BRPI0112014B1 - processo para a preparação de uma composição farmacêutica na forma de estruturas semelhantes à esponja ou espuma e porosas, e, composição farmacêutica - Google Patents

Abstract

"processo para a preparação de uma composição farmacêutica e composição resultante". a presente invenção refere-se a um processo para a preparação de composições, preferentemente composições farmacêuticas, na forma de estruturas semelhantes a esponja ou espuma, porosas, lamelares, mecanicamente estáveis, expandidas, fora de soluções e dispersões. este processo compreende as etapas de: a) preparar uma solução ou uma dispersão homogênea de um líquido e um composto selecionado a partir do grupo que consiste de um ou mais compostos farmaceuticamente ativos, um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis, e as suas misturas, seguida de; b) a expansão da solução ou da dispersão homogênea sem ebulição. a invenção também se relaciona com as composições, com o seu ulterior processamento e quaisquer formas de dosagens correspondentes que podem ser obtidas pelo processo exposto anteriormente.

Description

"PROCESSO PARA A PREPARAÇAO DE UMA COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA NA FORMA DE ESTRUTURAS SEMELHANTES À ESPONJA OU ESPUMA E POROSAS, E, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA" A presente invenção se refere a um processo para a preparação de composições, preferentemente composições farmacêuticas, na forma de estruturas semelhantes à esponja ou espuma, porosas, lamelares, mecanicamente estáveis, expandidas, a partir de soluções e dispersões. 0 processo da presente invenção compreende as etapas de: a) preparar uma solução ou uma dispersão homogênea de um liquido e um composto, selecionados do grupo que consiste em um ou mais compostos farmaceuticamente ativos, um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis, e as suas misturas, seguindo b) a expansão da solução ou da dispersão homogênea sem que ocorra ebulição. A invenção também se refere a composições, ao seu processamento adicional e quaisquer formas de dosagens correspondentes que possam ser obtidas pelo processo exposto acima.

Na tecnologia farmacêutica, o trabalho de formulação é, na maior parte das vezes, determinado pelas propriedades físico-químicas da substância de droga ativa pura (dimensão e forma das partículas, fluidez, compressibilidade, polimorfismo, umectabilidade, ponto de fusão, estabilidade, vida de armazenagem, e assemelhados) ou outros aditivos importantes. Muitas formas de dosagem são amplamente conhecidas no mercado farmacêutico, das quais as mais importantes são os comprimidos e as cápsulas. Com a finalidade de se estabilizarem drogas muito sensíveis que irão supostamente ser utilizadas ou aplicadas oralmente ou de forma parenteral depois da reidratação, Lambém as soluções secas ou as dispersões (por exemplo, suspensões, emulsões) são do maior interesse. A maneira de se encaminhar a substância de droga pura para a formulação de mercado final compreende normalmente diversas operações fundamentais, tais como moagem, apreensão, granulação a úmido ou a seco, conformação, a formação de cápsulas e operações assemelhadas. Atualmente, muitos desses processos são projetados para se manufaturarem grandes quantidades de material, por exemplo, a formação de comprimidos a alta velocidade. Dessa maneira, energia mecânica, produzida por impacto, pressão ou esforço de cisalhamento, é encaminhada para o material. Freqüentemente isto conduz a fusão, decomposição ou desativação da substância da droga. Desta maneira, deposições ou incrustações podem provocar a interrupção do processo ou até mesmo a destruição das máquinas.

Com a finalidade de facilitar o processo de manufatura da forma de dosagem, a substância da droga tem normalmente de ser misturada, mesclada ou granulada com diferentes excipientes farmacêuticos, tais como lubrificantes, enchimento, aglutinante, agentes de escoamento ou dispersão e assemelhados. Estes aditivos irão influenciar as propriedades da composição final, mas podem proporcionar somente proteção parcial contra energia mecânica ou mesmo induzir problemas de estabilidade por si mesmos.

Também se supõe que a composição final, bem como a forma de dosagem correspondente, possuem propriedades muito especificas antes, durante ou depois da aplicação. Para os materiais a granel (pós, grânulos, pílulas, comprimidos e assemelhados), são requeridas alta estabilidade e compatibilidade durante o armazenamento. As suspensões secas devem exibir dispersi-bilidade excelente em líquidos; os comprimidos têm de se desintegrar seja muito rapidamente ou muito lentamente depois de serem engolidos. Uma umectabilidade suficiente das partículas de droga nos fluidos gástricos ou intestinais constitui um pré-requisito para boa solubilidade e absorção. Ao serem dosados por volume, os pós ou grânulos farmacêuticos precisam ser de densidade suficiente para a formação de comprimidos ou formação de cápsulas. Na dependência da dose, estas importantes propriedades galênicas podem ser afetadas de forma muito prejudicial por terem uma substância de droga ou excipiente com propriedades físico-químicas inadequadas (por exemplo, baixo ponto de fusão; baixa solubilidade, e assemelhadas).

Em resumo, a maneira de se incorporar o composto farmaceuticamente ativo ou excipiente(s) far-maceuticamente adequado(s) em uma composição ou formulação galênica constitui o fator de maior importância que tem de ser controlado para: - ocultar propriedades indesejáveis, - estabilizar, tornar inerte e proteger o composto incorporado, importante, - obter ótima capacidade de escoamento e densidade para operação a jusante, - obter as características de dispersibi-lidade e liberação necessárias durante ou depois da aplicação, e outras assemelhadas .

Com a finalidade de se aperfeiçoarem algumas das propriedades mencionadas, são conhecidas diversas técnicas na arte, mas com muita freqüência elas não são capazes de superar todas, mas apenas induzir novos problemas: - o revestimento de leito de fluido não é adequado para substâncias com baixos pontos de fusão ou partículas finas e leves com área de superfície muito alta e forma cilíndrica ou de alfinete; - pós tirados de processos de (co)precipitação (por exemplo, secagem por pulverização) ainda têm quantidades significativas de material reativo localizado na superfície da partícula; - a secagem por pulverização é muito dispendiosa e não é adequada para substâncias que são sensíveis aos ciclos de congelamento; - congelamento por pulverização, envolvimento por fusão e extrusão por fusão são viáveis somente para materiais resistentes à temperatura.

O pedido de patente internacional WO 96/40077 (Quadrant Holdings Cambridge Limited) expõe um processo para a preparação de matrizes de vidro espumado, finas, que compreendem as etapas de (a) preparar uma mistura inicial que compreende pelo menos um material de formação de matriz de vidro e pelo menos um solvente que inclui um solvente para o material de formação de matriz de vidro, (b) evaporação do solvente a granel a partir da mistura para obtenção de um xarope, (c) exposição do xarope a uma pressão e temperatura suficientes para provocarem a ebulição do xarope, e (d) opcionalmente remover a umidade residual.

