BR122024019819A2

BR122024019819A2 - Compostos de aminoácidos, seus usos e composição farmacêutica dos mesmos

Info

Publication number: BR122024019819A2
Application number: BR122024019819-3A
Authority: BR
Inventors: Jacob CHA; Chengguo Dong; Timothy HOM; Lan Jiang; Katerina Leftheris; Hui Li; David J. Morgans Jr.; Manuel Munoz; Maureen REILLY; Yajun ZHENG
Original assignee: Pliant Therapeutics, Inc.
Priority date: 2018-03-07
Filing date: 2019-03-07
Publication date: 2024-11-05

Abstract

A invenção se refere a compostos de fórmula (A) e fórmula (I): ou um sal do mesmo, em que R1, R2, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, q e p são como aqui descritos. Os compostos de fórmula (A), fórmula (I) e composições farmacêuticas dos mesmos são inibidores da integrina αvβ6 que são úteis para o tratamento de fibrose, tal como fibrose pulmonar idiopática (IPF) e pneumonia intersticial não específica (NSIP).

Description

REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS RELACIONADOS

[001] Este pedido reivindica o benefício prioritário do Pedido de Patente Provisório dos Estados Unidos n° 62/639.988, depositado em 7 de março de 2018, e 62/690.933, depositado em 27 de junho de 2018. As divulgações desses pedidos são aqui incorporadas por referência em sua totalidade.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

[002] A fibrose, uma característica patológica de muitas doenças, é causada por uma disfunção na capacidade natural do corpo de reparar tecidos danificados. Se não for tratada, a fibrose pode resultar em cicatrizes de órgãos vitais, causando danos irreparáveis e eventual falência de órgãos.

[003] Pacientes com doença hepática gordurosa não alcoólica (DHGNA) podem progredir de esteatose simples para esteato-hepatite não alcoólica (NASH) e, em seguida, fibrose. Embora a fibrose hepática seja reversível em seus estágios iniciais, a fibrose hepática progressiva pode levar à cirrose.

[004] A fibrose renal, caracterizada por glomeruloesclerose e fi brose tubulointersticial, é a manifestação comum final de uma ampla variedade de doenças renais crônicas (DRC). Independentemente das causas iniciais, a DRC progressiva frequentemente resulta em cicatri- zação generalizada do tecido que leva à destruição do parênquima renal e insuficiência renal em estágio final, uma condição devastadora que requer diálise ou substituição renal.

[005] A esclerodermia abrange um espectro de condições com- plexas e variáveis caracterizadas principalmente por fibrose, alterações vasculares e autoimunidade. O espectro de doenças da esclero- dermia compartilha a característica comum da fibrose, resultando no endurecimento ou espessamento da pele. Para alguns pacientes, esse endurecimento ocorre apenas em áreas limitadas, mas para outros, pode se espalhar para outros órgãos principais.

[006] Após o infarto do miocárdio, a remodelação estrutural car díaca está associada a uma reação inflamatória, resultando na formação de cicatriz no local do infarto. Esta formação de cicatriz é resultado da deposição de tecido fibrótico, que pode levar à redução da função cardíaca e interrupção da atividade elétrica dentro do coração.

[007] A doença de Crohn é uma doença crônica de etiologia des conhecida que tende a progredir mesmo no contexto de tratamento médico ou cirúrgico. A fibrose intestinal está entre as complicações mais comuns da doença de Crohn, resultando na formação de estenose no intestino delgado e no cólon.

[008] A fibrose pulmonar idiopática (IPF) é uma doença crônica, progressiva e fibrosante de etiologia desconhecida, que ocorre em adultos e é limitada aos pulmões. Na IPF, o tecido pulmonar torna-se espesso, rígido e com cicatrizes. Conforme a fibrose pulmonar progride, fica mais difícil para os pulmões transferirem oxigênio para a cor-rentesanguínea e os órgãos não recebem o oxigênio necessário para funcionar adequadamente. Atualmente, a IPF afeta aproximadamente 200.000 pessoas nos Estados Unidos, resultando em 40.000 mortes por ano. Os pacientes com diagnóstico de FPI apresentam falta de ar progressiva e, eventualmente, insuficiência respiratória completa.

[009] A colangite biliar primária (PBC), também conhecida como cirrose biliar primária, é uma doença crônica do fígado que causa danos e fibrose no fígado. Resulta de uma destruição lenta e progressiva dos pequenos dutos biliares do fígado, fazendo com que a bile e ou- tras toxinas se acumulem no fígado, uma condição chamada coles- tase. Com o tempo, isso leva à formação de cicatrizes e fibrose no fígado e no trato biliar.

[0010] A pneumonia intersticial inespecífica (PINE) é uma doença rara que afeta o tecido que circunda e separa os minúsculos sacos de ar dos pulmões. Esses sacos de ar, chamados de alvéolos, são onde ocorre a troca de oxigênio e dióxido de carbono entre os pulmões e a corrente sanguínea. A pneumonia intersticial é uma doença em que as paredes em forma de malha dos alvéolos inflamam. A pleura (uma fina cobertura que protege e amortece os pulmões e os lobos individuais dos pulmões) também pode ficar inflamada. Existem duas formas primárias de NSIP - celular e fibrótica. A forma celular é definida principalmente pela inflamação das células do interstício. A forma fibrótica é definida pelo espessamento e cicatrização do tecido pulmonar. Essa cicatriz é conhecida como fibrose e é irreversível. Quando o tecido pulmonar fica espesso ou com cicatrizes, ele não funciona tão bem. A respiração se torna menos eficiente e há níveis mais baixos de oxigênio no sangue. (Kim et al., Proc. Am. Thorac. Soc. (2006) 3: 285 a 292; Lynch, D., Radiology (2001) 221: 583 a 584; Kinder et al., Am. J. Respir. Crit. Care Med. (2007) 176: 691 a 697).

[0011] Os cursos de tratamento disponíveis são escassos, pois atualmente não há opções no mercado que comprovadamente afetem a sobrevida ou sintomatologia do paciente em longo prazo. Permanece a necessidade de tratamento de doenças fibróticas.

[0012] A integrina αvβ6 é expressa em células epiteliais e se liga ao peptídeo associado à latência do fator de crescimento transforma- dor-β1 (TGFβ1) e medeia a ativação de TGFβ1. Seu nível de expressão é significativamente aumentado após lesão do pulmão e colangió- citos, e desempenha um papel crítico in vivo na fibrose do tecido. Níveis elevados também estão associados ao aumento da mortalidade em pacientes com FPI e NSIP.

[0013] A colangite esclerosante primária (PSC) envolve inflamação do ducto biliar e fibrose que oblitera os dutos biliares. O impedimento resultante para o fluxo da bile para os intestinos pode levar à cirrose do fígado e complicações subsequentes, como insuficiência hepática e câncer de fígado. Expressão de αvβ6 é elevado no fígado e no duto biliar de pacientes com CEP.

[0014] A presente divulgação fornece inibidores de integrina αvβ6 que podem ser úteis para o tratamento de fibrose.

BREVE SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[0015] São divulgados compostos de aminoácidos que são inibido res da integrina αvβ6, composições que contêm esses compostos e métodos para tratar doenças mediadas pela integrina αvβ6, como uma doença fibrótica.

[0016] Em um aspecto, é fornecido um composto de fórmula (A), ou qualquer variação do mesmo, ou um sal do mesmo (por exemplo, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo), conforme detalhado no presente documento.

[0017] É ainda fornecida uma composição farmacêutica que com preende um composto de fórmula (A), ou qualquer variação do mesmo aqui detalhada, ou um sal do mesmo (por exemplo, um sal farmaceuti- camente aceitável do mesmo) e um veículo ou excipiente farmaceuti- camente aceitável.

[0018] Em outro aspecto, é fornecido um método para tratar uma doença fibrótica em um indivíduo (tal como um humano) em necessidade do mesmo, que compreende administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (A), ou qualquer variação do mesmo aqui detalhada, ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, a doença fibró- tica é fibrose pulmonar (como IPF), fibrose hepática, fibrose cutânea, esclerodermia, fibrose cardíaca, fibrose renal, fibrose gastrointestinal, colangite esclerosante primária ou fibrose biliar (como PBC).

[0019] Em outro aspecto, é fornecido um método para retardar o início e/ou desenvolvimento de uma doença fibrótica em um indivíduo (tal como um humano) que está em risco de desenvolver uma doença fibrótica, que compreende administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (A), ou qualquer variação do mesmo aqui detalhada, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, a doença fibrótica é fibrose pulmonar (como IPF), fibrose hepática, fibrose de pele, escle- rodermia, fibrose cardíaca, fibrose renal, fibrose gastrointestinal, co-langite esclerosante primária ou PBC. Em algumas modalidades, o in-divíduo em risco de desenvolver uma doença fibrótica tem ou é suspeito de ter NAFLD, NASH, CKD, esclerodermia, doença de Crohn, NSIP, PSC, PBC, ou é um indivíduo que teve ou é suspeito de ter tido um infarto do miocárdio.

[0020] Também é fornecido um composto de fórmula (A), ou qual quervariação do mesmo aqui detalhada, ou uma composição farma-cêutica do mesmo, para o tratamento de uma doença fibrótica.

[0021] Também é fornecido o uso de um composto de fórmula (A), ou qualquer variação do mesmo aqui detalhado, ou um sal farmaceuti- camente aceitável do mesmo, ou uma composição farmacêutica que compreende qualquer um dos anteriores, na fabricação de um medi-camento para o tratamento de uma doença fibrótica.

[0022] É fornecido ainda um kit que compreende um composto de fórmula (A), ou qualquer variação do mesmo aqui detalhada, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, o kit compreende instruções para uso de acordo com um método aqui descrito, tal como um método de tratamento de uma doença fibrótica em um indivíduo.

[0023] Em outro aspecto, é fornecido um método para preparar um composto de fórmula (A) ou qualquer variação do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Também são fornecidos compostos intermediários úteis na síntese de um composto de fórmula (A), ou qualquer variação do mesmo.

[0024] Em um aspecto, é fornecido um composto de fórmula (I), ou qualquer variação do mesmo, ou um sal do mesmo (por exemplo, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo), conforme detalhado no presente documento.

[0025] Além disso, é fornecida uma composição farmacêutica que compreende um composto de fórmula (I), ou qualquer variação do mesmo aqui detalhada, ou um sal do mesmo (por exemplo, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo) e um veículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável.

[0026] Em outro aspecto, é fornecido um método para tratar uma doença fibrótica em um indivíduo (tal como um humano) em necessidade do mesmo, que compreende administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (I), ou qualquer variação do mesmo aqui detalhada, ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, a doença fibró- tica é fibrose pulmonar (como IPF), fibrose hepática, fibrose cutânea, esclerodermia, fibrose cardíaca, fibrose renal, fibrose gastrointestinal, colangite esclerosante primária ou fibrose biliar (como PBC).

[0027] Em outro aspecto, é fornecido um método para retardar o início e/ou desenvolvimento de uma doença fibrótica em um indivíduo (tal como um humano) que está em risco de desenvolver uma doença fibrótica, que compreende administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (I), ou qualquer variação do mesmo aqui detalhada, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, a doença fibrótica é fibrose pulmonar (como IPF), fibrose hepática, fibrose de pele, escle- rodermia, fibrose cardíaca, fibrose renal, fibrose gastrointestinal, co-langite esclerosante primária ou PBC. Em algumas modalidades, o in-divíduo em risco de desenvolver uma doença fibrótica tem ou é suspeito de ter NAFLD, NASH, CKD, esclerodermia, doença de Crohn, NSIP, PSC, PBC, ou é um indivíduo que teve ou é suspeito de ter tido um infarto do miocárdio.

[0028] Também é fornecido um composto de fórmula (I), ou qual quervariação do mesmo aqui detalhada, ou uma composição farma-cêutica do mesmo, para o tratamento de uma doença fibrótica.

[0029] Também é fornecido o uso de um composto de fórmula (I), ou qualquer variação do mesmo aqui detalhada, ou um sal farmaceuti- camente aceitável do mesmo, ou uma composição farmacêutica que compreende qualquer um dos anteriores, na fabricação de um medi-camento para o tratamento de uma doença fibrótica.

[0030] É fornecido ainda um kit que compreende um composto de fórmula (I), ou qualquer variação do mesmo aqui detalhada, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, o kit compreende instruções para uso de acordo com um método aqui descrito, tal como um método de tratamento de uma doença fibrótica em um indivíduo.

[0031] Em outro aspecto, é fornecido um método para preparar um composto de fórmula (I) ou qualquer variação do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Também são fornecidos compostos intermediários úteis na síntese de um composto de fórmula (I), ou qualquer variação do mesmo.

BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS

[0032] A Figura 1 mostra os compostos 1-780 como divulgados no presente documento.

[0033] A Figura 2 mostra a Tabela B-3, com dados biológicos para vários compostos divulgados no presente documento.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

[0034] A presente divulgação fornece, inter alia, compostos de fórmula (A) e variações dos mesmos, ou um sal dos mesmos, compo-sições farmacêuticas que compreendem compostos de fórmula (A) ou um sal dos mesmos, e métodos de uso de tais compostos e composi-ções no tratamento de doenças fibróticas.

[0035] A presente divulgação fornece, inter alia, compostos de fórmula (I) e variações dos mesmos, ou um sal dos mesmos, composi-ções farmacêuticas que compreendem compostos de fórmula (I) ou um sal dos mesmos, e métodos de uso de tais compostos e composições no tratamento de doenças fibróticas.

DEFINIÇÕES

[0036] Para uso no presente documento, a menos que claramente indicado de outra forma, o uso dos termos "um", "uma" e semelhantes refere-se a um ou mais.

[0037] A referência a "cerca de" um valor ou parâmetro no presen te documento inclui (e descreve) modalidades que são direcionadas a esse valor ou parâmetro per se. Por exemplo, a descrição referente a "cerca de X" inclui a descrição de "X".

[0038] "Alquila", conforme usado no presente documento, refere- se e inclui, a menos que indicado de outra forma, uma cadeia de hi- drocarboneto univalente saturada linear (ou seja, não ramificada) ou ramificada ou uma combinação das mesmas, que tem o número de átomos de carbono designados (ou seja, C1-C10 significa um a dez átomos de carbono). Os grupos alquila particulares são aqueles que têm 1 a 20 átomos de carbono (uma "C1-C20 alquila"), que têm 1 a 10 átomos de carbono (uma "C1-C10 alquila"), que têm 6 a 10 átomos de carbono (uma "C6-C10 alquila"), que têm 1 a 6 átomos de carbono (uma "C1-C6 alquila"), que têm 2 a 6 átomos de carbono (uma "C2-C6 alqui- la"), ou que têm 1 a 4 átomos de carbono (uma "C1-C4 alquila"). Exem-plos de grupos alquila incluem, mas não estão limitados a, grupos como metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, t-butila, isobutila, sec- butila, n-pentila, n-hexila, n-heptila, n-octila, n-nonila, n-decila e semelhantes.

[0039] "Alquileno", conforme usado no presente documento, refe re-se aos mesmos resíduos que alquila, mas com bivalência. Grupos alquileno particulares são aqueles que têm 1 a 20 átomos de carbono (um "C1-C20 alquileno"), que têm 1 a 10 átomos de carbono (um "C1C10 alquileno"), que têm 6 a 10 átomos de carbono (um "C6-C10 alqui- leno"), que têm 1 a 6 átomos de carbono (um "C1-C6 alquileno"), 1 a 5 átomos de carbono (um "C1-C5 alquileno"), 1 a 4 átomos de carbono (um "C1-C4 alquileno") ou 1 a 3 átomos de carbono (um "C1-C3 alquile- no"). Exemplos de alquileno incluem, mas não estão limitados a, gru- (-CH2(CH2)5CH2-), octileno (-CH2(CH2)6CH2-) e semelhantes.

[0040] "Alquenila", conforme usado no presente documento, refe- re-se a e inclui, a menos que indicado de outra forma, uma cadeia de hidrocarboneto univalente insaturada linear (isto é, não ramificada) ou ramificada ou uma combinação dos mesmos, que tem pelo menos um local de insaturação olefínica (isto é, que tem pelo menos uma porção química da fórmula C = C) e que tem o número de átomos de carbono designado (isto é, C2-C10 significa dois a dez átomos de carbono). Um grupo alquenila pode ter configurações "cis" ou "trans" ou, alternativa-mente,configurações "E" ou "Z". Grupos alquenila particulares são aqueles que têm 2 a 20 átomos de carbono (uma "C2-C20 alquenila"), que têm 6 a 10 átomos de carbono (uma "C6-C10 alquenila"), que têm 2 a 8 átomos de carbono (uma "C2-C8 alquenila"), que têm2 a 6 átomos de carbono (uma "C2-C6 alquenila’), ou que têm 2 a 4 átomos de carbono (uma "C2-C4 alquenila"). Exemplos de grupo alquenila incluem, mas não estão limitados a, grupos como etenila (ou vinila), prop-1- enila, prop-2-enila (ou alila), 2-metilprop-1-enila, but-1-enila, but-2- enila, but-3-enila, buta-1,3-dienila, 2-metilbuta-1,3-dienila, pent-1-enila, pent-2-enila, hex-1-enila, hex-2-enila, hex-3-enila e semelhantes.

[0041] "Alquenileno", conforme usado no presente documento, re fere-se aos mesmos resíduos que alquenila, mas que têm bivalência. Grupos alquenileno particulares são aqueles que têm 2 a 20 átomos de carbono (um "C2-C20 alquenileno"), que têm 2 a 10 átomos de carbono (um "C2-C10 alquenileno"), que têm 6 a 10 átomos de carbono (um "C6-C10 alquenileno"), que têm 2 a 6 átomos de carbono (um "C2C6 alquenileno"), 2 a 4 átomos de carbono (um "C2-C4 alquenileno") ou 2 a 3 átomos de carbono (um "C2-C3 alquenileno"). Exemplos de al- quenileno incluem, mas não estão limitados a, grupos como etenileno (ou vinileno) (-CH=CH-), propenileno (-CH=CHCH2-), 1,4-but-1-enileno (-CH=CH-CH2CH2-), 1,4-but-2-enileno (-CH2CH=CHCH2-), 1,6-hex-1- enileno (-CH=CH-(CH2)3CH2-) e semelhantes.

[0042] "Alquinila", conforme usado no presente documento, refere- se e inclui, a menos que indicado de outra forma, uma cadeia de hi- drocarboneto univalente insaturada (isto é, não ramificada) ou ramificada ou uma combinação dos mesmos, que tem pelo menos um local de insaturação acetilênica (isto é, que tem pelo menos uma porção química da fórmula C=C) e que tem o número de átomos de carbono designado (isto é, C2-C10 significa dois a dez átomos de carbono). Os grupos alquinila particulares são aqueles que têm 2 a 20 átomos de carbono (uma "C2-C20 alquinila"), que têm 6 a 10 átomos de carbono (uma "C6-C10 alquinila"), que têm 2 a 8 átomos de carbono (uma "C2-C8 alquinila"), que têm 2 a 6 átomos de carbono (uma "C2-C6 alquinila"), ou que têm 2 a 4 átomos de carbono (uma "C2-C4 alquinila"). Exemplos de grupo alquinila incluem, mas não estão limitados a, grupos como etinila (ou acetilenila), prop-1-inila, prop-2-inila (ou propargila), but-1- inila, but-2-inila, but-3-inila e semelhantes.

[0043] "Alquinileno", conforme usado no presente documento, re fere-se aos mesmos resíduos que alquinila, mas com bivalência. Grupos alquinileno particulares são aqueles que têm 2 a 20 átomos de carbono (um "C2-C20 alquinileno"), que têm 2 a 10 átomos de carbono (um "C2-C10 alquinileno"), que têm 6 a 10 átomos de carbono (um "C6C10 alquinileno"), que têm 2 a 6 átomos de carbono (um "C2-C6 alquini- leno"), 2 a 4 átomos de carbono (um "C2-C4 alquinileno") ou 2 a 3 átomos de carbono (um "C2-C3 alquinileno"). Exemplos de alquinileno incluem, mas não estão limitados a, grupos como etinileno (ou acetileni- leno) (-C=C-), propinileno (-C=CCH2-) e semelhantes.

[0044] "Cicloalquila", tal como aqui utilizado, refere-se a e inclui, a menos que indicado de outra forma, estruturas de hidrocarbonetos cí-clicos saturados univalentes, que têm o número de átomos de carbono designado (isto é, C3-C10 significa três a dez átomos de carbono). A cicloalquila pode consistir em um anel, como ciclo-hexila, ou anéis múltiplos, como adamantila. Uma cicloalquila que compreende mais de um anel pode ser fundida, espiro ou em ponte, ou combinações dos mesmos. Os grupos cicloalquila particulares são aqueles que têm de 3 a 12 átomos de carbono anulares. Uma cicloalquila preferencial é um hidrocarboneto cíclico que tem de 3 a 8 átomos de carbono anular (uma "C3-C8 cicloalquila"), que tem 3 a 6 átomos de carbono anular (uma "C3-C6 cicloalquila"), ou que tem de 3 a 4 átomos de carbono anulares (uma "C3-C4 cicloalquila"). Exemplos de cicloalquila incluem, mas não estão limitados a, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo- hexila, ciclo-heptila, norbornila e semelhantes.

[0045] "Cicloalquileno", conforme usado no presente documento, refere-se aos mesmos resíduos que cicloalquila, mas com bivalência. O cicloalquileno pode consistir em um anel ou múltiplos anéis que podem ser fundidos, espiro ou em ponte, ou combinações dos mesmos. Grupos cicloalquileno particulares são aqueles que têm de 3 a 12 átomos de carbono anulares. Um cicloalquileno preferencial é um hidro- carboneto cíclico que tem de 3 a 8 átomos de carbono anulares (um "C3-C8 cicloalquileno"), que tem 3 a 6 átomos de carbono (um "C3-C6 cicloalquileno"), ou que tem de 3 a 4 átomos de carbono anulares (um "C3-C4 cicloalquileno"). Exemplos de cicloalquileno incluem, mas não estão limitados a, ciclopropileno, ciclobutileno, ciclopentileno, ciclo- hexileno, ciclo-heptileno, norbornileno e semelhantes. Um cicloalquile- no pode se ligar às estruturas restantes através do mesmo átomo de carbono do anel ou diferentes átomos de carbono do anel. Quando um cicloalquileno se liga às estruturas restantes por meio de dois átomos de carbono do anel diferentes, as ligações de conexão podem ser cis ou trans entre si. Por exemplo, o ciclopropileno pode incluir 1,1- ciclopropileno e 1,2-ciclopropileno (por exemplo, cis-1,2-ciclopropileno ou trans-1,2-ciclopropileno) ou uma mistura dos mesmos.

[0046] "Cicloalquenila" refere-se e inclui, a menos que indicado de outra forma, uma estrutura de hidrocarboneto univalente não aromáti-cocíclico insaturado, tendo pelo menos um local de insaturação olefí- nica (isto é, tendo pelo menos uma porção química da fórmula C=C) e tendo o número de átomos de carbono designado (isto é, C3-C10 signi-ficatrês a dez átomos de carbono). Cicloalquenila pode consistir em um anel, como ciclo-hexenila, ou anéis múltiplos, como norbornenila. Uma cicloalquenila preferencial é um hidrocarboneto cíclico insaturado que tem de 3 a 8 átomos de carbono anulares (uma "C3-C8 cicloalque- nila"). Exemplos de grupos cicloalquenila incluem, mas não estão limitados a, ciclopropenila, ciclobutenila, ciclopentenila, ciclo-hexenila, norbornenila e semelhantes.

[0047] "Cicloalquenileno", conforme usado no presente documen to, refere-se aos mesmos resíduos que cicloalquenila, mas com biva- lência.

[0048] "Arila" ou "Ar", tal como aqui utilizado, refere-se a um grupo carbocíclico aromático insaturado com um único anel (por exemplo, fenila) ou múltiplos anéis condensados (por exemplo, naftila ou antrila) cujos anéis condensados podem ou não ser aromáticos. Grupos arila particulares são aqueles que têm de 6 a 14 átomos de carbono anulares (uma "C6-C14 arila"). Um grupo arila que tem mais de um anel onde pelo menos um anel é não aromático pode ser conectado à estrutura parental em uma posição de anel aromático ou em uma posição de anel não aromático. Em uma variação, um grupo arila que tem mais de um anel onde pelo menos um anel é não aromático está conectado à estrutura parental em uma posição de anel aromático.

[0049] "Arileno", conforme usado no presente documento, refere- se aos mesmos resíduos que arila, mas com bivalência. Grupos de arileno particulares são aqueles que têm de 6 a 14 átomos de carbono anulares (um "C6-C14 arileno").

[0050] "Heteroarila", conforme usado no presente documento, re fere-se a um grupo cíclico aromático insaturado que tem de 1 a 14 átomos de carbono anulares e pelo menos um heteroátomo anular, incluindo, mas não se limitando a heteroátomos, tais como nitrogênio, oxigênio e enxofre. Um grupo heteroarila pode ter um único anel (por exemplo, piridila, furila) ou múltiplos anéis condensados (por exemplo, indolizinila, benzotienila) cujos anéis condensados podem ou não ser aromáticos. Grupos heteroarila particulares são anéis de 5 a 14 membros tendo 1 a 12 átomos de carbono anulares e 1 a 6 heteroátomos anulares selecionados independentemente a partir de nitrogênio, oxigênio e enxofre, anéis de 5 a 10 membros tendo 1 a 8 átomos de carbono anulares e 1 a 4 anulares heteroátomos selecionados indepen- dentemente de nitrogênio, oxigênio e enxofre, ou anéis de 5, 6 ou 7 membros tendo 1 a 5 átomos de carbono anulares e 1 a 4 heteroáto- mos anulares selecionados independentemente de nitrogênio, oxigênio e enxofre. Em uma variação, grupos heteroarila específicos são anéis aromáticos monocíclicos de 5, 6 ou 7 membros que têm de 1 a 6 átomos de carbono anulares e 1 a 4 heteroátomos anulares independentemente selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio e enxofre. Em outra variação, grupos heteroarila particulares são anéis aromáticos policíclicos que têm de 1 a 12 átomos de carbono anulares e 1 a 6 he- teroátomos anulares independentemente selecionados a partir de ni-trogênio, oxigênio e enxofre. Um grupo heteroarila que tem mais de um anel em que pelo menos um anel é não aromático pode ser conectadoà estrutura parental em uma posição de anel aromático ou em uma posição de anel não aromático. Em uma variação, um grupo hete- roarila que tem mais de um anel em que pelo menos um anel é não aromático está conectado à estrutura parental em uma posição de anel aromático. Um grupo heteroarila pode ser conectado à estrutura parental em um átomo de carbono do anel ou um heteroátomo do anel.

[0051] "Heteroarileno", conforme usado no presente documento, refere-se aos mesmos resíduos que heteroarila, mas com bivalência.

[0052] "Heterociclo", "heterocíclico"ou "heterociclila", conforme usado no presente documento, refere-se a um grupo cíclico não aro-mático saturado ou insaturado que tem um único anel ou múltiplos anéis condensados e tendo de 1 a 14 átomos de carbono anulares e de 1 a 6 heteroátomos anulares, tais como nitrogênio, enxofre ou oxigênio e semelhantes. Um heterociclo que compreende mais de um anel pode ser fundido, em ponte ou espiro, ou qualquer combinação dos mesmos, mas exclui grupos heteroarila. O grupo heterociclila pode ser opcionalmente substituído independentemente por um ou mais substituintes aqui descritos. Grupos heterocíclicos particulares são anéis de 3 a 14 membros que têm 1 a 13 átomos de carbono anulares e 1 a 6 heteroátomos anulares selecionados independentemente a partir de nitrogênio, oxigênio e enxofre, anéis de 3 a 12 membros que têm 1 a 11 átomos de carbono anulares e 1 a 6 anulares heteroátomos selecionados independentemente a partir de nitrogênio, oxigênio e enxofre,anéis de 3 a 10 membros que têm 1 a 9 átomos de carbono anulares e 1 a 4 heteroátomos anulares selecionados independentemente a partir de nitrogênio, oxigênio e enxofre, anéis de 3 a 8 membros que têm 1 a 7 átomos de carbono anular átomos e 1 a 4 heteroátomos anulares selecionados independentemente a partir de nitrogênio, oxigênio e enxofre, ou anéis de 3 a 6 membros que têm 1 a 5 átomos de carbono anulares e 1 a 4 heteroátomos anulares selecionados independentemente a partir de nitrogênio, oxigênio e enxofre. Em uma variação, heterociclila inclui anéis monocíclicos de 3, 4, 5, 6 ou 7 membros que têm de 1 a 2, 1 a 3, 1 a 4, 1 a 5, ou 1 a 6 átomos de carbono anulares e 1 a 2, 1 a 3 ou 1 a 4 heteroátomos anulares selecionados independentemente a partir de nitrogênio, oxigênio e enxofre. Em outravariação, heterociclila inclui anéis policíclicos não aromáticos tendo de 1 a 12 átomos de carbono anulares e 1 a 6 heteroátomos anulares independentemente selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio e enxofre.

[0053] "Heterociclileno", conforme usado no presente documento, refere-se aos mesmos resíduos que heterociclila, mas com bivalência.

[0054] "Halo" ou "halogênio"refere-se a elementos da série do Grupo 17 com número atômico de 9 a 85. Os grupos halo preferenciais incluem os radicais de flúor, cloro, bromo e iodo. Quando um resíduo é substituído por mais de um halogênio, ele pode ser referido usando um prefixo correspondente ao número de porções químicas de halogênio ligadas, por exemplo, di-haloarila, di-haloalquila, tri-haloarila, etc. refe-rem-se a arila e alquila substituídas por dois ("di") ou três ("tri") grupos halo, que podem ser, mas não são necessariamente o mesmo halogê- nio; assim, 4-cloro-3-fluorofenila está dentro do escopo de di-haloarila. Um grupo alquila no qual cada hidrogênio é substituído por um grupo halo é referido como uma "per-haloalquila". Um grupo per-haloalquila preferencial é trifluorometila (-CF3). Da mesma forma, "per-haloalcóxi"refere-se a um grupo alcóxi no qual um halogênio toma o lugar de cada H no hidrocarboneto que constitui a porção química alquila do grupo alcóxi. Um exemplo de um grupo per-haloalcóxi é trifluorometóxi (- OCF3).

[0055] "Carbonila" refere-se ao grupo C=O.

[0056] "Tiocarbonila" refere-se ao grupo C=S.

[0057] "Oxo" refere-se à porção química =O.

[0058] "D" refere-se a deutério (2H).

[0059] "T" refere-se a trítio (3H).

[0060] Um grupo alquila no qual cada hidrogênio é substituído por deutério é referido como "perdeuterado". Um grupo alquila no qual cada hidrogênio é substituído por trítio é referido como "pertritiado".

[0061] "Opcionalmente substituído", a menos que especificado de outra forma, significa que um grupo pode ser não substituído ou substi-tuído por um ou mais (por exemplo, 1, 2, 3, 4 ou 5) dos substituintes listados para esse grupo em que os substituintes podem ser iguais ou diferentes. Em uma modalidade, um grupo opcionalmente substituído tem um substituinte. Em outra modalidade, um grupo opcionalmente substituído tem dois substituintes. Em outra modalidade, um grupo op-cionalmente substituído tem três substituintes. Em outra modalidade, um grupo opcionalmente substituído tem quatro substituintes. Em algumas modalidades, um grupo opcionalmente substituído tem 1 a 2, 1 a 3, 1 a 4, 1 a 5, 2 a 3, 2 a 4 ou 2 a 5 substituintes. Em uma modalidade, um grupo opcionalmente substituído é não substituído.

[0062] Entende-se que uma porção química opcionalmente substi tuída pode ser substituída por mais de cinco substituintes, se permitido pelo número de valências disponíveis para substituição na porção química. Por exemplo, um grupo propila pode ser substituído por sete átomos de halogênio para fornecer um grupo per-halopropila. Os subs- tituintes podem ser iguais ou diferentes.

[0063] A menos que seja claramente indicado o contrário, "um in divíduo", conforme usado no presente documento, se refere a um ma-mífero, incluindo, mas não limitado a um primata, humano, bovino, ca-valo, felino, canino ou roedor. Em uma variação, o indivíduo é um ser humano.

[0064] Conforme usado no presente documento, "tratamento" ou "tratar"é uma abordagem para obter resultados benéficos ou desejados, incluindo resultados clínicos. Os resultados benéficos ou desejados incluem, mas não estão limitados a, um ou mais dos seguintes: diminuir mais um dos sintomas resultantes da doença, diminuir a extensão da doença, estabilizar a doença (por exemplo, prevenir ou retardar o agravamento da doença), prevenir ou retardar a propagação da doença, retardar a ocorrência ou recorrência da doença, retardar ou retardar a progressão da doença, melhorando o estado da doença, proporcionando uma remissão (seja parcial ou total) da doença, diminuindo a dose de um ou mais medicamentos necessários para tratar a doença, potencializando o efeito de outro medicamento, retardando a progressão da doença, aumentando a qualidade de vida e/ou prolongando a sobrevida. Também englobado por "tratamento"está a redução das consequências patológicas da fibrose. Os métodos da invenção contemplam qualquer um ou mais desses aspectos do tratamento.

[0065] Tal como aqui utilizado, o termo "quantidade eficaz"signifi ca tal quantidade de um composto da invenção que deve ser eficaz em uma determinada forma terapêutica. Como é entendido na técnica, uma quantidade eficaz pode ser em uma ou mais doses, isto é, uma dose única ou doses múltiplas podem ser necessárias para atingir o ponto final de tratamento desejado. Uma quantidade eficaz pode ser considerada no contexto da administração de um ou mais agentes te-rapêuticos (por exemplo, um composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo), e um único agente pode ser considerado para ser dado em uma quantidade eficaz se, em conjunto com um ou mais outros agentes, um resultado desejável ou benéfico pode ser ou é alcançado. Doses adequadas de qualquer um dos compostos coadmi- nistrados podem ser opcionalmente reduzidas devido à ação combinada (por exemplo, efeitos aditivos ou sinérgicos) dos compostos.

[0066] Uma "quantidade terapeuticamente eficaz" refere-se a uma quantidade de um composto ou sal do mesmo suficiente para produzir um resultado terapêutico desejado.

[0067] Tal como aqui utilizado, "forma de dosagem unitária"refere- se a unidades fisicamente discretas, adequadas como dosagens unitá-rias, cada unidade contendo uma quantidade predeterminada de in-grediente ativo calculada para produzir o efeito terapêutico desejado em associação com o veículo farmacêutico necessário. As formas de dosagem unitária podem conter uma terapia única ou de combinação.

[0068] Conforme usado no presente documento, o termo "libera ção controlada" refere-se a uma formulação que contém fármaco ou fração da mesma em que a liberação do medicamento não é imediata, ou seja, com uma formulação de "liberação controlada", a administração não resulta na liberação imediata do medicamento em uma piscina de absorção. O termo abrange formulações de depósito projetadas para liberar gradualmente o composto de fármaco ao longo de um período de tempo prolongado. As formulações de liberação controlada podem incluir uma ampla variedade de sistemas de distribuição de drogas, geralmente envolvendo misturar o composto de fármacos com veículoes, polímeros ou outros compostos com as características de liberação desejadas (por exemplo, solubilidade dependente ou não dependente do pH, diferentes graus de solubilidade em água e seme-lhantes) e formulação da mistura de acordo com a via de distribuição desejada (por exemplo, cápsulas revestidas, reservatórios implantá-veis,soluções injetáveis que contêm cápsulas biodegradáveis e seme-lhantes).

[0069] Tal como aqui utilizado, por "farmaceuticamente aceitável" ou "farmacologicamente aceitável"significa um material que não é bio-logicamente ou de outra forma indesejável, por exemplo, o material pode ser incorporado em uma composição farmacêutica administrada a um paciente sem causar quaisquer efeitos biológicos indesejáveis significativos ou interagir de forma prejudicial com qualquer um dos outros componentes da composição em que está contido. Os veícu- loes ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis têm, preferencialmente, atendido os padrões exigidos de testes toxicológicos e de fabricação e/ou estão incluídos no Guia de Ingredientes Inativos preparado pela U.S. Food and Drug Administration.

[0070] "Sais farmaceuticamente aceitáveis" são aqueles sais que retêm pelo menos parte da atividade biológica do composto livre (não sal) e que podem ser administrados como fármacos ou produtos far-macêuticos a um indivíduo. Tais sais, por exemplo, incluem: (1) sais de adição de ácido, formados com ácidos inorgânicos, tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico e semelhantes; ou formado com ácidos orgânicos, tais como ácido acético, ácido oxálico, ácido propiônico, ácido succínico, ácido malei- co, ácido tartárico e semelhantes; (2) sais formados quando um próton ácido presente no composto original é substituído por um íon metálico, por exemplo, um íon de metal alcalino, um íon alcalinoterroso ou um íon de alumínio; ou coordena com uma base orgânica. As bases orgâ-nicasaceitáveis incluem etanolamina, dietanolamina, trietanolamina e semelhantes. As bases inorgânicas aceitáveis incluem hidróxido de alumínio, hidróxido de cálcio, hidróxido de potássio, carbonato de só-dio,hidróxido de sódio e semelhantes. Os sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser preparados in situ no processo de fabricação, ou por reação separada de um composto purificado da invenção em sua forma de ácido ou base livre com uma base ou ácido orgânico ou inor-gânico adequado, respectivamente, e isolando o sal assim formado durante purificação.

[0071] O termo "excipiente" como utilizado no presente documen to, significa uma substância inerte ou inativa que pode ser usada na produção de um fármaco ou produto farmacêutico, tal como um com-primido que contém um composto da invenção como ingrediente ativo. Várias substâncias podem ser abrangidas pelo termo excipiente, inclu-indo, sem limitação, qualquer substância usada como ligante, desinte- grante, revestimento, auxiliar de compressão/encapsulação, creme ou loção, lubrificante, soluções para administração parenteral, materiais para comprimidos mastigáveis, adoçante ou aromatizante, suspen- são/agente de gelificação ou agente de granulação úmida. Os agluti-nantes incluem, por exemplo, carbômeros, povidona, goma xantana, etc.; os revestimentos incluem, por exemplo, acetato ftalato de celulose, etilcelulose, goma de gel, maltodextrina, revestimentos entéricos, etc.; auxiliares de compressão/encapsulação incluem, por exemplo, carbonato de cálcio, dextrose, frutose dc (dc = "diretamente compres- sível"), mel dc, lactose (anidrato ou mono-hidrato; opcionalmente em combinação com aspartame, celulose ou celulose microcristalina), amido dc, sacarose etc.; desintegrantes incluem, por exemplo, cros- carmelose de sódio, goma de gelano, glicolato de amido de sódio, etc.; cremes ou loções incluem, por exemplo, maltodextrina, carrageninas, etc.; lubrificantes incluem, por exemplo, estearato de magnésio, ácido esteárico, estearilfumarato de sódio, etc.; materiais para comprimidos mastigáveis incluem, por exemplo, dextrose, frutose dc, lactose (mono- hidrato, opcionalmente em combinação com aspartame ou celulose), etc.; os agentes de suspensão/gelificação incluem, por exemplo, car- ragenina, glicolato de amido sódico, goma xantana, etc.; adoçantes incluem, por exemplo, aspartame, dextrose, frutose dc, sorbitol, saca-rose dc, etc.; e os agentes de granulação úmida incluem, por exemplo, carbonato de cálcio, maltodextrina, celulose microcristalina, etc.

[0072] A menos que indicado de outra forma, "substancialmente puro" significa uma composição que não contém mais de 10% de im-pureza, tal como uma composição que compreende menos de 9%, 7%, 5%, 3%, 1%, 0,5% de impureza.

[0073] Entende-se que aspectos e modalidades aqui descritos como "compreendendo" incluem "consistindo em" e "consistindo es-sencialmente em" modalidades.

[0074] COMPOSTOS

[0075] Em um aspecto, é fornecido um composto de fórmula (A):

[0076] ou um sal do mesmo, em que:

[0077] R1é C6-C14 arila ou heteroarila de 5 a 10 membros em que a C6-C14 arila e a heteroarila de 5 a 10 membros são opcionalmente substituídos por R1a;

[0078] R2é hidrogênio; deutério; C1-C6 alquila opcionalmente substituída por R2a; -OH; -O-C1-C6 alquila opcionalmente substituída por R2a; C3-C6 cicloalquila opcionalmente substituída por R2b; -O-C3-C6 cicloalquila opcionalmente substituída por R2b; heterociclila de 3 a 12 membros opcionalmente substituída por R2c; ou -S(O)2R2d; com a con-dição de que qualquer átomo de carbono ligado diretamente a um átomo de nitrogênio é opcionalmente substituído com uma porção química R2a diferente de halogênio;

[0079] cada R1aé independentemente C1-C6 alquila, C2-C6 alqueni- la, C2-C6 alquinila, C3-C8 cicloalquila, C4-C8 cicloalquenila, heterociclila de 3 a 12 membros, heteroarila de 5 a 10 membros, C6-C14 arila, deu- tério, halogênio, -CN, -OR3, -SR3, -NR4R5, -NO2, -C=NH(OR3), -C(O)R3, -OC(O)R3, -C(O)OR3, -C(O)NR4R5, -NR3C(O)R4, -NR3C(O)OR4, -NR3C(O)NR4R5, -S(O)R3, -S(O)2R3, -NR3S(O)R4, -NR3S(O)2R4, -S(O)NR4R5, -S(O)2NR4R5 ou -P(O)(OR4)(OR5), em que cada R1aé, sempre que possível, independentemente opcionalmente substituído por deutério, halogênio, oxo, -OR6, -NR6R7, -C(O)R6, -CN, -S(O)R6, -S(O)2R6, -P(O)(OR6)(OR7), C3-C8 cicloalquila, heterociclila de 3 a 12 membros, heteroarila de 5 a 10 membros, C6-C14 arila ou C1-C6 alquila opcionalmente substituída por deutério, oxo, -OH ou halogênio;

[0080] cada R2a, R2b, R2c, R2e e R2fé, independentemente, oxo ou R1a;

[0081] R2dé C1-C6 alquila opcionalmente substituída por R2e ou C3 C5 cicloalquila opcionalmente substituída por R2f;

[0082] R3é, independentemente, hidrogênio, deutério, C1-C6 alqui la, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C3-C6 cicloalquila, C6-C14 arila, he- teroarila de 5 a 6 membros ou heterociclila de 3 a 6 membros, em que a C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C3-C6 cicloalquila, C6-C14 arila, heteroarila de 5 a 6 membros e heterociclila de 3 a 6 membros de R3são, independentemente, opcionalmente substituídas por halogênio, deutério, oxo, -CN, -OR8, -NR8R9, -P(O)(OR8)(OR9) ou C1C6 alquila opcionalmente substituída por deutério, halogênio, OH ou oxo;

[0083] R4 e R5são cada um, independentemente, hidrogênio, deu- tério, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C3-C6 cicloalquila, C6-C14 arila, heteroarila de 5 a 6 membros ou heterociclila de 3 a 6 membros, em que a C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C3-C6 cicloalquila, C6-C14 arila, heteroarila de 5 a 6 membros e heterocicli- la de 3 a 6 membros de R4 e R5são, independentemente, opcional-mentesubstituídas por deutério, halogênio, oxo, -CN, -OR8, -NR8R9 ou C1-C6 alquila opcionalmente substituída por deutério, halogênio, -OH ou oxo;

[0084] ou R4 e R5são tomados em conjunto com o átomo ao qual estão ligados para formar uma heterociclila de 3 a 6 membros opcio-nalmentesubstituída por deutério, halogênio, oxo, -OR8, -NR8R9 ou C1C6 alquila opcionalmente substituída por deutério, halogênio, oxo ou - OH;

[0085] R6 e R7são cada um, independentemente, hidrogênio, deu- tério, C1-C6 alquila opcionalmente substituída por deutério, halogênio ou oxo, C2-C6 alquenila opcionalmente substituída por deutério, halo- gênio ou oxo, ou C2-C6 alquinila opcionalmente substituída por deuté- rio, halogênio ou oxo;

[0086] ou R6 e R7são tomados em conjunto com o átomo ao qual estão ligados para formar uma heterociclila de 3 a 6 membros opcio-nalmentesubstituída por deutério, halogênio, oxo ou C1-C6 alquila op-cionalmentesubstituída por deutério, halogênio ou oxo;

[0087] R8 e R9são cada um, independentemente, hidrogênio, deu- tério, C1-C6 alquila opcionalmente substituída por deutério, halogênio ou oxo, C2-C6 alquenila opcionalmente substituída por deutério, halo- gênio ou oxo, ou C2-C6 alquinila opcionalmente substituída por deuté- rio, halogênio ou oxo;

[0088] ou R8 e R9são tomados em conjunto com o átomo ao qual eles ligados para formar uma heterociclila de 3 a 6 membros opcio-nalmentesubstituída por deutério, halogênio, oxo ou C1-C6 alquila op-cionalmentesubstituída por deutério, oxo ou halogênio;

[0089] cada R10, R11, R12 e R13são, independentemente, hidrogê- nio ou deutério;

[0090] R14é deutério;

[0091] q é 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8;

[0092] cada R15é, independentemente, selecionado a partir de hi drogênio, deutério ou halogênio;

[0093] cada R16é, independentemente, selecionado a partir de hi drogênio, deutério ou halogênio; e

[0094] p é 3, 4, 5, 6, 7, 8 ou 9.

[0095] Em uma variação, é fornecido um composto da fórmula (A), ou um sal do mesmo, em que o carbono que carrega as porções quí-micas CO2H e NHR1está na configuração "S". Em outra variação, é fornecido um composto de fórmula (A), ou um sal do mesmo, em que o carbono que carrega as porções químicas CO2H e NHR1está na con-figuração "R". As misturas de um composto da fórmula (A) também são abrangidas, incluindo misturas racêmicas ou não racêmicas de um determinado composto e misturas de dois ou mais compostos de dife-rentesfórmulas químicas.

[0096] Em uma variação da fórmula (A), R2 tem a condição de que qualquer átomo de carbono ligado diretamente a um átomo de nitrogê-nionão é substituído ou é substituído com deutério.

[0097] Nas descrições no presente documento, entende-se que cada descrição, variação, modalidade ou aspecto de uma porção química pode ser combinado com cada descrição, variação, modalidade ou aspecto de outras porções químicas da mesma forma como se ca-dacombinação de descrições fosse especificamente e individualmente listada. Por exemplo, cada descrição, variação, modalidade ou aspecto fornecido no presente documento em relação ao R1 da fórmula (A) pode ser combinado com cada descrição, variação, modalidade ou aspecto de R2 da mesma forma como se cada combinação fosse específica e individualmente listados.

[0098] Em um aspecto, é fornecido um composto de fórmula (I)

[0099] ou um sal do mesmo, em que:

[00100] R1é C6-C14 arila ou heteroarila de 5 a 10 membros em que a C6-C14 arila e a heteroarila de 5 a 10 membros são opcionalmente substituídos por R1a;

[00101] R2é C1-C6 alquila opcionalmente substituída por R2a; C3-C6 cicloalquila opcionalmente substituída por R2b; heterociclila de 3 a 12 membros opcionalmente substituída por R2c; ou -S(O)2R2d;

[00102] cada R1aé independentemente C1-C6 alquila, C2-C6 alqueni- la, C2-C6 alquinila, C3-C8 cicloalquila, C4-C8 cicloalquenila, heterociclila de 3 a 12 membros, heteroarila de 5 a 10 membros, C6-C14 arila, deu- tério, halogênio, -CN, -OR3, -SR3, -NR4R5, -NO2, -C=NH(OR3), - C(O)R3, -OC(O)R3, -C(O)OR3, -C(O)NR4R5, -NR3C(O)R4, - NR3C(O)OR4, -NR3C(O)NR4R5, -S(O)R3, -S(O)2R3, -NR3S(O)R4, - NR3S(O)2R4, -S(O)NR4R5, -S(O)2NR4R5 ou -P(O)(OR4)(OR5), em que cada R1aé, sempre que possível, independentemente opcionalmente substituído por deutério, halogênio, oxo, -OR6, -NR6R7, -C(O)R6, -CN, -S(O)R6, -S(O)2R6, -P(O)(OR6)(OR7), C3-C8 cicloalquila, heterociclila de 3 a 12 membros, heteroarila de 5 a 10 membros, C6-C14 arila ou C1-C6 alquila opcionalmente substituída por deutério, oxo, -OH ou halogênio;

[00103] cada R2a, R2b, R2c, R2e e R2fé, independentemente, oxo ou R1a;

[00104] R2dé C1-C6 alquila opcionalmente substituída por R2e ou C3 C5 cicloalquila opcionalmente substituída por R2f;

[00105] R3é, independentemente, hidrogênio, deutério, C1-C6 alqui la, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C3-C6 cicloalquila, C6-C14 arila, he- teroarila de 5 a 6 membros ou heterociclila de 3 a 6 membros, em que a C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C3-C6 cicloalquila, C6-C14 arila, heteroarila de 5 a 6 membros e heterociclila de 3 a 6 membros de R3são, independentemente, opcionalmente substituídas por halogênio, deutério, oxo, -CN, -OR8, -NR8R9, -P(O)(OR8)(OR9) ou C1C6 alquila opcionalmente substituída por deutério, halogênio, OH ou oxo;

[00106] R4 e R5são cada um, independentemente, hidrogênio, deu- tério, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C3-C6 cicloalquila, C6-C14 arila, heteroarila de 5 a 6 membros ou heterociclila de 3 a 6 membros, em que a C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C3-C6 cicloalquila, C6-C14 arila, heteroarila de 5 a 6 membros e heterocicli- la de 3 a 6 membros de R4 e R5são, independentemente, opcional-mentesubstituídas por deutério, halogênio, oxo, -CN, -OR8, -NR8R9 ou C1-C6 alquila opcionalmente substituída por deutério, halogênio, -OH ou oxo;

[00107] ou R4 e R5são tomados em conjunto com o átomo ao qual estão ligados para formar uma heterociclila de 3 a 6 membros opcio-nalmentesubstituída por deutério, halogênio, oxo, -OR8, -NR8R9 ou C1C6 alquila opcionalmente substituída por deutério, halogênio, oxo ou - OH;

[00108] R6 e R7são cada um, independentemente, hidrogênio, deu- tério, C1-C6 alquila opcionalmente substituída por deutério, halogênio ou oxo, C2-C6 alquenila opcionalmente substituída por deutério, halo- gênio ou oxo, ou C2-C6 alquinila opcionalmente substituída por deuté- rio, halogênio ou oxo;

[00109] ou R6 e R7são tomados em conjunto com o átomo ao qual estão ligados para formar uma heterociclila de 3 a 6 membros opcio-nalmentesubstituída por deutério, halogênio, oxo ou C1-C6 alquila op-cionalmentesubstituída por deutério, halogênio ou oxo;

[00110] R8 e R9são cada um, independentemente, hidrogênio, deu- tério, C1-C6 alquila opcionalmente substituída por deutério, halogênio ou oxo, C2-C6 alquenila opcionalmente substituída por deutério, halo- gênio ou oxo, ou C2-C6 alquinila opcionalmente substituída por deuté- rio, halogênio ou oxo;

[00111] ou R8 e R9são tomados em conjunto com o átomo ao qual eles ligados para formar uma heterociclila de 3 a 6 membros opcio-nalmentesubstituída por deutério, halogênio, oxo ou C1-C6 alquila op-cionalmentesubstituída por deutério, oxo ou halogênio;

[00112] cada R10, R11, R12 e R13são, independentemente, hidrogênio ou deutério; R14é deutério; q é 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8; e

[00113] p é 3, 4, 5, 6, 7, 8 ou 9.

[00114] Em uma variação, é fornecido um composto da fórmula (I), ou um sal do mesmo, em que o carbono que carrega as porções químicas CO2H e NHR1está na configuração "S". Em outra variação, é fornecido um composto da fórmula (I), ou um sal do mesmo, em que o carbono que carrega as porções químicas CO2H e NHR1está na configuração "R". As misturas de um composto da fórmula (I) também são abrangidas, incluindo misturas racêmicas ou não racêmicas de um determinado composto e misturas de dois ou mais compostos de diferentesfórmulas químicas.

[00115] Em uma variação da fórmula (I), R2 inclui a condição de que qualquer átomo de carbono ligado diretamente a um átomo de nitrogênioé opcionalmente substituído por uma porção química R2a diferentes de halogênio. Em uma variação da fórmula (I), R2 inclui a condição de que qualquer átomo de carbono ligado diretamente a um átomo de nitrogênio não é substituído ou é substituído por deutério.

[00116] Nas descrições no presente documento, entende-se que cada descrição, variação, modalidade ou aspecto de uma porção química pode ser combinado com cada descrição, variação, modalidade ou aspecto de outras porções químicas da mesma forma como se ca-dacombinação de descrições fosse especificamente e individualmente listada. Por exemplo, cada descrição, variação, modalidade ou aspecto fornecido no presente documento com relação ao R1 da fórmula (I) pode ser combinado com cada descrição, variação, modalidade ou aspecto de R2 da mesma forma como se cada combinação fosse específica e individualmente listados.

[00117] Em algumas modalidades do composto de fórmula (I), ou um sal do mesmo, pelo menos um dentre R1a, R2a, R2b, R2c, R2e, R2f, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15 ou R16é deutério.

[00118] Em algumas modalidades do composto de fórmula (I), ou um sal do mesmo, R1é heteroarila de 5 a 10 membros opcionalmente substituída por R1a. Em algumas modalidades, R1é pirimidin-4-ila op-cionalmentesubstituída por R1a. Em algumas modalidades, R1é piri- midin-4-ila opcionalmente substituída por R1a, em que R1aé uma hete- roarila de 5 a 10 membros (por exemplo, pirazolila) ou C1-C6 alquila opcionalmente substituída por halogênio (por exemplo, metila, difluo- rometila e trifluorometila). Em algumas modalidades, R1é pirimidin-4- ila opcionalmente substituída por R1a, em que R1aé heteroarila de 5 a 10 membros (por exemplo, pirazolila ou piridinila) ou C1-C6 alquil opci-onalmentesubstituída por halogênio (por exemplo, metila, difluorometi- la e trifluorometila). Em algumas modalidades, R1é pirimidin-4-ila substituída por metila e trifluorometila. Em algumas modalidades, R1é pirimidin-4-ila substituída por metila e piridinila. Em algumas modalida-des, R1é pirimidin-4-ila opcionalmente substituída por R1a, em que R1a é C6-C14 arila (por exemplo, fenila). Em algumas modalidades, R1é pirimidin-4-ila opcionalmente substituída por R1a, em que R1a é -CN. Em algumas modalidades, R1 é pirimidin-2-ila opcionalmente substituí- da por R1a. Em algumas modalidades, R1é pirimidin-2-ila opcionalmen-tesubstituída por R1a, em que R1aé halogênio, C1-C6 alquila opcional-mentesubstituída por halogênio (por exemplo, metila ou trifluorometi- la), -CN ou C3-C8 cicloalquila (por exemplo, ciclopropila). Em algumas modalidades do composto de fórmula (I), ou um sal do mesmo, R1é quinazolin-4-ila opcionalmente substituída por R1a. Em algumas moda-lidades, R1é quinazolin-4-ila opcionalmente substituída por R1a, em que R1aé halogênio (por exemplo, flúor e cloro), C1-C6 alquila opcio-nalmentesubstituída por halogênio (por exemplo, metila ou trifluoro- metila) ou C1-C6 alcóxi (por exemplo, metóxi). Em algumas modalidades, R1é quinazolin-4-ila opcionalmente substituída por R1a, em que R1aé heteroarila de 5 a 10 membros (por exemplo, piridinila). Em algumas modalidades, R1é pirazolopirimidinila opcionalmente substituída por R1a. Em algumas modalidades, R1é pirazolopirimidinila opcio-nalmentesubstituída por R1a, em que R1aé C1-C6 alquila (por exemplo, metila). Em algumas modalidades em que R1é indicado como opcio-nalmentesubstituído por R1a, a porção química R1é não substituída. Em algumas modalidades em que R1é indicado como opcionalmente substituído por R1a, a porção química R1é substituída por um R1a. Em algumas modalidades em que R1é indicado como opcionalmente substituído por R1a, a porção química R1é substituída por 2 a 6 ou 2 a 5 ou 2 a 4 ou 2 a 3 porções químicas R1a, que podem ser iguais ou di-ferentes.

[00119] Em algumas modalidades da fórmula (I), incluindo as moda-lidades que descrevem a variável R1, cada um dentre R10, R11, R12 e R13são hidrogênio. Em algumas modalidades da fórmula (I), incluindo as modalidades que descrevem a variável R1 e/ou as variáveis R10, R11, R12 e R13, q é 0. Em algumas modalidades, incluindo as modalidades que descrevem a variável R1 e/ou as variáveis R10, R11, R12 e R13 e/ou a variável q, p é 3, 4 ou 5.

[00120] Em algumas modalidades da fórmula (I), R10, R11, R12 e R13 são hidrogênio, p é 3, q é 0 e o composto é da fórmula (II): (II) ou um sal do mesmo, em que R1 e R2são como definidos para a fórmula (I).

[00121] Em algumas modalidades do composto da fórmula (I), em que R1é heteroarila de 5 a 10 membros opcionalmente substituída por R1a, o composto tem a fórmula (IA):

[00122] (I-A

[00123] ou um sal do mesmo, em que R1a, R2, R10, R11, R12, R13, R14, q e p são conforme definidos para a fórmula (I), m é 0, 1, 2 ou 3, e as posições no anel pirimidina e anel tetra-hidronaftiridina são as indi-cadas.

[00124] Em uma modalidade, é fornecido um composto da fórmula (IA), ou um sal do mesmo, em que o carbono que carrega as porções químicas CO2H e NH está na configuração "S". Em outra modalidade, é fornecido um composto da fórmula (I-A), ou um sal do mesmo, em que o carbono que carrega as porções químicas CO2H e NH está na configuração "R". As misturas de um composto da fórmula (IA) também são abrangidas, incluindo misturas racêmicas ou não racêmicas de um determinado composto e misturas de dois ou mais compostos de diferentes fórmulas químicas.

[00125] Em algumas modalidades do composto de fórmula (IA), m é 0, 1, 2 ou 3, e cada R1aé, quando aplicável, independentemente deu- tério, halogênio, alquila, haloalquila, alcóxi, hidróxi, -CN ou heteroarila, em que a alquila, haloalquila, alcóxi, hidróxi e heteroarila de R1asão, independentemente, opcionalmente substituídos por deutério. Em uma outra modalidade do composto de fórmula (I-A), m é 0, 1, 2, ou 3, e cada R1aé, onde aplicável, independentemente, deutério, halogênio, C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila (que em uma variação pode ser C1-C6 per-haloalquila), C1-C6 alcóxi, hidróxi, -CN ou heteroarila de 5 a 10 membros, em que a C1-C6 alquila, C1-C6 halogenoalquila, C1-C6 alcóxi, hidróxi e heteroarila de 5 a 10 membros de R1asão, independentemente, opcionalmente substituídos por deutério. Em algumas modalidades da fórmula (I-A), m é 1, 2 ou 3.

[00126] Em algumas modalidades do composto de fórmula (I-A), m é 0. Em algumas modalidades do composto de fórmula (I-A), m é 1 e R1aestá na posição 2. Em algumas modalidades do composto de fórmula (I-A), m é 1 e R1aestá na posição 5. Em algumas modalidades do composto de fórmula (I-A), m é 1 e R1aestá na posição 6. Em algumas modalidades do composto de fórmula (I-A), m é 2 e os grupos R1aestão na posição 2 e na posição 5. Em algumas modalidades do composto de fórmula (I-A), m é 2 e os grupos R1aestão na posição 2 e na posição 6. Em algumas modalidades do composto de fórmula (I-A), m é 2 e os grupos R1aestão na posição 5 e na posição 6. Em algumas modalidades do composto de fórmula (I-A), m é 3 e os grupos R1aestão na posição 2, posição 5 e posição 6. Sempre que mais de um grupo R1aestá presente, os grupos R1a podem ser escolhidos independentemente. Em qualquer uma dessas modalidades do composto de fórmula (I-A), ou um sal do mesmo, o carbono que carrega as porções químicas CO2H e NH pode estar na configuração "S" ou na configuração "R".

[00127] Em algumas modalidades da fórmula (I-A), incluindo as modalidades que descrevem as variáveis R1a e m, cada um de R10, R11, R12 e R13são hidrogênio. Em algumas modalidades da fórmula (IA), incluindo as modalidades que descrevem as variáveis R1a e m e/ou as variáveis R10, R11, R12 and R13, q é 0. Em algumas modalidades da fórmula (I-A), incluindo as modalidades que descrevem as variáveis R1a e m e/ou as variáveis R10, R11, R12 e R13 e/ou a variável q, p é 3, 4 ou 5.

[00128] Em algumas modalidades da fórmula (I-A), R10, R11, R12 e R13 são hidrogênio, p é 3, q é 0 e o composto é da fórmula (II-A):

[00129] ou um seu sal, em que R1a e R2são conforme definidos para a fórmula (I), m é 0, 1, 2 ou 3 e as posições no anel de pirimidina são as indicadas. Todas as descrições de R1a, R2 e m com referência à fórmula (I) aplicam-se igualmente às fórmulas (I-A) e (II-A).

[00130] Em algumas modalidades do composto de fórmula (I), em que R1é heteroarila de 5 a 10 membros opcionalmente substituído por R1a, o composto tem a fórmula (I-B):

[00131] ou um sal do mesmo, em que R1a, R2, R10, R11, R12, R13, R14, q e p são conforme definidos para a fórmula (I), m é 0, 1, 2, 3, 4, ou 5, e as posições no anel de quinazolina são as indicadas.

[00132] Em uma modalidade, é fornecido um composto da fórmula (IB), ou um sal do mesmo, em que o carbono que carrega as porções químicas CO2H e NH está na configuração "S". Em outra modalidade, é fornecido um composto da fórmula (I-B), ou um sal do mesmo, em que o carbono que carrega as porções químicas CO2H e NH está na configuração "R". As misturas de um composto da fórmula (I-B) também são abrangidas, incluindo misturas racêmicas ou não racêmicas de um determinado composto e misturas de dois ou mais compostos de diferentes fórmulas químicas.

[00133] Em algumas modalidades do composto de fórmula (I-B), m é 0, 1, 2, 3, 4 ou 5, e cada R1aé, quando aplicável, independentemen-tedeutério, halogênio, alquila, haloalquila, alcóxi, hidróxi, -CN ou hete- roarila, em que a alquila, haloalquila, alcóxi, hidróxi e heteroarila de R1a são, independentemente, opcionalmente substituídos por deutério. Em outra modalidade do composto de fórmula (I-B), m é 0, 1, 2, 3, 4 ou 5, e cada R1aé, quando aplicável, independentemente, deutério, halogê- nio, C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila (que em uma variação pode ser C1-C6 per-haloalquila), C1-C6 alcóxi, hidróxi, -CN, ou heteroarila de 5 a 10 membros, em que a C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, hidróxi e heteroarila de 5 a 10 membros de R1asão, independentemente, opcionalmente substituído por deutério. Em algumas modalidades do composto de fórmula (I-B), m é 1, 2, 3, 4 ou 5.

[00134] Em algumas modalidades do composto de fórmula (I-B), m é 0. Em algumas modalidades do composto de fórmula (I-B), m é 1 e R1aestá na posição 2. Em algumas modalidades do composto de fórmula (I-B), m é 1 e R1aestá na posição 5. Em algumas modalidades do composto de fórmula (I-B), m é 1 e R1aestá na posição 6. Em algumas modalidades do composto de fórmula (I-B), m é 1 e R1aestá na posição 7. Em algumas modalidades do composto de fórmula (I-B), m é 1 e R1aestá na posição 8. Em algumas modalidades do composto de fórmula (I-B), m é 2 e os grupos R1aestão na posição 2 e na posição 5. Em algumas modalidades do composto de fórmula (I-B), m é 2 e os grupos R1aestão na posição 2 e na posição 6. Em algumas modalidades do composto de fórmula (I-B), m é 2 e os grupos R1aestão na posição 2 e na posição 7. Em algumas modalidades do composto de fórmula (I-B), m é 2 e os grupos R1aestão na posição 2 e na posição 8. Em algumas modalidades do composto de fórmula (I-B), m é 2 e os grupos R1aestão na posição 5 e na posição 6. Em algumas modalidades do composto de fórmula (I-B), m é 2 e os grupos R1aestão na posição 5 e na posição 7. Em algumas modalidades do composto de fórmula (I-B), m é 2 e os grupos R1aestão na posição 5 e na posição 8. Em algumas modalidades do composto de fórmula (I-B), m é 2 e os grupos R1aestão na posição 6 e na posição 7. Em algumas modalidades do composto de fórmula (I-B), m é 2 e os grupos R1aestão na posição 6 e na posição 8. Em algumas modalidades do composto de fórmula (I-B), m é 2 e os grupos R1aestão na posição 7 e na posição 8. Em algumas modalidades do composto de fórmula (I-B), m é 3 e os grupos R1aestão na posição 2, posição 5 e posição 6. Em algumas modalidades do composto de fórmula (I-B), m é 3 e os grupos R1aestão na posição 2, posição 5 e posição 7. Em algumas modalidades do composto de fórmula (I-B), m é 3 e os grupos R1aestão na posição 2, posição 5 e posição 8. Em algumas modalidades do composto de fórmula (I-B), m é 3 e os grupos R1aestão na posição 2, posição 6 e posição 7. Em algumas modalidades do composto de fórmula (I-B), m é 3 e os grupos R1aestão na posição 2, posição 6 e posição 8. Em algumas modalidades do composto de fórmula (I-B), m é 3 e os grupos R1a estão na posição 2, posição 7 e posição 8. Em algumas modalidades do composto de fórmula (I-B), m é 3 e os grupos R1aestão na posição 5, posição 6 e posição 7. Em algumas modalidades do composto de fórmula (I-B), m é 3 e os grupos R1aestão na posição 5, posição 6 e posição 8. Em algumas modalidades do composto de fórmula (I-B), m é 3 e os grupos R1aestão na posição 5, posição 7 e posição 8. Em al-gumas modalidades do composto de fórmula (I-B), m é 3 e os grupos R1aestão na posição 6, na posição 7 e na posição 8. Em algumas mo-dalidades do composto de fórmula (I-B), m é 4 e os grupos R1aestão na posição 2, posição 5, posição 6 e posição 7. Em algumas modalidades do composto de fórmula (I-B), m é 4 e os grupos R1aestão na posição 2, posição 5, posição 6 e posição 8. Em algumas modalidades do composto de fórmula (I-B), m é 4 e os grupos R1aestão na posição 2, posição 5, posição 7 e posição 8. Em algumas modalidades do composto de fórmula (I-B), m é 4 e os grupos R1aestão na posição 2, posição 6, posição 7 e posição 8. Em algumas modalidades do composto de fórmula (I-B), m é 4 e os grupos R1aestão na posição 5, posição 6, posição 7 e posição 8. Em algumas modalidades do composto de fórmula (I-B), m é 5 e os grupos R1aestão na posição 2, posição 5, posição 6, posição 7 e posição 8. Sempre que mais de um grupo R1a está presente, os grupos R1a podem ser escolhidos independentemente. Em qualquer uma dessas modalidades do composto de fórmula (IB), ou um sal do mesmo, o carbono que carrega as porções químicas CO2H e NH pode estar na configuração "S" ou na configuração "R".

[00135] Em algumas modalidades da fórmula (I-B), incluindo as modalidades que descrevem as variáveis R1a e m, cada um de R10, R11, R12 e R13são hidrogênio. Em algumas modalidades da fórmula (IB), incluindo as modalidades que descrevem as variáveis R1a e m e/ou as variáveis R10, R11, R12 e R13, q é 0. Em algumas modalidades da fórmula (I-B), incluindo as modalidades que descrevem as variáveis R1a e m e/ou as variáveis R10, R11, R12 e R13 e/ou a variável q, p é 3, 4 ou 5.

[00136] Em algumas modalidades da fórmula (IB), R10, R11, R12 e R13são hidrogênio, p é 3, q é 0 e o composto é da fórmula (II-B):

[00137] ou um sal do mesmo, em que R1a e R2são conforme defini- dos para a fórmula (I), m é 0, 1, 2, 3, 4 ou 5 e as posições no anel de quinazolina são as indicadas. Todas as descrições de R1a, R2 e m com referência à fórmula (I) aplicam-se igualmente às fórmulas (I-B) e (II- B).

[00138] Em algumas modalidades do composto de fórmula (I), em que R1é heteroarila de 5 a 10 membros opcionalmente substituída por R1a, o composto tem a fórmula (I-C):

[00139] ou um sal do mesmo, em que R1a, R2, R10, R11, R12, R13, R14, q e p são conforme definidos para a fórmula (I), m é 0, 1, 2, 3 ou 4, e as posições no anel pirido[3,2-d]pirimidina são as indicadas.

[00140] Em uma modalidade, é fornecido um composto da fórmula (I-C), ou um sal do mesmo, em que o carbono que carrega as porções químicas CO2H e NH está na configuração "S". Em outra modalidade, é fornecido um composto da fórmula (I-C), ou um sal do mesmo, em que o carbono portando as porções químicas CO2H e NH está na configuração "R". As misturas de um composto da fórmula (I-C) também são abrangidas, incluindo misturas racêmicas ou não racêmicas de um determinado composto e misturas de dois ou mais compostos de dife-rentesfórmulas químicas.

[00141] Em algumas modalidades do composto de fórmula (I-C), m é 0, 1, 2, 3 ou 4, e cada R1aé, quando aplicável, independentemente deutério, halogênio, alquila, haloalquila, alcóxi, hidróxi, -CN ou hetero- arila, em que a alquila, haloalquila, alcóxi, hidróxi e heteroarila de R1a são, independentemente, opcionalmente substituídos por deutério. Em uma outra modalidade do composto de fórmula (I-C), m é 0, 1, 2, 3, ou 4, e cada R1aé, onde aplicável, independentemente, de deutério, de halogênio, C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila (que em uma variação pode ser C1-C6 per-haloalquila), C1-C6 alcóxi, hidróxi, -CN ou heteroarila de 5 a 10 membros, em que a C1-C6 alquila, C1-C6 halogenoalquila, C1-C6 alcóxi, hidróxi e heteroarila de 5 a 10 membros de R1asão, independentemente, opcionalmente substituído por deutério. Em algumas modalidades do composto de fórmula (I-C), m é 1, 2, 3 ou 4.

[00142] Em algumas modalidades do composto de fórmula (I-C), m é 0. Em algumas modalidades do composto de fórmula (I-C), m é 1 e R1aestá na posição 2. Em algumas modalidades do composto de fórmula (I-C), m é 1 e R1aestá na posição 6. Em algumas modalidades do composto de fórmula (I-C), m é 1 e R1aestá na posição 7. Em algumas modalidades do composto de fórmula (I-C), m é 1 e R1aestá na posição 8. Em algumas modalidades do composto de fórmula (I-C), m é 2 e os grupos R1aestão na posição 2 e na posição 6. Em algumas modalidades do composto de fórmula (I-C), m é 2 e os grupos R1aestão na posição 2 e na posição 7. Em algumas modalidades do composto de fórmula (I-C), m é 2 e os grupos R1aestão na posição 2 e na posição 8. Em algumas modalidades do composto de fórmula (I-C), m é 2 e os grupos R1aestão na posição 6 e na posição 7. Em algumas modalidades do composto de fórmula (I-C), m é 2 e os grupos R1aestão na posição 6 e na posição 8. Em algumas modalidades do composto de fórmula (I-C), m é 2 e os grupos R1aestão na posição 7 e na posição 8. Em algumas modalidades do composto de fórmula (I-C), m é 3 e os grupos R1aestão na posição 2, posição 6 e posição 7. Em al-gumas modalidades do composto de fórmula (I-C), m é 3 e os grupos R1aestão na posição 2, posição 6 e posição 8. Em algumas modalidades do composto de fórmula (I-C), m é 3 e os grupos R1aestão na posição 2, posição 7 e posição 8. Em algumas modalidades do composto de fórmula (I-C), m é 3 e os grupos R1aestão na posição 6, posição 7 e posição 8. Em algumas modalidades do composto de fórmula (I-C), m é 4 e os grupos R1aestão na posição 2, posição 6, posição 7 e posição 8. Sempre que mais de um grupo R1aestá presente, os grupos R1a podem ser escolhidos independentemente. Em qualquer uma dessas modalidades do composto de fórmula (I-C), ou um sal do mesmo, o carbono com as porções químicas CO2H e NH pode estar na configuração "S" ou na configuração "R".

[00143] Em algumas modalidades da fórmula (I-C), incluindo as modalidades que descrevem as variáveis R1a e m, cada um de R10, R11, R12 e R13são hidrogênio. Em algumas modalidades da fórmula (IC), incluindo as modalidades que descrevem as variáveis R1a e m e/ou as variáveis R10, R11, R12 e R13, q é 0. Em algumas modalidades da fórmula (I-C), incluindo as modalidades que descrevem as variáveis R1a e m e/ou as variáveis R10, R11, R12 e R13 e/ou a variável q, p é 3, 4 ou 5.

[00144] Em algumas modalidades da fórmula (IC), R10, R11, R12 e R13são hidrogênio, p é 3, q é 0 e o composto é da fórmula (II-C):

[00145] ou um sal do mesmo, em que R1a e R2são conforme defini- dos para a fórmula (I), m é 0, 1, 2, 3 ou 4, e as posições no anel piri- do[3,2-d]pirimidina são como indicado. Todas as descrições de R1a, R2 e m com referência à fórmula (I) aplicam-se igualmente às fórmulas (IC) e (II-C).

[00146] Em algumas modalidades do composto de fórmula (I), em que R1é heteroarila de 5 a 10 membros opcionalmente substituída por R1a, o composto tem a fórmula (I-D):

[00147] ou um sal do mesmo, em que R1a, R2, R10, R11, R12, R13, R14, q e p são conforme definidos para a fórmula (I), m é 0, 1, 2, 3 ou 4, e as posições no anel pirido[3,4-d]pirimidina são as indicadas.

[00148] Em uma modalidade, é fornecido um composto da fórmula (I-D), ou um sal do mesmo, em que o carbono que carrega as porções químicas CO2H e NH está na configuração "S". Em outra modalidade, é fornecido um composto de fórmula (I-D), ou um sal do mesmo, em que o carbono que carrega as porções químicas CO2H e NH está na configuração "R". As misturas de um composto da fórmula (I-D) também são abrangidas, incluindo misturas racêmicas ou não racêmicas de um determinado composto e misturas de dois ou mais compostos de diferentes fórmulas químicas.

[00149] Em algumas modalidades do composto de fórmula (I-D), m é 0, 1, 2, 3 ou 4, e cada R1aé, quando aplicável, independentemente deutério, halogênio, alquila, haloalquila, alcóxi, hidróxi, -CN ou hetero- arila, em que a alquila, haloalquila, alcóxi, hidróxi e heteroarila de R1a são, independentemente, opcionalmente substituídos por deutério. Em uma outra modalidade do composto de fórmula (I-D), m é 0, 1, 2, 3, ou 4, e cada R1aé, onde aplicável, independentemente, deutério, halogê- nio, C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila (que em uma variação pode ser C1-C6 per-haloalquila), C1-C6 alcóxi, hidróxi, -CN, ou heteroarila de 5 a 10 membros, em que a C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, hidróxi, e heteroarila de 5 a 10 membros de R1asão, independentemente, opcionalmente substituído por deutério. Em algumas modalidades do composto de fórmula (I-D), m é 1, 2, 3 ou 4.

[00150] Em algumas modalidades do composto de fórmula (I-D), m é 0. Em algumas modalidades do composto de fórmula (I-D), m é 1 e R1aestá na posição 2. Em algumas modalidades do composto de fórmula (I-D), m é 1 e R1aestá na posição 5. Em algumas modalidades do composto de fórmula (I-D), m é 1 e R1aestá na posição 6. Em algumas modalidades do composto de fórmula (I-D), m é 1 e R1aestá na posição 8. Em algumas modalidades do composto de fórmula (I-D), m é 2 e os grupos R1aestão na posição 2 e na posição 5. Em algumas modalidades do composto de fórmula (I-D), m é 2 e os grupos R1aestão na posição 2 e na posição 6. Em algumas modalidades do composto de fórmula (I-D), m é 2 e os grupos R1aestão na posição 2 e na posição 8. Em algumas modalidades do composto de fórmula (I-D), m é 2 e os grupos R1aestão na posição 5 e na posição 6. Em algumas modalidades do composto de fórmula (I-D), m é 2 e os grupos R1aestão na posição 5 e na posição 8. Em algumas modalidades do composto de fórmula (I-D), m é 2 e os grupos R1aestão na posição 6 e na posição 8. Em algumas modalidades do composto de fórmula (I-D), m é 3 e os grupos R1aestão na posição 2, posição 5 e posição 6. Em algumas modalidades do composto de fórmula (I-D), m é 3 e os grupos R1aestão na posição 2, posição 5 e posição 8. Em algumas modalidades do composto de fórmula (I-D), m é 3 e os grupos R1aestão na posição 2, posição 6 e posição 8. Em algumas modalidades do composto de fórmula (I-D), m é 3 e os grupos R1aestão na posição 5, na posição 6 e na posição 8. Em algumas modalidades do composto de fórmula (I-D), m é 4 e os grupos R1aestão na posição 2, posição 5, posição 6 e posição 8. Sempre que mais de um grupo R1aestá presente, os grupos R1a podem ser escolhidos independentemente. Em qualquer uma dessas modalidades do composto de fórmula (I-D), ou um sal do mesmo, o carbono que carrega as porções químicas CO2H e NH pode estar na configuração "S" ou na configuração "R".

[00151] Em algumas modalidades da fórmula (ID), incluindo as mo-dalidades que descrevem as variáveis R1a e m, cada um dentre R10, R11, R12 e R13é hidrogênio. Em algumas modalidades da fórmula (I-D), incluindo as modalidades que descrevem as variáveis R1a e m e/ou as variáveis R10, R11, R12 e R13, q é 0. Em algumas modalidades da fórmula (I-D), incluindo as modalidades que descrevem as variáveis R1a e m e/ou as variáveis R10, R11, R12 and R13 e/ou a variável q, p é 3, 4 ou 5.

[00152] Em algumas modalidades da fórmula (I-D), R10, R11, R12 e R13são hidrogênio, p é 3, q é 0 e o composto é da fórmula (II-D):

[00153] ou um sal do mesmo, em que R1a e R2são conforme definidos para a fórmula (I), m é 0, 1, 2, 3 ou 4, e as posições no anel piri- do[3,4-d]pirimidina são como indicado. Todas as descrições de R1a, R2 e m com referência à fórmula (I) se aplicam igualmente às fórmulas (ID) e (II-D).

[00154] Em algumas modalidades do composto de fórmula (I), em que R1é heteroarila de 5 a 10 membros opcionalmente substituído por R1a, o composto tem a fórmula (I-E):

[00155] ou um sal do mesmo, em que R1a, R2, R10, R11, R12, R13, R14, q e p são conforme definidos para a fórmula (I), m é 0, 1, 2, 3 ou 4, e as posições no anel pirido[2,3-d]pirimidina são as indicadas.

[00156] Em uma modalidade, é fornecido um composto da fórmula (I-E), ou um sal do mesmo, em que o carbono que carrega as porções químicas CO2H e NH está na configuração "S". Em outra modalidade, é fornecido um composto da fórmula (IE), ou um sal do mesmo, em que o carbono que carrega as porções químicas CO2H e NH está na configuração "R". Misturas de um composto da fórmula (I-E) também são abrangidas, incluindo misturas racêmicas ou não racêmicas de um determinado composto, e misturas de dois ou mais compostos de dife-rentesfórmulas químicas.

[00157] Em algumas modalidades do composto de fórmula (I-E), m é 0, 1, 2, 3 ou 4, e cada R1aé, quando aplicável, independentemente deutério, halogênio, alquila, haloalquila, alcóxi, hidróxi, -CN ou hetero- arila, em que a alquila, haloalquila, alcóxi, hidróxi e heteroarila de R1a são, independentemente, opcionalmente substituídos por deutério. Em uma outra modalidade do composto de fórmula (I-E), m é 0, 1, 2, 3, ou 4, e cada R1aé, onde aplicável, independentemente, deutério, halogê- nio, C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila (que em uma variação pode ser C1-C6 per-haloalquila), C1-C6 alcóxi, hidróxi, -CN ou heteroarila de 5 a 10 membros, em que a C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, hidróxi e heteroarila de 5 a 10 membros de R1asão, independentemente, opcionalmente substituído por deutério. Em algumas modalidades do composto de fórmula (I-E), m é 1, 2, 3 ou 4.

[00158] Em algumas modalidades do composto de fórmula (I-E), m é 0. Em algumas modalidades do composto de fórmula (I-E), m é 1 e R1aestá na posição 2. Em algumas modalidades do composto de fórmula (I-E), m é 1 e R1aestá na posição 5. Em algumas modalidades do composto de fórmula (I-E), m é 1 e R1aestá na posição 6. Em algumas modalidades do composto de fórmula (I-E), m é 1 e R1aestá na posição 7. Em algumas modalidades do composto de fórmula (I-E), m é 2 e os grupos R1aestão na posição 2 e na posição 5. Em algumas modalidades do composto de fórmula (I-E), m é 2 e os grupos R1aestão na posição 2 e na posição 6. Em algumas modalidades do composto de fórmula (I-E), m é 2 e os grupos R1aestão na posição 2 e na posição 7. Em algumas modalidades do composto de fórmula (I-E), m é 2 e os grupos R1aestão na posição 5 e na posição 6. Em algumas modalidades do composto de fórmula (I-E), m é 2 e os grupos R1aestão na posição 5 e na posição 7. Em algumas modalidades do composto de fórmula (I-E), m é 2 e os grupos R1aestão na posição 6 e na posição 7. Em algumas modalidades do composto de fórmula (I-E), m é 3 e os grupos R1aestão na posição 2, posição 5 e posição 6. Em algumas modalidades do composto de fórmula (I-E), m é 3 e os grupos R1a estão na posição 2, posição 5 e posição 7. Em algumas modalidades do composto de fórmula (I-E), m é 3 e os grupos R1aestão na posição 2, posição 6 e posição 7. Em algumas modalidades do composto de fórmula (I-E), m é 3 e os grupos R1aestão na posição 5, posição 6 e posição 7. Em algumas modalidades do composto de fórmula (I-E), m é 4 e os grupos R1aestão na posição 2, posição 5, posição 6 e posição 7. Sempre que mais de um grupo R1aestá presente, os grupos R1apodem ser escolhidos independentemente. Em qualquer uma dessas modalidades do composto de fórmula (I-E), ou um sal do mesmo, o carbono que carrega as porções químicas CO2H e NH pode estar na configuração "S" ou na configuração "R".

[00159] Em algumas modalidades da fórmula (I-E), incluindo as modalidades que descrevem as variáveis R1a e m, cada um dentre R10, R11, R12 e R13é hidrogênio. Em algumas modalidades da fórmula (I-E), incluindo as modalidades que descrevem as variáveis R1a e m e/ou as variáveis R10, R11, R12 e R13, q é 0. Em algumas modalidades da fórmula (I-E), incluindo as modalidades que descrevem as variáveis R1a e m e/ou as variáveis R10, R11, R12 e R13 e/ou a variável q, p é 3, 4 ou 5.

[00160] Em algumas modalidades da fórmula (I-E), R10, R11, R12 e R13são hidrogênio, p é 3, q é 0 e o composto é da fórmula (II-E):

[00161] ou um sal do mesmo, em que R1a e R2são conforme definidos para a fórmula (I), m é 0, 1, 2, 3 ou 4, e as posições no anel piri- do[2,3-d]pirimidina são como indicado. Todas as descrições de R1a, R2e m com referência à fórmula (I) se aplicam igualmente às fórmulas (I- E) e (II-E).

[00162] Em algumas modalidades do composto de fórmula (I), em que R1é heteroarila de 5 a 10 membros opcionalmente substituída por R1a, o composto tem a fórmula (I-F):

[00163] ou um sal do mesmo, em que R1a, R2, R10, R11, R12, R13, R14, q e p são conforme definidos para a fórmula (I), m é 0, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 e as posições no anel de quinolina são as indicadas.

[00164] Em uma modalidade, é fornecido um composto de fórmula (I-F), ou um sal do mesmo, em que o carbono que carrega as porções químicas CO2H e NH está na configuração "S". Em outra modalidade, é fornecido um composto da fórmula (I-F), ou um sal do mesmo, em que o carbono que carrega as porções químicas CO2H e NH está na configuração "R". Misturas de um composto da fórmula (I-F) também são abrangidas, incluindo misturas racêmicas ou não racêmicas de um determinado composto e misturas de dois ou mais compostos de dife-rentesfórmulas químicas.

[00165] Em algumas modalidades do composto de fórmula (I-F), m é 0, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 e cada R1aé, quando aplicável, independentementedeutério, halogênio, alquila, haloalquila, alcóxi, hidróxi, -CN ou heteroarila, em que a alquila, haloalquila, alcóxi, hidróxi e heteroarila de R1asão, independentemente, opcionalmente substituídos por deu- tério. Em uma outra modalidade do composto de fórmula (I-F), m é 0, 1, 2, 3, 4, 5, ou 6, e cada R1aé, onde aplicável, independentemente, deutério, halogênio, C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila (que, em uma variação, pode ser C1-C6 per-haloalquila), C1-C6 alcóxi, hidróxi, -CN ou heteroarila de 5 a 10 membros, em que a C1-C6 alquila, C1-C6 haloge- noalquila, C1-C6 alcóxi, hidróxi e heteroarila de 5 a 10 membros de R1a são, independentemente, opcionalmente substituídos por deutério. Em algumas modalidades do composto de fórmula (I-F), m é 1, 2, 3, 4, 5 ou 6.

