BRPI0117343B1 - fluid composition for use as a controlled release implant, forming process, use, kit and solid implant - Google Patents
fluid composition for use as a controlled release implant, forming process, use, kit and solid implant Download PDFInfo
- Publication number
- BRPI0117343B1 BRPI0117343B1 BRPI0117343A BRPI0117343B1 BR PI0117343 B1 BRPI0117343 B1 BR PI0117343B1 BR PI0117343 A BRPI0117343 A BR PI0117343A BR PI0117343 B1 BRPI0117343 B1 BR PI0117343B1
- Authority
- BR
- Brazil
- Prior art keywords
- composition
- fact
- implant
- biocompatible
- aprotic solvent
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 160
- 239000007943 implant Substances 0.000 title claims abstract description 66
- 239000012530 fluid Substances 0.000 title claims abstract description 59
- 239000007787 solid Substances 0.000 title claims abstract description 38
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 27
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 title claims abstract description 25
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims abstract description 8
- 108010000817 Leuprolide Proteins 0.000 claims abstract description 139
- GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N leuprolide Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N 0.000 claims abstract description 107
- 229960004338 leuprorelin Drugs 0.000 claims abstract description 107
- 229920001169 thermoplastic Polymers 0.000 claims abstract description 54
- 239000004416 thermosoftening plastic Substances 0.000 claims abstract description 52
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 claims abstract description 50
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 claims abstract description 46
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 claims abstract description 21
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 claims abstract description 20
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 claims abstract description 16
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims abstract description 11
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 claims abstract description 11
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 claims abstract description 11
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract description 10
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 7
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract 2
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 claims description 68
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 claims description 34
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims description 8
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 7
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 6
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 4
- 230000007423 decrease Effects 0.000 claims description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 claims description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims 5
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 claims 5
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 claims 5
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 claims 5
- JJTUDXZGHPGLLC-UHFFFAOYSA-N lactide Chemical compound CC1OC(=O)C(C)OC1=O JJTUDXZGHPGLLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- RKDVKSZUMVYZHH-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane-2,5-dione Chemical compound O=C1COC(=O)CO1 RKDVKSZUMVYZHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 125000004400 (C1-C12) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 claims 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 abstract description 5
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 63
- RGLRXNKKBLIBQS-XNHQSDQCSA-N leuprolide acetate Chemical compound CC(O)=O.CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 RGLRXNKKBLIBQS-XNHQSDQCSA-N 0.000 description 32
- 229940087857 lupron Drugs 0.000 description 32
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 31
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 31
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 26
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 23
- 239000000047 product Substances 0.000 description 22
- XBBVURRQGJPTHH-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyacetic acid;2-hydroxypropanoic acid Chemical compound OCC(O)=O.CC(O)C(O)=O XBBVURRQGJPTHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- -1 caprolac-tama Chemical compound 0.000 description 9
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 9
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 9
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 8
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 8
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101000904173 Homo sapiens Progonadoliberin-1 Proteins 0.000 description 4
- 102100024028 Progonadoliberin-1 Human genes 0.000 description 4
- 101000996723 Sus scrofa Gonadotropin-releasing hormone receptor Proteins 0.000 description 4
- XLXSAKCOAKORKW-UHFFFAOYSA-N gonadorelin Chemical compound C1CCC(C(=O)NCC(N)=O)N1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C(CC=1NC=NC=1)NC(=O)C1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 4
- 229920001897 terpolymer Polymers 0.000 description 4
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M Glycolate Chemical compound OCC([O-])=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 2
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- JBKVHLHDHHXQEQ-UHFFFAOYSA-N epsilon-caprolactam Chemical compound O=C1CCCCCN1 JBKVHLHDHHXQEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 description 2
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 2
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 description 2
- ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N hexan-1-ol Chemical compound CCCCCCO ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920006158 high molecular weight polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 2
- 229920001610 polycaprolactone Polymers 0.000 description 2
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 description 2
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 2
- RUOJZAUFBMNUDX-UHFFFAOYSA-N propylene carbonate Chemical compound CC1COC(=O)O1 RUOJZAUFBMNUDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 2
- 125000006526 (C1-C2) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 125000000041 C6-C10 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N Dodecane Natural products CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 230000003466 anti-cipated effect Effects 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920000229 biodegradable polyester Polymers 0.000 description 1
- 239000004622 biodegradable polyester Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 125000005587 carbonate group Chemical group 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000000586 desensitisation Methods 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000012847 fine chemical Substances 0.000 description 1
- 239000003163 gonadal steroid hormone Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002638 palliative care Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001817 pituitary effect Effects 0.000 description 1
- 239000004632 polycaprolactone Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 208000006155 precocious puberty Diseases 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000003252 repetitive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011146 sterile filtration Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
composição fluida para uso como um implante de liberação controlada, processo para formação da mesma, uso, kit e implante sólido. a presente invenção está direcionada a uma composição fluida que é adequada para uso como um implante de liberação controlada. a composição fluida inclui um poliéster termoplástico biodegradável que seja pelo menos substanciaimente insolúvel em meio aquoso ou fluido corpóreo e que seja um copolímero de lactato e glicolato tendo um grupo de proteção carboxi. a composição fluida também inclui um solvente aprótico polar biocompatível. o solvente aprótico polar biocompatível é miscível ou dispersível em meio aquoso ou fluido corpóreo. a composição fluida também inclui acetato de leuprolida. a presente invenção está também direcionada a um processo para formar a composição fluida. a presente invenção está também direcionada a um implante biodegradável formado in situ, em um paciente. o implante biodegradável é formado injetando-se uma composição fluida no corpo do paciente e permitindo o solvente aprótico polar biocompatível dissipar para produzir um implante biodegradável sólido. a presente invenção também está direcionada a um processo de formação de um implante biodegradável ín situ, em um paciente vivo. o método inclui injetar uma composição fluida no corpo de um paciente e permitir que o solvente aprótico polar biocompatível dissipe para produzir um implante biodegradável sólido. a presente invenção está direcionada ao uso da composição na preparação de um medicamento para o tratamento do câncer em um paciente. a presente invenção está também direcionada a um kit. o kit inclui um primeiro recipiente e um segundo recipiente. o primeiro recipiente inclui uma composição que inclui um solvente aprótico polar biocompatível e um poliéster termoplástico biodegradável. o segundo recipiente inclui acetato de leuprolida. a presente invenção está também direcionada a um implante sólido. o implante sólido inclui um poliéster termoplástico biocompatível e acetato de leuprolida. o implante sólido tem uma matriz microporosa gelatinosa ou sólida, onde a matriz é um núcleo cercado por uma pele. o implante sólido pode adicionalmente incluir um solvente orgânico biocompatível.fluid composition for use as a controlled release implant, process for forming it, use, kit and solid implant. The present invention is directed to a fluid composition that is suitable for use as a controlled release implant. the fluid composition includes a biodegradable thermoplastic polyester that is at least substantially insoluble in aqueous medium or body fluid and which is a lactate and glycolate copolymer having a carboxy protecting group. The fluid composition also includes a biocompatible polar aprotic solvent. The biocompatible polar aprotic solvent is miscible or dispersible in aqueous medium or body fluid. The fluid composition also includes leuprolide acetate. The present invention is also directed to a process for forming the fluid composition. The present invention is also directed to a biodegradable implant formed in situ in a patient. The biodegradable implant is formed by injecting a fluid composition into the patient's body and allowing the biocompatible polar aprotic solvent to dissipate to produce a solid biodegradable implant. The present invention is also directed to a process of forming a biodegradable implant in situ in a living patient. The method includes injecting a fluid composition into a patient's body and allowing the biocompatible polar aprotic solvent to dissipate to produce a solid biodegradable implant. The present invention is directed to the use of the composition in the preparation of a medicament for treating cancer in a patient. The present invention is also directed to a kit. The kit includes a first container and a second container. The first container includes a composition comprising a biocompatible polar aprotic solvent and a biodegradable thermoplastic polyester. The second container includes leuprolide acetate. The present invention is also directed to a solid implant. The solid implant includes a biocompatible thermoplastic polyester and leuprolide acetate. The solid implant has a gelatinous or solid microporous matrix, where the matrix is a nucleus surrounded by a skin. The solid implant may additionally include a biocompatible organic solvent.
Description
“COMPOSIÇÃO FLUIDA PARA USO COMO UM IMPLANTE DE LIBERAÇÃO CONTROLADA, PROCESSO PARA FORMAÇÃO DA MESMA, USO, KITE IMPLANTE SÓLIDO” Este pedido é dividido do PI 0114069-8 de 21/09/2001.“FLUID COMPOSITION FOR USE AS A CONTROLLED RELEASE IMPLANT, SAME FORMATION PROCESS, USE, SOLID IMPLANT KITE” This order is divided from PI 0114069-8 of 21/09/2001.
FUNDAMENTO DA INVENÇÃO O acetato de leuprolida é um análogo agonista de LHRH que é útil no tratamento paliativo da puberdade precoce, endometriose, câncer de mama e câncer de próstata relacionados com hormônios. Com o uso continuado, o acetato de leuprolida causa a desensi-bilização da pituitária e infra-regulação para afetar o eixo gonodal-pituitária, induzindo a níveis circulantes suprimidos de hormônios sexuais e luteinizante. Em pacientes com câncer de próstata avançado, a obtenção de níveis de testosterona na circulação menores ou iguais a 0,5 ng/ml (nível de castração química) é um indicador farmacológico desejado de ação terapêutica.BACKGROUND OF THE INVENTION Leuprolide acetate is an LHRH agonist analog that is useful in the palliative treatment of hormone-related early puberty, endometriosis, breast cancer and prostate cancer. With continued use, leuprolide acetate causes pituitary desensitization and infra-regulation to affect the gonodal-pituitary axis, inducing circulating levels suppressed of sex hormones and luteinizing. In patients with advanced prostate cancer, obtaining circulating testosterone levels less than or equal to 0.5 ng / ml (chemical castration level) is a desired pharmacological indicator of therapeutic action.
Originalmente, o acetato de leuprolida foi lançado nos Estados Unidos como uma injeção subcutânea diária (s.c) da solução análoga. A inconveniência das injeções repetitivas crônicas foi mais tarde eliminada pelo desenvolvimento de um produto de depósito (“de-pot”) de liberação prolongada por um mês com base em microesferas de poli(DL-láctico-co-glicólico) (Lupron®Depot). Atualmente, as formulações de um, três, e quatro meses estão amplamente disponíveis como injeções intramusculares (i.m.) de microesferas.Originally, leuprolide acetate was launched in the United States as a daily subcutaneous injection (s.c) of the analogous solution. The inconvenience of chronic repetitive injections was later eliminated by the development of a one-month depot product (“de-pot”) based on poly (DL-lactic-co-glycolic) microspheres (Lupron®Depot) . Currently, one, three, and four month formulations are widely available as intramuscular (i.m.) injections of microspheres.
Embora as microesferas Lupron®Depot corrente pareçam ser eficazes, os produtos de microesferas são difíceis de preparar, e todos eles requerem uma injeção intramuscular (i.m) profunda empregando grandes volumes de fluido para garantir que todas as microesferas sejam apropriadamente administradas ao paciente. Essas injeções são muitas vezes dolorosas e induzem a danos teciduais.Although current Lupron®Depot microspheres appear to be effective, microsphere products are difficult to prepare, and they all require a deep intramuscular (i.m) injection using large volumes of fluid to ensure that all microspheres are properly administered to the patient. These injections are often painful and induce tissue damage.