O pedido de patente internacional WO 98/02240 (Universal Preservation Technologies) expõe um processo de preservação de dispersões, suspensões, e-mulsões e soluções biológicas sensíveis pela formação de espumas estáveis a partir de materiais fluidos a serem desidratados, como um auxiliar para a secagem de um ou mais substratos biologicamente ativos no fluido e como um auxiliar para a preparação de um produto secado facilmente divisível adequado para utilização comercial posterior. As espumas estáveis são formadas pela remoção parcial de água para formar um líquido viscoso e ainda pela sujeição do líquido reduzido a vácuo, para fazer o mesmo ferver durante secagem adicional a temperaturas substancialmente mais baixas do que 100°C. Em outras palavras, pressão reduzida é aplicada a soluções ou suspensões viscosas de materiais biologicamente ativos para fazer com que as soluções ou suspensões espumem durante a ebulição, e utilizando-se o processo de formação de espuma maior remoção de solvente proporciona a produção final de uma espuma de células abertas ou de células fechadas estável. Não obstante, estas duas referências propõem a ebulição como etapa necessária para a preparação de composições correspondentes. '-Adicionalmente, as referidas misturas, soluções, emulsões ou dispersões têm de ser inicialmente concentradas mediante evaporação do solvente a granel para se obter o xarope necessário para utilização ulterior (baixo vácuo; <30/<24 Torr) . Então, depois de se ter obtido um xarope de viscosidade suficiente, realiza-se "formação de espuma" (expansão de estrutura) sob condições de temperatura e pressão que fazem com que o xarope ferva.

Sinnamon et al. (J. Dairy Sei. _4(), 1957, 1036-1045) descreve as propriedades de um novo leite integral seco, secado sob alto vácuo e baixas temperaturas na forma de uma estrutura semelhante a esponja expandida. O produto obtido dispersa-se facilmente em água fria e é dotado de um sabor natural quando reconstituído na condição fresca. Não obstante, este processo foi idealizado para aperfeiçoar a condição dispersa- da e sabor de produtos alimentícios, tais como leite seco. Como um pré-requisito desvantajoso, uma etapa de concentração inicial (de até 50% p/p de sólidos) é necessária para o processo de formação de espuma seguinte, também. Somente quando nitrogênio for borbulhado através do dito leite concentrado, é que será conseguida a estrutura de espuma "soprada" requerida.

Schroeder (tese de Ph. D. intitulada "Ent-wicklung von kompakten Darreichungsformen aus sprühge-trockneten Milcherzeugnissen zur spontanen Rekonstitui-tion" 1999) descreve principalmente o desenvolvimento de uma tecnologia que proporciona adensamento de produtos lacticínios ou não lacticínios sem alteração das propriedades instantâneas dos pós originalmente secados por pulverização durante a reconstituição. Entretanto, o processo descrito para secagem a vácuo de pós umede-cidos ocorreu sob condições (50°C/37,5 Torr) que a água incorporada fervesse enquanto era criada a estrutura de espuma requerida. O problema subjacente da presente invenção é, portanto, proporcionar um novo processo e novas composições para reduzir ao mínimo as desvantagens mencionadas anteriormente. O problema é solucionado, acordo com a presente invenção, por meio de um processo para a preparação de uma composição farmacêutica que compreende as etapas de: a) preparar uma solução ou uma disper- são homogênea de um líquido e de um composto selecionado a partir do grupo que consiste de um ou mais compostos farmaceuticamente ativos, um ou mais excipientes farmaceuticamente adequados, e as suas misturas, seguida de b) expansão da solução ou dispersão ho- mogênea sem ebulição.

Constatou-se surpreendentemente que a preparação de soluções ou dispersões viscosas suficientes, homogêneas, antes da etapa de expansão é bastante viável e cria diversas vantagens em comparação com as técnicas descritas da técnica anterior, incluindo: - nenhuma evaporação de solvente a granel preliminar necessária para a obtenção das condições diretas para uma expansão do concentrado; - processo contínuo possibilitado por ser dotado de um alto rendimento; - durante a etapa de expansão a estrutura de suporte requerida estabelece-se de uma vez (processo contínuo) ou dentro de uns poucos minutos (processo de bateladas); - a expansão ocorre mesmo sob condições de pressão menos rigorosas (> 30 Torr, sob temperatura ambiente), assim a ebulição do concentrado não constitui um pré- requisito inicial; - composições farmacêuticas altamente concentradas podem ser facilmente expandidas e solidificadas dentro de seu invólucro de cápsula, embalagem de vesícula e outros, por causa do seu baixo volume de enchimento.

Exemplos para os benefícios e possibilidades resultantes com relação às propriedades físico-químicas e biofarmacêuticas são proteção e estabilização dos compostos farmaceuticamente ativos ou excipien-tes farmaceuticamente adequados durante o processamento e armazenamento; expansão da vida em prateleira; eliminação de incompatibilidades, independentemente das propriedades originais, características físico-químicas desejadas poderão ser geradas de acordo com o material utilizado para encerramento; a morfologia resultante ou o processo de jusante (isto é, umectabilidade, capacidade de escoamento, solubilidade, e outras aperfeiçoadas) ; encobrimento de sabor; redução de efeitos colaterais; biodisponibilidade mais elevada (especialmente para um composto farmaceuticamente ativo solidificado como vidro amorfo) e/ou controle de características de liberação. A não ser que de outro modo indicado, as definições seguintes são estabelecidas com a finalidade de ilustrarem e definirem o significado e escopo dos vários termos usados para descreverem a invenção expos- ta neste contexto.

Da maneira que é utilizado neste contexto, o termo "solução" significa um sistema físico que consiste de pelo menos dois compostos, em que todos os compostos são distribuídos molecularmente e surgem como uma fase. O termo "dispersão" significa um sistema físico que consiste de pelo menos duas fases. Uma das fases é o meio de dispersão, em que um ou mais compostos (segunda ou terceira fase) são distribuídos uniformemente .