[00166] Em algumas modalidades do composto de fórmula (I-F), m é 0. Em algumas modalidades do composto de fórmula (I-F), m é 1 e R1aestá na posição 2. Em algumas modalidades do composto de fórmula (I-F), m é 1 e R1aestá na posição 3. Em algumas modalidades do composto de fórmula (I-F), m é 1 e R1aestá na posição 5. Em algumas modalidades do composto de fórmula (I-F), m é 1 e R1aestá na posição 6. Em algumas modalidades do composto de fórmula (I-F), m é 1 e R1aestá na posição 7. Em algumas modalidades do composto de fórmula (I-F), m é 1 e R1aestá na posição 8. Em algumas modalidades do composto de fórmula (I-F), m é 2 e os grupos R1aestão na posição 2 e na posição 3. Em algumas modalidades do composto de fórmula (I-F), m é 2 e os grupos R1aestão na posição 2 e na posição 5. Em algumas modalidades do composto de fórmula (I-F), m é 2 e os grupos R1aestão na posição 2 e na posição 6. Em algumas modalidades do composto de fórmula (I-F), m é 2 e os grupos R1aestão na posição 2 e na posição 7. Em algumas modalidades do composto de fórmula (I-F), m é 2 e os grupos R1aestão na posição 2 e na posição 8. Em algumas modalidades do composto de fórmula (I-F), m é 2 e os grupos R1aestão na posição 3 e na posição 5. Em algumas modalidades do composto de fórmula (I-F), m é 2 e os grupos R1aestão na posição 3 e na posição 6. Em algumas modalidades do composto de fórmula (I-F), m é 2 e os grupos R1aestão na posição 3 e na posição 7. Em algumas modalidades do composto de fórmula (I-F), m é 2 e os grupos R1aestão na posição 3 e na posição 8. Em algumas modalidades do composto de fórmula (I-F), m é 2 e os grupos R1aestão na posição 5 e na posição 6. Em algumas modalidades do composto de fórmula (I-F), m é 2 e os grupos R1aestão na posição 5 e na posição 7. Em algumas modalidades do composto de fórmula (I-F), m é 2 e os grupos R1aestão na posição 5 e na posição 8. Em algumas modalidades do composto de fórmula (I-F), m é 2 e os grupos R1aestão na posição 6 e na posição 7. Em algumas modalidades do composto de fórmula (I-F), m é 2 e os grupos R1aestão na posição 6 e na posição 8. Em algumas modalidades do composto de fórmula (I-F), m é 2 e os grupos R1aestão na posição 7 e na posição 8. Em algumas modalidades do composto de fórmula (I-F), m é 3 e os grupos R1aestão na posição 2, posição 3 e posição 5. Em algumas modalidades do composto de fórmula (I-F), m é 3 e os grupos R1aestão na posição 2, posição 3 e posição 6. Em algumas modalidades do composto de fórmula (I-F), m é 3 e os grupos R1aestão na posição 2, posição 3 e posição 7. Em algumas modalidades do composto de fórmula (I-F), m é 3 e os grupos R1aestão na posição 2, posição 3 e posição 8. Em algumas modalidades do composto de fórmula (I-F), m é 3 e os grupos R1aestão na posição 2, posição 5 e posição 6. Em algumas modalidades do composto de fórmula (I-F), m é 3 e os grupos R1aestão na posição 2, posição 5 e posição 7. Em algumas modalidades do composto de fórmula (I-F), m é 3 e os grupos R1aestão na posição 2, posição 5 e posição 8. Em algumas modalidades do composto de fórmula (I-F), m é 3 e os grupos R1aestão na posição 2, posição 6 e posição 7. Em algumas modalidades do composto de fórmula (I-F), m é 3 e os grupos R1aestão na posição 2, posição 6 e posição 8. Em algumas modalidades do composto de fórmula (I-F), m é 3 e os grupos R1aestão na posição 2, posição 7 e posição 8. Em algumas modalidades do composto de fórmula (I-F), m é 3 e os grupos R1aestão na posição 3, posição 5 e posição 6. Em algumas modalidades do composto de fórmula (I-F), m é 3 e os grupos R1aestão na posição 3, posição 5 e posição 7. Em algumas modalidades do composto de fórmula (I-F), m é 3 e os grupos R1aestão na posição 3, posição 5 e posição 8. Em algumas modalidades do composto de fórmula (I-F), m é 3 e os grupos R1aestão na posição 3, na posição 6 e na posição 7. Em algumas modalidades do composto de fórmula (I-F), m é 3 e os grupos R1aestão na posição 3, na posição 6 e na posição 8. Em algumas modalidades do composto de fórmula (I-F), m é 3 e os grupos R1aestão na posição 3, na posição 7 e na posição 8. Em algumas modalidades do composto de fórmula (I-F), m é 3 e os grupos R1a estão na posição 5, posição 6 e posição 7. Em algumas modalidades do composto de fórmula (I-F), m é 3 e os grupos R1aestão na posição 5, na posição 6 e na posição 8. Em algumas modalidades do composto de fórmula (I-F), m é 3 e os grupos R1aestão na posição 5, posição 7 e posição 8. Em algumas modalidades do composto de fórmula (I-F), m é 3 e os grupos R1aestão na posição 6, posição 7 e posição 8. Em algumas modalidades do composto de fórmula (I-F), m é 4 e os grupos R1aestão na posição 2, posição 3, posição 5 e posição 6. Em algumas modalidades do composto de fórmula (I-F), m é 4 e os grupos R1aestão na posição 2, posição 3, posição 5 e posição 7. Em algumas mo-dalidades do composto de fórmula (I-F), m é 4 e os grupos R1aestão na posição 2, posição 3, posição 5 e posição 8. Em algumas modalidades do composto de fórmula (I-F), m é 4 e os grupos R1aestão na posição 2, posição 3, posição 6 e posição 7. Em algumas modalidades do composto de fórmula (I-F), m é 4 e os grupos R1aestão na posição 2, posição 3, posição 6 e posição 8. Em algumas modalidades do composto de fórmula (I-F), m é 4 e os grupos R1aestão na posição 2, posição 3, posição 7 e posição 8. Em algumas modalidades do composto de fórmula (I-F), m é 4 e os grupos R1aestão na posição 2, posição 5, posição 6 e posição 7. Em algumas modalidades do composto de fórmula (I-F), m é 4 e os grupos R1aestão na posição 2, posição 5, posição 6 e posição 8. Em algumas modalidades do composto de fórmula (I-F), m é 4 e os grupos R1aestão na posição 2, posição 5, posição 7 e posição 8. Em algumas modalidades do composto de fórmula (I-F), m é 4 e os grupos R1aestão na posição 2, posição 6, posição 7 e posição 8. Em algumas modalidades do composto de fórmula (I-F), m é 4 e os grupos R1aestão na posição 3, posição 5, posição 6 e posição 7. Em algumas modalidades do composto de fórmula (I-F), m é 4 e os grupos R1aestão na posição 3, posição 5, posição 6 e posição 8. Em algumas modalidades do composto de fórmula (I-F), m é 4 e os grupos R1aestão na posição 3, posição 5, posição 7 e posição 8. Em algumas modalidades do composto de fórmula (I-F), m é 4 e os grupos R1aestão na posição 3, posição 6, posição 7 e posição 8. Em algumas mo-dalidades do composto de fórmula (I-F), m é 4 e os grupos R1aestão na posição 5, posição 6, posição 7 e posição 8. Em algumas modali-dades do composto de fórmula (I-F), m é 5 e os grupos R1aestão na posição 2, posição 3, posição 5, posição 6 e posição 7. Em algumas modalidades do composto de fórmula (I-F), m é 5 e os grupos R1aestão na posição 2, posição 3, posição 5, posição 6 e posição 8. Em algumas modalidades do composto de fórmula (I-F), m é 5 e os grupos R1aestão na posição 2, posição 3, posição 5, posição 7 e posição 8. Em algumas modalidades do composto de fórmula (I-F), m é 5 e os grupos R1aestão na posição 2, posição 3, posição 6, posição 7 e posição 8. Em algumas modalidades do composto de fórmula (I-F), m é 5 e os grupos R1aestão na posição 2, posição 5, posição 6, posição 7 e posição 8. Em algumas modalidades do composto de fórmula (I-F), m é 5 e os grupos R1aestão na posição 3, posição 5, posição 6, posição 7 e posição 8. Em algumas modalidades do composto de fórmula (I-F), m é 6 e os grupos R1aestão na posição 2, posição 3, posição 5, posição 6, posição 7 e posição 8. Sempre que mais de um grupo R1aestá presente, os grupos R1a podem ser escolhidos independentemente. Em qualquer uma dessas modalidades do composto de fórmula (I-F), ou um sal do mesmo, o carbono com as porções químicas CO2H e NH pode estar na configuração "S" ou na configuração "R".

[00167] Em algumas modalidades da fórmula (I-F), incluindo as modalidades que descrevem as variáveis R1a e m, cada um de R10, R11, R12 e R13são hidrogênio. Em algumas modalidades da fórmula (IF), incluindo as modalidades que descrevem as variáveis R1a e m e/ou as variáveis R10, R11, R12 e R13, q é 0. Em algumas modalidades da fórmula (I-F), incluindo as modalidades que descrevem as variáveis R1a e m e/ou as variáveis R10, R11, R12 e R13 e/ou a variável q, p é 3, 4 ou 5

[00168] Em algumas modalidades da fórmula (I-F), R10, R11, R12 e R13são hidrogênio, p é 3, q é 0 e o composto é da fórmula (II-F):

[00169] ou um seu sal, em que R1a e R2são conforme definidos para a fórmula (I), m é 0, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 e as posições no anel de qui- nolina são as indicadas. Todas as descrições de R1a, R2 e m com refe- rência à fórmula (I) aplicam-se igualmente às fórmulas (I-F) e (II-F).

[00170] Em algumas modalidades do composto de fórmula (I), em que R1é uma heteroarila de 5 a 10 membros opcionalmente substituído por R1a, o composto tem a fórmula (I-G):

[00171] ou um sal do mesmo, em que R1a, R2, R10, R11, R12, R13, R14, q e p são conforme definidos para a fórmula (I), m é 0, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 e as posições no anel de isoquinolina são as indicadas.

[00172] Em uma modalidade, é fornecido um composto de fórmula (I-G), ou um sal do mesmo, em que o carbono que carrega as porções químicas CO2H e NH está na configuração "S". Em outra modalidade, é fornecido um composto da fórmula (I-G), ou um sal do mesmo, em que o carbono que carrega as porções químicas CO2H e NH está na configuração "R". As misturas de um composto da fórmula (I-G) também são abrangidas, incluindo misturas racêmicas ou não racêmicas de um determinado composto e misturas de dois ou mais compostos de diferentes fórmulas químicas.

[00173] Em algumas modalidades do composto de fórmula (I-G), m é 0, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 e cada R1aé, quando aplicável, independente-mente,deutério, halogênio, alquila, haloalquila, alcóxi, hidróxi, -CN ou heteroarila, em que a alquila, haloalquila, alcóxi, hidróxi e heteroarila de R1asão, independentemente, opcionalmente substituídos por deu- tério. Em uma outra modalidade do composto de fórmula (I-G), m é 0, 1, 2, 3, 4, 5, ou 6, e cada R1aé, onde aplicável, independentemente, deutério, halogênio, C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila (que em uma variação pode ser C1-C6 per-haloalquila), C1-C6 alcóxi, hidróxi, -CN ou he- teroarila de 5 a 10 membros, em que a C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, hidróxi e heteroarila de 5 a 10 membros de R1asão, inde-pendentemente, opcionalmente substituídos por deutério. Em algumas modalidades do composto de fórmula (I-G), m é 1, 2, 3, 4, 5 ou 6.

[00174] Em algumas modalidades do composto de fórmula (I-G), m é 0. Em algumas modalidades do composto de fórmula (I-G), m é 1 e R1aestá na posição 3. Em algumas modalidades do composto de fórmula (I-G), m é 1 e R1aestá na posição 4. Em algumas modalidades do composto de fórmula (I-G), m é 1 e R1aestá na posição 5. Em algumas modalidades do composto de fórmula (I-G), m é 1 e R1aestá na posição 6. Em algumas modalidades do composto de fórmula (I-G), m é 1 e R1aestá na posição 7. Em algumas modalidades do composto de fórmula (I-G), m é 1 e R1aestá na posição 8. Em algumas modalidades do composto de fórmula (I-G), m é 2 e os grupos R1aestão na posição 3 e na posição 4. Em algumas modalidades do composto de fórmula (I-G), m é 2 e os grupos R1aestão na posição 4 e na posição 5. Em algumas modalidades do composto de fórmula (I-G), m é 2 e os grupos R1aestão na posição 4 e na posição 6. Em algumas modalidades do composto de fórmula (I-G), m é 2 e os grupos R1aestão na posição 4 e na posição 7. Em algumas modalidades do composto de fórmula (I-G), m é 2 e os grupos R1aestão na posição 4 e na posição 8. Em algumas modalidades do composto de fórmula (I-G), m é 2 e os gru- pos R1aestão na posição 3 e na posição 5. Em algumas modalidades do composto de fórmula (I-G), m é 2 e os grupos R1aestão na posição 3 e na posição 6. Em algumas modalidades do composto de fórmula (I-G), m é 2 e os grupos R1aestão na posição 3 e na posição 7. Em algumas modalidades do composto de fórmula (I-G), m é 2, e os grupos R1aestão na posição 3 e na posição 8. Em algumas modalidades do composto de fórmula (I-G), m é 2 e os grupos R1aestão na posição 5 e na posição 6. Em algumas modalidades do composto de fórmula (I-G), m é 2 e os grupos R1aestão na posição 5 e na posição 7. Em algumas modalidades do composto de fórmula (I-G), m é 2 e os grupos R1aestão na posição 5 e na posição 8. Em algumas modalidades do composto de fórmula (I-G), m é 2 e os grupos R1aestão na posição 6 e na posição 7. Em algumas modalidades do composto de fórmula (I-G), m é 2 e os grupos R1aestão na posição 6 e na posição 8. Em algumas modalidades do composto de fórmula (I-G), m é 2 e os grupos R1aestão na posição 7 e na posição 8. Em algumas modalidades do composto de fórmula (I-G), m é 3 e os grupos R1aestão na posição 3, na posição 4 e na posição 5. Em algumas modalidades do composto de fórmula (I-G), m é 3 e os grupos R1aestão na posição 3, na posição 4 e na posição 6. Em algumas modalidades do composto de fórmula (I-G), m é 3 e os grupos R1aestão na posição 3, na posição 4 e na posição 7. Em algumas modalidades do composto de fórmula (I-G), m é 3 e os grupos R1aestão na posição 3, na posição 4 e na posição 8. Em algumas modalidades do composto de fórmula (I-G), m é 3 e os grupos R1aestão na posição 4, posição 5 e posição 6. Em algumas modalidades do composto de fórmula (I-G), m é 3 e os grupos R1aestão na posição 4, posição 5 e posição 7. Em algumas modalidades do composto de fórmula (I-G), m é 3 e os grupos R1aestão na posição 4, posição 5 e posição 8. Em algumas modalidades do composto de fórmula (I-G), m é 3 e os grupos R1aestão na posição 4, posição 6 e po- sição 7. Em algumas modalidades do composto de fórmula (I-G), m é 3 e os grupos R1aestão na posição 4, posição 6 e posição 8. Em algumas modalidades do composto de fórmula (I-G), m é 3 e os grupos R1aestão na posição 4, posição 7 e posição 8. Em algumas modalidades do composto de fórmula (I-G), m é 3 e os grupos R1aestão na posição 3, posição 5 e posição 6. Em algumas modalidades do composto de fórmula (I-G), m é 3 e os grupos R1aestão na posição 3, na posição 5 e na posição 7. Em algumas modalidades do composto de fórmula (I-G), m é 3 e os grupos R1aestão na posição 3, posição 5 e posição 8. Em algumas modalidades do composto de fórmula (I-G), m é 3 e os grupos R1aestão na posição 3, posição 6 e posição 7. Em algumas modalidades do composto de fórmula (I-G), m é 3 e os grupos R1aestão na posição 3, na posição 6 e na posição 8. Em algumas modalidades do composto de fórmula (I-G), m é 3 e os grupos R1aestão na posição 3, na posição 7 e na posição 8. Em algumas modalidades do composto de fórmula (I-G), m é 3 e os grupos R1aestão na posição 5, posição 6 e posição 7. Em algumas modalidades do composto de fórmula (I-G), m é 3 e os grupos R1aestão na posição 5, na posição 6 e na posição 8. Em algumas modalidades do composto de fórmula (I-G), m é 3 e os grupos R1aestão na posição 5, posição 7 e posição 8. Em algumas modalidades do composto de fórmula (I-G), m é 3 e os grupos R1aestão na posição 6, na posição 7 e na posição 8. Em algumas modalidades do composto de fórmula (I-G), m é 4 e os grupos R1aestão na posição 3, posição 4, posição 5 e posição 6. Em algumas modalidades do composto de fórmula (I-G), m é 4 e os grupos R1aestão na posição 3, posição 4, posição 5 e posição 7. Em algumas modalidades do composto de fórmula (I-G), m é 4 e os grupos R1aestão na posição 3, posição 4, posição 5 e posição 8. Em algumas modalidades do composto de fórmula (I-G), m é 4 e os grupos R1aestão na posição 3, posição 4, posição 6 e posição 7. Em algumas modalidades do composto de fórmula (I-G), m é 4 e os grupos R1aestão na posição 4, posição 3, posição 6 e posição 8. Em algumas modalidades do composto de fórmula (I-G), m é 4 e os grupos R1aestão na posição 3, posição 4, posição 7 e posição 8. Em algumas modalidades do composto de fórmula (I-G), m é 4 e os grupos R1aestão na posição 4, posição 5, posição 6 e posição 7. Em algumas modalidades do composto de fórmula (I-G), m é 4 e os grupos R1aestão na posição 4, posição 5, posição 6 e posição 8. Em algumas modalidades do composto de fórmula (I-G), m é 4 e os grupos R1aestão na posição 4, posição 5, posição 7 e posição 8. Em algumas modalidades do composto de fórmula (I-G), m é 4 e os grupos R1aestão na posição 4, posição 6, posição 7 e posição 8. Em algumas modalidades do composto de fórmula (I-G), m é 4 e os grupos R1aestão na posição 3, posição 5, posição 6 e posição 7. Em algumas modalidades do composto de fórmula (I-G), m é 4 e os grupos R1aestão na posição 3, posição 5, posição 6 e posição 8. Em algumas modalidades do composto de fórmula (I-G), m é 4 e os grupos R1aestão na posição 3, posição 5, posição 7 e posição 8. Em algumas modalidades do composto de fórmula (I-G), m é 4, e os grupos R1aestão na posição 3, posição 6, posição 7 e posição 8. Em algumas mo-dalidades do composto de fórmula (I-G), m é 4 e os grupos R1aestão na posição 5, posição 6, posição 7 e posição 8. Em algumas modalidades do composto de fórmula (I-G), m é 5 e os grupos R1aestão na posição 3, posição 4, posição 5, posição 6 e posição 7. Em algumas modalidades do composto de fórmula (I-G), m é 5 e os grupos R1aestão na posição 3, posição 4, posição 5, posição 6 e posição 8. Em algumas modalidades do composto de fórmula (I-G), m é 5 e os grupos R1aestão na posição 3, posição 4, posição 5, posição 7 e posição 8. Em algumas modalidades do composto de fórmula (I-G), m é 5 e os grupos R1aestão na posição 3, posição 4, posição 6, posição 7 e posição 8. Em algumas modalidades do composto de fórmula (I-G), m é 5 e os grupos R1aestão na posição 4, posição 5, posição 6, posição 7 e posição 8. Em algumas modalidades do composto de fórmula (I-G), m é 5 e os grupos R1aestão na posição 3, posição 5, posição 6, posição 7 e posição 8. Em algumas modalidades do composto de fórmula (I- G), m é 6 e os grupos R1aestão na posição 3, posição 4, posição 5, posição 6, posição 7 e posição 8. Sempre que mais de um grupo R1a está presente, os grupos R1a podem ser escolhidos independentemente. Em qualquer uma dessas modalidades do composto de fórmula (I- G), ou um sal do mesmo, o carbono com as porções químicas CO2H e NH pode estar na configuração "S" ou na configuração "R".

[00175] Em algumas modalidades da fórmula (I-G), incluindo as modalidades que descrevem as variáveis R1a e m, cada um dentre R10, R11, R12 e R13é hidrogênio. Em algumas modalidades da fórmula (I-G), incluindo as modalidades que descrevem as variáveis R1a e m e/ou as variáveis R10, R11, R12 e R13, q é 0. Em algumas modalidades da fór- mula (I-G), incluindo as modalidades que descrevem as variáveis R1a e m e/ou as variáveis R10, R11, R12 e R13 e/ou a variável q, p é 3, 4 ou 5.

[00176] Em algumas modalidades da fórmula (I-G), R10, R11, R12 e R13são hidrogênio, p é 3, q é 0 e o composto é da fórmula (II-G):

[00177] ou um sal do mesmo, em que R1a e R2são conforme defini- dos para a fórmula (I), m é 0, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 e as posições no anel de isoquinolina são as indicadas. Todas as descrições de R1a, R2 e m com referência à fórmula (I) aplicam-se igualmente às fórmulas (I-G) e (II-G).

[00178] Em algumas modalidades do composto da fórmula (I), em que R1é heteroarila de 5 a 10 membros opcionalmente substituída por R1a, o composto tem a fórmula (I-H):

[00179] ou um sal do mesmo, em que R1a, R2, R10, R11, R12, R13, R14, q e p são conforme definidos para a fórmula (I), m é 0, 1 ou 2, e as posições no anel 1-metil-1H-pirazol[3,4-d]pirimidina são as indicadas.

[00180] Em uma modalidade, é fornecido um composto da fórmula (I-H), ou um sal do mesmo, em que o carbono que carrega as porções químicas CO2H e NH está na configuração "S". Em outra modalidade, é fornecido um composto da fórmula (I-H), ou um sal do mesmo, em que o carbono que carrega as porções químicas CO2H e NH está na configuração "R". As misturas de um composto da fórmula (I-H) também são abrangidas, incluindo misturas racêmicas ou não racêmicas de um determinado composto e misturas de dois ou mais compostos de diferentes fórmulas químicas.

[00181] Em algumas modalidades do composto de fórmula (I-H), m é 0, 1 ou 2, e cada R1aé, quando aplicável, independentemente deuté- rio, halogênio, alquila, haloalquila, alcóxi, hidróxi, -CN ou heteroarila, em que a alquila, haloalquila, alcóxi, hidróxi e heteroarila de R1asão, independentemente, opcionalmente substituídos por deutério. Em uma outra modalidade do composto de fórmula (I-H), m é 0, 1, ou 2, e cada R1aé, onde aplicável, independentemente, deutério, halogênio, C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila (que, em uma variação, pode ser C1-C6 per- haloalquila), C1-C6 alcóxi, hidróxi, -CN, ou heteroarila de 5 a 10 mem-bros, em que a C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 alcóxi, hidróxi e heteroarila de 5 a 10 membros de R1asão, independentemente, opcio-nalmentesubstituídos por deutério. Em algumas modalidades do com-posto de fórmula (I-H), m é 1 ou 2.

[00182] Em algumas modalidades do composto de fórmula (I-H), m é 0. Em algumas modalidades do composto de fórmula (I-H), m é 1 e R1aestá na posição 3. Em algumas modalidades do composto de fórmula (I-H), m é 1 e R1aestá na posição 6. Em algumas modalidades do composto de fórmula (I-H), m é 2 e os grupos R1aestão na posição 3 e na posição 6. Sempre que mais de um grupo R1aestá presente, os grupos R1a podem ser escolhidos independentemente. Em qualquer uma dessas modalidades do composto de fórmula (I-H), ou um sal do mesmo, o carbono que carrega as porções químicas CO2H e NH pode estar na configuração "S" ou na configuração "R".

[00183] Em algumas modalidades da fórmula (I-H), incluindo as modalidades que descrevem as variáveis R1a e m, cada um dentre R10, R11, R12 e R13é hidrogênio. Em algumas modalidades da fórmula (I-H), incluindo as modalidades que descrevem as variáveis R1a e m e/ou as variáveis R10, R11, R12 e R13, q é 0. Em algumas modalidades da fórmula (I-H), incluindo as modalidades que descrevem as variáveis R1a e m, e/ou as variáveis R10, R11, R12 e R13 e/ou a variável q, p é 3, 4 ou 5.

[00184] Em algumas modalidades da fórmula (I-H), R10, R11, R12 e R13são hidrogênio, p é 3, q é 0 e o composto é da fórmula (II-H):

[00185] ou um sal do mesmo, em que R1a e R2são conforme defini- dos para a fórmula (I), m é 0, 1 ou 2 e as posições no anel de 1-metil- 1H-pirazol[3,4-d]pirimidina são como indicadas. Todas as descrições de R1a, R2 e m com referência à fórmula (I) aplicam-se igualmente às fórmulas (I-H) e (II-H).

[00186] Também é fornecido um composto de fórmula (I) ou (II), ou um sal do mesmo, em que R1é uma heteroarila de 5 a 10 membros opcionalmente substituída por R1a. Em algumas modalidades, R1é he- teroarila de 5 a 10 membros não substituída (por exemplo, piridinila, pirimidinila, quinoxalinila, quinazolinila, pirazolopirimidinila, quinolinila, piridopirimidinila, tienopirimidinila, piridinila, pirrolopirimidinila, benzoti- azolila, isoquinolinila, purinila ou benzo-oxazolila). Em algumas moda-lidades, R1é heteroarila de 5 a 10 membros substituída por 1, 2, 3, 4 ou 5 grupos R1a que podem ser iguais ou diferentes, em que cada R1a é, independentemente, selecionado a partir de halogênio (por exemplo,flúor, cloro ou bromo), C1-C6 alquila opcionalmente substituída por halogênio (por exemplo, -CH3, -CHF2, -CF3 ou C(CH3)3), C3-C6 cicloal- quila (por exemplo, ciclopropila), heteroarila de 5 a 10 membros (por exemplo, piridinila ou pirazolila), C6-C14 arila (por exemplo, fenila), -CN, -OR3 (por exemplo, -OCH3) e -NR4R5 (por exemplo, -N(CH3)2). Em algumas modalidades, R1é heteroarila de 5 membros (por exemplo, pi- razolila) substituída por 1, 2, 3 ou 4 grupos R1a que podem ser iguais ou diferentes e é selecionado a partir de -CH3, -CH2F, -CHF2 e -CF3. Em algumas modalidades, R1é heteroarila de 6 membros (por exemplo, piridinila, pirimidinila ou pirazinila) substituída por 1, 2, 3, 4 ou 5 grupos R1a que podem ser iguais ou diferentes e é selecionado de ha- logênio (por exemplo, flúor, cloro ou bromo), C3-C6 cicloalquila (por exemplo, ciclopropila), heteroarila de 5 a 6 membros (por exemplo, pi- ridinila ou pirazolila), C6-C10 arila (por exemplo, fenila), C1-C4 alquila opcionalmente substituída por halogênio (por exemplo, -CH3, -CF3 ou C(CH3)3), -CN, -OR3 (por exemplo, -OCH3) e -NR4R5 (por exemplo, - N(CH3)2). Em algumas modalidades, R1é heteroarila de 9 membros (por exemplo, pirazolopirimidinila, pirrolopirimidinila, tienopirimidinila, indazolila, indolila ou benzoimidazolila) substituída por 1, 2, 3, 4 ou 5 grupos R1a que podem ser iguais ou diferentes e é selecionado a partir de -CH3, -CH2F, -CHF2 e -CF3. Em algumas modalidades, R1é hetero- arila de 10 membros (por exemplo, quinazolinila) substituída por 1, 2, 3, 4 ou 5 grupos R1a que podem ser iguais ou diferentes e é selecionado a partir de halogênio (por exemplo, flúor ou cloro), heteroarila de 5 a 6 membros (por exemplo, piridinila), C1 alquila opcionalmente substituída por halogênio (por exemplo, -CH3 ou -CF3) e -OR3 (por exemplo, -OCH3).

[00187] Também é fornecido um composto de fórmula (I) ou (II), ou um sal do mesmo, em que R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em e qualquer um dos grupos anteriores, em que quaisquer um ou mais átomos de hidrogênio são substituídos por átomo (ou átomos) de deutério. Também é fornecido um composto de fórmula (I) ou (II), ou um sal do mesmo, em que R1é selecionado a partir de qualquer um dos grupos anteriores em que quaisquer um ou mais átomos de hidrogênio são substituídos por átomo (ou átomos) de trítio. Por exemplo, em algumas modalidades, cada hidrogênio ligado a um carbono do anel nos grupos anteriores pode ser substituído por um isótopo correspondente, por exemplo, deutério ou trítio. Cada hidrogênio ligado a um carbono acíclico nos grupos anteriores, por exemplo, carbonos me- tila ou metóxi, pode ser substituído por um isótopo correspondente, por exemplo, deutério ou trítio. Além disso, por exemplo, os grupos anteriores podem ser perdeuterados, em que todo hidrogênio é substituído por deutério, ou pertritiado, em que todo hidrogênio é substituído por trítio. Em algumas modalidades, um ou mais carbonos do anel nos grupos anteriores podem ser substituídos por 13C. Por exemplo, em anéis policíclicos entre os grupos anteriores, um ou mais carbonos do anel no anel diretamente ligado ao resto do composto podem ser substituídos por 13C. Em anéis policíclicos entre os grupos anteriores, um ou mais carbonos do anel podem ser substituídos por 13C no anel que substitui ou é fundido ao anel ligado ao resto do composto. Além disso, por exemplo, cada carbono do anel nos grupos anteriores pode ser substituído por 13C.

[00188] Também é fornecido um composto de fórmula (I) ou (II), ou um sal do mesmo, em que R 1é selecionado a partir do grupo que consiste em , e qualquer um dos grupos anteriores, em que quaisquer um ou mais átomos de hidrogênio são substituídos por átomo (ou átomos) de deutério. Também é fornecido um composto de fórmula (I) ou (II), ou um sal do mesmo, em que R1é selecionado a partir de qualquer um dos grupos anteriores em que quaisquer um ou mais átomos de hidrogênio são substituídos por átomo (ou átomos) de trítio. Por exemplo, em algumas modalidades, cada hidrogênio ligado a um carbono do anel nos grupos precedentes pode ser substituído por um isótopo correspondente, por exemplo, deutério ou trítio. Cada hidrogênio ligado a um carbono acíclico nos grupos precedentes, por exemplo, carbonos metila ou metóxi, pode ser substituído por um isótopo correspondente, por exemplo, deutério ou trítio. Além disso, por exemplo, os grupos precedentes podem ser perdeuterados, em que todo hidrogênio é substituído por deutério, ou pertritiado, em que todo hidrogênio é subs-tituído por trítio. Em algumas modalidades, um ou mais carbonos do anel nos grupos precedentes podem ser substituídos por 13C. Por exemplo, em anéis policíclicos entre os grupos precedentes, um ou mais carbonos do anel no anel diretamente ligado ao resto do composto podem ser substituídos por 13C. Em anéis policíclicos entre os grupos precedentes, um ou mais carbonos do anel podem ser substituídos por 13C no anel que substitui ou é fundido ao anel ligado ao resto do composto. Além disso, por exemplo, cada carbono do anel nos grupos precedentes pode ser substituído por 13C.

[00189] Também é fornecido um composto de fórmula (I) ou (II), ou um sal do mesmo, em que R 1é selecionado a partir do grupo que consiste em quer um dos grupos anteriores, em que qualquer um ou mais átomos de hidrogênio são substituídos por átomo (ou átomos) de deutério. Também é fornecido um composto de fórmula (I) ou (II), ou um sal do mesmo, em que R1é selecionado a partir de qualquer um dos grupos anteriores em que quaisquer um ou mais átomos de hidrogênio são substituídos por átomo (ou átomos) de trítio. Por exemplo, em algumas modalidades, cada hidrogênio ligado a um carbono do anel nos grupos precedentes pode ser substituído por um isótopo correspondente, por exemplo, deutério ou trítio. Cada hidrogênio ligado a um carbono ací- clico nos grupos precedentes, por exemplo, carbonos metila ou metóxi, pode ser substituído por um isótopo correspondente, por exemplo, deutério ou trítio. Além disso, por exemplo, os grupos precedentes po-dem ser perdeuterados, em que todo hidrogênio é substituído por deu- tério, ou pertritiado, em que todo hidrogênio é substituído por trítio. Em algumas modalidades, um ou mais carbonos do anel nos grupos pre-cedentes podem ser substituídos por 13C. Por exemplo, em anéis poli- cíclicos entre os grupos precedentes, um ou mais carbonos do anel no anel diretamente ligado ao resto do composto podem ser substituídos por 13C. Em anéis policíclicos entre os grupos precedentes, um ou mais carbonos do anel podem ser substituídos por 13C no anel que substitui ou é fundido ao anel ligado ao resto do composto. Além disso, por exemplo, cada carbono do anel nos grupos precedentes pode ser substituído por 13C.

[00190] Também é fornecido um composto de fórmula (I) ou (II), ou um sal do mesmo, em que R 1é selecionado a partir do grupo que consiste em e qualquer um dos grupos anteriores, em que quaisquer um ou mais átomos de hidrogê- nio são substituídos por átomo (ou átomos) de deutério. Também é fornecido um composto de fórmula (I) ou (II), ou um sal do mesmo, em que R1é selecionado a partir de qualquer um dos grupos anteriores em que quaisquer um ou mais átomos de hidrogênio são substituídos por átomo (ou átomos) de trítio. Por exemplo, em algumas modalidades, cada hidrogênio ligado a um carbono do anel nos grupos precedentes pode ser substituído por um isótopo correspondente, por exemplo, deutério ou trítio. Cada hidrogênio ligado a um carbono ací- clico nos grupos precedentes, por exemplo, carbonos metila ou metóxi, pode ser substituído por um isótopo correspondente, por exemplo, deutério ou trítio. Além disso, por exemplo, os grupos precedentes po-dem ser perdeuterados, em que todo hidrogênio é substituído por deu- tério, ou pertritiado, em que todo hidrogênio é substituído por trítio. Em algumas modalidades, um ou mais carbonos do anel nos grupos pre-cedentes podem ser substituídos por 13C. Por exemplo, em anéis poli- cíclicos entre os grupos precedentes, um ou mais carbonos do anel no anel diretamente ligado ao resto do composto podem ser substituídos por 13C. Em anéis policíclicos entre os grupos precedentes, um ou mais carbonos do anel podem ser substituídos por 13C no anel que substitui ou é fundido ao anel ligado ao resto do composto. Além disso, por exemplo, cada carbono do anel nos grupos precedentes pode ser substituído por 13C.

[00191] Também é fornecido um composto de fórmula (I) ou (II), ou um sal do mesmo, em que R1é selecionado a partir do grupo que con-siste em ou mais átomos de hidrogênio são substituídos por átomo (ou átomos) de deutério. Também é fornecido um composto de fórmula (I) ou (II), ou um sal do mesmo, em que R1é selecionado a partir de qualquer um dos grupos anteriores em que quaisquer um ou mais átomos de hidrogênio são substituídos por átomo (ou átomos) de trítio. Por exemplo, em algumas modalidades, cada hidrogênio ligado a um carbono do anel nos grupos precedentes pode ser substituído por um isótopo correspondente, por exemplo, deutério ou trítio. Cada hidrogênio ligado a um carbono acíclico nos grupos precedentes, por exemplo, carbonos metila ou metóxi, pode ser substituído por um isótopo correspondente, por exemplo, deutério ou trítio. Além disso, por exemplo, os grupos precedentes podem ser perdeuterados, em que todo hidrogênio é substituído por deutério, ou pertritiado, em que todo hidrogênio é subs-tituído por trítio. Em algumas modalidades, um ou mais carbonos do anel nos grupos precedentes podem ser substituídos por 13C. Por exemplo, em anéis policíclicos entre os grupos precedentes, um ou mais carbonos do anel no anel diretamente ligado ao resto do composto podem ser substituídos por 13C. Em anéis policíclicos entre os grupos precedentes, um ou mais carbonos do anel podem ser substituídos por 13C no anel que substitui ou é fundido ao anel ligado ao resto do composto. Além disso, por exemplo, cada carbono do anel nos grupos precedentes pode ser substituído por 13C.

[00192] Os grupos R1 descritos aqui como porções químicas (mostrados com um símbolo ^wv*) são mostrados como anexados em posições específicas (por exemplo, pirimid-4-ila, quinazolin-4-ila, isoqui- nolin-1-ila), mas eles também podem ser anexados através de qualquer outra valência disponível (por exemplo, pirimid-2-ila). Em algumas modalidades do composto de fórmula (I) ou (II), ou um sal do mesmo, ou X , em que m é 0, 1, 2 ou 3 e cada R1a é, quando aplicável, independentemente, deutério, halogênio, alquila, ha- loalquila, alcóxi, hidróxi, -CN ou heteroarila, em que a alquila, haloal- quila, alcóxi, hidróxi e heteroarila de R1a são, independentemente, op-cionalmente substituídos por deutério. Em uma outra modalidade do N^N composto de fórmula (I) ou (II), ou um sal do mesmo em que m é 1, 2 ou 3 e cada R1a é independentemente deutério, halogênio, alquila, haloalquila, alcóxi, hidróxi, -CN ou hetero- arila, em que a alquila, haloalquila, alcóxi, hidróxi e heteroarila de R1a são, independentemente, opcionalmente substituídos por deutério. Em uma outra modalidade, R1 é em que m é 0, 1, 2, 3, 4 ou 5 e cada R1aé, quando aplicável, independen- temente, deutério, halogênio, alquila, haloalquila, alcóxi, hidróxi, -CN ou heteroarila, em que a alquila, haloalquila, alcóxi, hidróxi e heteroari- la de R1asão, independentemente, opcionalmente substituídos por deutério. Em uma outra modalidade do composto de fórmula (I) ou (II), ou um sal do mesmo, R1 é em que m é 1, 2, 3, 4 ou 5 e cada R1a é, independentemente, deutério, halogênio, alquila, haloalquila, alcóxi, hidróxi, -CN ou heteroarila, em que a alquila, halo- alquila, alcóxi, hidróxi e heteroarila de R1a são, independentemente, opcionalmente substituídos por deutério. Em uma variação adicional de tais modalidades, cada R1a é, onde aplicável, independentemente, deutério, halogênio, C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila (que, em uma va-riação, pode ser C1-C6 per-haloalquila), C1-C6 alcóxi, hidróxi, -CN ou heteroarila de 5 a 10 membros, em que C1-C6 alquila, C1-C6 haloalqui- la, C1-C6 alcóxi, hidróxi e heteroarila de 5 a 10 de R1a são, independen-temente, opcionalmente substituídos por deutério.

[00193] Em algumas modalidades do composto de fórmula (I), (II), (I-A), (II-A), (I-B), (II-B), (I-C), (II-C), (I-D), (II-D), (I-E), (II-E), (I-F), (II-F), (I-G), (II-G), (I-H) ou (II-H), ou um sal do mesmo, R2é C1-C6 alquila opcionalmentesubstituída por R2a. Em algumas modalidades, R2é C1-C6 alquila opcionalmente substituída por R2a, em que R2aé: halogênio (por exemplo, flúor); C3-C8 cicloalquila opcionalmente substituída por halogênio (por exemplo, ciclobutila opcionalmente substituída por flúor); heteroarila de 5 a 10 membros opcionalmente substituída por C1C6 alquila (por exemplo, pirazolila opcionalmente substituída por meti- la); -S(O)2R3; -NR4R5; -NR3C(O)R4; oxo; ou -OR3. Em algumas modalidades, R2é C1-C6 alquila opcionalmente substituída por R2a, em que R2aé: halogênio (por exemplo, flúor); C3-C8 cicloalquila opcionalmente substituída por halogênio (por exemplo, ciclobutila opcionalmente substituída por flúor); heteroarila de 5 a 10 membros opcionalmente substituída por C1-C6 alquila (por exemplo, pirazolila opcionalmente substituída por metila); heterociclila de 3 a 12 membros opcionalmente substituída por halogênio (por exemplo, oxetanila opcionalmente subs-tituída por flúor), -S(O)2R3; -NR4R5; -NR3C(O)R4; oxo; ou -OR3. Em al-gumas modalidades, R2é C1-C6 alquila opcionalmente substituída por - OR3, em que R3é: hidrogênio; C1-C6 alquila opcionalmente substituída por halogênio (por exemplo, metila, etila, difluorometila, -CH2CHF2 e - CH2CF3); C3-C6 cicloalquila opcionalmente substituída por halogênio (por exemplo, ciclopropila substituída por flúor); C6-C14 arila opcional-mentesubstituída por halogênio (por exemplo, fenila opcionalmente substituída por flúor); ou heteroarila de 5 a 6 membros opcionalmente substituída por halogênio ou C1-C6 alquila (por exemplo, piridinila opci-onalmentesubstituída por flúor ou metila). Em algumas modalidades, R2 é -CH2CH2OCH3. Em algumas modalidades, R2 é C1-C6 alquila substituída por halogênio e OR3. Em algumas modalidades, R2 é n- propila substituída por halogênio e alcóxi (por exemplo, - CH2CH(F)CH2OCH3). Em algumas modalidades em que R2 é indicado como opcionalmente substituído por R2a, a porção química R2é não substituída. Em algumas modalidades em que R2é indicado como op-cionalmentesubstituído por R2a, a porção química R2é substituída por um R2a. Em algumas modalidades em que R2é indicado como opcio-nalmentesubstituído por R2a, a porção química R2é substituída por 2 a 6 ou 2 a 5 ou 2 a 4 ou 2 a 3 porções químicas R2a, que podem ser iguais ou diferentes.

[00194] Em algumas modalidades do composto de fórmula (I), (II), (I-A), (II-A), (I-B), (II-B), (I-C), (II-C), (I-D), (II-D), (I-E), (II-E), (I-F), (II-F), (I-G), (II-G), (I-H) ou (II-H), ou um sal do mesmo, R2é C1-C6 alquila op-cionalmentesubstituída por R2a. Em algumas modalidades, R2é C1-C6 alquila opcionalmente substituída por R2a, em que R2aé: halogênio (por exemplo, flúor); C3-C8 cicloalquila opcionalmente substituída por halogênio (por exemplo, ciclobutila opcionalmente substituída por flúor); heteroarila de 5 a 10 membros opcionalmente substituída por C1C6 alquila (por exemplo, pirazolila opcionalmente substituída por meti- la); -S(O)2R3; -NR4R5; -NR3C(O)R4; oxo; ou -OR3. Em algumas modalidades, R2é C1-C6 alquila opcionalmente substituída por R2a, em que R2aé: halogênio (por exemplo, flúor); C3-C8 cicloalquila opcionalmente substituída por halogênio (por exemplo, ciclobutila opcionalmente substituída por flúor); heteroarila de 5 a 10 membros opcionalmente substituída por C1-C6 alquila (por exemplo, pirazolila opcionalmente substituída por metila); heterociclila de 3 a 12 membros opcionalmente substituída por halogênio (por exemplo, oxetanila opcionalmente subs-tituída por flúor); -S(O)2R3; -NR4R5; -NR3C(O)R4; oxo; ou -OR3. Em al-gumas modalidades, R2é C1-C6 alquila opcionalmente substituída por R2a, em que R2aé: halogênio (por exemplo, flúor); C3-C8 cicloalquila opcionalmente substituída por halogênio (por exemplo, ciclobutila op-cionalmentesubstituída por flúor); C6-C14 arila (por exemplo, fenila); heteroarila de 5 a 10 membros opcionalmente substituída por C1-C6 alquila (por exemplo, tiazolila ou pirazolila opcionalmente substituída por metila); heterociclila de 3 a 12 membros opcionalmente substituída por halogênio ou oxo (por exemplo, R2aé: oxetanila opcionalmente substituída por flúor; tetra-hidrofuranila; pirrolidinila opcionalmente substituída por oxo; morfolinila opcionalmente substituída por oxo; ou dioxanila); -S(O)2R3; -NR4R5; -NR3C(O)R4; oxo; -OR3; ou -CN. Em algumas modalidades, R2é C1-C6 alquila opcionalmente substituída por - OR3, em que R3é: hidrogênio; C1-C6 alquila opcionalmente substituída por halogênio (por exemplo, metila, etila, difluorometila, -CH2CHF2 e - CH2CF3); C3-C6 cicloalquila opcionalmente substituída por halogênio (por exemplo, ciclopropila substituída por flúor); C6-C14 arila opcional-mentesubstituída por halogênio (por exemplo, fenila opcionalmente substituída por flúor); ou heteroarila de 5 a 6 membros opcionalmente substituída por halogênio ou C1-C6 alquila (por exemplo, piridinila opci-onalmentesubstituída por flúor ou metila). Em algumas modalidades, R2 é -CH2CH2OCH3. Em algumas modalidades, R2 é C1-C6 alquila substituída por halogênio e OR3. Em algumas modalidades, R2 é n- propila substituída por halogênio e alcóxi (por exemplo, - CH2CH(F)CH2OCH3). Em algumas modalidades em que R2 é indicado como opcionalmente substituído por R2a, a porção química R2 é não substituída. Em algumas modalidades em que R2 é indicado como op-cionalmente substituído por R2a, a porção química R2 é substituída por um R2a. Em algumas modalidades em que R2 é indicado como opcio-nalmente substituído por R2a, a porção química R2 é substituída por 2 a 6 ou 2 a 5 ou 2 a 4 ou 2 a 3 porções químicas R2a, que podem ser iguais ou diferentes. Em algumas modalidades, R2 é C1-C6 alquila substituída por dois grupos de halogênio, os quais podem ser os mesmos ou diferentes (por exemplo, dois grupos flúor). Em algumas modalidades, R2 é C1-C6 alquila substituída por dois grupos -OR3, que podem ser iguais ou diferentes (por exemplo, dois grupos -OH, um grupo -OH e um grupo -OCH3, ou dois grupos -OCH3). Em algumas modalidades, R2é C1-C6 alquila substituída por um grupo halogênio (por exemplo, flúor) e um grupo -OR3 (por exemplo, -OH ou -OCH3). Em algumas modalidades, R2é C1-C6 alquila substituída por dois gru-poshalogênio, que podem ser iguais ou diferentes (por exemplo, dois grupos flúor) e um grupo -OR3 (por exemplo, -OH ou -OCH3). Em al-gumas modalidades, R2é C1-C6 alquila substituída por um grupo halo- gênio (por exemplo, flúor) e dois grupos -OR3, que podem ser iguais ou diferentes (por exemplo, dois grupos -OH, um grupo -OH e um grupo -OCH3 ou dois grupos -OCH3).

[00195] Em algumas modalidades do composto de fórmula (I), (II), (I-A), (II-A), (I-B), (II-B), (I-C), (II-C), (I-D), (II-D), (I-E), (II-E), (I-F), (II-F), (I-G), (II-G), (I-H) ou (II-H), ou um sal do mesmo, R2 é C3-C6 cicloalqui- la opcionalmente substituída por R2b. Em algumas modalidades, R2 é C3-C6 cicloalquila substituída por 1 ou 2 porções químicas R2b que podem ser iguais ou diferentes. Em algumas modalidades, R2 é C3-C4 cicloalquila opcionalmente substituída por halogênio (por exemplo, ci- clopropila não substituída ou ciclobutila opcionalmente substituída por flúor). Em algumas modalidades, R2 é C3-C4 cicloalquila opcionalmente substituída por deutério ou átomo (ou átomos) de trítio. Por exemplo, em algumas modalidades, cada hidrogênio ligado a um carbono do anel nos grupos precedentes pode ser substituído por um isótopo correspondente, por exemplo, deutério ou trítio. Cada hidrogênio ligado a um carbono acíclico nos grupos precedentes, por exemplo, carbonos metila ou metóxi, pode ser substituído por um isótopo correspondente, por exemplo, deutério ou trítio. Além disso, por exemplo, os grupos precedentes podem ser perdeuterados, em que todo hidrogênio é substituído por deutério, ou pertritiado, em que todo hidrogênio é substituído por trítio. Em algumas modalidades, um ou mais carbonos do anel nos grupos precedentes podem ser substituídos por 13C. Por exemplo, em anéis policíclicos entre os grupos precedentes, um ou mais carbonos do anel no anel diretamente ligado ao resto do composto podem ser substituídos por 13C. Em anéis policíclicos entre os grupos precedentes, um ou mais carbonos do anel podem ser substituídos por 13C no anel que substitui ou é fundido ao anel ligado ao resto do composto. Além disso, por exemplo, cada carbono do anel nos grupos precedentes pode ser substituído por 13C.

[00196] Em algumas modalidades do composto de fórmula (I), (II), (I-A), (II-A), (I-B), (II-B), (I-C), (II-C), (I-D), (II-D), (I-E), (II-E), (I-F), (II-F), (I-G), (II-G), (I-H) ou (II-H), ou um sal do mesmo, R2é hidrogênio.

[00197] Em algumas modalidades do composto de fórmula (I), (II), (I-A), (II-A), (I-B), (II-B), (I-C), (II-C), (I-D), (II-D), (I-E), (II-E), (I-F), (II-F), (I-G), (II-G), (I-H) ou (II-H), um sal do mesmo, R2 é -O-C1-C6 alquila opcionalmente substituída por R2a. Em algumas modalidades, R2 é - OCH3.

[00198] Também é fornecido um composto de fórmula (I), (II), (I-A), (II-A), (I-B), (II-B), (I-C), (II-C), (I-D), (II-D), (I-E), (II-E), (I-F), (II-F), (I-G), (II-G), (I-H) ou (II-H), ou um sal do mesmo, em que R2 é selecionado a partir do grupo que consiste em e qualquer um dos grupos anteriores, em que quaisquer um ou mais átomos de hidrogênio são substituídos por átomo (ou átomos) de deutério.

[00199] Também é fornecido um composto de fórmula (I), (II), (I-A), (II-A), (I-B), (II-B), (I-C), (II-C), (I-D), (II-D), (I-E), (II-E), (I-F), (II-F), (I-G), (II-G), (I-H) ou (II-H), ou um sal do mesmo, em que R2é selecionado a partir do grupo que consiste em , e qualquer um dos grupos anteriores, em que quaisquer um ou mais átomos de hidrogênio são substituídos por átomo (ou átomos) de deutério.

[00200] Também é fornecido um composto de fórmula (I), (II), (I-A), (II-A), (I-B), (II-B), (I-C), (II-C), (I-D), (II-D), (I-E), (II-E), (I-F), (II-F), (I-G), (II-G), (I-H) ou (II-H), ou um sal do mesmo, em que , em que R3 e cada R2asão como definidos para a fórmula (I).

[00201] Também é fornecido um composto de fórmula (I), (II), (I-A), (II-A), (I-B), (II-B), (I-C), (II-C), (I-D), (II-D), (I-E), (II-E), (I-F), (II-F), (I-G), (II-G), (I-H) ou (II-H), ou um sal do mesmo, em que R2é - , em que cada R2aé conforme definido para a fórmula (I).

[00202] Também é fornecido um composto de fórmula (I), (II), (I-A), (II-A), (I-B), (II-B), (I-C), (II-C), (I-D), (II-D), (I-E), (II-E), (I-F), (II-F), (I-G), O'R3 (II-G), (I-H) ou (II-H), ou um sal do mesmo, em que R2é , em que R3é como definido para a fórmula (I).

[00203] Em uma modalidade da fórmula (I), o grupo tetra- hidronaftiridina é dissubstituído com deutério na posição 2.

[00204] Em um aspecto, é fornecido um composto de fórmula (I), ou um sal do mesmo (incluindo um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo), em que o composto ou sal do mesmo tem qualquer uma ou mais das seguintes características estruturais ("SF"):

[00205] (SFI) p é 3;

[00206] (SFII) cada R10, R11, R12, R13é hidrogênio;

[00207] (SFIII) R1é:

[00208] (A) heteroarila não substituída de 5 a 10 membros;

[00209] (B) heteroarila de 5 a 10 membros substituída por 1, 2, 3, 4 ou 5 grupos R1a que podem ser iguais ou diferentes; em que a heteroarila de 5 a 10 membros de (III) (A) e (III) (B) é: (i) piridinila; (ii) pirimidinila; (iii) quinoxalinila; (iv) quinazolinila; (v) pirazolopirimidinila; (vi) quinolinila; (vii) piridopirimidinila; (viii) tienopirimidinila; (ix) purinila; (x) pirrolopirimidinila; (xi) benzooxazolila; (xii) benzotiazolila; (xiii) isoquinolinila; (xiv) indolila; (xv) benzoimidazolila; (xvi) pirazinila; (xvii) indazolila; ou (xviii) pirazolila; (C) naftalenila não substituída; ou (D) naftalenila substituída por 1, 2, 3, 4 ou 5 grupos R1a que podem ser iguais ou diferentes; (SFIV) cada R1aé: (A) halogênio, como flúor, cloro ou bromo; (B) C1-C6 alquila opcionalmente substituída por halogênio, tal como - CH3, -CHF2, -CF3 ou C(CH3)3; (C) C3-C6 cicloalquila, tal como ciclopropila; (D) heteroarila de 5 a 10 membros, tal como piridinila ou pirazolila; (E) C6-C14 arila, tal como fenila; (F) -CN; (G) -OR3, como -OCH3; ou (H) -NR4R5, tal como -N(CH3)2; (SFV) R2é: (A) C1-C6 alquila não substituída, tal como C1-C2 alquila; (B) C1-C6 alquila, tal como C1-C2 alquila, cada uma das quais é substi-tuída por 1, 2, 3, 4 ou 5 grupos R2a que podem ser iguais ou diferentes; (C) -O-C1-C6 alquila não substituída, tal como -O-C1-C2 alquila; (D) -O-C1-C6 alquila, tal como -O-C1-C2 alquila, cada uma das quais substituída por 1, 2, 3, 4 ou 5 grupos R2a que podem ser iguais ou dife-rentes; (E) C3-C6 cicloalquila não substituída, tal como ciclopropila ou ciclobuti- la; ou (F) C3-C6 cicloalquila, tal como ciclopropila ou ciclobutila, cada uma das quais é substituída por 1, 2, 3, 4 ou 5 grupos R2b, que podem ser iguais ou diferentes; e (SFVI) R2aé: (A) halogênio, como flúor; (B) C3-C8 cicloalquila, tal como ciclopropila ou ciclobutila, cada uma das quais é opcionalmente substituída por halogênio; (C) heteroarila de 5 a 10 membros opcionalmente substituída por C1C6 alquila, tal como pirazolila substituída por metila; (D) heterociclila de 3 a 12 membros opcionalmente substituída por ha- logênio ou oxo, tal como oxetanila opcionalmente substituída por flúor, tetra-hidrofuranila não substituída, pirrolidinila substituída por oxo, mor- folinila não substituída, morfolinila substituída por oxo ou dioxanila; (E) -S(O)2R3, tal como -S(O)2CH3; (F) -C(O)NR4R5, como -C(O)N(CH3)2; (G) -NR3C(O)R4, como -NHC(O)CH3; ou (H) -OR3, em que R3é: (i) hidrogênio; (ii) -CH3; (iii) -CH2CH3; (iv) -CH2CHF2; (v) -CH2CF3; (vi) fenila substituída por 0 a 2 grupos flúor; ou (vii) piridinila substituída por 0 a 1 grupo metila.

[00210] Entende-se que os compostos de fórmula (I) ou qualquer variação dos mesmos aqui descritos, ou um sal dos mesmos, podem, em uma modalidade, ter qualquer uma ou mais das características es-truturais conforme observado acima. Por exemplo, os compostos de fórmula (I) ou qualquer variação dos mesmos aqui descritos, ou um sal dos mesmos, podem, em uma modalidade, ter as seguintes caracterís-ticas estruturais: um ou dois ou três ou todos de (SFI), (SFII), (SFIII) e (SFV). Em um exemplo, um composto de fórmula (I) ou qualquer vari-ação do mesmo aqui descrito, ou um sal do mesmo, pode, em uma modalidade, ter as seguintes características estruturais: (SFI) e qualquer um ou dois ou todos de (SFII), (SFIII) e (SFV) ou qualquer sub- modalidade dos mesmos. Em um exemplo, um composto de fórmula (I) ou qualquer variação do mesmo aqui descrito, ou um sal do mesmo, pode, em uma modalidade, ter as seguintes características estruturais: (SFII) e qualquer um ou dois ou todos de (SFI), (SFIII) e (SFV) ou qualquer submodalidade dos mesmos. Em um exemplo, um composto de fórmula (I) ou qualquer variação do mesmo aqui descrito, ou um sal do mesmo, pode, em uma modalidade, ter as seguintes características estruturais: (SFIII) e qualquer um ou dois ou todos de (SFI), (SFII) e (SFV) ou qualquer submodalidade dos mesmos. Em um exemplo, um composto de fórmula (I) ou qualquer variação do mesmo aqui descrito, ou um sal do mesmo, pode, em uma modalidade, ter as seguintes ca-racterísticas estruturais: (SFV) e qualquer um ou dois ou todos de (SFI), (SFII) e (SFIII) ou qualquer submodalidade dos mesmos. Entende-se que as submodalidades de características estruturais podem da mesma forma ser combinadas de qualquer maneira. Embora combinações específicas de recursos estruturais sejam especificamente obser- vadas abaixo, entende-se que toda e qualquer combinação de recursosé abrangida. Em um aspecto desta variação, (SFI) e (SFII) se aplicam. Em outra variação, (SFI) e (SFIII) se aplicam. Em outra variação, (SFI) e (SFV) se aplicam. Em outra variação, (SFII) e (SFIII) se aplicam. Em outra variação, (SFII) e (SFV) se aplicam. Em outra variação, (SFIII) e (SFV) se aplicam. Em outra variação, (SFI), (SFII) e (SFIII) se aplicam. Em outra variação, (SFI), (SFII) e (SFV) se aplicam. Em outra variação, (SFI), (SFIII) e (SFV) se aplicam. Em outra variação, (SFII), (SFIII) e (SFV) se aplicam. Entende-se que cada submodalidade das características estruturais se aplica. Por exemplo, (SFIII) é (SFIII)(A)(i), (SFIII)(A)(ii), (SFIII)(A)(iii), (SFIII)(A)(iv), (SFIII)(A)(v), (SFIII)(A)(vi), (SFIII)(A)(vii), (SFIII)(A)(viii), (SFIII)(A)(ix), (SFIII)(A)(x), (SFIII)(A)(xi), (SFIII)(A)(xii), (SFIII)(A)(xiii), (SFIII)(A)(xiv), (SFIII)(A)(xv), (SFIII)(A)(xvi), (SFIII)(A)(xvii), (SFIII)(A)(xviii), (SFIII)(B)(i), (SFIII)(B)(ii), (SFIII)(B)(iii), (SFIII)(B)(iv), (SFIII)(B)(v), (SFIII)(B)(vi), (SFIII)(B)(vii), (SFIII)(B)(viii), (SFIII)(B)(ix), (SFIII)(B)(x), (SFIII)(B)(xi), (SFIII)(B)(xii), (SFIII)(B)(xiii), (SFIII)(B)(xiv), (SFIII)(B)(xv), (SFIII)(B)(xvi), (SFIII)(B)(xvii), (SFIII)(B)(xviii), (SFIII)(C) ou (SFIII)(D). Em um aspecto desta variação, (SFV) é (SFV)(A), (SFV)(B), (SFV)(C), (SFV)(D), (SFV)(E) ou (SFV)(F).

[00211] Em outra variação, (SFI), (SFII), (SFIII)(A)(i), (SFV)(B) e (SFVI)(A) se aplicam. Em outra variação, (SFI), (SFII), (SFIII)(A)(ii), (SFV)(B) e (SFVI)(A) se aplicam. Em outra variação, (SFI), (SFII), (SFIII)(A)(iii), (SFV)(B) e (SFVI)(A) se aplicam. Em outra variação, (SFI), (SFII), (SFIII)(A)(iv), (SFV)(B) e (SFVI)(A) se aplicam. Em outra variação, (SFI), (SFII), (SFIII)(A)(v), (SFV)(B) e (SFVI)(A) se aplicam. Em outra variação, (SFI), (SFII), (SFIII)(A)(vi), (SFV)(B) e (SFVI)(A) se aplicam. Em outra variação, (SFI), (SFII), (SFIII)(A)(vii), (SFV)(B) e (SFVI)(A) se aplicam. Em outra variação, (SFI), (SFII), (SFIII)(A)(viii), (SFV)(B) e (SFVI)(A) se aplicam. Em outra variação, (SFI), (SFII), (SFIII)(A)(ix), (SFV)(B) e (SFVI)(A) se aplicam. Em outra variação, (SFI), (SFII), (SFIII)(A)(x), (SFV)(B) e (SFVI)(A) se aplicam. Em outra variação, (SFI), (SFII), (SFIII)(A)(xi), (SFV)(B) e (SFVI)(A) se aplicam. Em outra variação, (SFI), (SFII), (SFIII)(A)(xii), (SFV)(B) e (SFVI)(A) se aplicam. Em outra variação, (SFI), (SFII), (SFIII)(A)(xiii), (SFV)(B) e (SFVI)(A) se aplicam. Em outra variação, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(ii), (SFIV)(A), (SFV)(B) e (SFVI)(A) se aplicam. Em outra variação, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(ii), (SFIV)(B), (SFV)(B) e (SFVI)(A) se aplicam. Em outra variação, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(ii), (SFIV)(C), (SFV)(B) e (SFVI)(A) se aplicam. Em outra variação, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(ii), (SFIV)(D), (SFV)(B) e (SFVI)(A) se aplicam. Em outra variação, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(ii), (SFIV)(E), (SFV)(B) e (SFVI)(A) se aplicam. Em outra variação, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(ii), (SFIV)(F), (SFV)(B) e (SFVI)(A) se aplicam. Em outra variação, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(ii), (SFIV)(G), (SFV)(B) e (SFVI)(A) se aplicam. Em outra variação, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(ii), (SFIV)(H), (SFV)(B) e (SFVI)(A) se aplicam. Em outra variação, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(iv), (SFIV)(A), (SFV)(B) e (SFVI)(A) se aplicam. Em outra variação, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(iv), (SFIV)(B), (SFV)(B) e (SFVI)(A) se aplicam. Em outra variação, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(iv), (SFIV)(C), (SFV)(B) e (SFVI)(A) se aplicam. Em outra variação, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(iv), (SFIV)(D), (SFV)(B) e (SFVI)(A) se aplicam. Em outra variação, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(iv), (SFIV)(E), (SFV)(B) e (SFVI)(A) se aplicam. Em outra variação, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(iv), (SFIV)(F), (SFV)(B) e (SFVI)(A) se aplicam. Em outra variação, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(iv), (SFIV)(G), (SFV)(B) e (SFVI)(A) se aplicam. Em outra variação, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(iv), (SFIV)(H), (SFV)(B) e (SFVI)(A) se aplicam. Em outra variação, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(vii), (SFIV)(A), (SFV)(B) e (SFVI)(A) se aplicam. Em outra variação, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(vii), (SFIV)(B), (SFV)(B) e (SFVI)(A) se aplicam. Em outra variação, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(vii), (SFIV)(C), (SFV)(B) e (SFVI)(A) se aplicam. Em outra variação, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(vii), (SFIV)(D), (SFV)(B) e (SFVI)(A) se aplicam. Em outra variação, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(vii), (SFIV)(E), (SFV)(B) e (SFVI)(A) se aplicam. Em outra variação, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(vii), (SFIV)(F), (SFV)(B) e (SFVI)(A) se aplicam. Em outra variação, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(vii), (SFIV)(G), (SFV)(B) e (SFVI)(A) se aplicam. Em outra variação, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(vii), (SFIV)(H), (SFV)(B) e (SFVI)(A) se aplicam. Em outra variação, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(xvi), (SFIV)(A), (SFV)(B) e (SFVI)(A) se aplicam. Em outra variação, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(xvi), (SFIV)(B), (SFV)(B) e (SFVI)(A) se aplicam. Em outra variação, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(xvi), (SFIV)(C), (SFV)(B) e (SFVI)(A) se aplicam. Em outra variação, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(xvi), (SFIV)(D), (SFV)(B) e (SFVI)(A) se aplicam. Em outra variação, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(xvi), (SFIV)(E), (SFV)(B) e (SFVI)(A) se aplicam. Em outra variação, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(xvi), (SFIV)(F), (SFV)(B) e (SFVI)(A) se aplicam. Em outra variação, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(xvi), (SFIV)(G), (SFV)(B) e (SFVI)(A) se aplicam. Em outra variação, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(xvi), (SFIV)(H), (SFV)(B) e (SFVI)(A) se aplicam. Em outra variação, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(v), (SFIV)(B), (SFV)(B) e (SFVI)(A) se aplicam. Em outra variação, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(viii), (SFIV)(B), (SFV)(B) e (SFVI)(A) se aplicam. Em outra variação, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(x), (SFIV)(B), (SFV)(B) e (SFVI)(A) se aplicam. Em outra variação, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(xii), (SFIV)(B), (SFV)(B) e (SFVI)(A) se aplicam. Em outra variação, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(xiv), (SFIV)(B), (SFV)(B) e (SFVI)(A) se aplicam. Em outra variação, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(xv), (SFIV)(B), (SFV)(B) e (SFVI)(A) se aplicam. Em outra variação, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(xvii), (SFIV)(B), (SFV)(B) e (SFVI)(A) se aplicam. Em outra variação, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(xviii), (SFIV)(B), (SFV)(B) e (SFVI)(A) se aplicam.

[00212] Em outra variação, (SFI), (SFII), (SFIII)(A)(i), (SFV)(B) e (SFVI)(H)(ii) se aplicam. Em outra variação, (SFI), (SFII), (SFIII)(A)(ii), (SFV)(B) e (SFVI)(H)(ii) se aplicam. Em outra variação, (SFI), (SFII), (SFIII)(A)(iii), (SFV)(B) e (SFVI)(H)(ii) se aplicam. Em outra variação, (SFI), (SFII), (SFIII)(A)(iv), (SFV)(B) e (SFVI)(H)(ii) se aplicam. Em ou-travariação, (SFI), (SFII), (SFIII)(A)(v), (SFV)(B) e (SFVI)(H)(ii) se apli-cam. Em outra variação, (SFI), (SFII), (SFIII)(A)(vi), (SFV)(B) e (SFVI)(H)(ii) se aplicam. Em outra variação, (SFI), (SFII), (SFIII)(A)(vii), (SFV)(B) e (SFVI)(H)(ii) se aplicam. Em outra variação, (SFI), (SFII), (SFIII)(A)(viii), (SFV)(B) e (SFVI)(H)(ii) se aplicam. Em outra variação, (SFI), (SFII), (SFIII)(A)(ix), (SFV)(B) e (SFVI)(H)(ii) se aplicam. Em ou-travariação, (SFI), (SFII), (SFIII)(A)(x), (SFV)(B) e (SFVI)(H)(ii) se apli-cam. Em outra variação, (SFI), (SFII), (SFIII)(A)(xi), (SFV)(B) e (SFVI)(H)(ii) se aplicam. Em outra variação, (SFI), (SFII), (SFIII)(A)(xii), (SFV)(B) e (SFVI)(H)(ii) se aplicam. Em outra variação, (SFI), (SFII), (SFIII)(A)(xiii), (SFV)(B) e (SFVI)(H)(ii) se aplicam. Em outra variação, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(ii), (SFIV)(A), (SFV)(B) e (SFVI)(H)(ii) se apli-cam. Em outra variação, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(ii), (SFIV)(B), (SFV)(B) e (SFVI)(H)(ii) se aplicam. Em outra variação, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(ii), (SFIV)(C), (SFV)(B) e (SFVI)(H)(ii) se aplicam. Em outra variação, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(ii), (SFIV)(D), (SFV)(B) e (SFVI)(H)(ii) se aplicam. Em outra variação, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(ii), (SFIV)(E), (SFV)(B) e (SFVI)(H)(ii) se aplicam. Em outra variação, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(ii), (SFIV)(F), (SFV)(B) e (SFVI)(H)(ii) se aplicam. Em outra variação, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(ii), (SFIV)(G), (SFV)(B) e (SFVI)(H)(ii) se aplicam. Em outra variação, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(ii), (SFIV)(H), (SFV)(B) e (SFVI)(H)(ii) se aplicam. Em outra variação, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(iv), (SFIV)(A), (SFV)(B) e (SFVI)(H)(ii) se aplicam. Em outra variação, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(iv), (SFIV)(B), (SFV)(B) e (SFVI)(H)(ii) se aplicam. Em outra variação, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(iv), (SFIV)(C), (SFV)(B) e (SFVI)(H)(ii) se aplicam. Em outra variação, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(iv), (SFIV)(D), (SFV)(B) e (SFVI)(H)(ii) se aplicam. Em outra variação, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(iv), (SFIV)(E), (SFV)(B) e (SFVI)(H)(ii) se aplicam. Em outra variação, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(iv), (SFIV)(F), (SFV)(B) e (SFVI)(H)(ii) se aplicam. Em outra variação, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(iv), (SFIV)(G), (SFV)(B) e (SFVI)(H)(ii) se aplicam. Em outra variação, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(iv), (SFIV)(H), (SFV)(B) e (SFVI)(H)(ii) se aplicam. Em outra variação, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(vii), (SFIV)(A), (SFV)(B) e (SFVI)(H)(ii) se aplicam. Em outra variação, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(vii), (SFIV)(B), (SFV)(B) e (SFVI)(H)(ii) se aplicam. Em outra variação, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(vii), (SFIV)(C), (SFV)(B) e (SFVI)(H)(ii) se aplicam. Em outra variação, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(vii), (SFIV)(D), (SFV)(B) e (SFVI)(H)(ii) se aplicam. Em outra variação, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(vii), (SFIV)(E), (SFV)(B) e (SFVI)(H)(ii) se aplicam. Em outra variação, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(vii), (SFIV)(F), (SFV)(B) e (SFVI)(H)(ii) se aplicam. Em outra variação, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(vii), (SFIV)(G), (SFV)(B) e (SFVI)(H)(ii) se aplicam. Em outra variação, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(vii), (SFIV)(H), (SFV)(B) e (SFVI)(H)(ii) se aplicam. Em outra variação, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(xvi), (SFIV)(A), (SFV)(B) e (SFVI)(H)(ii) se aplicam. Em outra variação, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(xvi), (SFIV)(B), (SFV)(B) e (SFVI)(H)(ii) se aplicam. Em outra variação, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(xvi), (SFIV)(C), (SFV)(B) e (SFVI)(H)(ii) se aplicam. Em outra variação, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(xvi), (SFIV)(D), (SFV)(B) e (SFVI)(H)(ii) se aplicam. Em outra variação, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(xvi), (SFIV)(E), (SFV)(B) e (SFVI)(H)(ii) se aplicam. Em outra variação, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(xvi), (SFIV)(F), (SFV)(B) e (SFVI)(H)(ii) se aplicam. Em outra variação, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(xvi), (SFIV)(G), (SFV)(B) e (SFVI)(H)(ii) se aplicam. Em outra variação, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(xvi), (SFIV)(H), (SFV)(B) e (SFVI)(H)(ii) se aplicam. Em outra variação, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(v), (SFIV)(B), (SFV)(B) e (SFVI)(H)(ii) se aplicam. Em outra variação, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(viii), (SFIV)(B), (SFV)(B) e (SFVI)(H)(ii) se aplicam. Em outra variação, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(x), (SFIV)(B), (SFV)(B) e (SFVI)(H)(ii) se aplicam. Em outra variação, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(xii), (SFIV)(B), (SFV)(B) e (SFVI)(H)(ii) se aplicam. Em outra variação, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(xiv), (SFIV)(B), (SFV)(B) e (SFVI)(H)(ii) se aplicam. Em outra variação, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(xv), (SFIV)(B), (SFV)(B) e (SFVI)(H)(ii) se aplicam. Em outra variação, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(xvii), (SFIV)(B), (SFV)(B) e (SFVI)(H)(ii) se aplicam. Em outra variação, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(xviii), (SFIV)(B), (SFV)(B) e (SFVI)(H)(ii) se aplicam.

[00213] Em outra variação, (SFI), (SFII), (SFIII)(A)(i), (SFV)(B) e (SFVI)(H)(v) se aplicam. Em outra variação, (SFI), (SFII), (SFIII)(A)(ii), (SFV)(B) e (SFVI)(H)(v) se aplicam. Em outra variação, (SFI), (SFII), (SFIII)(A)(iii), (SFV)(B) e (SFVI)(H)(v) se aplicam. Em outra variação, (SFI), (SFII), (SFIII)(A)(iv), (SFV)(B) e (SFVI)(H)(v) se aplicam. Em ou-travariação, (SFI), (SFII), (SFIII)(A)(v), (SFV)(B) e (SFVI)(H)(v) se apli-cam. Em outra variação, (SFI), (SFII), (SFIII)(A)(vi), (SFV)(B) e (SFVI)(H)(v) se aplicam. Em outra variação, (SFI), (SFII), (SFIII)(A)(vii), (SFV)(B) e (SFVI)(H)(v) se aplicam. Em outra variação, (SFI), (SFII), (SFIII)(A)(viii), (SFV)(B) e (SFVI)(H)(v) se aplicam. Em outra variação, (SFI), (SFII), (SFIII)(A)(ix), (SFV)(B) e (SFVI)(H)(v) se aplicam. Em ou-travariação, (SFI), (SFII), (SFIII)(A)(x), (SFV)(B) e (SFVI)(H)(v) se apli-cam. Em outra variação, (SFI), (SFII), (SFIII)(A)(xi), (SFV)(B) e (SFVI)(H)(v) se aplicam. Em outra variação, (SFI), (SFII), (SFIII)(A)(xii), (SFV)(B) e (SFVI)(H)(v) se aplicam. Em outra variação, (SFI), (SFII), (SFIII)(A)(xiii), (SFV)(B) e (SFVI)(H)(v) se aplicam. Em outra variação, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(ii), (SFIV)(A), (SFV)(B) e (SFVI)(H)(v) se apli-cam. Em outra variação, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(ii), (SFIV)(B), (SFV)(B) e (SFVI)(H)(v) se aplicam. Em outra variação, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(ii), (SFIV)(C), (SFV)(B) e (SFVI)(H)(v) se aplicam. Em outra variação, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(ii), (SFIV)(D), (SFV)(B) e (SFVI)(H)(v) se aplicam. Em outra variação, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(ii), (SFIV)(E), (SFV)(B) e (SFVI)(H)(v) se aplicam. Em outra variação, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(ii), (SFIV)(F), (SFV)(B) e (SFVI)(H)(v) se aplicam. Em outra variação, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(ii), (SFIV)(G), (SFV)(B) e (SFVI)(H)(v) se aplicam. Em outra variação, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(ii), (SFIV)(H), (SFV)(B) e (SFVI)(H)(v) se aplicam. Em outra variação, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(iv), (SFIV)(A), (SFV)(B) e (SFVI)(H)(v) se aplicam. Em outra variação, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(iv), (SFIV)(B), (SFV)(B) e (SFVI)(H)(v) se aplicam. Em outra variação, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(iv), (SFIV)(C), (SFV)(B) e (SFVI)(H)(v) se aplicam. Em outra variação, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(iv), (SFIV)(D), (SFV)(B) e (SFVI)(H)(v) se aplicam. Em outra variação, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(iv), (SFIV)(E), (SFV)(B) e (SFVI)(H)(v) se aplicam. Em outra variação, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(iv), (SFIV)(F), (SFV)(B) e (SFVI)(H)(v) se aplicam. Em outra variação, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(iv), (SFIV)(G), (SFV)(B) e (SFVI)(H)(v) se aplicam. Em outra variação, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(iv), (SFIV)(H), (SFV)(B) e (SFVI)(H)(v) se aplicam. Em outra variação, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(vii), (SFIV)(A), (SFV)(B) e (SFVI)(H)(v) se aplicam. Em outra variação, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(vii), (SFIV)(B), (SFV)(B) e (SFVI)(H)(v) se aplicam. Em outra variação, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(vii), (SFIV)(C), (SFV)(B) e (SFVI)(H)(v) se aplicam. Em outra variação, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(vii), (SFIV)(D), (SFV)(B) e (SFVI)(H)(v) se aplicam. Em outra variação, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(vii), (SFIV)(E), (SFV)(B) e (SFVI)(H)(v) se aplicam. Em outra variação, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(vii), (SFIV)(F), (SFV)(B) e (SFVI)(H)(v) se aplicam. Em outra variação, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(vii), (SFIV)(G), (SFV)(B) e (SFVI)(H)(v) se aplicam. Em outra variação, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(vii), (SFIV)(H), (SFV)(B) e (SFVI)(H)(v) se aplicam. Em outra variação, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(xvi), (SFIV)(A), (SFV)(B) e (SFVI)(H)(v) se aplicam. Em outra variação, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(xvi), (SFIV)(B), (SFV)(B) e (SFVI)(H)(v) se aplicam. Em outra variação, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(xvi), (SFIV)(C), (SFV)(B) e (SFVI)(H)(v) se aplicam. Em outra variação, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(xvi), (SFIV)(D), (SFV)(B) e (SFVI)(H)(v) se aplicam. Em outra variação, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(xvi), (SFIV)(E), (SFV)(B) e (SFVI)(H)(v) se aplicam. Em outra variação, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(xvi), (SFIV)(F), (SFV)(B) e (SFVI)(H)(v) se aplicam. Em outra variação, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(xvi), (SFIV)(G), (SFV)(B) e (SFVI)(H)(v) se aplicam. Em outra variação, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(xvi), (SFIV)(H), (SFV)(B) e (SFVI)(H)(v) se aplicam. Em outra variação, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(v), (SFIV)(B), (SFV)(B) e (SFVI)(H)(v) se aplicam. Em outra variação, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(viii), (SFIV)(B), (SFV)(B) e (SFVI)(H)(v) se aplicam. Em outra variação, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(x), (SFIV)(B), (SFV)(B) e (SFVI)(H)(v) se aplicam. Em outra variação, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(xii), (SFIV)(B), (SFV)(B) e (SFVI)(H)(v) se aplicam. Em outra variação, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(xiv), (SFIV)(B), (SFV)(B) e (SFVI)(H)(v) se aplicam. Em outra variação, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(xv), (SFIV)(B), (SFV)(B) e (SFVI)(H)(v) se aplicam. Em outra variação, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(xvii), (SFIV)(B), (SFV)(B) e (SFVI)(H)(v) se aplicam. Em outra variação, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(xviii), (SFIV)(B), (SFV)(B) e (SFVI)(H)(v) se aplicam.

[00214] Em outra variação, (SFI), (SFII), (SFIII)(A)(i), (SFV)(B) e (SFVI)(H)(vi) se aplicam. Em outra variação, (SFI), (SFII), (SFIII)(A)(ii), (SFV)(B) e (SFVI)(H)(vi) se aplicam. Em outra variação, (SFI), (SFII), (SFIII)(A)(iii), (SFV)(B) e (SFVI)(H)(vi) se aplicam. Em outra variação, (SFI), (SFII), (SFIII)(A)(iv), (SFV)(B) e (SFVI)(H)(vi) se aplicam. Em outra variação, (SFI), (SFII), (SFIII)(A)(v), (SFV)(B) e (SFVI)(H)(vi) se aplicam. Em outra variação, (SFI), (SFII), (SFIII)(A)(vi), (SFV)(B) e (SFVI)(H)(vi) se aplicam. Em outra variação, (SFI), (SFII), (SFIII)(A)(vii), (SFV)(B) e (SFVI)(H)(vi) se aplicam. Em outra variação, (SFI), (SFII), (SFIII)(A)(viii), (SFV)(B) e (SFVI)(H)(vi) se aplicam. Em outra variação, (SFI), (SFII), (SFIII)(A)(ix), (SFV)(B) e (SFVI)(H)(vi) se aplicam. Em outra variação, (SFI), (SFII), (SFIII)(A)(x), (SFV)(B) e (SFVI)(H)(vi) se aplicam. Em outra variação, (SFI), (SFII), (SFIII)(A)(xi), (SFV)(B) e (SFVI)(H)(vi) se aplicam. Em outra variação, (SFI), (SFII), (SFIII)(A)(xii), (SFV)(B) e (SFVI)(H)(vi) se aplicam. Em outra variação, (SFI), (SFII), (SFIII)(A)(xiii), (SFV)(B) e (SFVI)(H)(vi) se aplicam. Em outra variação, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(ii), (SFIV)(A), (SFV)(B) e (SFVI)(H)(vi) se aplicam. Em outra variação, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(ii), (SFIV)(B), (SFV)(B) e (SFVI)(H)(vi) se aplicam. Em outra variação, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(ii), (SFIV)(C), (SFV)(B) e (SFVI)(H)(vi) se aplicam. Em outra variação, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(ii), (SFIV)(D), (SFV)(B) e (SFVI)(H)(vi) se aplicam. Em outra variação, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(ii), (SFIV)(E), (SFV)(B) e (SFVI)(H)(vi) se aplicam. Em outra variação, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(ii), (SFIV)(F), (SFV)(B) e (SFVI)(H)(vi) se aplicam. Em outra variação, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(ii), (SFIV)(G), (SFV)(B) e (SFVI)(H)(vi) se aplicam. Em outra variação, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(ii), (SFIV)(H), (SFV)(B) e (SFVI)(H)(vi) se aplicam. Em outra variação, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(iv), (SFIV)(A), (SFV)(B) e (SFVI)(H)(vi) se aplicam. Em outra variação, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(iv), (SFIV)(B), (SFV)(B) e (SFVI)(H)(vi) se aplicam. Em outra variação, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(iv), (SFIV)(C), (SFV)(B) e (SFVI)(H)(vi) se aplicam. Em outra variação, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(iv), (SFIV)(D), (SFV)(B) e (SFVI)(H)(vi) se aplicam. Em outra variação, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(iv), (SFIV)(E), (SFV)(B) e (SFVI)(H)(vi) se aplicam. Em outra variação, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(iv), (SFIV)(F), (SFV)(B) e (SFVI)(H)(vi) se aplicam. Em outra variação, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(iv), (SFIV)(G), (SFV)(B) e (SFVI)(H)(vi) se aplicam. Em outra variação, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(iv), (SFIV)(H), (SFV)(B) e (SFVI)(H)(vi) se apli-cam. Em outra variação, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(vii), (SFIV)(A), (SFV)(B) e (SFVI)(H)(vi) se aplicam. Em outra variação, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(vii), (SFIV)(B), (SFV)(B) e (SFVI)(H)(vi) se aplicam. Em outra variação, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(vii), (SFIV)(C), (SFV)(B) e (SFVI)(H)(vi) se aplicam. Em outra variação, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(vii), (SFIV)(D), (SFV)(B) e (SFVI)(H)(vi) se aplicam. Em outra variação, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(vii), (SFIV)(E), (SFV)(B) e (SFVI)(H)(vi) se aplicam. Em outra variação, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(vii), (SFIV)(F), (SFV)(B) e (SFVI)(H)(vi) se aplicam. Em outra variação, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(vii), (SFIV)(G), (SFV)(B) e (SFVI)(H)(vi) se aplicam. Em outra variação, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(vii), (SFIV)(H), (SFV)(B) e (SFVI)(H)(vi) se aplicam. Em outra variação, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(xvi), (SFIV)(A), (SFV)(B) e (SFVI)(H)(vi) se aplicam. Em outra variação, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(xvi), (SFIV)(B), (SFV)(B) e (SFVI)(H)(vi) se aplicam. Em outravariação, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(xvi), (SFIV)(C), (SFV)(B) e (SFVI)(H)(vi) se aplicam. Em outra variação, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(xvi), (SFIV)(D), (SFV)(B) e (SFVI)(H)(vi) se aplicam. Em outravariação, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(xvi), (SFIV)(E), (SFV)(B) e (SFVI)(H)(vi) se aplicam. Em outra variação, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(xvi), (SFIV)(F), (SFV)(B) e (SFVI)(H)(vi) se aplicam. Em outravariação, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(xvi), (SFIV)(G), (SFV)(B) e (SFVI)(H)(vi) se aplicam. Em outra variação, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(xvi), (SFIV)(H), (SFV)(B) e (SFVI)(H)(vi) se aplicam. Em outravariação, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(v), (SFIV)(B), (SFV)(B) e (SFVI)(H)(vi) se aplicam. Em outra variação, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(viii), (SFIV)(B), (SFV)(B) e (SFVI)(H)(vi) se aplicam. Em outravariação, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(x), (SFIV)(B), (SFV)(B) e (SFVI)(H)(vi) se aplicam. Em outra variação, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(xii), (SFIV)(B), (SFV)(B) e (SFVI)(H)(vi) se aplicam. Em outra variação, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(xiv), (SFIV)(B), (SFV)(B) e (SFVI)(H)(vi) se aplicam. Em outra variação, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(xv), (SFIV)(B), (SFV)(B) e (SFVI)(H)(vi) se aplicam. Em outra variação, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(xvii), (SFIV)(B), (SFV)(B) e (SFVI)(H)(vi) se aplicam. Em outra variação, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(xviii), (SFIV)(B), (SFV)(B) e (SFVI)(H)(vi) se aplicam.

