revestidos pelos métodos bastante conhecidos na técnica. As preparações líquidas para a ministração oral podem ser na forma de, por exemplo, soluções, xaropes ou suspensões, ou elas podem ser apresentadas como um produto seco para a constituição com água ou com outros veículos adequados antes do uso. Tais preparações líquidas podem ser preparadas por meios convencionais com aditivos farmaceuticamente aceitáveis tais como agentes de suspensão (por exemplo, xarope de sorbitol, celulose de metila, ou gorduras comestíveis hidrogenadas); agentes de emulsificação (por exemplo, lecitina ou acácia); veículos não aquosos (por exemplo óleo de amêndoa, ésteres oleosas ou álcool de etila); e preservativos (por exemplo p-hidroxibenzoatos de metila ou de propila ou ácido sórbico).
[149] Para a ministração bucal, a composição pode ter a forma de comprimidos ou pastilhas formatadas de maneira convencional.
[150] Os compostos ativos da invenção podem ser formulados para a ministração parenteral por injeção, incluindo usando as técnicas convencionais de cateterização ou infusão. As formulações para a injeção podem ser apresentadas na forma de unidades de dosagem, por exemplo, em ampolas ou em contêineres de doses
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27/45 múltiplas, com um preservativo adicionado. As composições podem ter tais formas como suspensões, soluções ou emulsões em veículos oleosos ou aquosos, e podem conter agentes de formulação tais como agentes de suspensão, de estabilização e/ou de dispersão. Altemativamente, o ingrediente ativo pode ter a forma de um pó para a re constituição com um veículo adequado, por exemplo, água estéril livre de pirógeno, antes de ser usado.
[151] Os compostos ativos da invenção também podem ser formulados como composições retais tais como supositórios ou enemas de retenção, por exemplo, contendo bases de supositórios convencionais tais como manteiga de cacau ou outros glicerídeos.
[152] Para a ministração intra nasal ou para a ministração por inalação, os compostos ativos da invenção são convenientemente liberados na forma de um aerossol a partir de um contêiner pressurizado ou um nebulizador, ou a partir de uma cápsula usando um inalador ou um insuflador. No caso de um aerossol pressurizado, um propelente adequado, por exemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoro etano, dióxido de carbono ou outro gás adequado e a unidade de dosagem podem ser determinados pela proporção de uma válvula para liberar uma quantidade mensurada. O medicamento para o contêiner pressurizado ou para o nebulizador pode conter uma solução ou uma suspensão do composto ativo enquanto a cápsula propriamente dita deveria ser na forma de um pó. As cápsulas e os cartuchos (feitos de, por exemplo, a partir de gelatina) para o uso em um inalador ou em um insuflador podem ser formuladas contendo uma mistura de pó de um composto da invenção e uma base de pó adequada tal como lactose ou amido.
[153] A dose proposta dos compostos ativos de acordo com a presente invenção, para qualquer ministração seja oral, parenteral, nasal ou bucal, para um ser humano adulto mediano, para o tratamento das condições acima referidas, é de
0.1 a 200 mg do ingrediente ativo por unidade de dose a qual deveria ser ministrada, por exemplo, de 1 a 4 vezes por dia.
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28/45 [154] As formulações para o tratamento das condições referidas como as acima (por exemplo, enxaqueca) para um ser humano adulto mediano são preferivelmente arranjadas de tal maneira que cada uma das doses mensuradas ou cada borrifada do aerossol contenha 20 gg a 1000 gg do composto da invenção. A dose diária em geral com um aerossol será dentro da variação de 100 gg a 10 mg. A ministração pode ocorrer várias vezes por dia, por exemplo, 2, 3, 4, ou 8 vezes, dando como exemplo, 1, 2 ou 3 doses cada vez.
[155] As afinidades do composto de acordo com a presente invenção para os vários receptores de Serotonina são avaliadas usando os testes de ligação de agentes de ligação com Rádio padrão e são aqui descritos.
[156] Testes de ligação de agentes de ligação com Rádio para vários sub tipos de receptores de 5-HT:
i) Teste para 5HT1A
Materiais e Métodos:
[157] Fonte do receptor: re combinante humano expressado em células HEK-293 [158] agentes de ligação com Rádio: [3H]-8-OH-dPAT (221 Ci/mmol) [159] Concentração final de ligação - [ 0.5 nM] [160] Composto de referência: 8-OH-dPAT [161] Controle positivo: 8-OH-dPAT [162] Condições de incubação:
[163] As reações são realizadas em 50 mM TRIS-HCI (pH 7.4) contendo 10 mM MgSO4, 0.5 mM EDTA e 0.1% de ácido ascórbico em temperatura ambiente por 1 hora. A reação é terminada pela rápida filtração a vácuo por sobre filtros de fibra de vidro. A radioatividade contida por sobre os filtros é determinada e comparada para o controle de valores para o acerto de qualquer interação do composto de teste com o local de ligação de 5HT1A.
Literatura de referência:
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29/45 [164] · Hoyer D., Engel G., et al. Molecular Pharmacology of 5HT1 and 5-HT2 Recognition Sites in Rat and Pig Brain Membranes: agentes de ligação com Rádio Binding Studies with [3H]-5HT, [3H]-8-OH-dPAT, [125l]-iodocyanopindolol, [3H]Mesulergine and [3H]-Ketanserin. Eur. Jml. Pharmacol. 118: 13-23 (1985) with modifications.
[165] · Schoeffter P. and Hoyer D. How Selective is GR 43175? Interactions with Functional 5-HT1A, 5HT1B, 5-HT1C, and 5-HT1D Receptors. NaunynSchmiedeberg’s Arch. Pharmac. 340: 135-138 (1989) with modifications.
ii) Testes para 5HT1B
Materiais e métodos:
[166] Fonte do receptor: membrana esfriadas de ratos [167] agentes de ligação com Rádio: [125l]lodocianopindolol (2200
Ci/mmol) [168] Concentração final da ligação-[0.15 nM] [169] Determinante não específico: Serotonina-[10 μΜ] [170] Composto de referência: Serotonina [171] Controle positivo: Serotonina [172] Condições de incubação:
[173] As reações são realizadas em 50 mM TRIS-HCI (pH 7.4) contendo 60 mM (-) de isoproterenol a 37 oC por 60 minutos. A reação é terminada pela rápida filtração a vácuo por sobre filtros de fibra de vidro. A radioatividade contida por sobre os filtros é determinada e comparada para o controle de valores para o acerto de qualquer interação do composto de teste com o local de ligação de 5HT1A.