Os polímeros biodegradáveis, exceto Lupron®Depot, têm sido empregados em muitas aplicações médicas, incluindo dispositivos de liberação de drogas. A droga é geralmente incorporada na composição polimérica e formada no formato desejado do lado de fora do corpo. Este implante sólido é então tipicamente inserido no corpo de um humano, animal, pássaro, e outros através de incisão. Alternativamente, pequenas partículas distintas compostas desses polímeros podem ser injetadas no corpo por uma seringa. Preferivelmente, entretanto, certos desses polímeros podem ser injetados através de seringas como uma composição polimérica líquida.Biodegradable polymers, except Lupron®Depot, have been used in many medical applications, including drug delivery devices. The drug is generally incorporated into the polymeric composition and formed in the desired shape outside the body. This solid implant is then typically inserted into the body of a human, animal, bird, and others through an incision. Alternatively, small, distinct particles composed of these polymers can be injected into the body by a syringe. Preferably, however, certain of these polymers can be injected through syringes as a liquid polymeric composition.
Composições poliméricas líquidas úteis para liberação controlada biodegradável de sistemas de distribuição de droga são descritas, por exemplo, nas Patentes U.S. nos 4.938.763; 5.702.716; 5.744.153; 5.990.194; e 5.324.519. Essas composições são administradas ao corpo em um estado líquido ou, alternativamente, como uma solução tipicamente através de seringa. Uma vez no corpo, a composição coagula em um sólido. Um tipo de composição polimérica inclui um copolímero ou polímero termoplástico não reativo dissolvido em um solvente dispersível em fluido corpóreo. Esta solução polimérica é colocada no corpo onde o polímero solidifique ou precipitativamente solidifique pela dissipação ou difusão do solvente nos tecidos corporais circunjacentes. É esperado que essas composições sejam tão eficazes quanto Lupron® Depot, uma vez que a leuprolida dessas composições é a mesma como são na Lupron® Depot e os polímeros são similares.Liquid polymeric compositions useful for biodegradable controlled release of drug delivery systems are described, for example, in U.S. Patent Nos. 4,938,763; 5,702,716; 5,744,153; 5,990,194; and 5,324,519. These compositions are administered to the body in a liquid state or, alternatively, as a solution typically via syringe. Once in the body, the composition coagulates in a solid. One type of polymeric composition includes a copolymer or non-reactive thermoplastic polymer dissolved in a solvent dispersible in body fluid. This polymeric solution is placed in the body where the polymer solidifies or precipitatively solidifies by dissipating or diffusing the solvent into the surrounding body tissues. These compositions are expected to be as effective as Lupron® Depot, since the leuprolide of these compositions is the same as they are in Lupron® Depot and the polymers are similar.
Surpreendentemente, entretanto, foi descoberto que as composições poliméricas líquidas de acordo com a presente invenção são mais eficazes na liberação do acetato de leuprolida do que Lupron® Depot. Especificamente, os níveis de testosterona obtidos com as composições poliméricas líquidas da presente invenção, contendo o acetato de leuprolida são menores em tempos prolongados em cachorros comparados com Lupron® Depot, e também no ponto de seis meses em humanos, comparado com o valor reportado na literatura para Lupron® Depot (Sharifi, R., J. Urology, Volume 143, janeiro, 68 (1990)).Surprisingly, however, it has been found that the liquid polymeric compositions according to the present invention are more effective in releasing leuprolide acetate than Lupron® Depot. Specifically, the testosterone levels obtained with the liquid polymeric compositions of the present invention, containing leuprolide acetate are lower in prolonged times in dogs compared to Lupron® Depot, and also at the point of six months in humans, compared with the value reported in literature for Lupron® Depot (Sharifi, R., J. Urology, Volume 143, January, 68 (1990)).
SUMÁRIO DA INVENÇÃO A presente invenção fornece uma composição fluida que é adequada para uso como um implante de liberação controlada de acetato de leuprolida. A composição fluida inclui um poliéster termoplástico biodegrdável que seja pelo menos substancialmente insolúvel em um meio aquoso ou fluido corpóreo. A composição fluida também inclui um solvente apróti-co polar biocompatível. O solvente aprótico polar biocompatível pode ser uma amida, um éster, um carbonato, uma cetona, um éter, ou uma sulfonila. O solvente aprótico polar biocompatível é de miscível a dispersível em meio aquoso ou fluido corpóreo. A composição fluida também inclui acetato de leuprolida. O acetato de leuprolida está preferivelmente presente em cerca de 2% em peso a cerca de 4% em peso da composição ou em cerca de 4% em peso a cerca de 8% em peso da composição. Preferivelmente, a composição fluida é formulada como um sistema de liberação subcutâneo injetável. A composição injetável preferivelmente tem um volume de cerca de 0,20 mL a cerca de 0,40 mL ou cerca de 0,30 mL a cerca de 0,50 mL. A composição injetável é preferivelmente formulada para administração de cerca de uma vez por mês, cerca de uma vez por três meses, ou cerca de uma vez por quatro meses a cerca de uma vez por seis meses. Preferivelmente, a composição fluida é uma composição em gel ou líquida, adequada para injeção em um paciente.SUMMARY OF THE INVENTION The present invention provides a fluid composition that is suitable for use as a leuprolide acetate controlled release implant. The fluid composition includes a biodegradable thermoplastic polyester that is at least substantially insoluble in an aqueous medium or body fluid. The fluid composition also includes a biocompatible polar aprotic solvent. The biocompatible polar aprotic solvent can be an amide, an ester, a carbonate, a ketone, an ether, or a sulfonyl. The biocompatible polar aprotic solvent is miscible to dispersible in aqueous medium or body fluid. The fluid composition also includes leuprolide acetate. Leuprolide acetate is preferably present in about 2% by weight to about 4% by weight of the composition or in about 4% by weight to about 8% by weight of the composition. Preferably, the fluid composition is formulated as an injectable subcutaneous delivery system. The injectable composition preferably has a volume of about 0.20 ml to about 0.40 ml or about 0.30 ml to about 0.50 ml. The injectable composition is preferably formulated for administration about once a month, about once for three months, or about once for four months to about once for six months. Preferably, the fluid composition is a gel or liquid composition, suitable for injection into a patient.
Preferivelmente, o poliéster termoplástico biodegradável é um polilactato, um poliglicolato, um policaprolactona, um copolímero destes, um terpolímero destes, ou qualquer combinação destes. Mais preferivelmente, o poliéster termoplástico biodegradável é um polilactato, um poliglicolato, um copolímero destes, um terpolímero destes, ou uma combinação destes. Mais preferivelmente, o poliéster termoplástico biodegradável adequado é 50/50 poli(DL-láctico-co-glicólico) tendo um grupo carbóxi-terminal ou é 75/25 poli (DL-láctico-co-glicólico) com um grupo carbóxi- terminal que é protegido. O poliéster termoplás- tico biodegradável adequado pode estar presente em qualquer quantidade adequada, desde que o poliéster biodegradável termoplástico seja pelo menos substancialmente insolúvel em meio aquoso ou fluido corpóreo. O poliéster termoplástico biodegradável adequado está preferivelmente presente em cerca de 30% em peso a cerca de 40% em peso da composição fluida ou está presente em cerca de 40% em peso a cerca de 50% em peso da composição fluida. Preferivelmente, o poliéster termoplástico biodegradável tem um peso molecular médio de cerca de 23.000 a cerca de 45.000 ou cerca de 15.000 a cerca de 24.000.Preferably, the biodegradable thermoplastic polyester is a polylactate, a polyglycolate, a polycaprolactone, a copolymer thereof, a terpolymer thereof, or any combination thereof. More preferably, the biodegradable thermoplastic polyester is a polylactate, a polyglycolate, a copolymer of these, a terpolymer of these, or a combination of these. More preferably, the suitable biodegradable thermoplastic polyester is 50/50 poly (DL-lactic-co-glycolic) having a carboxy-terminal group or is 75/25 poly (DL-lactic-co-glycolic) with a carboxy-terminal group which is protected. The suitable biodegradable thermoplastic polyester can be present in any suitable amount, as long as the thermoplastic biodegradable polyester is at least substantially insoluble in aqueous medium or body fluid. The suitable biodegradable thermoplastic polyester is preferably present in about 30% by weight to about 40% by weight of the fluid composition or is present in about 40% by weight to about 50% by weight of the fluid composition. Preferably, the biodegradable thermoplastic polyester has an average molecular weight of about 23,000 to about 45,000 or about 15,000 to about 24,000.