[00215] Em outra variação, (SFI), (SFII), (SFIII)(A)(i), (SFV)(B) e (SFVI)(H)(vii) se aplicam. Em outra variação, (SFI), (SFII), (SFIII)(A)(ii), (SFV)(B) e (SFVI)(H)(vii) se aplicam. Em outra variação, (SFI), (SFII), (SFIII)(A)(iii), (SFV)(B) e (SFVI)(H)(vii) se aplicam. Em outra variação, (SFI), (SFII), (SFIII)(A)(iv), (SFV)(B) e (SFVI)(H)(vii) se aplicam. Em outra variação, (SFI), (SFII), (SFIII)(A)(v), (SFV)(B) e (SFVI)(H)(vii) se aplicam. Em outra variação, (SFI), (SFII), (SFIII)(A)(vi), (SFV)(B) e (SFVI)(H)(vii) se aplicam. Em outra variação, (SFI), (SFII), (SFIII)(A)(vii), (SFV)(B) e (SFVI)(H)(vii) se aplicam. Em outra variação, (SFI), (SFII), (SFIII)(A)(viii), (SFV)(B) e (SFVI)(H)(vii) se aplicam. Em outra variação, (SFI), (SFII), (SFIII)(A)(ix), (SFV)(B) e (SFVI)(H)(vii) se aplicam. Em outra variação, (SFI), (SFII), (SFIII)(A)(x), (SFV)(B) e (SFVI)(H)(vii) se aplicam. Em outra variação, (SFI), (SFII), (SFIII)(A)(xi), (SFV)(B) e (SFVI)(H)(vii) se aplicam. Em outra variação, (SFI), (SFII), (SFIII)(A)(xii), (SFV)(B) e (SFVI)(H)(vii) se aplicam. Em outra variação, (SFI), (SFII), (SFIII)(A)(xiii), (SFV)(B) e (SFVI)(H)(vii) se aplicam. Em outra variação, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(ii), (SFIV)(A), (SFV)(B) e (SFVI)(H)(vii) se aplicam. Em outra variação, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(ii), (SFIV)(B), (SFV)(B) e (SFVI)(H)(vii) se aplicam. Em outra variação, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(ii), (SFIV)(C), (SFV)(B) e (SFVI)(H)(vii) se aplicam. Em outra variação, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(ii), (SFIV)(D), (SFV)(B) e (SFVI)(H)(vii) se aplicam. Em outra variação, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(ii), (SFIV)(E), (SFV)(B) e (SFVI)(H)(vii) se apli- cam. Em outra variação, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(ii), (SFIV)(F), (SFV)(B) e (SFVI)(H)(vii) se aplicam. Em outra variação, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(ii), (SFIV)(G), (SFV)(B) e (SFVI)(H)(vii) se aplicam. Em outra variação, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(ii), (SFIV)(H), (SFV)(B) e (SFVI)(H)(vii) se aplicam. Em outra variação, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(iv), (SFIV)(A), (SFV)(B) e (SFVI)(H)(vii) se aplicam. Em outra variação, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(iv), (SFIV)(B), (SFV)(B) e (SFVI)(H)(vii) se aplicam. Em outra variação, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(iv), (SFIV)(C), (SFV)(B) e (SFVI)(H)(vii) se aplicam. Em outra variação, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(iv), (SFIV)(D), (SFV)(B) e (SFVI)(H)(vii) se aplicam. Em outra variação, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(iv), (SFIV)(E), (SFV)(B) e (SFVI)(H)(vii) se aplicam. Em outra variação, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(iv), (SFIV)(F), (SFV)(B) e (SFVI)(H)(vii) se aplicam. Em outra variação, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(iv), (SFIV)(G), (SFV)(B) e (SFVI)(H)(vii) se aplicam. Em outra variação, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(iv), (SFIV)(H), (SFV)(B) e (SFVI)(H)(vii) se aplicam. Em outra variação, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(vii), (SFIV)(A), (SFV)(B) e (SFVI)(H)(vii) se aplicam. Em ou-travariação, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(vii), (SFIV)(B), (SFV)(B) e (SFVI)(H)(vii) se aplicam. Em outra variação, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(vii), (SFIV)(C), (SFV)(B) e (SFVI)(H)(vii) se aplicam. Em ou-travariação, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(vii), (SFIV)(D), (SFV)(B) e (SFVI)(H)(vii) se aplicam. Em outra variação, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(vii), (SFIV)(E), (SFV)(B) e (SFVI)(H)(vii) se aplicam. Em ou-travariação, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(vii), (SFIV)(F), (SFV)(B) e (SFVI)(H)(vii) se aplicam. Em outra variação, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(vii), (SFIV)(G), (SFV)(B) e (SFVI)(H)(vii) se aplicam. Em ou-travariação, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(vii), (SFIV)(H), (SFV)(B) e (SFVI)(H)(vii) se aplicam. Em outra variação, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(xvi), (SFIV)(A), (SFV)(B) e (SFVI)(H)(vii) se aplicam. Em ou- tra variação, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(xvi), (SFIV)(B), (SFV)(B) e (SFVI)(H)(vii) se aplicam. Em outra variação, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(xvi), (SFIV)(C), (SFV)(B) e (SFVI)(H)(vii) se aplicam. Em outra variação, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(xvi), (SFIV)(D), (SFV)(B) e (SFVI)(H)(vii) se aplicam. Em outra variação, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(xvi), (SFIV)(E), (SFV)(B) e (SFVI)(H)(vii) se aplicam. Em outra variação, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(xvi), (SFIV)(F), (SFV)(B) e (SFVI)(H)(vii) se aplicam. Em outra variação, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(xvi), (SFIV)(G), (SFV)(B) e (SFVI)(H)(vii) se aplicam. Em outra variação, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(xvi), (SFIV)(H), (SFV)(B) e (SFVI)(H)(vii) se aplicam. Em outra variação, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(v), (SFIV)(B), (SFV)(B) e (SFVI)(H)(vii) se aplicam. Em outra variação, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(viii), (SFIV)(B), (SFV)(B) e (SFVI)(H)(vii) se aplicam. Em outra variação, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(x), (SFIV)(B), (SFV)(B) e (SFVI)(H)(vii) se aplicam. Em outra variação, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(xii), (SFIV)(B), (SFV)(B) e (SFVI)(H)(vii) se aplicam. Em ou-travariação, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(xiv), (SFIV)(B), (SFV)(B) e (SFVI)(H)(vii) se aplicam. Em outra variação, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(xv), (SFIV)(B), (SFV)(B) e (SFVI)(H)(vii) se aplicam. Em outravariação, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(xvii), (SFIV)(B), (SFV)(B) e (SFVI)(H)(vii) se aplicam. Em outra variação, (SFI), (SFII), (SFIII)(B)(xviii), (SFIV)(B), (SFV)(B) e (SFVI)(H)(vii) se aplicam.

[00216] Quaisquer variações ou combinações aqui citadas para compostos de fórmula (I) também se aplicam à fórmula (A), com a adição de quaisquer combinações possíveis de R15 e R16.

[00217] Os compostos representativos estão listados na Figura 1.

[00218] Em algumas modalidades, é fornecido um composto selecionado a partir dos Compostos Nos. 1-66 na Figura 1, ou um estereoi- sômero do mesmo (incluindo uma mistura de dois ou mais estereoi- sômeros dos mesmos), ou um sal do mesmo. Em algumas modalida- des, o composto é um sal de um composto selecionado a partir dos Compostos Nos. 1-66 na Figura 1, ou um estereoisômero do mesmo.

[00219] Em algumas modalidades, é fornecido um composto selecionado a partir dos Compostos Nos. 1-147, ou um estereoisômero do mesmo (incluindo uma mistura de dois ou mais estereoisômeros dos mesmos) ou um sal do mesmo. Em algumas modalidades, o composto é um sal de um composto selecionado a partir dos Compostos Nos. 1147, ou um estereoisômero do mesmo.

[00220] Em algumas modalidades, é fornecido um composto selecionado a partir dos Compostos Nos. 1-665, ou um estereoisômero do mesmo (incluindo uma mistura de dois ou mais estereoisômeros dos mesmos) ou um sal do mesmo. Em algumas modalidades, o composto é um sal de um composto selecionado a partir dos Compostos Nos. 1665, ou um estereoisômero do mesmo.

[00221] Em algumas modalidades, é fornecido um composto selecionado a partir dos Compostos Nos. 1-780, ou um estereoisômero do mesmo (incluindo uma mistura de dois ou mais estereoisômeros dos mesmos) ou um sal do mesmo. Em algumas modalidades, o composto é um sal de um composto selecionado a partir dos Compostos Nos. 1780, ou um estereoisômero do mesmo.

[00222] Em uma variação, o composto detalhado no presente do-cumentoé selecionado a partir do grupo que consiste em: Ácido 4-(ciclopropil(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)- 2-((6-(difluorometil)pirimidin-4-il)amino)butanoico; Ácido 4-(ciclopropil(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)- 2-(pirimidin-4-ilamino)butanoico; Ácido 4-(ciclopropil(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)- 2-((1-metil-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)butanoico; Ácido 4-((2-hidróxi-2-metilpropil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)-2-(pirimidin-4-ilamino)butanoico; Ácido 4-((2-metoxietil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)-2-(quinazolin-4-ilamino)butanoico; Ácido 4-(ciclopropil(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)- 2-(quinazolin-4-ilamino)butanoico; Ácido 2-((7-fluoroquinazolin-4-il)amino)-4-((2-metoxietil)(4-(5,6,7,8- tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)butanoico; Ácido 4-((2,2-difluoroetil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)-2-(quinazolin-4-ilamino)butanoico; Ácido 4-((3,3-difluorociclobutil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)-2-(quinazolin-4-ilamino)butanoico; Ácido 4-((2-metoxietil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)-2-((2-metilquinazolin-4-il)amino)butanoico; Ácido 4-((2-metoxietil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)-2-(pirido[2,3-d]pirimidin-4-ilamino)butanoico; Ácido 2-((7-fluoro-2-metilquinazolin-4-il)amino)-4-((2-metoxietil)(4- (5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)butanoico; Ácido 4-((2-metoxietil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)-2-((7-(trifluorometil)quinazolin-4-il)amino)butanoico; Ácido 4-((2-metoxietil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)-2-((2-(trifluorometil)quinazolin-4-il)amino)butanoico; Ácido 4-((2-metoxietil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)-2-((8-(trifluorometil)quinazolin-4-il)amino)butanoico; Ácido 4-((2-metoxietil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)-2-(pirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)butanoico; Ácido 4-((2-metoxietil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)-2-(pirido[3,4-d]pirimidin-4-ilamino)butanoico; Ácido 2-((5-fluoroquinazolin-4-il)amino)-4-((2-metoxietil)(4-(5,6,7,8- tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)butanoico; Ácido 2-((6-fluoroquinazolin-4-il)amino)-4-((2-metoxietil)(4-(5,6,7,8- tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)butanoico; Ácido 2-((8-fluoroquinazolin-4-il)amino)-4-((2-metoxietil)(4-(5,6,7,8- tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)butanoico; Ácido 2-((6,7-difluoroquinazolin-4-il)amino)-4-((2-metoxietil)(4-(5,6,7,8- tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)butanoico; Ácido 4-((2-metoxietil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)-2-((2-metil-6-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)butanoico; Ácido 2-((6-(difluorometil)pirimidin-4-il)amino)-4-((2-metoxietil)(4- (5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)butanoico; Ácido 4-((2-metoxietil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)-2-((2-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)butanoico; Ácido 4-((2-metoxipropil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)-2-(quinazolin-4-ilamino)butanoico; Ácido 4-((2-metoxietil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)-2-((6-metil-2-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)butanoico; Ácido 4-((2-(metilsulfonil)etil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)-2-(quinazolin-4-ilamino)butanoico; Ácido 4-((2-fenoxietil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)-2-(quinazolin-4-ilamino)butanoico; Ácido 4-((3,3-difluoropropil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)-2-(quinazolin-4-ilamino)butanoico; Ácido 4-((3-fluoropropil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)-2-(quinazolin-4-ilamino)butanoico; Ácido 4-((2-fluoro-3-metoxipropil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)-2-(quinazolin-4-ilamino)butanoico; Ácido 2-((7-fluoro-2-metilquinazolin-4-il)amino)-4-((2-fluoro-3- metoxipropil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridina-2- il)butil)amino)butanoico; Ácido 4-(((3,3-difluorociclobutil)metil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8- naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((7-fluoro-2-metilquinazolin-4- il)amino)butanoico; Ácido 2-(isoquinolin-1-ilamino)-4-((2-metoxietil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro- 1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)butanoico; Ácido 4-((2-(difluorometóxi)etil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)-2-(quinazolin-4-ilamino)butanoico; Ácido 4-((2-metoxietil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)-2-(quinolin-4-ilamino)butanoico; Ácido 2-((7-cloroquinazolin-4-il)amino)-4-((2-metoxietil)(4-(5,6,7,8-tetra- hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)butanoico; Ácido 2-((8-cloroquinazolin-4-il)amino)-4-((2-metoxietil)(4-(5,6,7,8-tetra- hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)butanoico; Ácido 2-(quinazolin-4-ilamino)-4-((4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)(2-(2,2,2-trifluoroetóxi)etil)amino)butanoico; Ácido 2-((7-fluoro-2-metilquinazolin-4-il)amino)-4-((2-(4- fluorofenóxi)etil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico; Ácido 4-((3-fluoropropil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)-2-((7-metoxiquinazolin-4-il)amino)butanoico; Ácido 4-((2-(2,2-difluorociclopropóxi)etil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8- naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((7-fluoro-2-metilquinazolin-4- il)amino)butanoico; Ácido 4-((3-fluoropropil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)-2-((8-metoxiquinazolin-4-il)amino)butanoico; Ácido 2-((6-(1H-pirazol-1-il)pirimidin-4-il)amino)-4-((2-metoxietil)(4- (5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)butanoico; Ácido 4-((2-(3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il)etil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8- naftiridin-2-il)butil)amino)-2-(quinazolin-4-ilamino)butanoico; Ácido 4-(((S)-2-fluoro-3-metoxipropil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8- naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((2-metilquinazolin-4-il)amino)butanoico; Ácido 4-((2-(3,5-difluorofenóxi)etil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin- 2-il)butil)amino)-2-(quinazolin-4-ilamino)butanoico; Ácido 2-((8-cloroquinazolin-4-il)amino)-4-((2-(piridin-2-ilóxi)etil)(4- (5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)butanoico; Ácido 4-((2-(piridin-2-ilóxi)etil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)-2-(quinazolin-4-ilamino)butanoico; Ácido 4-((2-(2,2-difluoroetóxi)etil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)-2-(quinazolin-4-ilamino)butanoico; Ácido 2-(pirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)-4-((4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8- naftiridin-2-il)butil)(2-(2,2,2-trifluoroetóxi)etil)amino)butanoico; Ácido 4-((2-((2-metilpiridin-3-il)óxi)etil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8- naftiridin-2-il)butil)amino)-2-(quinazolin-4-ilamino)butanoico; Ácido 2-((7-fluoro-2-metilquinazolin-4-il)amino)-4-((2-((2-metilpiridin-3- il)óxi)etil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)butanoico; Ácido 4-((2-((2-metilpiridin-3-il)óxi)etil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8- naftiridin-2-il)butil)amino)-2-(pirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)butanoico; Ácido 4-((2-etoxietil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)-2-(quinazolin-4-ilamino)butanoico; Ácido 2-((7-fluoro-2-metilquinazolin-4-il)amino)-4-((2-((6-metilpiridin-3- il)óxi)etil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)butanoico; Ácido 4-((2-((6-metilpiridin-3-il)óxi)etil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8- naftiridin-2-il)butil)amino)-2-(pirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)butanoico; Ácido 4-((2-((5-fluoropiridin-3-il)óxi)etil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8- naftiridin-2-il)butil)amino)-2-(quinazolin-4-ilamino)butanoico; Ácido 4-((2-((6-metilpiridin-3-il)óxi)etil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8- naftiridin-2-il)butil)amino)-2-(quinazolin-4-ilamino)butanoico; Ácido 4-((2-((5-fluoropiridin-3-il)óxi)etil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8- naftiridin-2-il)butil)amino)-2-(pirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)butanoico; Ácido 2-((7-fluoro-2-metilquinazolin-4-il)amino)-4-((2-((5-fluoropiridin-3- il)óxi)etil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)butanoico; Ácido 4-(((R)-2-metoxipropil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)-2-(quinazolin-4-ilamino)butanoico; Ácido 4-((2-acetamidoetil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)-2-(quinazolin-4-ilamino)butanoico; Ácido 4-((2-(dimetilamino)-2-oxoetil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin- 2-il)butil)amino)-2-(quinazolin-4-ilamino)butanoico; Ácido 2-((7-fluoro-2-metilquinazolin-4-il)amino)-4-((2-metoxipropil)(4- (5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)butanoico; e Ácido 4-((2-metoxipropil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)-2-((2-metilquinazolin-4-il)amino)butanoico.

[00223] Em outra variação, o composto detalhado no presente do-cumentoé selecionado a partir do grupo que consiste em: Ácido 2-((3-cianopirazin-2-il)amino)-4-((2-metoxietil)(4-(5,6,7,8-tetra- hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)butanoico; Ácido 2-((5-cianopirimidin-2-il)amino)-4-((2-metoxipropil)(4-(5,6,7,8- tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)butanoico; Ácido 4-((2-metoxipropil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)-2-((5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)butanoico; Ácido 2-((5-bromopirimidin-2-il)amino)-4-((2-metoxipropil)(4- (5,6,7,8- tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)butanoico; Ácido 2-((1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)-4-((2-metoxipropil)(4- (5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)butanoico; Ácido 4-((2-metoxipropil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)-2-((2-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)butanoico; Ácido 4-((2-metoxipropil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)-2-((2-fenilpirimidin-4-il)amino)butanoico; Ácido 4-((2-metoxipropil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)-2-((1-metil-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4- il)amino)butanoico; Ácido 4-((2-hidroxietil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)-2-(quinazolin-4-ilamino)butanoico; Ácido 2-((3-cianopirazin-2-il)amino)-4-((2-metoxipropil)(4-(5,6,7,8-tetra- hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)butanoico; Ácido 2-((6-(1H-pirazol-1-il)pirimidin-4-il)amino)-4-((2-metoxipropil)(4- (5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)butanoico; Ácido 2-((5-fluoropirimidin-2-il)amino)-4-((2-metoxipropil)(4-(5,6,7,8- tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)butanoico; Ácido 2-((1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-il)amino)-4-((2-metoxipropil)(4- (5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)butanoico; Ácido 4-((2-metoxipropil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)-2-((6-fenilpirimidin-4-il)amino)butanoico; Ácido 4-((2-metoxipropil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)-2-((5-fenilpirimidin-4-il)amino)butanoico; Ácido 2-((1-metil-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)-4-((2- fenoxietil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)butanoico; Ácido 2-((5-bromopirimidin-2-il)amino)-4-((2-fenoxietil)(4-(5,6,7,8-tetra- hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)butanoico; Ácido 2-((5-cianopirimidin-2-il)amino)-4-((2-fluoro-3-metoxipropil)(4- (5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)butanoico; Ácido 4-((2-fluoro-3-metoxipropil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)-2-((5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)butanoico; Ácido 2-((5-bromopirimidin-2-il)amino)-4-((2-fluoro-3-metoxipropil)(4- (5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-ilo)butil)amino)butanoico; Ácido 4-((2-fluoro-3-metoxipropil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)-2-((2-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)butanoico; Ácido 4-((2,2-difluoroetil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)-2-((1-metil-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4- il)amino)butanoico; Ácido 4-((2-fenoxietil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)-2-((5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)butanoico; Ácido 2-((1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)-4-((2-fenoxietil)(4- (5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)butanoico; Ácido 2-((6-(1H-pirazol-1-il)pirimidin-4-il)amino)-4-((2-fenoxietil)(4- (5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)butanoico; Ácido 4-((2-fenoxietil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)-2-((2-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)butanoico; Ácido 4-((2-fenoxietil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)-2-((6-fenilpirimidin-4-il)amino)butanoico; Ácido 4-((2-fenoxietil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)-2-((2-(piridin-3-il)quinazolin-4-il)amino)butanoico; Ácido 4-((2,2-difluoroetil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)-2-((5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)butanoico; Ácido 2-((5-bromopirimidin-2-il)amino)-4-((2,2-difluoroetil)(4-(5,6,7,8- tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)butanoico; Ácido 4-((2,2-difluoroetil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)-2-((2-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)butanoico; Ácido 2-((6-(1H-pirazol-1-il)pirimidin-4-il)amino)-4-((2,2-difluoroetil)(4- (5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)butanoico; Ácido 4-((2,2-difluoroetil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)-2-((2-(piridin-3-il)quinazolin-4-il)amino)butanoico; Ácido 4-((2-metoxipropil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)-2-((2-(piridin-3-il)quinazolin-4-il)amino)butanoico; Ácido 2-((1-metil-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)-4-((2- (metilsulfonil)etil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico; Ácido 4-((2-(metilsulfonil)etil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)-2-((5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)butanoico; Ácido 2-((5-bromopirimidin-2-il)amino)-4-((2-(metilsulfonil)etil)(4- (5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)butanoico; Ácido 4-((2-(metilsulfonil)etil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)-2-((2-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)butanoico; Ácido 4-((2-fluoro-3-metoxipropil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)-2-((1-metil-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4- il)amino)butanoico; Ácido 4-((2-metoxipropil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)-2-(pirimidin-4-ilamino)butanoico; Ácido 4-((2-(metilsulfonil)etil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)-2-((2-(piridin-3-il)quinazolin-4-il)amino)butanoico; Ácido 2-((6-(1H-pirazol-1-il)pirimidin-4-il)amino)-4-((2-fluoro-3- metoxipropil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico; Ácido 4-((2-fluoro-3-metoxipropil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)-2-((2-(piridin-3-il)quinazolin-4-il)amino)butanoico; Ácido 4-((2-fluoro-3-metoxipropil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)-2-((5-fenilpirimidin-4-il)amino)butanoico; Ácido 2-((5-cianopirimidin-2-il)amino)-4-((2-fenoxietil)(4-(5,6,7,8-tetra- hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)butanoico; Ácido 2-((1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)-4-((2,2-difluoroetil)(4- (5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)butanoico; Ácido 4-(ciclopropil(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)- 2-((5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)butanoico; Ácido 4-(ciclopropil(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)- 2-((2-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)butanoico; Ácido 2-((1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)-4-(ciclopropil(4-(5,6,7,8- tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)butanoico; Ácido 2-((5-ciclopropilpirimidin-2-il)amino)-4-((2-fenoxietil)(4-(5,6,7,8- tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)butanoico; Ácido 2-((5-cianopirimidin-2-il)amino)-4-((2,2-difluoroetil)(4-(5,6,7,8- tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)butanoico; Ácido 4-((2,2-difluoroetil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)-2-((5-fenilpirimidin-4-il)amino)butanoico; Ácido 4-((2,2-difluoroetil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)-2-(pirimidin-4-ilamino)butanoico; Ácido 4-((2,2-difluoroetil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)-2-((5-fluoropirimidin-2-il))amino)butanoico; Ácido 4-((2,2-difluoroetil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)-2-((6-metil-2-(piridin-4-il)pirimidin-4-il)amino)butanoico; Ácido 4-((2-(4-fluorofenóxi)etil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)-2-((1-metil-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4- il)amino)butanoico; Ácido 2-((5-ciclopropilpirimidin-2-il)amino)-4-((2-metoxipropil)(4- (5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)butanoico; Ácido 2-((1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)-4-((2- (metilsulfonil)etil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico; Ácido 2-((6-(1H-pirazol-1-il)pirimidin-4-il)amino)-4-((2- (metilsulfonil)etil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico; Ácido 4-((2-fluoro-3-metoxipropil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)-2-(pirimidin-4-ilamino)butanoico; Ácido 4-((2-fluoro-3-metoxipropil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin2- il)butil)amino)-2-((6-fenilpirimidin-4-il)amino)butanoico; Ácido 4-((oxetan-2-ilmetil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)-2-(quinazolin-4-ilamino)butanoico; Ácido 4-((3-hidróxi-2-(hidroximetil)propil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8- naftiridin-2-il)butil)amino)-2-(quinazolin-4-ilamino)butanoico; Ácido 2-((5-bromopirimidin-2-il)amino)-4-((3,3-difluoropropil)(4-(5,6,7,8- tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)butanoico; Ácido 4-((3,3-difluoropropil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)-2-((5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)butanoico; Ácido 4-((3,3-difluoropropil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)-2-((1-metil-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4- il)amino)butanoico; Ácido 4-((3,3-difluoropropil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)-2-((2-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)butanoico; Ácido 2-((5-ciclopropilpirimidin-2-il)amino)-4-((3,3-difluoropropil)(4- (5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)butanoico; Ácido 4-((3-fluoropropil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)-2-((1-metil-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4- il)amino)butanoico; Ácido 4-((3-fluoropropil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)-2-((5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)butanoico; Ácido 2-((5-cianopirimidin-2-il)amino)-4-((2-(4-fluorofenóxi)etil)(4- (5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)butanoico; Ácido 4-((2-(4-fluorofenóxi)etil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)-2-((5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)butanoico; Ácido 4-((2-(dimetilamino)-2-oxoetil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin- 2-il)butil)amino)-2-((1-metil-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4- il)amino)butanoico; Ácido 4-((2-(dimetilamino)-2-oxoetil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin- 2-il)butil)amino)-2-((5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)butanoico; Ácido 4-((2,2-difluoroetil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)-2-((6-fenilpirimidin-4-il)amino)butanoico; Ácido 2-((1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)-4-((2-(4- fluorofenóxi)etil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico; Ácido 2-((5-bromopirimidin-2-il)amino)-4-((2-(4-fluorofenóxi)etil)(4- (5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)butanoico; Ácido 4-((2-(dimetilamino)-2-oxoetil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin- 2-il)butil)amino)-2-((2-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)butanoico; Ácido 2-((5-ciclopropilpirimidin-2-il)amino)-4-((2,2-difluoroetil)(4- (5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)butanoico; e Ácido 4-(((3-fluorooxetan-3-il)metil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin- 2-il)butil)amino)-2-(quinazolin-4-ilamino)butanoico.

[00224] Em algumas modalidades, é fornecida uma composição, tal como uma composição farmacêutica, em que a composição compreende um composto selecionado a partir do grupo que consiste em um ou mais dos Compostos Nos. 1-66 na Figura 1, ou um estereoisômero do mesmo (incluindo uma mistura de dois ou mais estereoisômeros dos mesmos), ou um sal do mesmo. Em algumas modalidades, a composição compreende um composto selecionado a partir do grupo que consiste em um sal de um ou mais dos Compostos Nos. 1-66. Em um aspecto, a composição é uma composição farmacêutica que compreende ainda um veículo farmaceuticamente aceitável.

[00225] Em algumas modalidades, uma composição, tal como uma composição farmacêutica, é fornecida em que a composição compreende um composto selecionado a partir do grupo que consiste em um ou mais dos Compostos Nos. 1-147, ou um estereoisômero do mesmo (incluindo uma mistura de dois ou mais estereoisômeros do mesmo), ou um sal do mesmo. Em algumas modalidades, a composição compreende um composto selecionado a partir do grupo que consiste em um sal de um ou mais dos Compostos Nos. 1-147. Em um aspecto, a composição é uma composição farmacêutica que compreende ainda um veículo farmaceuticamente aceitável.

[00226] Em algumas modalidades, é fornecida uma composição, tal como uma composição farmacêutica, em que a composição compreende um composto selecionado a partir do grupo que consiste em um ou mais dos Compostos Nos. 1-665, ou um estereoisômero do mesmo (incluindo uma mistura de dois ou mais estereoisômeros do mesmo), ou um sal do mesmo. Em algumas modalidades, a composição compreende um composto selecionado a partir do grupo que consiste em um sal de um ou mais dos Compostos Nos. 1-665. Em um aspecto, a composição é uma composição farmacêutica que compreende ainda um veículo farmaceuticamente aceitável.

[00227] Em algumas modalidades, uma composição, tal como uma composição farmacêutica, é fornecida em que a composição compreende um composto selecionado a partir do grupo que consiste em um ou mais dos Compostos Nos. 1-780, ou um estereoisômero do mesmo (incluindo uma mistura de dois ou mais estereoisômeros do mesmo), ou um sal do mesmo. Em algumas modalidades, a composição compreende um composto selecionado a partir do grupo que consiste em um sal de um ou mais dos Compostos Nos. 1-780. Em um aspecto, a composição é uma composição farmacêutica que compreende ainda um veículo farmaceuticamente aceitável.

[00228] A invenção também inclui todos os sais dos compostos aqui referidos, tais como sais farmaceuticamente aceitáveis. A invenção também inclui qualquer uma ou todas as formas estereoquímicas, in-cluindo quaisquer formas enantioméricas ou diastereoméricas e quais-quertautômeros ou outras formas dos compostos descritos. A menos que a estereoquímica seja explicitamente indicada em uma estrutura ou nome químico, a estrutura ou nome se destina a abranger todos os estereoisômeros possíveis de um composto representado. Além disso, onde uma forma estereoquímica específica é representada, entende- se que outras formas estereoquímicas também são descritas e abrangidas pela invenção. Todas as formas dos compostos também estão abrangidas pela invenção, tais como as formas cristalinas ou não cris-talinas dos compostos. É também entendido que profármacos, solva- tos e metabólitos dos compostos são abrangidos por esta divulgação. As composições que compreendem um composto da invenção também se destinam, tais como uma composição de um composto substancialmente puro, incluindo uma forma estereoquímica específica do mesmo. As composições que compreendem uma mistura de compos- tos da invenção em qualquer razão também são abrangidas pela in-venção, incluindo misturas de duas ou mais formas estereoquímicas de um composto da invenção em qualquer proporção, de modo que misturas racêmicas, não racêmicas, enantioenriquecidas e escalêmi- cas de um composto são abraçados. Quando uma ou mais porções químicas de amina terciária estão presentes no composto, os N-óxidos também são fornecidos e descritos.

[00229] Os compostos aqui descritos são inibidores da integrina αvβ6. Em alguns casos, é desejável que o composto iniba outras inte- grinas além da integrina αvβ6. Em algumas modalidades, o composto inibe a integrina αvβ6 e um ou mais dentre integrina αvβ1, αvβ3, αvβ5, α2β1, α3β1, α6β1, α7β1 e α11β1. Em algumas modalidades, o composto inibe integrina αvβ6 e integrina αvβ1. Em algumas modalidades, o composto inibe integrina αvβ6, integrina αvβ3 e integrina αvβ5. Em algumas modalidades, o composto inibe integrina αvβ6 e integrina α2β1. Em algumas modalidades, o composto inibe integrina αvβ6, in- tegrina α2β1 e integrina α3β1. Em algumas modalidades, o composto inibe integrina αvβ6 e integrina α6β1. Em algumas modalidades, o composto inibe integrina αvβ6 e integrina α7β1. Em algumas modalidades, o composto inibe integrina αvβ6 e integrina α11β1.

[00230] Em alguns casos, é desejável evitar a inibição de outras integrinas. Em algumas modalidades, o composto é um inibidor seletivo da integrina αvβ6. Em algumas modalidades, o composto não inibe substancialmente a integrina α4β1, αvβ8 e/ou α2β3. Em algumas mo-dalidades, o composto inibe a integrina αvβ6, mas não inibe substan-cialmente a integrina α4β1. Em algumas modalidades, o composto inibe a integrina αvβ6, mas não inibe substancialmente a integrina αvβ8. Em algumas modalidades, o composto inibe a integrina αvβ6, mas não inibe substancialmente a integrina α2β3. Em algumas modalidades, o composto inibe a integrina αvβ6, mas não inibe substancialmente a integrina αvβ8 e a integrina α4β1.

[00231] A invenção também pretende formas marcadas isotopica- mente e/ou enriquecidas isotopicamente de compostos aqui descritos. Os compostos aqui podem conter proporções não naturais de isótopos atômicos em um ou mais dos átomos que constituem tais compostos. Em algumas modalidades, o composto é marcado isotopicamente, tal como um composto da fórmula (I) marcado isotopicamente ou variações dos mesmos aqui descritas, em que um ou mais átomos são substituídos por um isótopo do mesmo elemento. Isótopos exemplares que podem ser incorporados em compostos da invenção incluem isótopos de hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio, fósforo, enxofre, cloro, tais como 2H, 3H, 11C, 13C, 14C 13N, 15O, 17O, 32P, 35S, 18F, 36Cl. A incorporação de isótopos mais pesados, como deutério (2H ou D), pode proporcionar certas vantagens terapêuticas resultantes de maior estabilidade metabólica, por exemplo, meia-vida in vivo aumentada ou requisitos de dosagem reduzidos e, portanto, pode ser preferencial em alguns casos. Tal como aqui utilizado, cada caso de substituição de um hidrogênio por deutério também é uma divulgação da substituição desse hidrogênio por trítio. Tal como aqui utilizado, cada caso de enriquecimento,substituição ou substituição de um átomo com o isótopo correspondente desse átomo abrange níveis de enriquecimento isotó- pico de um de cerca de: 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 96 %, 97%, 98%, 99%, 99,5%, 99,6%, 99,7%, 99,8%, 99,9% ou 100%, ou um intervalo entre quaisquer duas das percentagens anteriores.

[00232] Os compostos marcados isotopicamente da presente invenção podem geralmente ser preparados por métodos e técnicas padrão conhecidos pelos versados na técnica ou por procedimentos semelhantes aos descritos nos Exemplos acompanhantes, substituindo reagentes marcados isotopicamente apropriados no lugar do reagente não marcado correspondente.

[00233] Em várias modalidades, para cada um dos compostos nomeados ou representados aqui, são especificamente divulgados os correspondentes compostos substituídos isotopicamente de acordo com a seguinte descrição. Por exemplo, são divulgados compostos isotopicamente substituídos correspondentes em que os grupos cor-respondentesàs variáveis estruturais R1 e R1a podem ser independen-temente deuterados, por exemplo, as variáveis estruturais R1 e R1apodem ser perdeuteradas de modo que todo hidrogênio neles possa ser independentemente substituído por deutério. Além disso, são divulgados compostos isotopicamente substituídos correspondentes em que um ou mais hidrogênios no grupo correspondente à variável estrutural R1, mas não no substituinte R1a opcional, podem ser substituídos inde-pendentemente por deutério. Por exemplo, são divulgados compostos isotopicamente substituídos correspondentes nos quais todo hidrogênio ligado a um anel no grupo correspondente a R1, mas não no substi- tuinte R1a opcional, pode ser substituído por deutério. Também são divulgados compostos isotopicamente substituídos correspondentes nos quais um ou mais hidrogênios em R1a podem ser substituídos independentemente por deutério, por exemplo, cada hidrogênio no grupo correspondente a R1a pode ser substituído por deutério.

[00234] Além disso, são divulgados, por exemplo, os correspondentes compostos isotopicamente substituídos em que os grupos corres-pondentesàs variáveis estruturais R2 e R2a podem ser independentemente deuterados, por exemplo, as variáveis estruturais R2 e R2apodem ser perdeuteradas de modo que todo hidrogênio neles possa ser substituído independentemente com deutério. Também são divulgados compostos isotopicamente substituídos correspondentes em que um ou mais hidrogênios no grupo correspondente a R2, mas não no substi- tuinte opcional R2a, podem ser substituídos independentemente por deutério. Adicionalmente, são divulgados os correspondentes compos- tos isotopicamente substituídos em que cada hidrogênio na posição 1 de R2, o carbono que liga R2 ao resto do composto, pode ser indepen-dentementesubstituído por deutério. Por exemplo, para compostos nomeados que têm -CH2CH2CH2F correspondendo a R2, também são divulgados compostos correspondentes isotopicamente substituídos em que R2é -CD2CH2CH2F; para compostos nomeados que têm -CH2- ciclopropila correspondendo a R2, também são divulgados os corres-pondentes compostos substituídos isotopicamente em que R2é -CD2- ciclopropila; e semelhantes. São divulgados compostos isotopicamente substituídos correspondentes em que cada hidrogênio no grupo cor-respondente a R2a pode ser independentemente substituído por deuté- rio. Por exemplo, para cada composto em que R2aé -OCH3, também são divulgados os correspondentes compostos isotopicamente substituídos em que R2a pode ser -OCD3; para cada composto em que R2aé -N(CH3)2, também são divulgados os correspondentes compostos iso- topicamente substituídos em que R2a pode ser -N(CD3)2; e similar. São ainda divulgados os compostos nos quais a posição 1 de R2 pode ser di-deuterado e cada hidrogênio no grupo correspondente a R2a pode ser substituído por deutério.

[00235] Também são divulgados compostos isotopicamente substituídos correspondentes nos quais R10, R11, R12, R13 e cada R14são in-dependentemente deuterados. Por exemplo, são divulgados compostos isotopicamente substituídos correspondentes em que R10, R11são deutério, ou R12, R13são deutério, ou R10, R11, R12 e R13são todos deutério. Ainda são divulgados compostos em que R14é deutério e R14 substitui o grupo tetra-hidronaftiridin-2-ila na posição 3, na posição 4 ou nas posições 3 e 4. Também são divulgados compostos em que R14é deutério e cada R14 substitui independentemente cada hidrogênio no grupo tetra-hidronaftiridina-2-ila na posição 5, na posição 6, na posição 7, nas posições 5 e 6, as posições 5 e 7, as posições 6 e 7 ou as posições 5, 6 e 7, por exemplo, a posição 7 pode ser substituída por dois átomos de deutério.

[00236] Em algumas modalidades, são divulgados compostos iso- topicamente substituídos correspondentes nos quais: todo hidrogênio do anel em R1 pode ser substituído por deutério; posição 1 de R2 pode ser di-deuterado; e R2a pode ser perdeuterado. São divulgados compostos isotopicamente substituídos correspondentes nos quais todo hidrogênio do anel em R1 pode ser substituído por deutério. São divulgados compostos isotopicamente substituídos correspondentes nos quais: todo hidrogênio do anel em R1 pode ser substituído por deutério; posição 1 de R2 pode ser di-deuterado; R2a pode ser perdeuterado; R12 e R13 podem ser deutério; e a posição 7 do grupo tetra-hidronaftiridin- 2-ila pode ser di-deuterado. São divulgados compostos isotopicamente substituídos correspondentes nos quais: todo hidrogênio do anel em R1 pode ser substituído por deutério; e cada hidrogênio em R2a pode ser substituído independentemente por deutério. São divulgados compostos isotopicamente substituídos correspondentes nos quais: todo hidrogênio do anel em R1 pode ser substituído por deutério; posição 1 de R2 pode ser di-deuterado; R2a pode ser perdeuterado; e R12 e R13 podem ser deutério. São divulgados os correspondentes compostos isotopicamente substituídos nos quais: R1 e R1a podem ser perdeute- rados; posição 1 de R2 pode ser di-deuterado; R2a pode ser perdeute- rado; R12 e R13 podem ser deutério; e a posição 7 do grupo tetra- hidronaftiridin-2-ila pode ser di-deuterado. São divulgados compostos isotopicamente substituídos correspondentes nos quais: todo hidrogênio do anel em R1 pode ser substituído por deutério; posição 1 de R2 pode ser di-deuterado; R2a pode ser perdeuterado; e R12 e R13 podem ser deutério.

[00237] Em algumas modalidades dos compostos nomeados, cada hidrogênio representado em R1, R1a, R2, R2a, R10, R11, R12, R13 e R14 pode ser independentemente trítio. Por exemplo, são divulgados com-postos isotopicamente substituídos correspondentes nos quais um ou mais hidrogênios em R1, R1a ou R1 e R1a podem ser independentemen-tesubstituídos por trítio. São divulgados compostos isotopicamente substituídos correspondentes nos quais um ou mais hidrogênios do anel em R1, R1a ou R1 e R1a podem ser independentemente substituídos por trítio. São divulgados compostos isotopicamente substituídos correspondentes em que um ou mais hidrogênios em R2, R2a ou R2 e R2a podem ser independentemente substituídos por trítio. São divulgados compostos isotopicamente substituídos correspondentes em que um ou mais hidrogênios em R2, R2a ou R2 e R2a podem ser indepen-dentementesubstituídos por trítio. São divulgados compostos isotopi- camente substituídos correspondentes nos quais uma das posições 3 ou 4 do grupo tetra-hidronaftiridin-2-ila pode ser tritiada, por exemplo, a posição 3. São divulgados compostos isotopicamente substituídos correspondentes nos quais uma das posições 5, 6 ou 7 do grupo tetra- hidronaftiridin-2-ila pode ser mono ou di-tritiada, por exemplo, a posição 7 pode ser di-tritiada.

[00238] Em algumas modalidades dos compostos nomeados, são divulgados compostos isotopicamente substituídos correspondentes nos quais um ou mais carbonos podem ser substituídos por 13C. Por exemplo, são divulgados compostos isotopicamente substituídos cor-respondentes nos quais um ou mais carbonos podem ser substituídos por 13C, tais como carbonos em R1, R1a, R2, R2a, o anel tetra- hidronaftiridina-2-ila representado nas fórmulas estruturais aqui, e se-melhantes. Por exemplo, em anéis representados por R1, R1a, R2, R2a e/ou o grupo tetra-hidronaftiridin-2-ila, um ou mais carbonos do anel podem ser substituídos por 13C. Por exemplo, os anéis policíclicos re-presentados por R1, R1a, R2, R2a e/ou o grupo tetra-hidronaftiridina-2- ila, um ou mais carbonos do anel no anel diretamente ligado ao resto do composto podem ser substituídos por 13C; por exemplo, no grupo tetra-hidronaftiridina-2-ila, o anel diretamente ligado ao resto do com-postoé um anel heteroaromático ligado na posição 2. Em anéis policí- clicos nos grupos correspondentes a R1, R1a, R2, R2a e/ou o grupo te- tra-hidronaftiridina-2-ila, um ou mais carbonos do anel podem ser substituídos por 13C em um anel que substitui ou é fundido ao anel ligado ao resto do composto. Por exemplo, no anel tetra- hidronaftiridina-2-ila, o anel heterocíclico não aromático é fundido ao anel ligado ao resto do composto. Além disso, por exemplo, cada carbono do anel, ou cada carbono no grupo correspondente a R1, R1a, R2, R2a e/ou o anel tetra-hidronaftiridina-2-ila pode ser substituído por 13C.

[00239] A invenção também inclui qualquer ou todos os metabólitos de qualquer um dos compostos descritos. Os metabólitos podem incluir qualquer espécie química gerada por uma biotransformação de qualquer um dos compostos descritos, tais como intermediários e produtos do metabolismo do composto.

[00240] São fornecidos artigos de fabricação que compreendem um composto da invenção, ou um sal ou solvato do mesmo, em um recipi-ente adequado. O recipiente pode ser um frasco, jarro, ampola, seringa pré-carregada, bolsa i.v. e semelhantes.

[00241] Preferencialmente, os compostos aqui detalhados estão biodisponíveis por via oral. No entanto, os compostos também podem ser formulados para administração parentérica (por exemplo, intravenosa).

[00242] Um ou vários compostos aqui descritos podem ser usados na preparação de um medicamento pela combinação do composto ou compostos como um ingrediente ativo com um veículo farmacologica- mente aceitável, que são conhecidos na técnica. Dependendo da forma terapêutica do medicamento, o veículo pode ter várias formas.

[00243] MÉTODOS SINTÉTICOS GERAIS

[00244] Os compostos da invenção podem ser preparados por uma série de processos como geralmente descrito abaixo e mais especificamente nos Exemplos a seguir (tais como os esquemas fornecidos nos Exemplos abaixo). Nas descrições de processo a seguir, os símbolos quando usados nas fórmulas representadas devem ser entendidos como representando aqueles grupos descritos acima em relação às fórmulas aqui.

[00245] Quando for desejado obter um enantiômero particular de um composto, isso pode ser realizado a partir de uma mistura corres-pondente de enantiômeros usando qualquer procedimento convencional adequado para separar ou resolver enantiômeros. Assim, por exemplo, derivados diastereoméricos podem ser produzidos pela reação de uma mistura de enantiômeros, por exemplo, um racemato e um composto quiral apropriado. Os diastereômeros podem então ser separados por quaisquer meios convenientes, por exemplo por cristalização, e o enantiômero desejado recuperado. Em outro processo de resolução, um racemato pode ser separado usando cromatografia líquida de alto desempenho quiral. Alternativamente, se desejado, um enantiômero particular pode ser obtido usando um intermediário quiral apropriado em um dos processos descritos.

[00246] Cromatografia, recristalização e outros procedimentos de separação convencionais também podem ser usados com intermediários ou produtos finais onde se deseja obter um isômero particular de um composto ou de outro modo purificar um produto de uma reação.

[00247] Solvatos e/ou polimorfos de um composto aqui fornecido ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo também são contemplados. Os solvatos contêm quantidades estequiométricas ou não es- tequiométricas de um solvente e são frequentemente formados durante o processo de cristalização. Hidratos são formados quando o solventeé água, ou alcoolatos são formados quando o solvente é álcool. Os polimorfos incluem os diferentes arranjos de empacotamento de cristal da mesma composição elementar de um composto. Os polimorfos geralmente têm diferentes padrões de difração de raios-X, espectro infravermelho, pontos de fusão, densidade, dureza, formato do cristal, propriedades ópticas e elétricas, estabilidade e/ou solubilidade. Vários fatores, como o solvente de recristalização, a taxa de cristalização e a temperatura de armazenamento, podem fazer com que uma única forma de cristal domine.

[00248] Os compostos aqui fornecidos podem ser preparados de acordo com os Esquemas Gerais A, B, C e D, Procedimentos Gerais A, B, C, D, E, F, G, H e P, e os exemplos aqui.

[00249] Os compostos fornecidos aqui podem ser preparados de acordo com os Esquemas Gerais A, B, C e D, Procedimentos Gerais A, B, C, D, E, F, G, H, P, Q, R, S, T e U, e os exemplos aqui.

[00250] Os compostos de fórmula 11A podem ser preparados de acordo com o Esquema Geral A, em que R1 e R2são conforme definidos para a fórmula (I) ou quaisquer variações aplicáveis aqui detalhadas. ESQUEMA GERAL A

[00251] O acoplamento de 1A com um composto de fórmula 2A na presença de um agente de acoplamento adequado produz um composto de fórmula 3A, que é reduzido para produzir um composto de fórmula 4A. A aminação redutiva de um composto de fórmula 4A com o composto 5A dá um composto de fórmula 6A. A remoção do grupo de proteção N-Boc com um composto de fórmula 6A por exposição a um ácido apropriado dá um composto de fórmula 7A, que pode ser acoplado com um composto de fórmula 8A para dar um composto de fórmula 10A. A hidrólise de um composto de fórmula 10A na presença de uma fonte de hidróxido adequada dá compostos de fórmula 11A.

[00252] As condições de reação para as transformações do Esquema Geral A são fornecidas nos Procedimentos Gerais que se seguem, em particular os Procedimentos Gerais A, D, E, F, G, H e P.

[00253] O Esquema Geral A pode ser modificada para preparar variantes de compostos de fórmula 11A, começando com as variantes de 1A com 5 e 6 ligantes de carbono entre o átomo de nitrogênio que suporta o grupo R2 e o grupo tetra-hidronaftiridina. Estas variantes de compostos de fórmula 11A podem ser sintetizadas usando a via descrita no Esquema Geral A substituindo 1A por ácido 5,6,7,8-tetra-hidro- 1,8-naftiridina-2-pentanoico ou ácido 5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridina- 2-hexanoico. O ácido 6-oxoheptanoico e o ácido 7-oxooctanoico podem ser convertidos em ácido 5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridina-2- pentanoico e ácido 5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridina-2-hexanoico, respectivamente, por condensação com 2-aminonicotinaldeído na presença de um catalisador apropriado seguido por hidrogenação do anel naftiridina resultante para o anel 5,6,7,8-tetra-hidronaftiridina usando procedimentos conhecidos na literatura química.

[00254] Os compostos de fórmula 11A podem, alternativamente, ser preparados de acordo com o Esquema Geral B, em que R1 e R2são conforme definidos para a fórmula (I) ou quaisquer variações aplicáveis aqui detalhadas. ESQUEMA GERAL B

[00255] A instalação de um grupo N-Boc de 1B na presença de uma base adequada e o descarbonato de di-terc-butila rende um composto de fórmula 2B, que é reduzido para render um composto de fórmula 3B. A oxidação de um composto de fórmula 3B com um agente oxidante adequado dá um composto de fórmula 4B. A aminação redutiva de um composto de fórmula 4B com o composto 2A dá um composto de fórmula 5B. A aminação redutiva de um composto de fórmula 5B com o composto 5A dá um composto de fórmula 7B. A remoção do grupo de proteção N-Boc com um composto de fórmula 7B por exposição a um ácido apropriado dá um composto de fórmula 7A, que pode ser acoplado com um composto de fórmula 8A para dar um composto de fórmula 10A. A hidrólise de um composto de fórmula 10A na presença de uma fonte de hidróxido adequada dá compostos de fórmula 11A.

[00256] As condições de reação para as transformações do Esquema Geral B são fornecidas nos Procedimentos Gerais que se seguem, em particular os Procedimentos Gerais B, D, F, G, H e P.

[00257] O Esquema Geral B pode ser modificado para preparar variantes de compostos de fórmula 11A, começando com as variantes de 1B com 5 e 6 ligantes de carbono entre o átomo de nitrogênio que suporta o grupo R2 e o grupo tetra-hidronaftiridina. Estas variantes de compostos de fórmula 11A podem ser sintetizadas usando a via descrita no Esquema Geral B substituindo 1B por 5-(5,6,7,8-tetra-hidro- 1,8-naftiridin-2-il)pentanoato de etila ou 6-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8- naftiridin-2-il)hexanoato de etila. 6-oxoheptanoato de etila e 7- oxooctanoato de etila podem ser convertidos em 5-(5,6,7,8-tetra-hidro- 1,8-naftiridin-2-il)pentanoato de etila e 6-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8- naftiridin-2-il)hexanoato de etila, respectivamente, por condensação com 2-aminonicotinaldeído na presença de um catalisador apropriado seguido por hidrogenação do anel de naftiridina resultante para o anel 5,6,7,8-tetra-hidronaftiridina usando procedimentos conhecidos na literaturaquímica.

[00258] Os compostos de fórmula 10C pode ser preparado de acordo com o Esquema Geral C, em que R é C1-C5 alquila opcionalmente substituída por R2a e R1 e R2asão como definidos para a fórmula (I), ou quaisquer variações aplicáveis aqui detalhados. ESQUEMA GERAL C

[00259] O acoplamento de 1C com um composto de fórmula 4C na presença de um agente de acoplamento adequado produz um composto de fórmula 2C, que é reduzido para produzir um composto de fórmula 3C. A aminação redutiva de um composto de fórmula 3C com o composto 5A dá um composto de fórmula 5C. A remoção global dos grupos de proteção N-Boc com um composto de fórmula 5C por expo- sição a um ácido apropriado dá um composto de fórmula 6C, que pode ser acoplado com um composto de fórmula 8A para dar um composto de fórmula 9C. A hidrólise de um composto de fórmula 9C na presença de uma fonte de hidróxido adequada dá compostos de fórmula 10C.

[00260] As condições de reação para as transformações do Esquema Geral C são fornecidas nos Procedimentos Gerais que se seguem, em particular os Procedimentos Gerais B, D, F, G, H e P.

[00261] O Esquema Geral C pode ser modificado para preparar variantes de compostos de fórmula 10C, começando com as variantes de 1C com 5 e 6 ligantes de carbono entre o átomo de nitrogênio que suporta o grupo -CH2R e o grupo tetra-hidronaftiridina. Essas variantes de compostos de fórmula 10C podem ser sintetizadas usando a via descrita no Esquema Geral C substituindo 1C por 5-(5,6,7,8-tetra- hidro-1,8-naftiridin-2-il)pentan-1-amina ou 6-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8- naftiridin-2-il)hexan-1-amina. O ácido 6-oxoheptanoico e o ácido 7- oxooctanoico podem ser convertidos em ácido 5,6,7,8-tetra-hidro-1,8- naftiridina-2-pentanoico e ácido 5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridina-2- hexanoico, respectivamente, por condensação com 2- aminonicotinaldeído na presença de um catalisador apropriado seguido por hidrogenação do anel naftiridina resultante para o anel 5,6,7,8- tetra-hidronaftiridina usando procedimentos conhecidos na literatura química. Os ácidos carboxílicos resultantes podem ser convertidos em uma amina primária por um procedimento de duas etapas que inclui o acoplamento do ácido carboxílico com uma fonte de amônia apropriada na presença de reagentes de acoplamento adequados seguido por redução.

[00262] Os compostos de fórmula 10C podem ser preparados alter-nativamente de acordo com o Esquema Geral D, em que R é C1-C5 alquila opcionalmente substituída por R2a e R1 e R2asão conforme definido para a fórmula (I), ou quaisquer variações aplicáveis aqui deta- lhadas. ESQUEMA GERAL D

[00263] A alquilação de 1C com um composto de fórmula 2D na presença de um halogeneto de alquila adequado produz um composto de fórmula 3C. A aminação redutiva de um composto de fórmula 3C com o composto 5A dá um composto de fórmula 5C. A remoção do grupo de proteção N-Boc com um composto de fórmula 5C por exposição a um ácido apropriado dá um composto de fórmula 6C, que pode ser acoplado com um composto de fórmula 9A para dar um composto de fórmula 9C. A hidrólise de um composto de fórmula 8A na presença de uma fonte de hidróxido adequada dá compostos de fórmula 10C.

[00264] As condições de reação para as transformações do Esquema Geral D são fornecidas nos Procedimentos Gerais que se seguem, em particular os Procedimentos Gerais C, F, G, H e P.

[00265] O Esquema Geral D pode ser modificado para preparar variantes de compostos de fórmula 10C, começando com as variantes de 1C com 5 e 6 ligantes de carbono entre o átomo de nitrogênio que suporta o grupo -CH2R e o grupo tetra-hidronaftiridina. Essas variantes de compostos de fórmula 10C podem ser sintetizadas usando a via descrita no Esquema Geral D substituindo 1C por 5-(5,6,7,8-tetra- hidro-1,8-naftiridin-2-il)pentan-1-amina ou 6-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8- naftiridin-2-il)hexan-1-amina. O ácido 6-oxoheptanoico e o ácido 7- oxooctanoico podem ser convertidos em ácido 5,6,7,8-tetra-hidro-1,8- naftiridina-2-pentanoico e ácido 5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridina-2- hexanoico, respectivamente, por condensação com 2- aminonicotinaldeído na presença de um catalisador apropriado seguido por hidrogenação do anel naftiridina resultante para o anel 5,6,7,8- tetra-hidronaftiridina usando procedimentos conhecidos na literatura química. Os ácidos carboxílicos resultantes podem ser convertidos em uma amina primária por um procedimento de duas etapas que inclui o acoplamento do ácido carboxílico com uma fonte de amônia apropriada na presença de reagentes de acoplamento adequados seguido por redução.

[00266] Os compostos de fórmula 1f podem ser preparados de acordo com o Esquema Geral E. Deve ser entendido que o anel que contém a descrição de Het pode ser qualquer anel heteroaromático. ESQUEMA GERAL E

[00267] A hidrólise de um composto de fórmula 1a dá um composto de fórmula 1b que pode ser alquilado com um eletrófilo adequado para dar um composto de fórmula 1c. A desproteção sob condições reduti- vas de um composto de fórmula 1c dá um composto de fórmula 1d. O acoplamento cruzado catalisado por metal de um areno halogenado com um composto de fórmula 1d dá um composto de fórmula 1e, que pode ser hidrolisado sob condições ácidas para dar composto de fórmula 1f.

[00268] As condições de reação para as transformações do Esquema Geral E são fornecidas nos Procedimentos Gerais que se seguem, em particular os Procedimentos Gerais Q, R, S, T e U.

[00269] Entende-se que os esquemas acima podem ser modificados para chegar a vários compostos da invenção por seleção de reagentes e materiais de partida apropriados. Para uma descrição geral dos grupos de proteção e seu uso, consulte PGM Wuts e TW Greene, Greene's Protective Groups in Organic Synthesis 4aedição, Wiley- Interscience, New York, 2006.

[00270] Métodos adicionais de preparação de compostos de acordo com a Fórmula (I), e sais dos mesmos, são fornecidos nos Exemplos. Como um versado na técnica reconheceria, os métodos de preparação aqui ensinados podem ser adaptados para fornecer compostos adicionais dentro do escopo da Fórmula (I), por exemplo, selecionando materiais de partida que forneceriam um composto desejado.

[00271] COMPOSIÇÕES E FORMULAÇÕES FARMACÊUTICAS

[00272] Composições farmacêuticas de qualquer um dos compostos aqui detalhados, incluindo compostos da fórmula (I), (I-A), (I-B), (IC), (I-D), (I-E), (I-F), (I-G), (I-H), (II), (II-A), (II-B), (II-C), (II-D), (II-E), (II- F), (II-G) ou (II-H), ou um sal do mesmo, ou qualquer um dos compostos da Figura 1, ou um sal do mesmo, ou misturas dos mesmos, são abrangidos por esta invenção. Composições farmacêuticas de qualquer um dos compostos aqui detalhados, incluindo compostos da fórmula (I), (I-A), (I-B), (I-C), (I-D), (I-E), (I-F), (I-G), (I-H), (II), (II-A), (II-B), (II-C), (II-D), (II-E), (II-F), (II-G) ou (II-H), ou um sal do mesmo, ou qualquer um dos compostos da Figura 1, ou um sal do mesmo, ou misturas dos mesmos, são abrangidos por esta invenção. Composições farmacêuticas de compostos da fórmula (A), ou um sal dos mesmos, ou misturas dos mesmos, são abrangidos por esta invenção. Assim, a invenção inclui composições farmacêuticas que compreendem um composto da invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um veículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável. Em um aspecto, o sal farmaceuticamente aceitável é um sal de adição de ácido, tal como um sal formado com um ácido inorgânico ou orgânico. As composições farmacêuticas de acordo com a invenção podem assumir uma forma adequada para administração oral, bucal, parentéri- ca, nasal, tópica ou retal ou uma forma adequada para administração por inalação. Em uma modalidade, a composição farmacêutica é uma composição para liberação controlada de qualquer um dos compostos aqui detalhados.

[00273] Um composto conforme detalhado no presente documento pode, em um aspecto, estar em uma forma purificada e composições que compreendem um composto em formas purificadas são detalhadas no presente documento. Em uma modalidade, as composições podem ter não mais do que 35% de impureza, em que a impureza denota um composto diferente do composto que compreende a maioria da composição ou um sal do mesmo, por exemplo, uma composição de um composto selecionado a partir de um composto da Figura 1 pode conter não mais do que 35% de impureza, em que a impureza denota um composto diferente do composto da Figura 1 ou um sal do mesmo. Em uma modalidade, as composições podem ter não mais do que 35% de impureza, em que a impureza denota um composto diferente do composto que compreende a maioria da composição ou um sal do mesmo, por exemplo, uma composição de um composto selecionado a partir de um composto da Figura 1 pode conter não mais do que 35% de impureza, em que a impureza denota um composto diferente do composto da Figura 1, ou um sal do mesmo. Em uma modali- dade, as composições podem conter não mais do que 25% de impureza. Em uma modalidade, as composições podem conter não mais do que 20% de impureza. Em ainda outras modalidades, composições que compreendem um composto conforme detalhado no presente documento ou um sal do mesmo são fornecidas como composições de compostos substancialmente puros. Composições "substancialmente puras" compreendem não mais do que 10% de impureza, tal como uma composição que compreende menos do que 9%, 7%, 5%, 3%, 1% ou 0,5% de impureza. Em algumas modalidades, uma composição que contém um composto conforme detalhado no presente documento ou um sal do mesmo está em forma substancialmente pura. Em ainda outra variação, uma composição de composto substancialmente puro ou um sal do mesmo é fornecida em que a composição contém ou não mais do que 10% de impureza. Em uma outra variação, uma composição de composto substancialmente puro ou um sal do mesmo é fornecida, em que a composição contém ou não mais do que 9% de impureza. Em uma outra variação, uma composição de composto substancialmente puro ou um sal do mesmo é fornecida, em que a composição contém ou não mais do que 7% de impureza. Em uma outra variação, uma composição de composto substancialmente puro ou um sal do mesmo é fornecida, em que a composição contém ou não mais do que 5% de impureza. Em outra variação, uma composição de composto substancialmente puro ou um sal do mesmo é fornecida em que a composição contém ou não mais do que 3% de impureza. Em ainda outra variação, uma composição de composto substancialmente puro ou um sal do mesmo é fornecida em que a composição contém ou não mais do que 1% de impureza. Em uma variação adicional, uma composição de composto substancialmente puro ou um sal do mesmo é fornecida, em que a composição contém ou não mais do que 0,5% de impureza. Em ainda outras variações, uma composição de composto substancialmente puro significa que a composição contém não mais do que 10% ou preferencialmente não mais do que 5% ou mais prefe-rencialmentenão mais do que 3% ou ainda mais preferencialmente não mais do que 1% de impureza ou mais preferencialmente não mais de 0,5% de impureza, impureza essa que pode ser o composto em uma forma estereoquímica diferente. Por exemplo, uma composição de composto (S) substancialmente puro significa que a composição contém não mais do que 10% ou não mais do que 5% ou não mais do que 3% ou não mais do que 1% ou não mais do que 0,5% do (R) forma do composto.

[00274] Em uma variação, os compostos aqui são compostos sintéticos preparados para administração a um indivíduo, como um ser humano. Em outra variação, as composições são fornecidas contendo um composto em forma substancialmente pura. Em outra variação, a invenção abrange composições farmacêuticas que compreendem um composto detalhado no presente documento e um veículo ou excipien- te farmaceuticamente aceitável. Em outra variação, métodos de administração de um composto são fornecidos. As formas purificadas, composições farmacêuticas e métodos de administração dos compostossão adequados para qualquer composto ou forma detalhada no presente documento.

[00275] Um composto detalhado no presente documento ou sal do mesmo pode ser formulado para qualquer via de entrega disponível, incluindo uma entrega oral, mucosa (por exemplo, nasal, sublingual, vaginal, bucal ou retal), parenteral (por exemplo, intramuscular, subcu-tâneaou intravenosa), tópica ou transdérmica. Formato. Um composto ou sal do mesmo pode ser formulado com veículoes adequados para fornecer formas de entrega que incluem, mas não estão limitadas a, comprimidos, caplets, cápsulas (tais como cápsulas de gelatina dura ou cápsulas de gelatina mole elástica), hóstias, trociscos, pastilhas, gomas, dispersões, supositórios, pomadas, cataplasmas (cataplasmas), pastas, pós, curativos, cremes, soluções, adesivos, aerossóis (por exemplo, spray nasal ou inaladores), géis, suspensões (por exemplo, suspensões líquidas aquosas ou não aquosas, emulsões de óleo em água ou emulsões de água em óleo), soluções e elixires.

[00276] Um ou vários compostos aqui descritos ou um sal do mesmo podem ser usados na preparação de uma formulação, tal como uma formulação farmacêutica, combinando o composto ou compostos, ou um sal dos mesmos, como um ingrediente ativo com um veículo farmaceuticamente aceitável, tal como aqueles mencionados acima. Dependendo da forma terapêutica do sistema (por exemplo, adesivo transdérmico vs. comprimido oral), o veículo pode ter várias formas. Além disso, as formulações farmacêuticas podem conter conservantes, solubilizantes, estabilizantes, agentes reumectantes, emulgadores, adoçantes, corantes, ajustadores e sais para o ajuste da pressão os- mótica, tampões, agentes de revestimento ou antioxidantes. As formu-lações que compreendem o composto também podem conter outras substâncias que têm propriedades terapêuticas valiosas. As formulações farmacêuticas podem ser preparadas por métodos farmacêuticos conhecidos. As formulações adequadas podem ser encontradas, por exemplo, em Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Lippincott Williams & Wilkins, 21a ed. (2005), que é aqui incorporado por referência.

[00277] Os compostos aqui descritos podem ser administrados a indivíduos (por exemplo, um ser humano) em uma forma de composições orais geralmente aceitas, tais como comprimidos, comprimidos revestidos e cápsulas de gel em uma casca dura ou mole, emulsões ou suspensões. Exemplos de veículoes, que podem ser usados para a preparação de tais composições, são lactose, amido de milho ou seus derivados, talco, estearato ou seus sais, etc. Os veículoes aceitáveis para cápsulas de gel com casca mole são, por exemplo, óleos vegetais, cera, gorduras, polióis semissólidos e líquidos, e assim por diante. Além disso, as formulações farmacêuticas podem conter conservantes, solubilizantes, estabilizantes, agentes reumectantes, emulgadores, adoçantes, corantes, ajustadores e sais para o ajuste da pressão os- mótica, tampões, agentes de revestimento ou antioxidantes.

[00278] Qualquer um dos compostos aqui descritos pode ser formulado em um comprimido em qualquer forma de dosagem descrita, por exemplo, um composto como aqui descrito ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo pode ser formulado como um comprimido de 10 mg.

[00279] As composições que compreendem um composto fornecido no presente documento também são descritas. Em uma variação, a composição compreende um composto e um veículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável. Em outra variação, é fornecida uma composição de composto substancialmente puro. Em algumas modali-dades, a composição é para uso como um medicamento humano ou veterinário. Em algumas modalidades, a composição é para uso em um método aqui descrito. Em algumas modalidades, a composição é para uso no tratamento de uma doença ou distúrbio aqui descrito.

MÉTODOS DE USO

[00280] Os compostos e composições da invenção, tais como uma composição farmacêutica que contém um composto de qualquer fórmula aqui fornecida ou um sal do mesmo e um veículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável, podem ser usados em métodos de ad-ministração e tratamento, conforme fornecido no presente documento. Os compostos e composições também podem ser usados em métodos in vitro, tais como métodos in vitro de administração de um composto ou composição a células para fins de triagem e/ou para a realização de ensaios de controle de qualidade.

[00281] Em um aspecto, é fornecido um método de tratamento de uma doença fibrótica em um indivíduo em necessidade do mesmo que compreende administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamen- te eficaz de um composto de fórmula (I), ou qualquer variação do mesmo, por exemplo, um composto de fórmula (I-A), (I-B), (I-C), (I-D), (I-E), (I-F), (I-G), (I-H), (II), (II-A), (II-B), (II-C), (II-D), (II-E), (II-F), (II-G) ou (II-H), um composto selecionado a partir dos Compostos Nos. 1-66 na Figura 1, ou um estereoisômero do mesmo, ou um sal farmaceuti- camente aceitável do mesmo. Em um aspecto, é fornecido um método de tratamento de uma doença fibrótica em um indivíduo em necessidade do mesmo que compreende administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (I), ou qualquer variação do mesmo, por exemplo, um composto de fórmula (I-A), (I-B), (I-C), (I-D), (I-E), (I-F), (I-G), (I-H), (II), (II-A), (II-B), (II-C), (IID), (II-E), (II-F), (II-G) ou (II-H), um composto selecionado a partir dos Compostos Nos. 1-147, ou um estereoisômero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em um aspecto, é fornecido um método de tratamento de uma doença fibrótica em um indivíduo em necessidade do mesmo que compreende administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (I), ou qualquer variação do mesmo, por exemplo, um composto de fórmula (I-A), (I-B), (I-C), (I-D), (I-E), (I-F), (I-G), (I-H), (II), (II-A), (II-B), (II-C), (II-D), (II-E), (II-F), (II-G) ou (II-H), um composto selecionado a partir dos Compostos Nos. 1-665, ou um estereoisômero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em um aspecto, é fornecido um método de tratamento de uma doença fibrótica em um indivíduo em necessidade, compreendendo a administração ao indivíduo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (I), ou qualquer variação do mesmo, por exemplo, um composto de fórmula (I-A), (I-B), (I-C), (I-D), (I-E), (I-F), (I-G), (I-H), (II), (II-A), (II-B), (II-C), (II-D), (II-E), (II-F), (II-G) ou (II-H), um composto selecio-nado a partir dos Compostos Nos. 1-780, ou um estereoisômero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em um aspecto, é fornecido um método de tratamento de uma doença fibróti- ca em um indivíduo em necessidade do mesmo que compreende administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (A), ou qualquer variação do mesmo, ou um es- tereoisômero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em um aspecto, o indivíduo é um ser humano. O indivíduo, como um ser humano, pode precisar de tratamento, como um ser humano que tem ou é suspeito de ter uma doença fibrótica.

[00282] Em outro aspecto, é fornecido um método para retardar o início e/ou desenvolvimento de uma doença fibrótica em um indivíduo (como um ser humano) que está em risco de desenvolver uma doença fibrótica. É reconhecido que o atraso no desenvolvimento pode abranger a prevenção no caso de o indivíduo não desenvolver a doença fi- brótica. Um indivíduo com risco de desenvolver uma doença fibrótica em um aspecto tem ou é suspeito de ter um ou mais fatores de risco para desenvolver uma doença fibrótica. Os fatores de risco para doença fibrótica podem incluir a idade de um indivíduo (por exemplo, adultos de meia-idade ou mais velhos), a presença de inflamação, ter um ou mais componentes genéticos associados ao desenvolvimento de uma doença fibrótica, histórico médico, como tratamento com um fár- maco ou procedimento acredita-se estar associada a uma suscetibilidade aumentada à fibrose (por exemplo, radiologia) ou uma condição médica que se acredita estar associada à fibrose, uma história de tabagismo, a presença de fatores ocupacionais e/ou ambientais, como exposição a poluentes associados ao desenvolvimento de um doença fibrótica. Em algumas modalidades, o indivíduo em risco de desenvolver uma doença fibrótica é um indivíduo que tem ou é suspeito de ter NAFLD, NASH, CKD, esclerodermia, doença de Crohn, NSIP, PSC, PBC, ou é um indivíduo que teve ou é suspeito de ter tido um enfarte do miocárdio.

[00283] Em algumas modalidades, a doença fibrótica é a fibrose de um tecido, como o pulmão (fibrose pulmonar), o fígado, a pele, o coração (fibrose cardíaca), o rim (fibrose renal) ou o trato gastrointestinal (fibrose gastrointestinal).

[00284] Em algumas modalidades, a doença fibrótica é fibrose pulmonar (como IPF), fibrose hepática, fibrose cutânea, esclerodermia, fibrose cardíaca, fibrose renal, fibrose gastrointestinal, colangite escle- rosante primária ou fibrose biliar (como PBC).

[00285] Em algumas modalidades, a doença fibrótica é uma fibrose pulmonar, por exemplo, fibrose pulmonar idiopática (IPF). Em algumas modalidades, a fibrose pulmonar é, por exemplo, doença pulmonar in-tersticial, fibrose pulmonar induzida por radiação ou doença pulmonar intersticial associada à esclerose sistêmica.

[00286] Em algumas modalidades, a doença fibrótica é uma colangite esclerosante primária ou fibrose biliar. Em algumas modalidades, a doença fibrótica é colangite biliar primária (também conhecida como cirrose biliar primária) ou atresia biliar.

[00287] Em algumas modalidades, a doença fibrótica é a pneumonia intersticial fibrótica não específica (NSIP).

[00288] Em algumas modalidades, a doença fibrótica é uma fibrose hepática, por exemplo, fibrose hepática infecciosa (de patógenos como HCV, HBV ou parasitas, como esquistossomose), NASH, fibrose hepá-tica induzida por esteatose alcoólica e cirrose. Em algumas modalidades, a fibrose hepática é doença hepática gordurosa não alcoólica (NAFLD). Em algumas modalidades, a fibrose hepática é NASH.

[00289] Em algumas modalidades, a doença fibrótica é a fibrose do trato biliar.

[00290] Em algumas modalidades, a doença fibrótica é fibrose renal, por exemplo, nefroesclerose diabética, nefroesclerose hipertensi- va, glomeruloesclerose segmentar focal ("GESF") e lesão renal aguda de nefropatia induzida por contraste. Em várias modalidades, a doença fibrótica é nefropatia diabética, doença renal diabética ou doença renal crônica.

[00291] Em algumas modalidades, a doença fibrótica é caracterizada por um ou mais dentre glomerulonefrite, doença renal em estágio terminal, perda auditiva, alterações na lente do olho, hematúria ou pro- teinúria. Em algumas modalidades, a doença fibrótica é a síndrome de Alport.

[00292] Em algumas modalidades, a doença fibrótica é esclerose ou esclerodermia sistêmica e local, queloides e cicatrizes hipertróficas ou aderências pós-cirúrgicas. Em algumas modalidades, a doença fi- brótica é esclerodermia ou esclerose sistêmica.

[00293] Em algumas modalidades, a doença fibrótica é aterosclero- se ou restenose.

[00294] Em algumas modalidades, a doença fibrótica é uma fibrose gastrointestinal, por exemplo, doença de Crohn.

[00295] Em algumas modalidades, a doença fibrótica é fibrose cardíaca, por exemplo, fibrose induzida após infarto do miocárdio e cardi- omiopatia hereditária.

[00296] Em algumas modalidades, os métodos podem incluir modular a atividade de pelo menos uma integrina em um indivíduo em necessidade. Por exemplo, o método pode incluir a modulação da atividade de αVβ6. O método pode incluir a modulação da atividade de αVβ1. O método pode incluir a modulação da atividade de αVβ1 e αVβ6. Modular a atividade de pelo menos uma integrina pode incluir, por exemplo, inibir a pelo menos uma integrina. O método pode incluir administrar ao indivíduo uma quantidade do composto ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, eficaz para modular a atividade de pelo menos uma integrina no indivíduo, por exemplo, pelo menos um dentre αVβ1 e αVβ6. O indivíduo com necessidade de modular a atividade de pelo menos uma integrina pode ter qualquer uma das do-enças fibróticas ou condições aqui descritas. Por exemplo, a doença ou condição fibrótica pode incluir fibrose pulmonar idiopática, doença pulmonar intersticial, fibrose pulmonar induzida por radiação, doença hepática gordurosa não alcoólica (NAFLD), esteato-hepatite não alcoólica (NASH), fibrose hepática alcoólica induzida, síndrome de Alport, colangite esclerosante primária, colangite biliar primária (também co-nhecida como cirrose biliar primária), atresia biliar, doença pulmonar intersticial associada à esclerose sistêmica, esclerodermia (também conhecida como esclerose sistêmica), nefropatia diabética, doença renal diabética, glomeruloesclerose segmentar focal, doença renal crônica ou doença de Crohn. O método pode incluir administrar ao indivíduo uma quantidade do composto ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo eficaz para modular a atividade de pelo menos uma integrina no indivíduo, por exemplo, pelo menos um de αVβ1 e αVβ6, o indivíduo precisa de tratamento para NASH. O método pode incluir administrar ao indivíduo uma quantidade do composto ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo eficaz para modular a atividade de pelo menos uma integrina no indivíduo, por exemplo, pelo menos um de αVβ1 e αVβ6, o indivíduo precisa de tratamento para FPI.

[00297] A doença fibrótica pode ser mediada principalmente por αVβ6, por exemplo, a doença fibrótica pode incluir fibrose pulmonar idi- opática ou fibrose renal. Consequentemente, o método pode incluir a modulação da atividade de αVβ6 para tratar condições mediadas principalmente por αVβ6, como IPF. A doença fibrótica pode ser mediada principalmente por αVβ1, por exemplo, a doença fibrótica pode incluir NASH. Consequentemente, o método pode incluir a modulação da ati- vidade de αVβ1 para tratar condições mediadas principalmente por αVβ1, por exemplo, NASH. A doença fibrótica pode ser mediada por αVβ1 e αVβ6, por exemplo, a doença fibrótica pode incluir PSC ou atresia biliar. Consequentemente, o método pode incluir modular a atividade de αVβ1 e αVβ6 para tratar condições mediadas por αVβ1 e αVβ6.

[00298] O composto pode ser um modulador, por exemplo, um inibidor, de αVβ1. O composto pode ser um modulador, por exemplo, um inibidor de αVβ6. O composto pode ser um modulador duplo, como um inibidor duplo, por exemplo, inibidor seletivo duplo, de αVβ1 e αVβ6. Por exemplo, a Tabela B-3 demonstra que alguns compostos exemplares inibem principalmente αVβ1 sobre αVβ6; alguns exemplos de compostos inibem principalmente αVβ6 sobre αVβ1; e alguns exemplos de compos-tos inibem αVβ1 e αVβ6, comparativamente, e podem ser considerados, por exemplo, "inibidores duplos de αVβ1/αVβ6".

[00299] Modular ou inibir a atividade de uma ou ambas as integrina αVβ1 e integrina αVβ6, tratando, assim, um indivíduo com uma doença fibrótica, indica que integrina αVβ1, integrina αVβ6 ou integrina αVβ1 e integrina αVβ6 são moduladas ou inibidas em um grau suficiente para tratar a doença fibrótica no indivíduo.

[00300] Em um aspecto, é fornecido um composto de fórmula (I), ou qualquer variação do mesmo, por exemplo, um composto de fórmula (I-A), (I-B), (I-C), (I-D), (I-E), (I-F), (I-G), (I-H), (II), (II-A), (II-B), (II-C), (II-D), (II-E), (II-F), (II-G) ou (II-H), um composto selecionado a partir dos Compostos Nos. 1-66 na Figura 1, ou um estereoisômero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento de uma doença fibrótica.

[00301] Em um aspecto, é fornecido um composto de fórmula (I), ou qualquer variação do mesmo, por exemplo, um composto de fórmula (I-A), (I-B), (I-C), (I-D), (I-E), (I-F), (I-G), (I-H), (II), (II-A), (II-B), (II-C), (II-D), (II-E), (II-F), (II-G) ou (II-H), um composto selecionado a partir dos Compostos Nos. 1-147, ou um estereoisômero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento de uma doença fibrótica.

[00302] Em um aspecto, é fornecido um composto de fórmula (I), ou qualquer variação do mesmo, por exemplo, um composto de fórmula (I-A), (I-B), (I-C), (I-D), (I-E), (I-F), (I-G), (I-H), (II), (II-A), (II-B), (II-C), (II-D), (II-E), (II-F), (II-G) ou (II-H), um composto selecionado a partir dos Compostos Nos. 1-665, ou um estereoisômero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento de uma doença fibrótica.

[00303] Em um aspecto, é fornecido um composto de fórmula (I), ou qualquer variação do mesmo, por exemplo, um composto de fórmula (I-A), (I-B), (I-C), (I-D), (I-E), (I-F), (I-G), (I-H), (II), (II-A), (II-B), (II-C), (II-D), (II-E), (II-F), (II-G) ou (II-H), um composto selecionado a partir dos Compostos Nos. 1-780, ou um estereoisômero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento de uma doença fibrótica.

[00304] Também é fornecido o uso de um composto de fórmula (I), ou qualquer variação do mesmo, por exemplo, um composto de fórmula (I-A), (I-B), (I-C), (I-D), (I-E), (I-F), (I-G), (I-H), (II), (II-A), (II-B), (II-C), (II-D), (II-E), (II-F), (II-G) ou (II-H), um composto selecionado a partir dos Compostos Nos. 1-66 na Figura 1, ou um estereoisômero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, na fabricação de um medicamento para o tratamento de uma doença fibrótica.

[00305] Também é fornecido o uso de um composto de fórmula (I), ou qualquer variação do mesmo, por exemplo, um composto de fórmula (I-A), (I-B), (I-C), (I-D), (I-E), (I-F), (I-G), (I-H), (II), (II-A), (II-B), (II-C), (II-D), (II-E), (II-F), (II-G) ou (II-H), um composto selecionado a partir dos Compostos Nos. 1-147, ou um estereoisômero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, na fabricação de um me- dicamento para o tratamento de uma doença fibrótica.

[00306] Também é fornecido o uso de um composto de fórmula (I), ou qualquer variação do mesmo, por exemplo, um composto de fórmula (I-A), (I-B), (I-C), (I-D), (I-E), (I-F), (I-G), (I-H), (II), (II-A), (II-B), (II-C), (II-D), (II-E), (II-F), (II-G) ou (II-H), um composto selecionado a partir dos Compostos Nos. 1-665, ou um estereoisômero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, na fabricação de um me-dicamento para o tratamento de uma doença fibrótica.

[00307] Também é fornecido o uso de um composto de fórmula (I), ou qualquer variação do mesmo, por exemplo, um composto de fórmula (I-A), (I-B), (I-C), (I-D), (I-E), (I-F), (I-G), (I-H), (II), (II-A), (II-B), (II-C), (II-D), (II-E), (II-F), (II-G) ou (II-H), um composto selecionado a partir dos Compostos Nos. 1-780, ou um estereoisômero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, na fabricação de um me-dicamento para o tratamento de uma doença fibrótica.

[00308] Em outro aspecto, é fornecido um método para inibir a inte- grina αvβ6 em um indivíduo que compreende administrar um composto de fórmula (I), ou qualquer variação do mesmo, por exemplo, um composto de fórmula (I-A), (I-B), (I-C), (I-D), (I-E), (I-F), (I-G), (I-H), (II), (II- A), (II-B), (II-C), (II-D), (II-E), (II-F), (II-G) ou (II-H), um estereoisômero do mesmo ou um composto selecionado a partir dos Compostos Nos. 1-66 na Figura 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[00309] Em outro aspecto, é fornecido um método para inibir a inte- grina αvβ6 em um indivíduo que compreende administrar um composto de fórmula (I), ou qualquer variação do mesmo, por exemplo, um composto de fórmula (I-A), (I-B), (I-C), (I-D), (I-E), (I-F), (I-G), (I-H), (II), (II- A), (II-B), (II-C), (II-D), (II-E), (II-F), (II-G) ou (II-H), um estereoisômero do mesmo, ou um composto selecionado a partir dos Compostos Nos. 1-147, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[00310] Em outro aspecto, é fornecido um método para inibir a inte- grina αvβ6 em um indivíduo que compreende administrar um composto de fórmula (I), ou qualquer variação do mesmo, por exemplo, um com-posto de fórmula (I-A), (I-B), (I-C), (I-D), (I-E), (I-F), (I-G), (I-H), (II), (II- A), (II-B), (II-C), (II-D), (II-E), (II-F), (II-G) ou (II-H), um estereoisômero do mesmo, ou um composto selecionado a partir dos Compostos Nos. 1-665, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[00311] Em outro aspecto, é fornecido um método para inibir a inte- grina αvβ6 em um indivíduo que compreende administrar um composto de fórmula (I), ou qualquer variação do mesmo, por exemplo, um composto de fórmula (I-A), (I-B), (I-C), (I-D), (I-E), (I-F), (I-G), (I-H), (II), (II- A), (II-B), (II-C), (II-D), (II-E), (II-F), (II-G) ou (II-H), um estereoisômero do mesmo, ou um composto selecionado a partir dos Compostos Nos. 1-780, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[00312] Também é fornecido um método para inibir a ativação de TGFβ em uma célula que compreende administrar à célula um composto de fórmula (I), ou qualquer variação do mesmo, por exemplo, um composto de fórmula (I-A), (I-B), (I-C), (I-D), (I-E), (I-F), (I-G), (I-H), (II), (II-A), (II-B), (II-C), (II-D), (II-E), (II-F), (II-G) ou (II-H), um composto selecionado a partir dos Compostos Nos. 1-66 na Figura 1, ou um este- reoisômero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[00313] Também é fornecido um método para inibir a ativação de TGFβ em uma célula que compreende administrar à célula um composto de fórmula (I), ou qualquer variação do mesmo, por exemplo, um composto de fórmula (I-A), (I-B), (I-C), (I-D), (I-E), (I-F), (I-G), (I-H), (II), (II-A), (II-B), (II-C), (II-D), (II-E), (II-F), (II-G) ou (II-H), um composto selecionado a partir dos Compostos Nos. 1-147, ou um estereoisômero deste, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[00314] Também é fornecido um método para inibir a ativação de TGFβ em uma célula que compreende administrar à célula um com- posto de fórmula (I), ou qualquer variação do mesmo, por exemplo, um composto de fórmula (I-A), (I-B), (I-C), (I-D), (I-E), (I-F), (I-G), (I-H), (II), (II-A), (II-B), (II-C), (II-D), (II-E), (II-F), (II-G) ou (II-H), um composto se-lecionado a partir dos Compostos Nos. 1-665, ou um estereoisômero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[00315] Também é fornecido um método para inibir a ativação de TGFβ em uma célula que compreende administrar à célula um composto de fórmula (I), ou qualquer variação do mesmo, por exemplo, um composto de fórmula (I-A), (I-B), (I-C), (I-D), (I-E), (I-F), (I-G), (I-H), (II), (II-A), (II-B), (II-C), (II-D), (II-E), (II-F), (II-G) ou (II-H), um composto selecionado a partir dos Compostos Nos. 1-780, ou um estereoisômero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[00316] Também é fornecido um método para inibir a integrina αvβ6 em um indivíduo em necessidade do mesmo que compreende administrar ao indivíduo um composto de fórmula (I), ou qualquer variação do mesmo, por exemplo, um composto de fórmula (I-A), (I-B), (I-C), (ID), (I-E), (I-F), (I-G), (I-H), (II), (II-A), (II-B), (II-C), (II-D), (II-E), (II-F), (II- G) ou (II-H), um composto selecionado a partir dos Compostos Nos. 166 na Figura 1, ou um estereoisômero do mesmo, ou um sal farmaceu- ticamente aceitável do mesmo. Também é fornecido um método para inibir a integrina αvβ6 em um indivíduo em necessidade do mesmo que compreende administrar ao indivíduo um composto de fórmula (I), ou qualquer variação deste, por exemplo, um composto de fórmula (I-A), (I-B), (I-C), (I-D), (I-E), (I-F), (I-G), (I-H), (II), (II-A), (II-B), (II-C), (II-D), (II-E), (II-F), (II-G) ou (II-H), um composto selecionado a partir dos Compostos Nos. 1-147, ou um estereoisômero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Também é fornecido um método para inibir a integrina αvβ6 em um indivíduo em necessidade do mesmo que compreende administração ao indivíduo um composto de fórmula (I), ou qualquer variação deste, por exemplo, um composto de fórmula (I-A), (I-B), (I-C), (I-D), (I-E), (I-F), (I-G), (I-H), (II), (II-A), (II-B), (II-C), (II-D), (II-E), (II-F), (II-G) ou (II-H), um composto selecionado a partir dos Compostos Nos. 1-665, ou um estereoisômero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Também é fornecido um método para inibir a integrina αvβ6 em um indivíduo em necessidade do mesmo que compreende administrar ao indivíduo um composto de fórmula (I), ou qualquer variação deste, por exemplo, um composto de fórmula (I-A), (I-B), (I-C), (I-D), (I-E), (I-F), (I-G), (I-H), (II), (II-A), (II-B), (II-C), (II-D), (II-E), (II-F), (II-G) ou (II-H), um composto selecionado a partir dos Compostos Nos. 1-780, ou um estereoisômero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em tal método, o composto é um inibidor seletivo da integrina αvβ6. Em outro tal método, o composto não inibe substancialmente a integrina α4β1, αvβ8 e/ou α2β3. Em ainda outro tal método, o composto inibe a inte- grina αvβ6, mas não inibe substancialmente a integrina α4β1. Ainda em outro método, o composto inibe a integrina αvβ6, mas não inibe substancialmente a integrina αvβ8. Em um outro método, o composto inibe a integrina αvβ6, mas não inibe substancialmente a integrina α2β3. Em uma modalidade, é fornecido um método para inibir a inte- grina αvβ6 e uma ou mais dentre integrina αvβ1, αvβ3, αvβ5, α2β1, α3β1, α6β1, α7β1 e α11β1 em um indivíduo em necessidade. Em outra modalidade, é fornecido um método para inibir a integrina αvβ6 e integrina αvβ1. Em outra modalidade, é fornecido um método para inibir a integrina αvβ6, integrina αvβ3 e integrina αvβ5. Em outra modalidade,é fornecido um método para inibir a integrina αvβ6 e integrina α2β1. Em outra modalidade, é fornecido um método para inibir a inte- grina αvβ6, integrina α2β1 e integrina α3β1. Em outra modalidade, é fornecido um método para inibir a integrina αvβ6 e integrina α6β1. Em outra modalidade, é fornecido um método para inibir a integrina αvβ6 e integrina α7β1. Em outra modalidade, é fornecido um método para ini- bir a integrina αvβ6 e integrina α11β1. Em todas essas modalidades, em um aspecto, o método de inibição é para um indivíduo em necessidade do mesmo, como um indivíduo que tem ou é suspeito de ter uma doença fibrótica, e em que o método compreende administrar indivíduo um composto de fórmula (I), ou qualquer variação do mesmo, por exemplo, um composto de fórmula (I-A), (I-B), (I-C), (I-D), (I-E), (I-F), (I- G), (I-H), (II), (II-A), (II-B), (II-C), (II-D), (II-E), (II-F), (II-G) ou (II-H), um composto selecionado a partir dos Compostos Nos. 1-66 na Figura 1, ou um estereoisômero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em todas essas modalidades, em um aspecto, o método de inibição é para um indivíduo em necessidade do mesmo, tal como um indivíduo que tem ou é suspeito de ter uma doença fibrótica, e em que o método compreende administrar ao indivíduo um composto de fórmula (I), ou qualquer variação do mesmo, por exemplo, um composto de fórmula (I-A), (I-B), (I-C), (I-D), (I-E), (I-F), (I-G), (I-H), (II), (II-A), (II-B), (II-C), (II-D), (II-E), (II-F), (II-G) ou (II-H), um composto selecionado a partir dos Compostos Nos. 1-147, ou um estereoisômero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em todas essas modalidades, em um aspecto, o método de inibição é para um indivíduo em necessidade do mesmo, tal como um indivíduo que tem ou é suspeito de ter uma doença fibrótica, e em que o método compreende administrar ao indivíduo um composto de fórmula (I), ou qualquer variação do mesmo, por exemplo, um composto de fórmula (I-A), (I-B), (I-C), (I-D), (I-E), (I-F), (I-G), (I-H), (II), (II-A), (II-B), (II-C), (IID), (II-E), (II-F), (II-G) ou (II-H), um composto selecionado a partir dos Compostos Nos. 1-665, ou um estereoisômero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em todas essas modalidades, em um aspecto, o método de inibição é para um indivíduo em necessidade, tal como um indivíduo que tem ou é suspeito de ter uma doença fibrótica, e em que o método compreende administrar ao indivíduo um composto de fórmula (I), ou qualquer variação do mesmo, por exemplo, um composto de fórmula (I-A), (I-B), (I-C), (I-D), (I-E), (I-F), (I-G), (I-H), (II), (II-A), (II-B), (II-C), (II-D), (II-E), (II-F), (II-G) ou (II-H), um composto selecionado a partir dos Compostos Nos. 1-780, ou um este- reoisômero do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[00317] Os compostos de fórmula (A) podem ser usados em qualquer uma das composições, métodos e usos aqui citados para a fórmula (I) e variações da fórmula (I).