Literatura de Referência:
[174] · Hoyer D., Engel G., et al. Molecular Pharmacology of 5HT1 and 5-HT2 Recognition Sites in Rat and Pig Brain Membranes: agentes de ligação com Rádio Binding Studies with [3H]-5HT, [3H]-8-OH-dPAT, [125l]-iodocyanopindolol, [3H]Mesulergine and [3H]-Ketanserin. Eur. Jml. Pharmacol. 118: 13-23 (1985) with
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30/45 modifications.
[175] · Schoeffter P. and Hoyer D. How selective is GR 43175? Interactions with Functional 5-HT1A, 5HT1B, 5-HT1C, and 5-HT1 Receptors. NaunynSchmiedeberg’s Arch. Pharmac. 340: 135-138 (1989) with modifications.
Testes para 5HT1D
Materiais e Métodos:
[176] Fonte do receptor: Córtex humano [177] agentes de ligação com Rádio: [3H] 5-carboxamidotriptamina (20-70 Ci/mmol) [178] Concentração final da ligação-[2.0 nM] [179] Determinante não específico: 5-carboxamidotriptamine (5-cT)[1.0 μΜ] [180] Composto de referência: 5-carboxamidotriptamine (5-cT) [181] Controle positivo: 5-carboxamidotriptamine (5-cT) [182] Condições de incubação:
[183] As reações são realizadas em 50 mM TRIS-HCI (pH 7.7) contendo 4 mM de CaCI2, 100 nM de 8-OH-dPAT, 100 nM de Mesulergina, 10 uM de Pargilina e 0.1% de ácido ascórbico a 25 oC por 60 minutos. A reação é terminada pela rápida filtração a vácuo por sobre filtros de fibra de vidro. A radioatividade contida por sobre os filtros é determinada e comparada para o controle de valores para o acerto de qualquer interação do composto de teste com o local de ligação de 5HT1D.
Literatura de Referência:
[184] · Waeber C., Schoeffter, Palacios J.M. and Hoyer D. Molecular Pharmacology of the 5-HT1D Recognition Sites: agentes de ligação com Rádio Binding Studies in Human, Pig, and Calf Brain Membranes. Naunyn-Schmiedeberg’s Arch. Pharmacol. 337: 595-601 (1988) with modifications.
Testes para 5HT2A
Materiais e Métodos:
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31/45 [185] Fonte do receptor: Córtex humano [186] agentes de ligação com Rádio: [3H] Cetanserina (60-90
Ci/mmol) [187] Concentração final da ligação-[2.0 nM] [188] Determinante não específico: Cetanserina-[3.0 μΜ] [189] Composto de referência: Cetanserina [190] Controle positivo: Cetanserina [191] Condições de incubação:
[192] As reações são realizadas em 50 mM TRIS-HCI (pH 7.5) em temperatura ambiente por 90 minutos. A reação é terminada pela rápida filtração a vácuo por sobre filtros de fibra de vidro. A radioatividade contida por sobre os filtros é determinada e comparada para o controle de valores para o acerto de qualquer interação do composto de teste com o local de ligação de 5HT2A.
Literatura de Referência:
[193] · Leysen J. E., Niemegeers C. J., Van Nueten J. M. and Laduron P. M. [3H]Ketanserin: A Selective Tritiated Ligand for Serotonina 2 Receptor Binding Sites. Mol. Pharmacol. 21: 301-314 (1982) with modifications.
[194] · Martin, G. R. and Humphrey, P. P. A. Classification Review: Receptors for 5-HT: Current Perspectives on Classification and Nomenclature. Neuropharmacol. 33(3/4): 261-273 (1994).
v) Testes para 5HT2C
Materiais e Métodos:
[195] Fonte do receptor: membranas de plexos coróide de porco [196] agentes de ligação com Rádio: [3H] Mesulergina (50-60
Ci/mmol) [197] Concentração final da ligação-[1.0 nM] [198] Determinante não específico: Serotonina-[100 μΜ] [199] Composto de referência: Mianserina
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32/45 [200] Controle positivo: Mianserina [201] Condições de incubação:
[202] As reações são realizadas em 50 mM TRIS-HCI (pH 7.5) em temperatura ambiente por 90 minutos. A reação é terminada pela rápida filtração a vácuo por sobre filtros de fibra de vidro. A radioatividade contida por sobre os filtros é determinada e comparada para o controle de valores para o acerto de qualquer interação do composto de teste com o local de ligação de 5HT2A.
Literatura de Referência:
[203] · A. Pazos, D. Hoyer, and J. Palacios. The Binding of Serotonergic Ligands to the Porcine Choroid Plexus: Characterization of a New Type of Serotonina Recognition Site. Eur. Jrnl. Pharmacol. 106: 539-546 (1985) with modifications.
[204] · Hoyer, D., Engel, G., et al. Molecular Pharmacology of 5HT1 and 5-HT2 Recognition Sites in Rat and Pig Brain Membranes: agentes de ligação com Rádio Binding Studies with [3H]-5HT, [3H]-8-OH-dPAT, [125l]-iodocyanopindolol, [3H]Mesulergine and [3H]-Ketanserin. Eur. Jrnl. Pharmacol. 118: 13-23 (1985) with modifications.