Preferivelmente, o solvente aprótico polar biocompatível é N-metil-2-pirrolidona, 2-pirrolidona, Ν,Ν-dimetilformamida, sulfóxido de dimetila, carbonato de propileno, caprolac-tama, triacetina, ou qualquer combinação destes. Mais preferivelmente, o solvente aprótico polar biocompatível é N-metil-2-pirrolidona. Preferivelmente, o solvente aprótico polar está presente em cerca de 60% em peso a cerca de 70% em peso da composição ou está presente em cerca de 45% em peso a cerca de 55% em peso da composição. A presente invenção também fornece um método para formação de uma composição fluida. A composição fluida é útil como um implante de liberação controlada. O método inclui misturar, em qualquer ordem, um poliéster termoplástico biodegrdável, um solvente aprótico polar biocompatível, e acetato de leuprolida. Esses ingredientes, suas propriedades, e quantidades preferidas são como revelados acima. A mistura é realizada durante um período suficiente de tempo eficaz para formar a composição fluida para uso como um implante de liberação controlada. Preferivelmente, o poliéster termoplástico biocompatível e o solvente aprótico polar biocompatível são misturados juntos para formar uma mistura e a mistura é então combinada com o acetato de leuprolida para formar a composição fluida. A presente invenção também fornece um implante biodegradável formado in situ, em um paciente. O produto de implante biodegradável é preparado pelo processo de injeção de uma composição fluida no corpo do paciente e permitindo o solvente aprótico polar biocompatível dissipar para produzir um implante biodegradável sólido. Esses ingredientes, suas propriedades, e quantidades preferidas são como revelados acima. Preferivelmente, o paciente é um humano. O implante sólido preferivelmente libera a quantidade eficaz de leuprolida à medida que o implante sólido biodegrada no paciente. A presente invenção também fornece um método para formar um implante biodegradável in situ, em um paciente vivo. O método inclui a injeção da composição fluida da presente invenção no corpo de um paciente e permitindo que o solvente aprótico polar biocompatível se dissipe para produzir um implante biodegradável sólido. A composição fluida inclui uma quantidade eficaz de um poliéster termoplástico biodegradável, uma quantidade eficaz de um solvente aprótico polar biocompatível, e uma quantidade eficaz de acetato de leuprolida. Esses ingredientes, suas propriedades, e quantidades preferidas são como revelados acima. Preferivelmente, o implante biodegradável sólido libera a quantidade eficaz de acetato de leuprolida por difusão, erosão ou uma combinação de difusão e erosão à medida que o implante sólido biodegrada no paciente. A presente invenção também fornece um método para tratar ou prevenir o câncer em um paciente. O método inclui administrar ao paciente em necessidade de tal tratamento ou prevenção uma quantidade eficaz de uma composição fluida da presente invenção. Especificamente, o câncer pode ser câncer de próstata. Além disso, o paciente pode ser um humano. A presente invenção também fornece um método para reduzir os níveis de LHRH em um paciente. O método inclui administrar ao paciente em necessidade de tal redução de LHRH uma quantidade eficaz de uma composição fluida da presente invenção. Especificamente, a redução dos níveis de LHRH pode ser útil para tratar endometriose. Além disso, o paciente pode ser um humano. A presente invenção também fornece um kit. O kit inclui um primeiro recipiente e um segundo recipiente. O primeiro recipiente inclui uma composição que inclui o poliéster termoplástico biodegradável e o solvente aprótico polar biocompatível. O segundo recipiente inclui acetato de leuprolida. Esses ingredientes, suas propriedades, e quantidades preferidas são como revelados acima. Preferivelmente, o primeiro recipiente é uma seringa e o segundo recipiente é uma seringa. Além disso, o acetato de leuprolida é preferivelmente liofilizado. O kit pode preferivelmente incluir instruções. Preferivelmente, o primeiro recipiente pode ser conectado ao segundo recipiente. Mais preferivelmente, o primeiro recipiente e o segundo recipiente são cada configurados para serem diretamente conectados um ao outro. A presente invenção também fornece um implante sólido. O implante sólido inclui um poliéster termoplástico biocompatível e acetato de leuprolida. O poliéster termoplástico biocompatível é pelo menos substancialmente insolúvel em meio aquoso ou fluido corpóreo. O implante sólido tem uma matriz microporosa gelatinosa ou sólida, onde a matriz é um núcleo envolvido por uma pele. O implante sólido pode ainda incluir um solvente orgânico biocompatível. O solvente orgânico biocompatível é preferivelmente de miscível a dispersível em fluidos corpóreos ou aquosos. Além disso, o solvente orgânico biocompatível preferivelmente dissolve o poliéster termoplástico. A quantidade de solvente orgânico biocompatível, se presente, é preferivelmente menor, tal como de 0% em peso a cerca de 20% em peso da composição. Além disso, a quantidade de solvente orgânico biocompatível preferivelmente diminui ao longo do tempo. O núcleo preferivelmente contém poros de diâmetros de cerca de 1 a cerca de 1000 mícrons. A pele preferivelmente contém poros de diâmetros menores do que aqueles dos poros do núcleo. Além disso, os poros da pele são preferivelmente de um tamanho tal que a pele fique funcionalmente não porosa em comparação com o núcleo.Preferably, the biocompatible polar aprotic solvent is N-methyl-2-pyrrolidone, 2-pyrrolidone, Ν, Ν-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, propylene carbonate, caprolac-tama, triacetin, or any combination thereof. More preferably, the polar biocompatible aprotic solvent is N-methyl-2-pyrrolidone. Preferably, the polar aprotic solvent is present in about 60 wt% to about 70 wt% of the composition or is present in about 45 wt% to about 55 wt% of the composition. The present invention also provides a method for forming a fluid composition. The fluid composition is useful as a controlled-release implant. The method includes mixing, in any order, a biodegradable thermoplastic polyester, a biocompatible polar aprotic solvent, and leuprolide acetate. These ingredients, their properties, and preferred amounts are as disclosed above. The mixing is carried out for a sufficiently effective time to form the fluid composition for use as a controlled release implant. Preferably, the biocompatible thermoplastic polyester and the biocompatible polar aprotic solvent are mixed together to form a mixture and the mixture is then combined with leuprolide acetate to form the fluid composition. The present invention also provides a biodegradable implant formed in situ, in a patient. The biodegradable implant product is prepared by injecting a fluid composition into the patient's body and allowing the biocompatible polar aprotic solvent to dissipate to produce a solid biodegradable implant. These ingredients, their properties, and preferred amounts are as disclosed above. Preferably, the patient is a human. The solid implant preferably releases the effective amount of leuprolide as the solid implant biodegrades in the patient. The present invention also provides a method for forming a biodegradable implant in situ, in a living patient. The method includes injecting the fluid composition of the present invention into a patient's body and allowing the polar biocompatible aprotic solvent to dissipate to produce a solid biodegradable implant. The fluid composition includes an effective amount of a biodegradable thermoplastic polyester, an effective amount of a biocompatible polar aprotic solvent, and an effective amount of leuprolide acetate. These ingredients, their properties, and preferred amounts are as disclosed above. Preferably, the solid biodegradable implant releases the effective amount of leuprolide acetate by diffusion, erosion or a combination of diffusion and erosion as the solid implant biodegrades in the patient. The present invention also provides a method for treating or preventing cancer in a patient. The method includes administering to the patient in need of such treatment or prevention an effective amount of a fluid composition of the present invention. Specifically, the cancer can be prostate cancer. In addition, the patient may be a human. The present invention also provides a method for reducing LHRH levels in a patient. The method includes administering to the patient in need of such LHRH reduction an effective amount of a fluid composition of the present invention. Specifically, reducing LHRH levels can be useful to treat endometriosis. In addition, the patient may be a human. The present invention also provides a kit. The kit includes a first container and a second container. The first container includes a composition that includes biodegradable thermoplastic polyester and biocompatible polar aprotic solvent. The second container includes leuprolide acetate. These ingredients, their properties, and preferred amounts are as disclosed above. Preferably, the first container is a syringe and the second container is a syringe. In addition, leuprolide acetate is preferably lyophilized. The kit can preferably include instructions. Preferably, the first container can be connected to the second container. More preferably, the first container and the second container are each configured to be directly connected to each other. The present invention also provides a solid implant. The solid implant includes a biocompatible thermoplastic polyester and leuprolide acetate. The biocompatible thermoplastic polyester is at least substantially insoluble in aqueous medium or body fluid. The solid implant has a gelatinous or solid microporous matrix, where the matrix is a nucleus surrounded by a skin. The solid implant can also include a biocompatible organic solvent. The biocompatible organic solvent is preferably miscible to dispersible in corporeal or aqueous fluids. In addition, the biocompatible organic solvent preferably dissolves the thermoplastic polyester. The amount of biocompatible organic solvent, if present, is preferably less, such as from 0% by weight to about 20% by weight of the composition. In addition, the amount of biocompatible organic solvent preferably decreases over time. The core preferably contains pores with diameters from about 1 to about 1000 microns. The skin preferably contains pores of smaller diameters than those of the pores of the nucleus. In addition, the skin pores are preferably of a size such that the skin is functionally non-porous in comparison to the core.
BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURASBRIEF DESCRIPTION OF THE FIGURES
Figura 1 ilustra os níveis de leuprolida no soro em cachorros após a administração de formulações Lupron® e ATRIGEL® 6% de peso/peso de droga.Figure 1 illustrates the serum leuprolide levels in dogs after the administration of Lupron® and ATRIGEL® formulations 6% of weight / weight of drug.
Figura 2 ilustra a supressão de testosterona em cachorros com formulações de 90 dias de ATRIGEL® e Lupron®.Figure 2 illustrates testosterone suppression in dogs with 90-day formulations of ATRIGEL® and Lupron®.
Figura 3 ilustra níveis de leuprolida no soro após a administração de formulações de 90 dias de ATRIGEL® e Lupron® em cachorros (n=8), dosados em 22,5 mg de LA.Figure 3 illustrates serum leuprolide levels after administration of 90-day formulations of ATRIGEL® and Lupron® in dogs (n = 8), dosed in 22.5 mg of LA.
Figura 4 ilustra os níveis de testosterona no soro após a administração de formulações de 90 dias de ATRIGEL® e Lupron® em cachorros (n=8), dosados em 22,5 mg LA.Figure 4 illustrates serum testosterone levels after administration of 90-day formulations of ATRIGEL® and Lupron® in dogs (n = 8), dosed in 22.5 mg LA.
Figura 5 ilustra os níveis de testosterona no soro em ratos - formulações de 4 meses, 14.860 daltons vs. 26.234 daltons.Figure 5 illustrates serum testosterone levels in rats - 4-month formulations, 14,860 daltons vs. 26,234 daltons.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃODETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
Os poliésteres termoplásticos biodegradáveis e solventes apróticos polares preferidos e específicos; faixas de poliésteres termoplásticos, solventes apróticos polares, acetato de leuprolia, e composições fluidas; pesos moleculares do poliéster termoplástico; e faixas do implante sólido descritos aqui abaixo são para ilustração somente; eles não excluem outros poliésteres termoplásticos biodegradáveis e solventes apróticos polares; faixas de poliésteres termoplásticos, solventes apróticos polares, acetato de leuprolida, e composições fluidas; pesos moleculares do poliéster termoplástico; e faixas do implante sólido. A presente invenção fornece uma composição fluida adequada para uso como um implante de liberação controlada, um método para formar a composição fluida, um método para uso da composição fluida, o implante biodegradável que é formado in situ a partir da composição fluida, um processo para formação do implante biodegradável in situ, um método para uso do implante biodegradável que é formado in situ, um kit que inclui a composição fluida, e o implante sólido. A composição fluida pode ser empregada para fornecer um implante formado in situ microporoso biocorrosível ou biodegradável em animais. A composição fluida é composta de um copolímero ou polímero termoplástico biodegradável em combinação com um solvente aprótico polar adequado. Os copolímeros ou poliésteres termoplásticos biodegradáveis são substancialmente insolúveis em água e fluido corpóreo, bio-compatíveis, biodegradáveis e/ou biocorrosíveis no corpo de um animal. A composição fluida é administrada como um líquido ou gel no tecido onde o implante é formado in situ. A composição é biocompatível e a matriz polimérica não causa necrose ou irritação tecidual substancial no sítio do implante. O implante pode ser empregado para liberar acetato de leuprolida.The preferred and specific biodegradable thermoplastic polyesters and polar aprotic solvents; bands of thermoplastic polyesters, polar aprotic solvents, leuprolia acetate, and fluid compositions; molecular weights of thermoplastic polyester; and solid implant bands described here below are for illustration only; they do not exclude other biodegradable thermoplastic polyesters and polar aprotic solvents; bands of thermoplastic polyesters, polar aprotic solvents, leuprolide acetate, and fluid compositions; molecular weights of thermoplastic polyester; and solid implant bands. The present invention provides a fluid composition suitable for use as a controlled release implant, a method for forming the fluid composition, a method for using the fluid composition, the biodegradable implant that is formed in situ from the fluid composition, a process for formation of the biodegradable implant in situ, a method for using the biodegradable implant that is formed in situ, a kit that includes the fluid composition, and the solid implant. The fluid composition can be employed to provide an implant formed in situ microporous biocorrosible or biodegradable in animals. The fluid composition is composed of a biodegradable thermoplastic copolymer or polymer in combination with a suitable polar aprotic solvent. Biodegradable thermoplastic copolymers or polyesters are substantially insoluble in water and body fluid, bio-compatible, biodegradable and / or biocorrosible in the body of an animal. The fluid composition is administered as a liquid or gel to the tissue where the implant is formed in situ. The composition is biocompatible and the polymeric matrix does not cause necrosis or substantial tissue irritation at the implant site. The implant can be used to release leuprolide acetate.