[00318] Em qualquer um dos métodos descritos, em um aspecto, o indivíduo é um ser humano, como um ser humano que precisa do mé-todo. O indivíduo pode ser um ser humano que foi diagnosticado ou é suspeito de ter uma doença fibrótica. O indivíduo pode ser um ser hu-mano sem doença detectável, mas com um ou mais fatores de risco para desenvolver uma doença fibrótica.

KITS

[00319] A invenção fornece ainda kits para realizar os métodos da invenção, que compreende um ou mais compostos descritos no presente documento, ou um sal do mesmo, ou uma composição farmacológicaque compreende um composto descrito no presente documento. Os kits podem empregar qualquer um dos compostos divulgados no presente documento. Em uma variação, o kit emprega um composto descrito no presente documento ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Os kits podem ser usados para qualquer um ou mais dos usos descritos no presente documento e, consequentemente, podem conter instruções para uso no tratamento de uma doença fibróti- ca.

[00320] Os kits geralmente incluem embalagens adequadas. Os kits podem compreender um ou mais recipientes que compreendem qualquer composto descrito no presente documento. Cada componente (se houver mais de um componente) pode ser embalado em recipientes separados ou alguns componentes podem ser combinados em um re-cipiente onde a reatividade cruzada e o prazo de validade permitirem. Um ou mais componentes de um kit podem ser estéreis e/ou podem estar contidos em embalagens estéreis.

[00321] Os kits podem ser em formas de dosagem unitária, embalagens a granel (por exemplo, embalagens multidose) ou doses subu- nitárias. Por exemplo, podem ser fornecidos kits que contêm dosagens suficientes de um composto conforme divulgado no presente documento (por exemplo, uma quantidade terapeuticamente eficaz) e/ou um segundo composto farmaceuticamente ativo útil para uma doença aqui detalhada (por exemplo, fibrose) para fornecer tratamento eficaz de um indivíduo por um período prolongado, como qualquer uma de uma semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 6 semanas, 8 semanas, 3 meses, 4 meses, 5 meses, 7 meses, 8 meses, 9 meses ou mais. Os kits também podem incluir múltiplas doses unitárias dos compostos e instruções de uso e ser embalados em quantidades suficientes para armazenamento e uso em farmácias (por exemplo, farmácias hospitalares e farmácias de manipulação).

[00322] Os kits podem incluir opcionalmente um conjunto de instruções, geralmente instruções escritas, embora meios de armazenamen-toeletrônico (por exemplo, disquete magnético ou disco óptico) que contêm instruções também sejam aceitáveis, relacionadas ao uso de componente (ou componentes) dos métodos da presente invenção. As instruções incluídas no kit geralmente incluem informações sobre os componentes e administração dos mesmos a um indivíduo.

PROCEDIMENTOS GERAIS

[00323] Os compostos fornecidos no presente documento podem ser preparados de acordo com os Esquemas Gerais, conforme exemplificado pelos Procedimentos Gerais e Exemplos. Pequenas varia- ções em temperaturas, concentrações, tempos de reação e outros pa-râmetros podem ser feitas ao seguir os Procedimentos Gerais, que não afetam substancialmente os resultados dos procedimentos.

[00324] Quando um estereoisômero específico, ou um estereoisô- mero não especificado, ou uma mistura de estereoisômeros é mostrado nos seguintes procedimentos gerais, entende-se que transformações químicas semelhantes podem ser realizadas em outros estereoi- sômeros específicos, ou um estereoisômero não especificado ou mis-turas dos mesmos. Por exemplo, uma reação de hidrólise de um (S)-4- amino-butanoato de metila em um ácido (S)-4-amino-butanoico também pode ser realizada em um (R)-4-amino-butanoato de metila para preparar um ácido (R)-4-amino-butanoico, ou em uma mistura de um (S)-4-amino-butanoato de metila e um (R)-4-amino-butanoato de meti- la para preparar uma mistura de um ácido (S)-4-amino-butanoico e um ácido (R)-4-amino-butanoico.

[00325] Alguns dos procedimentos gerais a seguir usam compostos específicos para ilustrar uma reação geral (por exemplo, desproteção de um composto que tem uma amina protegida com Boc para um composto que tem uma amina desprotegida usando ácido). A reação geral pode ser realizada em outros compostos específicos com o mesmo grupo funcional (por exemplo, um composto diferente com uma amina protegida em que o grupo protetor de Boc pode ser removido usando ácido da mesma maneira), desde que tais outros compostosespecíficos sejam não contêm grupos funcionais adicionais afetados pela reação geral (ou seja, tais outros compostos específicos não contêm grupos funcionais sensíveis ao ácido), ou se o efeito da reação geral sobre esses grupos funcionais adicionais for desejado (por exemplo, tais outros compostos específicos têm outro grupo que é afetado pelo ácido, e o efeito do ácido nesse outro grupo é uma reação desejável).

[00326] Onde reagentes ou solventes específicos são especificados para reações nos procedimentos gerais, o versado na técnica reconhecerá que outros reagentes ou solventes podem ser substituídos conforme desejado. Por exemplo, quando o ácido clorídrico é usado para remover um grupo Boc, o ácido trifluoroacético pode ser usado em seu lugar. Como outro exemplo, onde HATU (1- [bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridínio 3-óxido he- xafluorofosfato) é usado como um reagente de acoplamento, BOP (hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfônio) ou PyBOP (hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxitripirrolidinofosfônio) pode ser usado em seu lugar. PROCEDIMENTO GERAL A

[00327] N-ciclopropil-4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butanamida. A uma mistura de cloridrato de ácido 4-(5,6,7,8-tetra- hidro-1,8-naftiridin-2-il)butanoico (5,0 g, 19,48 mmols) e ciclopropana- mina (1,51 ml, 21,42 mmols) em CH2Cl2 (80 ml) à temperatura ambiente, foi adicionado DIPEA (13,57 ml, 77,9 mmols). A isso foi então adicionado HATU (8,1 g, 21,42 mmols) e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura de reação foi con-centrada in vacuo e purificada por cromatografia de fase normal em sílica-gel para fornecer N-ciclopropil-4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8- naftiridin-2-il)butanamida. PROCEDIMENTO GERAL B

[00328] N-(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)formamida. Para uma mistura de 4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8- naftiridin-2-il)butan-1-amina (351 mg, 1,71 mmol) e ácido fórmico (0,09 ml, 2,22 mmol) em THF/DMF 4:1 (5 ml) foi adicionado HATU (844 mg, 2,22 mmol) seguido por DIPEA (0,89 ml, 5,13 mmol) e a reação foi deixada a agitar à temperatura ambiente durante 1 h. A mistura de reação foi concentrada in vacuo e purificada por cromatografia de fase normal em sílica-gel para fornecer N-(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8- naftiridin-2-il)butil)formamida. PROCEDIMENTO GERAL C

[00329] N-(2-metoxietil)-4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butan-1-amina. Uma mistura de 4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin- 2-il)butan-1-amina (300 mg, 1,46 mmol), 1-bromo-2-metoxietano (0,11 ml, 1,17 mmol) e DIPEA (0,25 ml, 1,46 mmol) em i-PrOH (3 ml) foi aquecido a 70 °C durante 18 h. A mistura de reação foi deixada resfriar à temperatura ambiente e, em seguida, concentrada in vacuo e purificada por cromatografia em sílica-gel de fase normal para fornecer N- (2-metoxietil)-4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridina-2-il)butan-1-amina. PROCEDIMENTO GERAL D

[00330] N-metil-4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butan-1- amina. A uma solução de N-(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)formamida (200 mg, 0,86 mmol) em THF (2 ml) à temperatura ambiente foi adicionado solução de complexo borano tetra-hidrofurano (1,0 M em THF, 4,0 ml, 4,0 mmol) gota a gota. A mistura resultante foi então aquecida a 60°C durante 2 horas e depois deixada resfriar à temperatura ambiente. A mistura de reação foi diluída com MeOH e concentrada in vacuo. O resíduo em bruto foi purificado por cromato- grafia de fase normal em sílica-gel para fornecer N-metil-4-(5,6,7,8- tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butan-1-amina. PROCEDIMENTO GERAL E

[00331] N-(2-metoxietil)-4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butan-1-amina (5). A uma solução de N-(2-metoxietil)-4-(5,6,7,8- tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butanamida (15,5 g, 1,0 equiv) em 1,4- dioxano (124 ml) à temperatura ambiente foi adicionado lentamente LiAlH4 (1,0 M em THF, 123 ml, 2,2 equiv) e a mistura resultante foi aquecida a refluxo durante 20 horas e depois resfriada a 0 °C. A essa solução foi adicionado H2O (4,7 ml), em seguida com NaOH 1 M (4,7 ml), em seguida H2O (4,7 ml) e aquecida até a temperatura ambiente e agitada durante 30 minutos, altura em que, foi adicionado sólido MgSO4 e agitada por mais 30 minutos. A mistura resultante foi filtrada e o bolo do filtro foi lavado com THF. O filtrado foi concentrado in vacuo para fornecer N-(2-metoxietil)-4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butan-1-amina.

PROCEDIMENTO GERAL F

[00332] (S)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)-4-(metil(4-(5,6,7,8- tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)butanoato de metila. Para uma mistura de N-metil-4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butan-1- amina (5) (187 mg, 0,85 mmol) em MeOH (5 ml) à temperatura ambiente foi adicionado ácido acético (0,12 ml, 2,05 mmol) seguido por (S)- 2-((terc-butoxicarbonil)amino)-4-oxobutanoato de metila (217 mg, 0,94 mmol). A mistura resultante foi deixada a agitar à temperatura ambiente por 15 min, momento em que, cianoboro-hidreto de sódio (80 mg, 1,28 mmol) foi adicionado à mistura de reação e agitada durante 30 min e então concentrada in vacuo. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de fase normal em sílica-gel para fornecer (S)-2-((terc- butoxicarbonil)amino)-4-(metil(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoato de metila. PROCEDIMENTO GERAL G

[00333] (S)-2-amino-4-(metil(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin- 2-il)butil)amino)butanoato de metila. Para uma solução de (S)-2- ((terc-butoxicarbonil)amino)-4-(metil(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin- 2-il)butil)amino)butanoato de metila (152 mg, 0,35 mmol) em CH2Cl2 (2 ml) à temperatura ambiente foi adicionado HCl 4 N em 1,4-dioxano (1 ml, 4 mmol) e a mistura resultante foi deixada a agitar durante 2 h. A mistura de reação foi concentrada in vacuo para dar (S)-2-amino-4- (metil(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)butanoato de metila como o sal tricloridrato. PROCEDIMENTO GERAL H

[00334] Uma solução de tricloridrato de (S)-2-amino-4-((2- metoxietil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)butanoato de metila (80 mg, 0,16 mmol), 4-cloro-2-metil-6-(trifluorometil)pirimidina (64 mg, 0,33 mmol) e DIPEA (0,23 ml, 1,31 mmol) em i-PrOH (1 ml) foi aquecido a 60 °C durante a noite. A reação foi deixada resfriar até a temperatura ambiente e depois concentrada in vacuo. O resíduo bruto resultante foi purificado por cromatografia de fase normal em sílica-gel para fornecer (S)-4-((2-metoxietil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)-2-((2-metil-6-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)butanoato de metila. PROCEDIMENTO GERAL P

[00335] Ácido (S)-2-((2-cloro-3-fluorofenil)amino)-4-(metil(4- (5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)butanoico A uma solução de (S)-2-((2-cloro-3-fluorofenil)amino)-4-(metil(4-(5,6,7,8-tetra- hidro-1,8-naftiridina-2-il)butil)amino)butanoato de metila em 4:1:1 THF/MeOH/H2O foi adicionado hidróxido de lítio à temperatura ambiente (cerca de quatro equivalentes) e a mistura resultante foi agitada durante 30 min. A mistura de reação foi concentrada in vacuo e o resíduo bruto resultante purificado por HPLC de fase reversa para fornecer ácido (S)-2-((2-cloro-3-fluorofenil)amino)-4-(metil(4-(5,6,7,8-tetra-hidro- 1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)butanoico, como o sal trifluoroacetato. PROCEDIMENTO GERAL Q

[00336] Ácido S)-2-(((benzilóxi)carbonil)amino)-4-(((R)-2- metoxipropil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico. Uma mistura de (S)-2- (((benzilóxi)carbonil)amino)-4-(((R)-2-metoxipropil)(4-(5,6,7,8-tetra- hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)butanoato de metila (1 g, 1,90 mmol) em H2O (3 ml) e THF (3 ml) e MeOH (3 ml) foi adicionado LiOH • H2O (159,36 mg, 3,80 mmol) e, em seguida, a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h e a mistura resultante foi concentra-dain vacuo. A mistura foi ajustada a pH = 6 por AcOH (2 ml) e o resí-duo foi concentrado in vacuo para fornecer um resíduo para produzir o composto de ácido (S)-2-(((benzilóxi)carbonil)amino)-4-(((R)-2- metoxipropil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico. LCMS (ESI+): m/z = 513,5 (M+H)+.RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d): δ ppm 7,25 - 7,37 (m, 5 H) 7,00 (d, J = 7,28 Hz, 1 H) 6,81 (br d, J = 7,50 Hz, 1 H) 6,22 (d, J = 7,28 Hz, 1 H6) 4,93 - 5,05 (m, 2 H) 3,68 - 3,77 (m, 1 H) 3,25 - 3,34 (m, 1 H) 3,15 - 3,24 (m, 5 H) 2,58 (br t, J = 6,06 Hz, 2 H) 2,29 - 2,49 (m, 8 H) 2,16 (br dd, J = 12,90, 6,06 Hz, 1 H) 1,69 - 1,78 (m, 2 H) 1,58 - 1,68 (m, 1 H) 1,53 (quin, J = 7,39 Hz, 2 H) 1,28 - 1,40 (m, 2 H) 1,00 (d, J = 5,95 Hz, 3 H). PROCEDIMENTO GERAL R

[00337] (S)-2-(((benzilóxi)carbonil)amino)-4-(((R)-2-metoxipropil)(4- (5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridina-2-il)butil)amino)butanoato de terc- butila: Uma solução de ácido (S)-2-(((benzilóxi)carbonil)amino)-4-(((R)- 2-metoxipropil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridina-2- il)butil)amino)butanoico (300 mg, 523,84 umol, sal HOAc) em DMA (4 ml) foi adicionado cloreto de N-benzil-N,N-dietiletanamínio (119,32 mg, 523,84 umol), K2CO3 (1,88 g, 13,62 mmol), 2-bromo-2-metilpropano (3,45 g, 25,14 mmol). A mistura foi agitada durante 18 h a 55 °C e depois deixada resfriar até a temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada in vacuo e a fase aquosa foi extraída com acetato de etila. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre Na2SO4, filtrada, e concentrada in vacuo. O resíduo bruto foi purificado por prep-TLC para fornecer (S)-2- (((benzilóxi)carbonil)amino)-4-(((R)-2-metoxipropil)(4-(5,6,7,8-tetra- hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)butanoato de terc-butila. (ESI+): m/z = 569,3 (M+H)+. PROCEDIMENTO GERAL S

[00338] (S)-2-amino-4-(((R)-2-metoxipropil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro- 1.8- naftiridin-2-il)butil)amino)butanoato de terc-butila. A uma solu-ção de (S)-2-(((benzilóxi)carbonil)amino)-4-(((R)-2-metoxipropil)(4- (5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)butanoato de terc- butila (107 mg, 188,13 umol) em i-PrOH (2 ml) foi adicionado Pd(OH)2 (26 mg) sob uma atmosfera de N2. A suspensão foi desgaseificada sob vácuo e purgado com H2 várias vezes. A mistura foi agitada sob H2 (1,034 bar (15 psi)) à temperatura ambiente durante 15 h. A mistura foi filtrada e concentrada in vacuo para fornecer (S)-2-amino-4-(((R)-2- metoxipropil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoato de terc-butila. LCMS (ESI+): m/z = 435,5 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ ppm 7,06 (d, J = 7,34 Hz, 1 H) 6,34 (d, J = 7,34 Hz, 1 H) 4,98 (br s, 1 H) 3,38 - 3,44 (m, 4 H) 3,34 (s, 3 H) 2,69 (t, J = 6,30 Hz, 2 H) 2,51 - 2,59 (m, 5 H) 2,31 (dd, J = 13,39, 5,56 Hz, 1 H) 1,86 - 1,94 (m, 5 H) 1,49 - 1,69 (m, 6 H) 1,47 (s, 9 H) 1,13 (d, J = 6,11 Hz, 3 H). PROCEDIMENTO GERAL T

[00339] (S)-4-(((R)-2-metoxipropil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8- naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((5-metilpirimidin-2-il)amino)butanoato de terc-butila. A uma solução de 2-amino-4-(((R)-2-metoxipropil) (4- (5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il))butil)amino)butanoato de (S)-terc- butila e (S)-2-amino-4-(((R)-2-metoxipropil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8- naftiridin-2-il)butil)amino)butanoato de terc-butila (100 mg, 230,09 umol) e 2-cloro-5-metil-pirimidina (24,65 mg, 191,74 umol) em 2-metil- 2-butanol (2 ml) foi adicionado t-BuONa (2 M em THF, 191,74 ul) e [2- (2-aminofenil)fenil]-metilsulfonilóxi-paládio; diterc-butil-[2-(2,4,6- triisopropilfenil)fenil]fosfano (15,23 mg, 19,17 umol), e a mistura resul-tante foi agitada a 100 °C durante 14 h. A mistura foi concentrada in vacuo para fornecer 4-(((S)-2-metoxipropil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8- naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((5-metilpirimidin-2-il)amino)butanoato de (S)-terc-butila. LCMS (ESI+): m/z = 527,3 (M+H)+. PROCEDIMENTO GERAL U

[00340] Ácido (S)-4-(((R)-2-metoxipropil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8- naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((5-metilpirimidin-2-il)amino)butanoico. A uma solução de (S)-4-(((R)-2-metoxipropil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8- naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((5-metilpirimidin-2-il)amino)butanoato de terc-butila (80 mg, 151,89 umol) em DCM (2 ml) foi adicionado TFA (254,14 mg, 2,23 mmol) a 0°C. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 6 h. A mistura foi concentrada in vacuo e o resíduo em bruto resultante foi purificado por HPLC preparativa para fornecer o composto de ácido (S)-4-(((R)-2-metoxipropil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro- 1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((5-metilpirimidin-2-il)amino)butanoico. LCMS (ESI+): m/z = 471,2 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 8,57 (br s, 2 H) 7,60 (d, J = 7,28 Hz, 1 H) 6,67 (d, J = 7,28 Hz, 1 H) 4,81 - 4,86 (m, 1 H) 3,86 (br s, 1 H) 3,41 - 3,59 (m, 4 H) 3,39 (s, 3 H) 3,33 - 3,38 (m, 1 H) 3,12 - 3,30 (m, 3 H) 2,76 - 2,86 (m, 4 H) 2,54 (br s, 1 H) 2,39 (br d, J = 8,82 Hz, 1 H) 2,30 (s, 3 H) 1,76 - 1,99 (m, 6 H) 1,22 (d, J = 5,95 Hz, 3 H).

MODALIDADES ENUMERADAS

[00341] As seguintes modalidades enumeradas são representativas de alguns aspectos da invenção.

[00342] Um composto de fórmula (I) ou um sal do mesmo, em que: R1é C6-C14 arila ou heteroarila de 5 a 10 membros em que o C6-C14 arila e a heteroarila de 5 a 10 membros são opcionalmente substituídas por R1a; R2é C1-C6 alquila opcionalmente substituída por R2a; C3-C6 cicloalquila opcionalmente substituída por R2b; heterociclila de 3 a 12 membros opcionalmente substituída por R2c; ou -S(O)2R2d; cada R1aé independentemente C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C3-C8 cicloalquila, C4-C8 cicloalquenila, heterociclila de 3 a 12 membros, heteroarila de 5 a 10 membros, C6-C14 arila, deutério, halo- gênio, -CN, -OR3, -SR3, -NR4R5, -NO2, -C=NH(OR3), -C(O)R3, - OC(O)R3, -C(O)OR3, -C(O)NR4R5, -NR3C(O)R4, -NR3C(O)OR4, - NR3C(O)NR4R5, -S(O)R3, -S(O)2R3, -NR3S(O)R4, -NR3S(O)2R4, - S(O)NR4R5, -S(O)2NR4R5 ou -P(O)(OR4)(OR5), em que cada R1aé, sempre que possível, independentemente opcionalmente substituído por deutério, halogênio, oxo, -OR6, -NR6R7, -C(O)R6, -CN, -S(O)R6, -S(O)2R6, -P(O)(OR6)(OR7), C3-C8 cicloalquila, heterociclila de 3 a 12 membros, heteroarila de 5 a 10 membros, C6-C14 arila ou C1-C6 alquila opcionalmente substituída por deutério, oxo, -OH ou halogênio; cada R2a, R2b, R2c, R2e e R2fé, independentemente, oxo ou R1a; R2dé C1-C6 alquila opcionalmente substituída por R2e ou C3-C5 cicloal- quila opcionalmente substituída por R2f; R3é, independentemente, hidrogênio, deutério, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C3-C6 cicloalquila, C6-C14 arila, heteroarila de 5 a 6 membros ou heterociclila de 3 a 6 membros, em que a C1-C6 al- quila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C3-C6 cicloalquila, C6-C14 arila, heteroarila de 5 a 6 membros e heterociclila de 3 a 6 membros de R3 são, independentemente, opcionalmente substituídas por halogênio, deutério, oxo, -CN, -OR8, -NR8R9, -P(O)(OR8)(OR9) ou C1-C6 alquila opcionalmente substituída por deutério, halogênio, OH ou oxo; R4 e R5são cada um, independentemente, hidrogênio, deutério, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C3-C6 cicloalquila, C6-C14 arila, heteroarila de 5 a 6 membros ou heterociclila de 3 a 6 membros, em que a C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C3-C6 cicloalquila, C6-C14 arila, heteroarila de 5 a 6 membros e heterociclila de 3 a 6 membros de R4 e R5são, independentemente, opcionalmente substituídas por deutério, halogênio, oxo, -CN, -OR8, -NR8R9 ou C1-C6 alquila opcionalmente substituída por deutério, halogênio, -OH ou oxo; ou R4 e R5são tomados em conjunto com o átomo ao qual estão ligados para formar uma heterociclila de 3 a 6 membros opcionalmente substituída por deutério, halogênio, oxo, -OR8, -NR8R9 ou C1-C6 alquila opcionalmente substituída por deutério, halogênio, oxo ou -OH; R6 e R7são cada um, independentemente, hidrogênio, deutério, C1-C6 alquila opcionalmente substituída por deutério, halogênio ou oxo, C2C6 alquenila opcionalmente substituída por deutério, halogênio ou oxo, ou C2-C6 alquinila opcionalmente substituída por deutério, halogênio ou oxo; ou R6 e R7são tomados em conjunto com o átomo ao qual estão ligados para formar uma heterociclila de 3 a 6 membros opcionalmente substituída por deutério, halogênio, oxo ou C1-C6 alquila opcionalmen-tesubstituída por deutério, halogênio ou oxo; R8 e R9são cada um, independentemente, hidrogênio, deutério, C1-C6 alquila opcionalmente substituída por deutério, halogênio ou oxo, C2C6 alquenila opcionalmente substituída por deutério, halogênio ou oxo, ou C2-C6 alquinila opcionalmente substituída por deutério, halogênio ou oxo; ou R8 e R9são tomados em conjunto com o átomo ao qual eles ligados para formar uma heterociclila de 3 a 6 membros opcionalmente substi-tuída por deutério, halogênio, oxo ou C1-C6 alquila opcionalmente substituída por deutério, oxo ou halogênio; cada R10, R11, R12 e R13são, independentemente, hidrogênio ou deuté- rio; R14é deutério; q é 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 e p é 3, 4, 5, 6, 7, 8 ou 9.

[00343] Modalidade 2. O composto da modalidade 1, ou um sal do mesmo, em que pelo menos um dentre R1a, R2a, R2b, R2c, R2e, R2f, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13 ou R14é deutério.

[00344] Modalidade 3. O composto da modalidade 1 ou um sal do mesmo, em que R10, R11, R12, R13 e R14são hidrogênio; p é 3; e é representado pelo composto de fórmula (II): Modalidade 4. O composto da modalidade 1, 2 ou 3, ou um sal do mesmo, em que R1é heteroarila de 5 a 10 membros opcionalmente substituída por R1a.

[00345] Modalidade 5. O composto da modalidade 1, 2 ou 3, ou um sal do mesmo, em que R1é pirimidin-4-ila opcionalmente substi-tuída por R1a.

[00346] Modalidade 6. O composto da modalidade 1, 2 ou 3, ou um sal do mesmo, em que R1é pirimidin-4-ila opcionalmente substi-tuída por R1a, em que R1aé heteroarila de 5 a 10 membros ou C1-C6 alquila opcionalmente substituída por halogênio.

[00347] Modalidade 7. O composto da modalidade 1, 2 ou 3, ou um sal do mesmo, em que R1é pirimidin-4-ila opcionalmente substi-tuída por pirazolila, metila, difluorometila ou trifluorometila.

[00348] Modalidade 8. O composto da modalidade 1, 2 ou 3, ou um sal do mesmo, em que R1é pirimidin-4-ila substituída por metila e trifluorometila.

[00349] Modalidade 9. O composto da modalidade 1, 2 ou 3, ou um sal do mesmo, em que R1é quinazolin-4-ila opcionalmente substituída por R1a.

[00350] Modalidade 10. O composto da modalidade 1, 2 ou 3, ou um sal do mesmo, em que R1é quinazolin-4-ila opcionalmente substituída por halogênio, C1-C6 alquila opcionalmente substituída por halogênio ou C1-C6 alcóxi.

[00351] Modalidade 11. O composto da modalidade 1, 2 ou 3, ou um sal do mesmo, em que R1é quinazolin-4-ila opcionalmente substituída por flúor, cloro, metila, trifluorometila ou metóxi.

[00352] Modalidade 12. O composto de qualquer uma das mo dalidades 1 a 11, ou um sal do mesmo, em que R2é C1-C6 alquila op-cionalmentesubstituída por R2a.

[00353] Modalidade 13. O composto de qualquer uma das mo dalidades 1 a 11, ou um sal do mesmo, em que R2é C1-C6 alquila op-cionalmentesubstituída por R2a, em que R2aé: halogênio; C3-C8 ciclo- alquila opcionalmente substituída por halogênio; heteroarila de 5 a 10 membros opcionalmente substituída por C1-C6 alquila; -NR4R5; - NR3C(O)R4; -S(O)2R3; ou oxo.

[00354] Modalidade 14. O composto de qualquer uma das mo dalidades 1 a 11, ou um sal do mesmo, em que R2é C1-C6 alquila op-cionalmentesubstituída por R2a, em que R2aé: flúor; ciclobutila substituída por flúor; pirazolila substituída por metila; ou -S(O)2CH3.

[00355] Modalidade 15. O composto de qualquer uma das mo dalidades 1 a 11, ou um sal do mesmo, em que R2é C1-C6 alquila op- cionalmente substituída por -OR3.

[00356] Modalidade 16. O composto de qualquer uma das mo dalidades 1 a 11, ou um sal do mesmo, em que R2é C1-C6 alquila op-cionalmentesubstituída por -OR3, e R3é: hidrogênio; C1-C6 alquila op-cionalmentesubstituída por halogênio; C3-C6 cicloalquila opcionalmen-tesubstituída por halogênio; C6-C14 arila opcionalmente substituída por halogênio; ou heteroarila de 5 a 6 membros opcionalmente substituída por halogênio ou C1-C6 alquila.

[00357] Modalidade 17. O composto de qualquer uma das mo dalidades 1 a 11, ou um sal do mesmo, em que R2é C1-C6 alquila op-cionalmentesubstituída por -OR3, e R3é: hidrogênio; metila; etila; di- fluorometila; -CH2CHF2; -CH2CF3; ciclopropila substituída por flúor; fe- nila opcionalmente substituída por flúor; ou piridinila opcionalmente substituída por flúor ou metila.

[00358] Modalidade 18. O composto de qualquer uma das mo dalidades 1 a 11, em que R2 é -CH2CH2OCH3.

[00359] Modalidade 19. O composto de qualquer uma das mo dalidades 1 a 11, ou um sal do mesmo, em que R2 é C1-C6 alquila substituída por halogênio e OR3, em que R3 é C1-C6 alquila.

[00360] Modalidade 20. O composto de qualquer uma das mo dalidades 1 a 11, ou um sal do mesmo, em que R2 é C3-C6 cicloalquila opcionalmente substituída por R2b.

[00361] Modalidade 21. O composto de qualquer uma das mo dalidades 1 a 11, ou um sal do mesmo, em que R2 é ciclopropila.

[00362] Modalidade 22. O composto da modalidade 1, 2 ou 3, ou um sal do mesmo, em que R1é , em que m é 0, 1, 2 ou 3 e cada R1aé, quando aplicável, independentemente, deutério, halo- gênio, alquila, haloalquila, alcóxi, hidróxi, -CN ou heteroarila, em que a alquila, haloalquila, alcóxi, hidróxi e heteroarila de R1asão, indepen- dentemente, opcionalmente substituídos por deutério.

[00363] Modalidade 23. O composto da modalidade 22, ou um sal do mesmo, em que R1é pendentemente, deutério, alquila, haloalquila ou heteroarila.

[00364] Modalidade 24. O composto da modalidade 1, 2 ou 3, ou um sal do mesmo, em que R1 é ou -L , em que m é 0, 1, 2 ou 3 e cada R1aé, quando aplicável, independentemente deutério, halogênio, alquila, haloalquila, alcóxi, hidróxi, -CN ou hetero- arila, em que a alquila, haloalquila, alcóxi, hidróxi e heteroarila de R1a são, independentemente, opcionalmente substituídos por deutério.

[00365] Modalidade 25. O composto da modalidade 1, 2 ou 3, ou um sal do mesmo, em que R1 é em que m é 0, 1, 2, 3, 4 ou 5 e cada R1aé, quando aplicável, independentemente deuté- rio, halogênio, alquila, haloalquila, alcóxi, hidróxi, -CN ou heteroarila, em que a alquila, haloalquila, alcóxi, hidróxi e heteroarila de R1asão, independentemente, opcionalmente substituídos por deutério.

[00366] Modalidade 26. O composto da modalidade 25, ou um sal do mesmo, em que R1 em que cada R1aé, independentemente, deutério, halogênio, alquila, haloalquila ou alcóxi.

[00367] Modalidade 27. O composto da modalidade 1, 2 ou 3, ou um sal do mesmo, em que R1 é J , ou JL , em que m é 0, 1, 2, 3, 4 ou 5 e cada R1aé, quando aplicável, independentemente, deuté- rio, halogênio, alquila, haloalquila, alcóxi, hidróxi, -CN ou heteroarila, em que a alquila, haloalquila, alcóxi, hidróxi e heteroarila de R1asão, independentemente, opcionalmente substituídos por deutério.

[00368] Modalidade 28. O composto da modalidade 1, 2 ou 3, ou um sal do mesmo, em que R1 é , em que m é 0, 1, 2, 3 ou 4, e cada R1a é, quando aplicável, independentemente deuté- rio, halogênio, alquila, haloalquila, alcóxi, hidróxi, -CN ou heteroarila, em que a alquila, haloalquila, alcóxi, hidróxi e heteroarila de R1a são, independentemente, opcionalmente substituídos por deutério.

[00369] Modalidade 29. O composto da modalidade 28, ou um sal do mesmo, em que R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em

[00370] Modalidade 30. O composto da modalidade 1, 2 ou 3, ou um sal do mesmo, em que R1 é m que m é 0, 1, 2, 3 ou 4, e cada R1aé, quando aplicável, independentemente deuté- rio, halogênio, alquila, haloalquila, alcóxi, hidróxi, -CN ou heteroarila, em que a alquila, haloalquila, alcóxi, hidróxi e heteroarila de R1asão, independentemente, opcionalmente substituídos por deutério.

[00371] Modalidade 31. O composto da modalidade 30, ou um sal do mesmo, em que R1é selecionado a partir do grupo que consiste Em

[00372] Modalidade 32. O composto da modalidade 1, 2 ou 3, ou um sal do mesmo, em que R1 éem que m é 0, 1, 2, 3 ou 4, e cada R1aé, quando aplicável, independentemente deuté- rio, halogênio, alquila, haloalquila, alcóxi, hidróxi, -CN ou heteroarila, em que a alquila, haloalquila, alcóxi, hidróxi e heteroarila de R1asão, independentemente, opcionalmente substituídos por deutério.

[00373] Modalidade 33. O composto da modalidade 32, ou um sal do mesmo, em que R1é selecionado a partir do grupo que consiste Em

[00374] Modalidade 34. O composto da modalidade 1, 2 ou 3, ou um sal do mesmo, em que R1 é , em que m é 0, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 e cada R1a é, quando aplicável, independentemente deutério, halogênio, alquila, haloalquila, alcóxi, hidróxi, -CN ou hetero- arila, em que a alquila, haloalquila, alcóxi, hidróxi e heteroarila de R1a são, independentemente, opcionalmente substituídos por deutério.

[00375] Modalidade 35. O composto da modalidade 1, 2 ou 3, ou um sal do mesmo, em que R1é , em que m é 0, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 e cada R1aé, quando aplicável, independentemente deutério, halogênio, alquila, haloalquila, alcóxi, hidróxi, -CN ou hetero- arila, em que a alquila, haloalquila, alcóxi, hidróxi e heteroarila de R1a são, independentemente, opcionalmente substituídos por deutério.

[00376] Modalidade 36. O composto da modalidade 1, 2 ou 3, ou um sal do mesmo, em que R1 é , em que m é 0, 1 ou 2 e cada R1a é, quando aplicável, independentemente deutério, ha- logênio, alquila, haloalquila, alcóxi, hidróxi, -CN ou heteroarila, em que a alquila, haloalquila, alcóxi, hidróxi e heteroarila de R1a são, indepen-dentemente, opcionalmente substituídos por deutério.

[00377] Modalidade 37. O composto da modalidade 1, 2 ou 3, ou um sal do mesmo, em que R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em , e qualquer um dos grupos anteriores, em que qualquer um ou mais átomos de hidrogênio são substituídos por átomo (ou átomos) de deutério.

[00378] Modalidade 38. O composto da modalidade 1, 2 ou 3, ou um sal do mesmo, em que R1é selecionado a partir do grupo que consiste em -L- , e qualquer um dos grupos anteriores, em que qualquer um ou mais átomos de hidrogênio são substituídos por átomo (ou átomos) de deutério.

[00379] Modalidade 39. O composto da modalidade 1, 2 ou 3, ou um sal do mesmo, em que R1é selecionado a partir do grupo que consiste em e qualquer um dos grupos anteriores, em que qualquer um ou mais átomos de hidrogênio são substituídos por átomo (ou átomos) de deutério.

[00380] Modalidade 40.O composto de qualquer uma das mo-dalidades 1 a 11, ou um sal do mesmo, em que R2em que n é 1, 2, 3, 4, 5 ou 6, e R3 é C1-C2 alquila opcionalmente substituída por flúor; fenila opcionalmente substituída por flúor; piridinila opcionalmente substituída por flúor ou metila; ou ciclopropila opcionalmente substituída por flúor.

[00381] Modalidade 41. O composto da modalidade 1, 2 ou 3, ou um sal do mesmo, em que R2 é selecionado a partir do grupo que consiste em e qualquer um dos grupos anteriores, em que qualquer um ou mais átomos de hidrogênio são substituídos por átomo (ou átomos) de deutério.

[00382] Modalidade 42. Um composto, ou um sal do mesmo, selecionado dos Compostos Nos. 1-66 na Figura 1.

[00383] Modalidade 43. Um composto, ou um sal do mesmo, selecionado dos Compostos Nos. 1-147.

[00384] Modalidade 44. Um composto, ou um sal do mesmo, selecionado dos Compostos Nos. 1-665.

[00385] Modalidade 45. Uma composição farmacêutica que compreende um composto, de qualquer uma das modalidades 1 a 44, ou um sal do mesmo, e um veículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável.

[00386] Modalidade 46. Um método para tratar uma doença fi- brótica em um indivíduo em necessidade do mesmo que compreende administrar um composto, de qualquer uma das modalidades 1 a 44, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[00387] Modalidade 47. O método da modalidade 46, em que a doença fibrótica é fibrose pulmonar, fibrose hepática, fibrose de pele, fibrose cardíaca, fibrose renal, fibrose gastrointestinal, colangite escle- rosante primária ou fibrose biliar.

[00388] Modalidade 48. Um kit que compreende um composto, de qualquer uma das modalidades 1 a 44, ou um sal farmaceuticamen- te aceitável do mesmo.

[00389] Modalidade 49. O kit da modalidade 48, que compre ende ainda instruções para o tratamento de uma doença fibrótica.

[00390] Modalidade 50. Um método para inibir a integrina αvβ6 em um indivíduo que compreende administrar um composto, de qualquer uma das modalidades 1 a 44, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[00391] Modalidade 51. Um método para inibir a ativação de TGFβ em uma célula que compreende a administração à célula de um composto, de qualquer uma das modalidades 1 a 44, ou um sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo.

[00392] Modalidade 52. Uso de um composto, de qualquer uma das modalidades 1 a 44, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo na fabricação de um medicamento para o tratamento de uma doença fibrótica.

[00393] Modalidade 53. O composto, de qualquer uma das mo dalidades 1 a 11, ou um sal do mesmo, em que R2é C3-C5 alquila substituída por flúor e -OCH3.

[00394] Modalidade 54. O composto, de qualquer uma das mo dalidades 1 a 11, ou um sal do mesmo, em que R2é C1-C6 alquila op-cionalmentesubstituída por -OR3 e R3é fenila opcionalmente substituída por flúor.

[00395] Modalidade 55. O composto, de qualquer uma das mo dalidades 1 a 11, ou um sal do mesmo, em que R2é C1-C6 alquila op-cionalmentesubstituída por -OR3 e R3é piridinila opcionalmente subs-tituída por flúor ou metila.

[00396] Modalidade 56. O composto, de qualquer uma das mo dalidades 1 a 11, ou um sal do mesmo, em que R2é C1-C6 alquila substituída por R2a, em que R2aé halogênio.

[00397] Modalidade 57. O composto, de qualquer uma das mo dalidades 1 a 11, ou um sal do mesmo, em que R2é C1-C6 alquila substituída por R2a, em que R2aé deutério.

[00398] Modalidade 58. O composto, de qualquer uma das mo dalidades 1 a 11, ou um sal do mesmo, em que R2é C1-C6 alquila substituída por R2a, em que R2aé uma heterociclila de 3 a 12 membros opcionalmente substituída por oxo.

[00399] Modalidade 59. O composto, de qualquer uma das mo dalidades 1 a 11, ou um sal do mesmo, em que R2é C1-C6 alquila substituída por R2a, em que R2aé uma heterociclila de 4 a 5 membros opcionalmente substituída por oxo.

[00400] Modalidade 60. O composto, de qualquer uma das mo dalidades 1 a 11, ou um sal do mesmo, em que R2é C1-C6 alquila substituída por R2a, em que R2aé C6-C14 arila opcionalmente substituída por halogênio ou -OR6.

[00401] Modalidade 61. O composto, de qualquer uma das mo dalidades 1 a 11, ou um sal do mesmo, em que R2é C1-C6 alquila substituída por R2a, em que R2aé fenila opcionalmente substituída por halogênio ou -OR6.

[00402] Modalidade 62. O composto, de qualquer uma das mo dalidades 1 a 11, ou um sal do mesmo, em que R2é C1-C6 alquila substituída por R2a, em que R2aé uma heteroarila de 5 a 10 membros opcionalmente substituída por C1-C6 alquila.

[00403] Modalidade 63. O composto, de qualquer uma das mo dalidades 1 a 11, ou um sal do mesmo, em que R2é C1-C6 alquila substituída por R2a, em que R2aé pirazolila opcionalmente substituída por metila.

[00404] Modalidade 64. O composto de qualquer uma das mo dalidades 1 a 11, ou um sal do mesmo, em que R2é C1-C6 alquila substituída por R2a, em que R2aé C3-C8 cicloalquila opcionalmente substituída por -CN, halogênio, ou -OR6.

[00405] Modalidade 65. O composto de qualquer uma das mo dalidades 1 a 11, ou um sal do mesmo, em que R2é C1-C6 alquila substituída por R2a, em que R2aé -S(O)2R3.

[00406] Modalidade 66. O composto da modalidade 1, 2 ou 3, ou um sal do mesmo, em que R1é piridila opcionalmente substituída por R1a.

[00407] Modalidade 67. O composto da modalidade 1, 2 ou 3, ou um sal do mesmo, em que R1é indazolila opcionalmente substituída por R1a.

[00408] Modalidade 68. O composto da modalidade 1, 2 ou 3, ou um sal do mesmo, em que R1é 1H-pirrolopiridila opcionalmente substituída por R1a.

[00409] Modalidade 69. O composto da modalidade 1, 2 ou 3, ou um sal do mesmo, em que R1é quinolinila opcionalmente substituída por R1a.

[00410] Modalidade 70. O composto da modalidade 1, 2 ou 3, ou um sal do mesmo, em que R1é fenila opcionalmente substituída por R1a.

[00411] Modalidade 71. O composto da modalidade 1, 2 ou 3, ou um sal do mesmo, em que R1é indanila opcionalmente substituída por R1a.

EXEMPLOS SINTÉTICOS

[00412] As reações químicas nos Exemplos Sintéticos descritos podem ser facilmente adaptadas para preparar uma série de outros compostos da invenção, e métodos alternativos para preparar os compostos desta invenção são considerados como estando dentro do âmbito desta invenção. Por exemplo, a síntese de compostos não exemplificados de acordo com a invenção pode ser realizada com sucesso por modificações aparentes para aqueles versados na técnica, por exemplo, protegendo apropriadamente grupos interferentes, utilizando outros reagentes adequados conhecidos na técnica além dos descritos, ou fazendo modificações de rotina nas condições de reação. Alternati-vamente, outras reações aqui divulgadas ou conhecidas na técnica serão reconhecidas como tendo aplicabilidade para preparar outros compostos da invenção.

[00413] Para os exemplos aqui descritos, a referência a um Proce-dimento Geral indica que a reação foi preparada usando condições e parâmetros de reação semelhantes aos dos Procedimentos Gerais de-clarados acima.

PROCEDIMENTOS

[00414] Os compostos fornecidos no presente documento podem ser preparados de acordo com os Esquemas, conforme exemplificado pelos Procedimentos e Exemplos. Pequenas variações em temperatu-ras,concentrações, tempos de reação e outros parâmetros podem ser feitas ao seguir os procedimentos, que não afetam substancialmente os resultados dos procedimentos. PROCEDIMENTO A

[00415] N-ciclopropil-4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butanamida. A uma mistura de cloridrato de ácido 4-(5,6,7,8-tetra- hidro-1,8-naftiridin-2-il)butanoico (5,0 g, 19,48 mmoles) e ciclopropa- namina (1,51 ml, 21,42 mmoles) em CH2Cl2 (80 ml) à temperatura am-biente foi adicionado DIPEA (13,57 ml, 77,9 mmoles). A isso foi, então, adicionado HATU (8,1 g, 21,42 mmol) e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. A mistura de reação foi concentradain vacuo e purificada por cromatografia de fase normal em sílica- gel para fornecer N-ciclopropil-4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butanamida. PROCEDIMENTO B

[00416] N-(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)formamida. A uma mistura de 4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butan-1-amina (351 mg, 1,71 mmol) e ácido fórmico (0,09 ml, 2,22 mmol) em 4: 1 THF/DMF (5 ml) foi adicionado HATU (844 mg, 2,22 mmol) seguido por DIPEA (0,89 ml, 5,13 mmol) e a reação foi deixada a agitar à temperatura ambiente durante 1 h. A mistura de reação foi concentrada in vacuo e purificada por cromatografia de fase normal em sílica-gel para fornecer N-(4- (5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)formamida. PROCEDIMENTO C

[00417] N-(2-metoxietil)-4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butan-1-amina. Uma mistura de 4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butan-1-amina (300 mg, 1,46 mmol), 1-bromo-2-metoxietano (0,11 ml, 1,17 mmol) e DIPEA (0,25 ml, 1,46 mmol) em i-PrOH (3 ml) foi aquecido a 70 °C durante 18 h. A mistura de reação foi deixada resfriar à temperatura ambiente e, em seguida, concentrada in vacuo e purificada por cromatografia em sílica-gel de fase normal para fornecer N- (2-metoxietil)-4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridina-2-il)butan-1-amina. PROCEDIMENTO D

[00418] N-metil-4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butan-1- amina. A uma solução de N-(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)formamida (200 mg, 0,86 mmol) em THF (2 ml) à temperatura ambiente foi adicionado solução de complexo borano tetra-hidrofurano (1,0 M em THF, 4,0 ml, 4,0 mmol) gota a gota. A mistura resultante foi então aquecida a 60 °C durante 2 h e depois deixada resfriar até a temperatura ambiente. A mistura de reação foi diluída com MeOH e concentrada in vacuo. O resíduo em bruto foi purificado por cromato- grafia de fase normal em sílica-gel para fornecer N-metil-4-(5,6,7,8- tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butan-1-amina. PROCEDIMENTO E

[00419] N-(2-metoxietil)-4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butan-1-amina (5). A uma solução de N-(2-metoxietil)-4-(5,6,7,8- tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butanamida (15,5 g, 1,0 equiv) em 1,4- dioxano (124 ml) à temperatura ambiente adicionou-se lentamente Li- AlH4 (1,0 M em THF, 123 ml, 2,2 equiv) e a mistura resultante foi aquecida a refluxo durante 20 horas e depois arrefeceu-se para 0 °C. adicionou-se a esta solução H2O (4,7 ml), em seguida com NaOH 1 M (4,7 ml), em seguida H2O (4,7 ml) e aquecida até a temperatura ambiente e agitada durante 30 minutos, momento em que, adicionou-se MgSO4 sólido e agitou-se durante mais 30 minutos. A mistura resultante foi filtrada e o bolo do filtro foi lavado com THF. O filtrado foi concentradoin vacuo para fornecer N-(2-metoxietil)-4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8- naftiridin-2-il)butan-1-amina. PROCEDIMENTO F

[00420] (S)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)-4-(metil(4-(5,6,7,8-tetra- hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)butanoato de metila. Para uma mistura de N-metil-4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butan-1-amina (5) (187 mg, 0,85 mmol) em MeOH (5 ml) à temperatura ambiente foi adicionado ácido acético (0,12 ml, 2,05 mmol) seguido por (S)-2-((terc- butoxicarbonil)amino)-4-oxobutanoato de metila (217 mg, 0,94 mmol). A mistura resultante foi deixada a agitar à temperatura ambiente durante 15 min, momento em que, cianoboro-hidreto de sódio (80 mg, 1,28 mmol) foi adicionado à mistura de reação e agitada por 30 min e então concentrada in vacuo. O resíduo bruto foi purificado por croma- tografia de fase normal em sílica-gel para fornecer (S)-2-((terc- butoxicarbonil)amino)-4-(metil(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoato de metila. PROCEDIMENTO G

[00421] (S)-2-amino-4-(metil(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoato de metila. Para uma solução de (S)-2-((terc- butoxicarbonil)amino)-4-(metil(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoato de metila (152 mg, 0,35 mmol) em CH2Cl2 (2 ml) à temperatura ambiente foi adicionado HCl 4 N em 1,4-dioxano (1 ml, 4 mmol) e a mistura resultante foi deixada a agitar durante 2 h. A mistura de reação foi concentrada in vacuo para fornecer (S)-2-amino- 4-(metil(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)butanoato de metila como o sal tricloridrato. PROCEDIMENTO H

[00422] Uma solução de tricloridrato de (S)-2-amino-4-((2- metoxietil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)butanoato de metila (80 mg, 0,16 mmol), 4-cloro-2-metil-6-(trifluorometil)pirimidina (64 mg, 0,33 mmol) e DIPEA (0,23 ml, 1,31 mmol) em i-PrOH (1 ml) foi aquecido a 60 °C durante a noite. A reação foi deixada resfriar até a temperatura ambiente e depois concentrada in vacuo. O resíduo bruto resultante foi purificado por cromatografia de fase normal em sílica-gel para fornecer (S)-4-((2-metoxietil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)-2-((2-metil-6-(trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)butanoato de metila. PROCEDIMENTO P

[00423] Ácido (S)-2-((2-cloro-3-fluorofenil)amino)-4-(metil(4- (5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)butanoico A uma solução de (S)-2-((2-cloro-3-fluorofenil)amino)-4-(metil(4-(5,6,7,8-tetra- hidro-1,8-naftiridina-2-il)butil)amino)butanoato de metila em 4:1:1 THF/MeOH/H2O foi adicionado hidróxido de lítio à temperatura ambiente (cerca de quatro equivalentes) e a mistura resultante foi agitada durante 30 min. A mistura de reação foi concentrada in vacuo e o resíduo bruto resultante purificado por HPLC de fase reversa para fornecer ácido (S)-2-((2-cloro-3-fluorofenil)amino)-4-(metil(4-(5,6,7,8-tetra-hidro- 1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)butanoico. PROCEDIMENTO Q

[00424] Ácido (S)-2-(((benzilóxi)carbonil)amino)-4-(((R)-2- metoxipropil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico. Uma mistura de (S)-2- (((benzilóxi)carbonil)amino)-4-(((R)-2-metoxipropil)(4-(5,6,7,8-tetra- hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)butanoato de metila (1 g, 1,90 mmol) em H2O (3 ml) e THF (3 ml) e MeOH (3 ml) foi adicionado LiOH • H2O (159,36 mg, 3,80 mmol) e, em seguida, a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h e a mistura resultante foi concentra-dain vacuo. A mistura foi ajustada a pH = 6 por AcOH (2 ml) e o resí- duo foi concentrado in vacuo para fornecer um resíduo para produzir o composto de ácido (S)-2-(((benzilóxi)carbonil)amino)-4-(((R)-2- metoxipropil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico. LCMS (ESI+): m/z = 513,5 (M+H)+.RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d): δ ppm 7,25 - 7,37 (m, 5 H) 7,00 (d, J = 7,28 Hz, 1 H) 6,81 (br d, J = 7,50 Hz, 1 H) 6,22 (d, J = 7,28 Hz, 1 H6) 4,93 - 5,05 (m, 2 H) 3,68 - 3,77 (m, 1 H) 3,25 - 3,34 (m, 1 H) 3,15 - 3,24 (m, 5 H) 2,58 (br t, J = 6,06 Hz, 2 H) 2,29 - 2,49 (m, 8 H) 2,16 (br dd, J = 12,90, 6,06 Hz, 1 H) 1,69 - 1,78 (m, 2 H) 1,58 - 1,68 (m, 1 H) 1,53 (quin, J = 7,39 Hz, 2 H) 1,28 - 1,40 (m, 2 H) 1,00 (d, J = 5,95 Hz, 3 H). PROCEDIMENTO R

[00425] (S)-2-(((benzilóxi)carbonil)amino)-4-(((R)-2-metoxipropil)(4- (5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridina-2-il)butil)amino)butanoato de terc- butila: Uma solução de ácido (S)-2-(((benzilóxi)carbonil)amino)-4-(((R)- 2-metoxipropil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridina-2- il)butil)amino)butanoico (300 mg, 523,84 μmol, sal HOAc) em DMA (4 ml) foi adicionado cloreto de N-benzil-N,N-dietiletanamínio (119,32 mg, 523,84 μmol), K2CO3 (1,88 g, 13,62 mmol), 2-bromo-2-metilpropano (3,45 g, 25,14 mmol). A mistura foi agitada durante 18 h a 55 °C e depois deixada resfriar até a temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada in vacuo e a fase aquosa foi extraída com acetato de etila. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre Na2SO4, filtrada, e concentrada in vacuo. O resíduo bruto foi purificado por prep-TLC para fornecer (S)-2- (((benzilóxi)carbonil)amino)-4-(((R)-2-metoxipropil)(4-(5,6,7,8-tetra- hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)butanoato de terc-butila. LCMS (ESI+): m/z = 569,3 (M+H)+. PROCEDIMENTO S

[00426] (S)-2-amino-4-(((R)-2-metoxipropil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro- 1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)butanoato de terc-butila. A uma solução de (S)-2-(((benzilóxi)carbonil)amino)-4-(((R)-2-metoxipropil)(4-(5,6,7,8- tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)butanoato de terc-butila (107 mg, 188,13 μmol) em i-PrOH (2 ml) foi adicionado Pd(OH)2 (26 mg) sob uma atmosfera de N2. A suspensão foi desgaseificada sob vácuo e purgado com H2 várias vezes. A mistura foi agitada sob H2 (1,034 bar (15 psi)) à temperatura ambiente durante 15 h. A mistura foi filtrada e concentrada in vacuo para fornecer (S)-2-amino-4-(((R)-2- metoxipropil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoato de terc-butila. LCMS (ESI+): m/z = 435,5 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): δ ppm 7,06 (d, J = 7,34 Hz, 1 H) 6,34 (d, J = 7,34 Hz, 1 H) 4,98 (br s, 1 H) 3,38 - 3,44 (m, 4 H) 3,34 (s, 3 H) 2,69 (t, J = 6,30 Hz, 2 H) 2,51 - 2,59 (m, 5 H) 2,31 (dd, J = 13,39, 5,56 Hz, 1 H) 1,86 - 1,94 (m, 5 H) 1,49 - 1,69 (m, 6 H) 1,47 (s, 9 H) 1,13 (d, J = 6,11 Hz, 3 H). PROCEDIMENTO T

[00427] (S)-4-(((R)-2-metoxipropil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8- naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((5-metilpirimidin-2-il)amino)butanoato de terc-butila. A uma solução de 2-amino-4-(((R)-2-metoxipropil)(4- (5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il))butil)amino)butanoato de (S)-terc- butila e (S)-2-amino-4-(((R)-2-metoxipropil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8- naftiridin-2-il)butil)amino)butanoato de terc-butila (100 mg, 230,09 μmol) e 2-cloro-5-metil-pirimidina (24,65 mg, 191,74 μmol) em 2-metil- 2-butanol (2 ml) foi adicionado t-BuONa (2 M em THF, 191,74 ul) e [2- (2-aminofenil)fenil]-metilsulfonilóxi-paládio; diterc-butil-[2-(2,4,6- triisopropilfenil)fenil]fosfano (15,23 mg, 19,17 μmol), e a mistura resul-tante foi agitada a 100 °C durante 14 h. A mistura foi concentrada in vacuo para fornecer 4-(((S)-2-metoxipropil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8- naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((5-metilpirimidin-2-il)amino)butanoato de (S)-terc-butila. LCMS (ESI+): m/z = 527,3 (M+H)+. PROCEDIMENTO U

[00428] Ácido (S)-4-(((R)-2-metoxipropil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8- naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((5-metilpirimidin-2-il)amino)butanoico. A uma solução de (S)-4-(((R)-2-metoxipropil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8- naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((5-metilpirimidin-2-il)amino)butanoato de terc-butila (80 mg, 151,89 μmol) em DCM (2 ml) foi adicionado TFA (254,14 mg, 2,23 mmol) a 0 °C. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 6 h. A mistura foi concentrada in vacuo e o resíduo em bruto resultante foi purificado por HPLC preparativa para fornecer o composto de ácido (S)-4-(((R)-2-metoxipropil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro- 1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((5-metilpirimidin-2-il)amino)butanoico. LCMS (ESI+): m/z = 471,2 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 8,57 (br s, 2 H) 7,60 (d, J = 7,28 Hz, 1 H) 6,67 (d, J = 7,28 Hz, 1 H) 4,81 - 4,86 (m, 1 H) 3,86 (br s, 1 H) 3,41 - 3,59 (m, 4 H) 3,39 (s, 3 H) 3,33 - 3,38 (m, 1 H) 3,12 - 3,30 (m, 3 H) 2,76 - 2,86 (m, 4 H) 2,54 (br s, 1 H) 2,39 (br d, J = 8,82 Hz, 1 H) 2,30 (s, 3 H) 1,76 - 1,99 (m, 6 H) 1,22 (d, J = 5,95 Hz, 3 H).

EXEMPLOS SINTÉTICOS

[00429] As reações químicas nos Exemplos Sintéticos descritos podem ser facilmente adaptadas para preparar uma série de outros compostos da invenção, e métodos alternativos para preparar os compostos desta invenção são considerados como estando dentro do âmbito desta invenção. Por exemplo, a síntese de compostos não exemplificados de acordo com a invenção pode ser realizada com sucesso por modificações aparentes para aqueles versados na técnica, por exemplo, protegendo apropriadamente grupos interferentes, utilizando outros reagentes adequados conhecidos na técnica diferentes daqueles descritos, ou fazendo modificações de rotina nas condições de reação. Alternativamente, outras reações aqui divulgadas ou conhecidas na técnica serão reconhecidas como tendo aplicabilidade para preparar outros compostos da invenção.

[00430] Para os exemplos aqui descritos, a referência a um Proce-dimento indica que a reação foi preparada usando condições e parâ-metros de reação semelhantes aos Procedimentos declarados acima. EXEMPLO A1 Síntese de (s)-2-fluoro-3-metoxipropan-1-amina

[00431] Dibenzil-D-serinato de metila. A uma mistura de cloridrato de D-serinato de metila (100 g, 642,76 mmol) e K2CO3 (177,67 g, 1,29 mol) e KI (53,35 g, 321,38 mmol) em DMF (1,5 l) foi adicionado brometo de benzila (241,85 g, 1,41 mol) a 0 °C. A mistura foi agitada a 25 °C durante 12 h. A mistura foi extinta com H2O (3.000 ml) e EtOAc (1 l x 3). A camada orgânica foi lavada com salmoura (1 l), seca sobre Na2SO4 e concentrada in vacuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia de fase normal em sílica-gel para fornecer dibenzil-D- serinato de metila.

[00432] (S)-3-(dibenzilamino)-2-fluoropropanoato de metila. A uma solução de dibenzil-D-serinato de metila (155 g, 517,77 mmol) em THF (1,2 l) foi adicionado DAST (102,65 g, 636,85 mmol, 84,14 ml) gota a gota a 0 °C e a mistura de reação foi agitada durante 14 h à rt. A mistura de reação foi extinta com solução aquosa saturada de NaHCO3 (1 l) a 0 °C e extraído com EtOAc (500 ml x 3). A fase orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada in vacuo. O produto em bruto foi purificado por cromatografia de fase normal em sílica-gel para fornecer (S)-3-(dibenzilamino)-2-fluoropropanoato de metila.

[00433] (S)-3-(dibenzilamino)-2-fluoropropan-1-ol. A uma solução de (S)-3-(dibenzilamino)-2-fluoropropanoato de metila (103 g, 341,79 mmol) em THF (1 L) foi adicionado LiBH4 (14,89 g, 683,58 mmol) a 0 °C. A mistura foi agitada a 40 °C durante 12 h. A mistura foi vertida em solução aquosa de NH4Cl (500 ml) a 0 °C. A fase aquosa foi extraída com acetato de etila (300 ml x 3). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre Na2SO4, filtrada e concentrada em vácuo para fornecer (S)-3-(dibenzilamino)-2-fluoropropan-1-ol que foi utilizado sem purificação adicional.

[00434] (S)-N,N-dibenzil-2-fluoro-3-metoxipropan-1-amina. A uma solução de (S)-3-(dibenzilamino)-2-fluoropropan-1-ol (51 g, 186,58 mmol) em THF (400 ml) foi adicionado NaH (dispersão de 60% em óleo mineral, 11,19 g, 279,87 mmol)) a 0 °C e a mistura resultante foi agitada a 0 °C durante 30 min. A isto foi então adicionado iodometano (18,58 ml, 298,52 mmol) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 12 h. A mistura foi extinta com solução aquosa de NH4Cl (500 ml) a 0 °C. A fase aquosa foi extraída com EtOAc (500 ml x 3). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre Na2SO4, filtrados e concentrados in vacuo. O resíduo bruto resultante foi purificado por cromatografia de fase normal em sílica-gel para fornecer (S)-N,N- dibenzil-2-fluoro-3-metoxipropan-1-amina.

[00435] (S)-2-fluoro-3-metoxipropan-1-amina. A uma solução de (S)-N,N-dibenzil-2-fluoro-3-metoxipropan-1-amina (15 g, 52,20 mmol) em MeOH (200 ml) foi adicionado Pd/C (3 g). A suspensão foi desga- seificada sob vácuo e purgado com H2 três vezes. A mistura foi agitada sob H2 (3,44 bar (50 psi)) a 50 °C durante 12 h. A mistura de reação foi filtrada através de uma almofada de Celite e o filtrado foi tratado com HCl/EtOAc (50 ml) e depois concentrado in vacuo para dar cloridrato de (S)-2-fluoro-3-metoxipropan-1-amina que foi usado sem purificação adicional. EXEMPLO A2 Síntese de 7-(4-oxobutil)-3,4-di-hidro-1,8-naftiridina-1(2H)-carboxilato de terc-butila

[00436] 7-(4-etóxi-4-oxobutil)-3,4-di-hidro-1,8-naftiridina-1(2H)- carboxilato de terc-butila. Para uma solução de 4-(5,6,7,8-tetra-hidro- 1,8-naftiridin-2-il)butanoato de etila (5,25 g, 21,1 mmol) e dicarbonato de di-terc-butila (5,89 ml, 25,4 mmol em THF (70 ml) foi adicionado bis(trimetilsilil)amida de lítio (25,4 ml, 25,4 mmol) a 0 °C. Após 2 h, a reação foi diluída com EtOAc (50 ml) e foi extinta com solução saturada de NH4Cl (50 ml). Após 30 min de agitação, as camadas foram se- paradas e a camada orgânica foi lavada com salmoura (20 ml), secouse sobre Na2SO4, e concentrou-se in vacuo. O resíduo bruto resultante foi purificado por cromatografia de fase normal em sílica-gel para fornecer 7-(4-etóxi-4-oxobutil)-3,4-di-hidro-1,8-naftiridina-1(2H)- carboxilato de terc-butila.

[00437] 7-(4-hidroxibutil)-3,4-di-hidro-1,8-naftiridina-1(2H)- carboxilato de terc-butila. A uma solução de 7-(4-etóxi-4-oxobutil)-3,4- di-hidro-1,8-naftiridina-1(2H)-carboxilato de terc-butila (6,81 g, 19,5 mmol) em THF (50 ml) foi adicionado LiBH4 (1,0 M em THF, 19,5 ml, 19,5 mmol) à temperatura ambiente. A mistura foi agitada durante a noite e então extinta com solução saturada de NH4Cl e diluído com EtOAc. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com H2O, seca sobre Na2SO4, filtrados e concentrados in vacuo. O resíduo bruto resultante foi purificado por cromatografia de fase normal em sílica-gel para dar 7-(4-hidroxibutil)-3,4-di-hidro-1,8-naftiridina-1(2H)- carboxilato de terc-butila.

[00438] 7-(4-oxobutil)-3,4-di-hidro-1,8-naftiridina-1(2H)-carboxilato de terc-butila. Uma solução de cloreto de oxalila (2,57 ml, 29,3 mmol) em CH2Cl2 (69 ml) foi resfriada a -78 °C por 5 minutos, momento em que, dimetilssulfóxido (4,2 ml, 58,6 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitado durante 30 min. Uma solução de 7-(4-hidroxibutil)-3,4-di-hidro- 2H-1,8-naftiridina-1-carboxilato de terc-butila (6,9 g, 22,6 mmol) em CH2Cl2 (10,5 ml) foi adicionada e agitada a -78 °C durante 1 h. Trieti- lamina (10,5 ml, 75,1 mmol) foi então adicionada à mistura de reação e agitada durante 30 minutos. A reação foi extinta com água e extraída com CH2Cl2. A camada orgânica foi recolhida e seca sobre sulfato de sódio. A camada orgânica foi concentrada para fornecer 7-(4-oxobutil)- 3,4-di-hidro-1,8-naftiridina-1(2H)-carboxilato de terc-butila que foi usado sem purificação adicional. EXEMPLO A3 Síntese de (S)-4-((2-metoxietil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)-2-(quinolin-4-ilamino)butanoato de metila

[00439] (S)-2-amino-4-((2-metoxietil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8- naftiridin-2-il)butil)amino)butanoato de metila. Preparado de acordo com o Esquema A usando o Procedimento A com 2-metoxietilamina, então o Procedimento E, o Procedimento F e o Procedimento G para fornecer (S)-2-amino-4-((2-metoxietil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8- naftiridin-2-il)butil)amino)butanoato de metila.

[00440] (S)-4-((2-metoxietil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)-2-(quinolin-4-ilamino)butanoato de metila. Um frasco de micro-ondas que contém (S)-2-amino-4-((2-metoxietil)(4-(5,6,7,8-tetra- hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)butanoato de metila (125 mg, 0,3 mmol) foi carregado com 4-bromoquinolina (65 mg, 0,3 mmol), Pd(OAc)2 (6,3 mg, 0,03 mmol), rac-BINAP (35 mg, 0,6 mmol) e K3PO4 (210 mg, 1,0 mmol) e depois diluída com dioxano (2 ml). A mistura foi desgaseificada e depois selada e aquecida a 100 °C durante 1 h. A mistura de reação foi deixada resfriar até a temperatura ambiente e depois filtrada e concentrada in vacuo. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de fase normal em sílica-gel para fornecer (S)-4-((2- metoxietil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2- (quinolin-4-ilamino)butanoato de metila. EXEMPLO A4 Síntese de (S)-2-(isoquinolin-1-ilamino)-4-((2-metoxietil)(4-(5,6,7,8- tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)butanoato de metila

[00441] (S)-2-(isoquinolin-1-ilamino)-4-((2-metoxietil)(4-(5,6,7,8- tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)butanoato de metila. Um frasco de micro-ondas que contém (S)-2-amino-4-((2-metoxietil)(4-(5,6,7,8- tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)butanoato de metila (125 mg, 0,3 mmol) foi carregado com 1-bromoisoquinolina (65 mg, 0,3 mmol), Pd (OAc)2 (6,3 mg, 0,03 mmol), rac-BINAP (35 mg, 0,6 mmol) e K3PO4 (210 mg, 1,0 mmol) e depois diluída com dioxano (2 ml). A mistura foi desgaseificada e depois selada e aquecida a 100 °C durante 1 h. A mistura de reação foi deixada resfriar até a temperatura ambiente e depois filtrada e concentrada in vacuo. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de fase normal em sílica-gel para fornecer (S)-2- (isoquinolin-1-ilamino)-4-((2-metoxietil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8- naftiridin-2-il)butil)amino)butanoato de metila.

[00442] Nos exemplos seguintes, os compostos sem descrições sintéticas específicas podem ser sintetizados por procedimentos aqui descritos, por exemplo, análogos ao do composto 2, Esquema 1; com-posto 81, Esquema 5; e Composto 213, Esquema 24.

[00443] Por exemplo, ácido (S)-2-((3-cianopirazin-2-il)amino)-4-((2- (3,5-difluorofenóxi)etil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico (composto 597) pode ser preparado por ligeira modificação dos procedimentos do Esquema 1. Na etapa 1, 2-(3,5- difluorofenóxi)etan-1-amina pode ser substituída por ciclopropilamina que pode fornecer o produto de amina análogo. O produto amina pode então sofrer uma desproteção Boc como na etapa 2 seguido por uma aminação redutiva como na etapa 3 para se obter um produto amina terciária análogo. Essa amina terciária pode então sofrer uma hidrólise mediada por base como na etapa 4 seguida por desproteção do car- bamato de benzila sob condições redutivas como na etapa 5 para se obter um produto de aminoácido análogo. Esse aminoácido pode ser, em seguida, feito reagir com um heterociclo adequadamente ativado em uma reação SNAr, tal como 3-cloropirazina-2-carbonitrila de modo a fornecer o composto descrito. Da mesma forma, o produto de ami- noácido livre análogo da etapa 5 pode ser reagido com um heterociclo ativado análogo como representado na etapa 6 e, em seguida, indivíduo a condições de redução como mostrado na etapa 7 do Esquema 1 ou condições de acoplamento cruzado como mostrado na etapa 2 de Esquema 5 para fornecer mais compostos proféticos descritos.

[00444] Os produtos de amina terciária decorrentes da etapa 3 no Esquema 1, se aminas alternativas foram substituídas por ciclopropi- lamina, podem, alternativamente, ser hidrolisados como representado na etapa 1 do Esquema 24 seguido por t-butilação do produto ácido com brometo de t-butila sob condições básicas como mostrado na etapa 2 do Esquema 24. O produto éster t-butílico resultante pode ser desprotegido sob condições redutivas como na etapa 3 do Esquema 24 para se obter um produto amino éster, que pode então sofrer acoplamento cruzado catalisado por paládio com um halogeneto de arila ou heteroarila apropriado como na etapa 4 do Esquema 24 para dar um produto éster que pode ser exposto ao ácido para gerar um composto final como na etapa 5 do Esquema 24.

[00445] Por exemplo, ácido (S)-4-((2-(3,5-difluorofenóxi)etil)(4- (5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((1-metil-1H- indazol-3-il)amino)butanoico (composto 624) pode ser preparado por ligeira modificação dos procedimentos do Esquema 1. Na etapa 1, 2- (3,5-difluorofenóxi)etan-1-amina pode ser substituída por ciclopropila- mina, o que proporcionaria o produto de amina análogo. Esse produto amina pode então sofrer uma desproteção de Boc como na etapa 2 seguido por uma aminação redutiva como na etapa 3 para se obter um produto amina terciária análogo. O produto de amina terciária pode ser hidrolisado como representado na etapa 1 do Esquema 24 seguido por t-butilação do produto ácido com brometo de t-butila sob condições básicas como mostrado na etapa 2 do Esquema 24. O produto de éstert-butílico resultante pode ser desprotegido sob condições redutivas como na etapa 3 do Esquema 24 para gerar um produto de amino éster, que pode então sofrer acoplamento cruzado catalisado por paládio substituindo 3-bromo-1-metil-1H-indazol por 6-cloro-N,N- dimetilpirimidin-4-amina na etapa 4 do Esquema 24 para dar um pro-dutoéster que pode ser exposto a ácido para gerar o composto descrito.

[00446] Composto 1: ácido (S)-4-(ciclopropil(4-(5,6,7,8-tetra-hidro- 1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((6-(difluorometil)pirimidin-4- il)amino)butanoico. Preparado de acordo com o Esquema A usando o Procedimento A com ciclopropilamina e o Procedimento H com 4- cloro-6-(difluorometil)pirimidina. LCMS teórico m/z = 475,3. [M+H]+, encontrado 475,2.

[00447] Composto 1: ácido (S)-4-(ciclopropil(4-(5,6,7,8-tetra-hidro- 1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((6-(difluorometil)pirimidin-4- il)amino)butanoico. Preparado de acordo com o Esquema A usando o Procedimento A com ciclopropilamina e o Procedimento H com 4- cloro-6-(difluorometil)pirimidina. LCMS teórico m/z = 475,3. [M+H]+, encontrado 475,2. ESQUEMA 1, COMPOSTO 2:

[00448] Etapa 1: 7-(4-(ciclopropilamino)butil)-3,4-di-hidro-1,8- naftiridina-1(2H)-carboxilato de terc-butila. A uma solução de ciclo- propanamina (22,8 ml, 328,5 mmol), AcOH (18,8 ml, 328,5 mmol) e NaBH3CN (4,13 g, 65,7 mmol) em MeOH (100 ml) a 0 °C foi adicionada uma solução de 7-(4-oxobutil)-3,4-di-hidro-1,8-naftiridina-1(2H)- carboxilato de terc-butila (10,0 g, 32,9 mmol) em MeOH (100 ml) e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h. A mistura foi diluída com solução saturada de NaHCO3 e agitada até a evolução de gás ter cessado e, em seguida, concentrada in vacuo para remover os voláteis. A camada aquosa foi extraída com EtOAc e os extratos orgânicos combinados foram secos sobre Na2SO4, filtrados e concentrados in vacuo. O resíduo bruto foi purificado por HPLC prepa-rativa para gerar o composto do título. LCMS teórico m/z = 346,3. [M+H] +, encontrado 346,5.

[00449] Etapa 2: N-(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)ciclopropanamina. Para uma solução de 7-(4- (ciclopropilamino)butil)-3,4-di-hidro-1,8-naftiridina-1(2H)-carboxilato de terc-butila (2,5 g, 7,24 mmol) em EtOAc (10 ml) foi adicionado HCl 4 M em EtOAc (1,8 ml) e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 12 h e depois concentrada in vacuo. O resíduo bruto foi usado sem purificação adicional. LCMS teórico m/z = 246,2. [M+H]+, encontrado 246,0.

[00450] Etapa 3: (S)-2-(((benzilóxi)carbonil)amino)-4- (ciclopropil(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoato de metila. A uma mistura de (S)-2- (((benzilóxi)carbonil)amino)-4-oxobutanoato de metila (2,59 g, 9,8 mmol) e cloridrato de N-(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1, 8-naftiridin-2- il)butil)ciclopropanamina (2,5 g, 8,9 mmol) em DCE (40 ml) foi adicionado AcOH (761 μl, 13,3 mmol) a 0 °C foi adicionado NaBH(OAc)3 (2,82 g, 13,3 mmol) e a mistura resultante foi agitada durante 1 h à temperatura ambiente. A mistura foi diluída com solução aquosa de NaHCO3 e agitada até cessar a evolução do gás e depois foi extraída com CH2Cl2. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura e depois secos sobre Na2SO4, filtrados e concentrados in vacuo. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de fase normal em sílica-gel para fornecer o composto do título. LCMS teórico m/z = 495,3. [M+H]+, encontrado 495,4.

[00451] Etapa 4: ácido (S)-2-(((benzilóxi)carbonil)amino)-4- (ciclopropil(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico. A uma solução de (S)-2- (((benzilóxi)carbonil)amino)-4-(ciclopropil(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8- naftiridin-2-il)butil)amino)butanoato de metila (4 g, 7,9 mmol) em 1:1:1 THF/MeOH/H2O (36 ml) foi adicionado LiOH • H2O (664 mg, 15,8 mmol) a 0 °C e a mistura resultante foi agitado à temperatura ambiente durante 1 h. A mistura foi então ajustada a pH = 6 pela adição cuidadosa de HCl 1 N e depois concentrada in vacuo para fornecer o composto do título. LCMS teórico m/z = 480,3 [M]+, encontrado 480,1.

[00452] Etapa 5: ácido (S)-2-amino-4-(ciclopropil(4-(5,6,7,8-tetra- hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)butanoico. Um frasco que contém ácido (S)-2-(((benzilóxi)carbonil)amino)-4-(ciclopropil(4-(5,6,7,8- tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)butanoico (4,5 g, 9,4 mmol) foi carregada com 20% em peso de Pd(OH)2/C (4,5 g) e, em seguida, di-luída com i-PrOH (300 ml) e agitada sob uma atmosfera de H2 a 3,44 bar (50 psi) durante 48 h à rt. A mistura de reação foi filtrada através de uma almofada de CELITE® e enxaguada com MeOH e então concentradain vacuo. O resíduo bruto foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa para fornecer o composto do título. LCMS teórico m/z = 347,2. [M+H]+, encontrado 347,2.

[00453] Etapa 6: ácido (S)-2-((5-bromopirimidin-4-il)amino)-4- (ciclopropil(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico. A uma solução de trifluoroacetato de ácido (S)-2-amino-4-(ciclopropil(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico (150 mg, 0,3 mmol) em 4:1 THF/H2O (3 ml) foi adicionado 5-bromo-4-cloro-pirimidina (69 mg, 0,4 mmol) e NaHCO3 (137 mg, 1,63 mmol) e, em seguida, foi agitada a 70 °C durante 2 h e depois resfriado à temperatura ambiente e concentrado in vacuo. O resíduo bruto foi usado sem purificação adicional.

[00454] Etapa 7: ácido (S)-4-(ciclopropil(4-(5,6,7,8-tetra-hidro- 1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-(pirimidin-4-ilamino)butanoico. Um frasco que contém ácido (S)-2-((5-bromopirimidin-4-il)amino)-4- (ciclopropil(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico (157 mg, 0,3 mmol) foi carregado com 20% em peso de Pd/C (200 mg) e, em seguida, diluído com MeOH (20 ml) e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente sob uma atmosfera de H2 durante 4 h e, então, filtrada e concentrada in vacuo. O resíduo bruto foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa para fornecer o composto do título. LCMS (ESI+): m/z = 425,2 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, Metanol-d4): δ ppm 8,34 (s, 1 H) 7,96 (br s, 1 H) 7,18 (d, J = 7,21 Hz, 1 H) 6,52 (br s, 1 H) 6,39 (d, J = 7,21 Hz, 1 H) 3,87 - 4,65 (m, 1 H) 3,34 - 3,42 (m, 2 H) 2,76 - 2,96 (m, 2 H) 2,70 (t br, J = 6,11 Hz, 4 H) 2,54 (br t, J = 7,03 Hz, 2 H) 2,14 - 2,26 (m, 1 H) 1,96 - 2,08 (m, 1 H) 1,87 (q, J = 5,87 Hz, 3 H) 1,62 (br d, J = 4,40 Hz, 4 H) 0,37 - 0,59 (m, 4 H). LCMS teórico m/z = 425,3. [M+H]+, encontrado 425,2.

[00455] Composto 3: ácido (S)-4-(ciclopropil(4-(5,6,7,8-tetra-hidro- 1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((1-metil-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4- il)amino)butanoico. Para uma mistura de cloridrato de ácido (S)-2- amino-4-(ciclopropil(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico (170 mg, 0,4 mmol) em 4:1 THF/H2O (2,5 ml) foi adicionado 4-cloro-1-metil-1H-pirazol[3,4-d]pirimidina (75 mg, 0,4 mmol) e NaHCO3 (112 mg, 1,33 mmol) e a mistura resultante foi agitada a 70 °C durante 1 h. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente e concentrada in vacuo. O resíduo bruto resultante foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa para fornecer o composto do título como o sal trifluoroacetato. 1H RMN (400 MHz, D2O): δ ppm 8,32 - 8,47 (m, 2 H) 7,51 (br d, J = 6,60 Hz, 1 H) 6,56 (br s, 1 H) 4,85 (br s, 1 H) 4,03 (br s, 3 H) 3,29 - 3,63 (m, 6 H) 2,38 - 2,91 (m, 7 H) 1,64 - 1,95 (m, 6 H) 0,90 - 1,09 (m, 4 H). LCMS teórico m/z = 479,3. [M+H]+, encontrado 479,2.

[00456] Composto 4: ácido (S)-4-((2-hidróxi-2-metilpropil)(4- (5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-(pirimidin-4- ilamino)butanoico. Preparado de acordo com o Esquema A usando o Procedimento A com 1-amino-2-metilpropan-2-ol, o Procedimento H com 4-cloropirimidina e o Procedimento P. LCMS teórico m/z = 457,3. [M+H]+, encontrado 457,2.

[00457] Composto 5: ácido (S)-4-((2-metoxietil)(4-(5,6,7,8-tetra- hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-(quinazolin-4-ilamino)butanoico. Preparado de acordo com o Esquema A usando o Procedimento A com 2-metoxietan-1-amina, o Procedimento H com 4-cloroquinazolina e o Procedimento P. LCMS teórico m/z = 493,1. [M+H]+, encontrado 493,1.

[00458] Composto 6: ácido (S)-4-(ciclopropil(4-(5,6,7,8-tetra- hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-(quinazolin-4- ilamino)butanoico. Preparado de acordo com o Esquema A usando o Procedimento A com ciclopropilamina, o Procedimento H com 4- cloroquinazolina e o Procedimento P. LCMS teórico m/z = 475,3. [M+H]+, encontrado 475,3.

[00459] Composto 7: ácido (S)-2-((7-fluoroquinazolin-4-il)amino)-4- ((2-metoxietil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico. Preparado de acordo com o Esquema A usando o Procedimento A com 2-metoxietan-1-amina, o Procedimento H com 4-cloro-7-fluoroquinazolina e o Procedimento P. LCMS teórico m/z = 511,3. [M+H]+, encontrado 511,3.

[00460] Composto 8: ácido (S)-4-((2,2-difluoroetil)(4-(5,6,7,8-tetra- hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-(quinazolina-4-ilamino)butanoico. Preparado de acordo com o Esquema A usando o Procedimento A com 2,2-difluoroetan-1-amina, o Procedimento H com 4- cloroquinazolina e o Procedimento P. LCMS teórico m/z = 499,3. [M+H]+, encontrado 499,3.

[00461] Composto 9: ácido (S)-4-((3,3-difluorociclobutil)(4-(5,6,7,8- tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-(quinazolina-4- ilamino)butanoico. Preparado de acordo com o Esquema A usando o Procedimento A com 3,3-difluorociclobutan-1-amina, o Procedimento H com 4-cloroquinazolina e o Procedimento P. LCMS teórico m/z = 523,3. [M+H]+, encontrado 525,3.

[00462] Composto 10: ácido (S)-4-((2-metoxietil)(4-(5,6,7,8-tetra- hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((2-metilquinazolin-4- il)amino)butanoico. Preparado de acordo com o Esquema A usando o Procedimento A com 2-metoxietan-1-amina, o Procedimento H com 4- cloro-2-metilquinazolina e o Procedimento P. LCMS teórico m/z = 507,3. [M+H]+, encontrado 507,3.

[00463] Composto 11: ácido (S)-4-((2-metoxietil)(4-(5,6,7,8-tetra- hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-(pirido[2,3-d]pirimidin-4- ilamino)butanoico. Preparado de acordo com o Esquema A usando o Procedimento A com 2-metoxietan-1-amina, o Procedimento H com 4- cloropirido[2,3-d]pirimidina e o Procedimento P. LCMS teórico m/z = 494,3. [M+H]+, encontrado 494,3.

[00464] Composto 12: ácido (S)-2-((7-fluoro-2-metilquinazolin-4- il)amino)-4-((2-metoxietil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico. Preparado de acordo com o Esquema A usando o Procedimento A com 2-metoxietan-1-amina, o Procedimento H com 4-cloro-7-fluoro-2-metilquinazolina e o Procedimento P. LCMS teórico m/z = 525,3. [M+H]+, encontrado 525,3.

[00465] Composto 13: ácido (S)-4-((2-metoxietil)(4-(5,6,7,8-tetra- hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((7-(trifluorometil)quinazolin-4- il)amino)butanoico. Preparado de acordo com o Esquema A usando o Procedimento A com 2-metoxietan-1-amina, o Procedimento H com 4- cloro-7-(trifluorometil)quinazolina e o Procedimento P. LCMS teórico m/z = 561,3. [M+H]+, encontrado 561,3.

[00466] Composto 14: ácido (S)-4-((2-metoxietil)(4-(5,6,7,8-tetra- hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((2-(trifluorometil)quinazolin-4- il)amino)butanoico. Preparado de acordo com o Esquema A usando o Procedimento A com 2-metoxietan-1-amina, o Procedimento H com 4- cloro-2-(trifluorometil)quinazolina e o Procedimento P. LCMS teórico m/z = 561,3. [M+H]+, encontrado 561,3.

[00467] Composto 15: ácido (S)-4-((2-metoxietil)(4-(5,6,7,8-tetra- hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((8-(trifluorometil)quinazolin-4- il)amino)butanoico. Preparado de acordo com o Esquema A usando o Procedimento A com 2-metoxietan-1-amina, o Procedimento H com 4- cloro-8-(trifluorometil)quinazolina e o Procedimento P. LCMS teórico m/z = 561,3. [M+H]+, encontrado 561,3.