Testes para 5HT3
Materiais e Métodos:
[205] Fonte do receptor: células de N1E-115 [206] agentes de ligação com Rádio: [3HJ-GR 65630 (30-70
Ci/mmol) [207] Concentração final da ligação-[0.35 nM] [208] Determinante não específico: MDL-72222-[1.0 μΜ] [209] Composto de referência: MDL-72222 [210] Controle positivo: MDL-72222 [211] Condições de incubação:
[212] As reações são realizadas em 20 mM HEPES (pH 7.4) contendo 150 mM de NaCI a 25o C por 60 minutos. A reação é terminada pela rápida
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33/45 filtração a vácuo por sobre filtros de fibra de vidro. A radioatividade contida por sobre os filtros é determinada e comparada para o controle de valores para o acerto de qualquer interação do composto de teste com o local de ligação de 5HT3.
Literatura de Referência:
[213] · Lummis S. C. R., Kilpatrick G. J. Characterization of 5HT3 Receptors in Intact N1E-115 Neuroblastoma Cells. Eur. Jml. Pharmacol. 189: 223-227 (1990) with modifications.
[214] · Hoyer D. and Neijt H. C. Identification of Serotonina 5-HT3 Recognition Sites in Membranes of N1E-115 Neuroblastoma Cells by agentes de ligação com Rádio Binding. Mol. Pharmacol. 33: 303 (1988).
[215] · Tyers Μ. Β. 5-HT3 Receptors and the Therapeutic Potential of 5HT3 Receptor Antagonists. Therapie. 46:431-435 (1991).
Testes para 5HT4
Materiais e Métodos:
[216] Fonte do receptor: membranas estriatais de Porco da Guine [217] agentes de ligação com Rádio: [3H] GR-113808 (30-70
Ci/mmol) [218] Concentração final da ligação-[0.2 nM] [219] Determinante não específico: Serotonina (5-HT)-[30 μΜ] [220] Composto de referência: Serotonina (5-HT) [221] Controle positivo: Serotonina (5-HT) [222] Condições de incubação:
[223] As reações são realizadas em 50 mM HEPES (pH 7.4) a 370o C por 60 minutos. A reação é terminada pela rápida filtração a vácuo por sobre filtros de fibra de vidro. A radioatividade contida por sobre os filtros é determinada e comparada para o controle de valores para o acerto de qualquer interação do composto de teste com o local de ligação de 5HT14.
Literatura de Referência:
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34/45 [224] · Grossman Kilpatrick, C., et al. Development of a agentes de ligação com Rádio Binding Testes para 5HT4 Receptors in Guinea Pig and Rat Brain. Brit. J Pharmco. 109: 618-624 (1993).
Testes para 5HT5A
Materiais e Métodos:
[225] Fonte do receptor: Re combinante humano expresso em células de HEK 293 [226] agentes de ligação com Rádio: [3H] LSD (60-87 Ci/mmol) [227] Concentração final da ligação-[1.0 nM] [228] Determinante não específico: Mesilato de metiotepina-[1.0 μΜ] [229] Composto de referência: Mesilato de metiotepina [230] Controle positivo: mesilato de metiotepina [231] Condições de incubação:
[232] As reações são realizadas em 50 mM TRIS-HCI (pH 7.4) contendo 10 mM MgSO4, 0.5 mM EDTA a 37o C por 60 minutos. A reação é terminada pela rápida filtração a vácuo por sobre filtros de fibra de vidro. A radioatividade contida por sobre os filtros é determinada e comparada para o controle de valores para o acerto de qualquer interação do composto de teste com o local de ligação de 5HT5A.
Literatura de Referência:
[233] · Rees S., et al. FEBS Letters, 355: 242-246 (1994) with modifications
Testes para 5HT6
Materiais e Métodos:
[234] Fonte do receptor: Re combinante humano expresso em células de HEK293 [235] agentes de ligação com Rádio: [3HJLSD (60-80 Ci/mmol) [236] Concentração final da ligação-[1.5 nM] [237] Determinante não específico: Mesilato de metiotepina-[0.1 μΜ]
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35/45 [238] Composto de referência: Mesilato de metiotepina [239] Controle positivo: Mesilato de metiotepina [240] Condições de incubação:
[241] As reações são realizadas em 50 mM TRIS-HCI (pH 7.4) contendo 10 mM MgCI2, 0.5 mM EDTA por 60 minutos a 37o C. A reação é terminada pela rápida filtração a vácuo por sobre filtros de fibra de vidro. A radioatividade contida por sobre os filtros é determinada e comparada para o controle de valores para o acerto de qualquer interação do composto de teste com o local de ligação de 5HT6.
Literatura de Referência:
[242] · Monsma F. J. Jr., et al., Molecular Cloning and Expression of Novel Serotonina Receptor with High Affinity for Tricyclic Psychotropic Drugs. Mol. Pharmacol. (43): 320-327 (1993).
Testes para 5-HT7
Materiais e Métodos:
[243] Fonte do receptor: Re combinante humano expresso em células de CHO [244] agentes de ligação com Rádio: [3HJLSD (60-80 Ci/mmol) [245] Concentração final da ligação-[2.5 nM] [246] Determinante não específico: 5-carboxamidotriptamina (5-cT)[0.1 μΜ] [247] Composto de referência: 5-carboxamidotriptamina [248] Controle positivo: 5-carboxamidotriptamina [249] Condições de incubação:
[250] As reações são realizadas em 50 mM TRIS-HCI (pH 7.4) contendo 10 mM MgCI2, 0.5 mM EDTA por 60 minutos. A reação é terminada pela rápida filtração a vácuo por sobre filtros de fibra de vidro. A radioatividade contida por sobre os filtros é determinada e comparada para o controle de valores para o acerto de qualquer interação do composto de teste com o local de ligação de 5HT7.
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Literatura de Referência:
[251] · Y. Shen, E. Monsma, M. Metcalf, P. Jose, M Hamblin, D. Sibley, Molecular Cloning and Expression of a 5-hidroxytryptamine7 Serotonina Receptor Subtype. J. Biol. Chem. 268: 18200-18204.
[252] A descrição a seguir ilustra o método de preparação de compostos variavelmente substituídos tendo a fórmula geral (I), de acordo com os métodos aqui descritos. Estes são proporcionados apenas como um meio de ilustração e portanto não deveríam ser interpretados como limitantes do escopo da invenção.