Preferivelmente, a composição fluida pode ser um líquido ou um gel, adequado para injeção em um paciente (por exemplo, humano). Como empregado aqui, “fluida” refere-se a capacidade da composição de ser injetada através de um meio (por exemplo, seringa) no corpo de um paciente. Por exemplo, a composição pode ser injetada, com o uso de uma seringa, abaixo da pele de um paciente. A capacidade da composição de ser injetada em um paciente tipicamente dependerá da viscosidade da composição. A composição portanto terá uma viscosidade adequada, tal que a composição possa ser forçada através do meio (por exemplo, seringa) no corpo de um paciente. Como empregado aqui, um “líquido” é uma substância que passa por deformações contínuas sob uma tensão de cisalhamento. Con-cise Chemical and Technical Dictionarv. 4a edição ampliada, Chemical Publishing Co., Inc., página 707, Ny, Ny (1986). Como empregado aqui, um “gel” é uma substância tendo uma propriedade gelatinosa, tipo geléia.ou coloidal. Concise Chemical and Technical Dictionarv, 4a edição ampliada, Chemical Publishing Co., Inc., página 567 Ny, Ny (1986).Preferably, the fluid composition can be a liquid or a gel, suitable for injection into a patient (e.g., human). As used herein, "fluid" refers to the ability of the composition to be injected through a medium (for example, syringe) into a patient's body. For example, the composition can be injected, using a syringe, under a patient's skin. The ability of the composition to be injected into a patient will typically depend on the viscosity of the composition. The composition will therefore have an adequate viscosity, such that the composition can be forced through the medium (e.g., syringe) into a patient's body. As used here, a “liquid” is a substance that undergoes continuous deformations under a shear stress. Con-cise Chemical and Technical Dictionarv. 4th extended edition, Chemical Publishing Co., Inc., page 707, Ny, Ny (1986). As used here, a "gel" is a substance having a gelatinous, jelly-like or colloidal property. Concise Chemical and Technical Dictionarv, 4th extended edition, Chemical Publishing Co., Inc., page 567 Ny, Ny (1986).
Poliéster Termoplástico Biodegradável Uma composição termoplástica é fornecida na qual um acetato de leuprolida e poliéster biodegradável, sólido são dissolvidos em um solvente aprótico polar biocompatível para formar uma composição fluida, que possa então ser administrada através de uma seringa e agulha. Qualquer poliéster termoplástico biodegradável pode ser empregado, desde que o poliéster termoplástico biodegradável seja pelo menos substancialmente insolúvel em meio aquoso ou fluido corpóreo. Os poliéstres termoplásticos biodegradáveis adequados são divulgados, por exemplo, nas Patentes U.S. nos 5.324.519, 4.938.763, 5.702.716, 5.744.153, e 5.990.194; onde o poliéster termoplástico biodegradável adequado é revelado como um polímero termoplástico. Os exemplos de poliésteres termoplásticos biodegradáveis adequados incluem polilactatos, poliglicolatos, policaprolactonas, copolímeros destes, terpolímeros destes, e quaisquer combinações destes. Preferivelmente, o poliéster termoplástico biodegradável adequado é um polilactatos, um poliglicolatos, um copolímero destes, um terpolímero destes, ou uma combinação destes. O tipo, peso molecular, e quantidade de poliéster termoplástico biodegradável presente na composição tipicamente dependerão das propriedades desejadas do implante de liberação controlada. Por exemplo, o tipo, peso molecular, e quantidade de poliéster termoplástico biodegradável pode influenciar na extensão do tempo na qual o acetato de leuprolida é liberado do implante de liberação controlada. Especificamente, em uma modalidade da presente invenção, a composição pode ser empregada para formular um sistema de liberação de um mês de acetato de leuprolida. Em tal modalidade, o poliéster termoplástico biodegradável pode preferivelmente ser 50/50 poli(DL-Láctico-co-glicólico) tendo um grupo car-bóxi-terminal; pode estar presente em cerca de 30% em peso a cerca de 40% em peso da composição; e pode ter um peso molecular médio de cerca de 23.000 a cerca de 45.000. Alternativamente, em outra modalidade da presente invenção, a composição pode ser empregada para formular um sistema de liberação de três meses de acetato de leuprolida. Em tal modalidade, o poliéster termoplástico biodegradável pode preferivelmente ser 75/25 po- li(DL-láctico-co-glicólico) sem um grupo carbóxi-terminal; pode estar presente em cerca de 40% em peso a cerca de 50% em peso da composição; e pode ter um peso molecular médio de cerca de 15.000 a cerca de 24.000. O grupo carbóxi-terminal de 75/25 poli(DL-Láctico-co-glicólico) pode ser protegido com qualquer grupo de proteção adequado. Os grupos de proteção de carbóxi adequados são conhecidos por aqueles versados na técnica (Observe, por exemplo, T.W. Greene, Pro-tectinq Groups In Organics Synthesis: Wiley: Nwe York, 1981, e referências citadas aqui). Os exemplos de grupos de proteção de carbóxi adequados incluem (Ci-Ci2)alquila e (C6-Cio)arila (Cj-C^alquila, onde alquila ou arila podem opcionalmente ser substituídos por um ou mais hidróxi (por exemplo, 1, 2, ou 3). Os grupos de proteção preferidos incluem, por exemplo, metila, dodecila, e 1-hexanol.Biodegradable Thermoplastic Polyester A thermoplastic composition is provided in which a solid, biodegradable leuprolide acetate and polyester are dissolved in a biocompatible polar aprotic solvent to form a fluid composition, which can then be administered via a syringe and needle. Any biodegradable thermoplastic polyester can be employed, as long as the biodegradable thermoplastic polyester is at least substantially insoluble in aqueous medium or body fluid. Suitable biodegradable thermoplastic polyesters are disclosed, for example, in U.S. Patent Nos. 5,324,519, 4,938,763, 5,702,716, 5,744,153, and 5,990,194; where the suitable biodegradable thermoplastic polyester is revealed as a thermoplastic polymer. Examples of suitable biodegradable thermoplastic polyesters include polylactates, polyglycolates, polycaprolactones, copolymers thereof, terpolymers thereof, and any combinations thereof. Preferably, the suitable biodegradable thermoplastic polyester is a polylactate, a polyglycolate, a copolymer thereof, a terpolymer thereof, or a combination thereof. The type, molecular weight, and amount of biodegradable thermoplastic polyester present in the composition will typically depend on the desired properties of the controlled release implant. For example, the type, molecular weight, and amount of biodegradable thermoplastic polyester can influence the length of time that leuprolide acetate is released from the controlled release implant. Specifically, in one embodiment of the present invention, the composition can be employed to formulate a one month leuprolide acetate release system. In such an embodiment, the biodegradable thermoplastic polyester may preferably be 50/50 poly (DL-Lactic-co-glycolic) having a carboxy-terminal group; it can be present in about 30% by weight to about 40% by weight of the composition; and can have an average molecular weight of about 23,000 to about 45,000. Alternatively, in another embodiment of the present invention, the composition can be used to formulate a three-month release system for leuprolide acetate. In such an embodiment, the biodegradable thermoplastic polyester may preferably be 75/25 poly (DL-lactic-co-glycolic) without a carboxy-terminal group; it can be present in about 40% by weight to about 50% by weight of the composition; and can have an average molecular weight of about 15,000 to about 24,000. The 75/25 poly carboxy-terminal group (DL-Lactic-co-glycolic) can be protected with any suitable protection group. Suitable carboxy protecting groups are known to those skilled in the art (Note, for example, T.W. Greene, Pro-tectinq Groups In Organics Synthesis: Wiley: Nwe York, 1981, and references cited here). Examples of suitable carboxy protecting groups include (C 1 -C 2) alkyl and (C 6 -C 10) aryl (C 1 -C 4 alkyl, where alkyl or aryl can optionally be substituted by one or more hydroxy (for example, 1, 2 , or 3) Preferred protecting groups include, for example, methyl, dodecyl, and 1-hexanol.
Peso Molecular do Poliéster Termoplástico O peso molecular do polímero empregado na presente invenção pode afetar a taxa de liberação de acetato de leuprolida contanto que a composição fluida tenha sido empregada como um intermediário. Sob essas condições, à medida que o peso molecular do polímero aumenta, a taxa de liberação de acetato de leuprolida do sistema diminui. Este fenômeno pode ser vantajosamente empregado na formulação de sistemas para a liberação controlada de acetato de leuprolida. Para a liberação relativamente rápida do acetato de leuprolida, os polímeros de baixo peso molecular podem ser escolhidos para fornecer a taxa de liberação desejada. Para a liberação de um acetato de leuprolida durante um período relativamente longo de tempo, um polímero de peso molecular mais alto pode ser escolhido. Conseqüentemente, um sistema de polímero pode ser produzido com uma faixa de peso molecular de polímero ótima para a liberação do acetato de leuprolida durante uma extensão de tempo selecionada. O peso molecular de um polímero pode ser variado por qualquer de vários métodos. A escolha do método é tipicamente determinada pelo tipo de composição de polímero. Por exemplo, se um poliéster termoplástico é empregado o qual seja biodegradável por hi-drólise, o peso molecular pode ser variado por hidrólise controlada, tal como em uma auto-clave a vapor. Tipicamente, o grau de polimerização pode ser controlado, por exemplo, va-riando-se a quantidade e tipo de grupos reativos e tempo de reação.Molecular Weight of Thermoplastic Polyester The molecular weight of the polymer employed in the present invention can affect the release rate of leuprolide acetate as long as the fluid composition has been employed as an intermediate. Under these conditions, as the molecular weight of the polymer increases, the rate of leuprolide acetate release from the system decreases. This phenomenon can be advantageously used in the formulation of systems for the controlled release of leuprolide acetate. For the relatively rapid release of leuprolide acetate, low molecular weight polymers can be chosen to provide the desired release rate. For the release of a leuprolide acetate over a relatively long period of time, a higher molecular weight polymer can be chosen. Consequently, a polymer system can be produced with an optimal polymer molecular weight range for the release of leuprolide acetate over a selected length of time. The molecular weight of a polymer can be varied by any of several methods. The choice of method is typically determined by the type of polymer composition. For example, if a thermoplastic polyester is employed which is biodegradable by hydrolysis, the molecular weight can be varied by controlled hydrolysis, such as in a steam autoclave. Typically, the degree of polymerization can be controlled, for example, by varying the number and type of reactive groups and reaction time.