[00468] Composto 16: ácido (S)-4-((2-metoxietil)(4-(5,6,7,8-tetra- hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-(pirido[3,2-d]pirimidin-4- ilamino)butanoico. Preparado de acordo com o Esquema A usando o Procedimento A com 2-metoxietan-1-amina, o Procedimento H com 4- cloropirido[3,2-d]pirimidina e o Procedimento P. LCMS teórico m/z = 494,3. [M+H]+, encontrado 494,3.

[00469] Composto 17: ácido (S)-4-((2-metoxietil)(4-(5,6,7,8-tetra- hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-(pirido[3,4-d]pirimidin-4- ilamino)butanoico. Preparado de acordo com o Esquema A usando o Procedimento A com 2-metoxietan-1-amina, o Procedimento H com 4- cloropirido[3,4-d]pirimidina e o Procedimento P. LCMS teórico m/z = 494,3. [M+H]+, encontrado 494,3.

[00470] Composto 18: ácido (S)-2-((5-fluoroquinazolin-4-il)amino)-4- ((2-metoxietil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico. Preparado de acordo com o Esquema A usando o Procedimento A com 2-metoxietan-1-amina, o Procedimento H com 4-cloro-5-fluoroquinazolina e o Procedimento P. LCMS teórico m/z = 511,3. [M+H]+, encontrado 511,3.

[00471] Composto 19: ácido (S)-2-((6-fluoroquinazolin-4-il)amino)-4- ((2-metoxietil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico. Preparado de acordo com o Esquema A usando o Procedimento A com 2-metoxietan-1-amina, o Procedimento H com 4-cloro-6-fluoroquinazolina e o Procedimento P. LCMS teórico m/z = 511,3. [M+H]+, encontrado 511,3.

[00472] Composto 20: ácido (S)-2-((8-fluoroquinazolin-4-il)amino)-4- ((2-metoxietil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico. Preparado de acordo com o Esquema A usando o Procedimento A com 2-metoxietan-1-amina, o Procedimento H com 4-cloro-8-fluoroquinazolina e o Procedimento P. LCMS teórico m/z = 511,3. [M+H]+, encontrado 511,3.

[00473] Composto 21: ácido (S)-2-((6,7-difluoroquinazolin-4- il)amino)-4-((2-metoxietil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico. Preparado de acordo com o Esquema A usando o Procedimento A com 2-metoxietan-1-amina, o Procedimento H com 4-cloro-6,7-difluoroquinazolina e o Procedimento P. LCMS teórico m/z = 529,3. [M+H]+, encontrado 529,3.

[00474] Composto 22: ácido (S)-4-((2-metoxietil)(4-(5,6,7,8-tetra- hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((2-metil-6-(trifluorometil)pirimidin- 4-il)amino)butanoico. Preparado de acordo com o Esquema A usando o Procedimento A com 2-metoxietan-1-amina, o Procedimento H com 4-cloro-2-metil-6-(trifluorometil)pirimidina e o Procedimento P. LCMS teórico m/z = 525,3. [M+H]+, encontrado 525,3.

[00475] Composto 23: ácido (S)-2-((6-(difluorometil)pirimidin-4- il)amino)-4-((2-metoxietil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico. Preparado de acordo com o Esquema A usando o Procedimento A com 2-metoxietan-1-amina, o Procedimento H com 4-cloro-6-(difluorometil)pirimidina e o Procedimento P. LCMS teórico m/z = 493,3. [M+H]+, encontrado 493,3.

[00476] Composto 24: ácido (S)-4-((2-metoxietil)(4-(5,6,7,8-tetra- hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((2-(trifluorometil)pirimidin-4- il)amino)butanoico. Preparado de acordo com o Esquema A usando o Procedimento A com 2-metoxietan-1-amina, o Procedimento H com 4- cloro-2-(trifluorometil)pirimidina e o Procedimento P. LCMS teórico m/z = 511,3. [M+H]+, encontrado 511,3.

[00477] Composto 25: ácido (S)-4-(((S)-2-metoxipropil)(4-(5,6,7,8- tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-(quinazolin-4- ilamino)butanoico. Preparado de acordo com o Esquema A usando o Procedimento A com 2-(S)-2-metoxipropan-1-amina, o Procedimento H com 4-cloroquinazolina e o Procedimento P. LCMS teórico m/z = 507,3. [M+H]+, encontrado 507,4.

[00478] Composto 26: ácido (S)-4-((2-metoxietil)(4-(5,6,7,8-tetra- hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((6-metil-2-(trifluorometil)pirimidin- 4-il)amino)butanoico. Preparado de acordo com o Esquema A usando o Procedimento A com 2-metoxietan-1-amina, o Procedimento H com 4-cloro-6-metil-2-(trifluorometil)pirimidina e o Procedimento P. LCMS teórico m/z = 525,3. [M+H]+, encontrado 525,3.

[00479] Composto 27: ácido (S)-4-((2-(metilsulfonil)etil)(4-(5,6,7,8- tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-(quinazolin-4- ilamino)butanoico. Preparado de acordo com o Esquema A usando o Procedimento A com 2-(metilsulfonil)etan-1-amina, o Procedimento H com 4-cloroquinazolina e o Procedimento P. LCMS teórico m/z = 541,3. [M+H]+, encontrado 541,3.

[00480] Composto 28: ácido (S)-4-((2-fenoxietil)(4-(5,6,7,8-tetra- hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-(quinazolin-4-ilamino)butanoico. Preparado de acordo com o Esquema D usando o Procedimento C com (2-bromoetóxi)benzeno, o Procedimento H com 4- cloroquinazolina e o Procedimento P. LCMS teórico m/z = 555,3. [M+H]+, encontrado 555,3.

[00481] Composto 29: ácido (S)-4-((3,3-difluoropropil)(4-(5,6,7,8- tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-(quinazolin-4- ilamino)butanoico. Preparado de acordo com o Esquema A usando o Procedimento A com 3,3-difluoropropan-1-amina, o Procedimento H com 4-cloroquinazolina e o Procedimento P. LCMS teórico m/z = 513,3. [M+H]+, encontrado 513,4.

[00482] Composto 30: ácido (S)-4-((3-fluoropropil)(4-(5,6,7,8-tetra- hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-(quinazolin-4-ilamino)butanoico. Preparado de acordo com o Esquema A usando o Procedimento A com 2-3-fluoropropan-1-amina, o Procedimento H com 4- cloroquinazolina e o Procedimento P. LCMS teórico m/z = 495,3. [M+H]+, encontrado 495,3.

[00483] Composto 31: ácido (S)-4-(((S)-2-fluoro-3-metoxipropil)(4- (5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-(quinazolin-4- ilamino)butanoico. Preparado de acordo com o Esquema A usando o Procedimento A com (S)-2-fluoro-3-metoxipropan-1-amina, o Procedi-mento H com 4-cloroquinazolina e o Procedimento P. LCMS teórico m/z = 525,3. [M+H]+, encontrado 525,3.

[00484] Composto 32: ácido (S)-2-((7-fluoro-2-metilquinazolin-4- il)amino)-4-(((S)-2-fluoro-3-metoxipropil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8- naftiridin-2-il)butil)amino)butanoico. Preparado de acordo com o Esquema A usando o Procedimento A com (S)-2-fluoro-3-metoxipropan- 1-amina, o Procedimento H com 4-cloro-7-fluoro-2-metilquinazolina e o Procedimento P. LCMS teórico m/z = 557,3. [M+H]+, encontrado 557,4.

[00485] Composto 33: ácido (S)-4-(((3,3-difluorociclobutil)metil)(4- (5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((7-fluoro-2- metilquinazolin-4-il)amino)butanoico. Preparado de acordo com o Es-quema D usando o Procedimento C com 3-(bromometil)-1,1- difluorociclobutano, o Procedimento H com 4-cloro-7-fluoro-2- metilquinazolina e o Procedimento P. LCMS teórico m/z = 571,3. [M+H]+, encontrado 571,3. ESQUEMA 2, COMPOSTO 34:

[00486] Etapa 1: N-(2-metoxietil)-4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8- naftiridin-2-il)butanamida. A uma solução de cloridrato de ácido 4- (5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butanoico (2,6 g, 10,29 mmol) em CH2Cl2 (26 ml) foi adicionado 2-metoxietan-1-amina (1,3 ml, 15,44 mmol), DIPEA (5,4 ml, 30,87 mmol), em seguida HATU (5,67 g, 14,92 mmol) e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por 2 h e depois concentrada in vacuo. O resíduo bruto resultante foi purificado usando cromatografia de fase normal em sílica-gel para fornecer o composto do título.

[00487] Etapa 2: N-(2-metoxietil)-4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8- naftiridin-2-il)butan-1-amina. A uma solução de N-(2-metoxietil)-4- (5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butanamida (1,1 g, 4,0 mmol) em 1,4-dioxano (11 ml) foi adicionado LiAlH4 2,0 M em THF (4 ml, 8,0 mmol) e a mistura resultante foi submetida a refluxo durante a noite e depois deixada a resfriar até a temperatura ambiente. A solução foi cuidadosamente neutralizada por adição cuidadosa de H2O (310 μl), seguida de NaOH 1 N (310 μl), em seguida adicional de H2O (310 μl) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 min e, em seguida, seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada in vacuo. O resíduo bruto resultante foi usado sem purificação adicional.

[00488] Etapa 3: (S)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)-4-((2- metoxietil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- ilo)butil)amino)butanoato de metila. A uma solução de N-(2-metoxietil)- 4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butan-1-amina (927 mg, 3,52 mmol) e (S)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)-4-oxobutanoato de metila (895 mg, 3,87 mmol) em MeOH (10 ml) à temperatura ambiente foi adicionado AcOH (222 μl, 3,87 mmol), em seguida, NaCNBHβ (243 mg, 3,87 mmol) e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante a noite e depois concentrada in vacuo. O resíduo bruto resultante foi purificado por cromatografia de fase normal em sílica-gel para fornecer o composto do título.

[00489] Etapa 4: (S)-2-amino-4-((2-metoxietil)(4-(5,6,7,8-tetra- hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)butanoato de metila. A uma so-luçãode (S)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)-4-((2-metoxietil)(4-(5,6,7,8- tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)butanoato de metila (700 mg, 1,46 mmol) em CH2Cl2 (3 ml) foi adicionado HCl 4 N em dioxano (5 ml) e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h e concentrada in vacuo. O resíduo bruto resultante foi usado sem purifi-caçãoadicional.

[00490] Etapa 5: (S)-2-(isoquinolin-1-ilamino)-4-((2-metoxietil)(4- (5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)butanoato de me- tila. Um frasco de micro-ondas que contém (S)-2-amino-4-((2- metoxietil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)butanoato de metila (125 mg, 0,3 mmol) foi carregado com 1-bromoisoquinolina (65 mg, 0,3 mmol), Pd(OAc)2 (6,3 mg, 0,03 mmol), rac-BINAP (35 mg, 0,6 mmol) e K3PO4 (210 mg, 1,0 mmol) e depois diluída com dioxano (2 ml). A mistura foi desgaseificada e depois selada e aquecida a 100 °C durante 1 h. A mistura de reação foi deixada resfriar até a temperatura ambiente e depois filtrada e concentrada in vacuo. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de fase normal em sílica-gel para for-necer o composto do título.

[00491] Etapa 6: ácido (S)-2-(isoquinolin-1-ilamino)-4-((2- metoxietil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico. A uma solução de (S)-2-(isoquinolin-1- ilamino)-4-((2-metoxietil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoato de metila (20 mg, 0,04 mmol) em 4:1:1 THF/MeOH/H2O (1,5 ml) foi adicionado LiOH (5 mg, 0,20 mmol) e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 1 he então neutralizado com AcOH e concentrado in vacuo. O resíduo bruto foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa para fornecer o composto do título. LCMS teórico m/z = 492,3. [M+H]+, encontrado 492,4.

[00492] Composto 35: ácido (S)-4-((2-(difluorometóxi)etil)(4- (5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-(quinazolin-4- ilamino)butanoico. Preparado de acordo com o Esquema A usando o Procedimento A com 2-(difluorometóxi)etan-1-amina, o Procedimento D, o Procedimento F, o Procedimento G, o Procedimento H com 4- cloroquinazolina e o Procedimento P. LCMS teórico m/z = 529,3. [M+H]+, encontrado 529,3. ESQUEMA 3, COMPOSTO 36:

[00493] Etapa 1: (S)-4-((2-metoxietil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8- naftiridin-2-il)butil)amino)-2-(quinolin-4-ilamino)butanoato de meti- la. Um frasco de micro-ondas que contém (S)-2-amino-4-((2- metoxietil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)butanoato de metila (125 mg, 0,3 mmol) foi carregado com 4-bromoquinolina (65 mg, 0,3 mmol), Pd(OAc)2 (6 mg, 0,03 mmol), rac-BINAP (35 mg, 0,6 mmol) e K3PO4 (210 mg, 1,0 mmol) e depois diluída com dioxano (2 ml). A mistura foi desgaseificada e depois selada e aquecida a 100 °C durante 1 h. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente e, em seguida, filtrada e concentrada in vacuo. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de fase normal em sílica-gel para fornecer (S)-4-((2-metoxietil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)- 2-(quinolin-4-ilamino)butanoato de metila.

[00494] Etapa 2: ácido (S)-4-((2-metoxietil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro- 1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-(quinolin-4-ilamino)butanoico. Para uma solução de (S)-4-((2-metoxietil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8- naftiridin-2-il)butil)amino)-2-(quinolina-4-ilamino)butanoato de metila (54 mg, 0,11 mmol) em 4:1:1 THF/MeOH/H2O (3 ml) adicionou-se Li- OH (25,5 mg, 1,1 mmol) e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h e, então, neutralizado com AcOH e concentradoin vacuo. O resíduo bruto resultante foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa para fornecer o composto do título. LCMS teórico m/z = 492,3. [M+H]+, encontrado 492,3.

[00495] Composto 37: ácido (S)-2-((7-cloroquinazolin-4-il)amino)-4- ((2-metoxietil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico. Preparado de acordo com o Esquema A usando o Procedimento A com 2-metoxietan-1-amina, o Procedimento H com 4,7-dicloroquinazolina e o Procedimento P. LCMS teórico m/z = 527,3. [M+H]+, encontrado 527,3.

[00496] Composto 38: ácido (S)-2-((8-cloroquinazolin-4-il)amino)-4- ((2-metoxietil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico. Preparado de acordo com o Esquema A usando o Procedimento A com 2-metoxietan-1-amina, o Procedimento H com 4,8-dicloroquinazolina e o Procedimento P. LCMS teórico m/z = 527,3. [M+H]+, encontrado 527,3.

[00497] Composto 39: ácido (S)-2-(quinazolin-4-ilamino)-4-((4- (5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)(2-(2,2,2- trifluoroetóxi)etil)amino)butanoico. Preparado de acordo com o Esquema A usando o Procedimento A com 2-(2,2,2-trifluoroetóxi)etan-1- amina, o Procedimento H com 4-cloroquinazolina e o Procedimento P. LCMS teórico m/z = 561,3. [M+H]+, encontrado 561,3.

[00498] Composto 40: ácido (S)-2-((7-fluoro-2-metilquinazolin-4- il)amino)-4-((2-(4-fluorofenóxi)etil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico. Preparado de acordo com o Esquema D usando o Procedimento C com 1-(2-bromoetóxi)-4-fluorobenzeno, o Procedimento H com 4-cloro-7-fluoro-2-metilquinazolina e o Procedimento P. LCMS teórico m/z = 605,3. [M+H]+, encontrado 605,3.

[00499] Composto 41: ácido (S)-4-((3-fluoropropil)(4-(5,6,7,8-tetra- hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((7-metoxiquinazolin-4- il)amino)butanoico. Preparado de acordo com o Esquema A usando o Procedimento A com 3-fluoropropan-1-amina, o Procedimento H com 4-cloro-7-metoxiquinazolina e o Procedimento P. LCMS teórico m/z = 525,3. [M+H]+, encontrado 525,3.

[00500] Composto 42: ácido (2S)-4-((2-(2,2- difluorociclopropóxi)etil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)-2-((7-fluoro-2-metilquinazolin-4-il)amino)butanoico. Pre-parado de acordo com o Esquema D usando o Procedimento C com 2- (2-bromoetóxi)-1,1-difluorociclopropano, o Procedimento H com 4- cloro-7-fluoro-2-metilquinazolina e o Procedimento P. LCMS teórico m/z = 587,3. [M+H]+, encontrado 587,3.

[00501] Composto 43: ácido (S)-4-((3-fluoropropil)(4-(5,6,7,8-tetra- hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((8-metoxiquinazolin-4- il)amino)butanoico. Preparado de acordo com o Esquema A usando o Procedimento A com 3-fluoropropan-1-amina, o Procedimento H com 4-cloro-8-metoxiquinazolina e o Procedimento P. LCMS teórico m/z = 525,3. [M+H]+, encontrado 525,3.

[00502] Composto 44: ácido (S)-2-((6-(1H-pirazol-1-il)pirimidin-4- il)amino)-4-((2-metoxietil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico. Preparado de acordo com o Esquema A usando o Procedimento A com 2-metoxietan-1-amina, o Procedimento H com 4-cloro-6-(1H-pirazol-1-il)pirimidina e o Procedimento P. LCMS teórico m/z = 509,3. [M+H]+, encontrado 509,3.

[00503] Composto 45: ácido (S)-4-((2-(3,5-dimetil-1H-pirazol-1- il)etil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-(quinazolin- 4-ilamino)butanoico. Preparado de acordo com o Esquema D usando o Procedimento C com 1-(2-bromoetil)-3,5-dimetil-1H-pirazol, o Procedi-mento H com 4-cloroquinazolina e o Procedimento P. LCMS teórico m/z = 557,3. [M+H]+, encontrado 557,3.

[00504] Composto 46: ácido (S)-4-(((S)-2-fluoro-3-metoxipropil)(4- (5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((2-metilquinazolin- 4-il)amino)butanoico. Preparado de acordo com o Esquema A usando o Procedimento A com (S)-2-fluoro-3-metoxipropan-1-amina, o Proce-dimento H com 4-cloro-2-metilquinazolina e o Procedimento P. LCMS teórico m/z = 539,3. [M+H]+, encontrado 539,3.

[00505] Composto 47: ácido (S)-4-((2-(3,5-difluorofenóxi)etil)(4- (5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-(quinazolin-4- ilamino)butanoico. Preparado de acordo com o Esquema C usando o Procedimento B com ácido 2-(3,5-difluorofenóxi)acético, o Procedimento H com 4-cloroquinazolina e o Procedimento P. LCMS teórico m/z = 591,3. [M+H]+, encontrado 591,3.

[00506] Composto 48: ácido (S)-2-((8-cloroquinazolin-4-il)amino)-4- ((2-(piridin-2-ilóxi)etil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico. Preparado de acordo com o Esquema C usando o Procedimento B com ácido 2-(piridin-2-ilóxi)acético, o Proce-dimento H com 4,8-dicloroquinazolina e o Procedimento P. LCMS teórico m/z = 590,3. [M+H]+, encontrado 590,3.

[00507] Composto 49: ácido (S)-4-((2-(piridin-2-ilóxi)etil)(4-(5,6,7,8- tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-(quinazolin-4- ilamino)butanoico. Preparado de acordo com o Esquema C usando o Procedimento B com ácido 2-(piridin-2-ilóxi)acético, o Procedimento H com 4-cloroquinazolina e o Procedimento P. LCMS teórico m/z = 556,3. [M+H]+, encontrado 556,3.

[00508] Composto 50: ácido (S)-4-((2-(2,2-difluoroetóxi)etil)(4- (5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-(quinazolin-4- ilamino)butanoico. Preparado de acordo com o Esquema C usando o Procedimento B com ácido 2-(2,2-difluoroetóxi)acético, o Procedimento H com 4-cloroquinazolina e o Procedimento P. LCMS teórico m/z = 543,3. [M+H]+, encontrado 543,3.

[00509] Composto 51: ácido (S)-2-(pirido[3,2-d]pirimidin-4-ilamino)- 4-((4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)(2-(2,2,2- trifluoroetóxi)etil)amino)butanoico. Preparado de acordo com o Esquema A usando o Procedimento A com 2-(2,2,2-trifluoroetóxi)etan-1- amina, o Procedimento G, o Procedimento H com 4-cloropirido[3,2- d]pirimidina e o Procedimento P. LCMS teórico m/z = 562,3. [M+H]+, encontrado 562,3.

[00510] Composto 52: ácido (S)-4-((2-((2-metilpiridin-3-il)óxi)etil)(4- (5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-(quinazolin-4- ilamino)butanoico. Preparado de acordo com o Esquema C usando o Procedimento B com ácido 2-((2-metilpiridin-3-il)óxi)acético, o Proce-dimento H com 4-cloroquinazolina e o Procedimento P. LCMS teórico m/z = 570,3. [M+H]+, encontrado 570,3.

[00511] Composto 53: ácido (S)-2-((7-fluoro-2-metilquinazolin-4- il)amino)-4-((2-((2-metilpiridin-3-il)óxi)etil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8- naftiridin-2-il)butil)amino)butanoico. Preparado de acordo com o Esquema C usando o Procedimento B com ácido 2-((2-metilpiridin-3- il)óxi)acético, o Procedimento H com 4-cloro-7-fluoro-2- metilquinazolina e o Procedimento P. LCMS teórico m/z = 602,3. [M+H]+, encontrado 602,3.

[00512] Composto 54: ácido (S)-4-((2-((2-metilpiridin-3-il)óxi)etil)(4- (5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-ilo)butil)amino)-2-(pirido[3,2- d]pirimidin-4-ilamino)butanoico. Preparado de acordo com o Esquema C usando o Procedimento B com ácido 2-((2-metilpiridin-3- il)óxi)acético, o Procedimento H com 4-cloropirido[3,2-d]pirimidina e o Procedimento P. LCMS teórico m/z = 571,3. [M+H]+, encontrado 571,3.

[00513] Composto 55: ácido (S)-4-((2-etoxietil)(4-(5,6,7,8-tetra- hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-(quinazolin-4-ilamino)butanoico. Preparado de acordo com o Esquema A usando o Procedimento A com 2-etoxietan-1-amina, o Procedimento H com 4-cloroquinazolina e o Procedimento P. LCMS teórico m/z = 507,3. [M+H]+, encontrado 507,3.

[00514] Composto 56: ácido (S)-2-((7-fluoro-2-metilquinazolin-4- il)amino)-4-((2-((6-metilpiridin-3-il)óxi)etil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8- naftiridin-2-il)butil)amino)butanoico. Preparado de acordo com o Esquema C usando o Procedimento B com ácido 2-((6-metilpiridin-3- il)óxi)acético, o Procedimento H com 4-cloro-7-fluoro-2- metilquinazolina e o Procedimento P. LCMS teórico m/z = 602,3. [M+H]+, encontrado 602,3.

[00515] Composto 57: ácido (S)-4-((2-((6-metilpiridin-3-il)óxi)etil)(4- (5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-ilo))butil)amino)-2-(pirido[3,2- d]pirimidin-4-ilamino)butanoico. Preparado de acordo com o Esquema C usando o Procedimento B com ácido 2-((6-metilpiridin-3- il)óxi)acético, o Procedimento H com 4-cloropirido[3,2-d]pirimidina e o Procedimento P. LCMS teórico m/z = 571,3. [M+H]+, encontrado 571,3.

[00516] Composto 58: ácido (S)-4-((2-((5-fluoropiridin-3-il)óxi)etil)(4- (5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-ilo)butil)amino)-2-(quinazolin-4- ilamino)butanoico. Preparado de acordo com o Esquema C usando o Procedimento B com ácido 2-((5-fluoropiridin-3-il)óxi)acético, o Proce-dimento H com 4-cloroquinazolina e o Procedimento P. LCMS teórico m/z = 574,3. [M+H]+, 574,3.

[00517] Composto 59: ácido (S)-4-((2-((6-metilpiridin-3-il)óxi)etil)(4- (5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-ilo)butil)amino)-2-(quinazolin-4- ilamino)butanoico. Preparado de acordo com o Esquema C usando o Procedimento B com ácido 2-((6-metilpiridin-3-il)óxi)acético, o Proce-dimento H com 4-cloroquinazolina e o Procedimento P. LCMS teórico m/z = 570,3. [M+H]+, encontrado 570,3.

[00518] Composto 60: ácido (S)-4-((2-((5-fluoropiridin-3-il)óxi)etil)(4- (5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-ilo))butil)amino)-2-(pirido[3,2- d]pirimidin-4-ilamino)butanoico. Preparado de acordo com o Esquema C usando o Procedimento B com ácido 2-((5-fluoropiridin-3- il)óxi)acético, o Procedimento H com 4-cloropirido[3,2-d]pirimidina e o Procedimento P. LCMS teórico m/z = 575,3. [M+H]+, encontrado 575,3.

[00519] Composto 61: ácido (S)-2-((7-fluoro-2-metilquinazolin-4- il)amino)-4-((2-((5-fluoropiridin-3-il)óxi)etil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8- naftiridin-2-il)butil)amino)butanoico. Preparado de acordo com o Esquema C usando o Procedimento B com ácido 2-((5-fluoropiridin-3- il)óxi)acético, o Procedimento H com 4-cloro-7-fluoro-2- metilquinazolina e o Procedimento P. LCMS teórico m/z = 606,3. [M+H]+, encontrado 606,3.

[00520] Composto 62: ácido (S)-4-(((R)-2-metoxipropil)(4-(5,6,7,8- tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-(quinazolin-4- ilamino)butanoico. Preparado de acordo com o Esquema C usando o Procedimento B com ácido (R)-2-metoxipropanoico, o Procedimento H com 4-cloroquinazolina e o Procedimento P. LCMS teórico m/z = 507,3. [M+H]+, encontrado 507,3.

[00521] Composto 63: ácido (S)-4-((2-acetamidoetil)(4-(5,6,7,8- tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-(quinazolin-4- ilamino)butanoico. Preparado de acordo com o Esquema B usando o Procedimento F com N-(2-aminoetil)acetamida, o Procedimento H com 4-cloroquinazolina e o Procedimento P. LCMS teórico m/z = 520,3. [M+H]+, encontrado 520,3.

[00522] Composto 64: ácido (S)-4-((2-(dimetilamino)-2-oxoetil)(4- (5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-(quinazolin-4- ilamino)butanoico. Preparado de acordo com o Esquema B usando o Procedimento F com 2-amino-N,N-dimetilacetamida, o Procedimento H com 4-cloroquinazolina e o Procedimento P. LCMS teórico m/z = 520,3. [M+H]+, encontrado 520,3.

[00523] Composto 65: ácido (S)-2-((7-fluoro-2-metilquinazolin-4- il)amino)-4-(((R)-2-metoxipropil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico. Preparado de acordo com o Esquema C usando o Procedimento B com ácido (R)-2-metoxipropanoico, o Procedimento H com 4-cloro-7-fluoro-2-metilquinazolina e o Procedimento P. LCMS teórico m/z = 539,3. [M+H]+, encontrado 539,3.

[00524] Composto 66: ácido (S)-4-(((R)-2-metoxipropil)(4-(5,6,7,8- tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((2-metilquinazolin-4- il)amino)butanoico. Preparado de acordo com o Esquema C usando o Procedimento B com ácido (R)-2-metoxipropanoico, o Procedimento H com 4-cloro-2-metilquinazolina e o Procedimento P. LCMS teórico m/z = 521,3. [M+H]+, encontrado 521,3.

[00525] Composto 67: ácido (S)-2-((3-cianopirazin-2-il)amino)-4-((2- metoxietil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico. Preparado de acordo com o Esquema A usando o Procedimento A com 2-metoxietan-1-amina, o Procedimento H com 3-cloropirazina-2-carbonitrilo e o Procedimento P. LCMS teórico m/z = 468,3. [M+H]+, encontrado 468,3. ESQUEMA 4, COMPOSTO 68:

[00526] Etapa 1: (R)-N-(2-metoxipropil)-4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8- naftiridin-2-il)butanamida. A uma solução de cloridrato de ácido 4- (5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butanoico (2,6 g, 10,29 mmol) em CH2Cl2 (26 ml) foi adicionado (R)-2-metoxipropan-1-amina (1,38 g, 15,44 mmol), DIPEA (5,4 ml, 30,87 mmol), então HATU (5,67 g, 14,92 mmol) e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h e depois concentrada in vacuo. O resíduo bruto resultante foi purificado usando cromatografia de fase normal em sílica-gel para fornecer o composto do título.

[00527] Etapa 2: (R)-N-(2-metoxipropil)-4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8- naftiridin-2-il) butan-1-amina. Para uma solução de (R)-N-(2- metoxipropil)-4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butanamida (1,2 g, 4,0 mmol) em 1, 4-dioxano (11 ml) foi adicionado LiAlH4 2,0 M em THF (4 ml, 8,0 mmol) e a mistura resultante foi submetida a refluxo durante a noite e, em seguida, deixada resfriar à temperatura ambiente. A solução foi cuidadosamente neutralizada por adição cuidadosa de H2O (310 μl), seguida de NaOH 1 N (310 μl), em seguida adicional de H2O (310 μl) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 min e, em seguida, seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada in vacuo. O resíduo bruto resultante foi usado sem purificação adicional.

[00528] Etapa 3: (S)-2-(((benzilóxi)carbonil)amino)-4-(((R)-2- metoxipropil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoato de metila: Para uma mistura de (R)-N-(2- metoxipropil)-4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butan-1-amina (10 g, 36,05 mmol) e (S)-2-(((benzilóxi)carbonil)amino)-4-oxobutanoato de metila (10,52 g, 39,65 mmol) em 1,2-DCE (100 ml) a 0 °C foi adicionado AcOH (3,09 ml, 54,07 mmol), em seguida, NaBH(OAc)3 (11,46 g, 54,07 mmol) foi adicionado e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. A mistura resultante foi diluída com MeOH e depois foi concentrada in vacuo. O resíduo foi retomado em CH2Cl2 e solução aquosa saturada de NaHCO3 e depois as camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com CH2Cl2. Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre Na2SO4, filtrados e concentrados in vacuo. O resíduo bruto resultante foi purificado por cromatografia de fase normal em sílica-gel para fornecer o composto do título. LCMS (ESI+): m/z = 527,5 (M+H)+.

[00529] Etapa 4: ácido (S)-2-(((benzilóxi)carbonil)amino)-4-(((R)-2- metoxipropil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico. A uma mistura de (S)-2- (((benzilóxi)carbonil)amino)-4-(((R)-2-metoxipropil)(4-(5,6,7,8-tetra- hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)butanoato de metila (6 g, 11,39 mmol) em 1:1:1 THF/MeOH/H2O (60 ml) foi adicionado LiOH.H2O (956 mg, 22,78 mmol) e a mistura resultante foi agitada à temperatura am-biente durante 1 h. A mistura foi então ajustada a pH = 6 pela adição de AcOH e, em seguida, concentrada in vacuo para fornecer o composto do título como o sal acetato que foi usado sem purificação adicional. LCMS (ESI+): m/z = 513,2 (M+H)+.

[00530] Etapa 5: ácido (S)-2-amino-4-(((R)-2-metoxipropil)(4- (5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)butanoico: A uma solução de acetato de ácido (S)-2-(((benzilóxi)carbonil)amino)-4-(((R)- 2-metoxipropil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico (8 g, 13,97 mmol) em i-PrOH (50 ml) foi adicio-nado 20% em peso de Pd(OH)2/C (1,96 g) e o suspensão resultante foi evacuada e preenchida com H2 várias vezes. A mistura resultante foi agitada sob uma atmosfera de H2 à temperatura ambiente durante 2 h e, em seguida, a mistura foi filtrada e concentrada sob pressão reduzida para fornecer o composto do título como o sal de acetato, que foi utilizado sem purificação adicional. LCMS (ESI+): m/z = 379,2 (M+H)+.

[00531] Etapa 6: ácido (S)-2-((5-cianopirimidin-2-il)amino)-4-(((R)-2- metoxipropil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico. A uma solução de acetato de ácido (S)-2- amino-4-(((R)-2-metoxipropil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico (100 mg, 228 μmol) em 4:1 THF/H2O (2,5 ml) foi adicionado NaHCO3 sólido (57 mg, 684 μmol) seguido por 2- cloropirimidina-5-carbonitrila (33 mg, 239 μmol). A mistura resultante foi agitada a 70 °C durante 1 h e depois deixada resfriar até a temperatura ambiente. A mistura foi ajustada a pH = 6 pela adição de solução aquosa de HCl 1 M e depois concentrada in vacuo. O resíduo bruto resultante foi purificado por HPLC prep. de fase reversa para fornecer o composto do título. LCMS (ESI+): m/z = 482,3 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 8,48 - 8,64 (m, 2 H) 7,21 (d, J = 7,28 Hz, 1 H) 6,42 (d, J = 7,28 Hz, 1 H) 4,41 (dd, J = 6,62, 4,85 Hz, 1 H) 3,71 (ddd, J = 9,26, 6,06, 3,20 Hz, 1 H) 3,36 - 3,41 (m, 2 H) 3,32 - 3,34 (m, 1 H) 3,33 (s, 2 H) 3,26 (br dd, J = 13,78, 6,73 Hz, 1 H) 3,02 - 3,12 (m, 2 H) 2,87 - 3,01 (m, 3 H) 2,71 (t, J = 6,06 Hz, 2 H) 2,59 (br t, J = 7,06 Hz, 2 H) 2,22 - 2,32 (m, 1 H) 2,06 - 2,16 (m, 1 H) 1,88 (dt, J = 11,52, 6,04 Hz, 2 H) 1,72 (br s, 4 H) 1,17 (d, J = 6,17 Hz, 3 H).

[00532] Composto 69: ácido (S)-4-(((R)-2-metoxipropil)(4-(5,6,7,8- tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((5-(trifluorometil)pirimidin-2- il)amino)butanoico. Acetato de ácido (S)-2-amino-4-(((R)-2- metoxipropil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico (100 mg, 228 μmol) em 4:1 THF/H2O (2,5 ml) foi adicionado NaHCO3 sólido (38 mg, 456 μmol) seguido por 2-cloro- 5-(trifluorometil)pirimidina (44 mg, 239,42 μmol). A mistura resultante foi agitada a 70 °C durante 1 h, resfriada até a temperatura ambiente, ajustada a pH = 6 pela adição de HCl 1 M e depois concentrada in vacuo. O resíduo bruto resultante foi purificado por HPLC prep. de fase reversa para fornecer o composto do título. LCMS (ESI+): m/z = 525,2 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,72 - 10,42 (m, 1 H) 8,65 (s, 2 H) 8,05 - 8,33 (m, 2 H) 7,59 (d, J = 7,34 Hz, 1 H) 6,62 (d, J = 7,34 Hz, 1 H) 4,57 (br s, 1 H) 3,88 (ddd, J = 8,99, 6,11, 3,12 Hz, 1 H) 3,45 (t, J = 5,56 Hz, 2 H) 3,24 - 3,38 (m, 4 H) 3,06 - 3,23 (m, 5 H) 2,69 - 2,80 (m, 4 H) 2,23 - 2,43 (m, 3 H) 1,81 - 1,90 (m, 2 H) 1,70 - 1,80 (m, 4 H) 1,14 (d, J = 6,24 Hz, 3 H).

[00533] Composto 70: ácido (S)-2-((5-bromopirimidin-2-il)amino)-4- (((R)-2-metoxipropil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico. Acetato de ácido (S)-2-amino-4-(((R)-2- metoxipropil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico (100 mg, 228 μmol) em 4:1 THF/H2O (2,5 ml) foi adicionado NaHCO3 sólido (57 mg, 684 μmol) seguido por 5-bromo- 2-cloro-pirimidina (46 mg, 239 μmol). A mistura resultante foi agitada a 70 °C durante 1 h e depois deixada resfriar até a temperatura ambiente. A mistura foi ajustada a pH = 6 pela adição de solução aquosa de HCl 1 M e depois concentrada in vacuo. O resíduo bruto resultante foi purificado por HPLC prep. de fase reversa para fornecer o composto do título. LCMS (ESI+): m/z = 535,2 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 8,47 - 8,55 (m, 2 H) 7,59 (d, J = 7,28 Hz, 1 H) 6,65 (d, J = 7,50 Hz, 1 H) 4,70 (dt, J = 8,49, 4,35 Hz, 1 H) 3,82 (br s, 1 H) 3,49 - 3,53 (m, 2 H) 3,37 (d, J = 12,13 Hz, 4 H) 3,13 - 3,29 (m, 4 H) 2,76 - 2,85 (m, 4 H) 2,41 - 2,51 (m, 2 H) 2,30 (br d, J = 10,80 Hz, 1 H) 1,90 - 2,00 (m, 2 H) 1,79 (br s, 4 H) 1,21 (t, J = 5,29 Hz, 3 H).

[00534] Composto 71: ácido (S)-2-((1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4- il)amino)-4-(((R)-2-metoxipropil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico. Acetato de ácido (S)-2-amino-4-(((R)-2- metoxipropil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico (150 mg, 342 μmol) em 4:1 THF/H2O (2,5 ml) foi adicionado NaHCO3 (86 mg, 1,03 mmol) seguido por 4-cloro-1H- pirazol[3,4-d]pirimidina (56 mg, 359 μmol). A mistura resultante foi agi-tada a 70 °C durante 1 h e depois deixada resfriar até a temperatura ambiente. A mistura foi ajustada a pH = 6 pela adição de solução aquosa de HCl 1 M e depois concentrada in vacuo. O resíduo bruto resultante foi purificado por HPLC prep. de fase reversa para fornecer o composto do título. LCMS (ESI+): m/z = 497,3 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 14,34 (br s, 1 H) 9,83 - 10,11 (m, 1 H) 8,93 (br s, 1 H) 8,54 (br s, 1 H) 8,11 (br s, 1 H) 7,60 (d, J = 7,28 Hz, 1 H) 6,63 (d, J = 7,50 Hz, 1 H) 4,93 (br s, 1 H) 3,88 (br s, 1 H) 3,42 (br s, 2 H) 3,26 - 3,39 (m, 2 H) 3,24 (s, 3 H) 3,17 (br s, 4 H) 2,72 (br d, J = 5,95 Hz, 4 H) 2,42 (br s, 2 H) 1,64 - 1,86 (m, 6 H) 1,11 (d, J = 5,95 Hz, 3 H).

[00535] Composto 72: ácido (S)-4-(((R)-2-metoxipropil)(4-(5,6,7,8- tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((2-(trifluorometil)pirimidin-4- il)amino)butanoico. Acetato de ácido (S)-2-amino-4-(((R)-2- metoxipropil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico (100 mg, 228 μmol) em 4:1 THF/H2O (2,5 ml) foi adicionado NaHCO3 (57 mg, 684 μmol) seguido por 4-cloro-2- (trifluorometil)pirimidina (44 mg, 239 μmol). A mistura resultante foi agi-tada a 70 °C durante 1 h e depois deixada resfriar até a temperatura ambiente. A mistura foi ajustada a pH = 6 pela adição de solução aquosa de HCl 1 M e depois concentrada in vacuo. O resíduo bruto resultante foi purificado por HPLC prep. de fase reversa para fornecer o composto do título. LCMS (ESI+): m/z = 525,3 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 8,27 (br d, J = 5,51 Hz, 1 H) 7,60 (d, J = 7,28 Hz, 1 H) 6,96 (d, J = 6,39 Hz, 1 H) 6,65 (d, J = 7,28 Hz, 1 H) 4,86 (br s, 1 H) 3,82 (br d, J = 5,95 Hz, 1 H) 3,42 - 3,55 (m, 3 H) 3,37 (d, J = 8,38 Hz, 4 H) 3,12 - 3,30 (m, 4 H) 2,72 - 2,86 (m, 4 H) 2,48 (dt, J = 11,85, 5,87 Hz, 1 H) 2,26 - 2,39 (m, 1 H) 1,95 (q, J = 5,90 Hz, 2 H) 1,73 - 1,90 (m, 4 H) 1,22 (dd, J = 6,06, 1,87 Hz, 3 H).

[00536] Composto 73: ácido (S)-4-(((R)-2-metoxipropil)(4-(5,6,7,8- tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((2-fenilpirimidin-4- il)amino)butanoico. Acetato de ácido (S)-2-amino-4-(((R)-2- metoxipropil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico (150 mg, 342 μmol), 4-cloro-2-fenilpirimidina (65 mg, 342 μmol) em DMA (2 ml) foi adicionado DIPEA (179 μl, 1,03 mmol) e a mistura resultante foi agitada a 100 °C durante 2 h. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente e então ajustada a pH = 6 por solução aquosa de HCl 1 M e depois concentrada in vacuo. O resíduo em bruto resultante foi purificado por HPLC prep. de fase reversa para fornecer o composto do título. LCMS (ESI+): m/z = 533,3 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 8,24 (br d, J = 5,95 Hz, 2 H) 8,11 (br s, 1 H) 7,37 - 7,48 (m, 3 H) 7,16 (br d, J = 5,51 Hz, 1 H) 6,49 (br s, 1 H) 6,38 (d, J = 7,50 Hz, 1 H) 4,65 (br s, 1 H) 3,68 (br d, J = 5,95 Hz, 1 H) 3,36 (br s, 1 H) 3,23 - 3,30 (m, 5 H) 2,82 - 3,18 (m, 5 H) 2,52 - 2,69 (m, 4 H) 2,35 (br s, 1 H) 2,13 - 2,21 (m, 1 H) 1,62 - 1,86 (m, 6 H) 1,14 (d, J = 6,17 Hz, 3 H).

[00537] Composto 74: ácido (S)-4-(((R)-2-metoxipropil)(4-(5,6,7,8- tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((1-metil-1H-pirazol[3,4- d]pirimidin-4-il)amino)butanoico. Acetato de ácido (S)-2-amino-4-(((R)- 2-metoxipropil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico (100 mg, 228 μmol) em 4:1 THF/H2O (2,5 ml) foi adicionado NaHCO3 (57 mg, 684 μmol) seguido por 4-cloro-1-metil- pirazol[3,4-d]pirimidina (40 mg, 239 μmol) e a mistura resultante foi agitada a 70 °C durante 1 h. A mistura foi resfriada à temperatura am-biente e então ajustada a pH = 6 por solução aquosa de HCl 1 M e depois concentrada in vacuo. O resíduo bruto resultante foi purificado por HPLC prep. de fase reversa para fornecer o composto do título. LCMS (ESI+): m/z = 511,3 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 8,60 (br d, J = 16,54 Hz, 1 H) 8,50 (s, 1 H) 7,59 (d, J = 7,50 Hz, 1 H) 6,66 (d, J = 7,28 Hz, 1 H) 5,07 (br dd, J = 8,05, 5,62 Hz, 1 H) 4,09 (s, 3 H) 3,87 (br s, 1 H) 3,59 (br d, J = 16,76 Hz, 1 H) 3,43 - 3,53 (m, 4 H) 3,39 (s, 3 H) 3,33 - 3,36 (m, 1 H) 3,15 - 3,29 (m, 2 H) 2,77 - 2,85 (m, 4 H) 2,51 - 2,68 (m, 2 H) 1,78 - 1,98 (m, 6 H) 1,23 (d, J = 5,95 Hz, 3 H).

[00538] Composto 75: ácido (S)-4-((2-hidroxietil)(4-(5,6,7,8-tetra- hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-(quinazolin-4-ilamino)butanoico. Preparado de acordo com o Esquema A usando o Procedimento A com 2-aminoetan-1-ol, o Procedimento H com 4-cloroquinazolina e o Procedimento P. LCMS teórico m/z = 479,3. [M+H]+, encontrado 479,3.

[00539] Composto 76: ácido (S)-2-((3-cianopirazin-2-il)amino)-4- (((R)-2-metoxipropil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico. Acetato de ácido (S)-2-amino-4-(((R)-2- metoxipropil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico (100 mg, 228 μmol) em i-PrOH (2 ml) foi adici-onado DPIEA (199 μl, 1,14 mmol) e 3-cloropirazina-2-carbonitrila (35 mg, 250,82 μmol) e a mistura resultante foi agitada a 70 °C durante 12 h. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente e então ajustada a pH = 6 por solução aquosa de HCl 1 M e depois concentrada in vacuo. O resíduo bruto resultante foi purificado por HPLC prep. de fase reversa para fornecer o composto do título. LCMS (ESI+): m/z = 482,2 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 8,23 (d, J = 2,32 Hz, 1 H) 7,87 (d, J = 2,32 Hz, 1 H) 7,15 (d, J = 7,34 Hz, 1 H) 6,38 (d, J = 7,34 Hz, 1 H) 4,40 (t, J = 5,50 Hz, 1 H) 3,63 - 3,73 (m, 1 H) 3,35 - 3,39 (m, 2 H) 3,31 - 3,32 (m, 3 H) 3,12 - 3,22 (m, 1 H) 2,81 - 3,03 (m, 5 H) 2,69 (t, J = 6,17 Hz, 2 H) 2,51 - 2,60 (m, 2 H) 2,26 (dq, J = 14,35, 6,99 Hz, 1 H) 2,06 - 2,16 (m, 1 H) 1,86 (q, J = 5,90 Hz, 2 H) 1,67 (br s, 4 H) 1,15 (d, J = 5,99 Hz, 3 H).

[00540] Composto 77: ácido (S)-2-((6-(1H-pirazol-1-il)pirimidin-4- il)amino)-4-(((R)-2-metoxipropil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico. Acetato de ácido (S)-2-amino-4-(((R)-2- metoxipropil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico (100 mg, 228 μmol) em DMA (2 ml) foi adicionado DIPEA (119 μl, 684 μmol) seguido por 4-cloro-6-pirazol-1-il- pirimidina (45 mg, 251 μmol) e a mistura resultante foi agitada a 100 °C durante 2 h. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente e então ajustada a pH = 6 por HCl 1 M e, em seguida, concentrada in vacuo. O resíduo bruto resultante foi purificado por HPLC prep. de fase reversa para fornecer o composto do título. LCMS (ESI+): m/z = 523,3 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 8,51 (d, J = 2,21 Hz, 1 H) 8,33 (s, 1 H) 7,75 (s, 1 H) 7,16 (d, J = 7,28 Hz, 1 H) 7,00 (br s, 1 H) 6,52 (d, J = 1,76 Hz, 1 H) 6,39 (d, J = 7,28 Hz, 1 H) 4,49 (br s, 1 H) 3,75 (br s, 1 H) 3,33 - 3,42 (m, 6 H) 3,00 - 3,15 (m, 3 H) 2,86 - 2,98 (m, 2 H) 2,67 (br t, J = 6,17 Hz, 2 H) 2,56 - 2,62 (m, 2 H) 2,23 - 2,35 (m, 1 H) 2,11 (br dd, J = 14,44, 5,40 Hz, 1 H) 1,85 (q, J = 5,95 Hz, 2 H) 1,72 (br d, J = 3,75 Hz, 4 H) 1,18 (d, J = 5,95 Hz, 3 H).

[00541] Composto 78: ácido (S)-2-((5-fluoropirimidin-2-il)amino)-4- (((R)-2-metoxipropil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico. Acetato de ácido (S)-2-amino-4-(((R)-2- metoxipropil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico (150 mg, 342 μmol), 2-cloro-5-fluoropirimidina (50 mg, 376 μmol) em DMA (2 ml) foi adicionado DIPEA (179 μl, 1,03 mmol) e a mistura resultante foi agitada a 100 °C durante 2 h. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente e então ajustada a pH = 6 por solução aquosa de HCl 1 M e depois concentrada in vacuo. O resíduo bruto resultante foi purificado por HPLC prep. de fase reversa para fornecer o composto do título. LCMS (ESI+): m/z = 475,2 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 8,33 (s, 2 H) 7,60 (d, J = 7,28 Hz, 1 H) 6,61 - 6,67 (m, 1 H) 4,57 - 4,66 (m, 1 H)) 3,74 - 3,87 (m, 1 H) 3,48 - 3,53 (m, 2 H) 3,39 - 3,48 (m, 1 H) 3,32 - 3,39 (m, 4 H) 3,12 - 3,29 (m, 4 H) 2,80 (dt, J = 17,81, 6,64 Hz, 4 H) 2,37 - 2,50 (m, 1 H) 2,25 (br dd, J = 9,04, 3,53 Hz, 1 H) 1,95 (dt, J = 11,91, 5,95 Hz, 2 H) 1,79 (br d, J = 5,73 Hz, 4 H) 1,21 (t, J = 6,28 Hz, 3 H).

[00542] Composto 79: ácido (S)-2-((1H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7- il)amino)-4-(((R)-2-metoxipropil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico: acetato de ácido (S)-2-amino-4-(((R)-2- metoxipropil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico (100 mg, 241 μmol) em 4:1 THF/H2O (2,5 ml) foi adicionado NaHCO3 (57 mg, 684 μmol) seguido por 7-cloro-1H- pirazolo[4,3-d]pirimidina (45 mg, 289 μmol) e a mistura resultante foi agitada a 70 °C durante 12 h. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente e então ajustada a pH = 6 por solução aquosa de HCl 1 M e depois concentrada in vacuo. O resíduo bruto resultante foi purificado por HPLC prep. de fase reversa para fornecer o composto do título. LCMS (ESI+): m/z = 497,3 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 8,18 - 8,48 (m, 2 H) 7,60 (d, J = 7,21 Hz, 1 H) 6,59 (d, J = 7,21 Hz, 1 H) 4,87 (br s, 1 H) 3,73 (br s, 1 H) 3,41 (br s, 2 H) 3,25 - 3,37 (m, 1 H) 3,19 - 3,24 (m, 3 H) 3,02 - 3,19 (m, 5 H) 2,63 - 2,77 (m, 4 H) 2,33 (br s, 1 H) 2,20 (br d, J = 10,15 Hz, 1 H) 1,59 - 1,87 (m, 6 H) 1,10 (br d, J = 5,87 Hz, 3 H).

[00543] Composto 80: ácido (S)-4-(((R)-2-metoxipropil)(4-(5,6,7,8- tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((6-fenilpirimidin-4- il)amino)butanoico: A uma solução de cloridrato de ácido (S)-2-amino- 4-(((R)-2-metoxipropil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico (100 mg, 241 μmol) e 4-cloro-6-fenil-pirimidina (51 mg, 265 μmol) em 4:1 THF/H2O (2,5 ml) foi adicionado NaHCO3 (61 mg, 723 ol) e a mistura resultante foi agitada a 70 °C durante 12 h. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente e então ajustada a pH = 6 por solução aquosa de HCl 1 M e depois concentrada in vacuo. O resíduo bruto resultante foi purificado por HPLC prep. de fase reversa para fornecer o composto do título. LCMS (ESI+): m/z = 533,3 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 8,47 (s, 1H) 7,81 - 7,92 (m, 2 H) 7,44 - 7,53 (m, 3 H) 7,15 (d, J = 7,50 Hz, 1 H) 6,93 - 7,05 (m, 1 H) 6,39 (d, J = 7,50 Hz, 1 H) 4,47 (br s, 1 H) 3,75 (br s, 1 H) 3,32 - 3,39 (m, 6 H) 2,84 - 3,21 (m, 5 H) 2,66 (t, J = 6,17 Hz, 2 H) 2,56 - 2,62 (m, 2 H) 2,24 - 2,35 (m, 1 H) 2,05 - 2,17 (m, 1 H) 1,84 (q, J = 5,90 Hz, 2 H) 1,72 (br s, 4 H) 1,18 (d, J = 6,17 Hz, 3 H). ESQUEMA 5, COMPOSTO 81:

[00544] Etapa 1: ácido (S)-2-((5-bromopirimidin-4-il)amino)-4-(((R)- 2-metoxipropil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico: A uma solução de cloridrato de ácido (S)-2- amino-4-(((R)-2-metoxipropil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico (100 mg, 241 μmol) e 5-bromo-4- cloropirimidina (51 mg, 265 μmol) em 4:1 THF/H2O (2,5 ml) foi adicionado NaHCO3 (101 mg, 1,20 mmol) e a mistura resultante foi agitada a 70 °C durante 2 h. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente e então ajustada a pH = 6 por solução aquosa de HCl 1 M e depois concentrado in vacuo para fornecer o composto do título que foi usado sem purificação adicional. LCMS (ESI+): m/z = 535,3 (M+H)+.

[00545] Etapa 2: ácido (S)-4-(((R)-2-metoxipropil)(4-(5,6,7,8-tetra- hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((5-fenilpirimidin-4- il)amino)butanoico: uma mistura de ácido (S)-2-((5-bromopirimidin-4- il)amino)-4-(((R)-2-metoxipropil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico (30 mg, 56 μmol), ácido fenilborônico (8 mg, 67 μmol), Pd(dppf)Cl2 (4 mg, 6 μmol), e K2CO3 (15 mg, 112 μmol) foram diluídos em 4:1 de dioxano/H2O (1,25 ml) e a mistura resultante foi agi-tada a 100 °C durante 2 h. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente e, em seguida, filtrada e concentrada in vacuo. O resíduo bruto foi purificado por HPLC prep. de fase reversa para fornecer o composto do título. LCMS (ESI+): m/z = 533,3 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 8,86 (s, 1 H) 8,22 (s, 1 H) 7,53 - 7,66 (m, 6 H) 6,66 (br d, J = 6,84 Hz, 1 H) 5,11 (br s, 1 H) 3,84 (br s, 1 H) 3,48 - 3,54 (m, 2 H) 3,46 (br s, 1 H) 3,34 - 3,39 (m, 3 H) 3,08 - 3,29 (m, 4 H) 2,74 - 2,86 (m, 5 H) 2,56 (br s, 1 H) 2,37 (br s, 1 H) 1,76 - 2,00 (m, 6 H) 1,21 (br d, J = 5,29 Hz, 3 H). ESQUEMA 6, COMPOSTO 82:

[00546] Etapa 1: N-(2-fenoxietil)-4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8- naftiridin-2-il)butanamida: A uma mistura de ácido 4-(5,6,7,8-tetra- hidro-1,8-naftiridin-2-il)butanoico (5 g, 15,89 mmol) em DCM (70 ml) foi adicionado CDI (2,83 g, 17,48 mmol) a 0°C e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h, momento em que, 2- fenoxietanamina (2,40 g, 17,48 mmol) foi adicionada e agitada por mais 1 h à temperatura ambiente. A mistura foi diluída com H2O e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com DCM e os extratos orgânicos combinados foram secos sobre Na2SO4, filtrados e concentrados in vacuo para fornecer o composto do título que foi usado sem purificação adicional. LCMS (ESI+): m/z = 339,9 (M+H)+.

[00547] Etapa 2: N-(2-fenoxietil)-4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8- naftiridin-2-il)butan-1-amina: A uma mistura de LiAlH4 (1,21 g, 31,79 mmol) em 1,4-dioxano (50 ml) à temperatura ambiente foi adicionada N-(2-fenoxietil)-4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butanamida (5 g, 14,45 mmol) e a mistura resultante foi aquecida ao refluxo durante 30 min e depois deixada resfriar até a temperatura ambiente. A mistura foi cuidadosamente neutralizado pela adição gota a gota de H2O (1,2 ml), em seguida, solução aquosa de 1 M NaOH (1,2 ml), e em seguida H2O (3,6 ml) de novo, seguido de secagem sobre MgSO4. A mistura foi fil-trada e concentrada in vacuo para fornecer o composto do título que foi usado sem purificação adicional. LCMS (ESI+): m/z = 326,1 (M+H)+.

[00548] Etapa 3: (S)-2-(((benzilóxi)carbonil)amino)-4-((2- fenoxietil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoato de metila: A uma mistura de N-(2-fenoxietil)- 4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butan-1-amina (5 g, 12,84 mmol) e 2-(((benzilóxi)carbonil)amino)-4-oxobutanoato de (S)-metila (3,75 g, 14,12 mmol) em DCE (75 ml) a 0°C foram adicionados AcOH (1,10 ml, 19,26 mmol) e NaBH(OAc)3 (4,08 g, 19,26 mmol) e a mistura resultante foi agitada durante 3 h à temperatura ambiente. A mistura foi diluída com MeOH (50 ml) e a mistura foi concentrada in vacuo. O produto bruto foi absorvido em DCM e solução aquosa saturada de NaHCO3 foi adicionada. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi ex-traída com DCM. Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre Na2SO4, filtrados e concentrados in vacuo. O resíduo bruto foi puri-ficado por cromatografia de fase normal em sílica-gel para fornecer o composto do título. LCMS (ESI+): m/z = 575,1 (M+H)+.

[00549] Etapa 4: ácido (S)-2-(((benzilóxi)carbonil)amino)-4-((2- fenoxietil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- ilo)butil)amino)butanoico: A uma solução de 2- (((benzilóxi)carbonil)amino)-4-((2-fenoxietil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8- naftiridin-2-il)butil)amino)butanoato de (S)-metila (1 g, 1,74 mmol) em 1:1:1 THF/MeOH/H2O (9 ml) foi adicionado LiOH • H2O (146 mg, 3,48 mmol) a 0 °C e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 40 min. A mistura foi ajustada a pH = 6 pela adição de AcOH e, em seguida, foi concentrada in vacuo para fornecer o composto do título que foi usado sem purificação adicional. LCMS (ESI+): m/z = 561,1 (M+H)+.

[00550] Etapa 5: ácido (S)-2-amino-4-((2-fenoxietil)(4-(5,6,7,8- tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)butanoico: A uma solução de ácido (S)-2-(((benzilóxi)carbonil)amino)-4-((2-fenoxietil)(4-(5,6,7,8- tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)butanoico (3,78 g, 6,74 mmol) em MeOH (300 ml) foi adicionado 20% em peso de Pd (OH)2/C (2,9 g) e a mistura resultante foi agitada sob uma atmosfera de H2 durante 2 h à rt. A mistura foi filtrada e concentrada in vacuo para fornecer o composto do título que foi usado sem purificação adicional. LCMS (ESI+): m/z = 427,2 (M+H)+.

[00551] Etapa 6: ácido (S)-2-((1-metil-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4- il)amino)-4-((2-fenoxietil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico: A uma solução de 4-cloro-1-metil-1H- pirazol[3,4-d]pirimidina (43 mg, 258 umol) em 4:1 THF/H2O (2 ml) foi adicionado ácido (S)-2-amino-4-((2-fenoxietil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro- 1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)butanoico (100 mg, 234 μmol) e NaHCOβ (59 mg, 703 μmol) e a mistura resultante foi agitada a 70 °C durante 1 h e depois deixada resfriar até temperatura ambiente e depois concentrada in vacuo. O resíduo bruto foi purificado por HPLC prep. de fase reversa para fornecer o composto do título. LCMS (ESI+): m/z = 559,3 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 14,37 (br s, 1 H) 10,79 - 11,21 (m, 1 H) 9,88 - 10,34 (m, 1 H) 8,64 (s, 1 H) 8,40 (s, 1 H) 8,14 (br s, 1 H) 7,58 (d, J = 7,45 Hz, 1 H) 7,20 - 7,32 (m, 2 H) 6,87 - 7,03 (m, 3 H) 6,62 (d, J = 7,45 Hz, 1 H) 5,01 (br s, 1 H) 4,37 - 4,51 (m, 2 H) 3,96 (s, 3 H) 3,34 - 3,72 (m, 5 H) 3,26 (br s, 2 H) 2,71 (br t, J = 6,14 Hz, 4 H) 2,50 (br s, 3 H) 1,64 - 1,94 (m, 5 H).

[00552] Composto 83: ácido (S)-2-((5-bromopirimidin-2-il)amino)-4- ((2-fenoxietil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico: A uma mistura de ácido (S)-2-amino-4-((2- fenoxietil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)butanoico (100 mg, 234 μmol) em 4:1 THF/H2O (2 ml) foi adicionado 5-bromo-2- fluoropirimidina (46 mg, 258 μmol) e NaHCOβ (59 mg, 703 μmol) e a mistura resultante foi agitada a 70 °C durante 1 h e depois deixada resfriar até a temperatura ambiente e depois concentrada in vacuo. O resíduo bruto foi purificado por HPLC prep. de fase reversa para fornecer o composto do título. LCMS (ESI+): m/z = 583,2 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 8,16 (s, 2 H) 7,29 (d, J = 7,45 Hz, 1 H) 7,16 - 7,25 (m, 2 H) 6,90 (t, J = 7,24 Hz, 1 H) 6,84 (d, J = 7,89 Hz, 2 H) 6,46 (d, J = 7,45 Hz, 1 H) 4,32 (t, J = 6,14 Hz, 1 H) 4,18 (t, J = 5,26 Hz, 2 H) 3,33 - 3,43 (m, 2 H) 3,05 - 3,27 (m, 4 H) 2,94 (br s, 2 H) 2,59 - 2,75 (m, 4 H) 2,05 - 2,27 (m, 2 H) 1,69 - 1,93 (m, 6 H). ESQUEMA 7, COMPOSTO 84:

[00553] Etapa 1: 7-(4-oxobutil)-3,4-di-hidro-1,8-naftiridina-1(2H)- carboxilato de terc-butila: A uma mistura de cloreto de oxalila (16,00 g, 126,04 mmol) em DCM (200 ml) foi adicionado DMSO (15,15 g, 193,91 mmol) a -78°C e a mistura resultante foi agitada a -78 °C durante 30 min, momento em que, uma solução de 7-(4-hidroxibutil)-3,4- di-hidro-1,8-naftiridina-1(2H)-carboxilato de terc-butila (29,71 g, 96,95 mmol) em DCM (100 ml) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada a -78°C durante 1 h e, em seguida, trietilamina (67,5 ml, 484,77 mmol) foi adicionada e a mistura foi agitada a -78°C por mais 30 min e, em seguida, aquecida lentamente até -40°C e depois diluída com H2O e deixada aquecer até a temperatura ambiente. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com DCM. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre Na2SO4, filtrados e concentrados in vacuo para fornecer o composto do título que foi usado sem purificação adicional.

[00554] Etapa 2: (S)-7-(4-((2-fluoro-3-metoxipropil)amino)butil)- 3,4-di-hidro-1,8-naftiridina-1(2H)-carboxilato de terc-butila: A uma solução de 7-(4-oxobutil)-3,4-di-hidro-1,8-naftiridina-1(2H)-carboxilato de terc-butila (15 g, 49,28 mmol) em MeOH (50 ml) foi adicionada clo- ridrato de (S)-2-fluoro-3-metoxipropan-1-amina (10,61 g, 73,92 mmol), AcOH (2,82 ml, 49,28 mmol) e NaBH3CN (6,19 g, 98,56 mmol) a 0 °C e agitado à temperatura ambiente durante 12 h. A mistura resultante foi concentrada in vacuo e depois diluída com solução sat. aq. de NaHCO3 e extraída com acetato de etila. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre Na2SO4, filtrados e concentrados in vacuo. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de fase normal em sílica-gel para fornecer o composto do título. LCMS (ESI+): m/z = 396,2 (M+H)+.

[00555] Etapa 3: 7-(4-(((S)-3-(((benzilóxi)carbonil)amino)-4-metóxi- 4-oxobutil)((S)-2-fluoro-3-metoxipropil)amino)butil)-3,4-di-hidro-1,8- naftiridina-1(2H)-carboxilato de terc-butila: A uma mistura de (S)-7-(4- ((2-fluoro-3-metoxipropil)amino)butil)-3,4-di-hidro-1,8-naftiridina-1(2H)- carboxilato de terc-butila (2,00 g, 6,77 mmol) e (S)-2- (((benzilóxi)carbonil)amino)-4-oxobutanoato de metila (1,98 g, 7,45 mmol) em DCE (20 ml) foi adicionado AcOH (581 μl, 10,16 mmol) e NaBH(OAc)3 (2,15 g, 10,16 mmol) a 0 °C e a mistura resultante foi agi-tadaà temperatura ambiente durante 1 h. A mistura foi diluída com MeOH e depois concentrada in vacuo. O resíduo bruto foi diluído com DCM e solução sat. aq. de NaHCO3 e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com DCM e os extratos orgânicos combinados foram secos sobre Na2SO4, filtrados e concentrados in vacuo. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de fase normal em sílica- gel para fornecer o composto do título. LCMS (ESI+): m/z = 645,5 (M+H)+.

[00556] Etapa 4: (S)-2-(((benzilóxi)carbonil)amino)-4-(((S)-2-fluoro- 3-metoxipropil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoato de metila: 7-(4-(((S)-3- (((benzilóxi)carbonil)amino)-4-metóxi-4-oxobutil)((S)-2-fluoro-3- metoxipropil)amino)butil)-3,4-di-hidro-1,8-naftiridina-1(2H)-carboxilato de terc-butila (1,8 g, 2,79 mmol) foi retomado em 4 M de HCl em EtO- Ac (20 ml) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 15 h e depois concentrada in vacuo para fornecer o composto do título que foi usado sem purificação adicional. LCMS (ESI+): m/z = 545,4 (M+H)+.

[00557] Etapa 5: ácido (S)-2-(((benzilóxi)carbonil)amino)-4-(((S)-2- fluoro-3-metoxipropil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico: Uma mistura de (S)-2- (((benzilóxi)carbonil)amino)-4-(((S)-2-fluoro-3-cloridrato de metoxipro- pil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)butanoato de metila (500 mg, 860 μmol), em 1:1:1 THF/H2O/MeOH (3 ml) foi adicio-nado LiOH • H2O (72 mg, 1,72 mmol) e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por 1 h e depois diluída com MeOH e ajustada a pH = 6 pela adição de AcOH e depois concentrada in vacuo para fornecer o composto do título que foi usado sem purificação adicional. LCMS (ESI+): m/z = 531,4 (M+H)+.

[00558] Etapa 6: ácido (S)-2-amino-4-(((S)-2-fluoro-3- metoxipropil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico: A uma solução de acetato de ácido (S)-2- (((benzilóxi)carbonil)amino)-4-(((S)-2-fluoro-3-metoxipropil)(4-(5,6,7,8- tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)butanoico (1 g, 1,69 mmol) em i-PrOH (10 ml) foi adicionado 20% em peso de Pd(OH)2/C (238 mg) e a mistura resultante foi agitada sob uma atmosfera de H2 durante 2 h. A mistura foi filtrada e concentrada in vacuo. O resíduo bruto foi purifi-cado por HPLC prep. de fase reversa para fornecer o composto do tí-tulo. LCMS (ESI+): m/z = 397,2 (M+H)+.

[00559] Etapa 7: ácido (S)-2-((5-cianopirimidin-2-il)amino)-4-(((S)-2- fluoro-3-metoxipropil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico: A uma solução de cloridrato de ácido (S)-2- amino-4-(((S)-2-fluoro-3-metoxipropil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8- naftiridin-2-il)butil)amino)butanoico (120 mg, 277 ol) em THF (2 ml) e H2O (0,5 ml) foi adicionado NaHCO3 (70 mg, 831 μmol) e, em seguida, 2-cloropirimidina-5-carbonitrila (43 mg, 305 μmol) e a mistura resultante foi agitada a 70 °C durante 1 h e depois deixada resfriar até a temperatura ambiente. A mistura foi ajustada a pH = 6 pela adição de 1 M de solução aq. de HCl e depois concentrada in vacuo. O resíduo bruto foi purificado por HPLC prep. de fase reversa para fornecer o composto do título. LCMS (ESI+): m/z = 500,2 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 8,56 (br s, 1 H) 8,45 (br s, 1 H) 7,42 (br d, J = 7,28 Hz, 1 H) 6,52 (d, J = 7,50 Hz, 1 H) 4,75 (br d, J = 3,31 Hz, 1 H) 4,51 (t, J = 5,84 Hz, 1 H) 3,57 (d, J = 3,97 Hz, 1 H) 3,49 - 3,53 (m, 1 H)) 3,37 - 3,46 (m, 2 H) 3,33 - 3,37 (m, 3 H) 2,84 - 2,96 (m, 2 H) 2,65 - 2,83 (m, 8 H) 2,15 - 2,24 (m, 1H) 2,04 - 2,14 (m, 1 H) 1,87 - 1,94 (m, 2 H) 1,81 (br dd, J = 13,78, 6,73 Hz, 2 H) 1,58 - 1,69 (m, 2 H).

[00560] Composto 85: ácido (S)-4-(((S)-2-fluoro-3-metoxipropil)(4- (5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((5- (trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)butanoico: A uma solução de ácido (S)-2-amino-4-(((S)-2-fluoro-3-metoxipropil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8- naftiridin-2-il)butil)amino)butanoico (100 mg, 252 ol) em THF (2 ml) e H2O (0,5 ml) foi adicionado NaHCO3 (64 mg, 757 μmol) e, em seguida, 2-cloro-5-(trifluorometil)pirimidina (51 mg, 277 μmol) e a mistura resul-tante foi agitada a 70 °C durante 1 h e, em seguida, resfriada à tempe-ratura ambiente. A mistura foi ajustada a pH = 6 pela adição de 1 M de solução aq. de HCl e depois concentrada in vacuo. O resíduo bruto foi purificado por HPLC prep. de fase reversa para fornecer o composto do título. LCMS (ESI+): m/z = 543,2 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 8,64 (s, 2 H) 7,59 (d, J = 7,46 Hz, 1 H) 6,65 (d, J = 7,34 Hz, 1 H) 5,10 - 5,28 (m, 1 H) 4,79 (br s, 1 H) 3,54 - 3,74 (m, 4 H) 3,42 - 3,54 (m, 4 H) 3,40 (s, 3 H) 3,33 - 3,39 (m, 2 H) 2,75 - 2,86 (m, 4 H) 2,43 - 2,57 (m, 1 H) 2,35 (br s, 1 H) 1,74 - 2,00 (m, 6 H).

[00561] Composto 86: ácido (S)-2-((5-bromopirimidin-2-il)amino)-4- (((S)-2-fluoro-3-metoxipropil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico: cloridrato de ácido (S)-2-amino-4-(((S)-2- fluoro-3-metoxipropil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico (100 mg, 231 ol) em THF (1 ml) e H2O (0,25 ml) foi adicionado NaHCO3 (58 mg, 693 μmol) e 5-bromo-2- fluoropirimidina (49 mg, 277 μmol) e a mistura resultante foi agitada a 70 °C durante 1 h e depois deixada resfriar até a temperatura ambiente. A mistura foi ajustada a pH = 6 pela adição de 1 M de solução aq. de HCl e depois concentrada in vacuo. O resíduo bruto foi purificado por HPLC prep. de fase reversa para fornecer o composto do título. LCMS (ESI+): m/z = 553,2 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 8,24 (s, 2 H) 7,40 (d, J = 7,50 Hz, 1 H) 6,52 (d, J = 7,28 Hz, 1 H) 4,77 (br d, J = 3,53 Hz, 1 H) 4,36 (t, J = 6,17 Hz, 1 H) 3,58 (d, J = 4,41 Hz, 1 H) 3,52 (d, J = 4,19 Hz, 1 H) 3,35 - 3,44 (m, 2 H) 3,33 (s, 3 H) 2,83 - 2,95 (m, 4 H) 2,66 - 2,76 (m, 6 H) 2,05 - 2,18 (m, 2 H) 1,84 - 1,91 (m, 3 H) 1,75 - 1,83 (m, 1 H) 1,61 - 1,71 (m, 2 H).

[00562] Composto 87: ácido (S)-4-(((S)-2-fluoro-3-metoxipropil)(4- (5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((2- (trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)butanoico: cloridrato de ácido (S)-2- amino-4-(((S)-2-fluoro-3-metoxipropil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8- naftiridin-2-il)butil)amino)butanoico (100 mg, 231 ol) em THF (2 ml) e H2O (0,5 ml) adicionou-se NaHCO3 (58 mg, 693 μmol) e 4-cloro-2- (trifluorometil)pirimidina (46 mg, 254 μmol) e a mistura resultante foi agitada a 70 °C durante 1 hora e depois resfriada até a temperatura ambiente. A mistura foi ajustada a pH = 6 pela adição de 1 M de solução aq. de HCl e depois concentrada in vacuo. O resíduo bruto foi purificado por HPLC prep. de fase reversa para fornecer o composto do título. LCMS (ESI+): m/z = 543,2 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, Meta- nol-d4) δ ppm 8,06 (br d, J = 5,26 Hz, 1 H) 7,42 (d, J = 7,34 Hz, 1 H) 6,66 (br d, J = 5,62 Hz, 1 H) 6,51 (d, J = 7,34 Hz, 1 H) 4,71 - 4,78 (m, 1 H) 4,68 (br s, 1 H) 3,46 - 3,61 (m, 2 H) 3,36 - 3,44 (m, 2 H) 3,31 (s, 3 H) 2,95 (br d, J = 4,89 Hz, 2 H) 2,54 - 2,85 (m, 8 H) 2,23 (br s, 1 H) 2,06 (br d, J = 4,52 Hz, 1 H) 1,73 - 1,94 (m, 4 H) 1,51 - 1,73 (m, 2 H). ESQUEMA 8, COMPOSTO 88:

[00563] Etapa 1: 7-(4-((2,2-difluoroetil)amino)butil)-3,4-di-hidro- 1,8-naftiridina-1(2H)-carboxilato de terc-butila: A uma mistura de 2,2-difluoroetanamina (3,99 g, 49,28 mmol, 1,5 eq) em MeOH (80 ml) foi adicionado AcOH (1,88 ml, 32,85 mmol), NaBH3CN (4,13 g, 65,71 mmol) e, em seguida, uma solução de 7-(4-oxobutil)-3,4-di-hidro-1,8- naftiridina-1(2H)-carboxilato de terc-butila (10 g, 32,85 mmol) em MeOH (30 ml) a 0°C. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 3 h e depois diluída com solução aq. de NaHCO3 e concentrada in vacuo para remover os voláteis. A fase aquosa remanescente foi extraída com EtOAc e os extratos orgânicos combinados foram secos sobre Na2SO4, filtrados e concentrados in vacuo. O resíduo bruto foi purificado por HPLC de fase reversa para gerar o composto do título. LCMS (ESI+): m/z = 370,2.

[00564] Etapa 2: 7-(4-((3-(((benzilóxi)carbonil)amino)-4-metóxi-4- oxobutil)(2,2-difluoroetil)amino)butil)-3,4-di-hidro-1,8-naftiridina-1(2H)- carboxilato de (S)-terc-butila: A uma mistura de 7-(4-((2,2- difluoroetil)amino)butil)-3,4-di-hidro-1,8-naftiridina-1(2H)-carboxilato de terc-butila (5,7 g, 15,43 mmol) e 2-(((benzilóxi)carbonil)amino)-4- oxobutanoato de (S)-metila (4,50 g, 16,97 mmol) em DCE (60 ml) foi adicionado AcOH (1,32 ml, 23,14 mmol), NaBH(OAc)3 (4,90 g, 23,14 mmol) a 0 °C e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. A mistura foi diluída com solução aquosa de NaHCO3 e DCM e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com DCM e os extratos orgânicos combinados foram secos sobre Na2SO4, filtrados e concentrados in vacuo. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de fase normal em sílica-gel para fornecer o composto do título. LCMS (ESI+): m/z = 619,2.

[00565] Etapa 3: 2-(((benzilóxi)carbonil)amino)-4-((2,2- difluoroetil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoato de (S)-metila: 7-(4-((3- (((benzilóxi)carbonil)amino)-4-metóxi-4-oxobutil)(2,2- difluoroetil)amino)butil)-3,4-di-hidro-1,8-naftiridina-1(2H)-carboxilato de (S)-terc-butila (3 g, 4,85 mmol) foi diluído em HCl 4 M em EtOAc (5 ml) e agitado à temperatura ambiente por 16 h e depois concentrado in vacuo para fornecer o composto do título que foi usado sem purificação adicional. LCMS (ESI+): m/z = 519,2.

[00566] Etapa 4: ácido (S)-2-(((benzilóxi)carbonil)amino)-4-((2,2- difluoroetil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico: A uma mistura de cloridrato de 2- (((benzilóxi)carbonil)amino)-4-((2,2-difluoroetil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro- 1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)butanoato de (S)-metila (2,7 g, 4,86 mmol) em 1:1:1 THF/H2O/MeOH (25 ml) foi adicionado LiOH.H2O (408 mg, 9,73 mmol) a 0 °C e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. A mistura foi ajustada a pH = 6 pela adição de 1 M de solução aq. de HCl e concentrado in vacuo para fornecer o composto do título. LCMS (ESI+): m/z = 505,3.

[00567] Etapa 5: ácido (S)-2-amino-4-((2,2-difluoroetil)(4-(5,6,7,8- tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)butanoico: A uma solução de ácido (S)-2-(((benzilóxi)carbonil)amino)-4-((2,2-difluoroetil)(4- (5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)butanoico (2,9 g, 5,75 mmol) em MeOH (20 ml) foi adicionado 20% em peso de Pd(OH)2/C (1,29 g) e a mistura resultante foi agitada sob uma atmosfera de H2 durante 2 h. A mistura foi filtrada e concentrada in vacuo para fornecer o composto do título que foi usado sem purificação adicional. LCMS (ESI+): m/z = 371,4.

[00568] Etapa 6: ácido (S)-4-((2,2-difluoroetil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro- 1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((1-metil-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4- il)amino)butanoico: A uma mistura de ácido (S)-2-amino-4-((2,2- difluoroetil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico (110 mg, 297 μmol) e 4-cloro-1-metil-1H- pirazol[3,4-d]pirimidina (55 mg, 327 ol) em THF (2 ml) e H2O (0,5 ml) foi adicionado NaHCO3 (50 mg, 594 ol) e a mistura resultante foi agitada a 70 °C durante 1 h e em seguida, deixada resfriar até a temperatura ambiente e concentrada in vacuo. O resíduo bruto foi purificado por HPLC prep. de fase reversa para fornecer o composto do título. LCMS (ESI+): m/z = 503,3. RMN de 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 8,63 (s, 1 H) 8,49 (s, 1 H) 7,59 (br d, J = 6,61 Hz, 1 H) 6,37 - 6,71 (m, 2 H) 5,10 (br s, 1 H) 4,09 (s, 3 H) 3,86 (br t, J = 14,22 Hz, 2 H) 3,55 - 3,76 (m, 2 H) 3,36 - 3,54 (m, 4 H) 2,82 (br d, J = 5,95 Hz, 4 H) 2,54 - 2,75 (m, 2 H) 1,76 - 2,00 (m, 6 H).

[00569] Composto 89: ácido (S)-4-((2-fenoxietil)(4-(5,6,7,8-tetra- hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((5-(trifluorometil)pirimidin-2- il)amino)butanoico: ácido (S)-2-amino-4-((2-fenoxietil)(4-(5,6,7,8-tetra- hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)butanoico (100 mg, 234 μmol) em 4: 1 THF/H2O (2 ml) foi adicionado 2-cloro-5-(trifluorometil)pirimidina (47 mg, 258 μmol) e NaHCO3 (59 mg, 703 μmol) e a mistura resultante foi agitada a 70 °C durante 1 h e depois deixada a resfriar até a tempera- tura ambiente e concentrada in vacuo. O resíduo bruto foi purificado por HPLC prep. de fase reversa para fornecer o composto do título. LCMS (ESI+): m/z = 573,3 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 8,57 (s, 2 H) 7,58 (d, J = 7,34 Hz, 1 H) 7,30 (br t, J = 7,15 Hz, 2 H) 6,93 - 7,05 (m, 3 H) 6,63 (d, J = 7,21 Hz, 1 H) 4,79 (dd, J = 8,38, 5,07 Hz, 1 H) 4,38 (br s, 2 H) 3,63 - 3,78 (m, 2 H) 3,46 (br s, 3 H) 3,42 - 3,60 (m, 1 H) 3,37 (br d, J = 8,80 Hz, 2 H) 2,74 - 2,85 (m, 4 H) 2,51 - 2,62 (m, 1 H) 2,37 (br s, 1 H) 1,75 - 1,99 (m, 6 H).

[00570] Composto 90: ácido (S)-2-((1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4- il)amino)-4-((2-fenoxietil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico: A uma mistura de ácido (S)-2-amino-4-((2- fenoxietil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)butanoico (100 mg, 234 μmol) em 4:1 THF/H2O (2 ml) foi adicionado 4-cloro-1H- pirazol[3,4-d]pirimidina (40 mg, 258 μmol) e NaHCOβ (59 mg, 703 μmol) e a mistura resultante foi agitada a 70 °C durante 1 h e depois deixada resfriar até a temperatura ambiente e concentrada in vacuo. O resíduo bruto foi purificado por HPLC prep. de fase reversa para fornecer o composto do título. LCMS (ESI+): m/z = 545,0 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 8,78 (br d, J = 19,07 Hz, 1 H) 8,59 (s, 1 H) 7,58 (d, J = 7,46 Hz, 1 H) 7,25 (br t, J = 7,89 Hz, 2 H) 6,90 - 7,02 (m, 3 H) 6,64 (d, J = 7,34 Hz, 1 H) 5,29 (br s, 1 H) 4,40 (br d, J = 5,01 Hz, 2 H) 3,73 (br s, 2 H) 3,48 - 3,68 (m, 4 H) 3,42 (br t, J = 7,76 Hz, 2 H) 2,75 - 2,85 (m, 4 H) 2,71 (br s, 1 H) 2,54 (br s, 1 H) 1,88 - 2,03 (m, 4 H) 1,71 - 1,87 (m, 2 H).

[00571] Composto 91: ácido (S)-2-((6-(1H-pirazol-1-il)pirimidin-4- il)amino)-4-((2-fenoxietil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico: A uma solução de cloridrato de ácido (S)-2- amino-4-((2-fenoxietil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico (100 mg, 216 μmol) em DMA (2 ml) foi adicionado DIPEA (188 μl, 1,08 mmol) e, em seguida, 4-cloro-6-(1H-pirazol- 1-il)pirimidina (43 mg, 238 μmol) e a mistura resultante foi agitada a 70 °C durante 1 h e depois deixada resfriar à temperatura ambiente e concentrada in vacuo. O resíduo bruto foi purificado por HPLC prep. de fase reversa para fornecer o composto do título. LCMS (ESI+): m/z = 571,3 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 8,46 (d, J = 2,44 Hz, 1 H) 8,23 (br s, 1 H) 7,72 (d, J = 0,98 Hz, 1 H) 7,24 (br s, 1 H) 7,12 (dd, J = 8,56, 7,46 Hz, 2 H) 6,78 - 6,89 (m, 4 H) 6,51 (dd, J = 2,57, 1,71 Hz, 1 H) 6,46 (d, J = 7,34 Hz, 1 H) 4,56 (br s, 1 H) 4,12 - 4,22 (m, 2 H) 3,08 - 3,29 (m, 7 H) 2,54 - 2,74 (m, 5 H) 2,20 - 2,35 (m, 1 H) 2,04 - 2,16 (m, 1 H) 1,73 - 1,88 (m, 6 H).

[00572] Composto 92: ácido (S)-4-((2-fenoxietil)(4-(5,6,7,8-tetra- hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((2-(trifluorometil)pirimidin-4- il)amino)butanoico: A uma mistura de ácido (S)-2-amino-4-((2- fenoxietil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)butanoico (100 mg, 234 μmol) em 4:1 THF/H2O (2 ml) foi adicionado 4-cloro-2- (trifluorometil)pirimidina (47 mg, 258 μmol) e NaHCO3 (59 mg, 703 μmol) e a mistura resultante foi agitada a 70 °C durante 1 h e, em seguida, deixada resfriar até a temperatura ambiente e concentrou-se in vacuo. O resíduo bruto foi purificado por HPLC prep. de fase reversa para fornecer o composto do título. LCMS (ESI+): m/z = 573,2 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 8,21 (br d, J = 5,75 Hz, 1 H) 7,57 (d, J = 7,34 Hz, 1 H) 7,30 (t, J = 7,89 Hz, 2 H) 6,92 - 7,07 (m, 3 H) 6,81 (d, J = 6,11 Hz, 1 H) 6,63 (d, J = 7,21 Hz, 1 H) 4,81 - 4,85 (m, 1 H) 4,38 (br t, J = 4,22 Hz, 2 H) 3,70 (br d, J = 3,91 Hz, 2 H) 3,34 - 3,60 (m, 6 H) 2,72 - 2,87 (m, 4 H) 2,49 - 2,63 (m, 1 H) 2,28 - 2,44 (m, 1 H) 1,72 - 2,03 (m, 6 H).

[00573] Composto 93: ácido (S)-4-((2-fenoxietil)(4-(5,6,7,8-tetra- hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((6-fenilpirimidin-4- il)amino)butanoico: A uma mistura de ácido (S)-2-amino-4-((2- fenoxietil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridina-2- il)butil)amino)butanoico (100 mg, 234 μmol) em 4:1 THF/H2O (2 ml) foi adicionado 4-cloro-6-fenilpirimidina (49 mg, 258 μmol) e NaHCOβ (59 mg, 703 μmol) e a mistura resultante foi agitada a 70 °C durante 1 h e depois deixada a resfriar até a temperatura ambiente e concentrada in vacuo. O resíduo bruto foi purificado por HPLC prep. de fase reversa para fornecer o composto do título. LCMS (ESI+): m/z = 581,3 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 8,74 (s, 1 H) 7,83 (br d, J = 7,21 Hz, 2 H) 7,62 - 7,74 (m, 3 H) 7,57 (d, J = 7,34 Hz, 1 H) 7,18 - 7,31 (m, 3 H) 6,93 - 7,03 (m, 3 H) 6,64 (d, J = 7,34 Hz, 1 H) 5,09 (br s, 1 H) 4,40 (br s, 2 H) 3,47 - 3,73 (m, 4 H)) 3,38 - 3,46 (m, 2 H) 2,80 (q, J = 5,87 Hz, 4 H) 2,65 (br s, 1 H) 2,45 (br s, 1 H) 1,87 - 2,00 (m, 4 H).