Da maneira que é utilizado neste contexto, o termo "farmaceuticamente adequado" significa que as substâncias usadas são aceitáveis sob um ponto de vista de toxicidade. O termo "ebulição" refere-se à vaporização de um líquido no caso da pressão exercida pelo meio ambiente em um líquido ser igualada pela pressão exercida pelo vapor do líquido; sob esta condição, adição de calor ou redução de pressão exercida pelo meio ambiente resulta na transformação do líquido em vapor sem elevar a temperatura. O termo "material de formação de matriz de vidro" refere-se aos compostos farmaceuticamente ativos ou excipientes farmaceuticamente adequados que se apresentam no estado amorfo depois da solidificação. O termo "material de envolvimento" refere-se às substâncias que têm a capacidade de revestir, en- cerrar, separar, proteger ou tornar inertes outros materiais . O termo "expansão" significa que a solução ou dispersão homogênea desenvolve um volume e superfície aumentados, induzidos por uma mudança na pressão e é desse modo caracterizada por uma estrutura coerente, lamelar, semelhante a espuma, esponja ou torta. O termo "poliol" em conexão com a presente invenção refere-se a um material retirado do grupo de carboidratos, tal como maltodextrina. O termo "goma" refere-se a um material que consiste de uma mistura de polissacarídeos, tais como xantano. O termo "polímero" refere-se a um material que é uma macromolécula (substância natural ou sintética) . Ele poderá ser um homopolímero (isto é, polieti-lenoglicol) ou um copolímero (isto é, polimetacrilato). O termo "inibidor de lípase" refere-se aos compostos que são capazes de inibirem a ação de lípa-ses, por exemplo, lípases gástricas e pancreáticas. Por exemplo, orlistat e lipstatin conforme descritos na patente U.S. N° 4.598.089 são potentes inibidores de lípases. O lipstatin é um produto natural de origem microbiana, e o orlistat é o resultado de uma hidroge-nação de lipstatin. Outros inibidores de lípases incluem uma classe de compostos comumente referidos como panclicinas. As panclicinas são análogos do orlistat (Mutoh et al, J. Antibiot., 47(12):1369-1375 (1994)). O termo "inibidor de lípases" refere-se igualmente aos inibidores de lipases sintéticos, por exemplo, descritos no pedido de patente internacional WO 99/34786 (Geltex Pharmaceuticals Inc.). Estes polímeros são caracterizados pelo fato de que eles foram substituídos com um ou mais grupos que inibem lípases. O termo "i-nibidor de lípases" também compreende sais desses compostos farmaceuticamente aceitáveis. 0 termo "inibidor de lípases" também se refere a 2-oxi-4H-3,1-benzoxazin-4-onas que foram descritas no pedido de patente internacional WO 00/40569 (Alizyme Therapeutics Ltd.), por exemplo, 2-deciloxi-6-metil-4H-3,l-benzooxazin-4-ona, 6-metil-2-tetradeciloxi-4H-3,l-benzoxazin-4-ona, e 2-hexadeciloxi-6-metil-4H-3,l-benzoxazin-4-ona. Com maior preferência, o termo "inibidor de lípases" refere-se a orlistat. A composição farmacêutica resultante é uma composição sólida ou semelhante a gel, preferencialmente uma composição sólida.

Opcionalmente, o processo é seguido por secagem e/ou resfriamento da composição. Este processo é especialmente útil para a preparação de composições farmacêuticas.

Preferentemente, a solução ou dispersão homogênea é expandida pela diminuição de pressão.

De acordo com uma concretização preferida, a solução ou dispersão homogênea é preparada por meio de um líquido e de um composto farmaceuticamente ativo ou de um excipiente farmaceuticamente adequado. Preferencialmente, a solução ou dispersão é preparada mediante a adição, ao liquido, de uma substância farmaceu-ticamente ativa e de um excipiente farmaceuticamente adequado. O liquido utilizado no processo supracitado deverá ser fácil de evaporar-se ou capaz de ser va-porizado e poderá ser selecionado a partir do grupo que consiste de água (isto é, água purificada, desionizada, destilada ou esterilizada) , soluções amortecedoras a-quosas ou isotônicas (isto é, amortecedor de carbonato de hidrogênio de pH 7,38), um meio nutriente ou caldo de cultura (isto é, caldo de peptona), álcoois (isto é, etanol ou álcool isopropilico), cetonas (isto é, aceto-na), éteres (isto é, dietil éster), hidrocarbonetos líquidos (isto é, octana), óleos (isto é, óleos essenciais, tais como óleo de camomila) e sintéticos (isto é, expansor de plasma, tais como dextranos), mas poderão não ficar limitados a estes. Da mesma maneira, misturas dos líquidos mencionados anteriormente poderão ser de utilidade para o processo de acordo com a presente invenção. Preferentemente, o líquido é um amortecedor aquoso e/ou uma solução isotônica. A dispersão homogênea poderá estar na forma de um colóide, sol, gel, cristal líquido, emulsão, pasta, suspensão ou de um ungüento.

As soluções ou dispersões homogêneas poderão ser preparadas pelo vazamento do líquido ou mistura de líquidos em um misturador planetário (ou outro comparável) seguido por dissolvimento e/ou dispersão do(s) composto(s) farmaceuticamente ativo(s) ou excipiente(s) farmaceuticamente adequado(s) no líquido ou mistura de líquidos até a dita dispersão homogênea ser preparada. Enquanto se mistura com o líquido ou mistura de líquidos, o(s) material(ais) poderão estar na condição seca, dissolvida, dispersada ou fundida. Depois disso ou posteriormente outros compostos, excipientes ou líquidos poderão ser adicionados.

De uma forma alternativa, as soluções ou dispersões homogêneas poderão ser preparadas pela colocação do(s) composto(s) farmaceuticamente ativo(s), excipiente (s) farmaceuticamente adequado(s) ou uma mistura dos mesmos em um misturador planetário (ou outro comparável) seguido por umedecimento, dissolvimento e/ou dispersão do(s) material(ais) com o solvente ou mistura de solventes até a referida solução ou dispersão homogênea ser preparada. Desse modo ou depois disso outros compostos, excipientes ou líquidos poderão ser adicionados. A fim de aperfeiçoar a homogeneidade da referida solução ou dispersão, especialmente quando o teor de sólidos é muito alto, o processo de mistura ou dispersão pode ser suportado pelo uso de, isto é, um misturador estático, micro fluidificador, homogeneiza-dor, dispositivos de amassar, forças de cisalhamento elevadas, ultra-som, um moinho de ungüento ou outros dispositivos conhecidos pela técnica. A viscosidade da referida solução ou dispersão homogênea poderá ser baixa ou elevada, a partir do momento que a massa permaneça capas de ser alimentada ou espalhada. A solução ou dispersão é transformada em uma estrutura expandida pela exposição da mesma a uma mudança na pressão, tal como mediante vácuo ou por sopro e é secada desse modo ou por contacto, convecção, radiação, sonificação, alta freqüência, gás seco (quente ou frio) ou com o auxilio de determinados dessecan-tes tais como solventes orgânicos, gel de silica e assemelhados. De uma maneira mais detalhada, a dita solução ou dispersão homogeneizada é normalmente bombeada, distribuída, espalhada ou colocada em uma placa, peneira, correia, rolo ou assemelhado, ou em um invólucro de cápsula, pacote de vesícula, frasco, pote, seringa ou outra forma adequada. Então, quase imediatamente (processo contínuo) ou depois de um curto período de tempo (processo de batelada) uma mudança controlada na pressão conduz à dita estrutura expandida. Desse modo, condições de baixa pressão entre 30 e 150 Torr são adequadas para proporcionarem excelente densidade do material solidificado resultante. De acordo com o líquido ou mistura de líquidos usada e com a temperatura escolhida, a expansão pode ser realizada pela ajus-tagem das condições de pressão de uma maneira em que a dita solução homogeneizada ou dispersão não entrará em ebulição. Na dependência da composição utilizada, si- multaneamente ou depois de estabilização da dita estrutura expandida, as condições de pressão poderão ser variadas , a temperatura poderá ser alterada, ou cada processo de secagem conhecido dentro da técnica poderá ser aplicado para obter-se o nivel de solvente residual desejado. A secagem poderá compreender um processo interno ou externo e poderá ser sustentada por vibração, fluidificação ou qualquer outra espécie de técnica amplamente conhecida que possa ajudar a remover o fluido, solvente ou a fase de gás saturado. A variação de temperatura e/ou as condições de pressão descritas anteriormente poderão ser realizadas em diversas etapas (processo de batelada) ou em diferentes zonas (processo continuo), em que uma etapa de resfriamento final poderá ser incluída.