Solvente Aprótico Polar Qualquer solvente aprótico polar adequado pode ser empregado, desde que o solvente aprótico polar adequado seja de miscível a dispersível em meio aquoso ou fluido corpóreo. Os solventes apróticos polares adequados são divulgados, por exemplo, em, Aldrich Handbook of Fine Chemicals and laboratory Equipment. Milwaukee, Wl (2000); Patentes U.S. nos 5.324.519, 4.938.763, 5.702.716, 5.744.153 e 5.990.194. O solvente aprótico polar adequado deveria ser capaz de difundir no fluido corpóreo a fim de que a composição fluida coagule ou solidifique. É também preferido que o solvente aprótico polar para o polímero biodegradável seja não tóxico, e de outro modo biocompatível. O solvente aprótico polar é preferivelmente biocompatível. Os exemplos de solventes apróticos polares adequados incluem solventes apróticos polares tendo um grupo amida, um grupo éster, um grupo carbonato, um grupo sulfonila, cetona, éter, ou uma combinação destes. Preferivelmente, o solvente aprótico polar pode ser N-metil-2-pirrolidona, 2-pirrolidona, Ν,Ν-dimetilformamida, sul-fóxido de dimetila, carbonato de propileno, caprolactama, triacetina ou qualquer combinação destes. Mais preferivelmente, o solvente aprótico polar pode ser N-metil-2-pirrolidona. O solvente aprótico polar pode estar presente em qualquer quantidade adequada, desde que o solvente aprótico polar seja de miscível a dispersível em meio aquoso ou fluido corpóreo. O tipo e quantidade de solvente aprótico polar biocompatível presente na composição tipicamente dependerá das propriedades desejadas do implante de liberação controlada. Por exemplo, o tipo e quantidade de solvente aprótico polar biocompatível pode influenciar na extensão de tempo na qual o acetato de leuprolida é liberado do implante de liberação controlada. Especificamente, em uma modalidade da presente invenção, a composição pode ser empregada para formular um sistema de liberação de um mês de acetato de leuprolida. Em uma tal modalidade, o solvente aprótico polar biocompatível pode preferivelmente ser N-metil-2-pirrolidona e pode, preferivelmente, estar presente em cerca de 60% em peso a cerca de 70% em peso da composição. Alternativamente, em outra modalidade da presente invenção,a composição pode ser empregada para formular um sistema de liberação de três meses de acetato de leuprolida. Em uma tal modalidade, o solvente aprótico polar biocompatível pode preferivelmente ser N-metil-2-pirrolidona e pode preferivelmente estar presente em cerca de 50% em peso a cerca de 60% em peso da composição. A solubilidade dos poliésteres termoplásticos biodegradáveis nos vários solventes apróticos polares variará dependendo de sua cristalinidade, sua hidrofilicidade, ligação de hidrogênio e peso molecular. Desse modo, nem todos os poliésteres termoplásticos biodegradáveis serão solúveis no mesmo solvente aprótico polar, porém cada copolímero ou polímero termoplástico biodegradável deveria ter seu solvente aprótico polar apropriado. Os polímeros de peso molecular mais baixo normalmente dissolverão mais facilmente nos solventes do que os polímeros de peso molecular alto. Como resultado, a concentração de um polímero dissolvido nos vários solventes variará dependendo do tipo de polímero e seu peso molecular. De modo inverso, os polímeros de peso molecular mais alto normalmente tenderam a coagular ou solidificar mais rápido do que os polímeros de peso molecular muito baixo. Além disso, os polímeros de peso molecular mais alto tenderão a produzir viscosidades de solução mais altas do que os materiais de peso molecular baixo.Polar Aprotic Solvent Any suitable polar aprotic solvent can be employed, provided the appropriate polar aprotic solvent is miscible to dispersible in aqueous medium or body fluid. Suitable polar aprotic solvents are disclosed, for example, in the Aldrich Handbook of Fine Chemicals and laboratory Equipment. Milwaukee, Wl (2000); U.S. patents Nos 5,324,519, 4,938,763, 5,702,716, 5,744,153 and 5,990,194. The suitable polar aprotic solvent should be able to diffuse into the body fluid in order for the fluid composition to coagulate or solidify. It is also preferred that the polar aprotic solvent for the biodegradable polymer is non-toxic, and otherwise biocompatible. The polar aprotic solvent is preferably biocompatible. Examples of suitable polar aprotic solvents include polar aprotic solvents having an amide group, an ester group, a carbonate group, a sulfonyl group, ketone, ether, or a combination of these. Preferably, the polar aprotic solvent can be N-methyl-2-pyrrolidone, 2-pyrrolidone, Ν, Ν-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, propylene carbonate, caprolactam, triacetin or any combination thereof. More preferably, the polar aprotic solvent can be N-methyl-2-pyrrolidone. The polar aprotic solvent can be present in any suitable amount, as long as the polar aprotic solvent is miscible to dispersible in aqueous medium or body fluid. The type and amount of biocompatible polar aprotic solvent present in the composition will typically depend on the desired properties of the controlled release implant. For example, the type and amount of biocompatible polar aprotic solvent can influence the length of time that leuprolide acetate is released from the controlled release implant. Specifically, in one embodiment of the present invention, the composition can be employed to formulate a one month leuprolide acetate release system. In such an embodiment, the biocompatible polar aprotic solvent can preferably be N-methyl-2-pyrrolidone and can preferably be present in about 60% by weight to about 70% by weight of the composition. Alternatively, in another embodiment of the present invention, the composition can be used to formulate a three-month release system for leuprolide acetate. In such an embodiment, the biocompatible polar aprotic solvent can preferably be N-methyl-2-pyrrolidone and can preferably be present in about 50% by weight to about 60% by weight of the composition. The solubility of biodegradable thermoplastic polyesters in the various polar aprotic solvents will vary depending on their crystallinity, their hydrophilicity, hydrogen bond and molecular weight. Thus, not all biodegradable thermoplastic polyesters will be soluble in the same polar aprotic solvent, but each biodegradable thermoplastic copolymer or polymer should have its appropriate polar aprotic solvent. Lower molecular weight polymers will normally dissolve more easily in solvents than high molecular weight polymers. As a result, the concentration of a polymer dissolved in the various solvents will vary depending on the type of polymer and its molecular weight. Conversely, higher molecular weight polymers usually tended to coagulate or solidify faster than very low molecular weight polymers. In addition, higher molecular weight polymers will tend to produce higher solution viscosities than low molecular weight materials.
Por exemplo, o ácido polilático de peso molecular baixo formado pela condensação de ácido lático dissolverá em N-metil-2-pirrolidona (NMP) para produzir uma solução de 73% em peso que ainda fluirá facilmente através de uma agulha de seringa de calibre 23, enquanto um poli(DL-Lactato) (DL-PLA) de peso molecular mais elevado formado pela polimerização adicional de DL-Lactato produz a mesma viscosidade de solução quando dissolvido em NMP em somente 50% em peso. A solução de polímero de peso molecular mais elevado coagula imediatamente quando colocada na água. A solução de polímero de peso molecular baixo, embora mais concentrada, tende a coagular muito lentamente quando colocada na água.For example, the low molecular weight polylactic acid formed by condensation of lactic acid will dissolve in N-methyl-2-pyrrolidone (NMP) to produce a 73% by weight solution that will still flow easily through a 23 gauge syringe needle. , while a higher molecular weight poly (DL-Lactate) (DL-PLA) formed by the additional polymerization of DL-Lactate produces the same solution viscosity when dissolved in NMP by only 50% by weight. The higher molecular weight polymer solution coagulates immediately when placed in water. The low molecular weight polymer solution, although more concentrated, tends to coagulate very slowly when placed in water.
Também tem sido constatado que as soluções contendo concentrações muito elevadas de polímero de peso molecular alto algumas vezes coagulam ou solidificam mais lentamente do que a maioria das soluções diluídas. Suspeita-se que a concentração elevada de polímeros impede a difusão do solvente de dentro da matriz polimérica, e conseqüente-mente impede a permeação de água dentro da matriz, onde possa precipitar as cadeias do polímero. Desse modo, existe uma concentração ótima, na qual o solvente possa difundir da solução de polímero e a água penetre para o interior para coagular o polímero. O acetato de leuprolida é preferivelmente liofilizado antes do uso. Tipicamente, o acetato de leuprolida pode ser dissolvido em uma solução aquosa, estéril, filtrada, e liofilizada em uma seringa. A solução de solvente/ polímero pode ser enchida em outra seringa. As duas seringas podem então ser acopladas juntas e os conteúdos podem ser puxados de um lado para outro entre as duas seringas até que a solução de solvente/ polímero e o acetato de leuprolida sejam eficazmente misturados, formando uma composição fluida. A composição fluida pode ser puxada em uma seringa. As duas seringas podem então ser desco-nectadas. Uma agulha pode ser inserida na seringa contendo a composição fluida. A composição fluida pode então ser injetada através da agulha no corpo. A composição fluida pode ser formulada e administrada a um paciente como descrito, por exemplo, nas Patentes U.S. nos 5.324.519, 4.938.763, 5.702.716, 5.744.153 e 5.990.194; ou como descrito aqui. Uma vez no local, o solvente dissipa, o polímero restante solidifica, e a estrutura sólida é formada. O solvente dissipará e o polímero solidificará e sequestrará ou encerrará o acetato de leuprolida dentro da matriz sólida. A liberação de acetato de leuprolida desses implantes sólidos seguirá as mesmas regras gerais da liberação de uma droga de um dispositivo polimérico monolítico. A liberação do acetato de leuprolida pode ser efetuada pelo tamanho e formato do implante, a carga de acetato de leuprolida no implante, os fatores de permeabilidade envolvendo o acetato de leuprolida e o polímero particular, e a degradação do polímero. Dependendo da quantidade de acetato de leuprolida selecionada para liberação, os parâmetros acima podem ser ajustados por alguém versado na técnica de liberação de drogas para determinar a duração e taxa desejada da liberação. A quantidade de acetato de leuprolida incorporada no implante de formação sólida, in situ, fluida depende do perfil de liberação desejado, da concentração de acetato de leuprolida requerida para um efeito biológico, e a extensão do tempo que o acetato de leuprolida tem para ser liberado para o tratamento. Não há nenhum limite superior crítico na quantidade de acetato de leuprolida incorporado na solução de polímero exceto para aqueles de uma solução aceitável ou viscosidade da dispersão para injeção direta através de uma agulha e seringa. O limite inferior do acetato de leuprolida incorporado no sistema de liberação é simplesmente dependente da atividade do acetato de leuprolida e a extensão do tempo necessário para o tratamento. Especificamente, em uma modalidade da presente invenção, a composição pode ser empregada para formular um sistema de liberação de um mês do acetato de leuprolida. Em uma tal modalidade, o acetato de leuprolida pode, preferivelmente, estar presente em cerca de 2% em peso à cerca de 4% em peso da composição. Alternativamente, em outra modalidade da presente invenção, a composição pode ser empregada para formular um sistema de liberação de três meses de acetato de leuprolida. Em uma tal modalidade, o acetato de leuprolida pode preferivelmente estar presente em cerca de 4% em peso à cerca de 8% em peso da composição. O implante sólido formado do sistema fluido liberará o acetato de leuprolida contido na sua matriz em uma taxa controlada até o acetato de leuprolida ser eficazmente depletado.It has also been found that solutions containing very high concentrations of high molecular weight polymer sometimes coagulate or solidify more slowly than most dilute solutions. It is suspected that the high concentration of polymers prevents the diffusion of the solvent from within the polymeric matrix, and consequently prevents the permeation of water within the matrix, where the polymer chains can precipitate. In this way, there is an optimum concentration, in which the solvent can diffuse from the polymer solution and the water penetrates into the interior to coagulate the polymer. Leuprolide acetate is preferably lyophilized before use. Typically, leuprolide acetate can be dissolved in an aqueous, sterile, filtered, and lyophilized solution in a syringe. The solvent / polymer solution can be filled into another syringe. The two syringes can then be coupled together and the contents can be pulled back and forth between the two syringes until the solvent / polymer solution and leuprolide acetate are effectively mixed, forming a fluid composition. The fluid composition can be drawn in a syringe. The two syringes can then be disconnected. A needle can be inserted into the syringe containing the fluid composition. The fluid composition can then be injected through the needle into the body. The fluid composition can be formulated and administered to a patient as described, for example, in U.S. Patent Nos. 5,324,519, 4,938,763, 5,702,716, 5,744,153 and 5,990,194; or as described here. Once in place, the solvent dissipates, the remaining polymer solidifies, and the solid structure is formed. The solvent will dissipate and the polymer will solidify and sequester or terminate leuprolide acetate within the solid matrix. The release of leuprolide acetate from these solid implants will follow the same general rules as the release of a drug from a monolithic polymer device. The release of leuprolide acetate can be effected by the size and shape of the implant, the load of leuprolide acetate in the implant, the permeability factors involving leuprolide acetate and the particular polymer, and the degradation of the polymer. Depending on the amount of leuprolide acetate selected for release, the above parameters can be adjusted by someone skilled in the drug release technique to determine the desired duration and rate of release. The amount of leuprolide acetate incorporated in the solid, in situ, fluid forming implant depends on the desired release profile, the concentration of leuprolide acetate required for a biological effect, and the length of time that leuprolide acetate has to be released for treatment. There is no critical upper limit on the amount of leuprolide acetate incorporated in the polymer solution except for those of an acceptable solution or dispersion viscosity for direct injection through a needle and syringe. The lower limit of leuprolide acetate incorporated into the delivery system is simply dependent on the activity of leuprolide acetate and the length of time required for treatment. Specifically, in an embodiment of the present invention, the composition can be employed to formulate a one month leuprolide acetate release system. In such an embodiment, leuprolide acetate can preferably be present in about 2% by weight to about 4% by weight of the composition. Alternatively, in another embodiment of the present invention, the composition can be used to formulate a three-month release system for leuprolide acetate. In such an embodiment, leuprolide acetate can preferably be present in about 4% by weight to about 8% by weight of the composition. The solid implant formed from the fluid system will release the leuprolide acetate contained in its matrix at a controlled rate until the leuprolide acetate is effectively depleted.