[00574] Composto 94: ácido (S)-4-((2-fenoxietil)(4-(5,6,7,8-tetra- hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((2-(piridin-3-il)quinazolin-4- il)amino)butanoico: A uma solução de cloridrato de ácido (S)-2-amino- 4-((2-fenoxietil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico (100 mg, 216 μmol) em DMA (2 ml) foi adicionado DIPEA (188 μl, 1,08 mmol) e depois 4-cloro-2-(piridin-3- il)quinazolina (57 mg, 238 μmol) e a mistura resultante foi agitada a 70 °C durante 1 h e depois deixada resfriar até a temperatura ambiente e concentrada in vacuo. O resíduo bruto foi purificado por HPLC prep. de fase reversa para fornecer o composto do título. LCMS (ESI+): m/z = 632,3 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 9,52 (d, J = 1,35 Hz, 1 H) 8,78 (dt, J = 7,98, 1,88 Hz, 1 H) 8,58 (dd, J = 4,89, 1,71 Hz, 1 H) 8,03 (d, J = 8,44 Hz, 1 H) 7,77 - 7,84 (m, 1 H) 7,68 - 7,76 (m, 1 H) 7,46 (dd, J = 7,58, 4,52 Hz, 1 H) 7,35 (t, J = 8,13 Hz, 1 H) 7,19 (d, J = 6,97 Hz, 1 H) 7,01 - 7,09 (m, 2 H) 6,79 (t, J = 7,34 Hz, 1 H) 6,71 (d, J = 7,82 Hz, 2 H) 6,36 (d, J = 7,21 Hz, 1 H) 5,00 (t, J = 5,93 Hz, 1 H) 4,10 - 4,21 (m, 2 H) 2,81 - 3,27 (m, 8 H) 2,60 (br d, J = 6,72 Hz, 4 H) 2,46 (br s, 1 H) 2,29 (br dd, J = 15,04, 4,89 Hz, 1 H) 1,70 - 1,90 (m, 6 H).

[00575] Composto 95: ácido (S)-4-((2,2-difluoroetil)(4-(5,6,7,8-tetra- hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((5-(trifluorometil)pirimidin-2- il)amino)butanoico: A uma mistura de ácido (S)-2-amino-4-((2,2- difluoroetil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico (160 mg, 432 μmol) e 2-cloro-5- (trifluorometil)pirimidina (87 mg, 475 μmol) em H2O (0,5 ml) e THF (2 ml) foi adicionado NaHCO3 (73 mg, 864 μmol) e a mistura resultante foi agitada a 70 °C durante 1 h e depois deixada resfriar até a temperatura ambiente e concentrada in vacuo. O resíduo bruto foi purificado por HPLC prep. de fase reversa para fornecer o composto do título. LCMS (ESI+): m/z = 517,2. RMN de 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 8,62 (s, 2 H) 7,60 (d, J = 7,50 Hz, 1 H) 6,65 (d, J = 7,28 Hz, 1 H) 6,33 - 6,64 (m, 1 H) 4,78 (dd, J = 8,49, 5,18 Hz, 1 H) 3,83 (td, J = 15,05, 3,42 Hz, 2 H) 3,35 - 3,62 (m, 6 H) 2,76 - 2,88 (m, 4 H) 2,46 - 2,59 (m, 1 H) 2,30 - 2,43 (m, 1 H) 1,74 - 2,02 (m, 6 H).

[00576] Composto 96: ácido (S)-2-((5-bromopirimidin-2-il)amino)-4- ((2,2-difluoroetil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico. A uma mistura de ácido (S)-2-amino-4-((2,2- difluoroetil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico (160 mg, 432 μmol) e 5-bromo-2- cloropirimidina (84 mg, 475 μmol) em THF (2 ml), H2O (0,5 ml) foi adicionado NaHCO3 (73 mg, 864 μmol) e a mistura resultante foi agitada a 70 °C durante 1 h e depois deixada resfriar até a temperatura ambiente e concentrada in vacuo. O resíduo bruto foi purificado por HPLC prep. de fase reversa para fornecer o composto do título. LCMS (ESI+): m/z = 527,1. RMN de 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 8,55 (s, 2 H) 7,59 (d, J = 7,28 Hz, 1 H) 6,32 - 6,71 (m, 2 H) 4,73 (dd, J = 8,38, 5,07 Hz, 1 H) 3,82 (td, J = 14,88, 3,31 Hz, 2 H) 3,35 - 3,60 (m, 6 H) 2,75 - 2,85 (m, 4 H) 2,46 - 2,60 (m, 1 H) 2,29 - 2,43 (m, 1 H) 1,74 - 2,00 (m, 6 H).

[00577] Composto 97: ácido (S)-4-((2,2-difluoroetil)(4-(5,6,7,8-tetra- hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((2-(trifluorometil)pirimidin-4- il)amino)butanoico: A uma mistura de ácido (S)-2-amino-4-((2,2- difluoroetil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico (160 mg, 432 μmol) e 4-cloro-2- (trifluorometil)pirimidina (87 mg, 475 μmol) em THF (2 ml), H2O (0,5 ml) foi adicionado NaHCO3 (73 mg, 864 μmol) e a mistura resultante foi agitada a 70 °C durante 1 h e, em seguida, deixada resfriar até a temperatura ambiente e concentrou-se in vacuo. O resíduo bruto foi purificado por HPLC prep. de fase reversa para fornecer o composto do título. LCMS (ESI+): m/z = 517,2. RMN de 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 8,29 (br d, J = 6,39 Hz, 1 H) 7,60 (d, J = 7,50 Hz, 1 H) 6,98 - 7,09 (m, 1 H) 6,31 - 6,70 (m, 2 H) 4,85 - 4,91 (m, 1 H) 3,83 (td, J = 14,94, 3,20 Hz, 2 H) 3,36 - 3,64 (m, 6 H) 2,76 - 2,85 (m, 4 H) 2,49 - 2,62 (m, 1 H) 2,33 - 2,46 (m, 1 H) 1,75 - 1,99 (m, 6 H).

[00578] Composto 98: ácido (S)-2-((6-(1H-pirazol-1-il)pirimidin-4- il)amino)-4-((2,2-difluoroetil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico: A uma mistura de ácido (S)-2-amino-4-((2,2- difluoroetil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico (100 mg, 270 μmol) e 4-cloro-6-(1H-pirazol-1- il)pirimidina (54 mg, 297 μmol) em DMA (2 ml) foi adicionado DIPEA (235 μl, 1,35 mmol) e a mistura resultante foi agitada a 70 °C durante 1 h e depois deixada resfriar até a temperatura ambiente e concentrada in vacuo. O resíduo bruto foi purificado por HPLC prep. de fase reversa para fornecer o composto do título. LCMS (ESI+): m/z = 515,2. RMN de 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 8,61 (br s, 2 H) 7,93 (s, 1 H) 7,59 (d, J = 7,28 Hz, 1 H) 7,31 (br s, 1 H) 6,35 - 6,74 (m, 3 H) 4,98 (br s, 1 H) 3,85 (td, J = 14,99, 3,31 Hz, 2 H) 3,39 - 3,66 (m, 6 H) 2,75 - 2,87 (m, 4 H) 2,36 - 2,70 (m, 2 H) 1,75 - 2,01 (m, 6 H).

[00579] Composto 99: ácido (S)-4-((2,2-difluoroetil)(4-(5,6,7,8-tetra- hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((2-(piridin-3-il)quinazolin-4- il)amino)butanoico: A uma mistura de ácido (S)-2-amino-4-((2,2- difluoroetil) (4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico (100 mg, 270 μmol) e 4-cloro-2-(piridin-3- il)quinazolina (72 mg, 297 μmol) em DMA (2 ml) foi adicionado DPIEA (235 μl, 1,35 mmol) e a mistura resultante foi agitada a 70°C durante 1 h e depois deixada a resfriar até a temperatura ambiente e concentrada in vacuo. O resíduo bruto foi purificado por HPLC prep. de fase reversa para fornecer o composto do título. LCMS (ESI+): m/z = 576,3. RMN de 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 9,88 (d, J = 1,76 Hz, 1 H) 9,52 (d, J = 8,38 Hz, 1 H) 9,16 (d, J = 5,51 Hz, 1 H) 8,73 (d, J = 8,38 Hz, 1 H) 8,35 (dd, J = 8,27, 5,84 Hz, 1 H) 8,12 - 8,21 (m, 2 H) 7,88 - 7,96 (m, 1 H) 7,59 (d, J = 7,28 Hz, 1 H) 6,36 - 6,69 (m, 2 H) 5,54 (dd, J = 8,60, 5,51 Hz, 1 H) 3,59 - 3,93 (m, 4 H) 3,40 - 3,54 (m, 4 H) 2,65 - 2,88 (m, 6 H) 1,75 - 2,01 (m, 6 H).

[00580] Composto 100: ácido (S)-4-(((R)-2-metoxipropil)(4-(5,6,7,8- tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((2-(piridin-3-il)quinazolin-4- il)amino)butanoico: A uma mistura de ácido (S)-2-amino-4-(((R)-2- metoxipropil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico (100 mg, 264 μmol) em DMA (2 ml) foi adicionado DIPEA (171 mg, 1,32 mmol) e 4-cloro-2-(piridin-3-il)quinazolina (70 mg, 291 μmol) e a mistura resultante foi aquecida a 100 °C durante 2 h e depois deixada resfriar à temperatura ambiente e concentrada in vacuo. O resíduo bruto resultante foi purificado por HPLC prep. de fase reversa para fornecer o composto do título. LCMS (ESI+): m/z = 584,3 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 9,57 (s, 1 H) 8,85 (br d, J = 7,95 Hz, 1 H) 8,63 (d, J = 4,40 Hz, 1 H) 8,16 (d, J = 8,19 Hz, 1 H) 7,77 - 7,90 (m, 2 H) 7,51 - 7,59 (m, 2 H) 7,12 (br d, J = 7,34 Hz, 1 H) 6,32 (d, J = 7,21 Hz, 1 H) 3,75 (br s, 1 H) 3,37 - 3,49 (m, 1 H) 3,27 (s, 5 H) 2,88 - 3,25 (m, 6 H) 2,64 (br t, J = 5,93 Hz, 2 H) 2,45 - 2,57 (m, 3 H) 2,32 (br dd, J = 14,79, 5,14 Hz, 1 H) 1,77 - 1,86 (m, 2 H) 1,71 (br s, 4 H) 1,10 - 1,20 (m, 3 H). ESQUEMA 9, COMPOSTO 101:

[00581] Etapa 1: N-(2-(metilsulfonil)etil)-4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8- naftiridin-2-il)butanamida: A uma mistura de ácido 4-(5,6,7,8-tetra- hidro-1,8-naftiridin-2-il)butanoico (20 g, 63,56 mmol) em DCM (400 ml) foi adicionado CDI (11,34 g, 69,92 mmol) a 0°C e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por 1 h, momento em que, cloridra- to de 2-(metilsulfonil)etanamina (11,16 g, 69,92 mmol) foi adicionado e agitado à temperatura ambiente durante mais 2 h. A mistura foi diluída com H2O e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com DCM e os extratos orgânicos combinados foram secos sobre Na2SO4, filtrados e concentrados in vacuo. O resíduo bruto foi redis- solvido em EtOAc (80 ml) e depois aquecido ao refluxo, momento em que hexanos (20 ml) foram adicionados e a mistura foi resfriada à temperatura ambiente causando a formação de um precipitado. O sólido foi filtrado e o filtrado foi concentrado in vacuo para fornecer o composto do título. LCMS (ESI+): m/z = 325,9 (M+H)+.

[00582] Etapa 2: N-(2-(metilsulfonil)etil)-4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8- naftiridin-2-il)butan-1-amina: A uma solução de LiAlH4 (1,28 g, 33,80 mmol) em THF (20 ml) a 0 °C foi adicionada N-(2-(metilsulfonil)etil)-4- (5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butanamida (5 g, 15,36 mmol) e a mistura resultante foi aquecida ao refluxo durante 12 h e, em seguida, resfriada à temperatura ambiente. A mistura cuidadosamente neutralizada pela adição de H2O (1,3 ml), 1 M solução aq. de NaOH (1,3 ml), depois com H2O (1,3 ml) de novo, seguido de secagem sobre MgSO4. A mistura foi filtrada e concentrada sob pressão reduzida para fornecer o composto do título que foi usado sem purificação adicional. LCMS (ESI+): m/z = 311,9 (M+H)+.

[00583] Etapa 3: 2-(((benzilóxi)carbonil)amino)-4-((2- (metilsulfonil)etil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoato de (S)-metila: A uma mistura de N-(2- (metilsulfonil)etil)-4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butano-1- amina (3 g, 9,63 mmol) e 2-(((benzilóxi)carbonil)amino)-4- oxobutanoato de (S)-metila (2,56 g, 9,63 mmol) em DCE (30 ml) a 0 °C foi adicionado AcOH (862 μl, 14,45 mmol) e depois NaBH(OAc)3 (3,06 g, 14,45 mmol) e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura foi diluída com MeOH e depois concentrada sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi absorvido em DCM e solução aq. de NaHCO3 e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com DCM e os extratos orgânicos combinados foram secos sobre Na2SO4, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de fase normal em sílica-gel para fornecer o composto do título. LCMS (ESI+): m/z = 561,4 (M+H)+.

[00584] Etapa 4: ácido (S)-2-(((benzilóxi)carbonil)amino)-4-((2- (metilsulfonil)etil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico: A uma mistura de 2- (((benzilóxi)carbonil)amino)-4-((2-(metilsulfonil)etil)(4-(5,6,7,8-tetra- hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino) butanoato de (S)-metila (1 g, 1,78 mmol) em 1:1:1 THF/MeOH/H2O (9 ml) foi adicionado LiOH.H2O (150 mg, 3,57 mmol) e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. A mistura foi ajustada a pH = 6 pela adição de 1 M de solução aq. de HCl e depois concentrado in vacuo para fornecer o composto do título que foi usado sem purificação adicional. LCMS (ESI+): m/z = 547,2 (M+H)+.

[00585] Etapa 5: ácido (S)-2-amino-4-((2-(metilsulfonil)etil)(4- (5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)butanoico: A uma solução de cloridrato de ácido (S)-2-(((benzilóxi)carbonil)amino)-4-((2- (metilsulfonil)etil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico (1 g, 1,71 mmol) em i-PrOH (20 ml) foram adi-cionados 20% em peso de Pd(OH)2/C (241 mg) e a mistura resultante foi agitada sob uma atmosfera de H2 durante 12 h. A mistura foi filtrada e concentrada in vacuo para fornecer o composto do título que foi usado sem purificação adicional. LCMS (ESI+): m/z = 413,1 (M+H)+.

[00586] Etapa 6: ácido (S)-2-((1-metil-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4- il)amino)-4-((2-(metilsulfonil)etil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico: A uma mistura de ácido (S)-2-amino-4-((2- (metilsulfonil)etil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico (100 mg, 242) em THF (2 ml) e H2O (0,5 ml) foi adicionado NaHCO3 (61 mg, 727) seguido por 4-cloro-1-metil-1H- pirazol[3,4-d]pirimidina (49 mg, 291 μmol) e a mistura resultante foi agitada a 70 °C durante 18 h e, em seguida, deixada resfriar até a temperatura ambiente e, em seguida, foi ajustada para pH = 6 pela adição de 1 M de solução aq. de HCl e depois concentrado in vacuo. O resíduo bruto foi purificado por HPLC prep. de fase reversa para fornecer o composto do título. LCMS (ESI+): m/z = 545,2 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 8,61 (s, 1H) 8,50 (s, 1H) 7,59 (d, J = 7,28 Hz, 1 H) 6,67 (d, J = 7,50 Hz, 1 H) 5,10 (br dd, J = 8,05, 5,18 Hz, 1 H) 4,10 (s, 3 H) 3,70 - 3,90 (m, 4 H) 3,53 - 3,68 (m, 2 H) 3,49 - 3,53 (m, 2 H)) 3,35 - 3,43 (m, 2 H) 3,13 (s, 3 H) 2,77 - 2,86 (m, 4 H) 2,53 - 2,77 (m, 2 H) 1,77 - 2,00 (m, 6 H).

[00587] Composto 102: ácido (S)-4-((2-(metilsulfonil)etil)(4-(5,6,7,8- tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((5-(trifluorometil)pirimidin-2- il)amino)butanoico: A uma solução de ácido (S)-2-amino-4-((2- (metilsulfonil)etil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico (100 mg, 242 μmol) em THF (2 ml) e H2O (0,5 ml) foi adicionado NaHCO3 (61 mg, 727 μmol) seguido por 2-cloro-5- (trifluorometil)pirimidina (53 mg, 291 μmol) e a mistura resultante foi agitada a 70 °C durante 18 h e depois deixada resfriar até a temperatura ambiente e depois ajustada a pH = 6 pela adição de 1 M aq. HCl e depois concentrado in vacuo. O resíduo bruto foi purificado por HPLC prep. de fase reversa para fornecer o composto do título. LCMS (ESI+): m/z = 559,2 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 8,60 (s, 2 H) 7,59 (br d, J = 7,21 Hz, 1 H) 6,65 (d, J = 7,34 Hz, 1 H) 4,77 (br dd, J = 8,01, 4,95 Hz, 1 H) 3,67 - 3,82 (m, 4 H) 3,49 - 3,54 (m, 2 H) 3,32 - 3,49 (m, 4 H) 3,13 (s, 3 H) 2,75 - 2,86 (m, 4 H) 2,46 - 2,58 (m, 1 H) 2,36 (br s, 1 H) 1,92 - 1,99 (m, 2 H) 1,84 (br s, 4 H).

[00588] Composto 103: ácido (S)-2-((5-bromopirimidin-2-il)amino)-4- ((2-(metilsulfonil)etil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico: A uma mistura de ácido (S)-2-amino-4-((2- (metilsulfonil)etil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico (100 mg, 242 μmol) em THF (2 ml) e H2O (0,5 ml) foi adicionado NaHCO3 (61 mg, 727 μmol), seguido por 5-bromo-2- cloro-pirimidina (51 mg, 291 μmol) e a mistura resultante foi agitada a 70 °C durante 18 h e, em seguida, deixada resfriar à temperatura ambiente e, em seguida, ajustada a pH = 6 pela adição de 1 M de solução aq. de HCl e depois concentrado in vacuo. O resíduo bruto foi purificado por HPLC prep. de fase reversa para fornecer o composto do título. LCMS (ESI+): m/z = 569,0 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 8,44 - 8,56 (m, 2 H) 7,59 (d, J = 7,28 Hz, 1 H) 6,66 (d, J = 7,28 Hz, 1 H) 4,68 - 4,77 (m, 1 H) 3,68 - 3,82 (m, 4 H) 3,49 - 3,55 (m, 2 H) 3,32 - 3,49 (m, 4 H) 3,13 (s, 3 H) 2,76 - 2,87 (m, 4 H) 2,46 - 2,58 (m, 1 H) 2,28 - 2,43 (m, 1 H) 1,96 (q, J = 5,90 Hz, 2 H) 1,83 (br s, 4 H).

[00589] Composto 104: ácido (S)-4-((2-(metilsulfonil)etil)(4-(5,6,7,8- tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((2-(trifluorometil)pirimidin-4- il)amino)butanoico: A uma mistura de ácido (S)-2-amino-4-((2- (metilsulfonil)etil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico (100 mg, 242 μmol) em THF (2 ml) e H2O (0,5 ml) foi adicionado NaHCO3 (61 mg, 727 μmol) seguido por 4-cloro-2- (trifluorometil)pirimidina (53 mg, 291 μmol) e a mistura resultante foi agitada a 70 °C durante 18 h e, em seguida, deixada resfriar à tempe-ratura ambiente e, em seguida, ajustada a pH = 6 pelo adição de 1 M soluçaõ aq. de HCl e depois concentrado in vacuo. O resíduo bruto foi purificado por HPLC prep. de fase reversa para fornecer o composto do título. LCMS (ESI+): m/z = 559,1 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 8,26 (br d, J = 5,95 Hz, 1 H) 7,59 (d, J = 7,28 Hz, 1 H) 6,92 (d, J = 6,39 Hz, 1 H) 6,65 (d, J = 7,50 Hz, 1 H) 4,83 - 4,87 (m, 1 H) 3,69 - 3,80 (m, 4 H) 3,49 - 3,53 (m, 2 H) 3,32 - 3,49 (m, 4 H) 3,12 (s, 3 H) 2,81 (dt, J = 12,29, 6,31 Hz, 4 H) 2,48 - 2,59 (m, 1 H) 2,30 - 2,42 (m, 1 H) 1,92 - 2,00 (m, 2 H) 1,83 (br s, 4 H).

[00590] Composto 105: ácido (S)-4-(((S)-2-fluoro-3-metoxipropil)(4- (5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((1-metil-1H- pirazol[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)butanoico: A uma solução de cloridra- to de ácido (S)-2-amino-4-(((S)-2-fluoro-3-metoxipropil)(4-(5,6,7,8-tetra- hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)butanoico (100 mg, 231 μmol) em THF (2 ml) e H2O (0,5 ml) foi adicionado NaHCO3 (58 mg, 693 μmol), e em seguida 4-cloro-1-metil-1H-pirazol[3,4-d]pirimidina (43 mg, 254 μmol) e a mistura resultante foi agitada a 70 °C durante 1 h e depois deixada resfriar até a temperatura ambiente. A mistura foi ajustada a pH = 6 pela adição de 1 M de solução aq. de HCl e depois concentrada in vacuo. O resíduo bruto foi purificado por HPLC prep. de fase reversa para fornecer o composto do título. LCMS (ESI+): m/z = 529,3 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 8,63 (s, 1 H) 8,50 (s, 1 H) 7,59 (d, J = 7,28 Hz, 1 H) 6,67 (d, J = 7,50 Hz, 1 H) 5,15 - 5,34 (m, 1 H) 5,08 (br dd, J = 8,49, 5,40 Hz, 1 H) 4,10 (s, 3 H) 3,63 - 3,74 (m, 4 H) 3,49 - 3,63 (m, 4 H) 3,41 (s, 5 H) 2,76 - 2,88 (m, 4 H) 2,55 - 2,73 (m, 2 H) 1,75 - 2,02 (m, 6 H). ESQUEMA 10, COMPOSTO 106:

[00591] Etapa 1: ácido (S)-2-((5-bromopirimidin-4-il)amino)-4-(((R)- 2-metoxipropil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico: A uma solução de cloridrato de ácido (S)-2- amino-4-(((R)-2-metoxipropil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico (200 mg, 482 μmol) e 5-bromo-4- cloropirimidina (102 mg, 530 μmol) em THF (4 ml) e H2O (1 ml) foi adicionado NaHCO3 (202 mg, 2,4 mmol) e a mistura resultante foi agitada a 70 °C durante 2 h e, em seguida, resfriada à temperatura ambiente e concentrada in vacuo para fornecer o composto do título que foi usado sem purificação adicional. LCMS (ESI+): m/z = 535,3 (M+H)+.

[00592] Etapa 2: ácido (S)-4-(((R)-2-metoxipropil)(4-(5,6,7,8-tetra- hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-(pirimidin-4- ilamino)butanoico: A uma solução de ácido (S)-2-((5-bromopirimidin- 4-il)amino)-4-(((R)-2-metoxipropil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico (150 mg, 280 μmol) em MeOH (2 ml) foi adici-onado 10% em peso de Pd/C (297 mg) e a mistura resultante foi agitada sob uma atmosfera de H2 durante 15 h. A mistura foi filtrada e con-centradain vacuo. O resíduo bruto foi purificado por HPLC prep. de fase reversa para fornecer o composto do título. LCMS (ESI+): m/z = 457,3 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 8,41 (s, 1 H) 8,03 (br d, J = 6,11 Hz, 1 H) 7,21 (d, J = 7,34 Hz, 1 H) 6,63 (br d, J = 5,99 Hz, 1 H) 6,43 (d, J = 7,34 Hz, 1 H) 4,43 (br s, 1 H) 3,76 (br s, 1 H) 3,37 - 3,42 (m, 3 H) 3,35 (s, 3 H) 2,91 - 3,18 (m, 5 H) 2,72 (t, J = 6,11 Hz, 2 H) 2,60 (br s, 2 H) 2,21 - 2,34 (m, 1 H) 2,03 - 2,15 (m, 1 H) 1,89 (dt, J = 11,74, 5,99 Hz, 2 H) 1,73 (br s, 4 H) 1,20 (d, J = 6,11 Hz, 3 H).

[00593] Composto 107: ácido (S)-4-((2-(metilsulfonil)etil)(4-(5,6,7,8- tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((2-(piridin-3-il)quinazolin-4- il)amino)butanoico: A uma solução de ácido (S)-2-amino-4-((2- (metilsulfonil)etil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico (100 mg, 242 μmol) em DMA (2 ml) foi adicionado DIPEA (210 μl, 1,21 mmol) e 4-cloro-2-(piridin-3-il)quinazolina (59 mg, 242 μmol e a mistura resultante foi agitada a 100 °C durante 2 h e depois deixada resfriar até a temperatura ambiente e depois concentrada in vacuo. O resíduo bruto foi purificado por HPLC prep. de fase reversa para fornecer o composto do título.). LCMS (ESI+): m/z = 618,3 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 9,57 (d, J = 1,47 Hz, 1 H) 8,84 (dt, J = 8,04, 1,85 Hz, 1 H) 8,61 (dd, J = 4,89, 1,71 Hz, 1 H) 8,12 (d, J = 7,70 Hz, 1 H) 7,83 - 7,88 (m, 1 H) 7,76 - 7,82 (m, 1 H) 7,48 - 7,55 (m, 2 H) 7,34 (d, J = 7,34 Hz, 1 H) 6,45 (d, J = 7,34 Hz, 1 H) 5,05 (t, J = 6,05 Hz, 1 H) 3,26 - 3,31 (m, 2 H) 3,24 (t, J = 5,56 Hz, 2 H) 3,01 - 3,17 (m, 2 H) 2,84 - 2,93 (m, 4 H) 2,61 - 2,77 (m, 7 H) 2,36 - 2,46 (m, 1 H) 2,22 - 2,32 (m, 1 H) 1,76 - 1,91 (m, 4 H) 1,57 - 1,72 (m, 2 H).

[00594] Composto 108: ácido (S)-2-((6-(1H-pirazol-1-il)pirimidin-4- il)amino)-4-(((S)-2-fluoro-3-metoxipropil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8- naftiridin-2-il)butil)amino)butanoico: A uma mistura de 4-cloro-6-(1H- pirazol-1-il)pirimidina (50 mg, 277 μmol) em DMA (2 ml) e foi adicionado DIPEA (201 μl, 1,15 mmol) em seguida cloridrato de ácido (S)-2- amino-4-(((S)-2-fluoro-3-metoxipropil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8- naftiridin-2-il)butil)amino)butanoico (100 mg, 231 μmol) e a mistura resultante foi agitada a 70 °C durante 18 h e, em seguida, deixada resfriarà temperatura ambiente e então ajustada a pH = 6 pela adição de 1 M solução aq. de HCl e depois concentrado in vacuo. O resíduo bruto foi purificado por HPLC prep. de fase reversa para fornecer o composto do título. LCMS (ESI+): m/z = 541,3 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 8,49 (br s, 1 H) 8,28 (br s, 1 H) 7,72 (s, 1 H) 7,26 (br s, 1 H) 6,87 (s, 1 H) 6,42 - 6,53 (m, 2 H) 4,76 (br s, 1 H) 4,66 (br s, 1 H) 3,46 - 3,59 (m, 2 H) 3,32 - 3,32 (m, 3 H) 2,90 (br s, 2 H) 2,65 (br d, J = 6,60 Hz, 10 H) 2,19 (br s, 1 H) 2,09 (br d, J = 5,01 Hz, 1 H) 1,82 (br s, 4 H) 1,62 (br d, J = 6,72 Hz, 2 H).

[00595] Composto 109: ácido (S)-4-(((S)-2-fluoro-3-metoxipropil)(4- (5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((2-(piridin-3- il)quinazolin-4-il)amino)butanoico: A uma mistura de 4-cloro-2-(piridin- 3-il)quinazolina (67 mg, 277 μmol) em DMA (2 ml) e foi adicionado DIPEA (201 μl, 1,15 mmol), em seguida cloridrato de ácido (S)-2-amino- 4-(((S)-2-fluoro-3-metoxipropil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico (100 mg, 231 μmol) e a mistura resultante foi agitada a 70 °C durante 18 h e, em seguida, deixada resfriar até rt e depois ajustado para pH = 6 pela adição de 1 M de solução aq. de HCl e depois concentrado in vacuo. O resíduo bruto foi purificado por HPLC prep. de fase reversa para fornecer o composto do título. LCMS (ESI+): m/z = 602,3 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 9,56 (d, J = 1,47 Hz, 1 H) 8,83 (dt, J = 8,04, 1,85 Hz, 1 H) 8,60 (dd, J = 4,89, 1,59 Hz, 1 H) 8,07 (d, J = 8,19 Hz, 1 H) 7,81 - 7,85 (m, 1 H) 7,73 - 7,79 (m, 1 H) 7,44 - 7,52 (m, 2 H) 7,25 (d, J = 7,21 Hz, 1 H) 6,39 (d, J = 7,34 Hz, 1 H) 5,09 (br t, J = 5,69 Hz, 1 H) 4,79 (br s, 1 H) 3,40 - 3,59 (m, 2 H) 3,22 (s, 3 H) 3,10 - 3,16 (m, 2 H) 3,03 (dt, J = 14,03, 9,00 Hz, 2 H) 2,80 - 2,89 (m, 1 H) 2,67 - 2,76 (m, 2 H) 2,58 - 2,66 (m, 5 H) 2,37 - 2,45 (m, 1 H) 2,21 - 2,29 (m, 1 H) 1,79 - 1,92 (m, 2 H) 1,74 (br dd, J = 12,53, 5,81 Hz, 3 H) 1,59 - 1,66 (m, 1 H).

[00596] Composto 110: ácido (S)-4-(((S)-2-fluoro-3-metoxipropil)(4- (5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((5-fenilpirimidin-4- il)amino)butanoico: A uma solução de ácido (S)-2-((5-bromopirimidin-4- il)amino)-4-(((S)-2-fluoro-3-metoxipropil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8- naftiridin-2-il)butil)amino)butanoico (200 mg, 361 μmol) e ácido fenil- borônico (53 mg, 434 μmol) em 1,4-dioxano (2 ml) e H2O (1 ml) foi adi-cionado Pd(dppf)Cl2 (26 mg, 36 μmol) e K2CO3 (50 mg, 361 μmol) e a mistura resultante foi agitada a 100 °C durante 1 h e depois deixada resfriar até a temperatura ambiente e depois concentrada in vacuo. O resíduo bruto foi purificado por HPLC prep. de fase reversa para fornecer o composto do título. LCMS (ESI+): m/z = 551,3 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 8,84 (s, 1 H) 8,21 (s, 1 H) 7,56 - 7,63 (m, 6 H) 6,65 (d, J = 7,34 Hz, 1 H) 5,09 - 5,28 (m, 2 H) 3,70 (br d, J = 3,42 Hz, 1 H) 3,54 - 3,68 (m, 3 H) 3,48 - 3,53 (m, 3 H) 3,39 (s, 3 H) 3,34 (br s, 3 H) 2,80 (dt, J = 12,81, 6,37 Hz, 4 H) 2,58 (br t, J = 11,98 Hz, 1 H) 2,39 (br d, J = 6,24 Hz, 1 H) 1,94 (q, J = 5,90 Hz, 2 H) 1,80 (br s, 4 H).

[00597] Composto 111: ácido (S)-2-((5-cianopirimidin-2-il)amino)-4- ((2-fenoxietil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico: A uma mistura de ácido (S)-2-amino-4-((2- fenoxietil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)butanoico (100 mg, 234 μmol) em 4:1 THF/H2O (2 ml) foi adicionado 2- cloropirimidina-5-carbonitrila (36 mg, 258 μmol) e NaHCO3 (59 mg, 703 μmol) e a mistura resultante foi agitada a 70 °C durante 1 h e depois deixada resfriar até a temperatura ambiente e depois ajustada a pH = 6 pela adição de 1 M de solução aq. de HCl e depois concentrado in vacuo. O resíduo bruto foi purificado por HPLC prep. de fase reversa para fornecer o composto do título. LCMS (ESI+): m/z = 530,2 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 8,43 (br s, 1 H) 8,35 (br s, 1 H) 7,33 (d, J = 7,34 Hz, 1 H) 7,16 - 7,24 (m, 2 H)) 6,87 - 6,97 (m, 1 H) 6,78 - 6,85 (m, 2 H) 6,48 (d, J = 7,34 Hz, 1 H) 4,47 (t, J = 6,17 Hz, 1 H) 4,15 (t, J = 5,26 Hz, 2 H) 3,35 - 3,43 (m, 2 H) 2,99 - 3,24 (m, 4 H) 2,97 - 2,99 (m, 1 H) 2,92 (br d, J = 5,75 Hz, 2 H) 2,63 - 2,76 (m, 4 H) 2,20 - 2,33 (m, 1 H) 2,04 - 2,15 (m, 1 H) 1,70 - 1,91 (m, 6 H).

[00598] Composto 112: ácido (S)-2-((1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4- il)amino)-4-((2,2-difluoroetil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico: A uma mistura de ácido (S)-2-amino-4-((2,2- difluoroetil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico (100 mg, 270 μmol) e 4-cloro-1H-pirazol[3,4- d]pirimidina (46 mg, 2.975 μmol) em H2O (0,5 ml) e THF (2 ml) foi adi-cionado NaHCO3 (45 mg, 540 μmol) e a mistura resultante foi agitada a 70 °C durante 15 h e depois deixada resfriar até a temperatura ambiente e depois ajustado para pH = 6 pela adição de 1 M de solução aq. de HCl e depois concentrado in vacuo. O resíduo bruto foi purificado por HPLC prep. de fase reversa para fornecer o composto do título. LCMS (ESI+): m/z = 489,2 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 8,18 (s, 1 H) 8,01 (s, 1 H) 7,42 (br d, J = 7,50 Hz, 1 H) 6,50 (d, J = 7,28 Hz, 1 H) 5,68 - 6,13 (m, 1 H) 4,89 - 4,98 (m, 1 H) 3,38 (br d, J = 5,51 Hz, 2 H) 2,82 - 2,95 (m, 2 H) 2,56 - 2,77 (m, 8 H) 2,24 (br s, 1 H) 2,13 (br d, J = 6,17 Hz, 1 H) 1,78 - 1,97 (m, 4 H) 1,49 - 1,75 (m, 2 H).

[00599] Composto 113: ácido (S)-4-(ciclopropil(4-(5,6,7,8-tetra- hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((1-metil-1H-pirazol[3,4- d]pirimidin-4-il)amino)butanoico: A uma mistura de cloridrato de ácido (S)-2-amino-4-(ciclopropil(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico (170 mg, 444 μmol) em 4:1 THF/H2O (2,5 ml) foi adicionado 4-cloro-1-metil-1H-pirazol[3,4-d]pirimidina (75 mg, 444 μmol) e NaHCO3 (112 mg, 1,33 mmol) e a mistura resultante foi agitada a 70 °C durante 1 h e depois deixada resfriar até a temperatura ambiente e concentrada in vacuo. O resíduo bruto foi purificado por HPLC prep. de fase reversa para fornecer o composto do título como o sal cloridrato. LCMS (ESI+): m/z = 479,2 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, D2O): δ ppm 8,32 - 8,47 (m, 2 H) 7,51 (br d, J = 6,60 Hz, 1 H) 6,56 (br s, 1 H) 4,85 (br s, 1 H) 4,03 (br s, 3 H) 3,29 - 3,63 (m, 6 H) 2,38 - 2,91 (m, 7 H) 1,64 - 1,95 (m, 6 H) 0,90 - 1,09 (m, 4 H).

[00600] Composto 114: ácido (S)-4-(ciclopropil(4-(5,6,7,8-tetra- hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((5-(trifluorometil)pirimidin-2- il)amino)butanoico: A uma mistura de cloridrato de ácido (S)-2-amino- 4-(ciclopropil(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico (170 mg, 444 umol) em 4:1 THF/H2O (2 ml) foi adicionado 2-cloro-5-(trifluorometil)pirimidina (89 mg, 488 μmol) e NaHCO3 (112 mg, 1,33 mmol) e a mistura resultante foi agitada a 70 °C durante 1 h e depois deixada a resfriar até a temperatura ambiente e concentrada in vacuo. O resíduo bruto foi purificado por HPLC prep. de fase reversa para fornecer o composto do título. LCMS (ESI+): m/z = 493,2 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, D2O): δ ppm 8,61 (br s, 2 H) 7,49 (d, J = 7,34 Hz, 1 H) 6,53 (d, J = 7,21 Hz, 1 H) 4,56 - 4,68 (m, 1 H) 3,24 - 3,58 (m, 6 H) 2,61 - 2,93 (m, 5 H) 2,50 (br s, 1 H) 2,35 (br s, 1 H) 1,63 - 1,95 (m, 6 H) 0,96 (br dd, J = 12,59, 7,58 Hz, 4 H).

[00601] Composto 115: ácido (S)-4-(ciclopropil(4-(5,6,7,8-tetra- hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((2-(trifluorometil)pirimidin-4- il)amino)butanoico: A uma mistura de cloridrato de ácido (S)-2-amino- 4-(ciclopropil(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico (170 mg, 444 μmol) em 4:1 THF/H2O (2 ml) foi adicionado 4-cloro-2-(trifluorometil)pirimidina (89 mg, 488 μmol) e NaHCO3 (112 mg, 1,33 mmol) e a mistura resultante foi agitada a 70 °C durante 1 h e depois deixada a resfriar até a temperatura ambiente e concentrada in vacuo. O resíduo bruto foi purificado por HPLC prep. de fase reversa para fornecer o composto do título. LCMS (ESI+): m/z = 493,2 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, Metanol-d4): δ ppm 8,09 (br s, 1 H) 7,34 (br d, J = 7,28 Hz, 1 H) 6,71 (br s, 1 H) 6,48 (br d, J = 6,84 Hz, 1 H) 6,41 - 6,41 (m, 1 H) 4,56 (br s, 1 H) 3,39 (br s, 2 H) 2,82 - 3,16 (m, 4 H) 2,58 - 2,73 (m, 4 H) 2,25 (br d, J = 5,95 Hz, 1 H) 2,09 (br d, J = 11,47 Hz, 2 H) 1,65 - 1,89 (m, 6 H) 0,44 - 0,76 (m, 4 H).

[00602] Composto 116: ácido (S)-2-((1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4- il)amino)-4-(ciclopropil(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico: A uma mistura de cloridrato de ácido (S)-2- amino-4-(ciclopropil(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico (170 mg, 491 μmol) em 4:1 THF/H2O (2 ml) foi adicionado 4-cloro-1H-pirazol[3,4-d]pirimidina (83 mg, 540 μmol) e NaHCO3 (124 mg, 1,47 mmol) e a mistura resultante foi agitada a 70 °C durante 1 h e, em seguida, deixada resfriar até a temperatura ambiente e concentrou-se in vacuo. O resíduo bruto foi purificado por HPLC prep. de fase reversa para fornecer o composto do título. LCMS (ESI+): m/z = 465,2 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, D2O): δ ppm 8,65 (s, 1 H) 8,56 (s, 1 H) 7,52 (br d, J = 7,34 Hz, 1 H) 6,56 (br d, J = 7,34 Hz, 1 H) 5,02 (br s, 1 H) 3,30 - 3,60 (m, 6 H) 2,37 - 2,88 (m, 7 H) 1,68 - 1,94 (m, 6 H) 0,91 - 1,07 (m, 4 H).

[00603] Composto 117: ácido (S)-2-((5-ciclopropilpirimidin-2- il)amino)-4-((2-fenoxietil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico: A uma mistura de ácido (S)-2-amino-4-((2- fenoxietil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)butanoico (100 mg, 234 μmol) em 4:1 THF/H2O (2 ml) foi adicionada 5-ciclopropil- 2-fluoropirimidina (36 mg, 258 μmol) e NaHCO3 (59 mg, 703 μmol) e a mistura resultante foi agitada a 70 °C durante 1 h e depois deixada resfriar até a temperatura ambiente e concentrada in vacuo. O resíduo bruto foi purificado por HPLC prep. de fase reversa para fornecer o composto do título. LCMS (ESI+): m/z = 545,3 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, óxido de deutério) δ ppm 8,27 (br s, 2 H) 7,48 (br d, J = 7,21 Hz, 1 H) 7,28 - 7,39 (m, 2 H) 7,02 - 7,12 (m, 1 H)) 6,91 (br d, J = 7,95 Hz, 2 H) 6,52 (d, J = 7,34 Hz, 1 H) 4,63 - 4,72 (m, 1 H) 4,33 (br s, 2 H) 3,65 (br s, 2 H) 3,28 - 3,54 (m, 6 H) 2,65 - 2,80 (m, 4 H) 2,53 (br s, 1 H) 2,31 (br d, J = 7,70 Hz, 1 H) 1,70 - 1,94 (m, 7 H) 0,98 - 1,09 (m, 2 H) 0,67 (q, J = 5,09 Hz, 2 H).

[00604] Composto 118: ácido (S)-2-((5-cianopirimidin-2-il)amino)-4- ((2,2-difluoroetil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico: A uma mistura de ácido (S)-2-amino-4-((2,2- difluoroetil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico (100 mg, 270 μmol, 1 eq) e 2-cloropirimidina-5- carbonitrila (41 mg, 297 μmol) em H2O (0,5 ml) e THF (2 ml) foi adicio-nado NaHCO3 (45 mg, 540 μmol) e a mistura resultante foi agitada a 50 °C durante 1 h e depois deixada resfriar até a temperatura ambiente e depois ajustada a pH = 6 pela adição de 1 M de solução aq. de HCl e concentrada in vacuo. O resíduo bruto foi purificado por HPLC prep. de fase reversa para fornecer o composto do título. LCMS (ESI+): m/z = 474,3. RMN de 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 8,64 (br, s, 2 H) 7,60 (d, J = 7,34 Hz, 1 H) 6,25 - 6,74 (m, 2 H) 4,78 (dd, J = 8,56, 5,26 Hz, 1 H) 3,82 (td, J = 15,07, 3,36 Hz, 2 H) 3,35 - 3,62 (m, 6 H) 2,73 - 2,89 (m, 4 H) 2,45 - 2,59 (m, 1 H) 2,26 - 2,41 (m, 1 H) 1,72 - 2,02 (m, 6 H). ESQUEMA 11, COMPOSTO 119:

[00605] Etapa 1: ácido (S)-2-((5-bromopirimidin-4-il)amino)-4-((2,2- difluoroetil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico: A uma solução de ácido (S)-2-amino-4-((2,2- difluoroetil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico (150 mg, 405 μmol) e 5-bromo-4- cloropirimidina (94 mg, 486 μmol) em THF (1,2 ml) e H2O (0,3 ml) foi adicionado NaHCO3 (170 mg, 2,02 mmol) e a mistura resultante foi agitada a 70 °C durante 1 h e depois deixada resfriar até a temperatura ambiente e depois ajustada a pH = 6 pela adição de 1 M de solução aq. de HCl e concentrada in vacuo para fornecer o composto do título que foi usado sem purificação adicional. LCMS (ESI+): m/z = 527,2 (M+H)+.

[00606] Etapa 2: ácido (S)-4-((2,2-difluoroetil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro- 1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((5-fenilpirimidin-4-il)amino)butanoico: A uma solução de ácido (S)-2-((5-bromopirimidin-4-il)amino)-4-((2,2- difluoroetil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico (213 mg, 404 μmol) e ácido fenilborônico (59 mg, 485 μmol) em 1,4-dioxano (1 ml) H2O (0,25 ml) foi adicionado Pd(dppf)Cl2 (30 mg, 40 μmol) e K2CO3 (112 mg, 808 μmol) e a mistura resultante foi agitada a 100 °C durante 2 h e depois deixada resfriar até a temperatura ambiente e concentrou-se in vacuo. O resíduo bruto foi purificado por HPLC prep. de fase reversa para fornecer o composto do título. LCMS (ESI+): m/z = 525,3 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 8,85 (s, 1 H) 8,22 (s, 1 H) 7,61 (s, 3 H) 7,60 - 7,68 (m, 1 H) 7,59 (br s, 2 H) 6,63 - 6,69 (m, 1 H) 6,30 - 6,62 (m, 1 H) 5,13 (br t, J = 6,05 Hz, 1 H) 3,78 (br t, J = 13,75 Hz, 2 H) 3,47 - 3,60 (m, 3 H) 3,35 - 3,44 (m, 3 H) 2,71 - 2,92 (m, 4 H) 2,53 - 2,68 (m, 1 H) 2,40 (br s, 1 H) 1,92 - 2,06 (m, 1 H) 1,92 - 2,01 (m, 1 H) 1,67 - 1,92 (m, 4 H). ESQUEMA 12, COMPOSTO 120:

[00607] Etapa 1: ácido (S)-2-((5-bromopirimidin-4-il)amino)-4-((2,2- difluoroetil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico: A uma solução de ácido (S)-2-amino-4-((2,2- difluoroetil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico (150 mg, 405 μmol) e 5-bromo-4- cloropirimidina (94 mg, 486 μmol) em THF (1,2 ml) e H2O (0,3 ml) foi adicionado NaHCO3 (170 mg, 2,02 mmol) e a mistura resultante foi agitada a 70 °C durante 1 h e depois deixada resfriar até a temperatura ambiente e depois ajustada a pH = 6 pela adição de 1 M de solução aq. de HCl e concentrada in vacuo para fornecer o composto do título que foi usado sem purificação adicional. LCMS (ESI+): m/z = 527,2 (M+H)+.

[00608] Etapa 2: ácido (S)-4-((2,2-difluoroetil)(4-(5,6,7,8-tetra- hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-(pirimidin-4- ilamino)butanoico: A uma solução de ácido (S)-2-((5-bromopirimidin- 4-il)amino)-4-((2,2-difluoroetil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico (213 mg, 404 μmol) em MeOH (3 ml) foi adici-onado 10% em peso de Pd/C (60 mg) e a mistura resultante foi agitada sob uma atmosfera de H2 durante 5 h e depois filtrada e concentrada in vacuo. O resíduo bruto foi purificado por HPLC prep. de fase reversa para fornecer o composto do título. LCMS (ESI+): m/z = 449,2 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 8,78 (s, 1 H) 8,21 (dd, J = 7,34, 1,35 Hz, 1 H) 7,60 (d, J = 7,34 Hz, 1 H) 7,00 - 7,08 (m, 1 H) 6,28 - 6,73 (m, 2 H) 4,99 - 5,09 (m, 1 H) 3,83 (td, J = 15,07, 3,36 Hz, 2 H) 3,36 - 3,65 (m, 6 H) 2,75 - 2,89 (m, 4 H) 2,51 - 2,64 (m, 1 H) 2,34 - 2,48 (m, 1 H) 1,73 - 2,05 (m, 6 H).

[00609] Composto 121: ácido (S)-4-((2,2-difluoroetil)(4-(5,6,7,8- tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((5-fluoropirimidin-2- il)amino)butanoico: A uma solução de ácido (S)-2-amino-4-((2,2- difluoroetil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico (200 mg, 540 μmol) e 2-cloro-5-fluoropirimidina (74 μl, 594 μmol) em DMA (3 ml) foi adicionado DIPEA (470 μl, 2,70 mmol) e a mistura resultante foi agitada a 70 °C durante 15 h e depois deixada resfriar até a temperatura ambiente e depois ajustada a pH = 6 pela adição de 1 M de solução aq. de HCl e concentrada in vacuo. O resíduo bruto foi purificado por HPLC prep. de fase reversa para fornecer o composto do título. LCMS (ESI+): m/z = 467,2 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 8,16 (s, 2 H) 7,46 (d, J = 7,34 Hz, 1 H) 6,54 (d, J = 7,34 Hz, 1 H) 5,68 - 6,08 (m, 1 H) 4,34 - 4,49 (m, 1 H) 3,36 - 3,50 (m, 2 H) 2,65 - 2,82 (m, 9 H) 2,51 - 2,60 (m, 1 H) 1,98 - 2,17 (m, 2 H) 1,76 - 1,96 (m, 4 H) 1,58 (q, J = 6,60 Hz, 2 H).

[00610] Composto 122: ácido (S)-4-((2,2-difluoroetil)(4-(5,6,7,8- tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((6-metil-2-(piridin-4- il)pirimidin-4-il)amino)butanoico: A uma solução de ácido (S)-2-amino- 4-((2,2-difluoroetil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico (150 mg, 405 μmol) e 4-cloro-6-metil-2-(piridin- 4-il)pirimidina (92 mg, 445 μmol) em DMA (2 ml) foi adicionado DIPEA (71 μl, 405 μmol) e a mistura resultante foi agitada a 70 °C durante 12 h e depois deixada resfriar até a temperatura ambiente e depois con-centrada in vacuo. O resíduo bruto foi purificado por HPLC prep. de fase reversa para fornecer o composto do título. LCMS (ESI+): m/z = 540,3 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 8,54 (br d, J = 4,85 Hz, 2 H) 8,23 (br s, 2 H) 7,43 (br s, 1 H) 6,44 - 6,65 (m, 1 H) 6,24 (s, 1 H) 5,63 - 6,12 (m, 1 H) 4,61 - 4,83 (m, 1 H) 4,73 (br s, 1 H) 2,92 - 3,26 (m, 2 H) 2,51 - 2,67 (m, 3 H) 2,51 - 2,91 (m, 7 H) 2,24 - 2,50 (m, 3 H) 2,17 (br s, 1 H) 2,06 (br s, 1 H) 1,92 (br d, J = 5,95 Hz, 2 H) 1,60 - 1,79 (m, 3 H). ESQUEMA 13, COMPOSTO 123:

[00611] Etapa 1: N-(2-(4-fluorofenóxi)etil)-4-(5,6,7,8-tetra-hidro- 1,8-naftiridin-2-il)butanamida: A uma mistura de ácido 4-(5,6,7,8- tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butanoico (5 g, 15,89 mmol) em DCM (75 ml) foi adicionado CDI (2,83 g, 17,48 mmol) a 0°C e a mistura foi agitada durante 1 h. A isso foi, então, adicionado cloridrato de 2-(4- fluorofenóxi)etanamina (11,4 ml, 17,48 mmol) e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h e, em seguida, diluída com H2O. As camadas foram separadas e as camadas aquosas foi extraída com DCM e os extratos orgânicos combinados foram secos sobre Na2SO4, filtrados e concentrados in vacuo. O resíduo bruto foi redissolvido em EtOAc (40 ml) e depois aquecido ao refluxo. Os hexa- nos (15 ml) foram, então, adicionados e a solução foi resfriada à tem-peratura ambiente causando a formação de um precipitado. O sólido foi filtrado e o filtrado foi concentrado in vacuo para fornecer o composto do título. LCMS (ESI+): m/z = 358,0 (M+H)+.

[00612] Etapa 2: N-(2-(4-fluorofenóxi)etil)-4-(5,6,7,8-tetra-hidro- 1,8-naftiridin-2-il)butan-1-amina: A uma mistura de LiAlH4 (590 mg, 15,56 mmol) em 1,4-dioxano (30 ml) foi adicionada N-(2-(4- fluorofenóxi)etil)-4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridi-2-il)butanamida (2,78 g, 7,78 mmol) e a mistura resultante foi aquecida a refluxo durante 30 min e depois deixada esfriar até a temperatura ambiente. A mistura foi resfriada a 10 °C e, em seguida, neutralizou-se por adição cuidadosa de H2O (0,6 ml), NaOH 1 M (0,6 ml), depois com H2O (0,6 ml), seguido por secagem sobre MgSO4. A mistura foi filtrada e concentradain vacuo para fornecer o composto do título que foi usado sem purificação adicional. LCMS (ESI+): m/z = 344,2 (M+H)+.

[00613] Etapa 3: 2-(((benzilóxi)carbonil)amino)-4-((2-(4- fluorofenóxi)etil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoato de (S)-metila: A uma mistura de N-(2-(4- fluorofenóxi)etil)-4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butan-1-amina (2,67 g, 7,77 mmol) e (2S)-2-(benziloxicarbonilamino)-4-oxo-butanoato de metila (2,17 g, 8,16 mmol) em DCE (50 ml) a 0 °C foi adicionado AcOH (667 μl, 11,66 mmol) e depois NaBH(OAc)3, (2,47 g, 11,66 mmol) a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. A mistura foi diluída com solução aquosa de NaHCO3 e depois extraída com DCM. Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre Na2SO4, filtrados e concentrados in vacuo. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de fase normal em sílica-gel para fornecer o composto do título. LCMS (ESI+): m/z = 593,4 (M+H)+.

[00614] Etapa 4: ácido (S)-2-(((benzilóxi)carbonil)amino)-4-((2-(4- fluorofenóxi)etil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico: A uma mistura de 2- (((benzilóxi)carbonil)amino)-4-((2-(4-fluorofenóxi)etil)(4-(5,6,7,8-tetra- hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)butanoato de (S)-metila (4 g, 6,75 mmol) em 1:1:1 THF/MeOH/H2O (37,5 ml) foi adicionado LiOH.H2O (566 mg, 13,50 mmol) e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. A mistura foi ajustada a pH = 6 pela adição de 1 M de solução aq. de HCl e concentrada in vacuo para fornecer o composto do título que foi usado sem purificação adicional. LCMS (ESI+): m/z = 579,5 (M+H)+.

[00615] Etapa 5: ácido (S)-2-amino-4-((2-(4-fluorofenóxi)etil)(4- (5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)butanoico: A uma solução de ácido (S)-2-(((benzilóxi)carbonil)amino)-4-((2-(4- fluorofenóxi)etil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico (4 g, 6,91 mmol) em i-PrOH (30 ml) foi adicio-nado 10% em peso de Pd(OH)2/C (1,9 g) e a mistura resultante foi agi-tada sob uma atmosfera de H2 durante 48 h. A mistura foi filtrada e de-pois concentrada in vacuo para fornecer o composto do título que foi usado sem purificação adicional. LCMS (ESI+): m/z = 445,4 (M+H)+.

[00616] Etapa 6: ácido (S)-4-((2-(4-fluorofenóxi)etil)(4-(5,6,7,8-tetra- hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((1-metil-1H-pirazol[3,4- d]pirimidin-4-il)amino)butanoico: A uma solução de ácido (S)-2-amino- 4-((2-(4-fluorofenóxi))etil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico (80 mg, 180 μmol) e 4-cloro-1-metil-pirazol[3,4- d]pirimidina (33 mg, 198 μmol) em H2O (0,5 ml) e THF (2 ml) foi adici-onado NaHCO3 (76 mg, 900 μmol) e a mistura resultante foi agitada a 70 °C durante 1 h e depois deixada resfriar até a temperatura ambiente e concentrada in vacuo. O resíduo bruto foi purificado por HPLC prep. de fase reversa para fornecer o composto do título. LCMS (ESI+): m/z = 577,2 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 8,15 (s, 1 H) 7,97 (s, 1 H) 7,21 - 7,46 (m, 1 H) 6,76 - 6,90 (m, 2 H) 6,71 (br s, 2 H) 6,46 (br d, J = 7,02 Hz, 1 H) 4,61 - 4,82 (m, 1 H) 4,09 (br s, 2 H) 3,92 (s, 3 H) 3,38 (br s, 2 H) 3,21 - 3,30 (m, 4 H) 2,90 - 3,11 (m, 3 H) 2,86 (br s, 1 H) 2,63 - 2,75 (m, 4 H) 2,36 (br s, 1 H) 2,07 - 2,18 (m, 1 H) 1,68 - 1,90 (m, 6 H). ESQUEMA 14, COMPOSTO 124:

[00617] Etapa 1: 5-ciclopropil-2-fluoropirimidina: A uma solução de 5-bromo-2-fluoro-pirimidina (5 g, 28,25 mmol) e ácido ciclopropil- borônico (2,91 g, 33,90 mmol) em tolueno (100 ml) foi adicionado K3PO4 (17,99 g, 84,76 mmol), PCy3 (916 μl, 2,83 mmol) e Pd(OAc)2 (317 mg, 1,41 mmol) e a mistura resultante foi agitada a 100 °C durante 10 h e depois resfriada até rt. A mistura foi vertida dentro de H2O e a mistura resultante foi extraída com acetato de etila. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre Na2SO4, filtrados e concentrados in vacuo. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de fase normal em sílica-gel para fornecer o composto do título.

[00618] Etapa 2: ácido (S)-2-((5-ciclopropilpirimidin-2-il)amino)-4- (((R)-2-metoxipropil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico: A uma solução de cloridrato de ácido (S)-2- amino-4-(((R)-2-metoxipropil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico (100 mg, 241 μmol) e 5-ciclopropil-2- fluoropirimidina (36,62 mg, 265,08 μmol, 1,1 eq) em THF (2 ml) e H2O (0,5 ml) foi adicionado NaHCO3 (101 mg, 1,20 mmol) e a mistura resul-tante foi agitada a 70 °C durante 12 h e, em seguida, deixada resfriar até a temperatura ambiente e, em seguida, ajustado para pH = 6 pela adição de 1 M solução aq. de HCl e concentrada in vacuo. O resíduo bruto foi purificado por HPLC prep. de fase reversa para fornecer o composto do título. LCMS (ESI+): m/z = 497,3 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 8,56 (br s, 2 H) 7,60 (br d, J = 6,85 Hz, 1 H) 6,67 (br d, J = 7,09 Hz, 1 H) 4,86 - 4,92 (m, 1 H) 3,87 (br s, 1 H) 3,50 - 3,54 (m, 2 H) 3,39 (s, 4 H) 3,08 - 3,31 (m, 5 H) 2,77 - 2,85 (m, 4 H) 2,54 (br s, 1 H) 2,42 (br s, 1 H) 2,20 - 2,25 (m, 1 H) 1,92 - 2,00 (m, 3 H) 1,81 (br s, 3 H) 1,22 (br d, J = 5,50 Hz, 3 H) 1,05 - 1,11 (m, 2 H) 0,82 (br d, J = 4,77 Hz, 2 H).

[00619] Composto 125: ácido (S)-2-((1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4- il)amino)-4-((2-(metilsulfonil)etil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico: A uma mistura de ácido (S)-2-amino-4-((2- (metilsulfonil)etil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico (100 mg, 242 ol) em THF (2 ml) e H2O (0,5 ml) foi adicionado NaHCO3 (61 mg, 727 μmol) seguido por 4-cloro-1H- pirazol[3,4-d]pirimidina (45 mg, 291 μmol) e a mistura resultante foi agitada a 70 °C durante 18 h e depois deixada resfriar até rt e depois ajustado para pH = 6 pela adição de 1 M solução aq. de HCl e concen-trada in vacuo. O resíduo bruto foi purificado por HPLC prep. de fase reversa para fornecer o composto do título. LCMS (ESI+): m/z = 531,2 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 8,84 (s, 1 H) 8,61 (s, 1 H) 7,58 (d, J = 7,34 Hz, 1 H) 6,66 (d, J = 7,34 Hz, 1 H) 5,27 (br dd, J = 8,31, 5,01 Hz, 1 H) 3,81 (br d, J = 6,85 Hz, 2 H) 3,69 - 3,77 (m, 2 H) 3,53 - 3,58 (m, 1 H) 3,45 - 3,53 (m, 3 H) 3,37 (br t, J = 7,40 Hz, 2 H) 3,12 (s, 3 H) 2,77 - 2,84 (m, 4 H) 2,61 - 2,71 (m, 1 H) 2,47 - 2,59 (m, 1 H) 1,95 (q, J = 5,90 Hz, 2 H) 1,85 (td, J = 13,11, 6,17 Hz, 4 H).

[00620] Composto 126: ácido (S)-2-((6-(1H-pirazol-1-il)pirimidin-4- il)amino)-4-((2-(metilsulfonil)etil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico: A uma mistura de ácido (S)-2-amino-4-((2- (metilsulfonil)etil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico (100 mg, 242 μmol) em DMA (2 ml) foi adicionado DIPEA (211 μl, 1,21 mmol) seguido por 4-cloro-6-(1H-pirazol-1- il)pirimidina (48 mg, 267 μmol) e a mistura resultante foi agitada a 100 °C durante 2 h e, em seguida, deixada resfriar à temperatura ambiente e, em seguida, ajustada a pH = 6 pela adição de 1 M de solução aq. de HCl e concentrada in vacuo. O resíduo bruto foi purificado por HPLC prep. de fase reversa para fornecer o composto do título. LCMS (ESI+): m/z = 557,2 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 8,51 - 8,64 (m, 2 H) 7,89 (s, 1 H) 7,58 (d, J = 7,06 Hz, 1 H) 7,25 (br s, 1 H) 6,65 (br d, J = 7,06 Hz, 2 H) 4,95 (br s, 1 H) 3,77 (br dd, J = 19,96, 5,62 Hz, 4 H) 3,47 - 3,55 (m, 3 H) 3,45 (br s, 1 H) 3,35 (br d, J = 7,50 Hz, 2 H) 3,13 (s, 3 H) 2,76 - 2,85 (m, 4 H) 2,58 (br s, 1 H) 2,41 (br s, 1 H) 1,77 - 2,00 (m, 6 H). ESQUEMA 15, COMPOSTO 127:

[00621] Etapa 1: ácido (S)-2-((5-bromopirimidin-4-il)amino)-4-(((S)- 2-fluoro-3-metoxipropil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico: A uma solução de cloridrato de ácido (S)-2- amino-4-(((S)-2-fluoro-3-metoxipropil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8- naftiridin-2-il)butil)amino)butanoico (250 mg, 577 μmol) e 5-bromo-4- cloropirimidina (134 mg, 693 μmol) em THF (2 ml) e H2O (0,5 ml) foi adicionado NaHCO3 (243 mg, 2,89 mmol) e a mistura resultante foi agitada a 70°C durante 1 h e depois deixada resfriar até a temperatura ambiente e depois ajustada para pH = 6 pela adição de 1 M de solução aq. de HCl e concentrada in vacuo para fornecer o composto do título que foi usado sem purificação adicional. LCMS (ESI+): m/z = 554,2 (M+H)+.

[00622] Etapa 2: ácido (S)-4-(((S)-2-fluoro-3-metoxipropil)(4- (5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-(pirimidin-4- ilamino)butanoico: A uma solução de ácido (S)-2-((5-bromopirimidin-4- il)amino)-4-(((S)-2-fluoro-3-metoxipropil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8- naftiridin-2-il)butil)amino)butanoico (200 mg, 361 μmol) em MeOH (5 ml) foi adicionado 20% em peso de Pd/C (38 mg) e a mistura resultante foi agitada sob uma atmosfera de H2 durante 5 h e depois filtrada e concentrada in vacuo. O resíduo bruto foi purificado por HPLC prep. de fase reversa para fornecer o composto do título. LCMS (ESI+): m/z = 475,3 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 8,33 (s, 1 H) 7,94 (br s, 1 H) 7,40 (d, J = 7,28 Hz, 1 H) 6,44 - 6,55 (m, 2 H) 4,80 - 4,83 (m, 1 H) 4,55 - 4,79 (m, 1 H) 3,53 - 3,58 (m, 1 H) 3,50 (dd, J = 6,95, 4,52 Hz, 1 H) 3,39 (q, J = 5,59 Hz, 2 H) 3,33 (s, 3 H) 2,93 (br s, 2 H) 2,63 - 2,76 (m, 8 H) 2,14 - 2,24 (m, 1 H) 2,02 - 2,11 (m, 1 H) 1,76 - 1,92 (m, 4 H) 1,57 - 1,69 (m, 2 H). ESQUEMA 16, COMPOSTO 128:

[00623] Etapa 1: ácido (S)-2-((6-cloropirimidin-4-il)amino)-4-(((S)-2- fluoro-3-metoxipropil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico: A uma solução de cloridrato de ácido (S)-2- amino-4-(((S)-2-fluoro-3-metoxipropil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8- naftiridin-2-il)butil)amino)butanoico (100 mg, 231 μmol) e 4,6- dicloropirimidina (41 mg, 277 μmol) em THF (2 ml) e H2O (0,5 ml) foi adicionado NaHCO3 (97 mg, 1,15 mmol) e a mistura resultante foi agitada a 70°C durante 18 h e, em seguida, deixada resfriar até a temperatura ambiente e, em seguida, ajustada a pH = 6 pela adição de 1 M de solução aq. de HCl e concentrada in vacuo para fornecer o composto do título que foi usado sem purificação adicional. LCMS (ESI+): m/z = 510,3 (M+H)+.

[00624] Etapa 2: ácido (S)-4-(((S)-2-fluoro-3-metoxipropil)(4- (5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((6-fenilpirimidin-4- il)amino)butanoico: A uma solução de ácido (S)-2-((6-cloropirimidin-4- il)amino)-4-(((S)-2-fluoro-3-metoxipropil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8- naftiridin-2-il)butil)amino)butanoico (100 mg, 196 μmol) e ácido fenil- borônico (29 mg, 236 μmol) em 1,4-dioxano (2 ml) e H2O (1 ml) foi adi-cionado Pd(dppf)Cl2 (14 mg, 20 μmol) e K2CO3 (81 mg, 589 μmol) e a mistura resultante foi agitada a 100 °C durante 2 h e depois resfriada até a temperatura ambiente. A mistura foi filtrada e depois concentrada in vacuo. O resíduo bruto foi purificado por HPLC prep. de fase reversa para fornecer o composto do título. LCMS (ESI+): m/z = 551,3 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 8,81 (s, 1H) 7,88 (br d, J = 7,46 Hz, 2 H) 7,63 - 7,74 (m, 3 H) 7,59 (br d, J = 6,97 Hz, 1 H) 7,30 (br s, 1 H) 6,67 (br d, J = 7,21 Hz, 1 H) 5,14 - 5,34 (m, 1 H) 5,10 (br s, 1 H) 3,63 - 3,77 (m, 4 H) 3,57 (br d, J = 8,68 Hz, 2 H) 3,48 - 3,53 (m, 3 H) 3,41 (s, 4 H) 2,81 (br d, J = 4,89 Hz, 4 H) 2,40 - 2,64 (m, 2 H) 1,79 - 1,97 (m, 6 H).

[00625] Composto 129: ácido (2S)-4-((oxetan-2-ilmetil)(4-(5,6,7,8- tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-(quinazolin-4- ilamino)butanoico. Preparado de acordo com o Esquema B usando o Procedimento F com oxetan-2-ilmetanamina, o Procedimento H com 4- cloroquinazolina e o Procedimento P. LCMS teórico m/z = 505,3. [M+H]+, encontrado 505,3.

[00626] Composto 130: ácido (S)-4-((3-hidróxi-2- (hidroximetil)propil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)- 2-(quinazolin-4-ilamino)butanoico. Preparado de acordo com o Esquema B usando o Procedimento F com 2-(aminometil)propano-1,3- diol, o Procedimento H com 4-cloroquinazolina e o Procedimento P. LCMS teórico m/z = 523,3; [M+H]+ encontrado 523,3. ESQUEMA 17, COMPOSTO 131:

[00627] Etapa 1: 7-(4-((3,3-difluoropropil)amino)butil)-3,4-di- hidro-1,8-naftiridina-1(2H)-carboxilato de terc-butila: A uma solução de cloridrato de 3,3-difluoropropan-1-amina (12,04 g, 82,39 mmol) em MeOH (200 ml) a 0°C foi adicionado AcOH (3,2 ml, 56,18 mmol), NaBH3CN (4,71 g, 74,90 mmol), em seguida, uma solução de 7-(4- oxobutil)-3,4-di-hidro-2H-1,8-naftiridina-1-carboxilato de terc-butila (12 g, 37,45 mmol) em MeOH (100 ml) e a mistura resultante foi agitada durante 2 h à rt. A mistura foi diluída com solução aquosa de NaHCO3 e depois extraída com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados fo- ram secos sobre Na2SO4, filtrados e concentrados in vacuo. O resíduo bruto foi purificado por HPLC prep. de fase reversa para fornecer o composto do título. LCMS (ESI+): m/z = 384,1 (M+H)+

[00628] Etapa 2: 7-(4-((3-(((benzilóxi)carbonil)amino)-4-metóxi-4- oxobutil)(3,3-difluoropropil)amino)butil)-3,4-di-hidro-1,8-naftiridina- 1(2H)-carboxilato de (S)-terc-butila: A uma solução de 7-(4-((3,3- difluoropropil)amino)butil)-3,4-di-hidro-1,8-naftiridina-1(2H)-carboxilato de terc-butila (19 g, 44,59 mmol) e 2-(((benzilóxi)carbonil)amino)-4- oxobutanoato de (S)-metila (13,70 g, 49,05 mmol) em DCE (200 ml) a 0 °C foi adicionado AcOH (3,8 ml, 66,89 mmol), em seguida, NaBH(OAc)3 (14,18 g, 66,89 mmol) e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. A mistura foi diluída com solução aquosa de NaHCO3 e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com DCM e os extratos orgânicos combinados foram secos sobre Na2SO4, filtrados e concentrados in vacuo. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em coluna sobre alumina para fornecer o composto do título. LCMS (ESI+): m/z = 633,3 (M+H)+

[00629] Etapa 3: 2-(((benzilóxi)carbonil)amino)-4-((3,3- difluoropropil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoato de (S)-metila: A uma mistura de 7-(4-((3- (((benzilóxi)carbonil)amino)-4-metóxi-4-oxobutil)(3,3- difluoropropil)amino)butil)-3,4-di-hidro-1,8-naftiridina-1(2H)-carboxilato de (S)-terc-butila (26 g, 36,98 mmol) em HCl 4 M em EtOAc (300 ml) foi agitada durante 16 h à temperatura ambiente e depois concentrada in vacuo. O resíduo bruto foi retomado em água e depois lavado com MTBE. A camada aquosa foi ajustada a pH = 8 pela adição de NaOH 1 M e depois extraída com DCM. Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre Na2SO4, filtrados e concentrados in vacuo para fornecer o composto do título. LCMS (ESI+): m/z = 533,3 (M+H)+;

[00630] Etapa 4: ácido (S)-2-(((benzilóxi)carbonil)amino)-4-((4-(8- (terc-butoxicarbonil)-5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)(3,3- difluoropropil)amino)butanoico: A uma solução de 2- (((benzilóxi)carbonil)amino)-4-((3,3-difluoropropil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro- 1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)butanoato de (S)-metila (5 g, 8,45 mmol) em 4:1:1 THF/MeOH/H2O (60 ml) foi adicionado LiOH.H2O (709 mg, 16,90 mmol) e a mistura resultante foi agitada durante 16 h à temperatura ambiente. A mistura foi ajustada a pH = 6 pela adição de 1 M de solução aq. de HCl e depois concentrado in vacuo para fornecer o composto do título que foi usado sem purificação adicional. LCMS (ESI+): m/z = 519,4 (M+H)+;

[00631] Etapa 5: ácido (S)-2-amino-4-((3,3-difluoropropil)(4- (5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)butanoico: A uma solução de ácido (S)-2-(((benzilóxi)carbonil)amino)-4-((4-(8-(terc- butoxicarbonil)-5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)(3,3- difluoropropil)amino)butanoico (4 g, 7,33 mmol) em i-PrOH (200 ml) foi adicionado 10% em peso de Pd(OH)2/C (6,0 g) e a mistura resultante foi agitada sob uma atmosfera de H2 (3,44 bar (50 psi) durante 2 h e, em seguida, filtrada e concentrada in vacuo para fornecer o composto do título que foi usado sem purificação adicional. LCMS (ESI+): m/z = 385,2 (M+H)+

[00632] Etapa 6: ácido (S)-2-((5-bromopirimidin-2-il)amino)-4-((3,3- difluoropropil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico: A uma solução de ácido (S)-2-amino-4-((3,3- difluoropropil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico (140 mg, 327,73 mol) em THF (4 ml) e H2O (1 ml) foi adicionado 5-bromo-2-cloropirimidina (70 mg, 361 μmol) e NaHCO3 (138 mg, 1,64 mmol) e a mistura resultante foi agitada a 70 °C durante 5 h e depois deixada resfriar até a temperatura ambiente e concentrada in vacuo. O resíduo bruto foi purificado por HPLC prep. de fase reversa para fornecer o composto do título. LCMS (ESI+): m/z = 541,1 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, D2O) δ ppm 8,42 (s, 2 H) 7,51 (d, J = 7,46 Hz, 1 H) 6,53 (br d, J = 7,21 Hz, 1 H) 5,91 - 6,26 (m, 1 H) 4,56 (dd, J = 5,01, 8,68 Hz, 1 H) 3,30 - 3,48 (m, 6 H) 3,22 (br d, J = 7,83 Hz, 2 H) 2,74 (t, J = 6,11 Hz, 2 H) 2,67 (br s, 2 H) 2,21 - 2,49 (m, 4 H) 1,88 (q, J = 5,93 Hz, 2 H) 1,70 (br s, 4 H).

[00633] Composto 132: ácido (S)-4-((3,3-difluoropropil)(4-(5,6,7,8- tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((5-(trifluorometil)pirimidin-2- il)amino)butanoico: A uma solução de ácido (S)-2-amino-4-((3,3- difluoropropil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico (140 mg, 328 μmol) em THF (4 ml) e H2O (1 ml) foi adicionado 2-cloro-5-(trifluorometil)pirimidina (66 mg, 361 μmol) e NaHCO3 (138 mg, 1,64 mmol) e a mistura resultante foi agitada a 70 °C durante 1 h e, em seguida, deixada resfriar até a temperatura ambiente e concentrada in vacuo. O resíduo bruto foi purificado por HPLC prep. de fase reversa para fornecer o composto do título. LCMS (ESI+): m/z = 531,2 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, D2O) δ ppm 8,66 (s, 2 H) 7,54 (br d, J = 7,21 Hz, 1 H) 6,57 (br d, J = 7,34 Hz, 1 H) 5,94 - 6,28 (m, 1 H) 4,6 2- 4,69 (m, 1 H) 3,34 - 3,52 (m, 6 H) 3,26 (br s, 2 H) 2,66 - 2,82 (m, 4 H) 2,28 - 2,53 (m, 4 H) 1,85 - 1,96 (m, 2 H) 1,74 (br s, 4 H).

[00634] Composto 133: ácido (S)-4-((3,3-difluoropropil)(4-(5,6,7,8- tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((1-metil-1H-pirazol[3,4- d]pirimidin-4-il)amino)butanoico: A uma solução de ácido (S)-2-amino- 4-((3,3-difluoropropil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico (140 mg, 328 ol) em THF (4 ml) e H2O (1 ml) adicionou-se 4-cloro-1-metil-1H-pirazol[3,4-d]pirimidina (55 mg, 328 μmol) e NaHCO3 (138 mg, 1,64 mmol) e a mistura resultante foi agitada a 70 °C durante 1 h e, em seguida, concentrada in vacuo. O resíduo bruto foi purificado por HPLC prep. de fase reversa para fornecer o composto do título. LCMS (ESI+): m/z = 517,2 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, Óxido de Deutério) δ ppm 8,30 - 8,48 (m, 2 H) 7,52 (br d, J = 6,97 Hz, 1 H) 6,55 (br d, J = 6,85 Hz, 1 H) 5,95 - 6,28 (m, 1 H) 4,86 (br s, 1 H) 4,04 (s, 3 H) 3,38 - 3,56 (m, 6 H) 3,29 (br s, 2 H) 2,66 - 2,80 (m, 4 H) 2,30 - 2,63 (m, 4 H) 1,86 - 1,96 (m, 2 H) 1,75 (br s, 4 H).

[00635] Composto 134: ácido (S)-4-((3,3-difluoropropil)(4-(5,6,7,8- tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((2-(trifluorometil)pirimidin-4- il)amino)butanoico: A uma solução de ácido (S)-2-amino-4-((3,3- difluoropropil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico (140 mg, 328 ol) em THF (4 ml) e H2O (1 ml) foi adicionado 4-cloro-2-(trifluorometil)pirimidina (66 mg, 361 μmol) e NaHCO3 (138 mg, 1,64 mmol) e a mistura resultante foi agitada a 70 °C durante 18 h e depois deixada resfriar até a temperatura ambiente e depois concentrada in vacuo. O resíduo bruto foi purificado por HPLC prep. de fase reversa para fornecer o composto do título. LCMS (ESI+): m/z = 531,2 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, D2O) δ ppm 8,22 (br d, J = 5,75 Hz, 1 H) 7,49 (br d, J = 7,09 Hz, 1 H) 6,84 (d, J = 6,24 Hz, 1 H) 6,52 (br d, J = 7,34 Hz, 1 H) 5,91 - 6,26 (m, 1 H) 4,72 (br s, 1 H) 3,14 - 3,50 (m, 8 H) 2,61 - 2,78 (m, 4 H) 2,21 - 2,52 (m, 4 H) 1,82 - 1,94 (m, 2 H) 1,69 (br s, 4 H).

[00636] Composto 135: ácido (S)-2-((5-ciclopropilpirimidin-2- il)amino)-4-((3,3-difluoropropil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico: A uma solução de ácido (S)-2-amino-4-((3,3- difluoropropil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico (140 mg, 327,73 mol) em THF (4 ml) e H2O (1 ml) foi adicionado 1-ciclopropil-4-fluorobenzeno (50 mg, 361 μmol) e NaHCO3 (138 mg, 1,64 mmol) e a mistura resultante foi agitada a 70 °C durante 5 h e depois deixada resfriar até a temperatura ambiente e concentrada in vacuo. O resíduo bruto foi purificado por HPLC prep. de fase reversa para fornecer o composto do título. LCMS (ESI+): m/z = 503,2 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, D2O) δ ppm 8,40 (br s, 2 H) 7,52 (d, J = 7,46 Hz, 1 H) 6,56 (d, J = 7,34 Hz, 1 H) 5,91 - 6,25 (m, 1 H) 4,67 - 4,71 (m, 1 H) 3,21 - 3,49 (m, 8 H) 2,67 - 2,79 (m, 4 H) 2,24 - 2,52 (m, 4 H) 1,85 - 1,93 (m, 3 H) 1,73 (br d, J = 3,67 Hz, 4 H) 0,96 - 1,08 (m, 2 H) 0,65 - 0,73 (m, 2 H). ESQUEMA 18, COMPOSTO 136:

[00637] Etapa 1: 7-(4-((3-fluoropropil)amino)butil)-3,4-di-hidro- 1,8-naftiridina-1(2H)-carboxilato de terc-butila: A uma solução de cloridrato de 3-fluoropropan-1-amina (6,72 g, 56,18 mmol) e NaBH3CN (3,92 g, 62,42 mmol) em MeOH (100 ml) foi adicionado a uma solução de 7-(4-oxobutil)-3,4-di-hidro-1,8-naftiridina-1(2H)-carboxilato de terc- butila (10 g, 31,21 mmol) em MeOH (80 ml) e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. A solução resultante foi vertida em água e depois extraída com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre Na2SO4, filtrados e concentrados in vacuo. O resíduo bruto foi purificado por HPLC prep. de fase reversa para fornecer o composto do título. LCMS (ESI+): m/z = 366,0 (M+H)+

[00638] Etapa 2: 7-(4-((3-(((benzilóxi)carbonil)amino)-4-metóxi-4- oxobutil)(3-fluoropropil)amino)butil)-3,4-di-hidro-1,8-naftiridina-1(2H)- carboxilato de (S)-terc-butila: A uma solução de 7-(4-((3- fluoropropil)amino)butil)-3,4-di-hidro-1,8-naftiridina-1(2H)-carboxilato de terc-butila (12 g, 30,53 mmol) e 2-(((benzilóxi)carbonil)amino)-4- oxobutanoato de (S)-metila (11,08 g, 39,70 mmol) em DCE (150 ml) a 0 °C foi adicionado AcOH (2,62 ml, 45,80 mmol), em seguida, NaBH(OAc)3 (9,71 g, 45,80 mmol) e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h e depois diluída com solução sat. aq. de NaHCO3. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com DCM. Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre Na2SO4, filtrados e concentrados in vacuo. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em coluna sobre alumina para fornecer o composto do título. LCMS (ESI+): m/z = 615,5 (M+H)+

[00639] Etapa 3: 2-(((benzilóxi)carbonil)amino)-4-((3-fluoropropil)(4- (5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)butanoato de (S)- metila: 7-(4-((3-(((benzilóxi)carbonil)amino)-4-metóxi-4-oxobutil)(3- fluoropropil)amino)butil)-3,4-di-hidro-1,8-naftiridina-1(2H)-carboxilato de (S)-terc-butila (14 g, 21,41 mmol) foi retomado em 4 M HCl em EtOAc (150 ml) e, em seguida, agitado à temperatura ambiente durante 16 h e concentrado in vacuo. O resíduo bruto foi retomado em água e, em seguida, lavado com MTBE e, em seguida, ajustado para pH = 8 pela adição de NaOH 1 M e, em seguida, extraído com DCM. Os ex-tratosorgânicos combinados foram secos sobre Na2SO4, filtrados e concentrados para fornecer o composto do título que foi usado sem purificação adicional. LCMS (ESI+): m/z = 515,2 (M+H)+

[00640] Etapa 4: ácido (S)-2-(((benzilóxi)carbonil)amino)-4-((3- fluoropropil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- ilo)butil)amino)butanoico: A uma solução de 2- (((benzilóxi)carbonil)amino)-4-((3-fluoropropil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro- 1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)butanoato de (S)-metila (4 g, 7,00 mmol) em 4:1:1 THF/MeOH/H2O (600 ml) foi adicionado LiOH.H2O (881 mg, 20,99 mmol) e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h e depois ajustada a pH = 6 pela adição de 1 M de solução aq. de HCl e depois concentrado in vacuo para fornecer o composto do título que foi usado sem purificação adicional. LCMS (ESI+): m/z = 501,2 (M+H)+

[00641] Etapa 5: ácido (S)-2-amino-4-((3-fluoropropil)(4-(5,6,7,8- tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)butanoico: A uma solução de ácido (S)-2-(((benzilóxi)carbonil)amino)-4-((3-fluoropropil)(4- (5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)butanoico (4,8 g, 9,01 mmol) em i-PrOH (200 ml) foi adicionado 10% em peso de Pd(OH)2/C (7,41 g) e a mistura resultante foi agitada sob uma atmosfera de H2 (3,44 bar (50 Psi)) durante 38 h e depois filtrada e concentrada in vacuo para fornecer o composto do título que foi usado sem purificação adicional. LCMS (ESI+): m/z = 367,3 (M+H)+

[00642] Etapa 6: ácido (S)-4-((3-fluoropropil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro- 1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((1-metil-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4- il)amino)butanoico: A uma solução de ácido (S)-2-amino-4-((3- fluoropropil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico (150 mg, 368 μmol) em THF (4 ml) e H2O (1 ml) foi adicionado 4-cloro-1H-pirazol[3,4-d]pirimidina (68 mg, 405 μmol) e NaHCO3 (155 mg, 1,84 mmol) e a mistura resultante foi agitada a 70 °C durante 1 h e concentrada in vacuo. O resíduo bruto foi purificado por HPLC prep. de fase reversa para fornecer o composto do título. LCMS (ESI+): m/z = 499,3 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, D2O) δ ppm 8,42 (s, 1 H) 8,35 (s, 1 H) 7,49 (br d, J = 6,97 Hz, 1 H) 6,53 (br s, 1 H) 4,81 - 4,96 (m, 1 H) 4,63 (t, J = 5,20 Hz, 1 H) 4,51 (t, J = 5,26 Hz, 1 H) 4,02 (s, 3 H) 3,18 - 3,49 (m, 8 H) 2,62 - 2,80 (m, 4 H) 2,33 - 2,60 (m, 2 H) 2,05 - 2,22 (m, 2 H) 1,83 - 1,93 (m, 2 H) 1,73 (br s, 4 H).

[00643] Composto 137: ácido (S)-4-((3-fluoropropil)(4-(5,6,7,8-tetra- hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((5-(trifluorometil)pirimidin-2- il)amino)butanoico: A uma solução de ácido (S)-2-amino-4-((3- fluoropropil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico (150 mg, 368 μmol) em THF (4 ml) e H2O (1 ml) foi adicionado 2-cloro-5-(trifluorometil)pirimidina (74 mg, 405 μmol) e NaHCO3 (155 mg, 1,84 mmol) e a mistura resultante foi agitada a 70 °C durante 1 h e depois concentrada in vacuo. O resíduo bruto foi purificado por HPLC prep. de fase reversa para fornecer o composto do título. LCMS (ESI+): m/z = 513,2 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, D2O) δ ppm 8,57 (s, 2 H) 7,44 (br d, J = 7,34 Hz, 1 H) 6,48 (dd, J = 3,85, 7,27 Hz, 1 H) 4,52 - 4,62 (m, 2 H) 4,44 (br t, J = 4,34 Hz, 1 H) 3,11 - 3,42 (m, 8 H) 2,57 - 2,72 (m, 4 H) 2,16 - 2,46 (m, 2 H) 1,94 - 2,12 (m, 2 H) 1,81 (q, J = 5,90 Hz, 2 H) 1,65 (br d, J = 2,69 Hz, 4 H).

[00644] Composto 138: ácido (S)-2-((5-cianopirimidin-2-il)amino)-4- ((2-(4-fluorofenóxi)etil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico: A uma solução de ácido (S)-2-amino-4-((2-(4- fluorofenóxi)etil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico (120 mg, 270 μmol) e 2-cloropirimidina-5- carbonitrila (41 mg, 297 μmol) em THF (2 ml) e H2O (0,5 ml) foi adicio-nado NaHCO3 (113 mg, 1,35 mmol) e a mistura resultante foi agitada a 70 °C durante 1 h e, em seguida, deixada resfriar até a temperatura ambiente e depois concentrada in vacuo. O resíduo bruto foi purificado por HPLC prep. de fase reversa para fornecer o composto do título. LCMS (ESI+): m/z = 548,3 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 8,27 - 8,63 (m, 2 H) 7,31 (br d, J = 7,21 Hz, 1 H) 6,90 - 7,00 (m, 2 H) 6,78 - 6,88 (m, 2 H) 6,47 (d, J = 7,21 Hz, 1 H) 4,45 - 4,48 (m, 1 H) 4,12 (t, J = 5,20 Hz, 2 H) 3,33 - 3,43 (m, 2 H) 3,03 - 3,22 (m, 4 H) 2,81 - 2,92 (m, 2 H) 2,72 (br t, J = 6,24 Hz, 2 H) 2,65 (br t, J = 7,76 Hz, 2 H) 2,19 - 2,31 (m, 1 H) 2,03 - 2,17 (m, 1 H) 1,67 - 1,91 (m, 6 H).