Para se obterem a forma, densidade e estabilidade desejadas para a dita estrutura expandida, a ebulição do liquido tem de ser evitada. A estrutura seca e opcionalmente resfriada termina após um longo período de prateleira e pode ser facilmente cortada, triturada, moída respectivamente pulverizada, em um pó de livre escoamento que, por um lado, proporciona fácil processamento a jusante tal como, por exemplo, aglomeração a úmido ou a seco, granulação(fundida), deformação, formação de comprimidos, compactação, formação de pílulas, encapsulamento ou qualquer outra espécie de processo de enchimento e, por outro lado, possui excelentes propriedades de reconstituição em líquidos frios ou temperados ou fluidos corpóreos, pelo que são mantidas as propriedades e eficácia de quaisquer compostos farmaceuticamente ativos ou excipientes farmaceutica-mente adequados revestidos. O novo processo descrito para se prepararem composições farmacêuticas proporciona, além disso, a possibilidade de se criar a estrutura expandida, suficientemente densa, diretamente na sua formulação ou no acondicionamento final pronto para o uso. O processo inicial para se criar a secar a referida estrutura expandida poderá ser por bateladas (por exemplo, em um forno de secagem a vácuo) ou continuamente (por exemplo, em uma correia de secagem a vácuo) ou com o auxilio de outras tecnologias que sejam conhecidas dentro da técnica.

De acordo com uma concretização preferida, o composto da etapa a) é um composto farmaceuticamente ativo. De acordo com uma outra concretização preferida, o composto da etapa a) compreende um excipiente farmaceuticamente adequado.

Mais especificamente, a presente invenção refere-se a um processo para se preparar uma composição farmacêutica que compreende as etapas de: a) preparar uma solução ou dispersão homogênea pela mistura de um composto farmaceuticamente ativo e/ou um excipiente farmaceuticamente adequado com um liquido ou uma mistura de líquidos em uma quantidade suficiente para criar uma dispersão homogênea, b) expor a dispersão a uma mudança na pressão sem ebulição, e c) opcionalmente secar e/ou refrigerar a composição.

Os processos supra também poderão compreender as etapas de a) preparar uma solução ou dispersão homogênea pela mistura de um composto farmaceuticamente ativo e um liquido ou uma mistura de líquidos em uma quantidade suficiente para criar uma solução ou dispersão homogênea, b) expor a solução ou dispersão a uma mudança na pressão sem ebulição, e c) opcionalmente secar e/ou refrigerar a composição. 0 processo descrito anteriormente é especialmente útil para a preparação de composições farmacêuticas. Compostos farmaceuticamente ativos adequados para este processo poderão não ser limitados a qualquer grupo especial. 0 processo descrito anteriormente para se prepararem composições farmacêuticas é basicamente suposto como sendo uma ferramenta poderosa sempre que problemas fisico-químicos, técnicos, galênicos ou bio-farmacêuticos ocorrem durante ou depois do desenvolvimento de produtos farmaceuticamente relevantes (isto é, drogas, medicamentos, vitaminas, dispositivos medicinais) . Não obstante, os inibidores de lípases são os compostos especialmente preferidos para serem usados no processo exposto anteriormente, preferenciaimente or-listat. O Orlistat, um inibidor de lipases gas-trintestinal, também conhecido como orlistat, é um composto conhecido de utilidade para o controle ou prevenção de obesidade e hiperlipidemia. Vide a patente U.S. N° 4.598.089, concedida em 1 de julho de 1986, que também expõe processos para a produção de orlistat, e a patente U.S. N° 6.004.996, que expõe composições farmacêuticas apropriadas. Outras composições farmacêuticas adequadas encontram-se descritas, por exemplo, nos pedidos de patentes internacionais WO 00/09122 e WO 00/09123.

Outros exemplos para compostos farmaceuti-camente ativos são os inibidores de neuraminidase, por exemplo, sensibilizadores de oseltamivir e insulina, por exemplo, 5-[7-[2-(5-metil-2-fenil-oxazol-4-il)-etóxi]-benzotiofeno-4-metil[-2,4-tiazolidinediona ou seu sal de sódio. Estes compostos são conhecidos na técnica e encontram-se descritos, por exemplo, nos pedidos de patentes européias Nos. 96912404.9 e 99117934.2, e no pedido de patente internacional WO 94/27995, respectivamente.

De acordo com uma concretização preferida da presente invenção, as soluções ou dispersões expostas anteriormente compreendem ainda um material de formação de matriz de vidro ou envolvimento. Preferencialmente, o material de formação de matriz de vidro ou envolvimento é um poliol, goma, polímero, ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis. O material de formação de matriz de vidro ou envolvimento poderá estar na forma de um composto farmaceuticamente ativo, altamente dispersado quando cristalino, respectivamente, solidificado no estado a-morfo ou do excipiente farmaceuticamente adequado, pre-ferentemente um poliol, por exemplo, um carboidrato. 0 material de formação de matriz de vidro ou envolvimento poderá ser amorfo, parcialmente ou plenamente cristalino . O carboidrato como excipiente farmaceuticamente adequado poderá ser selecionado a partir do grupo que consiste de, por exemplo, maltodextrina, tre-alose, celobiose, glicose, fructose, maltulose, iso-maltulose, lactulose, maltose, gentobiose, lactose, i-somaltose, maltilol, lactilol, eritritol, palatinitol, xilitol, manitol, sorbitol, dulcitol e ribitol, sacarina, rafinose, gentianose, planteose, verbascose, sta-quiose, melezitose, dextrano e ainda inositol, mas poderá não ficar limitado a estes. De acordo com uma concretização preferida, o carboidrato é maltodextrina. De acordo com uma outra concretização preferida, o carboidrato é trealose. De acordo com uma outra concretização preferida, o carboidrato é maltilol. O termo "maltodextrina" preferentemente refere-se, por exemplo, a Glucidex Roquette, o termo "trealose" preferencialmente refere-se a, por exemplo, Trehalose Merck, e o termo maltilol preferentemente refere-se, por exemplo, a Maltisorb Roquette.