Dosagem A quantidade da composição fluida administrada dependerá tipicamente das propriedades desejadas do implante de liberação controlada. Por exemplo, a quantidade da composição fluida pode influenciar a extensão de tempo no qual o acetato de leuprolida é liberado do implante de liberação controlada. Especificamente, em uma modalidade da presente invenção, a composição pode ser empregada para formular um sistema de liberação de um mês de acetato de leuprolida. Em tal modalidade, cerca de 0,20ml_ á cerca de 0,40mL da composição fluida pode ser administrada. Alternativamente, em outra modalidade da presente invenção, a composição pode ser empregada para formular um sistema de liberação de três meses de acetato de leuprolida. Em uma tal modalidade, cerca de 0,30mL à cerca de 0,50mL da composição fluida pode ser administrada.Dosage The amount of the fluid composition administered will typically depend on the desired properties of the controlled release implant. For example, the amount of the fluid composition can influence the length of time that leuprolide acetate is released from the controlled release implant. Specifically, in one embodiment of the present invention, the composition can be employed to formulate a one month leuprolide acetate release system. In such an embodiment, about 0.20 ml - about 0.40 ml of the fluid composition can be administered. Alternatively, in another embodiment of the present invention, the composition can be used to formulate a three-month release system for leuprolide acetate. In such an embodiment, about 0.30mL to about 0.50mL of the fluid composition can be administered.
Surpreendentemente, tem sido verificado que as composições poliméricas líquidas de acordo com a presente invenção são mais eficazes na liberação de acetato de leuprolida do que Lupron® Depot. Especificamente, como mostrado nos Exemplos abaixo, os níveis de testosterona obtidos com as composições poliméricas líquidas da presente invenção contendo o acetato de leuprolida são menores em tempos prolongados em cachorros comparados à Lupron® Depot, e também no ponto de seis meses em humanos, comparados aos valores reportados na literatura por Lupron® Depot (Sharifi, R., J. Urology, Volume 143, janeiro, 68 (1999)).Surprisingly, it has been found that the liquid polymeric compositions according to the present invention are more effective in releasing leuprolide acetate than Lupron® Depot. Specifically, as shown in the Examples below, the testosterone levels obtained with the liquid polymeric compositions of the present invention containing leuprolide acetate are lower over time in dogs compared to Lupron® Depot, and also at the six-month point in humans, compared to values reported in the literature by Lupron® Depot (Sharifi, R., J. Urology, Volume 143, January, 68 (1999)).
Todas publicações, patentes, e documentos de patentes estão incorporados por re- ferência aqui, como embora individualmente incorporados por referência. A invenção agora será ilustrada com os seguintes exemplos não limitantes.All publications, patents, and patent documents are incorporated by reference here, as though individually incorporated by reference. The invention will now be illustrated with the following non-limiting examples.
EXEMPLOSEXAMPLES
Exemplo 1 Poli(DL-láctico-co-glicólico) tendo uma relação de 50/50 de lactato para glicolato e um grupo terminal-carbóxi (RG 504H de Boehringer Ingelheim) foi dissolvido em N-metil-2-pirrolidona (NMP) para produzir uma solução de polímero de 34% em peso. Esta solução de polímero ATRIGEL® foi carregada em seringas de propileno de 1,25cc com um ajuste da fechadura luer fêmea em um volume de 330 mL e terminalmente esterilizado por exposição à irradiação gama a 20 kilograys. O peso molecular do polímero após a irradiação gama foi 32.000 daltons. O acetato de leuprolida foi dissolvido em água, filtrado estéril através de um filtro de 0,2 mm, e carregado em uma seringa de polipropileno de 1,00 cc com um ajuste da fechadura luer macho. A solução aquosa foi congelada e a água foi removida a vácuo para produzir uma massa liofilizada de 10,2 mg do peptídeo. As duas seringas foram acopladas somente antes do uso e os conteúdos misturados de um lado para o outro entre as duas seringas durante 30 ciclos. A formulação foi puxada novamente na seringa com o acoplamento macho, as duas seringas separadas, e uma agulha de calibre 20 de uma e meia polegada foi ligada. Os conteúdos da seringa foram então injetados subcutâneamente em 7 cachorros beagle machos para produzir um total de 250 mg de formulação de polímero contendo 7,5 mg de acetato de leuprolida. As microesferas de Lupron® Depot com 7,5 mg de acetato de leuprolida foram injetadas intramuscularmente em um segundo grupo de 7 cachorros beagle. As amostras de soro foram coletadas de todos os cachorros na linha de base e dias 1, 3, 7, 14, 21,28, 35, 42, 49, 55, 63, 77 e 91.Example 1 Poly (DL-lactic-co-glycolic) having a 50/50 ratio of lactate to glycolate and a terminal carboxy group (RG 504H from Boehringer Ingelheim) was dissolved in N-methyl-2-pyrrolidone (NMP) for produce a 34% by weight polymer solution. This ATRIGEL® polymer solution was loaded in 1.25cc propylene syringes with an adjustment of the female luer lock in a volume of 330 mL and terminally sterilized by exposure to gamma irradiation at 20 kilograys. The molecular weight of the polymer after gamma irradiation was 32,000 daltons. Leuprolide acetate was dissolved in water, filtered sterile through a 0.2 mm filter, and loaded into a 1.00 cc polypropylene syringe with a male luer lock adjustment. The aqueous solution was frozen and the water was removed in vacuo to produce a lyophilized mass of 10.2 mg of the peptide. The two syringes were coupled only before use and the contents mixed from side to side between the two syringes for 30 cycles. The formulation was pulled back into the syringe with the male coupling, the two syringes separated, and a one and a half inch 20 gauge needle was attached. The syringe contents were then injected subcutaneously into 7 male beagle puppies to produce a total of 250 mg of polymer formulation containing 7.5 mg of leuprolide acetate. The microspheres of Lupron® Depot with 7.5 mg of leuprolide acetate were injected intramuscularly in a second group of 7 beagle dogs. Serum samples were collected from all dogs at baseline and days 1, 3, 7, 14, 21,28, 35, 42, 49, 55, 63, 77 and 91.
As amostras de soro foram analisadas para testosterona empregando um método RIA. Os resultados determinados na Tabela 1 mostram que ambos produtos são eficazes na diminuição das concentrações de testosterona abaixo do nível de castração humana de 0,5 ng/ml após cerca de 14 dias, e mantendo este efeito até o dia 42. Além disso, foi demonstrado que os níveis de testosterona obtidos com o Lupron® Depot foram levemente inferiores àqueles observados com o sistema de polímero ATRIGEL®.Serum samples were analyzed for testosterone using an RIA method. The results determined in Table 1 show that both products are effective in decreasing testosterone concentrations below the human castration level of 0.5 ng / ml after about 14 days, and maintaining this effect until day 42. In addition, it was demonstrated that the testosterone levels obtained with Lupron® Depot were slightly lower than those observed with the ATRIGEL® polymer system.
Tabela 1. Dados do Soro de Testosterona em Cachorros.Table 1. Data on Testosterone Serum in Dogs.
Exemplo 2 A mesma solução de polímero como descrita no Exemplo 1 foi filtrada estéril através de um filtro de 0,2 mm para produzir uma formulação de polímero com um peso molecular de 48.000 daltons. A solução de polímero estéril foi então carregada assepticamente nas seringas de propileno fêmeas. Além disso, a mesma solução de polímero de estoque antes da filtração estéril foi dividida em quatro amostras diferentes, carregadas em seringas de propileno e expostas à irradiação gama em quatro níveis de irradiação para degradar o polímero em diferentes pesos moleculares. O polímero após a irradiação nos níveis de dosagem diferente teve pesos moleculares de 33.500, 26.500, 23.000, e 20.000 daltons. Todas as cinco formulações foram combinadas com acetato de leuprolida como descrito acima e injetadas subcutâneamente nos cachorros beagle machos. A determinação de testosterona no soro em um período de 45 dias mostrou que todas as formulações foram eficazes na redução das concentrações de testosterona abaixo dos níveis de castração exceto para a formulação com o peso molecular abaixo de 20.000 daltons. Desse modo, a formulação de polímero ATRIGEL® contendo acetato de leuprolida é eficaz na redução de testosterona durante 1 mês em uma ampla faixa de pesos moleculares de polímeros variando de 23.000 à 45.000 daltons.Example 2 The same polymer solution as described in Example 1 was filtered sterile through a 0.2 mm filter to produce a polymer formulation with a molecular weight of 48,000 daltons. The sterile polymer solution was then loaded aseptically into the female propylene syringes. In addition, the same stock polymer solution before sterile filtration was divided into four different samples, loaded in propylene syringes and exposed to gamma irradiation at four levels of irradiation to degrade the polymer at different molecular weights. The polymer after irradiation at different dosage levels had molecular weights of 33,500, 26,500, 23,000, and 20,000 daltons. All five formulations were combined with leuprolide acetate as described above and injected subcutaneously into male beagle dogs. The determination of serum testosterone over a 45-day period showed that all formulations were effective in reducing testosterone concentrations below castration levels except for the formulation with a molecular weight below 20,000 daltons. Thus, the ATRIGEL® polymer formulation containing leuprolide acetate is effective in reducing testosterone for 1 month over a wide range of polymer molecular weights ranging from 23,000 to 45,000 daltons.