[253] Os reagentes comerciais foram utilizados sem purificação em adição. A temperatura ambiente refere-se a 25 - 30o C. Os pontos de fusão não são corrigidos. O espectro de IR foram extraídos usando KBr e em um estado sólido. A não ser que de outra forma declarado, todos os espectros de massa foram realizados usando condições de ESl. O espectro de 1H NMR foi registrado a 300 MHz sobre um instrumento Bruker. Clorofórmio carregado de deutério (99.8% D) foi usado como um solvente. TMS foi usado como um padrão de referência interna. Os valores de mudança química que são expressos são registrados em valores de partes por milhão (δ). As seguintes abreviações são usadas para a multiplicidade para os sinais de NMR: s = “singlet”, bs = “singlet” amplo, d = duplo, t = trio, q = quarteto, qui = quinteto, h = hepteto, dd = duplo dobrado, dt = trio dobrado, tt = trio dos trios, m = múltiplo. A massa do NMR foi corrigida para os picos de segundo plano. As rotações específicas foram medidas em temperatura ambiente usando o sódio D (589 nm). A cromatografia refere-se a coluna de cromatografia desempenhada usando um gel de sílica de tela de 60 - 120 e executada sob condições de pressão de nitrogênio (cromatografia de “flash”).
[254] Descrição 1: N,N-dimetila-1-(2'-bromofenilasulfonila)triptamina (D1) [255] Uma suspensão de hidreto de potássio (15.0 moles, 2.0 g. (30 % de suspensão em óleo mineral), lavada com THF antes do uso), em 30 mL de THF foi misturada e resfriada a 10o C. A esta solução resfriada foi adicionada uma solução de
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Ν,Ν-dimetilatriptamina (15.0 mmoles), em THF, lentamente, por um período de mais do que 15 minutos, mantendo a temperatura abaixo de 10o C. Depois disto uma solução de cloreto de 2-bromobenzoila em THF (15 mmoles, em 10 mL de THF) foi então adicionada sob uma blanqueta de nitrogênio e a temperatura da reação foi mantida em 20 - 25o C por mais 2-4 horas. Depois de completar a reação o excesso de THF foi destilado para fora e o concentrado foi diluído com água gelada e extraído com acetato de etila. Uma camada de acetato de etila combinada foi lavada com água, seco sobre um sulfato de sódio e evaporado sob pressão reduzida, abaixo de 50o C.
[256] O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica usando 30 % de metanol em acetato de etila como uma fase móvel, para obter o intermediário, N,N-dimetila-1-(2,-bromobenzoila)triptamina, o qual foi identificado por análise espectral de IR, NMR e massa.
[257] Descrição 2 - 21 (D2 - D21) [258] Vários intermediários de indolo foram reagidos com um cloreto de 2-bromobenzoila substituído de acordo com o procedimento descrito na descrição 1. Estes compostos foram identificados por análise espectral de IR, NMR e massa. A seguinte lista inclui uma lista de tais compostos.
Lista-1
Descrição Massa íon (M+H)+
D1 2-[1-(2-bromobenzoila)indol3-ila]etila-N,N-dimetilamino 371
D 2 2-[1-(2-bromobenzoila)-5-bromoindol3-ila]etila-N,N-dimetilamino 449
D 3 2-[1-(2-bromobenzoila)-5-cloroindol3-ila]etila-N,N-dimetilamino 405
D 4 2-[1-(2-bromobenzoila)-5-fluoroindol3-ila]etila-N,N-dimetilamino 389
D 5 2-[1-(2-bromobenzoila)-5-metilaindol3-ila]etila-N,N-dimetilamino 385
D 6 2-[1-(2-bromobenzoila)-5-metóxindol3-ila]etila-N,N-dimetilamino 401
D 7 2-[1-(2-bromobenzoila)-7-etilaindol3-ila]etila-N,N-dimetilamino 399
D 8 2-[1-(2-bromobenzoila)-7-cloroindol3-ila]etila-N,N-dimetilamino 405
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D 9 2-[1-(2-bromobenzoila)-7-metóxindol3-ila]etila-N,N-dimetilamino 401
D 10 2-[1-(2-bromobenzoila)-7-trifluorometilaindol3-ila]etila-N,N-dimetilamino 439 D 11 2-[1-(2-bromobenzoila)-5,7-dicloroindol3-ila]etila-N,N-dimetilamino 439 D 12 2-[1-(2-bromobenzoila)-6,7-dicloroindol3-ila]etila-N,N-dimetilamino 439 D 13 2-[1-(2-bromobenzoila)-5,7-difluoroindol3-ila]etila-N,N-dimetilamino 407 D 14 2-[1-(2-bromobenzoila)-5,7-dimetilaindol3-ila]etila-N,N-dimetilamino 399 D 15 2-[1-(2-bromobenzoila)-6,7-dimetilaindol3-ila]etila-N,N-dimetilamino 399 D 16 2-[1-(2-bromobenzoila)-4-cloro-7-metilaindol3-ila]etila-N,N-dimetilamino 419 D 17 2-[1-(2-bromobenzoila)-6-cloro-7-metilaindol3-ila]etila-N,N-dimetilamino 419 D 18 2-[1-(2-bromobenzoila)-4,5,7-tricloroindol3-ila]etila-N,N-dimetilamino 473 D 19 2-[1-(2-bromobenzoila)indol3-ila]-1-hidróxietila-N,N-dimetilamino 387
D 20 1-(2-bromobenzoila)-5-bromo-3-(2-(morfolino-1-ila)etila)-1H-indolo 491 D 21 1-(2-bromobenzoila)-(2-(4-metila-piperazina-1-ila)etila)-1H-indolo 504
Exemplo -1: 11-(2-N,N-dimetilaminoetila)isoindolo[2,1-a]indolo-6-ona [259] 1-(2’-bromobenzoila)-N,N-dimetilaatriptamina (0.286 mmoles) foram colocados em um frasco de fundo arredondado com 3 gargalos de 100 mL, junto com acetamida de Ν, N- dimetila (40 mL), acetato de potássio (0.286 mmoles, 0.281 g.) e dicloro bis(tri-o-tolifosfina) paládio (0.0143 m moles, 0.0126 g.). A mistura de reação foi mantida sob uma atmosfera de nitrogênio e foi aquecida até 160° C misturando por 16 horas. Depois de completar a reação (TLC), o excesso de acetamida de dimetila foi destilado sob pressão reduzida.