[00645] Composto 139: ácido (S)-4-((2-(4-fluorofenóxi)etil)(4- (5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((5- (trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)butanoico: A uma solução de ácido (S)-2-amino-4-((2-(4-fluorofenóxi)etil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8- naftiridin-2-il)butil)amino)butanoico (120 mg, 270 μmol) e 2- cloropirimidina-5-carbonitrila (120 mg, 270 μmol) e 2-cloro-5- (trifluorometil)pirimidina (54 mg, 297 μmol) em THF (2 ml) e H2O (0,5 ml) foi adicionado NaHCO3 (113 mg, 1,35 mmol) e a mistura resultante foi agitada a 70 °C durante 1 h e, então, concentrada in vacuo. O resíduo bruto foi purificado por HPLC prep. de fase reversa para fornecer o composto do título. LCMS (ESI+): m/z = 591,2 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 8,25 - 8,61 (m, 2 H) 7,34 (d, J = 7,45 Hz, 1 H) 6,89 - 6,97 (m, 2 H) 6,80 - 6,88 (m, 2 H) 6,46 - 6,52 (m, 1 H) 4,45 (t, J = 6,14 Hz, 1 H) 4,18 (t, J = 5,04 Hz, 2 H) 3,32 - 3,45 (m, 2 H) 3,09 - 3,28 (m, 4 H) 2,91 - 3,08 (m, 2 H) 2,60 - 2,76 (m, 4 H) 2,28 (br d, J = 3,95 Hz, 1 H) 2,15 (br d, J = 4,82 Hz, 1 H) 1,72 - 1,93 (m, 6 H). ESQUEMA 19, COMPOSTO 140:

[00646] Etapa 1: 7-(4-((2-(dimetilamino)-2-oxoetil)amino)butil)- 3,4-di-hidro-1,8-naftiridina-1(2H)-carboxilato de terc-butila: A uma mistura de 2-amino-N,N-dimetilacetamida (2,01 g, 19,71 mmol) em MeOH (10 ml) a 0 °C foi adicionado NaBH3CN (1,24 g, 19,71 mmol), AcOH (1,13 ml, 19,71 mmol), então 7-(4-oxobutil)-3,4-di-hidro-1,8- naftiridina-1(2H)-carboxilato de terc-butila (3 g, 9,86 mmol) e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 3 h. A mistura de reação foi então vertida em solução aq. de NaHCO3 e depois con-centradain vacuo para remover os voláteis. A camada aquosa restante foi extraída com EtOAc e os extratos orgânicos combinados foram secos sobre Na2SO4, filtrados e concentrados in vacuo. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de fase normal em sílica-gel para fornecer o composto do título. LCMS (ESI+): m/z = 391,0 (M+H)+.

[00647] Etapa 2: 7-(4-((3-(((benzilóxi)carbonil)amino)-4-metóxi-4- oxobutil)(2-(dimetilamino)-2-oxoetil)amino)butil)-3,4-di-hidro-1,8- naftiridina-1(2H)-carboxilato de (S)-terc-butila: A uma mistura de 7-(4- ((2-(dimetilamino)-2-oxoetil)amino)butil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridina- 1(2H)-carboxilato de terc-butila (1,68 g, 4,10 mmol) e 2- (((benzilóxi)carbonil)amino)-4-oxobutanoato de (S)-metila (1,14 g, 4,30 mmol) em DCE (15 ml) a 0 °C foi adicionado AcOH (352 μl, 6,15 mmol), em seguida, NaBH(OAc)3 (1,30 g, 6,15 mmol) e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. A mistura de reação foi então vertida em solução aq. de NaHCO3 e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com DCM e os extratos orgânicos combinados foram secos sobre Na2SO4, filtrados e concen-trados in vacuo. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de fase normal em sílica-gel para fornecer o composto do título. LCMS (ESI+): m/z = 640,5 (M+H)+.

[00648] Etapa 3: 2-(((benzilóxi)carbonil)amino)-4-((2-(dimetilamino)- 2-oxoetil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)butanoato de (S)-metila: 7-(4-((3-(((benzilóxi)carbonil)amino)-4-metóxi-4- oxobutil)(2-(dimetilamino)-2-oxoetil)amino)butil)-3,4-di-hidro-1,8- naftiridina-1(2H)-carboxilato de (S)-terc-butila (2,5 g, 3,91 mmol) foi retomado em HCl 4 M em EtOAc (40 ml) e a solução resultante foi agi-tadaà temperatura ambiente durante 15 h e, em seguida, concentrada in vacuo para fornecer o composto do título que foi usado sem purifi- cação adicional. LCMS (ESI+): m/z = 540,4 (M+H)+.

[00649] Etapa 4: ácido (S)-2-(((benzilóxi)carbonil)amino)-4-((2- (dimetilamino)-2-oxoetil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico: A uma mistura de 2- (((benzilóxi)carbonil)amino)-4-((2-(dimetilamino)-2-oxoetil)(4-(5,6,7,8- tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)butanoato de (S)-metila (2,11 g, 3,91 mmol) em 2:2:1 THF/MeOH/H2O (37,5 ml) foi adicionado Li- OH.H2O (328 mg, 7,82 mmol) e a mistura resultante foi agitada à tem-peratura ambiente durante 1 h. A mistura de reação foi ajustada a pH = 6 pela adição de 1 M de solução aq. de HCl e concentrada in vacuo para fornecer o composto do título que foi usado sem purificação adicional. LCMS (ESI+): m/z = 526,2 (M+H)+.

[00650] Etapa 5: ácido (S)-2-amino-4-((2-(dimetilamino)-2- oxoetil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico: A uma mistura de ácido (S)-2- (((benzilóxi)carbonil)amino)-4-((2-(dimetilamino)-2-oxoetil)(4-(5,6,7,8- tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)butanoico (2,06 g, 3,82 mmol) em i-PrOH (50 ml) foi adicionado 20% em peso de Pd(OH)2/C (700 mg) e a mistura resultante foi agitada durante a noite sob uma atmosfera de H2 e, em seguida, a mistura de reação foi filtrada e concentradain vacuo para fornecer o composto do título que foi usado sem purificação adicional. LCMS (ESI+): m/z = 392,4 (M+H)+.

[00651] Etapa 6: ácido (S)-4-((2-(dimetilamino)-2-oxoetil)(4-(5,6,7,8- tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((1-metil-1H-pirazol[3,4- d]pirimidin-4-il)amino)butanoico: A uma mistura de ácido (S)-2-amino- 4-((2-(dimetilamino)-2-oxoetil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico (150 mg, 383 μmol) e 4-cloro-1-metil-1H- pirazol[3,4-d]pirimidina (71 mg, 421 μmol) em THF (2 ml) e H2O (0,5 ml) foi adicionado NaHCO3 (161 mg, 1,92 mmol) e a mistura resultante foi agitada a 70 °C durante 1 h e depois deixada resfriar até a tempera- tura ambiente e depois concentrada in vacuo. O resíduo bruto foi puri-ficado por HPLC prep. de fase reversa para fornecer o composto do título. LCMS (ESI+): m/z = 524,5 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, Meta- nol-d4) δ ppm 8,27 (br d, J = 22 Hz, 2 H) 7,29 (br d, J = 6,97 Hz, 1 H) 6,41 (d, J = 7,21 Hz, 1 H) 4,47 - 4,78 (m, 1 H) 3,93 (s, 3 H) 3,58 - 3,69 (m, 1 H) 3,50 (br d, J = 15,04 Hz, 1 H) 3,32 - 3,41 (m, 2 H) 3,02 (s, 3 H) 2,52 - 2,97 (m, 11 H) 2,13 - 2,32 (m, 2 H) 1,47 - 1,98 (m, 6 H).

[00652] Composto 141: ácido (S)-4-((2-(dimetilamino)-2-oxoetil)(4- (5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((5- (trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)butanoico: A uma mistura de ácido (S)-2-amino-4-((2-(dimetilamino)-2-oxoetil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8- naftiridin-2-il)butil)amino)butanoico (150 mg, 383 μmol) e 2-cloro-5- (trifluorometil)pirimidina (70 mg, 383 μmol) em THF (2 ml) e H2O (0,5 ml) foi adicionado NaHCO3 (161 mg, 1,92 mmol) e a mistura resultante foi agitada a 70 °C durante 1 h e, em seguida, deixada resfriar até a temperatura ambiente e, em seguida, concentrada in vacuo. O resíduo bruto foi purificado por HPLC prep. de fase reversa para fornecer o composto do título. LCMS (ESI+): m/z = 538,2 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, etanol-d4) δ ppm 8,52 (br s, 2 H) 7,28 (d, J = 7,46 Hz, 1 H) 6,45 (d, J = 7,34 Hz, 1 H) 4,49 (t, J = 5,87 Hz, 1 H) 3,55 - 3,73 (m, 2 H) 3,36 - 3,45 (m, 2 H) 3,06 (s, 3 H) 2,85 - 3,00 (m, 5 H) 2,69 - 2,83 (m, 4 H) 2,52 - 2,67 (m, 2 H) 2,23 (dq, J = 13,68, 6,77 Hz, 1 H) 2,04 - 2,13 (m, 1 H) 1,90 (q, J = 5,93 Hz, 2 H) 1,69 - 1,81 (m, 2 H) 1,59 - 1,66 (m, 2 H).

[00653] Composto 142: ácido (S)-4-((2,2-difluoroetil)(4-(5,6,7,8- tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((6-fenilpirimidin-4- il)amino)butanoico: A uma mistura de ácido (2S)-2-amino-4-[2,2- difluoroetil-[4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil]amino]butanoico (200 mg, 486 μmol) e 4-cloro-6-fenil-pirimidina (111 mg, 583 μmol) em THF (2 ml), H2O (0,5 ml) foi adicionado NaHCO3 (204 mg, 2,43 mmol) e a mistura resultante foi agitada a 70 °C durante 1 h e depois concentrada in vacuo. O resíduo bruto foi purificado por HPLC prep. de fase reversa para fornecer o composto do título. LCMS (ESI+): m/z = 525,2 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, Meta- nol-d4) δ ppm 8,41 (br s, 1 H) 7,81 (br s, 2 H) 7,41 - 7,50 (m, 3 H) 7,38 (br d, J = 6,62 Hz, 1 H) 6,78 (s, 1 H) 6,53 (d, J = 7,28 Hz, 1 H) 5,76 - 6,12 (m, 1 H) 4,66 (br s, 1 H) 3,33 - 3,47 (m, 2 H) 2,78 - 2,88 (m, 3 H) 2,56 - 2,78 (m, 7 H) 2,13 - 2,25 (m, 1 H) 2,09 (br s, 1 H) 1,75 - 1,96 (m, 4 H) 1,64 (q, J = 6,39 Hz, 2 H).

[00654] Composto 143: ácido (S)-2-((1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4- il)amino)-4-((2-(4-fluorofenóxi)etil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico: A uma mistura de ácido (S)-2-amino-4-((2-(4- fluorofenóxi)etil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico (120 mg, 270 μmol) e 4-cloro-1H-pirazol[3,4- d]pirimidina (50 mg, 324 μmol) em THF (1,2 ml) e H2O (0,3 ml) foi adi-cionado NaHCO3 (113 mg, 1,35 mmol) e a mistura resultante foi agitada a 70 °C durante 1 h e, em seguida, deixada para resfriar à temperatura ambiente e, então, concentrada in vacuo. O resíduo bruto foi purificado por HPLC prep. de fase reversa para fornecer o composto do título. LCMS (ESI+): m/z = 563,3 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, Meta- nol-d4) δ ppm 8,15 (s, 1 H) 8,03 (s, 1 H) 7,27 (br d, J = 7,28 Hz, 1 H) 6,79 - 6,91 (m, 1 H) 6,73 (br s, 2 H) 6,43 (br d, J = 7,28 Hz, 1 H) 6,38 - 6,47 (m, 1 H) 4,11 (br s, 2 H) 3,36 (br s, 2 H) 3,27 (br s, 2 H) 2,92 - 3,14 (m, 3 H) 2,92 - 3,14 (m, 1 H) 2,87 (br s, 1 H) 2,63 - 2,76 (m, 2 H) 2,54 - 2,76 (m, 1 H) 2,54 - 2,76 (m, 1 H) 2,37 (br d, J = 5,73 Hz, 1 H) 2,06 - 2,23 (m, 1 H) 1,69 - 1,92 (m, 6 H) 1,63 - 1,88 (m, 1 H).

[00655] Composto 144: ácido (S)-2-((5-bromopirimidin-2-il)amino)-4- ((2-(4-fluorofenóxi)etil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico: A uma mistura de ácido (S)-2-amino-4-((2-(4- fluorofenóxi)etil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico (120 mg, 270 μmol) e 5-bromo-2-cloro- pirimidina (63 mg, 324 μmol) em THF (1,2 ml) e H2O (0,3 ml) foi adicionado NaHCO3 (113 mg, 1,35 mmol) e a mistura resultante foi agitada a 70 °C durante 1 h e, então, concentrada in vacuo. O resíduo bruto foi purificado por HPLC prep. de fase reversa para fornecer o composto do título. LCMS (ESI+): m/z = 601,2 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 8,17 (s, 2 H) 7,30 (d, J = 7,50 Hz, 1 H) 6,89 - 6,97 (m, 2 H) 6,79 - 6,87 (m, 2 H)) 6,47 (d, J = 7,28 Hz, 1 H) 4,32 (t, J = 6,06 Hz, 1 H) 4,14 (t, J = 5,18 Hz, 2 H) 3,32 - 3,42 (m, 2 H) 3,00 - 3,25 (m, 4 H) 2,82 - 2,98 (m, 1 H) 2,91 (br s, 1 H) 2,58 - 2,75 (m, 4 H) 2,16 - 2,29 (m, 1 H) 2,00 - 2,15 (m, 1 H) 1,63 - 1,96 (m, 1 H) 1,63 - 1,96 (m, 5 H).

[00656] Composto 145: ácido (S)-4-((2-(dimetilamino)-2-oxoetil)(4- (5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((2- (trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)butanoico: A uma solução de ácido (S)-2-amino-4-((2-(dimetilamino)-2-oxoetil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8- naftiridin-2-il)butil)amino)butanoico (150 mg, 383 μmol) e 4-cloro-2- (trifluorometil)pirimidina (84 mg, 460 μmol) em THF (2 ml) e H2O (0,5 ml) foi adicionado NaHCO3 (161 mg, 1,92 mmol) e a mistura resultante foi agitada a 70 °C durante 1 h e, então, concentrada in vacuo. O resíduo bruto foi purificado por HPLC prep. de fase reversa para fornecer o composto do título. LCMS (ESI+): m/z = 538,2 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, etanol-d4) δ ppm 8,02 (br d, J = 5,29 Hz, 1 H) 7,37 (br d, J = 7,28 Hz, 1 H) 6,74 (br d, J = 5,73 Hz, 1 H) 6,48 (d, J = 7,28 Hz, 1 H) 4,66 - 4,76 (m, 1 H) 3,67 (br d, J = 15,88 Hz, 1 H) 3,47 (br d, J = 15,21 Hz, 1 H) 3,32 - 3,39 (m, 2 H) 2,93 - 3,05 (m, 4 H) 2,87 (s, 3 H) 2,67 - 2,83 (m, 6 H) 2,56 - 2,67 (m, 1 H) 2,03 - 2,27 (m, 2 H) 1,82 - 1,93 (m, 3 H) 1,50 - 1,82 (m, 2 H) 1,58 (br s, 1 H).

[00657] Composto 146: ácido (S)-2-((5-ciclopropilpirimidin-2- il)amino)-4-((2,2-difluoroetil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico: A uma mistura de ácido (S)-2-amino-4-((2,2- difluoroetil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico (200 mg, 486 μmol) e 5-ciclopropil-2- fluoropirimidina (81 mg, 583 μmol) em THF (1,6 ml) e H2O (0,4 ml) foram adicionados NaHCO3 (204 mg, 2,43 mmol) e a mistura resultante foi agitada a 70 °C durante 1 h e depois concentrada in vacuo. O resíduo bruto foi purificado por HPLC prep. de fase reversa para fornecer o composto do título. LCMS (ESI+): m/z = 489,2 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 8,02 (s, 2 H) 7,47 (d, J = 7,50 Hz, 1 H) 6,54 (d, J = 7,28 Hz, 1 H) 5,72 - 6,07 (m, 1 H) 4,44 (t, J = 5,84 Hz, 1 H) 3,35 - 3,44 (m, 2 H) 2,63 - 2,85 (m, 9 H) 2,51 - 2,62 (m, 1 H) 1,98 - 2,18 (m, 2 H) 1,81 - 1,93 (m, 4 H) 1,69 - 1,79 (m, 1 H) 1,58 (q, J = 6,62 Hz, 2 H) 0,86 - 0,97 (m, 2 H) 0,53 - 0,67 (m, 2 H).

[00658] Composto 147: ácido (S)-4-(((3-fluorooxetan-3-il)metil)(4- (5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-(quinazolin-4- ilamino)butanoico. Preparado de acordo com o Esquema B usando o Procedimento F com (3-fluorooxetan-3-il) metanamina, o Procedimento H com 4-cloroquinazolina e o Procedimento P. LCMS teórico m/z = 523,3; [M+H]+ encontrado 523,3.

[00659] Composto 148: ácido (S)-4-(ciclopropil(4-(5,6,7,8-tetra- hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((1-metil-1H-pirazol[3,4- d]pirimidin-4-il)amino)butanoico.

[00660] Composto 149: ácido (S)-2-((5-cianopirimidin-2-il)amino)-4- (ciclopropil(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico: A uma mistura de trifluoroacetato de ácido (S)-2-amino-4-(ciclopropil(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico (100 mg, 217 μmol) em 4: 1 THF/H2O (2 ml) foi adicionado 2-cloropirimidina-5-carbonitrila (33 mg, 239 μmol) e NaHCO3 (55 mg, 651 μmol) e a mistura resultante foi agitada a 70 °C durante 1 h e depois deixada resfriar até a temperatura ambiente e, então, concentrada in vacuo. O resíduo bruto foi purificado por HPLC prep. de fase reversa para fornecer o composto do título. LCMS (ESI+): m/z = 450,2 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, Metanol-d4): δ ppm 8,58 (br s, 1 H) 8,47 (br s, 1 H) 7,36 (d, J = 7,34 Hz, 1 H) 6,50 (d, J = 7,34 Hz, 1 H) 4,42 (t, J = 6,05 Hz, 1 H) 3,35 - 3,45 (m, 2 H) 2,93 - 3,12 (m, 2 H) 2,80 - 2,92 (m, 2 H) 2,74 (t, J = 6,24 Hz, 2 H) 2,64 (br dd, J = 7,83, 5,75 Hz, 2 H) 2,21 - 2,32 (m, 1 H) 2,00 - 2,18 (m, 2 H) 1,84 - 1,93 (m, 2 H) 1,66 - 1,82 (m, 4 H) 0,56 - 0,70 (m, 4 H).

[00661] Composto 150: ácido 4-(ciclopropil(4-(5,6,7,8-tetra-hidro- 1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((5-(trifluorometil)pirimidin-2- il)amino)butanoico.

[00662] Composto 151: ácido (S)-2-((1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4- il)amino)-4-(ciclopropil(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico.

[00663] Composto 152: ácido (S)-2-((5-bromopirimidin-2-il)amino)-4- (ciclopropil(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico: A uma mistura de 5-bromo-2-fluoro-pirimidina (42 mg, 239 μmol) em 4:1 THF/H2O (2 ml) foi adicionado trifluoroaceta- to de ácido (S)-2-amino-4-(ciclopropil(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8- naftiridin-2-il)butil)amino)butanoico (100 mg, 217 μmol) e NaHCO3 (55 mg, 651 μmol) e a mistura resultante foi agitada a 70 °C durante 1 h e depois deixada a resfriar até a temperatura ambiente e depois concentradain vacuo. O resíduo bruto foi purificado por HPLC prep. de fase reversa para fornecer o composto do título. LCMS (ESI+): m/z = 503,1 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, D2O): δ ppm 8,39 (s, 2 H) 7,49 (d, J = 7,34 Hz, 1 H) 6,52 (br d, J = 6,24 Hz, 1 H) 4,52 (dd, J = 8,93, 4,89 Hz, 1 H) 3,23 - 3,53 (m, 6 H) 2,58 - 2,90 (m, 5 H) 2,40 - 2,54 (m, 1 H) 2,23 - 2,39 (m, 1 H) 1,57 - 1,96 (m, 6 H) 0,84 - 1,05 (m, 4 H).

[00664] Composto 153: ácido 2-((7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- il)amino)-4-(ciclopropil(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridina-2- il)butil)amino)butanoico.

[00665] Composto 154: ácido (S)-2-((6-(1H-pirazol-1-il)pirimidin-4- il)amino)-4-(ciclopropil(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico: trifluoroacetato de ácido (S)-2-amino-4- (ciclopropil(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico (100 mg, 217 μmol) foi retomado em DMA (2 ml) e a isso foi adicionado DIPEA (189 μl, 1,09 mmol) e 4-cloro-6-(1H- pirazol-1-il)pirimidina (43 mg, 239 μmol) e a mistura resultante foi agitada a 70 °C durante 17 h e depois deixada a resfriar até a temperatura ambiente e depois ajustada a pH = 6 pela adição de 1 M aq. HCl e depois concentrada in vacuo. O resíduo bruto foi purificado por HPLC prep. de fase reversa para fornecer o composto do título. LCMS (ESI+): m/z = 491,3 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, D2O): δ ppm 8,34 (br s, 2 H) 7,81 (s, 1 H) 7,35 (br s, 1 H) 6,90 (s, 1 H) 6,56 (br s, 1 H) 6,39 (br s, 1 H) 4,53 - 4,68 (m, 1 H) 3,14 - 3,57 (m, 6 H) 2,20 - 2,85 (m, 7 H) 1,47 - 1,94 (m, 6 H) 0,79 - 1,02 (m, 4 H).

[00666] Composto 155: ácido (S)-4-(ciclopropil(4-(5,6,7,8-tetra- hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((2-(trifluorometil)pirimidin-4- il)amino)butanoico.

[00667] Composto 156: ácido (S)-4-(ciclopropil(4-(5,6,7,8-tetra- hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((5-ciclopropilpirimidin-2- il)amino)butanoico: A uma mistura de trifluoroacetato de ácido (S)-2- amino-4-(ciclopropil(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico (100 mg, 217 μmol) em 4:1 THF/H2O (2 ml) foi adicionado 5-ciclopropil-2-fluoro-pirimidina (33 mg, 239 μmol) e NaHCO3 (55 mg, 651 μmol) e a mistura resultante foi agitada a 70 °C durante 1 h e depois deixada resfriar até a temperatura ambiente e depois concentrada in vacuo. O resíduo bruto foi purificado por HPLC prep. de fase reversa para fornecer o composto do título. LCMS (ESI+): m/z = 465,3 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, D2O): δ ppm 8,36 (br s, 2 H) 7,50 (d, J = 7,34 Hz, 1 H) 6,54 (d, J = 7,34 Hz, 1 H) 4,63 (br t, J = 6,66 Hz, 1 H) 3,26 - 3,51 (m, 6 H) 2,64 - 2,86 (m, 5 H) 2,48 (br s, 1 H) 2,33 (br s, 1 H) 1,63 - 1,96 (m, 7 H) 0,88 - 1,07 (m, 6 H) 0,62 - 0,75 (m, 2 H).

[00668] Composto 157: ácido 4-(ciclopropil(4-(5,6,7,8-tetra-hidro- 1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-(pirimidin-2-ilamino)butanoico.

[00669] Composto 158 ácido (S)-4-(ciclopropil(4-(5,6,7,8-tetra-hidro- 1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((6-fenilpirimidin-4-il)amino)butanoico: trifluoroacetato de ácido (S)-2-amino-4-(ciclopropil(4-(5,6,7,8-tetra- hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)butanoico (100 mg, 217 μmol) foi tomado em 4:1 THF/H2O (2 ml) e a esta foi adicionado 4-cloro-6- fenilpirimidina (46 mg, 239 μmol) e NaHCO3 (55 mg, 651 μmol) e a mistura resultante foi agitada a 70 °C durante 1 h e depois deixada resfriar até a temperatura ambiente e depois concentrada in vacuo. O resíduo bruto foi purificado por HPLC prep. de fase reversa para fornecer o composto do título. LCMS (ESI+): m/z = 501,3 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d4): δ ppm 8,70 (s, 1 H) 7,76 (br d, J = 7,50 Hz, 2 H) 7,57 - 7,71 (m, 3 H) 7,48 (br d, J = 7,28 Hz, 1 H) 7,12 (s, 1 H) 6,53 (br d, J = 7,28 Hz, 1 H) 4,90 (br s, 1 H) 3,25 - 3,57 (m, 6 H) 2,26 - 2,87 (m, 7 H) 1,63 - 1,98 (m, 6 H) 0,99 (br s, 4 H).

[00670] Composto 159: ácido (S)-4-(ciclopropil(4-(5,6,7,8-tetra- hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((5-fenilpirimidin-4- il)amino)butanoico: A uma mistura de ácido (S)-2-((5-bromopirimidin-4- il)amino)-4-(ciclopropil(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico (163, 324,41 μmol) em 3:1 dioxano/H2O (3 ml) adicionou-se K2CO3 (90 mg, 649 μmol), ácido fenilborônico (99 mg, 811 μmol), seguida de Pd(dppf)Cl2 (24 mg, 32 μmol) e a mistura resultante foi aquecida a 100 °C durante 2 h e, em seguida, resfriada até a temperatura ambiente e concentrada in vacuo. O resíduo bruto foi purificado por HPLC prep. para fornecer o composto do título. LCMS (ESI+): m/z = 501,3 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, Metanol-d4): δ ppm 8,85 (s, 1 H) 8,22 (s, 1 H) 7,55 - 7,71 (m, 6 H) 6,66 (d, J = 7,21 Hz, 1 H) 5,13 (br s, 1 H) 3,46 - 3,60 (m, 3 H) 3,33 - 3,45 (m, 3 H) 2,74 - 3,04 (m, 5 H) 2,66 (br s, 1 H) 2,48 (br s, 1 H) 1,70 - 2,06 (m, 6 H) 0,92 - 1,23 (m, 4 H).

[00671] Composto 160: ácido (S)-2-((1H-pirazol[4,3-d]pirimidin-7- il)amino)-4-(ciclopropil(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico.

[00672] Composto 161: ácido (S)-4-(ciclopropil(4-(5,6,7,8-tetra- hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((2-metoxipirimidin-4- il)amino)butanoico.

[00673] Composto 162: ácido (S)-4-(ciclopropil(4-(5,6,7,8-tetra- hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((2-(piridin-3-il)quinazolin-4- il)amino)butanoico: A uma solução de trifluoroacetato de ácido (2S)-2- amino-4-[ciclopropil-[4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil]amino]butanoico (100 mg, 217 μmol) em DMA (2 ml) foi adicionado DIPEA (189 μl, 1,09 mmol), em seguida, 4-cloro-2-(piridin-3- il)quinazolina (58 mg, 239 μmol) e a mistura resultante foi agitada a 70 °C durante 1 h e depois deixada a resfriar até a temperatura ambiente e depois ajustada a pH = 6 pela adição de 1 M de solução aq. de HCl e depois concentrada in vacuo. O resíduo bruto foi purificado por HPLC prep. de fase reversa para fornecer o composto do título. LCMS (ESI+): m/z = 552,2 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, Metanol-d4): δ ppm 9,58 (br s, 1 H) 8,84 (br d, J = 7,70 Hz, 1 H) 8,62 (br s, 1 H) 8,00 (d, J = 8,07 Hz, 1 H) 7,81 - 7,87 (m, 1 H) 7,73 - 7,80 (m, 1 H) 7,54 (br s, 1 H) 7,42 - 7,49 (m, 1 H) 7,21 (d, J = 7,21 Hz, 1 H) 6,36 (br d, J = 7,21 Hz, 1 H) 4,93 (br s, 1 H) 3,12 - 3,29 (m, 3 H) 2,82 - 3,08 (m, 3 H) 2,46 - 2,66 (m, 5 H) 2,24 - 2,36 (m, 1 H) 2,06 (br s, 1 H) 1,75 (br dd, J = 11,37, 5,50 Hz, 6 H) 0,43 - 0,87 (m, 4 H).

[00674] Composto 163: ácido (S)-4-(ciclopropil(4-(5,6,7,8-tetra- hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((2-metil-2H-pirazol[4,3- d]pirimidin-7-il)amino)butanoico: A uma mistura de trifluoroacetato de ácido (S)-2-amino-4-(ciclopropil(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico (100 mg, 217 μmol) em 4: 1 THF/H2O (2 ml) foi adicionado 7-cloro-2-metil-2H-pirazol[4,3-d]pirimidina (40 mg, 239 μmol) e NaHCO3 (55 mg, 651 μmol) e a mistura resultante foi aquecida a 70 °C durante 1 h e depois resfriada à temperatura ambiente e con-centrada in vacuo. O resíduo bruto foi purificado por HPLC prep. para fornecer o composto do título. LCMS (ESI+): m/z = 479,2 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, Metanol-d4): δ ppm 8,59 (s, 1 H) 8,49 (s, 1 H) 7,59 (d, J = 7,21 Hz, 1 H) 6,67 (d, J = 7,34 Hz, 1 H) 5,07 (br dd, J = 8,25, 5,20 Hz, 1 H) 4,09 (s, 3 H) 3,36 - 3,74 (m, 6 H) 2,48 - 3,05 (m, 7 H) 1,66 - 2,12 (m, 6 H) 0,94 - 1,31 (m, 4 H).

[00675] Composto 164: ácido 4-((2,2-difluoroetil)(4-(5,6,7,8-tetra- hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((1-metil-1H-pirazol[3,4- d]pirimidin-4-il)amino)butanoico.

[00676] Composto 165: ácido 2-((5-cianopirimidin-2-il)amino)-4- ((2,2-difluoroetil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico.

[00677] Composto 166: ácido 4-((2,2-difluoroetil)(4-(5,6,7,8-tetra- hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((5-(trifluorometil))pirimidin-2- il)amino)butanoico.

[00678] Composto 167: ácido 2-((1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4- il)amino)-4-((2,2-difluoroetil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico.

[00679] Composto 168: ácido 2-((5-bromopirimidin-2-il)amino)-4- ((2,2-difluoroetil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico.

[00680] Composto 169: ácido 2-((6-(1H-pirazol-1-il)pirimidin-4- il)amino)-4-((2,2-difluoroetil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico.

[00681] Composto 170: ácido 4-((2,2-difluoroetil)(4-(5,6,7,8-tetra- hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((2-(trifluorometil))pirimidin-4- il)amino)butanoico.

[00682] Composto 171: ácido 2-((5-ciclopropilpirimidin-2-il)amino)-4- ((2,2-difluoroetil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico.

[00683] Composto 172: ácido (S)-4-((2,2-difluoroetil)(4-(5,6,7,8- tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((2-metil-2H-pirazol[4,3- d]pirimidin-7-il)amino)butanoico. A uma mistura de ácido (S)-2-amino- 4-((2,2-difluoroetil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico (150 mg, 405 μmol) e 7-cloro-2-metil-2H- pirazol[4,3-d]pirimidina (75 mg, 445 μmol) em THF (2 ml) e H2O (0,5 ml) foram adicionados NaHCO3 (170 mg, 2,02 mmol) e a mistura resultante foi aquecida a 70 °C durante 1 h e, em seguida, resfriada até a temperatura ambiente e depois concentrada in vacuo. O resíduo bruto foi purificado por HPLC prep. para fornecer o composto do título. LCMS (ESI+): m/z = 503,2. RMN de 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 8,38 - 8,68 (m, 2 H) 7,59 (d, J = 7,45 Hz, 1 H) 6,24 - 6,72 (m, 2 H) 5,02 - 5,17 (m, 1 H) 4,08 (s, 3 H) 3,84 (br s, 2 H) 3,56 - 3,73 (m, 2 H) 3,49 - 3,53 (m, 2 H) 3,38 - 3,47 (m, 2 H) 2,78 - 2,87 (m, 4 H) 2,48 - 2,74 (m, 2 H) 1,75 - 2,01 (m, 6 H).

[00684] Composto 173: ácido 4-((2,2-difluoroetil)(4-(5,6,7,8-tetra- hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((2-(piridin-3-il)quinazolin-4- il)amino)butanoico.

[00685] Composto 174: ácido 4-((2,2-difluoroetil)(4-(5,6,7,8-tetra- hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((6-metil-2-(piridin-4-il)pirimidin-4- il)amino)butanoico.

[00686] Composto 175: ácido 4-((2,2-difluoroetil)(4-(5,6,7,8-tetra- hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((5-fenilpirimidin-4- il)amino)butanoico.

[00687] Composto 176: ácido 4-((2,2-difluoroetil)(4-(5,6,7,8-tetra- hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((6-fenilpirimidin-4- il)amino)butanoico.

[00688] Composto 177: ácido 4-((2,2-difluoroetil)(4-(5,6,7,8-tetra- hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((2-fenilpirimidin-4- il)amino)butanoico.

[00689] Composto 178: ácido (S)-2-((3-cianopirazin-2-il)amino)-4- ((2,2-difluoroetil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico: A uma mistura de ácido (S)-2-amino-4-((2,2- difluoroetil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico (200 mg, 540 μmol) e 3-cloropirazina-2- carbonitrila (83 mg, 594 μmol) em i-PrOH (4 ml) foi adicionado DIPEA (470 μl, 2,70 mmol) e a mistura resultante foi agitada a 70 °C durante 12 h e depois deixada a resfriar até a temperatura ambiente e depois concentrada in vacuo. O resíduo bruto foi purificado por HPLC prep. de fase reversa para fornecer o composto do título. LCMS (ESI+): m/z = 474,2 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 8,22 (d, J = 2,20 Hz, 1 H) 7,84 (d, J = 2,21 Hz, 1 H) 7,49 (d, J = 7,28 Hz, 1 H) 6,55 (d, J = 7,28 Hz, 1 H) 5,78 - 6,18 (m, 1 H) 4,62 (t, J = 5,07 Hz, 1 H) 3,34 - 3,47 (m, 2 H) 2,54 - 2,92 (m, 1 H)) 2,54 - 2,92 (m, 9 H) 2,10 - 2,27 (m, 2 H) 1,85 - 1,96 (m, 3 H) 1,79 (td, J = 14,72, 6,50 Hz, 1 H) 1,46 - 1,68 (m, 2 H).

[00690] Composto 179: ácido 4-((2,2-difluoroetil)(4-(5,6,7,8-tetra- hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-(pirimidin-4-ilamino)butanoico.

[00691] Composto 180: ácido 4-((2,2-difluoroetil)(4-(5,6,7,8-tetra- hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((5-fluoropirimidin-2- il)amino)butanoico.

[00692] Composto 181: ácido (S)-4-((3,3-difluorociclobutil)(4- (5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((1-metil-1H- pirazol[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)butanoico: A uma mistura de ácido (S)-2-amino-4-((3,3-difluorociclobutil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8- naftiridin-2-il)butil)amino)butanoico (140 mg, 247 μmol) em THF (4 ml) e H2O (1 ml) foi adicionada 4-cloro-1-metil-1H-pirazol[3,4-d]pirimidina (42 mg, 247 μmol) e NaHCO3 (104 mg, 1,24 mmol) e a mistura resultante foi aquecida a 70 °C durante 1 h, resfriado à temperatura ambiente, e depois concentrado in vacuo. O resíduo bruto foi purificado por HPLC prep. para fornecer o composto do título. LCMS (ESI+): m/z = 529,3 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,41 (d, J = 7,70 Hz, 1 H) 8,22 (d, J = 19,93 Hz, 2 H) 7,01 (d, J = 7,21 Hz, 1 H) 6,48 (br s, 1 H) 6,20 (d, J = 7,21 Hz, 1 H) 4,71 - 4,83 (m, 1 H) 3,90 (s, 3 H) 3,18 - 3,27 (m, 2 H) 2,96 - 3,07 (m, 1 H) 2,55 - 2,67 (m, 5 H) 2,13 - 2,44 (m, 7 H) 1,81 - 2,07 (m, 2 H) 1,74 (q, J = 5,81 Hz, 2 H) 1,51 (q, J = 7,34 Hz, 2 H) 1,28 - 1,42 (m, 2 H). Nota: ácido (S)-2-amino-4-((3,3- difluorociclobutil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico foi preparado de maneira análoga ao Composto 140.

[00693] Composto 182: ácido (S)-2-((5-cianopirimidin-2-il)amino)-4- ((3,3-difluorociclobutil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico: A uma mistura de ácido (S)-2-amino-4-((3,3- difluorociclobutil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico (400 mg, 706 μmol) e 2-cloropirimidina-5- carbonitrila (99 mg, 706 μmol) em THF (4 ml) e H2O (1 ml) foi adicionado NaHCO3 (59 mg, 706 μmol) e a mistura resultante foi aquecida a 50 °C durante 1 h, resfriada até a temperatura ambiente, e depois concentrada in vacuo. O resíduo bruto foi purificado por HPLC prep. para fornecer o composto do título. LCMS (ESI+): m/z = 500,2 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,65 - 8,78 (m, 2 H) 8,52 (br d, J = 7,46 Hz, 1 H) 7,04 (d, J = 7,34 Hz, 1 H) 6,48 (br s, 1 H) 6,23 (d, J = 7,21 Hz, 1 H) 4,39 - 4,48 (m, 1 H) 3,24 (br s, 2 H) 3,01 (br d, J = 7,09 Hz, 1 H) 2,54 - 2,69 (m, 5 H) 2,14 - 2,44 (m, 7 H) 1,90 - 2,00 (m, 1 H) 1,83 (br d, J = 7,34 Hz, 1 H) 1,75 (q, J = 5,84 Hz, 2 H) 1,51 (q, J = 7,37 Hz, 2 H) 1,34 (br d, J = 4,40 Hz, 2 H).

[00694] Composto 183: ácido (S)-4-((3,3-difluorociclobutil)(4- (5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((5- (trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)butanoico: A uma mistura de ácido (S)-2-amino-4-((3,3-difluorociclobutil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8- naftiridin-2-il)butil)amino)butanoico (140 mg, 247 μmol) em THF (4 ml) e H2O (1 ml) foi adicionado 2-cloro-5-(trifluorometil)pirimidina (50 mg, 272 μmol) e NaHCO3 (104 mg, 1,24 mmol) e a mistura resultante foi aquecida a 70 °C durante 1 h, resfriada até a temperatura ambiente, e depois concentrada in vacuo. O resíduo bruto foi purificado por HPLC prep. para fornecer o composto do título. LCMS (ESI+): m/z = 543,2 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 8,53 (br s, 2 H) 7,48 (d, J = 7,21 Hz, 1 H) 6,55 (d, J = 7,34 Hz, 1 H) 4,52 (dd, J = 6,60, 5,26 Hz, 1 H) 3,38 - 3,53 (m, 2 H) 3,07 - 3,21 (m, 1 H) 2,41 - 2,80 (m, 12 H) 2,00 - 2,23 (m, 2 H) 1,87 - 1,98 (m, 2 H) 1,70 - 1,85 (m, 2 H) 1,58 (q, J = 7,00 Hz, 2 H).

[00695] Composto 184: ácido (S)-2-((1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4- il)amino)-4-((3,3-difluorociclobutil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico.

[00696] Composto 185: ácido (S)-2-((5-bromopirimidin-2-il)amino)-4- ((3,3-difluorociclobutil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico: A uma mistura de ácido (S)-2-amino-4-((3,3- difluorociclobutil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico (140 mg, 247 μmol) em THF (4 ml) e H2O (1 ml) foi adicionado 5-bromo-2-cloropirimidina (53 mg, 272 μmol) e NaHCO3 (104 mg, 1,24 mmol) e a mistura resultante foi aquecida a 70 °C durante 1 h, resfriada até a temperatura ambiente, e depois concentrada in vacuo. O resíduo bruto foi purificado por HPLC prep. para fornecer o composto do título. LCMS (ESI+): m/z = 553,1 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,39 (s, 2 H) 7,71 (d, J = 7,70 Hz, 1 H) 7,02 (d, J = 7,21 Hz, 1 H) 6,42 (br s, 1 H) 6,22 (d, J = 7,21 Hz, 1 H) 4,27 - 4,37 (m, 1 H) 3,23 (br t, J = 5,32 Hz, 2 H) 3,01 (br d, J = 6,72 Hz, 1 H) 2,53 - 2,70 (m, 5 H) 2,14 - 2,47 (m, 7 H) 1,67 - 1,98 (m, 4 H) 1,51 (q, J = 7,46 Hz, 2 H) 1,26 - 1,41 (m, 2 H).

[00697] Composto 186: ácido (S)-2-((6-(1H-pirazol-1-il)pirimidin-4- il)amino)-4-((3,3-difluorociclobutil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico: A uma mistura de ácido (S)-2-amino-4-((3,3- difluorociclobutil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico (200 mg, 353 μmol) em DMA (3 ml) foi adicionada 4-cloro-6-(1H-pirazol- 1-il)pirimidina (70 mg, 388 μmol) e DIPEA (308 μl, 1,77 mmol) e a mistura resultante foi aquecida a 70 °C durante 2 h, resfriada à temperatura ambiente e, em seguida, concentrada in vacuo. O resíduo bruto foi purificado por HPLC prep. para fornecer o composto do título. LCMS (ESI+): m/z = 541,3 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 8,51 (d, J = 2,32 Hz, 1 H) 8,31 (s, 1 H) 7,76 (d, J = 1,22 Hz, 1 H) 7,43 (d, J = 7,34 Hz, 1 H) 6,99 (br s, 1 H) 6,49 - 6,57 (m, 2 H) 4,64 (br s, 1 H) 3,43 (br s, 2 H) 3,06 - 3,20 (m, 1 H) 2,57 - 2,82 (m, 10 H) 2,47 (br s, 2 H) 1,98 - 2,25 (m, 2 H) 1,72 - 1,94 (m, 4 H) 1,50 - 1,64 (m, 2 H).

[00698] Composto 187: ácido (S)-4-((3,3-difluorociclobutil)(4- (5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((2- (trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)butanoico: A uma mistura de ácido (S)-2-amino-4-((3,3-difluorociclobutil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8- naftiridin-2-il)butil)amino)butanoico (140 mg, 247 μmol) em THF (4 ml) e H2O (1 ml) foi adicionada 4-cloro-2-(trifluorometil)pirimidina (50 mg, 272 μmol) e NaHCO3 (104 mg, 1,24 mmol) e a mistura resultante foi aquecida a 70 °C durante 1 h, resfriada até a temperatura ambiente, e depois concentrada in vacuo. O resíduo bruto foi purificado por HPLC prep. para fornecer o composto do título. LCMS (ESI+): m/z = 543,2 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 8,11 (br d, J = 6,24 Hz, 1 H) 7,49 (d, J = 7,34 Hz, 1 H) 6,74 (br d, J = 5,50 Hz, 1 H) 6,56 (d, J = 7,34 Hz, 1 H) 4,70 (br s, 1 H) 3,46 (br s, 2 H) 3,06 - 3,19 (m, 1 H) 2,55 - 2,84 (m, 10 H) 2,41 (br s, 2 H) 2,18 (br s, 1 H) 1,65 - 2,05 (m, 5 H) 1,47 - 1,62 (m, 2 H).

[00699] Composto 188: ácido (S)-2-((5-ciclopropilpirimidin-2- il)amino)-4-((3,3-difluorociclobutil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico: A uma mistura de ácido (S)-2-amino-4-((3,3- difluorociclobutil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico (140 mg, 247 μmol) em THF (4 ml) e H2O (1 ml) foi adicionado 1-ciclopropil-4-fluorobenzeno (38 mg, 272 μmol) e NaHCO3 (104 mg, 1,24 mmol) e a mistura resultante foi aquecida a 70 °C durante 6 h, resfriada até a temperatura ambiente, e depois concentrada in vacuo. O resíduo bruto foi purificado por HPLC prep. para fornecer o composto do título. LCMS (ESI+): m/z = 515,3 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 8,09 (s, 2 H) 7,45 (d, J = 7,46 Hz, 1 H) 6,54 (d, J = 7,34 Hz, 1 H) 4,42 (t, J = 5,75 Hz, 1 H) 3,42 - 3,47 (m, 2 H) 3,09 - 3,19 (m, 1 H) 2,45 - 2,82 (m, 12 H) 2,00 - 2,17 (m, 2 H) 1,86 - 1,96 (m, 2 H) 1,69 - 1,85 (m, 3 H) 1,52 - 1,62 (m, 2 H) 0,88 - 1,00 (m, 2 H) 0,57 - 0,67 (m, 2 H).

[00700] Composto 189: ácido (S)-4-((3,3-difluorociclobutil)(4- (5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((2-(piridin-3- il)quinazolin-4-il)amino)butanoico. ESQUEMA 20, COMPOSTO 190:

[00701] Etapa 1: ácido (S)-2-((5-bromopirimidin-4-il)amino)-4-((3,3- difluorociclobutil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico: A uma mistura de ácido (S)-2-amino-4-((3,3- difluorociclobutil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico (140 mg, 247 μmol) em THF (4 ml) e H2O (1 ml) foi adicionado 5-bromo-4-cloropirimidina (53 mg, 272 μmol) e NaHCO3 (104 mg, 1,24 mmol) e a mistura resultante foi aquecida a 70°C durante 1 h, resfriada até a temperatura ambiente, e depois concentrada in vacuo para fornecer o composto do título que foi usado sem purificação adicional. LCMS (ESI+): m/z = 553,0 (M+H)+.

[00702] Etapa 2: ácido (S)-4-((3,3-difluorociclobutil)(4-(5,6,7,8-tetra- hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((5-fenilpirimidin-4- il)amino)butanoico: A uma mistura de ácido (S)-2-((5-bromopirimidin-4- il)amino)-4-((3,3-difluorociclobutil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico (136 mg, 246 μmol) em dioxano (4 ml) e H2O (1 ml) foi adicionado ácido fenilborônico (45 mg, 369 μmol), K2CO3 (68 mg, 491 μmol) e Pd(dppf)Cl2 (18 mg, 25 μmol) e a mistura resultante foi aquecida a 100 °C durante 2 h, resfriada até rt, e depois concentrada in vacuo. O resíduo bruto foi purificado por HPLC prep. para fornecer o composto do título. LCMS (ESI+): m/z = 551,3 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 8,46 (s, 1 H) 7,96 (s, 1 H) 7,43 - 7,56 (m, 6 H) 6,53 (d, J = 7,34 Hz, 1 H) 4,64 (br t, J = 4,95 Hz, 1 H) 3,39 - 3,48 (m, 2 H) 3,02 - 3,13 (m, 1 H) 2,47 - 2,81 (m, 10 H) 2,06 - 2,43 (m, 4 H) 1,92 (q, J = 5,90 Hz, 2 H) 1,64 (tq, J = 14,24, 6,89 Hz, 2 H) 1,45 (q, J = 7,12 Hz, 2 H). ESQUEMA 21, COMPOSTO 191:

[00703] Etapa 1: ácido (S)-2-((6-cloropirimidin-4-il)amino)-4-((3,3- difluorociclobutil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico: A uma mistura de (S)-2-amino-4-((3,3- difluorociclobutil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico (140 mg, 247 μmol) em THF (4 ml) e H2O (1 ml) foi adicionado 4,6-dicloropirimidina (41 mg, 272 μmol) e NaHCO3 (104 mg, 1,24 mmol) e a mistura resultante foi aquecida a 70 °C durante 1 h, resfriada à temperatura ambiente e depois concentrada in vacuo para fornecer o composto do título que foi utilizado sem purificação adicional. LCMS (ESI+): m/z = 509,0 (M+H)+.

[00704] Etapa 2: ácido (S)-4-((3,3-difluorociclobutil)(4-(5,6,7,8-tetra- hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((6-fenilpirimidin-4- il)amino)butanoico: A uma mistura de ácido (S)-2-((6-cloropirimidin-4- il)amino)-4-((3,3-difluorociclobutil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico (125 mg, 246 ol) em dioxano (4 ml) e H2O (1 ml) foi adicionado ácido fenilborônico (45 mg, 368 μmol), K2CO3 (68 mg, 491 μmol) e Pd(dppf)Cl2 (18 mg, 25 μmol) e a mistura resultante foi aquecida a 100 °C durante 2 h, resfriada até rt, e depois concentra- da in vacuo. O resíduo bruto foi purificado por HPLC prep. para fornecer o composto do título. LCMS (ESI+): m/z = 551,3 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 8,44 (d, J = 0,73 Hz, 1 H) 7,88 (br s, 2 H) 7,42 - 7,52 (m, 4 H) 6,97 (br s, 1 H) 6,52 (d, J = 7,34 Hz, 1 H) 4,45 - 4,72 (m, 1 H) 3,36 - 3,51 (m, 2 H) 3,15 (br dd, J = 3,30, 1,71 Hz, 1 H) 2,58 - 2,84 (m, 10 H) 2,34 - 2,53 (m, 2 H) 2,00 - 2,28 (m, 2 H) 1,72 - 1,94 (m, 4 H) 1,48 - 1,62 (m, 2 H).

[00705] Composto 192: ácido (S)-4-((3,3-difluorociclobutil)(4- (5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((2-fenilpirimidin-4- il)amino)butanoico: A uma mistura de ácido (S)-2-amino-4-((3,3- difluorociclobutil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico (200 mg, 353 μmol) em DMA (3 ml) foi adicionado 4-cloro-2-fenilpirimidina (82 mg, 388 μmol) e DIPEA (308 μl, 1,77 mmol) e a mistura resultante foi aquecida a 70 °C durante 16 h, resfriadaà temperatura ambiente e depois concentrada in vacuo. O resíduo bruto foi purificado por HPLC prep. para fornecer o composto do título. LCMS (ESI+): m/z = 551,3 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 8,09 - 8,28 (m, 3 H) 7,36 - 7,47 (m, 4 H) 6,49 (br d, J = 7,21 Hz, 2 H) 4,78 (br s, 1 H) 3,29 (br d, J = 5,26 Hz, 2 H) 3,10 - 3,19 (m, 1 H) 2,57 - 2,84 (m, 10 H) 2,46 (br s, 2 H) 2,23 (br s, 1 H) 2,05 (br d, J = 4,89 Hz, 1 H) 1,71 - 1,90 (m, 4 H) 1,51 - 1,66 (m, 2 H).

[00706] Composto 193: ácido (S)-2-((3-cianopirazin-2-il)amino)-4- ((3,3-difluorociclobutil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico: A uma mistura de ácido (S)-2-amino-4-((3,3- difluoropropil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico (200 mg, 353 μmol) em i-PrOH (3 ml) foi adici-onado 3-cloropirazina-2-carbonitrila (54 mg, 388 μmol) e DIPEA (308 μl, 1,77 mmol) e a mistura resultante foi aquecida a 70 °C durante 1 h, resfriada à temperatura ambiente e, em seguida, concentrada in vacuo. O resíduo bruto foi purificado por HPLC prep. para fornecer o composto do título. LCMS (ESI+): m/z = 500,2 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 8,26 (d, J = 2,32 Hz, 1 H) 7,88 (d, J = 2,45 Hz, 1 H) 7,48 (d, J = 7,34 Hz, 1 H) 6,56 (d, J = 7,34 Hz, 1 H) 4,58 (t, J = 5,26 Hz, 1 H) 3,38 - 3,49 (m, 2 H) 3,08 - 3,20 (m, 1 H) 2,55 - 2,84 (m, 12 H) 2,08 - 2,27 (m, 2 H) 1,74 - 1,97 (m, 4 H) 1,59 (q, J = 7,31 Hz, 2 H). ESQUEMA 22, COMPOSTO 194:

[00707] Etapa 1: ácido (S)-2-((5-bromopirimidin-4-il)amino)-4-((3,3- difluorociclobutil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico: A uma mistura de ácido (S)-2-amino-4-((3,3- difluoropropil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico (300 mg, 530 ol) em THF (4 ml) e H2O (1 ml) foi adicionado 5-bromo-4-cloropirimidina (113 mg, 583 μmol) e NaHCO3 (222 mg, 2,65 mmol) e a mistura resultante foi aquecida a 70°C durante 1 h, resfriada à temperatura ambiente e, em seguida, concentrada in vacuo para fornecer o composto do título que foi usado sem purificação adicional. LCMS (ESI+): m/z = 552,9 (M+H)+.

[00708] Etapa 2: ácido (S)-4-((3,3-difluorociclobutil)(4-(5,6,7,8-tetra- hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-(pirimidin-4-ilamino)butanoico: A uma mistura de ácido (S)-2-((5-bromopirimidin-4-il)amino)-4-((3,3- difluorociclobutil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico (293 mg, 529 μmol) em MeOH (10 ml) foi adi-cionado 10% em peso de Pd/C (200 mg) e a mistura resultante foi agi- tada sob uma atmosfera de H2 durante 3 h e depois filtrada e concentrada in vacuo. O resíduo bruto foi purificado por HPLC prep. de fase reversa para fornecer o composto do título. LCMS (ESI+): m/z = 475,2 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,39 (s, 1 H) 8,05 (br d, J = 5,50 Hz, 1 H) 7,61 (br s, 1 H) 7,04 (d, J = 7,34 Hz, 1 H) 6,55 (br d, J = 13,57 Hz, 2 H) 6,24 (d, J = 7,34 Hz, 1 H) 4,48 (br s, 1 H) 3,21 - 3,29 (m, 2 H) 3,01 (br d, J = 6,11 Hz, 1 H) 2,60 (br t, J = 6,05 Hz, 4 H) 2,17 - 2,48 (m, 8 H) 1,93 (br dd, J = 13,27, 4,95 Hz, 1 H) 1,68 - 1,83 (m, 3 H) 1,52 (q, J = 7,37 Hz, 2 H) 1,28 - 1,42 (m, 2 H).

[00709] Composto 195: ácido (S)-4-(((R)-2-metoxipropil)(4-(5,6,7,8- tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((5-metilpirimidin-2- il)amino)butanoico: A uma solução de (S)-2-amino-4-(((R)-2- metoxipropil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoato de terc-butila (100 mg, 230 μmol) e 2-cloro-5- metil-pirimidina (25 mg, 192 μmol) em t-AmOH (2 ml) foi adicionado t- BuONa 2,0 M em THF (192 μl, 384 μmol) e tBuXPhos-Pd-G3 (15 mg, 19 μmol) e a mistura resultante foi aquecida a 100 °C por 14 h e depois resfriada à temperatura ambiente e, em seguida, concentrada in vacuo para fornecer 4-(((S)-2-metoxipropil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8- naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((5-metilpirimidin-2-il)amino)butanoato de (S)-terc-butila intermediário, que foi usado sem purificação adicional, Do intermediário butanoato, 80 mg, 152 μmol foi retomado em DCM (2 ml) ao qual foi adicionado TFA (165 μl) e a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 6 h e concentrada in vacuo. O resíduo bruto foi purificado por HPLC preparativa para gerar o composto do título. LCMS (ESI+): m/z = 471,2 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 8,57 (br s, 2 H) 7,60 (d, J = 7,28 Hz, 1 H) 6,67 (d, J = 7,28 Hz, 1 H) 4,81 - 4,86 (m, 1 H) 3,86 (br s, 1 H) 3,41 - 3,59 (m, 4 H) 3,39 (s, 3 H) 3,33 - 3,38 (m, 1 H) 3,12 - 3,30 (m, 3 H) 2,76 - 2,86 (m, 4 H) 2,54 (br s, 1 H) 2,39 (br d, J = 8,82 Hz, 1 H) 2,30 (s, 3 H) 1,76 - 1,99 (m, 6 H) 1,22 (d, J = 5,95 Hz, 3 H).

[00710] Composto 196: ácido (S)-4-(((R)-2-metoxipropil)(4-(5,6,7,8- tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-(piridin-3-ilamino)butanoico: A uma mistura de (S)-2-amino-4-(((R)-2-metoxipropil)(4-(5,6,7,8-tetra- hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino) butanoato de terc-butila (100 mg, 230,09 μmol) e 3-bromopiridina (30 mg, 192 μmol) em t-AmOH (2 ml) foi adicionado t- BuONa 2,0 M em THF (192 μl, 384 μmol) e tBuXPhos- Pd-G3 (15 mg, 19 μmol) e tBuXPhos-Pd-G3 (15 mg, 19 μmol) e a mistura resultante foi aquecida a 100 °C durante 14 h e, em seguida, resfriadaà temperatura ambiente e, em seguida, concentrada in vacuo para fornecer um 4-(((R)-2-metoxipropil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8- naftiridin-2-il)butil)amino)-2-(piridin-3-ilamino)butanoato de (S)-terc- butila intermediário, LCMS (ESI+): m/z = 512,3 (M+H)+, que foi usado sem purificação adicional. Do intermediário de butanoato, 80 mg, 156 μmol, foi retomado em DCM (2 ml) e TFA (200 μl) e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 6 h e concentrada in vacuo. O resíduo bruto foi purificado por HPLC prep. para fornecer o composto do título. LCMS (ESI+): m/z = 456,4 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 7,93 (dd, J = 11,03, 2,65 Hz, 1 H) 7,79 (d, J = 4,63 Hz, 1 H) 7,13 - 7,24 (m, 2 H) 7,03 (td, J = 8,99, 1,43 Hz, 1 H) 6,42 (dd, J = 7,39, 1,87 Hz, 1 H) 3,90 (t, J = 5,84 Hz, 1 H) 3,66 - 3,76 (m, 1 H) 3,36 (br dd, J = 11,03, 5,95 Hz, 3 H) 3,27 - 3,31 (m, 3 H) 3,08 - 3,25 (m, 2 H) 2,94 - 3,06 (m, 3 H) 2,69 (q, J = 6,10 Hz, 2 H) 2,60 (br s, 2 H) 2,05 - 2,23 (m, 2 H) 1,81 - 1,90 (m, 2 H) 1,67 - 1,79 (m, 4 H) 1,16 (dd, J = 9,92, 5,95 Hz, 3 H).

[00711] Composto 197: ácido 4-(((R)-2-metoxipropil)(4-(5,6,7,8- tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((1-metil-1H-pirazol[3,4- d]pirimidin-4-il)amino)butanoico.

[00712] Composto 198: ácido 2-((5-cianopirimidin-2-il)amino)-4- (((R)-2-metoxipropil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico.

[00713] Composto 199: ácido 4-(((R)-2-metoxipropil)(4-(5,6,7,8- tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((5-(trifluorometil)pirimidin-2- il)amino)butanoico. ESQUEMA 23, COMPOSTO 200:

[00714] Etapa 1: ácido (S)-2-((4-bromopiridin-2-il)amino)-4-(((R)-2- metoxipropil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico: A uma solução de cloridrato de ácido (S)-2- amino-4-(((R)-2-metoxipropil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico (300 mg, 723 μmol) e 4-bromo-2-fluoropiridina (140 mg, 795 μmol) em DMSO (4 ml) foi adicionado K2CO3 (500 mg, 3,61 mmol) e a mistura resultante foi agitada a 130°C durante 3 h e depois deixada a resfriar até a temperatura ambiente e concentrada in vacuo. O resíduo bruto foi purificado por fase reversa HPLC prep. para fornecer o composto do título. LCMS (ESI+): m/z = 534,3 (M+H)+.

[00715] Etapa 2: ácido (S)-4-(((R)-2-metoxipropil)(4-(5,6,7,8-tetra- hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-(piridin-2-ilamino)butanoico: A uma mistura de ácido (S)-2-((4-bromopiridin-2-il)amino)-4-(((R)-2- metoxipropil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico (200 mg, 374 μmol) em MeOH (5 ml) foi adici-onado 10% em peso de Pd/C (39 mg) e a mistura resultante foi agitada sob uma atmosfera de H2 durante 12 h. A mistura foi filtrada e concen-tradain vacuo. O resíduo bruto foi purificado por HPLC prep. de fase reversa para fornecer o composto do título. LCMS (ESI+): m/z = 456,2 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 7,92 (d, J = 5,07 Hz, 1 H) 7,43 - 7,49 (m, 1 H) 7,15 (d, J = 7,28 Hz, 1 H) 6,58 - 6,67 (m, 2 H) 6,37 (d, J = 7,28 Hz, 1 H) 4,19 (t, J = 6,28 Hz, 1 H) 3,79 (ddd, J = 9,65, 6,23, 3,09 Hz, 1 H) 3,35 - 3,40 (m, 2 H) 3,34 (s, 3 H) 3,28 (br d, J = 5,29 Hz, 1 H) 3,08 - 3,23 (m, 3 H) 2,97 - 3,06 (m, 2 H) 2,70 (t, J = 6,17 Hz, 2 H) 2,55 (br t, J = 6,84 Hz, 2 H) 2,28 - 2,39 (m, 1 H) 1,93 - 2,04 (m, 1 H) 1,87 (q, J = 5,95 Hz, 2 H) 1,63 - 1,74 (m, 4 H) 1,21 (d, J = 6,17 Hz, 3 H).

[00716] Composto 201: ácido 2-((1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4- il)amino)-4-(((R)-2-metoxipropil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico.

[00717] Composto 202: ácido 2-((5-bromopirimidin-2-il)amino)-4- (((R)-2-metoxipropil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico.

[00718] Composto 203: ácido 2-((1H-pirazol[4,3-d]pirimidin-7- il)amino)-4-(((R)-2-metoxipropil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico.

[00719] Composto 204: ácido (S)-4-(((R)-2-metoxipropil)(4-(5,6,7,8- tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((2-metoxipirimidin-4- il)amino)butanoico: A uma mistura de (S)-2-amino-4-(((R)-2- metoxipropil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoato de terc-butila (101 mg, 232 μmol) e 4-cloro-2- metoxipirimidina (28 mg, 194 μmol) em t-AmOH (2 ml) foi adicionado t- BuONa 2,0 M em THF (194 μl, 388 μl) e tBuXPhos-Pd-G3 (15 mg, 19 μmol) e a mistura resultante foi aquecida a 100 °C durante 15 h, resfri-adaà temperatura ambiente, e então concentrada in vacuo para fornecer um 4-(((R)-2-metoxipropil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)-2-((2-metoxipirimidin-4-il)amino)butanoato de ((S)-terc- butila intermediário, LCMS (ESI+): m/z = 543,4 (M+H)+, que foi usado sem purificação adicional. Do intermediário butanoato, 100 mg, 184 μmol, foi retomado em DCM (2 ml) foi adicionado TFA (333 μl) e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 3 h e, em seguida, concentrada in vacuo. O resíduo bruto foi purificado por HPLC prep. de fase reversa para fornecer o composto do título. LCMS (ESI+): m/z = 487,3 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,81 (br s, 1 H) 7,47 - 7,62 (m, 1 H) 7,01 (br d, J = 7,21 Hz, 1 H) 6,35 (br d, J = 13,57 Hz, 1 H) 6,18 - 6,28 (m, 2 H) 4,31 (br s, 1 H) 3,73 (s, 3 H) 3,23 (br s, 2 H) 3,19 (s, 4 H) 2,67 (br s, 1 H) 2,59 (br t, J = 6,11 Hz, 4 H) 2,31 - 2,43 (m, 5 H) 1,86 - 1,97 (m, 1 H) 1,71 - 1,78 (m, 3 H) 1,54 (br dd, J = 14,73, 7,40 Hz, 2 H) 1,41 (br d, J = 7,21 Hz, 2 H) 1,03 (t, J = 5,50 Hz, 3 H).

[00720] Composto 205: ácido (S)-4-(((R)-2-metoxipropil)(4-(5,6,7,8- tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((6-metilpirazin-2- il)amino)butanoico: A uma mistura de (S)-2-amino-4-(((R)-2- metoxipropil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoato de terc-butila (203 mg, 467 μmol), 2-cloro-6- metil-pirazina (50 mg, 389 μmol) em t-AmOH (3 ml) foi adicionado NaO-tBu 2,0 M (389 μl, 778 μmol), em seguida, tBuXPhos-Pd-G3 (31 mg, 39 μmol) e a mistura resultante foi aquecida a 100 °C por 15 h e, em seguida, resfriada à temperatura ambiente e em seguida, concentrado in vacuo para fornecer um 4-(((R)-2-metoxipropil)(4-(5,6,7,8-tetra- hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((6-metilpirazin-2- il)amino)butanoato de (S)-terc-butila intermediário, LCMS (ESI+): m/z = 527,3 (M+H)+, que foi usado sem purificação adicional. Do butanoato intermediário, 260 mg, 494 μmol, foi retomado em DCM (2 ml) e TFA (1,5 ml) e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 6 h e concentrada in vacuo. O resíduo bruto foi purificado por HPLC prep. para fornecer o composto do título. LCMS (ESI+): m/z = 471,1 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 8,11 (d, J = 2,43 Hz, 1 H) 7,85 (s, 1 H) 7,60 (d, J = 7,28 Hz, 1 H) 6,67 (d, J = 7,28 Hz, 1 H) 4,80 - 4,87 (m, 1 H) 3,85 (br d, J = 2,87 Hz, 1 H) 3,41 - 3,56 (m, 4 H) 3,39 (dd, J = 2,65, 1,76 Hz, 3 H) 3,32 - 3,38 (m, 1 H) 3,13 - 3,30 (m, 3 H) 2,77 - 2,85 (m, 4 H) 2,54 - 2,58 (m, 3 H) 2,44 - 2,54 (m, 1 H) 2,29 - 2,42 (m, 1 H) 1,95 (q, J = 5,84 Hz, 2 H) 1,81 (br d, J = 4,63 Hz, 4 H) 1,23 (d, J = 5,95 Hz, 3 H).

[00721] Composto 206: ácido 2-((3-cianopirazin-2-il)amino)-4-(((R)- 2-metoxipropil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico.

[00722] Composto 207: ácido 4-(((R)-2-metoxipropil)(4-(5,6,7,8- tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-(pirimidin-4- ilamino)butanoico.

[00723] Composto 208: ácido 2-((5-fluoropirimidin-2-il)amino)-4- (((R)-2-metoxipropil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico.

[00724] Composto 209: ácido (S)-4-(((R)-2-metoxipropil)(4-(5,6,7,8- tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((7-metil-7H-pirrol[2,3- d]pirimidin-4-il)amino)butanoico: A uma mistura de (S)-2-amino-4-(((R)- 2-metoxipropil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoato de terc-butila (149 mg, 344 μmol) e 4-cloro-7- metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidina (48 mg, 286,40 μmol) em t-AmOH (3 ml) foi adicionado t-BuONa 2,0 M em THF (286 μl, 572 μmol) e tBuXPhos- Pd-G3 (23 mg, 29 μmol) e a mistura resultante foi aquecida a 100 °C durante 15 h. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente e, em seguida, concentrada in vacuo para fornecer um 4-(((R)-2- metoxipropil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((7- metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)butanoato de (S)-terc-butila intermediário, LCMS (ESI+): m/z = 566,5 (M+H)+, que foi usado sem purificação adicional. Do butanoato intermediário, 80 mg, 141 μmol, foi retomado em DCM (1 ml) e TFA (400 μl) e a mistura resultante foi agi- tada à temperatura ambiente durante 6 h e, em seguida, concentrada in vacuo. O resíduo bruto foi purificado por SFC quiral para fornecer uma primeira fração que contém o composto do título. LCMS (ESI+): m/z = 510,3 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 8,18 (s, 1 H) 7,19 (d, J = 7,28 Hz, 1 H) 7,08 (d, J = 3,53 Hz, 1 H) 6,59 (d, J = 3,53 Hz, 1 H) 6,40 (d, J = 7,28 Hz, 1 H) 4,61 (t, J = 6,17 Hz, 1 H) 3,76 (s, 4 H) 3,34 - 3,40 (m, 3 H) 3,33 (s, 3 H) 3,22 - 3,29 (m, 1 H) 2,99 - 3,19 (m, 4 H) 2,69 (t, J = 6,17 Hz, 2 H) 2,58 (br s, 2 H) 2,32 - 2,43 (m, 1 H) 2,11 - 2,21 (m, 1 H) 1,86 (dt, J = 11,52, 6,04 Hz, 2 H) 1,74 (br s, 4 H) 1,16 (d, J = 5,95 Hz, 3 H).

[00725] Composto 210: ácido (R)-2-((6-(terc-butil)pirimidin-4- il)amino)-4-(((R)-2-metoxipropil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico: A uma mistura de (S)-2-amino-4-(((R)-2- metoxipropil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoato de terc-butila (153 mg, 352 μmol) e 4-terc- butil-6-cloro-pirimidina (50 mg, 293 μmol) em t-AmOH (3 ml) foi adicionado t-BuONa 2,0 M em THF (293 μl, 586 mmol), em seguida tBuX- Phos-Pd-G3 (23 mg, 29 μmol) e a mistura resultante foi aquecida a 100 °C durante 15 h. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente e, em seguida, concentrada in vacuo para fornecer um 2-((6- (terc-butil)pirimidin-4-il)amino)-4-(((R)-2-metoxipropil)(4-(5,6,7,8-tetra- hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)butanoato de (S)-terc-butila intermediário, LCMS (ESI+): m/z = 569,6 (M+H)+, que foi usado sem purificação adicional. Do butanoato intermediário, 75 mg, 132 μmol, foi retomado em DCM (1 ml) e TFA (400 μl) e a mistura resultante foi agitadaà temperatura ambiente durante 6 h e, em seguida, concentrada in vacuo. O resíduo bruto foi purificado por SFC quiral para gerar o composto do título. LCMS (ESI+): m/z = 513,3 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 8,35 (s, 1 H) 7,20 (d, J = 7,28 Hz, 1 H) 6,60 (s, 1 H) 6,41 (d, J = 7,28 Hz, 1 H) 4,42 (br s, 1 H) 3,70 (br s, 1 H) 3,35 - 3,40 (m, 2 H) 3,33 (s, 3 H) 3,25 (br s, 1 H) 3,11 - 3,20 (m, 1 H) 2,92 - 3,10 (m, 4 H) 2,70 (t, J = 6,17 Hz, 2 H) 2,59 (br t, J = 6,95 Hz, 2 H) 2,24 (dq, J = 14,22, 7,09 Hz, 1 H) 2,06 (br dd, J = 14,22, 5,62 Hz, 1 H) 1,83 - 1,91 (m, 2 H) 1,73 (br s, 4 H) 1,26 (s, 9 H) 1,16 (d, J = 6,17 Hz, 3 H).

[00726] Composto 211: ácido 2-((5-ciclopropilpirimidin-2-il)amino)-4- (((R)-2-metoxipropil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico.

[00727] Composto 212: ácido (S)-4-(((R)-2-metoxipropil)(4-(5,6,7,8- tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((6-(trifluorometil)pirimidin-4- il)amino)butanoico. ESQUEMA 24, COMPOSTO 213:

[00728] Etapa 1: ácido (S)-2-(((benzilóxi)carbonil)amino)-4-(((R)-2- metoxipropil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico: Uma mistura de (S)-2- (((benzilóxi)carbonil)amino)-4-(((R)-2-metoxipropil)(4-(5,6,7,8-tetra- hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)butanoato de metila (1 g, 1,90 mmol) em 1:1:1 H2O/THF/MeOH (9 ml) foi adicionado LiOH.H2O (159 mg, 3,80 mmol) e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambi- ente durante 1 h e então ajustada a pH = 6 pela adição de AcOH e concentrada in vacuo para fornecer o composto do título que foi usado sem purificação adicional. LCMS (ESI+): m/z = 513,5 (M+H)+.

[00729] Etapa 2: 2-(((benzilóxi)carbonil)amino)-4-(((R)-2- metoxipropil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoato de (S)-terc-butila: A uma solução de acetato de ácido (S)-2-(((benzilóxi)carbonil)amino)-4-(((R)-2-metoxipropil)(4- (5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridina-2-il)butil)amino)butanoico (300 mg, 524 μmol) em DMA (4 ml) foi adicionado cloreto de benziltrietilamônio (119 mg, 524 μmol), K2CO3 (1,88 g, 13,62 mmol), 2-bromo-2- metilpropano (2,92 ml, 25,14 mmol) e a mistura resultante foi agitada a 55°C durante 18 h e depois deixada resfriar até a temperatura ambiente.A mistura de reação foi diluída com H2O e em seguida extraída com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre Na2SO4, filtrados e concentrados in vacuo. O produto em bruto foi purificado por cromatografia de fase normal em sílica-gel para fornecer o composto do título. LCMS (ESI+): m/z = 569,3 (M+H)+.

[00730] Etapa 3: (S)-2-amino-4-(((R)-2-metoxipropil)(4-(5,6,7,8- tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)butanoato de terc-butila: A uma solução de (S)-2-(((benzilóxi)carbonil)amino)-4-(((R)-2- metoxipropil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoato de terc-butila (107 mg, 188 μmol) em i- PrOH (2 ml) foi adicionado 20% em peso de Pd(OH)2/C (26 mg) e a mistura resultante foi agitada sob uma atmosfera de H2 à temperatura ambiente durante 15 h. A mistura foi filtrada e concentrada sob pressão reduzida para fornecer o composto do título que foi usado sem purificação adicional. LCMS (ESI+): m/z = 435,5 (M+H)+.

[00731] Etapa 4: 2-((6-(dimetilamino)pirimidin-4-il)amino)-4-(((R)-2- metoxipropil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoato de (S)-terc-butila: A uma mistura de (S)-2- amino-4-(((R)-2-metoxipropil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoato de terc-butila (152 mg, 349 μmol) e 6-cloro- N,N-dimetil-pirimidin-4-amina (46 mg, 291 μmol) em t-AmOH (3 ml) foi adicionado t-BuONa 2,0 M em THF (291 μl, 582 μmol), em seguida, tBuXPhos-Pd-G3 (23 mg, 29 μmol) e a mistura resultante foi aquecida a 100 °C durante 2 h. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente e, em seguida, concentrada in vacuo para fornecer o composto do título que foi usado sem purificação adicional. LCMS (ESI+): m/z = 556,6 (M+H)+.

[00732] Etapa 5: ácido (S)-2-((6-(dimetilamino)pirimidin-4-il)amino)- 4-(((R)-2-metoxipropil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico: 2-((6-(dimetilamino)pirimidin-4-il)amino)-4- (((R)-2-metoxipropil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoato de (S)-terc-butila (80 mg, 144 μmol) foi retomado em DCM (1 ml) e TFA (200 μl) e a mistura resultante foi agitada durante 6 h à temperatura ambiente e depois concentrada in vacuo. O resíduo bruto foi purificado por SFC quiral para gerar o composto do título. LCMS (ESI+): m/z = 500,3 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, Meta- nol-d4) δ ppm 8,00 (s, 1 H) 7,21 (d, J = 7,28 Hz, 1 H) 6,42 (d, J = 7,28 Hz, 1 H) 5,58 (s, 1 H) 4,22 (br t, J = 5,18 Hz, 1 H) 3,74 (ddd, J = 9,37, 6,17, 3,42 Hz, 1 H) 3,36 - 3,40 (m, 2 H) 3,35 (s, 3 H) 3,16 - 3,29 (m, 2 H) 3,04 - 3,14 (m, 3 H) 3,02 (s, 6 H) 2,96 - 3,01 (m, 1 H) 2,70 (t, J = 6,17 Hz, 2 H) 2,60 (br t, J = 6,73 Hz, 2 H) 2,19 - 2,30 (m, 1 H) 2,03 (br dd, J = 14,66, 5,84 Hz, 1 H) 1,87 (q, J = 5,95 Hz, 2 H) 1,73 (br s, 4 H) 1,17 (d, J = 5,95 Hz, 3 H).

[00733] Composto 214: ácido 2-((6-(1H-pirazol-1-il)pirimidin-4- il)amino)-4-(((R)-2-metoxipropil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico.

[00734] Composto 215: ácido (S)-4-(((R)-2-metoxipropil)(4-(5,6,7,8- tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-(quinoxalin-2- ilamino)butanoico: A uma mistura de (S)-2-amino-4-(((R)-2- metoxipropil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoato de terc-butila (203 mg, 467 μmol), 2- cloroquinoxalina (64 mg, 389 μmol) em t-AmOH (3 ml) foi adicionado t- BuONa 2,0 M em THF (389 μl, 778 μmol), em seguida, tBuXPhos-Pd- G3 (31 mg, 39 μmol), a mistura resultante foi agitada durante 15 h a 100 °C e depois resfriada à temperatura ambiente e concentrada in vacuo para fornecer 4-(((R)-2-metoxipropil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8- naftiridin-2-il)butil)amino)-2-(quinoxalin-2-ilamino)butanoato de (S)- isopropila intermediário, LCMS (ESI+): m/z = 563,3 (M+H)+, que foi usado sem purificação adicional. Do butanoato intermediário, 300 mg, 533 μmol) em DCM (2 ml) e TFA (1,60 ml) e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 6 h e, em seguida, concentradain vacuo. O resíduo bruto foi purificado por HPLC prep. de fase reversa para fornecer o composto do título. LCMS (ESI+): m/z = 507,3 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 8,33 (d, J = 9,70 Hz, 1 H) 7,78 (d, J = 8,16 Hz, 1 H) 7,59 - 7,64 (m, 1H) 7,52 - 7,59 (m, 1 H) 7,33 - 7,40 (m, 1 H) 7,15 (d, J = 7,50 Hz, 1 H) 6,36 (t, J = 6,84 Hz, 1 H) 4,56 (t, J = 5,73 Hz, 1 H) 3,69 - 3,84 (m, 1 H) 3,35 - 3,45 (m, 1 H) 3,32 - 3,35 (m, 3 H) 3,02 - 3,30 (m, 5 H) 2,93 - 3,02 (m, 2 H) 2,65 (q, J = 6,25 Hz, 2 H) 2,55 (br d, J = 5,29 Hz, 2 H) 2,27 - 2,44 (m, 1 H) 2,18 (td, J = 9,76, 5,18 Hz, 1 H) 1,76 - 1,87 (m, 2 H) 1,71 (br d, J = 5,73 Hz, 4 H) 1,16 (dd, J = 15,10, 6,06 Hz, 3 H).

[00735] Composto 216: ácido (S)-4-(((R)-2-metoxipropil)(4-(5,6,7,8- tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((5-metoxipirazin-2- il)amino)butanoico.

[00736] Composto 217: ácido 4-(((R)-2-metoxipropil)(4-(5,6,7,8- tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((6-fenilpirimidin-4- il)amino)butanoico.

[00737] Composto 218: ácido 4-(((R)-2-metoxipropil)(4-(5,6,7,8- tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((2-fenilpirimidin-4- il)amino)butanoico.

[00738] Composto 219: ácido 4-(((R)-2-metoxipropil)(4-(5,6,7,8- tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((5-fenilpirimidin-4- il)amino)butanoico.

[00739] Composto 220: ácido (S)-4-(((R)-2-metoxipropil)(4-(5,6,7,8- tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((6-metil-2-(piridin-4- il)pirimidin-4-il)amino)butanoico: A uma mistura de (S)-2-amino-4-(((R)- 2-metoxipropil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoato de terc-butila (203 mg, 467 μmol), 4-cloro-6- metil-2-(4-piridil)pirimidina (80 mg, 389 μmol) em t-AmOH (3 ml) foi adicionado NaO-tBu 2,0 M (389 μl, 778 μmol) e depois [2-(2- aminofenil)fenil]-metilsulfonilóxi-paládio; diterc-butil-[2-(2,4,6- triisopropilfenil)fenil]fosfano (31 mg, 39 μmol) e a mistura resultante foi aquecida a 100 °C por 15 h e, em seguida, resfriada à temperatura ambiente e, em seguida, concentrada in vacuo para fornecer um 4- (((R)-2-metoxipropil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)-2-((6-metil-2-(piridin-4-il)pirimidin-4-il)amino)butanoato de (S)-terc-butila intermediário, LCMS (ESI+): m/z = 604,3 (M+H)+, que foi usado sem purificação adicional. Do intermediário butanoato, 270 mg, 447 μmol, foram retomados em DCM (2 ml) e TFA (1,4) e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 6 h e concentrada in vacuo. O resíduo bruto foi purificado por HPLC prep. para fornecer o composto do título. LCMS (ESI+): m/z = 548,3 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 8,61 (br s, 2 H) 8,27 (d, J = 5,73 Hz, 2 H) 7,52 (d, J = 7,28 Hz, 1 H) 6,59 (d, J = 7,28 Hz, 1 H) 6,55 (s, 1 H) 4,64 (br s, 1 H) 3,88 (br s, 1 H) 3,71 (br t, J = 10,03 Hz, 1 H) 3,60 (br s, 1 H) 3,37 - 3,51 (m, 4 H) 3,35 (s, 3 H) 3,14 - 3,28 (m, 2 H) 2,72 - 2,83 (m, 4 H) 2,61 (br s, 1 H) 2,41 (s, 3 H) 2,21 (br d, J = 11,69 Hz, 1 H) 1,75 - 2,07 (m, 6 H) 1,24 (d, J = 5,95 Hz, 3 H).

[00740] Composto 221: ácido 4-(((R)-2-metoxipropil)(4-(5,6,7,8- tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((2-(piridin-3-il)quinazolin-4- il)amino)butanoico.

[00741] Composto 222: ácido (S)-4-(((R)-2-metoxipropil)(4-(5,6,7,8- tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((6-(piridin-4-il)pirazin-2- il)amino)butanoico: A uma mistura de (S)-2-amino-4-(((R)-2- metoxipropil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoato de terc-butila (199 mg, 457 μmol) e 2-cloro-6- (4-piridil)pirazina (73 mg, 381 μmol) em t-AmOH (3 ml) foi adicionado t- BuONa 2,0 M em THF (381 μl, 762 μmol) e depois tBuXPhos-Pd-G3 (30 mg, 38 μmol) e a mistura resultante foi aquecida até 100 °C por 15 h e depois resfriado à temperatura ambiente e concentrado in vacuo para fornecer um 4-(((R)-2-metoxipropil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8- naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((6-(piridin-4-il)pirazin-2-il)amino)butanoato de (S)-terc-butila intermediário, LCMS (ESI+): m/z = 590,5 (M+H)+, que foi usado sem purificação adicional. Do butanoato intermediário, 270 mg, 458 μmol, foi retomado em DCM (2 ml) e TFA (1,4 ml) e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 6 h e, em seguida, concentrada in vacuo. O resíduo bruto foi purificado por HPLC prep. de fase reversa para fornecer o composto do título. LCMS (ESI+): m/z = 534,3 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 8,96 (d, J = 5,87 Hz, 2 H) 8,70 - 8,82 (m, 3 H) 8,33 - 8,37 (m, 1 H) 7,60 (d, J = 6,72 Hz, 1 H) 6,66 (d, J = 7,34 Hz, 1 H) 4,80 - 4,86 (m, 1 H) 3,85 (br d, J = 2,45 Hz, 1 H) 3,44 - 3,58 (m, 4 H) 3,32 - 3,44 (m, 5 H) 3,27 (br d, J = 7,46 Hz, 1 H) 3,14 - 3,24 (m, 1 H) 2,75 - 2,86 (m, 4 H) 2,47 - 2,62 (m, 1 H) 2,31 - 2,46 (m, 1 H) 1,95 (dt, J = 11,68, 6,02 Hz, 2 H) 1,74 - 1,90 (m, 4 H) 1,21 (d, J = 5,99 Hz, 3 H).

[00742] Composto 223: ácido (S)-4-(((R)-2-metoxipropil)(4-(5,6,7,8- tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((5-fenilpirazin-2- il)amino)butanoico.

[00743] Composto 224: ácido (S)-4-(((R)-2-metoxipropil)(4-(5,6,7,8- tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((6-fenilpirazin-2- il)amino)butanoico: A uma mistura de (S)-2-amino-4-(((R)-2- metoxipropil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoato de terc-butila (200 mg, 460 μmol) e 2-cloro-6- fenil-pirazina (73 mg, 383 μmol) em t-AmOH (3 ml) foi adicionado NaO- tBu 2,0 M (382 μl, 764 μmol), em seguida, tBuXPhos-Pd-G3 (30 mg, 38 μmol) e a mistura resultante foi aquecida a 100 °C durante 15 h e, em seguida, resfriada à temperatura ambiente e em seguida, concentrado in vacuo para fornecer um 4-(((R)-2-metoxipropil)(4-(5,6,7,8-tetra- hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((6-fenilpirazin-2- il)amino)butanoato de (S)-terc-butila intermediário, LCMS (ESI+): m/z = 589,5 (M+H)+, que foi usado sem purificação adicional. Do butanoato intermediário, 280 mg, 476 μmol foi retomado em DCM (2 ml) e TFA (1,1 ml) e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 6 h e concentrada in vacuo. O resíduo bruto foi purificado por HPLC prep. para fornecer o composto do título. LCMS (ESI+): m/z = 533,3 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 8,21 (s, 1H) 7,97 - 8,04 (m, 2 H) 7,90 (s, 1 H) 7,38 - 7,47 (m, 3 H) 7,23 (d, J = 7,28 Hz, 1 H) 6,43 (d, J = 7,28 Hz, 1 H) 4,54 (dd, J = 7,17, 4,74 Hz, 1 H) 3,69 - 3,79 (m, 1 H) 3,32 - 3,48 (m, 2 H) 3,30 (s, 3 H) 3,23 - 3,29 (m, 2 H) 2,98 - 3,15 (m, 4 H) 2,56 - 2,70 (m, 4 H) 2,30 - 2,42 (m, 1 H) 2,13 - 2,25 (m, 1 H) 1,70 - 1,86 (m, 6 H) 1,13 (d, J = 6,17 Hz, 3 H).

[00744] Compostos 225: ácido (S)-4-(((R)-2-metoxipropil)(4- (5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((1-metil-1H-pirazol- 5-il)amino)butanoico.

[00745] Composto 226: ácido (S)-2-(benzo[d]oxazol-2-ilamino)-4- (((R)-2-metoxipropil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico.

[00746] Composto 227: ácido (S)-4-(((R)-2-metoxipropil)(4-(5,6,7,8- tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((1-metil-1H- benzo[d]imidazol-2-il)amino)butanoico.