Exemplo 3 A formulação de polímero descrita no Exemplo 1 após a irradiação gama em 20 ki-lograys foi combinada com acetato de leuprolida e subcutâneamente injetada em 8 cachorros beagle machos. Lupron® Depot contendo 7,5 mg de acetato de leuprolida foi injetado intramuscularmente em 8 cachorros beagle machos. As amostras de soro foram coletadas na linha de base e dias 1, 2, 3, 7, 14, 22, 28, 30, 32, 34 e 36. As amostras de soro foram analisadas quanto à testosterona sérica e leuprolida sérica por RIA. Os valores para as concentrações séricas de testosterona determinados na Tabela 2 mostram que ambos produtos foram eficazes em cachorros na redução da testosterona abaixo dos níveis de castração humana com o produto Lupron® Depot demonstrando ser levemente mais eficaz nos últimos pontos de tempo. Foi considerado que a razão para esta diferença fosse os níveis séricos de leuprolida mais elevados para o produto Lupron® Depot nos pontos de tempo intermediários como mostrado na Tabela 3. Com base nesses dados, foi antecipado que o produto ATRIGEL® com leuprolida seria eficaz, porém talvez não tão eficaz quanto o produto Lupron® Depot.Example 3 The polymer formulation described in Example 1 after gamma irradiation in 20 ki-logs was combined with leuprolide acetate and subcutaneously injected into 8 male beagle dogs. Lupron® Depot containing 7.5 mg of leuprolide acetate was injected intramuscularly into 8 male beagle dogs. Serum samples were collected at baseline and days 1, 2, 3, 7, 14, 22, 28, 30, 32, 34 and 36. Serum samples were analyzed for serum testosterone and serum leuprolide by RIA. The values for serum testosterone concentrations determined in Table 2 show that both products were effective in dogs in reducing testosterone below human castration levels with the Lupron® Depot product proving to be slightly more effective in the past time points. The reason for this difference was considered to be the higher serum leuprolide levels for the Lupron® Depot product at intermediate time points as shown in Table 3. Based on these data, it was anticipated that the ATRIGEL® product with leuprolide would be effective, but perhaps not as effective as the Lupron® Depot product.
Tabela 2. Dados de Testosterona no Soro em Cachorros Tabela 3. Dados de Leuprolida no Soro em Cachorros Exemplo 4 A formulação do polímero descrita no Exemplo 1 foi preparada sob condições GMP, carregadas em seringas, e irradiadas em 20 kilograys. A solução de polímero estéril foi então combinada com acetato de leuprolida que foi filtrado estéril em outra seringa. As duas seringas foram acopladas, os conteúdos misturados juntos durante 30 ciclos, e os conteúdos injetados subcutâneamente nos pacientes com câncer de próstata os quais foram orqui-etomizados. As amostras de soro foram coletadas durante 28 dias e analisadas quanto à concentração de leuprolida empregando um método RIA validado. Os dados determinados na Tabela 4 mostraram um aumento súbito inicial da droga seguida por níveis razoavelmente constantes durante 28 dias. Quando esses dados são comparados àqueles de Lupron® Depot publicados na literatura, os valores são bastante similares, e é esperado que ambos produtos forneçam a mesma eficácia nos pacientes com câncer de próstata.Table 2. Serum Testosterone Data in Dogs Table 3. Serum Leuprolide Data in Dogs Example 4 The polymer formulation described in Example 1 was prepared under GMP conditions, loaded in syringes, and irradiated in 20 kilograys. The sterile polymer solution was then combined with leuprolide acetate which was filtered sterile in another syringe. The two syringes were coupled, the contents mixed together for 30 cycles, and the contents injected subcutaneously in patients with prostate cancer who were orchidized. Serum samples were collected for 28 days and analyzed for leuprolide concentration using a validated RIA method. The data determined in Table 4 showed an initial sudden increase in the drug followed by reasonably constant levels for 28 days. When these data are compared to those of Lupron® Depot published in the literature, the values are quite similar, and both products are expected to provide the same effectiveness in patients with prostate cancer.
Tabela 4. Dados de Leuprolida no Soro em Humanos 1 Sharifi Exemplo 5 O produto de leuprolida ATRIGEL® descrito no Exemplo 4 foi injetado subcutânea-mente (s.c.) em pacientes com câncer de próstata em uma experiência fundamentalmente clínica. Todos os 28 dias, foram dadas aos pacientes outra injeção do produto até que 6 injeções fossem recebidas. As amostras de soro foram coletadas em vários tempos e analisadas quanto a concentração de testosterona por um método RIA aprovado. Os valores determinados na Tabela 5 mostram que as concentrações séricas de testosterona alcançaram valores de castração de 50 ng/dl (0,5 ng/ml) em 21 dias. As concentrações de testosterona então declinaram para 7,77 ng/dL em 56 dias e permaneceram neste nível durante todo o restante do estudo. Uma comparação das concentrações de testosterona com os valores publicados obtidos com Lupron® Depot como determinados na Tabela 5 mostra que o produto de leuprolida ATRIGEL® é mais eficaz na medida que produz um nível de testosterona mais baixo em humanos.Table 4. Serum Leuprolide Data in Humans 1 Sharifi Example 5 The ATRIGEL® leuprolide product described in Example 4 was injected subcutaneously (s.c.) into patients with prostate cancer in a fundamentally clinical experience. Every 28 days, patients were given another injection of the product until 6 injections were received. Serum samples were collected at various times and analyzed for testosterone concentration by an approved RIA method. The values determined in Table 5 show that serum testosterone concentrations reached castration values of 50 ng / dl (0.5 ng / ml) in 21 days. Testosterone concentrations then declined to 7.77 ng / dL in 56 days and remained at this level throughout the remainder of the study. A comparison of testosterone concentrations with the published values obtained with Lupron® Depot as determined in Table 5 shows that the leuprolide product ATRIGEL® is more effective as it produces a lower testosterone level in humans.
Tabela 5. Dados de Testosterona no Soro em Humanos 1 = 36 pacientes 2 = 56 pacientes (Sharifi) Exemplo 6 O poli(DL-láctico-co-glicólico) com uma relação molar de lactato para glicolato de 75/25 (Birmingham Polymer, Inc.) foi dissolvido em NMP para produzir uma solução com 45% em peso de polímero. Esta solução foi carregada em seringas de polipropileno de 3,0 cc com um ajustamento da fechadura luer macho e no fim esterilizada por exposição à irradiação gama em 23,2-24,6 kilograys. O peso molecular do polímero após irradiação foi 15.094 daltons. O acetato de leuprolida foi dissolvido em água, filtrado estéril através de um filtro de 0,2 mm e carregado em uma seringa de polipropileno com um ajustamento da fechadura luer macho. A solução aquosa foi congelada e a água foi removida a vácuo para produzir uma massa liofilizada de leuprolida. As duas seringas foram conectadas juntas com um acoplador, imediatamente antes do uso e os conteúdos das duas seringas misturados movimentando-se o material de um lado para o outro entre as duas seringas durante 40 ciclos para fornecer uma formulação com 6% em peso de acetato de leuprolida. O produto foi então puxado na seringa com o ajustamento de fechadura luer macho e uma agulha de calibre 20 de uma e meia polegada ligada. A formulação contendo o acetato de leuprolida foi então subcutâneamente injetada em 5 cachorros beagle machos em uma dose alvo de 25,6 mg/kg/dia. As microesferas de Lupron® Depot de 3 meses comercialmente disponíveis foram intramuscularmente injetadas em 5 cachorros beagle machos na mesma dosagem alvo. As dosagens reais foram 31,4 mg/kg/dia para a formulação ATRIGEL® com leuprolida e 25,3 mg/kg/dia para o produto Lupron® Depot. Nas linhas de base e nos dias 1, 2, 3, 4, 7, 14, 21, 28, 35, 49, 63, 71, 81, 91, 105, 120, 134, e 150, o soro foi coletado de cada dos cachorros e analisados quanto a testosterona por RIA e quanto a concentração de leuprolida por CL/EM/EM.Table 5. Serum Testosterone Data in Humans 1 = 36 patients 2 = 56 patients (Sharifi) Example 6 Poly (DL-lactic-co-glycolic) with a lactate to glycolate molar ratio of 75/25 (Birmingham Polymer, Inc.) was dissolved in NMP to produce a 45 wt% polymer solution. This solution was loaded into 3.0 cc polypropylene syringes with an adjustment of the male luer lock and sterilized at the end by exposure to gamma irradiation in 23.2-24.6 kilograys. The molecular weight of the polymer after irradiation was 15,094 daltons. The leuprolide acetate was dissolved in water, filtered sterile through a 0.2 mm filter and loaded into a polypropylene syringe with an adjustment of the male luer lock. The aqueous solution was frozen and the water was removed in vacuo to produce a lyophilized mass of leuprolide. The two syringes were connected together with a coupler, immediately before use and the contents of the two syringes mixed by moving the material from side to side between the two syringes for 40 cycles to provide a 6% by weight acetate formulation. of leuprolide. The product was then drawn into the syringe with the male luer lock adjustment and a one and a half inch 20 gauge needle attached. The formulation containing leuprolide acetate was then subcutaneously injected into 5 male beagle dogs at a target dose of 25.6 mg / kg / day. The commercially available 3-month Lupron® Depot microspheres were intramuscularly injected into 5 male beagle dogs at the same target dose. The actual dosages were 31.4 mg / kg / day for the ATRIGEL® formulation with leuprolide and 25.3 mg / kg / day for the Lupron® Depot product. At baselines and on days 1, 2, 3, 4, 7, 14, 21, 28, 35, 49, 63, 71, 81, 91, 105, 120, 134, and 150, serum was collected from each of dogs and analyzed for testosterone by RIA and the concentration of leuprolide by CL / MS / MS.
Os dados mostraram que os níveis séricos de leuprolida foram realmente mais elevados para a formulação ATRIGEL® comparados ao produto Lupron® Depot nos primeiros 30 dias, porém então declinados aos mesmos níveis como o produto Lupron® Depot nos próximos 120 dias (Figura 1). Entretanto, os níveis de testosterona foram comparáveis para os dois produtos durante os 70 dias, porém então o produto Lupron® Depot falhou para manter os níveis de castração humana de testosterona. Este resultado foi surpreendentemente com base nos níveis de leuprolida comparáveis dos dois produtos nos últimos pontos de tempo.The data showed that serum leuprolide levels were actually higher for the ATRIGEL® formulation compared to the Lupron® Depot product in the first 30 days, but then declined to the same levels as the Lupron® Depot product in the next 120 days (Figure 1). However, testosterone levels were comparable for both products during the 70 days, but then the Lupron® Depot product failed to maintain the levels of human testosterone castration. This result was surprisingly based on the comparable leuprolide levels of the two products in the past time points.