Outros excipientes farmaceuticamente adequados para o uso poderão ser selecionados a partir do grupo de polímeros, gomas e os seus sais, tais como po-lietilenoglicol; amido modificado ou substituído (por exemplo, amido gelatinizado, hidroxietil amido, amidoc-tenilsuccinato de sódio, inulin e assemelhados); celulose modificada ou substituída (por exemplo, metilcelu-lose, etilcelulose, hidroxietil celulose, hidroxipropil celulose, hidroxipropilmetil celulose, ftalato de hi-droxipropilmetil celulose, carboximetilcelulose de sódio, ftalato de acetato de sódio e assemelhados); povi-dona; álcool de polivinilo; goma de acácia; carbômero; ácido algínico; ciclodextrinas; gelatina; goma de guar; goma de welan; goma de gelan; goma de tara; goma de al-farroba; fibras (isto é, pectina); goma de musgo da Irlanda; glucomanan; polimetacrilatos; alginato de propi-leno glicol; goma-laca; alginato de sódio; goma de xan-tano de adraganto e quitosan, mas não se ficando limitado a estes.

Alguns dos materiais mencionados poderão ser plenamente amorfos ou poderão também apresentar-se no estado parcialmente ou plenamente cristalino. 0 processo descrito anteriormente também é de utilidade para a preparação de composições farmacêuticas em que um excipiente farmaceuticamente adequado é preparado de acordo com o processo descrito anterior- mente. Qualquer excipiente farmaceuticamente adequado para esta espécie de processo poderá ser geralmente selecionado a partir de todos os grupos de adjuvantes possíveis que ajudam a transformar o composto farmaceu-ticamente ativo na sua formulação final, modificar ou otimizar a sua eficácia, mudar as suas propriedades, imobilizar as suas moléculas ou preservar a sua estabilidade. A invenção é apropriada para aperfeiçoar as propriedades desejáveis de um excipiente farmaceuticamente adequado, bem como ocultar propriedades indesejáveis. Alguns dos grupos de excipientes farmaceuticamente adequados preferidos compreendem compostos que são selecionados a partir de solventes, solubilizantes, intensificadores de dissolvimento, agentes de formação de sais, sais (voláteis), amortecedores, agentes efervescentes, agentes de estabilização, formadores de gel, agentes tensoativos, lípides, ácidos graxos, antioxi-dantes, sinergistas, agentes de quelação, preservativos, enchimentos, agentes de intumescimento, veículos, adsorventes, aglutinantes, desintegrantes, deslizantes, lubrificantes, agentes de separação, promotores de escoamento, agentes de revestimento, agentes de retardamento, agentes de coloração, pigmentos, agentes de a-juste/ocultamento de odor e sabor, intensificadores de ressorção, agentes de ajuste de umidade, agentes de floculação, e outros assemelhados.

Particularmente, a invenção refere-se aos processos mencionados anteriormente, em que o composto farmaceuticamente ativo é selecionado a partir do grupo que consiste, por exemplo, de moléculas, drogas, vitaminas, minerais, elementos residuais, enzimas, células, soros, vacinas, proteínas, vírus, bactérias, ácidos nu-cléicos, complexos, lipossomas ou nanopartículas, mas não ficando limitada a estes.

Especialmente, a presente invenção refere-se aos processos em que a solução ou dispersão compreende um agente tensoativo. Agentes tensoativos no sentido da presente invenção referem-se aos excipientes farmaceuticamente adequados com propriedades emulsiona-doras, estabilizadoras, solubilizadoras, umedecedoras, antiespuma ou de dispersão. Estes adjuvantes são dotados de um caráter anfifílico e influenciam a tensão in-terfacial entre diferentes fases. O termo "agente tensoativo" compreende agentes tensoativos aniônicos ou co-emulsionadores (isto é, detergentes, sulfonatos, sulfato lauril de sódio, docusato de sódio, caseinato de sódio, sais de ácidos graxos), agentes tensoativos catiônicos (isto é, aminas quaternárias, cloreto de ce-tilpíridina), agentes tensoativos não-íônicos (isto é, ésteres de ácidos graxos de polioxietileno, por exemplo, estearato de polioxil 40, ésteres de ácidos graxos de sacarina, álcool cetílico, ésteres de ácidos graxos, álcool cetoestearílico, colesterol, ésteres de ácidos graxos de sorbitan, polissorbatos, poloxamer, succinato de polietilenoglicol de tocoferil) e agentes tensoativos anfóteros (isto é, fosfolipídios, anfolitos, prote- ínas) . De acordo com uma concretização preferida, o agente tensoativo é um fosfolipidio. Preferentemente, o agente tensoativo selecionado a partir do grupo que consiste de sulfato lauril de sódio, docusato de sódio, caseinato de sódio, sais de ácidos graxos, aminas quaternárias, cloreto de cetilpiridinio, ésteres de ácidos graxos de polioxietileno, ésteres de ácidos graxos de sacarina, álcool cetilico, ésteres de ácidos graxos, álcool cetoestearilico, colesterol, ésteres de ácidos graxos de sorbitan, polissorbatos, poloxâmeros, succi-nato de polietileno glicol de tocoferil, e fosfolipi-dios.

Mais especificamente, o processo descrito anteriormente refere-se às soluções e dispersões que compreendem de 3 a 99,99% p/p solvente(s) e 0,01 a 97% p/p de composto(s) farmaceuticamente ativo(s) ou 0,01 a 97% p/p de excipiente(s) farmaceuticamente adequado(s). A invenção também se refere a um processo, tal como descrito anteriormente, em que a solução ou dispersão compreende de 3 a 99, 98% p/p de solvente (s), 0,01 a 96,99% p/p de composto(s) farmaceuticamente ativo(s), e 0,01 a 96,99 p/p de excipiente(s) farmaceuticamente ad-quado(s). Além disso, as soluções ou dispersões descritas anteriormente poderão compreender de 3 a 99,98% p/p de solvente, 0,01 a 96, 99% p/p de composto farmaceuticamente ativo, e 0,01 a 96, 99% p/p de um poliol. Com maior preferência, as soluções ou dispersões descritas anteriormente poderão ser preparadas a partir de 3 a 99, 97% p/p de solvente, 0,01 a 96, 98% p/p de composto farmaceuticamente ativo, 0,01 a 96,98% p/p de po-liol e 0,01 a 96,98% p/p de um agente tensoativo. Além disso, a invenção refere-se aos processos descritos anteriormente, em que a solução ou dispersão compreende de 3 a 99,98% p/p de solvente, 0,01 a 96,99% p/p de ex-cipiente farmaceuticamente adequado e 0,01 a 96,99% p/p de um poliol, e aos processos em que a solução ou dispersão compreende de 3 a 99,98% p/p de água ou misturas de água/etanol, 0,01 a 96,99% p/p de fosfolipidio e 0,01 a 96,99% p/p de maltodextrina. A invenção também se refere aos processos descritos anteriormente, em que a solução ou dispersão compreende de 3 a 99,98% p/p de solvente, 0,01 a 96,99% p/p de composto farmaceuticamente ativo e 0,01 a 96,99% p/p de um excipiente farmaceuticamente adequado. Além disso, a invenção refere-se aos processos descritos anteriormente, em que a solução ou dispersão compreende de 5 a 95% p/p de água ou uma mistura de água/etanol, 1 a 91% de orlistat, 3,9 a 93,9% de maltodextrina e 0,1 a 90,1% p/p de um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis tais como descritos anteriormente. Uma concretização especialmente preferida da presente invenção refere-se a um processo em que a solução ou dispersão é preparada a partir de 5 a 95% p/p de solvente, preferencialmente água ou misturas de água/etanol, 1 a 91% p/p de orlistat, 3,9 a 93,9% p/p de maltodextrina e 0, 1 a 90,1% p/p de éster de ácidos graxos de polioxietileno. Uma outra concre- tização preferida da presente invenção refere-se refe-re-se aos processos descritos anteriormente em que a solução ou dispersão compreende de 5 a 95% p/p de água ou misturas de água/etanol, 1 a 91% p/p de orlistat, 1 a 91% p/p de lípides, preferencialmente trimiristina, 2,9 a 92,9% p/p de maltodextrina e 0,1 a 90,1% p/p de éster de ácidos graxos de polioxietileno. Além disso, a invenção refere-se aos processos descritos anteriormente, em que a solução ou dispersão compreende de 3 a 99,98% p/p de álcool de isopropil, 0,01 a 96,99% p/p de oseltamivir, e 0,01 a 96,99% p/p de polimetacrilato.