[260] O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica usando 20 % de metanol em acetato de etila como um eluente, para render o composto titular, o qual foi identificado por análises espectrais de IR, NMR e de massa. O composto final desejado tendo a fórmula geral (I) pode ser purificado em adição pela preparação seus sais de ácido de adição. Espectro de
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IR (cm-1): 2939, 2779, 1721, 1446; Massa (m/z): 291 (M+H)+ ; 1H-NMR (□□□ppm): 2.38 (6H, s), 2.57-2.69 (2H, m), 3.00-3.10 (2H, m), 7.12-7.90 (8H, m).
[261] Exemplo - 2: 11-[(2-N,N-dimetilamino)etil]-2fluoroisoindolo[2,1 -a]indol-6-ona [262] Usando essencialmente o procedimento geral descrito no exemplo 1 e algumas variações não críticas, o derivado acima foi preparado. A variação de fusão (°C): 112-117; o espectro de IR (cm-1): 2940, 2780,1730,1466, 1446; Massa (m/z): 309 (M+H)+ ; 1H-NMR (□□□ppm): 2.36 (6H, s), 2.57-2.65 (2H, m), 2.95-3.00 (2H, m), 6.93-7.81 (7H, m).
[263] Exemplo - 3: sal de hidrocloreto de 11-[(2-N,Ndimetilamino)etil]-2-fluoroisoindolo[2,1-a]indol-6-ona [264] O Exemplo 2 (199 mg) foi dissolvido em 30 mL de éter. A esta solução clara foi adicionada uma mistura de ácido isopropilalcool hidroclórico (10 mL). Imediatamente um precipitado branco foi separado, o qual foi filtrado, lavado com éter e seco. A variação de fusão (°C): >250 (dec).
[265] Exemplo - 4: sal de ácido maleico de 11-[(2-N,Ndimetilamino)etil]-2-fluoroisoindolo[2,1-a]indol-6-ona [266] O Exemplo 2 (205 mg) foi dissolvido em 30 mL de éter. A esta solução clara foi adicionada uma solução de ácido maleico (82 mg, dissolvida em 30 mL de éter + 5 mL de metanol). Imediatamente um precipitado branco foi separado, o qual foi filtrado, lavado com éter e seco. A variação de fusão (°C): 180182 (dec).
[267] Exemplo - 5: sal de ácido málico de 11-[(2-N,Ndimetilamino)etil]-2-fluoroisoindolo[2,1-a]indol-6-ona D,L[268] O Exemplo 2 (208 mg) foi dissolvido em 30 mL de éter. A
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40/45 esta solução clara foi adicionada uma solução de ácido málico D, L- (106 mg, dissolvida em 30 mL de éter + 5 mL de metanol). Imediatamente um precipitado branco foi separado, o qual foi filtrado, lavado com éter e seco. A variação de fusão (°C): 170-173.
[269] Exemplo - 6: sal de oxalato de 11-[(2-N,Ndimetilamino)etil]-2-fluoroisoindolo[2,1-a]indol-6-ona [270] O Exemplo 2 (203 mg) foi dissolvido em 30 mL de éter. A esta solução clara foi adicionada uma solução de ácido oxálico (94 mg, dissolvida em 30 mL de éter + 5 mL de metanol). Imediatamente um precipitado branco foi separado, o qual foi filtrado, lavado com éter e seco. A variação de fusão (°C): 244246 (dec).
[271] Exemplo - 7: sal de citrato de 11-[(2-N,Ndimetilamino)etil]-2-fluoroisoindolo[2,1-a]indol-6-ona [272] O Exemplo 2 (201 mg) foi dissolvido em 30 mL de éter. A esta solução clara foi adicionada uma solução de ácido cítrico (134 mg, dissolvida em 30 mL de éter + 5 mL de metanol). Imediatamente um precipitado branco foi separado, o qual foi filtrado, lavado com éter e seco. A variação de fusão (°C): 178180.
[273] Exemplo - 8: 2-bromo-11-[(2-N,Ndimetilamino)etil]isoindolo[2,1-a]indol-6-ona [274] Usando essencialmente o procedimento geral descrito no exemplo 1 e algumas variações não críticas, o derivado acima foi preparado. A variação de fusão (°C): 118-121; Espectro de IR (cm-1): 2942, 2759, 1718, 1444, 882, 761; Massa (m/z): 369 (M+H)+, 371 (M+3)+ ; 1H-NMR (aappm): 2.36 (6H, s), 2.57-2.65 (2H, m), 2.95-3.00 (2H, m), 7.29-7.77 (7H, m).
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41/45 [275] Exemplo - 9: 2-cloro-11-[(2-N,Ndimetilamino)etil]isoindolo[2,1-a]indol-6-ona [276] Usando essencialmente o procedimento geral descrito no exemplo 1 e algumas variações não críticas, o derivado acima foi preparado. Espectro de IR (cm-1): 2925, 2765, 1723, 1446, 1381, 758, 700; Massa (m/z): 325 (M+H)+ ; 1H-NMR (□□ppm): 2.32 (6H, s), 2.54-2.62 (2H, m), 2.76-2.84 (2H, m), 7.27-7.73 (7H, m).
[277] Exemplo - 10: 4-cloro-11-[(2-N,Ndimetilamino)etil]isoindolo [2,1-a]indol-6-ona [278] Usando essencialmente o procedimento geral descrito no exemplo 1 e algumas variações não críticas, o derivado acima foi preparado. Espectro de IR (cm-1): 2942, 2779, 1746, 1417, 1343, 782, 700; Massa (m/z): 325 (M+H)+ ; 1H-NMR (□□ ppm): 2.90 (6H, s), 3.27-3.31 (2H, m), 3.52-3.57 (2H, m), 7.07-8.09 (7H, m).