Exemplo 7 A mesma formulação de polímero como descrita no exemplo 6 foi preparada e carregada nas seringas de polipropileno de 1,25 cc com um ajustamento de fechadura luer fêmea em um volume de 440 mL. O produto foi esterilizado no final por exposição à irradiação gama em 23-25 kilograys. O peso molecular do polímero após a irradiação foi 14.800 daltons. O acetato de leuprolida foi dissolvido em água, o filtrado estéril empregando um filtro de 0,2 mm, e carregado em uma seringa de polipropileno de 1,00 cc com um ajustamento de fechadura luer macho. A solução aquosa foi congelada e a água foi removida a vácuo para produzir uma massa liofilizada de 28,2 mg de acetato de leuprolida. Imediatamente antes do uso, as duas seringas foram acopladas juntas e os conteúdos misturados movendo-se os materiais de um lado para o outro entre as duas seringas durante 40 ciclos para fornecer uma mistura homogênea com 6% em peso de acetato de leuprolida. A formulação foi então puxada da seringa com o ajustamento de fechadura luer macho, as seringas foram desconectadas, e uma agulha de calibre 20 de uma e meia polegada foi fixada. A formulação foi subcutâneamente injetada em 8 cachorros beagle machos para produzir um total de dose liberada de 22,5 mg de acetato de leuprolida. As microesferas de Lupron® Depot de 3 meses comercialmente disponíveis foram intramuscularmente injetadas em 8 cachorros beagle machos. Em 6 e 12 horas, e nos dias 1, 2, 3, 7, 14, 21, 28, 35, 49, 64, 77, e 91 as amostras de soro foram coletadas para análise das concentrações de leuprolida e testosterona. No dia 91, os animais foram novamente injetados com as formulações e o soro coletado em 6 e 12 horas no dia 91 e novamente nos dias 92, 93, 94, 99, e 105. As concentrações séricas de leuprolida médias foram mais altas para o produto Lupron® Depot do que a formulação ATRIGEL® nos pontos de tempo prolongado como mostrado na Tabela 6 e Figura 3. Entretanto, as concentrações de testosterona foram realmente menores para a formulação ATRIGEL® como mostrado na Tabela 7 e Figura 4.Example 7 The same polymer formulation as described in example 6 was prepared and loaded into the 1.25 cc polypropylene syringes with a female luer lock fitting in a volume of 440 ml. The product was sterilized at the end by exposure to gamma irradiation at 23-25 kilograys. The molecular weight of the polymer after irradiation was 14,800 daltons. The leuprolide acetate was dissolved in water, the filtrate sterile using a 0.2 mm filter, and loaded into a 1.00 cc polypropylene syringe with a male luer lock fitting. The aqueous solution was frozen and the water was removed in vacuo to produce a freeze-dried mass of 28.2 mg of leuprolide acetate. Immediately before use, the two syringes were coupled together and the contents mixed by moving the materials from side to side between the two syringes for 40 cycles to provide a homogeneous mixture with 6% by weight of leuprolide acetate. The formulation was then pulled from the syringe with the male luer lock adjustment, the syringes were disconnected, and a one and a half inch 20 gauge needle was attached. The formulation was subcutaneously injected into 8 male beagle dogs to produce a total released dose of 22.5 mg of leuprolide acetate. The commercially available 3-month Lupron® Depot microspheres were intramuscularly injected into 8 male beagle dogs. At 6 and 12 hours, and on days 1, 2, 3, 7, 14, 21, 28, 35, 49, 64, 77, and 91, serum samples were collected for analysis of leuprolide and testosterone concentrations. On day 91, the animals were again injected with the formulations and the serum collected at 6 and 12 hours on day 91 and again on days 92, 93, 94, 99, and 105. Mean serum leuprolide concentrations were higher for the Lupron® Depot product than the ATRIGEL® formulation at the extended time points as shown in Table 6 and Figure 3. However, testosterone concentrations were actually lower for the ATRIGEL® formulation as shown in Table 7 and Figure 4.
Tabela 6. Níveis Séricos de Leuprolida Médios (SD) (ng/ml) em Cachorros (n=8) após administração de 3 meses de LUPRON® e ATRIGEL®.Table 6. Average Serum Leuprolide (SD) levels (ng / ml) in Dogs (n = 8) after 3 months of LUPRON® and ATRIGEL® administration.
Tabela 7. Níveis Séricos de Leuprolida Médios (SD) (ng/ml) em Cachorros (n=8) após administração de 3 meses de LUPRON® e ATRIGEL®.Table 7. Average Serum Leuprolide (SD) levels (ng / ml) in Dogs (n = 8) after 3 months of LUPRON® and ATRIGEL® administration.
Exemplo 8 As três formulações de polímero contendo 45% em peso de 75/25 poli(DL-láctico-co-glicólico) tendo pesos moleculares diferentes foram preparadas e carregadas em seringas de 1,25 cc de polipropileno com ajustamento de fechadura luer fêmea em um volume de 440 mL. As seringas foram esterilizadas no fim por exposição à irradiação gama em 23-25 kilograys. Os pesos moleculares dos três polímeros após irradiação foram 11.901, 13.308, e 21.268. Essas soluções de polímeros foram combinadas com acetato de leuprolida liofiliza-do em outra seringa e subcutâneamente injetadas em cachorros em uma dosagem de 22,5 mg como descrita no Exemplo 7. As amostras de soro foram coletadas na linha de base e dias 1, 7, 14, 21, 28, 35, 42, 56, 70, 84, 98, 112, e 126. O soro foi analisado quanto a concentração de testosterona por RIA. Os dados mostraram que as duas formulações de peso molecular inferior falharam em suprimir a castração baixa das concentrações de testosterona durante todos os 90 dias enquanto que o polímero com o peso molecular de 21,268 foi eficaz durante os três meses de avaliação.Example 8 The three polymer formulations containing 45% by weight of 75/25 poly (DL-lactic-co-glycolic) having different molecular weights were prepared and loaded in 1.25 cc polypropylene syringes with female luer lock adjustment in a volume of 440 ml. The syringes were sterilized at the end by exposure to gamma irradiation at 23-25 kilograys. The molecular weights of the three polymers after irradiation were 11,901, 13,308, and 21,268. These polymer solutions were combined with lyophilized leuprolide acetate in another syringe and subcutaneously injected into dogs at a dosage of 22.5 mg as described in Example 7. Serum samples were collected at baseline and days 1, 7 , 14, 21, 28, 35, 42, 56, 70, 84, 98, 112, and 126. Serum was analyzed for testosterone concentration by RIA. The data showed that the two lower molecular weight formulations failed to suppress low castration of testosterone concentrations during all 90 days while the 21.268 molecular weight polymer was effective during the three months of evaluation.
Exemplo 9 As duas formulações de polímero contendo 45% em peso de 75/25 poli(DL-láctico-co-glicólico) tendo pesos moleculares diferentes foram preparadas e carregadas em seringas de polipropileno de 1,25 cc. As seringas foram esterilizadas no fim por exposição à irradiação gama em 24-27 kilograys. Os pesos moleculares dos dois polímeros após irradiação foram 14,864 e 26,234 daltons. Essas soluções de polímeros foram combinadas com acetato de leuprolida liofilizado em outra seringa de polipropileno de 1,25 cc e misturadas de um lado para o outro durante 40 ciclos para produzir uma mistura homogênea com acetato de leuprolida em 6% em peso. Os conteúdos foram então puxados em uma seringa, as seringas desconectadas, e uma agulha de 20 gauge de uma e meia polegada fixada. A formulação com acetato de leuprolida foi então subcutâneamente injetada em 5 ratos por grupo em uma dosagem de 100 mg/kg/dia (12 mg/kg). Nas linhas de base nos dias 3, 7, 14, 21, 35, 49, 63, 70, 80, 91, 105, 120, e 132 as amostras de soro foram coletadas de todos os animais e analisadas quanto a concentração de testosterona empregando um método RIA. Os dados mostrados na Figura 5 indicam que ambas formulações de pesos moleculares de polímeros foram eficazes na supressão de testosterona abaixo do nível de castração humana durante 132 dias. REIVINDICAÇÕES:Example 9 The two polymer formulations containing 45% by weight of 75/25 poly (DL-lactic-co-glycolic) having different molecular weights were prepared and loaded in 1.25 cc polypropylene syringes. The syringes were sterilized at the end by exposure to gamma irradiation at 24-27 kilograys. The molecular weights of the two polymers after irradiation were 14,864 and 26,234 daltons. These polymer solutions were combined with lyophilized leuprolide acetate in another 1.25 cc polypropylene syringe and mixed back and forth for 40 cycles to produce a homogeneous mixture with 6% by weight leuprolide acetate. The contents were then drawn in a syringe, the syringes disconnected, and a one and a half inch 20 gauge needle attached. The leuprolide acetate formulation was then subcutaneously injected into 5 rats per group at a dosage of 100 mg / kg / day (12 mg / kg). At baseline on days 3, 7, 14, 21, 35, 49, 63, 70, 80, 91, 105, 120, and 132 serum samples were collected from all animals and analyzed for testosterone concentration using an RIA method. The data shown in Figure 5 indicate that both polymer molecular weight formulations were effective in suppressing testosterone below the level of human castration for 132 days. CLAIMS:
Claims (27)
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US66617400A | 2000-09-21 | 2000-09-21 | |
| US09/711,758 US6565874B1 (en) | 1998-10-28 | 2000-11-13 | Polymeric delivery formulations of leuprolide with improved efficacy |
| BRPI0114069 | 2001-09-21 | ||
| PCT/US2001/029612 WO2002030393A2 (en) | 2000-09-21 | 2001-09-21 | Polymeric delivery formulations of leuprolide with improved efficacy |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BRPI0117343B1 true BRPI0117343B1 (en) | 2019-12-03 |
| BRPI0117343B8 BRPI0117343B8 (en) | 2021-05-25 |
Family
ID=68654960
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BRPI0117343 BRPI0117343B8 (en) | 2000-09-21 | 2001-09-21 | fluid composition for use as a controlled release implant, process for forming the same, use, kit and solid implant |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| BR (1) | BRPI0117343B8 (en) |
-
2001
- 2001-09-21 BR BRPI0117343 patent/BRPI0117343B8/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| BRPI0117343B8 (en) | 2021-05-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| BRPI0114069B1 (en) | "Improved efficacy leuprolide release polymer compositions, process for preparation thereof, solid implant, kit and use". | |
| AU2001292931A1 (en) | Polymeric delivery formulations of leuprolide with improved efficacy | |
| BRPI0117343B1 (en) | fluid composition for use as a controlled release implant, forming process, use, kit and solid implant | |
| HK1141459B (en) | Polymeric delivery formulations of leuprolide with improved efficacy | |
| SI23170A (en) | Polymeric delivery formulations of leuprolide with improved efficacy |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B16A | Patent or certificate of addition of invention granted [chapter 16.1 patent gazette] |
Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 10 (DEZ) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 03/12/2019, OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS. (CO) 10 (DEZ) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 03/12/2019, OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS |
|
| B16C | Correction of notification of the grant [chapter 16.3 patent gazette] |
Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 20 (VINTE) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 21/09/2001 OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS. PATENTE CONCEDIDA CONFORME ADI 5.529/DF |
|
| B21A | Patent or certificate of addition expired [chapter 21.1 patent gazette] |
Free format text: PATENTE EXTINTA EM 21/09/2021 |