Particularmente, o processo exposto anteriormente refere-se à preparação de composições, a solução ou dispersão é preparada pelo vazamento do solvente ou mistura de solventes em um misturador, por e-xemplo, um misturador planetário ou outros dispositivos misturadores adequados conhecidos na técnica, opcionalmente adicionar um agente tensoativo ou outros excipi-entes adequados e distribui-los no solvente ou mistura de solventes. Depois da dispersão do(s) composto(s) farmaceuticamente ativo(s) ou do(s) excipiente (s) far-maceuticamente adequado(s) homogeneamente dentro do fluido, a solução ou dispersão final desenvolve-se ao adicionar-se opcionalmente o poliol ou outros excipien-tes adequados escalonadamente e mediante agitação, mistura, raladura ou amassamento continuamente- Na dependência da viscosidade, a desaglomeração de partículas poderá ser otimizada mediante utilização, por exemplo, de um homogeneizador ou um moinho de ungüentos. A dimensão de partícula intrínseca poderá ser controlada por meio de difração a laser ou com um "medidor de tri-turação" (bloco de metal com uma ranhura graduada e um raspador). A seqüência de etapas de processamento é variável e poderá ser alterada, se for apropriado. A viscosidade das soluções ou dispersões poderá ser aumentada ou diminuída pela adição de um ou mais excipi-entes farmaceuticamente adequados.

De acordo com uma concretização preferida da presente invenção, a expansão poderá ser realizada dentro de uma faixa de temperaturas de 20 a 35°C e uma redução de pressão de 30 a 150 Torr, com maior preferência de 30 a 45 Torr. Isto pode ser realizado pela dispersão da solução ou dispersão homogênea em placas ou de maior preferência peneiras, crivos ou malhas e colocando-as em um forno de secagem a vácuo (ou um outro dispositivo adequado conhecido na técnica) que é temperado na faixa de 20 a 35°C. Com relação à temperatura selecionada, redução de pressão na faixa de 30 a 150 ou com maior preferência de 30 a 45 Torr cria a estrutura expandida, densa, desejada, sem ebulição. Naturalmente, na dependência do solvente ou mistura de solventes usados, as condições de temperatura e pressão poderão ser variadas, pressupondo-se que o líquido evaporado não entrará em ebulição durante a etapa de expansão. De acordo com a presente invenção, simultaneamente com a solidificação da estrutura expandida ou de- pois da mesma, uma etapa de secagem e/ou de resfriamento adicional poderá ser realizada, ao fazerem-se variar as condições de temperatura e/ou de pressão.

Um processo de secagem poderá ser um processo interno ou externo e a temperatura de secagem poderá ser mais alta ou mais baixa do que a temperatura de expansão. A pressão de secagem poderá ser mais alta ou mais baixa do que a pressão de expansão. A secagem poderá ser suportada por vácuo, aquecimento, sublima-ção, vibração, fluidificação, radiação, contacto, convecção, sonificação, alta freqüência, gás seco (quente ou frio) ou com o auxilio de alguns dessecantes (isto é, solventes orgânicos, gel de silica e assemelhados) ou qualquer outra espécie de técnica amplamente conhecida que ajude a remover o fluido solvente ou a fase de gás saturado. De acordo com a presente invenção, depois da expansão e secagem opcional da estrutura, poderá ser aplicada uma etapa de refrigeração adicional. A temperatura de refrigeração poderá ser mais alta ou mais baixa do que 0°C e mais baixa do que a temperatura de secagem. O processo de resfriamento poderá ser um processo interno ou externo. Naturalmente, a expansão, secagem e/ou resfriamento opcionais da estrutura é/ou são realizados em diversas etapas (processo de batela-das) ou em diferentes zonas (processo continuo). Um processo continuo poderá ser realizado com uma correia de secagem a vácuo, um rolo de secagem a vácuo ou outros dispositivos adequados tais como são conhecidos na técnica. A presente invenção refere-se igualmente às composições que podem ser obtidas por meio dos processos expostos anteriormente.

As composições que podem ser obtidas de acordo com a presente invenção podem ser caracterizadas por ensaio, volume, densidade (preferencialmente densidade de massa do material triturado), distribuição de dimensão de partícula, medição de superfície, umidade relativa, nível de solvente residual, teor de material sólido, umectabilidade, solubilidade, estabilidade, tempo de desintegração, características de liberação, difração aos raios-X, sorção de vapor dinâmica, micro-calorimetria, termogravimetria, calorimetria de exploração diferencial, e assemelhados. Preferentemente, as composições facilmente secadas e trituradas, expandidas, que podem ser obtidas pela presente invenção são caracterizadas por um nível de solvente residual situado entre 0,1 e 99,9%, com maior preferência entre 1 e 10% e com maior preferência entre 2 e 5% p/p. A densidade de massa (vazada) situa-se entre 0,1 e 0,9, com maior preferência entre 0,2 e 0,8 e com maior preferência entre 0,3 e 0,6 g/cm3. A distribuição de dimensão de partícula destas composições expressa como o "valor d' (63,2%)", poderá situar-se entre 50 e 600, com maior preferência entre 200 e 400 pia.