[279] Exemplo - 11: 11-[(2-N,N-dimetilamino)etil]-2metilisoindolo [2,1-a]indol-6-ona [280] Usando essencialmente o procedimento geral descrito no exemplo 1 e algumas variações não críticas, o derivado acima foi preparado. A variação de fusão (°C): 116-128; Espectro de IR (cm-1): 2941, 2761, 1714, 1611, 1468; Massa (m/z): 305 (M+H)+ ; 1H-NMR (□□ppm): 2.39 (6H, s), 2.42 (3H, s), 2.57-2.76 (2H, m), 2.99-3.07 (2H, m), 7.07-7.67 (7H, m).
[281] Exemplo - 12: 11-[(2-N,N-dimetilamino)etil]-2metóxiisoindolo [2,1-a]indol-6-ona [282] Usando essencialmente o procedimento geral descrito no exemplo 1 e algumas variações não críticas, o derivado acima foi preparado.
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Espectro de IR (cm-1): 2941, 2773, 1466, 1371, 1237; Massa (m/z): 321 (M+H)+ ; 1H-NMR (οαρρι-η): 2.39 (6H, s), 2.60-2.68 (2H, m), 2.98-3.06 (2H, m), 3.85 (3H, s), 6.84-7.66 (7H, m).
[283] Exemplo - 13: 11-[(2-N,N-dimetilamino)etil]-4metóxiisoindolo [2,1-a]indol-6-ona [284] Usando essencialmente o procedimento geral descrito no exemplo 1 e algumas variações não críticas, o derivado acima foi preparado. Espectro de IR (cm-1): 2941,2773, 1728, 1466, 1230; Massa (m/z): 321 (M+H)+.
[285] Exemplo - 14: 11-[(2-N,N-dimetilamino)etil]-4trifluorometiliso indolo[2,1-a]indol-6-ona [286] Usando essencialmente o procedimento geral descrito no exemplo 1 e algumas variações não críticas, o derivado acima foi preparado. Massa (m/z): 359 (M+H)+.
[287] Exemplo - 15: 11-[(2-N,N-dimetilamino)etil]-4etilisoindolo[2,1 -a]indol-6-ona [288] Usando essencialmente o procedimento geral descrito no exemplo 1 e algumas variações não críticas, o derivado acima foi preparado. Massa (m/z): 319 (M+H)+.
[289] Exemplo -16:11 -[(2-N,N-dimetilamino)etil]-2,4-difluoroiso indolo[2,1 -a]indol-6-ona [290] Usando essencialmente o procedimento geral descrito no exemplo 1 e algumas variações não críticas, o derivado acima foi preparado. Massa(m/z): 327 (M+H)+.
[291] Exemplo - 17: 2,4-dichloro-11-[(2-N,Ndimetilamino)etil]iso indolo[2,1 -a]indol-6-ona [292] Usando essencialmente o procedimento geral descrito no
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43/45 exemplo 1 e algumas variações não críticas, o derivado acima foi preparado.
Massa (m/z): 359 (M+H)+.
[293] Exemplo - 18: 3,4-dichloro-11-[(2-N,N-dimetilamino)etil] isoindolo[2,1-a]indol-6-ona [294] Usando essencialmente o procedimento geral descrito no exemplo 1 e algumas variações não críticas, o derivado acima foi preparado. A variação de fusão (°C): Massa (m/z): 359 (M+H)+.
[295] Exemplo -19:1,2,4-trichloro-11 -[(2-N,N-dimetilamino)etil] isoindolo[2,1-a]indol-6-ona [296] Usando essencialmente o procedimento geral descrito no exemplo 1 e algumas variações não críticas, o derivado acima foi preparado. Massa (m/z): 393 (M+H)+.
[297] Exemplo - 20: 11-[(2-N,N-dimetilamino)etil]-2,4dimetilisoindolo [2,1-a]indol-6-ona [298] Usando essencialmente o procedimento geral descrito no exemplo 1 e algumas variações não críticas, o derivado acima foi preparado. A variação de fusão (°C): 100-102; Espectro de IR (cm-1): 2942, 2758, 1721, 1449, 1242; Massa (m/z): 319 (M+H)+ ; 1H-NMR (aüppm): 2.36 (3H, s), 2.38 (6H, s), 2.61-2.65 (2H, m), 2.84 (3H, m), 2.97-3.00 (2H, s), 6.87-7.75 (6H, m).
[299] Exemplo - 21: 11-[(2-N,N-dimetilamino)etil]-3,4dimetilisoindolo [2,1-a]indol-6-ona [300] Usando essencialmente o procedimento geral descrito no exemplo 1 e algumas variações não críticas, o derivado acima foi preparado. A variação de fusão (°C): 119-121; Espectro de IR (cm-1): 2941, 2762, 1719, 1305; Massa (m/z): 319 (M+H)+ ; 1H-NMR (üappm): 2.35 (3H, s), 2.38-2.40 (6H, s), 2.61Petição 870180051994, de 18/06/2018, pág. 50/60
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2.65 (2Η, m), 2.86 (3H, m), 2.98-3.06 (2H, s), 6.98-7.76 (6H, m).
[301] Exemplo - 22: 1-cloro-11-[(2-N,N-dimetilamino)etil]-4metiliso indolo[2,1-a]indol-6-ona [302] Usando essencialmente o procedimento geral descrito no exemplo 1 e algumas variações não críticas, o derivado acima foi preparado. Massa (m/z): 339 (M+H)+.
[303] Exemplo - 23: 3-chloro-11-[(2-N,N-dimetilamino)etil]-4metiliso indolo[2,1-a]indol-6-ona [304] Usando essencialmente o procedimento geral descrito no exemplo 1 e algumas variações não críticas, o derivado acima foi preparado. Massa (m/z): 339 (M+H)+.
[305] Exemplo - 24: 11-[(2-N,N-dimetilamino)propyl]-4metilisoindolo [2,1-a]indol-6-ona [306] Usando essencialmente o procedimento geral descrito no exemplo 1 e algumas variações não críticas, o derivado acima foi preparado. Massa (m/z): 305 (M+H)+.
[307] Exemplo - 25: 2-bromo-11-[(2-morpholin-1yl)etil]isoindolo[2,1-a]indol-6-ona [308] Usando essencialmente o procedimento geral descrito no exemplo 1 e algumas variações não críticas, o derivado acima foi preparado. A variação de fusão (°C): 148-151; Espectro de IR (cm-1): 2956, 2806, 1733, 1438, 1360; Massa (m/z): 411 (M+H)+ ; 1H-NMR (□□□ppm): 2.56-2.63 (4H, t), 2.63-2.71 (2H, m), 2.98-3.06 (2H, m), 3.74-3.78 (4H, t), 7.31-7.79 (7H, m).
[309] Exemplo - 26: 2-bromo-11 -[2-(4-metilpiperazin-1 -iI)etiI]iso indolo[2,1 -a]indol-6-ona
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45/45 [310] Usando essencialmente o procedimento geral descrito no exemplo 1 e algumas variações não críticas, o derivado acima foi preparado. A variação de fusão (°C): 146-150; Espectro de IR (cm-1): 2940, 2790, 1725, 1440, 1357, 801, 703; Massa (m/z): 424 (M+H)+; 1H-NMR (□□ppm): 2.28-2.32 (3H, t), 2.52-2.75 (10H, m), 2.98-3.05 (2H, m), 7.30-7.78 (7H, m).
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1/7

Claims (10)

  1. Reivindicações
    1. Composto tendo a fórmula geral (I),
    Fórmula Geral (I) ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, caracterizado pelo fato que
    Ri, R2, R3, R4, Rs, R6, R7, Re, R9 e R10 podem ser o mesmo ou diferentes e cada um independentemente representa hidrogênio, halogênio, oxo, tio, perhaloaquila, hidróxi, amino, nitro, ciano, formila, amidina, guanidina, NH-SO3H, grupos substituídos ou não substituídos, lineares ou ramificados, tais como alquila (C1-C3), cicloalquila (C3-C7), cicloalquenila (C3-C7), biciloalquila, biciloalquenila, alcoxi (C1-C3), cicloalcoxi (C3-C7);
    R11 e R12 cada um independentemente representa hidrogênio ou metila;
    R13 e R14 podem ser o mesmo ou diferentes e cada um independentemente representa hidrogênio ou grupos substituídos ou não substituídos, lineares ou ramificados, tais como alquila (C1-C3), cicloalquila (C3-C7);
    opcionalmente R13 e R14 juntamente com o átomo de nitrogênio podem formar um anel heterocíclico com 6 ou 7 membros, em que o anel pode ser adicionalmente substituído com alquila (C1-C3); e “n”é 1.
  2. 2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser selecionado a partir do grupo consistindo de:
    11 -(2-N,N-dimetilaaminoetila)isoindolo[2,1 -a]indol-6-ona;
    11 -[(2-N,N-dimetilamino)etila]-2-fluoroisoindolo [2,1 -a]indol-6-ona; sal de hidrocloreto de 11-[(2-N,N-dimetilaamino) etila]-2Petição 870180051994, de 18/06/2018, pág. 53/60
    2/7 fluoroisoindolo[2,1 -a]indol-6-ona;
    sal de ácido málico de 11-[(2-N,N-dimetilaamino) etila]-2fluoroisoindolo[2,1 -a]indol-6-ona;
    sal de ácido málico de 11-[(2-N,N-dimetilaamino) etila]-2fluoroisoindolo[2,1 -a]indol-6-ona D,L;
    sal de oxalato de 11-[(2-N,N-dimetilaamino)etila]-2-fluoroisoindolo[2,1- a]indol-6-ona; sal de citrato de 11-[(2-N,N-dimetilaamino)etila]-2-fluoroisoindolo[2,1- a]indol-6-ona; 11 -[(2-N-ciclopropila-N-metilaamino)etila]-2-fluoroisoindolo[2,1 -ajindol- 6-ona; 11-[2-N-ciclopropilaaminoetila]-2-fluoroisoindolo [2,1-a]indol-6-ona; 2-bromo-11-[(2-N,N-dimetilamino)etila]isoindolo[2,1-a]indol-6-ona; 2-cloro-11-[(2-N,N-dimetilamino)etila]isoindolo[2,1-a]indol-6-ona; 4-cloro-11-[(2-N,N-dimetilamino)etila]isoindolo[2,1-a]indol-6-ona; 11-[(2-N,N-dimetilamino)etila]-2-metilaisoindolo [2,1-a]indol-6-ona; 11 -[(2-N,N-dimetilamino)etila]-2-metóxisoindolo[2,1 -a]indol-6-ona; 11 -[(2-N,N-dimetilamino)etila]-4-metóxisoindolo[2,1 -a]indol-6-ona; 11 -[(2-N,N-dimetilamino)etila]-4-trifluorometilaiso indolo[2,1 -a]indol-6- ona; 11-[(2-N,N-dimetilamino)etila]-4-etilaisoindolo[2,1-a]indol-6-ona; 11 -[(2-N,N-dimetilamino)etila]-2,4-difluoroisoindolo [2,1 -a]indol-6-ona; 2.4- dicloro-11-[(2-N,N-dimetilamino)etila]isoindolo [2,1-a]indol-6-ona; 3.4- dicloro-11-[(2-N,N-dimetilamino)etila]isoindolo [2,1-a]indol-6-ona; 1.2.4- tricloro-11-[(2-N,N-dimetilamino)etila]iso indolo[2,1-a]indol-6-ona; 11-[(2-N,N-dimetilamino)etila]-2,4-dimetilaiso indolo[2,1-a]indol-6-ona; 11-[(2-N,N-dimetilamino)etila]-3,4-dimetilaiso indolo[2,1-a]indol-6-ona; 1-cloro-11-[(2-N,N-dimetilamino)etila]-4-metilaiso indolo[2,1-a]indol-6-
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  3. 3/7 ona;
    3-cloro-11-[(2-N,N-dimetilamino)etila]-4-metilaiso indolo[2,1-a]indol-6ona;
    11 -[(2-N,N-dimetilamino)propila]-4-metilaisoindolo [2,1 -a]indol-6-ona;
    3-cloro-11-[(2-N-metilamino)etila]-4-metilaisoindolo [2,1-a]indol-6-ona;
    3-cloro-11-[(2-N-metila-N-acetilamino)etila]-4-meti laisoindolo[2,1a]indol-6-ona;
    3-cloro-11-[(2-N-metilamino)etila]-2-metóxisoindolo [2,1-a]indol-6-ona;
    3-cloro-11-[(2-N-metilamino)etila]-2-sulfoamidoiso indolo[2,1-a]indol-6ona;
    3-iodo-11 -[(2-N-metilamino)etila]-2-metóxisoindolo [2,1 -a]indol-6-ona;
    2-bromo-11-[(2-morfolina-1-yl)etila]isoindolo[2,1-a]indol-6-ona;
    2-bromo-11-[2-(4-metilapiperazina-1-il)etila]iso indolo[2,1-a]indol-6-ona;
    e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
    3. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato que compreende um transportador, diluente(s), excipiente(s) ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis juntamente com uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto de acordo com a reivindicação 1ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
  4. 4. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de ser na forma de um comprimido, uma cápsula, pó, pastilhas, supositórios, xarope, solução, suspensão ou injetável, ministrada como unidades de uma dose simples ou de doses múltiplas.