Especialmente, a presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica que compreende 0,2 a 10% p/p de água residual ou misturas de água/etanol, 1 a 96% p/p de orlistat, 3,7 a 98,7% p/p de maltodextrina ou maltitol e 0,1 a 95,1% p/p de um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis tais como descritos anteriormente, por exemplo, um éster de ácido graxo de po-lioxietileno. Além disso, a presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica a qual compreende de 0,2 a 10% p/p de álcool de isopropil residual, 1 a 98,8% p/p de oseltamivir, ela 98,8% p/p de polimeta-crilato.

As composições mencionadas anteriormente são caracterizadas por serem dotadas de um nivel de solvente residual situado entre 0,1 e 99,9% p/p, com maior preferência entre 0,2 e 10% p/p e com maior preferência ainda entre 1 e 5% p/p. A densidade de massa (vazada) situa-se entre 0,1 e 0,9, com maior preferência entre 0,2 e 0,8, e ainda com maior preferência entre 0,3 e 0,6 g/cm3. A distribuição de dimensão de partícula destas composições poderá ser expressa como "valor d' (63,3%)" entre 50 e 600, com maior preferência entre 200 e 400 μιη.

As composições que podem ser obtidas de acordo com os processos expostos anteriormente poderão ser sopradas, trituradas por corte, peneiradas, moídas, picadas, pulverizadas ou fragmentadas em um pó (escoamento livre). O pó poderá ser misturado, combinado, mesclado, granulado, levado à forma de comprimidos ou processado com um ou mais compostos farmaceuticamente ativos ou excipientes farmaceuticamente adequados. As composições poderão ser processadas em uma poeira, aerossol, pó, grânulo, pílula, comprimido, drágea, cápsula, solução seca, xarope seco, emulsão seca, suspensão seca ou outras conhecidas na técnica.

As composições que podem ser obtidas de acordo com a invenção poderão ser preparadas diretamente em sua formulação e forma de dosagem final, respectivamente e com maior preferência diretamente em sua embalagem. A forma de dosagem poderá ser selecionada a partir do grupo que consiste de um xerogel, comprimido ou cápsula, mas poderá não ficar limitada a estas. A forma de dosagem também poderá ser diretamente preparada no seu acondicionamento. O acondicionamento poderá ser selecionado a partir do grupo que consiste de uma embalagem vesicular, frasco, pote, sachê ou seringa, mas poderá não ficar limitado a estes. O produto final correspondente aos processos da presente invenção poderá ser uma droga, medicamento, vitamina, bebida instantânea ou dispositivo medicinal, mas poderá não ficar limitado a estes. O orlistat é preferentemente administrado oralmente a partir de 60 a 720 mg por dia em doses divididas por duas ou três vezes ao dia. A preferência é por aquela em que de 120 a 360 mg, com maior preferência de 120 a 180 mg por dia de um inibidor de lípases é administrado a um paciente, preferencialmente em doses divididas de duas ou, particularmente, três vezes ao dia. 0 paciente é preferentemente um ser humano obeso ou muito pesado, isto é, um ser humano com um índice de massa corpórea de 25 ou maior. De uma maneira geral, prefere-se que o inibidor de lípases seja administrado dentro de cerca de uma ou duas horas da ingestão de um alimento que contém gordura. De uma maneira geral, para se administrar um inibidor de lípases tal como definido anteriormente, prefere-se que o tratamento seja administrado a um ser humano que tenha um forte histórico familiar de dispepsia funcional e tenha alcançado um índice de massa corpórea de 25 ou maior.

Além disso, a invenção refere-se ao uso das composições definidas mais adiante para a preparação de drogas, medicamentos, vitaminas, dispositivos medicinais e assemelhados, de utilidade para o tratamento e prevenção de distúrbios tais como mencionados anteriormente. A invenção será ilustrada em seguida de forma detalhada pelos exemplos seguintes. EXEMPLOS Exemplo 1 A) Dispersão Este exemplo descreve uma composição de acordo com a invenção que inclui orlistat como composto farmaceuticamente ativo. A quantidade de solvente necessário para a preparação da dispersão homogênea é expressa como percentagem de massa seca (p/p). O teor de solvente original dos materiais brutos não foi levado em consideração. Esta composição foi usada para aperfeiçoar a fluência, umectabilidade, capacidade de dispersão, eficácia e estabilidade do composto farmaceuti-camente ativo. Adicionalmente, torna-se possível um fácil processamento a jusante em um pó respectivamente em cápsulas ou comprimidos (pela redução da quantidade de maltodextrina para 80% e mistura do pó resultante com 3% de polietilenoglicol): Orlistat 10,0% p/p Trimyristin 5,0% p/p Estearato de Polyoxyl 40 2,0% p/p Maltodextrina 83,0% p/p Água 22,5% p/p B) Expansão Com o auxílio de uma seringa, 100 g de dispersão homogênea foram espalhados em uma peneira (dimensão de malha 0,5 mm) em sucessões. A peneira foi colocada em um forno de secagem a vácuo (Heraeus VT 5050 EK) que foi temperado para 25°C. A pressão de câmara foi abaixada para 30 Torr (Leybold Heraeus TRIVAC D8B; COMAT AG DPI 700) . Depois de 5 minutos, a expansão da estrutura foi completada. C) Secagem Pela medição da massa e temperatura de câmara (AOiP PJN 5210) estas condições foram fixadas durante 30 minutos. Então, mantendo-se as mesmas condições de pressão, a temperatura da câmara foi elevada para 50°C. O processo foi sustado depois de completados 90 minutos, quando a temperatura de massa alcançou o limite de 35°C desejado. O teor de solvente residual pode ser ajustado de acordo com a quantidade necessária para processamento ulterior.

Exemplo 2 A) Dispersão Este exemplo descreve uma composição de acordo com a invenção que inclui oseltamivir como composto farmaceuticamente ativo. A quantidade de solvente necessário para a preparação da dispersão homogênea é expressa como percentagem de massa seca (p/p). O teor de solvente original dos materiais brutos não foi levado em consideração. Esta composição foi usada para desempenhar uma dissimulação de sabor, aperfeiçoar a estabilidade e vida de prateleira, para reduzir efeitos colaterais e para evitar incompatibilidades: Oseltamivir 10,0% p/p Polimetacrilato 90,0% p/p Álcool isopropilico 80,0% p/p B) Expansão 100 g de dispersão homogênea foram espalhados em uma placa em sucessões. A placa foi colocada em um forno de secagem a vácuo (Heraeus VT 5050 EK) . Sob temperatura ambiente a pressão de câmara foi abaixada para 45 Torr (Leybold Heraeus TRIVAC D8B; COMAT AG DPI 700). Depois de 5 minutos, a expansão da estrutura foi completada. C) Secagem Mantendo-se as mesmas condições de temperatura e pressão, a estrutura expandida foi secada depois de completados 180 minutos.