  5. 5. Uso de um composto tendo a fórmula geral (I) conforme definido na reivindicação 1 ou de uma composição farmacêutica conforme definida na reivindicação 3, caracterizado pelo fato de ser para a preparação de medicamentos para tratamento e/ou prevenção de condições clínicas para as quais uma ação seletiva sobre os receptores de
    5-HT é indicada.
  6. 6. Uso de um composto conforme reivindicado na reivindicação 1,
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    4/7 caracterizado pelo fato de ser para a fabricação de um medicamento para o tratamento e/ou para a prevenção de condições clínicas para as quais uma ação seletiva sobre os receptores de 5-HT é indicada, selecionada a partir de ansiedade, depressão, desordens convulsivas, desordens obsessivas-convulsivas, enxaqueca e dor de cabeça, desordens da memória cognitiva, desordem de deficiência de atenção/síndrome de hiperatividade, desordens de personalidade, psicose, parafrenia, depressão psicótica, mania, esquizofrenia, desordens esquizofreniformes, sintomas de abstinência a partir do abuso de drogas, ataques de pânico, anormalidades cronobiológicas, ritmos circadianos, anxiolíticos, osteoporose, acidentes isquêmicos, reduzir o risco de AIDS em crianças com baixos níveis endógenos de melatonina, reprodução, glaucoma, desordens do sono e também as desordens associadas com trauma espinal e/ou lesões na cabeça.
  7. 7. Processo para a preparação de um composto tendo a fórmula geral (I), conforme definido na reivindicação 1, caracterizado pelo fato que compreende qualquer uma das seguintes rotas,
    Rota 1: a ciclização de um composto tendo a fórmula (II) abaixo, na qual X é um halogênio tal como cloro, bromo ou iodo e Ri, R2, R3, R4, Rs, R6, R7, Re,
    R9, R10, R11, R12, R13, Rh e “n” são como acima definidos, usando um derivativo de Pd(0) ou de Pd (II) como um catalizador;
    Petição 870180051994, de 18/06/2018, pág. 56/60
    5/7
    Rota II: a reação de um composto (III) abaixo na qual Ri, R2, R3, R4, Rs, R6, R7, Re, R9, R10, R11, R12 e “n” são como acima definidos, com um agente de alquilação adequado tal como R13 X ou Ru X ou XR13R14X em etapas sucessivas ou em uma etapa, na qual X é um bom grupo de saída tal como halogênio e hidroxila;
    Rota III: a reação de um composto de (IV) abaixo;
    na qual R1, R2, R3, R4, Rs, R6, R7 e Re são como acima definidos, com formaldeído e um composto tendo a fórmula (V) abaixo
    NHR13R14 (V) na qual Ri3e Rusão conforme acima definido;
    Rota IV: a redução química ou catalítica dos compostos contendo os grupos -C(=O) na cadeia lateral, para o composto de -C(OH,H) ou -C(H,H) correspondente.
  8. 8. Processo de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato
    Petição 870180051994, de 18/06/2018, pág. 57/60
    6/7 que compreende a realização de uma ou mais das seguintes etapas opcionais:
    i) a remoção de qualquer grupo de proteção;
    ii) a ressolução da mistura racêmica em enanciomêros puros por métodos conhecidos; e iii) a preparação de um sal farmaceuticamente aceitável de um composto tendo a fórmula (I); e/ou (iv) a preparação de uma pró-droga farmaceuticamente aceitável proveniente do mesmo.
  9. 9. Novo intermediário caracterizado pelo fato de ser definido pela fórmula geral (IV) conforme definida na reivindicação 7 na qual Ri, R2, R3, R4, Rs, R6, R7 e Re são como definidos acima.
  10. 10. Processo para a preparação de um novo intermediário tendo a fórmula geral (IV) conforme reivindicada na reivindicação 9, caracterizado pelo fato que compreende a ciclização de compostos tendo a fórmula (VIII)
    D ΓΊ
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    7/7 (VIII) na qual Ri, R2, R3, R4, Rs, R6, R7 e Re são como acima definidos; X é um halogênio tal como cloro, bromo ou iodo, usando um derivativo de Pd(0) ou de Pd (II) como um catalizador.
    Petição 870180051994, de 18/06/2018, pág. 59/60
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