Exemplo 3 A) Dispersão Este exemplo descreve uma composição de acordo com a invenção que inclui fosfolipidio como ex-cipiente farmaceuticamente adequado. A quantidade de solvente necessário para a preparação da dispersão homogênea é expressa como percentagem de massa seca (p/p) . O teor de solvente original dos materiais brutos não foi levado em consideração. Esta composição foi usada para evitar problemas de estabilidade e incompatibilidades : Lecitina 30,0% p/p Maltodextrina 70,0% p/p Água 40,0% p/p B) Expansão 100 g de dispersão homogênea foram espalhados em uma peneira (dimensão de malha 0,5 mm) em sucessões. A peneira foi colocada em um forno de secagem a vácuo (Heraeus VT 5050 EK). Sob temperatura ambiente a pressão de câmara foi abaixada para 30 Torr (Leybold Heraeus TRIVAC D8B; COMAT AG DPI 700). Depois de 5 minutos, a expansão da estrutura foi completada. C) Secagem Pela medição da massa e temperatura de câmara (AOiP PJN 5210) estas condições foram fixadas durante 30 minutos. Então, mantendo-se as mesmas condições de pressão, a temperatura da câmara foi elevada para 35°C. O processo foi sustado depois de completados 120 minutos.

Exemplo 4: Forma de Dosagem Preparada Diretamente A) Dispersão Este exemplo descreve uma composição pla-cebo, respectivamente a preparação direta de sua forma de dosagem final de acordo com a invenção que inclui maltodextrina e hidroxipropilmetil celulose como exci-pientes farmaceuticamente aceitáveis. A quantidade de solvente necessário para a preparação da dispersão homogênea é expressa como percentagem de massa seca (p/p) . O teor de solvente original dos materiais brutos não foi levado em consideração. Esta composição foi usada para demonstrar a capacidade de manufatura, estabilidade e uniformidade de peso das formas de dosagem preparadas diretamente em um acondicionamento de vsesiculas: Maltodextrina 20,0% p/p Hidroxipropilmetil celulose 20,0% p/p Água 60,0% p/p B) Expansão 50 g de dispersão homogênea foram vazados (dose: 325 mg de massa seca) nas cavidades de pilhas de vesiculas de comprimidos de PVC. Depois da cobertura com uma peneira (dimensão de malha 0,5 mm) as pilhas de vesiculas foram colocadas em um forno de secagem a vácuo (Heraeus VT 5050 EK) . Sob temperatura ambiente a pressão de câmara foi abaixada para 75 Torr (Leybold Heraeus TRIVAC D8B; COMAT AG DPI 700) . Depois de 15 minutos, a expansão da estrutura foi completada. C) Secagem Pela medição da massa e temperatura de câmara (AOiP PJN 5210) , a temperatura da câmara foi aumentada para 50°C durante cerca de 120 minutos.

Os comprimidos de espuma secados facilmente caíram com facilidade a partir da embalagem de vesícula virada, exibiram uma superfície lisa, boa estabilidade física respectivamente baixa friabilidade e uma uniformidade de peso satisfatória (n=10; mv=323,7 mg; sd=± 2,6%).

Claims (10)

1. Processo para a preparação de uma composição farmacêutica na forma de estruturas semelhantes à esponja ou espuma e porosas, caracterizado pelo fato de compreender as seguintes etapas: a) a preparação de uma solução ou uma dispersão homogênea selecionada dentre: . uma solução ou dispersão preparada a partir de 5 a 95%, em peso, de água ou uma mistura de água/etanol, de 1 a 91%, em peso, de orlistat, de 3,9 a 93,9%, em peso, de maltodextrina, e de 0,1 a 90,1%, em peso, de um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis; . uma solução ou dispersão preparada a partir de 5 a 95%, em peso, de água ou uma mistura de água/etanol, de 1 a 91%, em peso, de orlistat, de 3,9 a 93,9%, em peso, de maltodextrina, e de 0,1 a 90,1%, em peso, de éster de ácido graxo de polioxietileno; . uma solução ou dispersão preparada a partir de 5 a 95%, em peso, de água ou misturas de água/etanol, de 1 a 91%, em peso, de orlistat, de 1 a 91%, em peso, de trimiristin, de 2,9 a 92,9%, em peso, de maltodextrina, e de 0,1 a 90,1%, em peso, de éster de ácido graxo de polioxietileno; ou . uma solução ou dispersão preparada a partir de 3 a 99,98%, em peso, de álcool isopropilico, de 0,01 a 96,99%, em peso, de oseltamivir, e de 0,01 a 96,99%, em peso, de polimetacrilato; e, em seguida, b) a expansão da solução ou dispersão homogênea em um forno de secagem a vácuo pela exposição da mesma a uma redução de pressão até 4 kPa (30 Torr) a 6 kPa (45 Torr) e a uma temperatura de 20°C a 35°C, sob condições tais que a solução ou a dispersão homogênea não entre em ebulição; c) a estabilização da solução ou dispersão homogênea expandida para formar a composição farmacêutica; e d) a secagem e/ou o resfriamento da composição em uma correia de secagem à vácuo ou um rolo de secagem à vácuo; sendo que a composição farmacêutica tem um nivel de solvente residual entre 0,1 e 10%, em peso; uma densidade mássica (vazada) entre 0,1 e 0,9 g/cm3, após ser prontamente seca e moída; e uma distribuição de tamanhos de partículas entre 50 e 600 μιη, após ser prontamente seca e moída.

2. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a composição é preparada diretamente em uma forma de dosagem final.

3. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que a composição é preparada diretamente no seu acondicionamento.

4. Composição farmacêutica, sob a forma de uma composição em estrutura coerente lamelar, espumosa, esponjosa, ou semelhante à massa de bolo, obtida de acordo com o processo definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada pelo fato de compreender de 0,2 a 10%, em peso, de água residual ou uma mistura de água/etanol, de 1 a 90%, em peso, de orlistat, de 3,7 a 98,7%, em peso, de maltodextrina, e de 0,1 a 95,1%, em peso, de um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.

5. Composição, de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de compreender um éster de ácidos graxos de polioxietileno.

6. Composição farmacêutica, sob a forma de uma composição em estrutura coerente lamelar, espumosa, esponjosa, ou semelhante à massa de bolo, obtida de acordo com o processo definido em qualquer uma das reivindicações 1, 2 ou 3, caracterizada pelo fato de compreender de 0,2 a 10%, em peso, de álcool isopropílico residual, de 1 a 98,8%, em peso, de oseltamivir, e de 1 a 98,8%, em peso, de polimetacrilato.

7. Composição farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 4, 5 ou 6, caracterizada pelo fato de que tem uma densidade mássica (vazada) de 0,1 a 0,9 g/cm3 após ser prontamente seca e molda.

8. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 4, 5 ou 6, caracterizada pelo fato de ter uma distribuição de tamanhos de partículas entre 50 e 600 pm após ser prontamente seca e moída.

9.

Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 4, 5 ou 6, caracterizada pelo fato de que tem um nível de solvente residual de 0,1 a 10%.