[00747] Composto 228: ácido (S)-2-(benzo[d]tiazol-2-ilamino)-4- (((R)-2-metoxipropil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico: A uma mistura de (S)-2-amino-4-(((R)-2- metoxipropil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoato de terc-butila (150 mg, 345 μmol) e 2- clorobenzo[d]tiazol (49 mg, 288 μmol) em t-AmOH (3 ml) foi adicionado t-BuONa 2,0 M em THF (288 μl, 576 μmol), então, tBuXPhos-Pd-G3 (23 mg, 29 μmol) e a mistura resultante foi agitada a 100 °C durante 14 h e depois resfriada à temperatura ambiente e concentrada in vacuo para fornecer um 2-(benzo[d]tiazol-2-ilamino)-4-(((R)-2-metoxipropil)(4- (5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)butanoato de (S)-terc- butila intermediário, LCMS (ESI+): m/z = 568,5 (M+H)+, que foi usado sem purificação adicional. Do butanoato intermediário, 100 mg, 176 μmol, foi retomado em DCM (2 ml) e TFA (200 μl) e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 6 h e concentrada in vacuo. O resíduo bruto foi purificado por HPLC prep. de fase reversa para fornecer o composto do título. LCMS (ESI+): m/z = 512,2 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 7,86 (d, J = 7,95 Hz, 1 H) 7,62 - 7,66 (m, 1 H) 7,59 (br d, J = 7,34 Hz, 1 H) 7,52 - 7,57 (m, 1 H) 7,39 - 7,45 (m, 1 H) 6,66 (d, J = 7,21 Hz, 1 H) 4,86 - 4,88 (m, 1 H) 3,83 - 3,94 (m, 1 H) 3,60 (br d, J = 17,12 Hz, 1 H) 3,49 - 3,52 (m, 2 H) 3,48 (br s, 1 H) 3,40 (s, 3 H) 3,35 (br s, 2 H) 3,23 (br d, J = 6,97 Hz, 2 H) 2,77 - 2,85 (m, 4 H) 2,55 - 2,67 (m, 1 H) 2,48 (br s, 1 H) 1,76 - 1,98 (m, 6 H) 1,23 (d, J = 5,87 Hz, 3 H)

[00748] Composto 229: ácido (S)-4-(((R)-2-metoxipropil)(4-(5,6,7,8- tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((2-metil-2H-pirazol[4,3- d]pirimidin-7-il)amino)butanoico. Para uma mistura de cloridrato de ácido (S)-2-amino-4-(((R)-2-metoxipropil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8- naftiridin-2-il)butil)amino)butanoico (100 mg, 264 μmol) e 7-cloro-2- metil-2H-pirazol[4,3-d]pirimidina (49 mg, 291 μmol) em THF (2 ml) foi adicionado NaHCO3 (111 mg, 1,32 mmol) e a mistura resultante foi aquecida a 70 °C durante 1 h, resfriada à temperatura ambiente e depois concentrada in vacuo. O resíduo bruto foi purificado por HPLC prep. para fornecer o composto do título. LCMS (ESI+): m/z = 511,3 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 8,60 (br d, J = 11,49 Hz, 1 H) 8,48 (s, 1 H) 7,54 (d, J = 7,34 Hz, 1 H) 6,66 (d, J = 7,21 Hz, 1 H) 5,03 - 5,13 (m, 1 H) 4,08 (s, 3 H) 3,81 - 3,95 (m, 1 H) 3,57 (br s, 1 H) 3,49 - 3,53 (m, 2 H) 3,41 - 3,49 (m, 1 H) 3,39 (s, 3 H) 3,32 - 3,38 (m, 2 H) 3,15 - 3,30 (m, 2 H) 2,73 - 2,87 (m, 4 H) 2,47 - 2,72 (m, 2 H) 1,76 - 1,99 (m, 6 H) 1,23 (d, J = 5,75 Hz, 3 H).

[00749] Composto 230: ácido (S)-2-((9H-purin-6-il)amino)-4-(((R)-2- metoxipropil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico: A uma mistura de (S)-2-amino-4-(((R)-2- metoxipropil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoato de terc-butila (199 mg, 458 μmol) e 6-cloro-9H- purina (59 mg, 382 μmol) em t-AmOH (3 ml) foi adicionado t-BuONa 2,0 M em THF (382 μl, 764 μmol), em seguida, tBuXPhos-Pd-G3 (30 mg, 38 μmol) e a mistura resultante foi agitada durante 15 h a 100 °C e, em seguida, resfriada à temperatura ambiente e concentrada in vacuo para fornecer um 2-((9H-purin-6-il)amino)-4-(((R)-2- metoxipropil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoato de (S)-terc-butila intermediário, LCMS (ESI+): m/z = 553,5 (M+H)+, que foi usado sem purificação adicional. Do intermediário de butanoato, 270 mg, 489 μmol, foram retomados em DCM (2 ml) e TFA (512 μl) e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 6 h e depois concentrada in vacuo. O resíduo bruto resultante foi purificado por HPLC prep. de fase reversa para fornecer o composto do título. LCMS (ESI+): m/z = 497,3 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 8,26 (d, J = 2,08 Hz, 1 H) 8,09 (d, J = 3,06 Hz, 1 H) 7,14 - 7,21 (m, 1H) 6,39 (d, J = 7,21 Hz, 1 H) 4,63 (br s, 1 H) 3,67 - 3,87 (m, 1 H) 3,35 - 3,39 (m, 2 H) 3,33 (s, 3 H) 3,18 - 3,29 (m, 2 H)) 2,99 - 3,18 (m, 4 H) 2,69 (q, J = 5,62 Hz, 2 H) 2,57 (br s, 2 H) 2,28 - 2,49 (m, 1 H) 2,14 - 2,26 (m, 1 H) 1,80 - 1,91 (m, 2 H) 1,73 (br s, 4 H) 1,18 (dd, J = 15,47, 6,05 Hz, 3 H). ESQUEMA 25, COMPOSTO 231:

[00750] Etapa 1: ácido (S)-2-((5-bromopiridin-2-il)amino)-4-(((R)-2- metoxipropil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico: A uma mistura de cloridrato de ácido (S)-2- amino-4-(((R)-2-metoxipropil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico (300 mg, 723 μmol) e 5-bromo-2-fluoropiridina (140 mg, 795 μmol) em DMSO (4 ml) foi adicionado K2CO3 (500 mg, 3,61 mmol) e a mistura resultante foi agitada a 130°C durante 3 h, res-friadaà temperatura ambiente e, em seguida, concentrada in vacuo. O resíduo bruto foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa para fornecer o composto do título. LCMS (ESI+): m/z = 534,3 (M+H)+.

[00751] Etapa 2: ácido (S)-4-(((R)-2-metoxipropil)(4-(5,6,7,8-tetra- hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((5-fenilpiridin-2- il)amino)butanoico. Para uma mistura de ácido (S)-2-((5-bromopiridin- 2-il)amino)-4-(((R)-2-metoxipropil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico (100 mg, 187 μmol) e ácido fenilborônico (46 mg, 374 μmol) em dioxano (1 ml) e H2O (0,25 ml) foi adicionado K2CO3 (129 mg, 936 μmol) e Pd(dppf)Ch.CH2Ch (15 mg, 19 μmol) e a mistura resultante foi agitada a 100 °C durante 2 h, resfriada à temperatura ambiente e, em seguida, concentrada in vacuo. O resíduo bruto foi pu-rificado por HPLC preparativa de fase reversa para fornecer o composto do título. LCMS (ESI+): m/z = 532,3 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 8,37 (dd, J = 9,37, 2,09 Hz, 1 H) 8,18 (s, 1 H) 7,65 (d, J = 7,28 Hz, 2 H) 7,59 (d, J = 7,28 Hz, 1 H) 7,48 - 7,54 (m, 2 H) 7,42 - 7,47 (m, 1 H) 7,40 (br d, J = 9,26 Hz, 1 H) 6,67 (d, J = 7,28 Hz, 1 H) 4,80 - 4,85 (m, 1 H) 3,89 (br s, 1 H) 3,58 (br s, 1 H) 3,43 - 3,54 (m, 3 H) 3,41 (s, 3 H) 3,35 (br s, 2 H) 3,17 - 3,30 (m, 2 H) 2,82 (br d, J = 5,73 Hz, 4 H) 2,53 - 2,66 (m, 1 H) 2,37 - 2,50 (m, 1 H) 1,78 - 1,98 (m, 6 H) 1,24 (d, J = 6,17 Hz, 3 H).

[00752] Composto 232: ácido (S)-4-(((R)-2-metoxipropil)(4-(5,6,7,8- tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((4-fenilpiridin-2- il)amino)butanoico.

[00753] Composto 233: ácido (S)-4-(((R)-2-metoxipropil)(4-(5,6,7,8- tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((1-metil-1H-indazol-3- il)amino)butanoico: A uma mistura de (S)-2-amino-4-(((R)-2- metoxipropil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoato de terc-butila (104 mg, 240 μmol) e 3-bromo-1- metil-1H-indazol (42 mg, 200 μmol) em THF (2 ml) foi adicionado t- BuONa 2,0 M em THF (200 μl, 400 μmol), em seguida, tBuXPhos-Pd- G3 (16 mg, 20 μmol) e a mistura resultante foi aquecida a 100°C durante 15 h, resfriado à temperatura ambiente, e depois concentrado in vacuo. O resíduo bruto foi purificado por HPLC prep. de fase reversa para fornecer o composto do título. LCMS (ESI+): m/z = 509,3 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,73 (d, J = 8,07 Hz, 1 H) 7,24 - 7,34 (m, 2 H) 6,99 (d, J = 7,21 Hz, 1 H) 6,91 (td, J = 7,21, 1,10 Hz, 1 H) 6,30 (br d, J = 11,62 Hz, 1 H) 6,20 (dd, J = 7,27, 5,32 Hz, 1 H) 4,13 (q, J = 6,28 Hz, 1 H) 3,71 (s, 3 H) 3,43 (br d, J = 6,11 Hz, 1 H) 3,20 - 3,23 (m, 2 H) 3,17 (d, J = 9,78 Hz, 3 H) 2,73 - 2,87 (m, 1 H) 2,53 - 2,73 (m, 5 H) 2,31 - 2,46 (m, 4 H) 1,83 - 2,02 (m, 2 H) 1,68 - 1,78 (m, 2 H) 1,36 - 1,62 (m, 4 H) 1,03 (t, J = 6,60 Hz, 3 H).

[00754] Composto 234: ácido (S)-4-(((R)-2-metoxipropil)(4-(5,6,7,8- tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((1-metil-1H-indol-3- il)amino)butanoico.

[00755] Composto 235: ácido 2-((1-metil-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin- 4-il)amino)-4-((2-(metilsulfonil)etil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico.

[00756] Composto 236: ácido (S)-2-((5-cianopirimidin-2-il)amino)-4- ((2-(metilsulfonil)etil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico: A uma mistura de cloridrato de ácido (S)-2- amino-4-((2-(metilsulfonil)etil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico (100 mg, 223 ol) em THF (2 ml) e H2O (0,5 ml) foi adicionado NaHCO3 (94 mg, 1,11 mmol) em seguida, 2- cloropirimidina-5-carbonitrila (37 mg, 267 μmol) e a mistura resultante foi aquecida a 70 °C por 1 h e, em seguida, resfriada à temperatura ambiente e ajustada a pH = 6 pela adição de 1 M de solução aq. de HCl e depois concentrada in vacuo. O resíduo bruto foi purificado por HPLC prep. de fase reversa para fornecer o composto do título. LCMS (ESI+): m/z = 516,2 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 8,63 (s, 2 H) 7,59 (d, J = 7,28 Hz, 1 H) 6,66 (d, J = 7,28 Hz, 1 H) 4,75 - 4,82 (m, 1 H) 3,66 - 3,84 (m, 4 H) 3,32 - 3,55 (m, 6 H) 3,13 (s, 3 H) 2,75 - 2,85 (m, 4 H) 2,30 - 2,55 (m, 2 H) 1,96 (q, J = 5,84 Hz, 2 H) 1,83 (br s, 4 H).

[00757] Composto 237: ácido 4-((2-(metilsulfonil)etil)(4-(5,6,7,8- tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((5-(trifluorometil)pirimidin-2- il)amino)butanoico.

[00758] Composto 238: ácido 2-((1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4- il)amino)-4-((2-(metilsulfonil)etil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico.

[00759] Composto 239: ácido 2-((5-bromopirimidin-2-il)amino)-4-((2- (metilsulfonil)etil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico.

[00760] Composto 240: ácido 2-((6-(1H-pirazol-1-il)pirimidin-4- il)amino)-4-((2-(metilsulfonil)etil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico.

[00761] Composto 241: ácido 4-((2-(metilsulfonil)etil)(4-(5,6,7,8- tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((2-(trifluorometil)pirimidin-4- il)amino)butanoico.

[00762] Composto 242: ácido (S)-2-((5-ciclopropilpirimidin-2- il)amino)-4-((2-(metilsulfonil)etil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico.

[00763] Composto 243: ácido (S)-2-((3-cianopirazin-2-il)amino)-4- ((2-(metilsulfonil)etil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico: A uma mistura de cloridrato de ácido (S)-2- amino-4-((2-(metilsulfonil)etil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico (100 mg, 223 μmol) em i-PrOH (2 ml) foi adici-onado DIPEA (194 μl, 1,11 mmol), em seguida, 3-cloropirazina-2- carbonitrila (35 mg, 251 μmol) e a mistura resultante foi aquecida a 70 °C durante 1 h e depois resfriada à temperatura ambiente e ajustada a pH = 6 pela adição de 1 M de solução aq. de HCl e depois concentrada in vacuo. O resíduo bruto foi purificado por HPLC prep. de fase reversa para fornecer o composto do título. LCMS (ESI+): m/z = 516,2 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 8,30 (d, J = 2,20 Hz, 1 H) 8,00 (d, J = 2,43 Hz, 1 H) 7,59 (d, J = 7,50 Hz, 1 H) 6,65 (d, J = 7,50 Hz, 1 H) 4,81 - 4,85 (m, 1 H) 3,65 - 3,83 (m, 4 H) 3,32 - 3,54 (m, 6 H) 3,12 (s, 3 H) 2,76 - 2,86 (m, 4 H) 2,51 - 2,61 (m, 1 H) 2,34 - 2,44 (m, 1 H) 1,92 - 2,00 (m, 2 H) 1,82 (br d, J = 6,17 Hz, 4 H).

[00764] Composto 244: ácido 4-((2-(metilsulfonil)etil)(4-(5,6,7,8- tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((2-(piridin-3-il)quinazolin-4- il)amino)butanoico.

[00765] Composto 245: ácido 4-((3,3-difluoropropil)(4-(5,6,7,8-tetra- hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((1-metil-1H-pirazol[3,4- d]pirimidin-4-il)amino)butanoico.

[00766] Composto 246: ácido (S)-2-((5-cianopirimidin-2-il)amino)-4- ((3,3-difluoropropil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico: A uma mistura de ácido (S)-2-amino-4-((3,3- difluoropropil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico (130 mg, 321 μmol) em THF (4 ml) e H2O (1 ml) foi adicionado 2-cloropirimidina-5-carbonitrilo (49 mg, 353 μmol) e NaHCO3 (135 mg, 1,61 mmol) e a mistura resultante foi agitada a 50 °C durante 1 h e depois concentrada in vacuo. O resíduo bruto foi purificado por HPLC prep. de fase reversa para fornecer o composto do título. LCMS (ESI+): m/z = 488,2 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, D2O) δ ppm 8,59 (s, 2 H) 7,47 (d, J = 7,34 Hz, 1 H) 6,50 (d, J = 7,46 Hz, 1 H) 5,86 - 6,21 (m, 1 H) 4,58 (dd, J = 5,38, 8,07 Hz, 1 H) 3,13 - 3,46 (m, 8 H) 2,56 - 2,80 (m, 4 H) 2,18 - 2,44 (m, 4 H) 1,78 - 1,88 (m, 2 H) 1,57 - 1,75 (m, 4 H).

[00767] Composto 247: ácido 4-((3,3-difluoropropil)(4-(5,6,7,8-tetra- hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((5-(trifluorometil))pirimidin-2- il)amino)butanoico.

[00768] Composto 248: ácido (S)-2-((1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4- il)amino)-4-((3,3-difluoropropil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico: A uma mistura de ácido (S)-2-amino-4-((3,3- difluoropropil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico (130 mg, 321 ol) em THF (4 ml) e H2O (1 ml) foi adicionado 4-cloro-1H-pirazol[3,4-d]pirimidina (55 mg, 353 μmol) e NaHCO3 (135 mg, 1,61 mmol) e a mistura resultante foi aquecida a 70 °C durante 1 h e, em seguida, resfriada à temperatura ambiente e, em seguida, concentrada in vacuo. O resíduo bruto foi purificado por HPLC prep. para fornecer o composto do título. LCMS (ESI+): m/z = 503,3 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 8,21 (s, 1 H) 8,14 (s, 1 H) 7,37 (br d, J = 7,09 Hz, 1 H) 6,50 (d, J = 7,34 Hz, 1 H) 5,78 - 6,17 (m, 1 H) 4,86 (br s, 1 H) 3,42 (br s, 2 H) 2,63 - 3,09 (m, 10 H) 2,26 - 2,42 (m, 1 H) 1,97 - 2,20 (m, 3 H) 1,57 - 1,96 (m, 6 H).

[00769] Composto 249: ácido 2-((5-bromopirimidin-2-il)amino)-4- ((3,3-difluoropropil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico.

[00770] Composto 250: ácido (S)-2-((6-(1H-pirazol-1-il)pirimidin-4- il)amino)-4-((3,3-difluoropropil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico: A uma mistura de ácido (S)-2-amino-4-((3,3- difluoropropil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico (130 mg, 321 μmol) em DMA (3 ml) foi adicionado 4-cloro-6-(1H-pirazol-1-il)pirimidina (64 mg, 353 μmol) e DIPEA (280 μl, 1,61 mmol) e a mistura resultante foi agitada a 70 °C durante 16 h e depois deixada resfriar até a temperatura ambiente e depois ajustada a pH = 6 pela adição de 1 M de solução aq. de HCl e concentrada in vacuo. O resíduo bruto foi purificado por HPLC prep. de fase reversa para fornecer o composto do título. LCMS (ESI+): m/z = 529,2 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 8,52 (d, J = 2,57 Hz, 1 H) 8,30 (br s, 1 H) 7,77 (d, J = 1,10 Hz, 1 H) 7,32 (br d, J = 6,60 Hz, 1 H) 6,96 (br s, 1 H) 6,47 - 6,58 (m, 2 H) 5,83 - 6,16 (m, 1 H) 4,39 - 4,62 (m, 1 H) 3,36 - 3,45 (m, 2 H) 2,65 - 2,96 (m, 10 H) 2,03 - 2,26 (m, 4 H) 1,84 (br d, J = 17,12 Hz, 4 H) 1,63 - 1,74 (m, 2 H).

[00771] Composto 251: ácido 4-((3,3-difluoropropil)(4-(5,6,7,8-tetra- hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((2-(trifluorometil))pirimidin-4- il)amino)butanoico.

[00772] Composto 252: ácido 2-((5-ciclopropilpirimidin-2-il)amino)-4- ((3,3-difluoropropil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico. ESQUEMA 26, COMPOSTO 253:

[00773] Etapa 1 ácido (S)-2-((5-bromopirimidin-4-il)amino)-4-((3,3- difluoropropil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico: A uma solução de (S)-2-amino-4-((3,3- difluoropropil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico (140 mg, 344 μmol) em THF (4 ml) e H2O (1 ml) foi adicionada 5-bromo-4-cloropirimidina (73 mg, 378 μmol) e NaHCO3 (144 mg, 1,72 mmol) e a mistura resultante foi aquecida a 60°C durante 17 h e, em seguida, resfriada até a temperatura ambiente e depois concentrada in vacuo. O resíduo bruto foi usado sem purificação adicional. LCMS (ESI+): m/z = 540,9 (M+H)+.

[00774] Etapa 2: ácido (S)-4-((3,3-difluoropropil)(4-(5,6,7,8-tetra- hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-(pirimidin-4- ilamino)butanoico: A uma mistura de ácido (S)-2-((5-bromopirimidin- 4-il)amino)-4-((3,3-difluoropropil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico (186 mg, 344 μmol) em MeOH (10 ml) foi adi-cionado 10% em peso de Pd/C (100 mg) e a mistura resultante foi agi-tada sob uma atmosfera de H2 durante 16 h. A mistura foi filtrada e de-pois concentrada in vacuo. O resíduo bruto foi purificado por HPLC prep. de fase reversa para fornecer o composto do título. LCMS (ESI+): m/z = 463,2 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 8,35 (s, 1 H) 8,00 (br s, 1H) 7,35 (d, J = 7,34 Hz, 1 H) 6,57 (br d, J = 4,52 Hz, 1 H) 6,49 (d, J = 7,34 Hz, 1 H) 5,80 - 6,13 (m, 1 H) 4,54 (br s, 1 H) 3,37 - 3,47 (m, 2 H) 2,58 - 3,01 (m, 10 H) 1,61 - 2,26 (m, 10 H).

[00775] Composto 254: ácido (S)-2-((3-cianopirazin-2-il)amino)-4- ((3,3-difluoropropil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico: A uma mistura de ácido (S)-2-amino-4-((3,3- difluoropropil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico (130 mg, 321 μmol) em i-PrOH (3 ml) foi adici-onado 3-cloropirazina-2-carbonitrila (49 mg, 353 μmol) e DIPEA (280 μl, 1,61 mmol) e a mistura resultante foi agitada a 70 °C durante 1 h e, em seguida, concentrada in vacuo. O resíduo bruto foi purificado por HPLC prep. de fase reversa para fornecer o composto do título. LCMS (ESI+): m/z = 488,1 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 8,25 (d, J = 2,45 Hz, 1 H) 7,88 (d, J = 2,45 Hz, 1 H) 7,39 (d, J = 7,34 Hz, 1 H) 6,52 (d, J = 7,34 Hz, 1 H) 5,8 1- 6,16 (m, 1 H) 4,57 (t, J = 5,38 Hz, 1 H) 3,39 - 3,47 (m, 1 H) 3,39 - 3,47 (m, 1 H) 2,90 - 3,02 (m, 2 H) 2,64 - 2,82 (m, 8 H) 2,08 - 2,30 (m, 4 H) 1,74 - 1,94 (m, 4 H) 1,59 - 1,69 (m, 2 H).

[00776] Composto 255: ácido (S)-4-((3,3-difluoropropil)(4-(5,6,7,8- tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((2-metil-2H-pirazol[4,3- d]pirimidin-7-il)amino)butanoico: A uma mistura de ácido (S)-2-amino- 4-((3,3-difluoropropil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico (130 mg, 321 ol) em THF (4 ml) e H2O (1 ml) foi adicionada 7-cloro-2-metil-2H-pirazol[4,3-d]pirimidina (66 mg, 353 μmol) e NaHCO3 (134,93 mg, 1,61 mmol) e a mistura resultante foi aquecida a 70 °C durante 1 h e em seguida, resfriada à temperatura ambiente e, em seguida, concentrada in vacuo. O resíduo bruto foi purificado por HPLC prep. para fornecer o composto do título. LCMS (ESI+): m/z = 517,3 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 8,21 (s, 1 H) 8,04 (s, 1 H) 7,38 (d, J = 7,34 Hz, 1 H) 6,50 (d, J = 7,21 Hz, 1 H) 5,73 - 6,17 (m, 1 H) 4,76 - 4,87 (m, 1 H) 3,94 (s, 3 H) 3,43 (br t, J = 5,07 Hz, 2 H) 2,59 - 3,07 (m, 10 H) 2,26 -2,45 (m, 1 H) 1,61 - 2,19 (m, 9 H).

[00777] Composto 256: ácido (S)-4-((3,3-difluoropropil)(4-(5,6,7,8- tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((2-(piridin-3-il)quinazolin-4- il)amino)butanoico: A uma mistura de ácido (S)-2-amino-4-((3,3- difluoropropil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico (130 mg, 321 μmol) em DMA (3 ml) foi adicionada 4-cloro-2-(piridin-3-il)quinazolina (95 mg, 353 μmol) e DIPEA (280 μl, 1,61 mmol) e a mistura resultante foi agitada a 70 °C durante 16 h e depois deixada a resfriar até a temperatura ambiente e depois ajustada a pH = 6 pela adição de 1 M de solução aq. de HCl e concentrada in vacuo. O resíduo bruto foi purificado por HPLC prep. de fase reversa para fornecer o composto do título. LCMS (ESI+): m/z = 590,2 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 9,55 (dd, J = 0,67, 2,02 Hz, 1 H) 8,81 (td, J = 1,91, 8,04 Hz, 1 H) 8,61 (dd, J = 1,71, 4,89 Hz, 1 H) 8,12 (d, J = 7,58 Hz, 1 H) 7,76 - 7,92 (m, 2 H) 7,44 - 7,57 (m, 2 H) 7,27 (d, J = 7,34 Hz, 1 H) 6,42 (d, J = 7,34 Hz, 1 H) 5,77 - 6,14 (m, 1 H) 5,00 (t, J = 6,11 Hz, 1 H) 3,24 (t, J = 5,62 Hz, 2 H) 2,60 - 3,09 (m, 10 H) 2,23 - 2,51 (m, 2 H) 2,00 - 2,17 (m, 2 H) 1,74 - 1,90 (m, 4 H) 1,55 - 1,72 (m, 2 H). ESQUEMA 27, COMPOSTO 257:

[00778] Etapa 1: ácido (S)-2-((5-bromopirimidin-4-il)amino)-4-((3,3- difluoropropil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico: A uma mistura de ácido (S)-2-amino-4-((3,3- difluoropropil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico (140 mg, 344 μmol) em THF (4 ml) e H2O (1 ml) foi adicionado 5-bromo-4-cloropirimidina (73 mg, 378 μmol) e NaHCO3 (144 mg, 1,72 mmol) e a mistura resultante foi agitada durante 17 h a 60 °C e, em seguida, resfriada até a temperatura ambiente e concentrada in vacuo para fornecer o composto do título que foi usado sem purificação adicional. LCMS (ESI+): m/z = 541,0 (M+H)+.

[00779] Etapa 2: ácido (S)-4-((3,3-difluoropropil)(4-(5,6,7,8-tetra- hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((5-fenilpirimidin-4- il)amino)butanoico: A uma mistura de ácido (S)-2-((5-bromopirimidin-4- il)amino)-4-((3,3-difluoropropil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico (186 mg, 344 μmol) em dioxano (4 ml) e H2O (1 ml) foi adicionado ácido fenilborônico (63 mg, 515 μmol), K2CO3 (95 mg, 687 μmol) e Pd(dppf)Cl2 (25 mg, 34 μmol), a mistura foi agitada durante 2 h a 100 °C e depois resfriada até ta e concentrado in vacuo. O resíduo bruto foi purificado por HPLC prep. de fase reversa para fornecer o composto do título. LCMS (ESI+): m/z = 539,9 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 8,45 (s, 1 H) 7,95 (s, 1 H) 7,32 - 7,57 (m, 6 H) 6,48 (d, J = 7,34 Hz, 1 H) 5,79 - 6,12 (m, 1 H) 4,61 (t, J = 5,26 Hz, 1 H) 3,36 - 3,45 (m, 2 H) 2,53 - 2,98 (m, 10 H) 1,85 - 2,25 (m, 6 H) 1,45 - 1,71 (m, 4 H).

[00780] Composto 258: ácido (S)-4-((3,3-difluoropropil)(4-(5,6,7,8- tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((6-fenilpirimidin-4- il)amino)butanoico: A uma mistura de ácido (S)-2-amino-4-((3,3- difluoropropil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico (130 mg, 321 μmol) em THF (4 ml) e H2O (1 ml) foi adicionado 4-cloro-6-fenilpirimidina (67 mg, 353 μmol) e NaHCO3 (135 mg, 1,61 mmol) e a mistura resultante foi agitada durante 17 h a 70 °C e, em seguida, resfriada até a temperatura ambiente e concentrada in vacuo. O resíduo bruto foi purificado por SFC quiral para fornecer o composto do título. LCMS (ESI+): m/z = 539,2 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 8,45 (s, 1 H) 7,95 (s, 1H) 7,32 - 7,57 (m, 6 H) 6,48 (d, J = 7,34 Hz, 1 H) 5,79 - 6,12 (m, 1 H) 4,61 (t, J = 5,26 Hz, 1 H) 3,36 - 3,45 (m, 2 H) 2,53 - 2,98 (m, 10 H) 1,85 - 2,25 (m, 6 H) 1,45 - 1,71 (m, 4 H).

[00781] Composto 259: ácido (S)-4-((3,3-difluoropropil)(4-(5,6,7,8- tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((2-fenilpirimidin-4- il)amino)butanoico.

[00782] Composto 260: ácido 4-((3-fluoropropil)(4-(5,6,7,8-tetra- hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((1-metil-1H-pirazol[3,4- d]pirimidin-4-il)amino)butanoico.

[00783] Composto 261: ácido (S)-2-((5-cianopirimidin-2-il)amino)-4- ((3-fluoropropil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico: A uma mistura de ácido (S)-2-amino-4-((3- fluoropropil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico (140 mg, 344 μmol) em THF (1 ml) e H2O (0,25 ml) foi adicionada 2-cloropirimidina-5-carbonitrila (53 mg, 378 μmol) e NaHCO3 (144 mg, 1,72 mmol) e a mistura resultante foi agitada a 50 °C durante 1 h e depois concentrada in vacuo. O resíduo bruto foi purificado por HPLC prep. de fase reversa para fornecer o composto do título. LCMS (ESI+): m/z = 470,1 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, Meta- nol-d4) δ ppm 8,50 - 8,65 (m, 2 H) 7,28 (d, J = 7,21 Hz, 1 H) 6,47 (d, J = 7,34 Hz, 1 H) 4,58 (t, J = 5,62 Hz, 1 H) 4,37 - 4,49 (m, 2 H) 3,38 - 3,45 (m, 2 H) 2,90 - 3,23 (m, 6 H) 2,73 (t, J = 6,24 Hz, 2 H) 2,58 - 2,67 (m, 2 H) 1,98 - 2,31 (m, 4 H) 1,88 - 1,94 (m, 2 H) 1,66 - 1,83 (m, 4 H).

[00784] Composto 262: ácido 4-((3-fluoropropil)(4-(5,6,7,8-tetra- hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((5-(trifluorometil)pirimidin-2- il)amino)butanoico.

[00785] Composto 263: ácido (S)-2-((1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4- il)amino)-4-((3-fluoropropil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico: A uma mistura de ácido (S)-2-amino-4-((3- fluoropropil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico (100 mg, 259 ol) em THF (1 ml) e H2O (0,25 ml) foi adicionada 4-cloro-1H-pirazol[3,4-d]pirimidina (44 mg, 285 μmol) e NaHCO3 (109 mg, 1,30 mmol) e a mistura resultante foi aquecida a 70 °C durante 1 h e depois resfriada à temperatura ambiente e depois concentrada in vacuo. O resíduo bruto foi purificado por HPLC prep. para fornecer o composto do título. LCMS (ESI+): m/z = 485,3 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 8,25 (br s, 1 H) 8,17 (s, 1 H) 7,23 (br d, J = 7,09 Hz, 1 H) 6,43 (d, J = 7,34 Hz, 1 H) 4,78 (br s, 1 H) 4,40 - 4,64 (m, 2 H) 3,39 (br s, 2 H) 2,88 - 3,29 (m, 6 H) 2,61 - 2,75 (m, 4 H) 2,29 - 2,43 (m, 1 H) 2,18 (td, J = 5,00, 14,95 Hz, 1 H) 1,95 - 2,11 (m, 2 H) 1,68 - 1,92 (m, 6 H).

[00786] Composto 264: ácido (S)-2-((5-bromopirimidin-2-il)amino)-4- ((3-fluoropropil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico: A uma solução de ácido (S)-2-amino-4-((3- fluoropropil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico (140 mg, 344 μmol) em THF (2 ml) e H2O (0,5 ml) foi adicionado 5-bromo-2-cloro-pirimidina (73 mg, 378 μmol) e NaHCO3 (144 mg, 1,72 mmol) e a mistura resultante foi agitada a 70 °C durante 6 h e depois concentrada in vacuo. O resíduo bruto foi purificado por HPLC prep. de fase reversa para fornecer o composto do título LCMS (ESI+): m/z = 523,1 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, D2O) δ ppm 8,38 (d, J = 2,20 Hz, 2 H) 7,45 (d, J = 7,34 Hz, 1 H) 6,48 (dd, J = 4,59, 7,27 Hz, 1 H) 4,42 - 4,63 (m, 3 H) 3,26 - 3,40 (m, 6 H) 3,16 (br d, J = 7,58 Hz, 2 H) 2,69 (br t, J = 6,11 Hz, 2 H) 2,62 (br d, J = 4,28 Hz, 2 H) 2,38 (qd, J = 5,43, 18,94 Hz, 1 H) 2,17 - 2,28 (m, 1 H) 1,98 - 2,13 (m, 2 H) 1,82 (q, J = 5,93 Hz, 2 H) 1,65 (br d, J = 3,30 Hz, 4 H).

[00787] Composto 265: ácido 2-((6-(1H-pirazol-1-il)pirimidin-4- il)amino)-4-((3-fluoropropil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico.

[00788] Composto 266: ácido (S)-4-((3-fluoropropil)(4-(5,6,7,8-tetra- hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((2-(trifluorometil)pirimidin-4- il)amino)butanoico: A uma solução de ácido (S)-2-amino-4-((3- fluoropropil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico (150 mg, 368 μmol) em THF (4 ml) e H2O (1 ml) foi adicionado 4-cloro-2-(trifluorometil)pirimidina (74 mg, 405 μmol) e NaHCO3 (155 mg, 1,84 mmol) e a mistura resultante foi agitada a 70 °C durante 1 h e depois concentrada in vacuo. O resíduo bruto foi purificado por HPLC prep. de fase reversa para fornecer o composto do título. LCMS (ESI+): m/z = 513,1 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, D2O) δ ppm 8,22 (br d, J = 5,75 Hz, 1 H) 7,49 (br d, J = 7,09 Hz, 1 H) 6,84 (d, J = 6,24 Hz, 1 H) 6,52 (br d, J = 7,34 Hz, 1 H) 5,91 - 6,26 (m, 1 H) 4,72 (br s, 1 H) 3,14 - 3,50 (m, 8 H) 2,61 - 2,78 (m, 4 H) 2,21 - 2,52 (m, 4 H) 1,82 - 1,94 (m, 2 H) 1,69 (br s, 4 H).

[00789] Composto 267: ácido (S)-2-((5-ciclopropilpirimidin-2- il)amino)-4-((3-fluoropropil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico: A uma mistura de ácido (S)-2-amino-4-((3- fluoropropil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico (150 mg, 368 μmol) em THF (4 ml) e H2O (1 ml) foi adicionado 1-ciclopropil-4-fluorobenzeno (56 mg, 405 μmol) e NaHCO3 (155 mg, 1,84 mmol) e a mistura resultante foi agitada a 70 °C durante 6 h e depois deixada resfriar até a temperatura ambiente e depois concentrada in vacuo. O resíduo bruto foi purificado por HPLC prep. de fase reversa para fornecer o composto do título. LCMS (ESI+): m/z = 485,2 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, D2O) δ ppm 8,32 (s, 2 H) 7,45 (d, J = 7,34 Hz, 1 H) 6,49 (d, J = 7,34 Hz, 1 H) 4,54 - 4,64 (m, 2 H) 4,45 (t, J = 5,44 Hz, 1 H) 3,13 - 3,40 (m, 8 H) 2,60 - 2,72 (m, 4 H) 1,97 - 2,44 (m, 4 H) 1,78 - 1,86 (m, 3 H) 1,66 (br d, J = 3,67 Hz, 4 H) 0,90 - 1,00 (m, 2 H) 0,57 - 0,68 (m, 2 H). ESQUEMA 28, COMPOSTO 268:

[00790] Etapa 1: ácido (S)-2-((5-bromopirimidin-4-il)amino)-4-((3- fluoropropil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridina-2- il)butil)amino)butanoico: A uma solução de ácido (S)-2-amino-4-((3- fluoropropil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico (140 mg, 344 μmol) em THF (4 ml) e H2O (1 ml) foi adicionada 5-bromo-4-cloropirimidina (73 mg, 378 μmol) e NaHCO3 (144 mg, 1,72 mmol) e a mistura resultante foi agitada durante 17 h a 60°C e, em seguida, resfriada à temperatura ambiente e concentrada in vacuo para fornecer o composto do título que foi usado sem purificação adicional. LCMS (ESI+): m/z = 523,2 (M+H)+.

[00791] Etapa 2: ácido (S)-4-((3-fluoropropil)(4-(5,6,7,8-tetra- hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-(pirimidin-4- ilamino)butanoico: A uma mistura de ácido (S)-2-((5-bromopirimidin- 4-il)amino)-4-((3-fluoropropil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico (170 mg, 325 μmol) em MeOH (10 ml) foi adi-cionado 10% em peso de Pd/C (200 mg) e a mistura resultante foi agi-tada sob um atmosfera de H2 durante 16 h e, em seguida, filtrada e concentrada in vacuo. O resíduo bruto foi purificado por HPLC prep. de fase reversa para fornecer o composto do título. LCMS (ESI+): m/z = 445,2 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 8,40 (s, 1 H) 8,02 (br d, J = 5,26 Hz, 1 H) 7,24 (d, J = 7,21 Hz, 1 H) 6,61 (br d, J = 5,87 Hz, 1 H) 6,45 (d, J = 7,34 Hz, 1 H) 4,54-4,63 (m, 1 H) 4,33 - 4,51 (m, 2 H) 3,36 - 3,43 (m, 2 H) 2,89 - 3,27 (m, 6 H) 2,72 (t, J = 6,30 Hz, 2 H) 2,57 - 2,66 (m, 2 H) 1,96 - 2,29 (m, 4 H) 1,85 - 1,94 (m, 2 H) 1,68 - 1,81 (m, 4 H).

[00792] Composto 269: ácido (S)-2-((3-cianopirazin-2-il)amino)-4- ((3-fluoropropil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico: A uma mistura de ácido (S)-2-amino-4-((3- fluoropropil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico (140 mg, 344 μmol) em i-PrOH (3 ml) foi adici-onada 3-cloropirazina-2-carbonitrila (53 mg, 378 μmol) e DIPEA (299 μl, 1,72 mmol) e a mistura resultante foi agitada a 70 °C durante 1 h e depois concentrada in vacuo. O resíduo bruto foi purificado por HPLC prep. de fase reversa para fornecer o composto do título. LCMS (ESI+): m/z = 470,1 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 8,26 (d, J = 2,45 Hz, 1 H) 7,90 (d, J = 2,45 Hz, 1 H) 7,25 (d, J = 7,34 Hz, 1 H) 6,45 (d, J = 7,34 Hz, 1 H) 4,59 (t, J = 5,69 Hz, 1 H) 4,44 - 4,49 (m, 2 H) 3,37 - 3,42 (m, 2 H) 2,83 - 3,23 (m, 6 H) 2,72 (t, J = 6,17 Hz, 2 H) 2,59 - 2,66 (m, 2 H) 1,98 - 2,31 (m, 4 H) 1,86 - 1,93 (m, 2 H) 1,65 - 1,82 (m, 4 H).

[00793] Composto 270: ácido (S)-4-((3-fluoropropil)(4-(5,6,7,8-tetra- hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((2-metil-2H-pirazol[4,3- d]pirimidin-7-il)amino)butanoico: A uma solução de ácido (S)-2-amino- 4-((3-fluoropropil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico (100 mg, 259 ol) em THF (1 ml) e H2O (0,25 ml) foi adicionada 7-cloro-2-metil-2H-pirazol[4,3-d]pirimidina (53 mg, 285 μmol) e NaHCO3 (109 mg, 1,30 mmol) e a mistura resultante foi aquecida a 70 °C durante 1 h e depois resfriada à temperatura ambiente e depois concentrada in vacuo. O resíduo bruto foi purificado por HPLC prep. para fornecer o composto do título. LCMS (ESI+): m/z = 499,3 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 8,27 (s, 1 H) 8,07 - 8,16 (m, 1 H) 7,24 (br d, J = 7,21 Hz, 1 H) 6,44 (d, J = 7,34 Hz, 1 H) 4,78 (br s, 1 H) 4,41 - 4,62 (m, 2 H) 3,97 (s, 3 H) 3,39 (br s, 2 H) 2,84 - 3,29 (m, 6 H) 2,58 - 2,78 (m, 4 H) 2,26 - 2,44 (m, 1 H) 1,95 - 2,22 (m, 3 H) 1,65 - 1,93 (m, 6 H).

[00794] Composto 271: ácido 4-((3-fluoropropil)(4-(5,6,7,8-tetra- hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((2-(piridin-3-il)quinazolin-4- il)amino)butanoico. ESQUEMA 29, COMPOSTO 272:

[00795] Etapa 1: ácido (S)-2-((5-bromopirimidin-4-il)amino)-4-((3- fluoropropil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico: A uma mistura de ácido (S)-2-amino-4-((3- fluoropropil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico (140 mg, 344 μmol) em THF (4 ml) e H2O (1 ml) foi adicionado 5-bromo-4-cloropirimidina (73 mg, 378 μmol) e NaHCO3 (144 mg, 1,72 mmol) e a mistura resultante foi agitada durante 17 h a 60°C e, em seguida, resfriada à temperatura ambiente e concentrada in vacuo para fornecer o composto do título que foi usado sem purificação adicional. LCMS (ESI+): m/z = 523,2 (M+H)+.

[00796] Etapa 2 ácido (S)-4-((3-fluoropropil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro- 1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((5-fenilpirimidin-4-il)amino)butanoico: A uma mistura de ácido (S)-2-((5-bromopirimidin-4-il)amino)-4-((3- fluoropropil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico (170 mg, 325 ol) em dioxano (4 ml) e H2O (1 ml) foi adicionado ácido fenilborônico (59 mg, 487 μmol), K2CO3 (90 mg, 650 μmol) e Pd(dppf)Ch (24 mg, 32 μmol) e a mistura resultante foi agitada durante 2 h a 100 °C e, em seguida, resfriada à temperatura ambiente e em seguida, concentrada in vacuo. O resíduo bruto foi purificado por HPLC prep. de fase reversa para fornecer o composto do título. LCMS (ESI+): m/z = 521,3 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 8,47 (s, 1H) 7,99 (s, 1H) 7,51 - 7,58 (m, 2 H) 7,41 - 7,49 (m, 3 H) 7,19 - 7,24 (m, 1 H) 6,42 (d, J = 7,34 Hz, 1 H) 4,56 (t, J = 5,62 Hz, 1 H) 4,42 - 4,49 (m, 2 H) 3,37 (dd, J = 4,83, 6,42 Hz, 2 H) 2,84 - 3,25 (m, 6 H) 2,70 (t, J = 6,24 Hz, 2 H) 2,57 (br t, J = 6,72 Hz, 2 H) 2,19 (q, J = 5,75 Hz, 2 H) 1,83 - 2,09 (m, 4 H) 1,58 - 1,77 (m, 4 H). ESQUEMA 30, COMPOSTO 273:

[00797] Ácido (S)-2-((6-cloropirimidin-4-il)amino)-4-((3- fluoropropil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- ilo)butil)amino)butanoico: A uma solução de ácido (S)-2-amino-4-((3- fluoropropil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico (140 mg, 344 μmol) em THF (4 ml) e H2O (1 ml) foi adicionado 4,6-dicloropirimidina (56 mg, 378 μmol) e NaHCO3 (144 mg; 1,72 mmol) e a mistura resultante foi agitada a 60 °C durante 17 h e depois deixada resfriar até a temperatura ambiente e depois concentrada in vacuo para fornecer o composto do título que foi utilizado sem purificação adicional. LCMS (ESI+): m/z = 479,3 (M+H)+.

[00798] Ácido (S)-4-((3-fluoropropil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8- naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((6-fenilpirimidin-4-il)amino)butanoico: A uma mistura de ácido (S)-2-((6-cloropirimidin-4-il)amino)-4-((3- fluoropropil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico (164 mg, 342 ol) em dioxano (4 ml) e H2O (1 ml) e ácido fenilborônico foi adicionado (63 mg, 514 μmol), K2CO3 (95 mg, 685 μmol) e Pd(dppf)Ch (25 mg, 34 μmol) e a mistura resultante foi agitada durante 2 h a 100 °C e, em seguida, resfriada à temperatura ambiente e concentrada in vacuo. O resíduo bruto foi purificado por HPLC prep. de fase reversa para fornecer o composto do título. LCMS (ESI+): m/z = 539,9 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 8,45 (s, 1 H) 7,95 (s, 1 H) 7,32 - 7,57 (m, 6 H) 6,48 (d, J = 7,34 Hz, 1 H) 5,79 - 6,12 (m, 1 H) 4,61 (t, J = 5,26 Hz, 1 H) 3,36 - 3,45 (m, 2 H) 2,53 - 2,98 (m, 10 H) 1,85 - 2,25 (m, 6 H) 1,45 - 1,71 (m, 4 H).

[00799] Composto 274: ácido 4-(((S)-2-fluoro-3-metoxipropil)(4- (5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((1-metil-1H- pirazol[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)butanoico.

[00800] Composto 275: ácido 2-((5-cianopirimidin-2-il)amino)-4- (((S)-2-fluoro-3-metoxipropil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico.

[00801] Composto 276: ácido 4-(((S)-2-fluoro-3-metoxipropil)(4- (5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((5- (trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)butanoico.

[00802] Composto 277: ácido (S)-4-(((S)-2-fluoro-3-metoxipropil)(4- (5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-(piridin-2- ilamino)butanoico.

[00803] Composto 278: ácido (S)-2-((1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4- il)amino)-4-(((S)-2-fluoro-3-metoxipropil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8- naftiridin-2-il)butil)amino)butanoico: A uma mistura de cloridrato de ácido (S)-2-amino-4-(((S)-2-fluoro-3-metoxipropil)(4-(5,6,7,8-tetra- hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)butanoico (200 mg, 462 μmol) em THF (2 ml) e H2O (0,5 ml) foi adicionado NaHCO3 (116 mg, 1,39 mmol) e depois 4-cloro-1H-pirazol[3,4-d]pirimidina (79 mg, 508 μmol) e a mis-tura resultante foi aquecida a 70 °C durante 1 h, resfriada à temperatura ambiente, ajustado a pH = 6 pela adição de 1 M de solução aq. de HCl e depois concentrada in vacuo. O resíduo bruto foi purificado por HPLC prep. para fornecer o composto do título. LCMS (ESI+): m/z = 515,2 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 8,93 (br s, 1 H) 8,65 (s, 1 H) 7,59 (d, J = 7,28 Hz, 1 H) 6,67 (d, J = 7,28 Hz, 1 H) 5,15 - 5,33 (m, 2 H) 3,72 (d, J = 3,53 Hz, 1 H) 3,64 - 3,70 (m, 2 H) 3,55 - 3,63 (m, 2 H) 3,48 - 3,54 (m, 3 H) 3,40 (s, 5 H) 2,77 - 2,84 (m, 4 H) 2,49 - 2,69 (m, 2 H) 1,79 - 1,98 (m, 6 H).

[00804] Composto 279: ácido 2-((5-bromopirimidin-2-il)amino)-4- (((S)-2-fluoro-3-metoxipropil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico.

[00805] Composto 280: ácido 2-((6-(1H-pirazol-1-il)pirimidin-4- il)amino)-4-(((S)-2-fluoro-3-metoxipropil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8- naftiridin-2-il)butil)amino)butanoico.

[00806] Composto 281: ácido 4-(((S)-2-fluoro-3-metoxipropil)(4- (5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((2-(trifluorometil) pirimidin-4-il)amino)butanoico.

[00807] Composto 282: (S)-2-((5-ciclopropilpirimidin-2-il)amino)-4- (((S)-2-fluoro-3-metoxipropil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico: A uma mistura de cloridrato de ácido (S)-2- amino-4-(((S)-2-fluoro-3-metoxipropil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8- naftiridin-2-il)butil)amino)butanoico (100 mg, 252 ol) em THF (1 ml) e H2O (0,25 ml) foi adicionado NaHCO3 (106 mg, 1,26 mmol) então 5- ciclopropil-2-fluoropirimidina (38 mg, 277 μmol) e a mistura resultante foi aquecida a 70 °C durante 1 h e, em seguida, resfriada à temperatura ambiente e ajustada a pH = 6 pela adição de 1 M de solução aq. de HCl e depois concentrada in vacuo. O resíduo bruto foi purificado por HPLC prep. de fase reversa para fornecer o composto do título. LCMS (ESI+): m/z = 515,2 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 8,03 (s, 2 H) 7,35 (d, J = 7,28 Hz, 1 H) 6,48 (d, J = 7,50 Hz, 1 H) 4,75 - 4,81 (m, 1 H) 4,35 (t, J = 5,95 Hz, 1 H) 3,57 (d, J = 4,19 Hz, 1 H) 3,49 - 3,53 (m, 1 H) 3,37 (dt, J = 8,65, 5,82 Hz, 2 H) 3,32 (s, 3 H) 2,81 - 2,95 (m, 4 H) 2,76 - 2,80 (m, 1 H) 2,72 (br t, J = 6,28 Hz, 3 H) 2,66 (t, J = 7,83 Hz, 2 H) 2,02 - 2,20 (m, 2 H) 1,80 - 1,91 (m, 3 H) 1,69 - 1,79 (m, 2 H) 1,57 - 1,68 (m, 2 H) 0,91 (br dd, J = 8,38, 1,54 Hz, 2 H) 0,55 - 0,62 (m, 2 H).

[00808] Composto 283: ácido 4-(((S)-2-fluoro-3-metoxipropil)(4- (5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-(pirimidin-4- ilamino)butanoico.

[00809] Composto 284: ácido (S)-2-((3-cianopirazin-2-il)amino)-4- (((S)-2-fluoro-3-metoxipropil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico: A uma mistura de cloridrato de ácido (S)-2- amino-4-(((S)-2-fluoro-3-metoxipropil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8- naftiridin-2-il)butil)amino)butanoico (200 mg, 462 μmol) em i-PrOH (2 ml) foi adicionado DIPEA (402 μl, 2,31 mmol), em seguida, 3- cloropirazina-2-carbonitrila (71 mg, 508 μmol) e a mistura resultante foi aquecida a 70 °C durante 1 h, resfriada à temperatura ambiente, ajustada a pH = 6 pela adição de 1 M de solução aq. de HCl e depois concentrada in vacuo. O resíduo bruto foi purificado por HPLC prep. para fornecer o composto do título LCMS (ESI+): m/z = 500,2 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 8,30 (d, J = 2,43 Hz, 1 H) 8,00 (d, J = 2,43 Hz, 1 H) 7,59 (d, J = 7,50 Hz, 1 H) 6,64 (d, J = 7,28 Hz, 1 H) 5,09 - 5,28 (m, 1 H) 4,81 (dd, J = 8,82, 5,29 Hz, 1 H) 3,62 - 3,73 (m, 3 H) 3,54 - 3,62 (m, 1 H) 3,42 - 3,54 (m, 4 H) 3,40 (s, 3 H) 3,32 - 3,39 (m, 2 H) 2,76 - 2,85 (m, 4 H) 2,49 - 2,60 (m, 1 H) 2,33 - 2,45 (m, 1 H) 1,96 (dt, J = 11,74, 5,93 Hz, 2 H) 1,74 - 1,92 (m, 4 H).

[00810] Composto 285: ácido (S)-4-(((S)-2-fluoro-3-metoxipropil)(4- (5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((3-metil-1H- pirazol[4,3-d]pirimidin-7-il)amino)butanoico.

[00811] Composto 286: ácido (S)-4-(((S)-2-fluoro-3-metoxipropil)(4- (5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((5-fenilpiridin-2- il)amino)butanoico. ESQUEMA 31, COMPOSTO 287:

[00812] Etapa 1: 4-(((S)-2-fluoro-3-metoxipropil)(4-(5,6,7,8-tetra- hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((4-fenilpiridin-2- il)amino)butanoato de (S)-terc-butila: A uma mistura de 2-amino-4- (((S)-2-fluoro-3-metoxipropil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoato de (S)-terc-butila (150 mg, 331 μmol) e 2- cloro-4-fenilpiridina (52 mg, 276 μmol) em t-AmOH (3 ml) foi adicionado t-BuONa 2,0 M em THF (276 μl, 552 μmol) e t-BuXPhos Pd G3 (22 mg, 28 μmol) e a mistura resultante foi aquecida a 100°C durante 5 h, resfriada à temperatura ambiente e, em seguida, concentrada in vacuo para fornecer o composto do título que foi usado sem purificação adicional. LCMS (ESI+): m/z = 606,3 (M+H)+. Nota: O éster t-butílico foi preparado de forma análoga ao Composto 213.

[00813] Etapa 2: ácido (S)-4-(((S)-2-fluoro-3-metoxipropil)(4- (5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((4-fenilpiridin-2- il)amino)butanoico: 4-(((S)-2-fluoro-3-metoxipropil)(4-(5,6,7,8-tetra- hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((4-fenilpiridin-2- il)amino)butanoato de (S)-terc-butila (167 mg, 276 μmol) foi absorvido em 3:1 DCM/TFA (4 ml) e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h e depois concentrada in vacuo. O resíduo bruto foi purificado por HPLC prep. de fase reversa para fornecer o composto do título. LCMS (ESI+): m/z = 550,3 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,06 (br d, J = 6,48 Hz, 1 H) 7,82 (br d, J = 3,55 Hz, 2 H) 7,54 - 7,62 (m, 4 H) 7,45 (br s, 1 H) 7,29 (br d, J = 6,36 Hz, 1 H) 6,62 (d, J = 7,34 Hz, 1 H) 5,17 - 5,40 (m, 1 H) 4,81 (br s, 1 H) 3,32 - 3,55 (m, 8 H) 3,30 (s, 3 H) 3,23 (br s, 2 H) 2,70 (br d, J = 6,24 Hz, 4 H) 2,44 (br s, 1 H) 2,27 (br d, J = 8,93 Hz, 1 H) 1,59 - 1,85 (m, 6 H). ESQUEMA 32, COMPOSTO 288:

[00814] Etapa 1: 4-(((S)-2-fluoro-3-metoxipropil)(4-(5,6,7,8-tetra- hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((6-fenilpirazin-2- il)amino)butanoato de (S)-terc-butila: A uma mistura de 2-amino-4- (((S)-2-fluoro-3-metoxipropil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoato de (S)-terc-butila (150 mg, 331 μmol) e 2- cloro-6-fenilpirazina (53 mg, 276 μmol) em t-AmOH (3 ml) foi adicionado t-BuONa 2,0 M em THF (276 μl, 552 μmol), em seguida, t-BuXPhos Pd G3 (22 mg, 28 μmol) e a mistura resultante foi aquecida a 100 °C por 5 h, resfriada à temperatura ambiente e, em seguida, concentrada in vacuo para fornecer o composto do título que foi usado sem purificação adicional. LCMS (ESI+): m/z = 607,2 (M+H)+.

[00815] Etapa 2: ácido (S)-4-(((S)-2-fluoro-3-metoxipropil)(4- (5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((6-fenilpirazin-2- il)amino)butanoico: 4-(((S)-2-fluoro-3-metoxipropil)(4-(5,6,7,8-tetra- hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((6-fenilpirazin-2- il)amino)butanoato de (S)-terc-butila (200 mg, 330 μmol) foi retomado em 3:1 DCM/TFA (2 ml) e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h e depois concentrada in vacuo. O resíduo bruto foi purificado por HPLC prep. de fase reversa para fornecer o composto do título. LCMS (ESI+): m/z = 551,3 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,26 (s, 1 H) 7,90 - 8,02 (m, 3 H) 7,37 - 7,46 (m, 3 H) 6,99 (d, J = 7,06 Hz, 1 H) 6,18 (dd, J = 7,28, 2,43 Hz, 1 H) 4,55 - 4,80 (m, 1 H) 4,43 (br d, J = 5,73 Hz, 1 H) 3,36 - 3,50 (m, 2 H) 3,09 - 3,24 (m, 5 H) 2,52 - 2,77 (m, 7 H) 2,29 - 2,47 (m, 3 H) 2,00 (br dd, J = 13,34, 6,50 Hz, 1 H) 1,77 - 1,88 (m, 1 H) 1,64 - 1,74 (m, 2 H) 1,45 - 1,56 (m, 2 H) 1,31 - 1,41 (m, 2 H).

[00816] Composto 289: ácido 4-(((S)-2-fluoro-3-metoxipropil)(4- (5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((2-(piridin-3- il)quinazolin-4-il)amino)butanoico.

[00817] Composto 290: ácido 4-(((S)-2-fluoro-3-metoxipropil)(4- (5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((5-fenilpirimidin-4- il)amino)butanoico.

[00818] Composto 291: ácido 4-(((S)-2-fluoro-3-metoxipropil)(4- (5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((6-fenilpirimidin-4- il)amino)butanoico.

[00819] Composto 292: ácido 2-((1-metil-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin- 4-il)amino)-4-((2-fenoxietil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico.

[00820] Composto 293: ácido 2-((5-cianopirimidin-2-il)amino)-4-((2- fenoxietil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)butanoico.

[00821] Composto 294: ácido 4-((2-fenoxietil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro- 1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((5-(trifluorometil)pirimidin-2-il) ami- no)butanoico.

[00822] Composto 295: ácido 2-((1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4- il)amino)-4-((2-fenoxietil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico.

[00823] Composto 296: ácido 2-((5-bromopirimidin-2-il)amino)-4-((2- fenoxietil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)butanoico.

[00824] Composto 297: ácido 2-((6-(1H-pirazol-1-il)pirimidin-4- il)amino)-4-((2-fenoxietil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico.

[00825] Composto 298: ácido 4-((2-fenoxietil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro- 1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((2-(trifluorometil)pirimidin-4- il)amino)butanoico.

[00826] Composto 299: ácido 2-((5-ciclopropilpirimidin-2-il)amino)-4- ((2-fenoxietil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico.

[00827] Composto 300: ácido (S)-4-((2-fenoxietil)(4-(5,6,7,8-tetra- hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-(pirimidin-4-ilamino)butanoico.

[00828] Composto 301: ácido 4-((2-fenoxietil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro- 1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((6-fenilpirimidin-4-il)amino)butanoico.

[00829] Composto 302: ácido (S)-4-((2-fenoxietil)(4-(5,6,7,8-tetra- hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((5-fenilpirimidin-4- il)amino)butanoico: A um cloridrato de ácido (S)-2-amino-4-((2- fenoxietil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)butanoico (150 mg, 324 μmol) em 4:1 THF/H2O (2 ml) foi adicionado 5-bromo-4- cloropirimidina (69 mg, 356 μmol) e NaHCOβ (136, 1,62 mmol) e a mis-tura resultante foi agitada a 70 °C durante 2 h. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente e, em seguida, concentrada in vacuo para fornecer um ácido (S)-2-((5-bromopirimidin-4-il)amino)-4-((2- fenoxietil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)butanoico intermediário, que foi usado sem purificação adicional. Do ácido buta- noico intermediário, 189 mg, 324 μmol, foi misturada com ácido fenil- borônico (43 mg, 356 μmol) em 3:1 dioxano/H2O (3 ml), ao qual foi adi-cionado K2CO3 (90 mg, 649 μmol), em seguida, Pd(dppf)Cl2 (24 mg, 32 ol) e a mistura resultante foi aquecida a 100 °C durante 2 h. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente e depois concentrada in vacuo. O resíduo bruto foi purificado por HPLC prep. de fase reversa para fornecer o composto do título. LCMS (ESI+): m/z = 581,3 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 8,42 (s, 1H) 7,94 (s, 1H) 7,45 - 7,51 (m, 2 H) 7,38 - 7,45 (m, 3 H) 7,20 - 7,30 (m, 3 H) 6,83 - 7,00 (m, 3 H) 6,42 (d, J = 7,34 Hz, 1 H) 4,52 (dd, J = 6,79, 4,22 Hz, 1 H) 4,19 (t, J = 5,14 Hz, 2 H) 3,33 - 3,41 (m, 3 H) 3,20 - 3,30 (m, 2 H) 2,88 - 3,11 (m, 3 H) 2,70 (t, J = 6,17 Hz, 2 H) 2,57 (br t, J = 6,97 Hz, 2 H) 2,22 - 2,32 (m, 1 H) 2,12 - 2,20 (m, 1 H) 1,86 (q, J = 5,90 Hz, 2 H) 1,55 - 1,72 (m, 4 H).

[00830] Composto 303: ácido 4-((2-fenoxietil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro- 1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((2-(piridin-3-il)quinazolin-4- il)amino)butanoico.

[00831] Composto 304: ácido 4-((2-(4-fluorofenóxi)etil)(4-(5,6,7,8- tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((1-metil-1H-pirazol[3,4- d]pirimidin-4-il)amino)butanoico.

[00832] Composto 305: ácido 2-((5-cianopirimidin-2-il)amino)-4-((2- (4-fluorofenóxi)etil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico.

[00833] Composto 306: ácido 4-((2-(4-fluorofenóxi)etil)(4-(5,6,7,8- tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((5-(trifluorometil)pirimidin-2- il)amino)butanoico.

[00834] Composto 307: ácido 2-((1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4- il)amino)-4-((2-(4-fluorofenóxi)etil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico.

[00835] Composto 308: ácido 2-((5-bromopirimidin-2-il)amino)-4-((2- (4-fluorofenóxi)etil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico.

[00836] Composto 309: ácido (S)-2-((6-(1H-pirazol-1-il)pirimidin-4- il)amino)-4-((2-(4-fluorofenóxi)etil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico.

[00837] Composto 310: ácido (S)-4-((2-(4-fluorofenóxi)etil)(4- (5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((2- (trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)butanoico: A uma mistura de ácido (S)-2-amino-4-((2-(4-fluorofenóxi)etil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8- naftiridin-2-il)butil)amino)butanoico (120 mg, 270 μmol) e 4-cloro-2- (trifluorometil)pirimidina (59 mg, 324 μmol) em THF (2 ml), H2O (0,5 ml) foi adicionado NaHCO3 (113 mg, 1,35 mmol) e a mistura resultante foi agitada a 70 °C durante 1 h e depois concentrada in vacuo. O resíduo bruto foi purificado por HPLC prep. de fase reversa para fornecer o composto do título. LCMS (ESI+): m/z = 591,3 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 8,01 (br s, 1 H) 7,32 (br d, J = 6,84 Hz, 1 H) 6,91 (br d, J = 7,94 Hz, 2 H) 6,81 (br s, 2 H) 6,60 (br s, 1 H) 6,47 (br d, J = 7,50 Hz, 1 H) 4,61 (br s, 1 H) 4,10 (br d, J = 3,97 Hz, 2 H) 3,38 (br s, 2 H) 3,25 (br s, 2 H) 3,11 (br s, 1 H) 3,00 (br d, J = 5,95 Hz, 2 H) 2,88 (br s, 1 H) 2,59 - 2,80 (m, 4 H) 2,28 (br s, 1 H) 2,06 (br s, 2 H) 1,67 - 1,90 (m, 5 H).

[00838] Composto 311: ácido (S)-2-((5-ciclopropilpirimidin-2- il)amino)-4-((2-(4-fluorofenóxi)etil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico: A uma mistura de ácido (S)-2-amino-4-((2-(4- fluorofenóxi)etil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico (150 mg, 337 μmol) em 4:1 THF/H2O (2 ml) foi adicionado 5-ciclopropil-2-fluoropirimidina (51 mg, 371 μmol) e NaHCO3 (85 mg, 1,01 mmol) e a mistura resultante foi aquecida a 70 °C durante 1 h e depois resfriada à temperatura ambiente e depois concentrada in vacuo. O resíduo bruto foi purificado por HPLC prep. para fornecer o composto do título. LCMS (ESI+): m/z = 563,2 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 8,29 (s, 2 H) 7,58 (d, J = 7,34 Hz, 1 H) 6,94 - 7,09 (m, 4 H) 6,64 (d, J = 7,34 Hz, 1 H) 4,76 (dd, J = 8,38, 5,20 Hz, 1 H) 4,35 (br t, J = 4,52 Hz, 2 H) 3,33 - 3,78 (m, 8 H) 2,73 - 2,86 (m, 4 H) 2,52 - 2,65 (m, 1 H) 2,30 - 2,43 (m, 1 H) 1,70 - 2,01 (m, 7 H) 0,93 - 1,11 (m, 2 H) 0,61 - 0,76 (m, 2 H).

[00839] Composto 312: ácido (S)-4-((2-(4-fluorofenóxi)etil)(4- (5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((6-fenilpirimidin-4- il)amino)butanoico: A uma mistura de ácido (S)-2-amino-4-((2-(4- fluorofenóxi)etil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico (120 mg, 270 μmol) e 4-cloro-6-fenil-pirimidina (62 mg, 324 μmol) em THF (2 ml) e H2O (0,5 ml) foi adicionado NaHCO3 (113 mg, 1,35 mmol) e a mistura resultante foi agitada a 70 °C durante 1 h e depois concentrada in vacuo. O resíduo bruto foi purificado por HPLC prep. de fase reversa para fornecer o composto do título. LCMS (ESI+): m/z = 599,3 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, Meta- nol-d4) δ ppm 8,29 - 8,45 (m, 1 H) 7,70 (br s, 1 H) 7,60 - 7,80 (m, 1 H) 7,40 - 7,47 (m, 3 H) 7,19 - 7,29 (m, 1 H) 6,78 - 6,85 (m, 4 H) 6,69 (s, 1 H) 6,47 (d, J = 7,50 Hz, 1 H) 4,57 (br s, 1 H) 4,10 - 4,17 (m, 2 H) 3,34 - 3,48 (m, 2 H) 3,13 (br s, 2 H) 3,08 (br s, 1 H) 3,00 (br s, 1 H) 2,93 - 2,94 (m, 1 H) 2,80 - 2,93 (m, 1 H) 2,50 - 2,75 (m, 4 H) 2,27 (br s, 1 H) 2,14 (br d, J = 5,29 Hz, 1 H) 1,86 (br dd, J = 13,89, 6,84 Hz, 2 H) 1,93 (br s, 1 H) 1,78 (br s, 3 H).

[00840] Composto 313: ácido (S)-4-((2-(4-fluorofenóxi)etil)(4- (5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((5-fenilpirimidin-4- il)amino)butanoico: A uma mistura de ácido (S)-2-((5-bromopirimidin-4- il)amino)-4-((2-(4-fluorofenóxi)etil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico (202 mg, 336 ol) em 3:1 dioxano/H2O (2 ml) foi adicionado K2CO3 (93 mg, 672 μmol), ácido fenilborônico (102 mg, 840 μmol), em seguida Pd(dppf)Ch (25 mg, 34 μmol) e a mistura resultante foi aquecida a 100 °C durante 2 h, resfriada à temperatura ambiente e, em seguida, concentrada in vacuo. O resíduo bruto foi purificado por HPLC prep. para fornecer o composto do título. LCMS (ESI+): m/z = 599,3 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 8,43 (br s, 1 H) 7,95 (br s, 1 H) 7,38 - 7,55 (m, 5 H) 7,26 (d, J = 7,28 Hz, 1 H) 6,95 - 7,04 (m, 2 H) 6,83 - 6,93 (m, 2 H) 6,42 (d, J = 7,28 Hz, 1 H) 4,49 - 4,58 (m, 1 H) 4,16 (t, J = 5,18 Hz, 2 H) 3,34 - 3,40 (m, 2 H) 3,16 - 3,30 (m, 3 H) 2,84 - 3,11 (m, 3 H) 2,71 (t, J = 6,17 Hz, 2 H) 2,49 - 2,61 (m, 2 H) 2,10 - 2,34 (m, 2 H) 1,82 - 1,94 (m, 2 H) 1,49 - 1,75 (m, 4 H).

[00841] Composto 314: ácido (S)-4-((2-(4-fluorofenóxi)etil)(4- (5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((2-(piridin-3- il)quinazolin-4-il)amino)butanoico: A uma mistura de cloridrato de ácido (S)-2-amino-4-((2-(4-fluorofenóxi)etil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8- naftiridin-2-il)butil)amino)butanoico (150 mg, 312 μmol) em DMA (2 ml) foi adicionado DIPEA (272 μl, 1,56 mmol) e, em seguida, 4-cloro-2- (piridin-3-il)quinazolina (83 mg, 343 μmol) e a mistura resultante foi aquecida a 70 °C durante 1 h e, em seguida, resfriada à temperatura ambiente, ajustada a pH = 6 por a adição de 1 M de solução aq. de HCl e depois concentrada in vacuo. O resíduo bruto foi purificado por HPLC prep. para fornecer o composto do título. LCMS (ESI+): m/z = 650,3 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 9,51 (d, J = 1,59 Hz, 1 H) 8,77 (dt, J = 8,01, 1,86 Hz, 1 H) 8,58 (dd, J = 4,89, 1,59 Hz, 1 H) 8,03 (d, J = 7,70 Hz, 1 H) 7,78 - 7,85 (m, 1 H) 7,68 - 7,75 (m, 1 H) 7,46 (dd, J = 7,95, 4,89 Hz, 1 H) 7,31 - 7,38 (m, 1 H) 7,20 (d, J = 7,21 Hz, 1 H) 6,70 - 6,78 (m, 2 H) 6,62 - 6,70 (m, 2 H) 6,37 (d, J = 7,34 Hz, 1 H) 5,01 (t, J = 5,93 Hz, 1 H) 4,04 - 4,18 (m, 2 H) 3,12 - 3,29 (m, 4 H) 3,09 - 3,11 (m, 1 H) 2,93 - 3,09 (m, 3 H) 2,77 - 2,87 (m, 1 H) 2,57 - 2,68 (m, 4 H) 2,46 (ddt, J = 14,72, 9,77, 5,00, 5,00 Hz, 1 H) 2,22 - 2,33 (m, 1 H) 1,65 - 1,86 (m, 6 H)

[00842] Composto 315: ácido (S)-4-((2-(4-fluorofenóxi)etil)(4- (5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((2-metil-2H- pirazol[4,3-d]pirimidin-7-il)amino)butanoico: A uma mistura de ácido (S)-2-amino-4-((2-(4-fluorofenóxi))etil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8- naftiridin-2-il)butil)amino)butanoico (150 mg, 337 μmol) em 4:1 THF/H2O (2 ml) foi adicionado 7-cloro-2-metil-2H-pirazol[4,3- d]pirimidina (63 mg, 371 μmol) e NaHCO3 (85 mg, 1,01 mmol) e a mis-tura resultante foi aquecida a 70 °C durante 1 h e, em seguida, resfriadaà temperatura ambiente e, em seguida, concentrada in vacuo. O resíduo bruto foi purificado por HPLC prep. para fornecer o composto do título. LCMS (ESI+): m/z = 577,3 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 8,46 (d, J = 19,81 Hz, 2 H) 7,58 (d, J = 7,34 Hz, 1 H) 6,93 - 7,03 (m, 4 H) 6,65 (d, J = 7,34 Hz, 1 H) 5,11 (dd, J = 8,62, 5,07 Hz, 1 H) 4,32 - 4,45 (m, 2 H) 4,06 (s, 3 H) 3,48 - 3,77 (m, 5 H) 3,42 (br t, J = 7,95 Hz, 2 H) 2,66 - 2,86 (m, 5 H) 2,49 - 2,62 (m, 1 H) 1,77 - 2,01 (m, 1 H) 1,68 - 2,03 (m, 6 H).

[00843] Composto 316: ácido (S)-4-((2-etoxietil)(4-(5,6,7,8-tetra- hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((1-metil-1H-pirazol[3,4- d]pirimidin-4-il)amino)butanoico: A uma mistura de ácido (S)-2-amino- 4-((2-etoxietil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico (150 mg, 396 μmol) e 4-cloro-1-metil-1H- pirazol[3,4-d]pirimidina (73 mg, 436 ol) em THF (2 ml) e H2O (0,5 ml) foi adicionado NaHCO3 (166 mg, 1,98 mmol) e a mistura resultante foi agitada a 70 °C durante 1 h e, em seguida, deixada a resfriar à temperatura ambiente e depois concentrada in vacuo. O resíduo bruto foi purificado por HPLC prep. de fase reversa para fornecer o composto do título. LCMS (ESI+): m/z = 511,3 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, Meta- nol-d4) δ ppm 8,25 (s, 1 H) 8,08 (s, 1 H) 7,18 (d, J = 7,45 Hz, 1 H) 6,38 (d, J = 7,02 Hz, 1 H) 4,77 (br s, 1 H) 3,95 (s, 3 H) 3,69 (br s, 2 H) 3,48 (q, J = 6,72 Hz, 2 H) 3,35 (br d, J = 5,26 Hz, 3 H) 3,25 (br d, J = 14,47 Hz, 1 H) 2,92 - 3,18 (m, 4 H) 2,68 (t, J = 6,14 Hz, 2 H) 2,57 (br t, J = 7,02 Hz, 2 H) 2,28 - 2,44 (m, 1 H) 2,13 (br dd, J = 14,69, 5,48 Hz, 1 H) 1,85 (q, J = 5,92 Hz, 2 H) 1,72 (br s, 4 H) 1,13 (t, J = 7,02 Hz, 3 H).

[00844] Composto 317: ácido (S)-2-((5-cianopirimidin-2-il)amino)-4- ((2-etoxietil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico: A uma mistura de cloridrato de ácido (S)-2- amino-4-((2-etoxietil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico (150 mg, 361 μmol) em 4:1 THF/H2O (2 ml) foi adicionado 2-cloropirimidina-5-carbonitrila (55 mg, 398 μmol) e NaHCO3 (91 mg, 1,08 mmol) e a mistura resultante foi aquecida a 70 °C durante 1 h, resfriada à temperatura ambiente e, em seguida, con-centradain vacuo. O resíduo bruto foi purificado por HPLC prep. para fornecer o composto do título. LCMS (ESI+): m/z = 482,2 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 8,48 - 8,63 (m, 2 H) 7,19 (d, J = 7,45 Hz, 1 H) 6,40 (d, J = 7,45 Hz, 1 H) 4,42 (t, J = 5,92 Hz, 1 H) 3,66 (t, J = 5,26 Hz, 2 H) 3,49 (q, J = 7,02 Hz, 2 H) 3,34 - 3,41 (m, 2 H) 2,87 - 3,26 (m, 6 H)) 2,70 (t, J = 6,14 Hz, 2 H) 2,52 - 2,62 (m, 2 H) 2,23 (dq, J = 14,03, 7,02 Hz, 1 H) 2,02 - 2,14 (m, 1 H) 1,82 - 1,93 (m, 2 H) 1,70 (br s, 4 H) 1,11 - 1,20 (m, 1 H) 1,16 (t, J = 7,02 Hz, 2 H). ESQUEMA 33, COMPOSTO 318:

[00845] Etapa 1: N-(2-etoxietil)-4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8- naftiridin-2-il)butanamida: A uma solução de ácido 4-(5,6,7,8-tetra- hidro-1,8-naftiridin-2-il)butanoico (15 g, 47,67 mmol) em DCM (150 ml) a 0 °C foi adicionado CDI (8,50 g, 52,44 mmol) e depois 2- etoxietanamina (4,67 g, 52,44 mmol) e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. A mistura de reação foi diluída com H2O e as camadas foram separadas. As camadas aquosas foram extraídas com DCM e os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre Na2SO4, filtrados e concentrados in vacuo. O produto em bruto foi triturado com MTBE e, em seguida, o sólido foi removido por filtração e o filtrado foi concentrado in vacuo para fornecer o composto do título. LCMS (ESI+): m/z = 291,7 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7,71 (br s, 1 H) 7,07 (d, J = 7,02 Hz, 1 H) 6,34 (d, J = 7,02 Hz, 1 H) 5,14 (br s, 1 H) 3,52 - 3,60 (m, 4 H) 3,46 - 3,52 (m, 2 H) 3,36 - 3,43 (m, 2 H) 2,70 (t, J = 6,36 Hz, 2 H) 2,60 (t, J = 6,80 Hz, 2 H) 2,17 - 2,25 (m, 2 H) 1,86 - 2,04 (m, 4 H) 1,17 - 1,27 (m, 3 H).

[00846] Etapa 2: N-(2-etoxietil)-4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8- naftiridin-2-il) butan-1-amina: A uma mistura de LiAlH4 (2,15 g, 56,63 mmol) em dioxano (120 ml) a 10 °C foi adicionada N-(2-etoxietil)-4- (5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butanamida (7,5 g, 25,74 mmol) e a mistura resultante foi aquecida ao refluxo durante 30 min e depois resfriada à temperatura ambiente. A mistura foi em seguida cuidado-samente neutralizada por adição cuidadosa de H2O (2,6 ml), 1 M de solução aq. de NaOH (2,6 ml), depois com H2O (2,6 ml) de novo, se-guido de secagem sobre MgSO4. A mistura foi filtrada e depois con-centradain vacuo para fornecer o composto do título que foi usado sem purificação adicional. LCMS (ESI+): m/z = 277,9 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7,05 (d, J = 7,28 Hz, 1 H) 6,34 (d, J = 7,28 Hz, 1 H) 4,78 (br s, 1 H) 3,71 (s, 1 H) 3,45 - 3,56 (m, 4 H) 3,36 - 3,43 (m, 2 H) 2,77 (t, J = 5,18 Hz, 2 H) 2,61 - 2,71 (m, 4 H) 2,55 (t, J = 7,72 Hz, 2 H) 1,84 - 1,95 (m, 2 H) 1,69 (q, J = 7,61 Hz, 2 H) 1,51 - 1,61 (m, 2 H) 1,15 - 1,23 (m, 3 H).

[00847] Etapa 3: 2-(((benzilóxi)carbonil)amino)-4-((2-etoxietil)(4- (5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)butanoato de (S)- metila: A uma solução de N-(2-etoxietil)-4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8- naftiridin-2-il)butan-1-amina (11 g, 39,65 mmol) e 2- (((benzilóxi)carbonil)amino)-4-oxobutanoato de metil (S)-metila (11,57 g, 43,62 mmol) em DCE (170 ml) a 0 °C foi adicionado AcOH (3,40 ml, 59,48 mmol) em seguida NaBH(OAc)3 (12,61 g, 59,48 mmol) e a mistura resultante foi agitada a 10 °C durante 1 h. A mistura de reação foi diluída com MeOH e depois concentrada in vacuo. O resíduo bruto foi absorvido em DCM e solução aq. de NaHCO3 e as camadas foram se-paradas. A camada aquosa foi extraída com DCM e os extratos orgâ-nicos combinados foram secos sobre Na2SO4, filtrados e concentrados in vacuo. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de fase nor-mal em sílica-gel para fornecer o composto do título. LCMS (ESI+): m/z = 527,4 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 7,24 - 7,39 (m, 5 H) 7,07 - 7,14 (m, 1 H) 6,36 (d, J = 7,50 Hz, 1 H) 4,99 - 5,13 (m, 2 H) 4,29 (dd, J = 8,16, 4,41 Hz, 1 H) 3,71 (s, 1 H) 3,68 - 3,73 (m, 1 H) 3,39 - 3,52 (m, 4 H) 3,35 (dd, J = 6,17, 5,07 Hz, 2 H) 2,39 - 2,75 (m, 10 H) 2,02 - 2,09 (m, 1 H) 1,96 - 2,00 (m, 1 H) 1,80 - 1,88 (m, 2 H) 1,78 (br d, J = 7,28 Hz, 1 H) 1,55 - 1,70 (m, 2 H) 1,48 (q, J = 7,50 Hz, 2 H) 1,12 (t, J = 7,06 Hz, 3 H).

[00848] Etapa 4: ácido (S)-2-(((benzilóxi)carbonil)amino)-4-((2- etoxietil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- ilo)butil)amino)butanoico: A uma solução de 2- (((benzilóxi)carbonil)amino)-4-((2-etoxietil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8- naftiridin-2-il)butil)amino)butanoato de (S)-metila (7 g, 13,29 mmol) em 1:1 THF/MeOH (50 ml) foi adicionado LiOH.H2O (1,12 g, 26,58 mmol) e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. A mistura de reação foi ajustada a pH = 6 pela adição de 1 M de solução aq. de HCl e depois concentrado in vacuo para fornecer o composto do título que foi usado sem purificação adicional. LCMS (ESI+): m/z = 513,5 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 7,58 (d, J = 7,50 Hz, 1 H) 7,24 - 7,41 (m, 5 H) 6,60 - 6,68 (m, 1 H) 5,05 - 5,17 (m, 1 H) 5,05 - 5,17 (m, 1 H) 4,22 - 4,36 (m, 1 H) 3,75 (br s, 2 H) 3,48 - 3,59 (m, 4 H) 3,33 - 3,45 (m, 3 H) 3,27 (br d, J = 7,28 Hz, 2 H) 2,68 - 2,89 (m, 4 H) 2,26 - 2,45 (m, 1 H) 2,05 - 2,23 (m, 1 H) 1,89 - 2,03 (m, 3 H) 1,79 (br s, 4 H) 1,12 - 1,26 (m, 3 H).

[00849] Etapa 5: ácido (S)-2-amino-4-((2-etoxietil)(4-(5,6,7,8- tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)butanoico: A uma solução de ácido (S)-2-(((benzilóxi)carbonil)amino)-4-((2-etoxietil)(4-(5,6,7,8- tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)butanoico (4 g, 7,80 mmol) em i-PrOH (40 ml) foi adicionado 10% em peso de Pd(OH)2/C (2 g) e a mistura resultante foi agitada sob uma atmosfera de H2 durante 12 h. A mistura de reação foi filtrada e concentrada in vacuo para fornecer o composto do título que foi usado sem purificação adicional. LCMS (ESI+): m/z = 379,4 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 7,52 - 7,64 (m, 1 H) 6,64 (d, J = 7,28 Hz, 1 H) 4,05 (br d, J = 7,28 Hz, 1 H) 3,80 (br s, 2 H) 3,63 (br s, 1 H) 3,41 - 3,60 (m, 8 H) 2,69 - 2,86 (m, 4 H) 2,38 - 2,58 (m, 1 H) 2,18 - 2,35 (m, 1 H) 1,86 - 2,02 (m, 5 H) 1,74 - 1,86 (m, 2 H) 1,12 - 1,21 (m, 3 H).

[00850] Etapa 6: ácido (S)-4-((2-etoxietil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8- naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((5-(trifluorometil)pirimidin-2- il)amino)butanoico: A uma solução de ácido (S)-2-amino-4-((2- etoxietil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)butanoico (150 mg, 396 μmol) e 2-cloro-5-(trifluorometil)pirimidina (80 mg, 436 μmol) em 4:1 THF/H2O (2 ml) foi adicionado NaHCOβ (166 mg, 1,98 mmol) e a mistura resultante foi agitada a 70 °C durante 1 h e, em se-guida, deixada resfriar até a temperatura ambiente e depois concen- trada in vacuo. O resíduo bruto foi purificado por HPLC prep. de fase reversa para fornecer o composto do título. LCMS (ESI+): m/z = 525,3 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 8,53 (br s, 2 H) 7,20 (d, J = 7,28 Hz, 1 H) 6,42 (d, J = 7,28 Hz, 1 H) 4,42 (dd, J = 6,84, 4,85 Hz, 1 H) 3,69 (t, J = 5,18 Hz, 2 H) 3,50 (q, J = 6,76 Hz, 2 H) 3,37 (td, J = 5,46, 2,32 Hz, 2 H) 2,96 - 3,28 (m, 6 H) 2,66 - 2,76 (m, 1 H) 2,70 (t, J = 6,28 Hz, 1 H) 2,55 - 2,64 (m, 2 H) 2,26 (dq, J = 14,19, 7,18 Hz, 1 H) 2,06 - 2,17 (m, 1 H) 1,86 (q, J = 5,95 Hz, 2 H) 1,73 (br s, 4 H) 1,16 (t, J = 7,06 Hz, 3 H).

[00851] Composto 319: ácido (S)-2-((1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4- il)amino)-4-((2-etoxietil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico: A uma mistura de ácido (S)-2-amino-4-((2- etoxietil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)butanoico (150 mg, 396 μmol) e 4-cloro-1H-pirazol[3,4-d]pirimidina (67 mg, 436 μmol) em THF (2 ml) e H2O (0,5 ml) foi adicionado NaHCOβ (166 mg, 1,98 mmol) e a mistura resultante foi agitada a 70 °C durante 1 h e depois deixada resfriar até a temperatura ambiente e depois concentrada in vacuo. O resíduo bruto foi purificado por HPLC prep. de fase reversa para fornecer o composto do título. LCMS (ESI+): m/z = 497,3 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 8,24 (s, 1 H) 8,13 - 8,17 (m, 1 H) 7,12 - 7,21 (m, 1 H) 6,39 (d, J = 7,50 Hz, 1 H) 4,75 (br s, 1 H) 3,62 - 3,77 (m, 1 H) 3,69 (br s, 1 H) 3,48 (q, J = 6,84 Hz, 2 H) 3,35 (br d, J = 5,51 Hz, 3 H) 3,24 (br s, 1 H) 3,13 (br s, 3 H) 3,01 (br s, 1 H) 2,68 (t, J = 6,17 Hz, 2 H) 2,53 - 2,62 (m, 2 H) 2,28 - 2,44 (m, 1 H) 2,14 (br dd, J = 14,66, 5,40 Hz, 1 H) 1,85 (q, J = 5,84 Hz, 2 H) 1,73 (br s, 4 H) 1,12 (t, J = 7,06 Hz, 3 H).

[00852] Composto 320: ácido (S)-2-((5-bromopirimidin-2-il)amino)-4- ((2-etoxietil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico: A uma mistura de ácido (S)-2-amino-4-((2- etoxietil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)butanoico (150 mg, 396 μmol) e 5-bromo-2-cloropirimidina (84 mg, 436 ol) em THF (2 ml) e H2O (0,5 ml) foi adicionado NaHCO3 (166 mg, 1,98 mmol) e a mistura resultante foi agitada a 70 °C durante 1 h e depois deixada resfriar até a temperatura ambiente e depois concentrada in vacuo. O resíduo bruto foi purificado por HPLC prep. de fase reversa para forne-cer o composto do título. LCMS (ESI+): m/z = 535,2 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 8,31 (s, 2 H) 7,15 - 7,23 (m, 1 H) 6,40 (d, J = 7,28 Hz, 1 H) 4,28 (t, J = 5,84 Hz, 1 H) 3,67 (t, J = 5,18 Hz, 2 H) 3,46 - 3,54 (m, 2 H) 3,33 - 3,39 (m, 2 H) 2,92 - 3,29 (m, 6 H) 2,70 (t, J = 6,28 Hz, 2 H) 2,50 - 2,63 (m, 2 H) 2,15 - 2,27 (m, 1 H) 2,02 - 2,13 (m, 1 H) 1,81 - 1,94 (m, 2 H) 1,62 - 1,80 (m, 4 H) 1,16 (t, J = 7,06 Hz, 3 H).

[00853] Composto 321: ácido (S)-2-((6-(1H-pirazol-1-il)pirimidin-4- il)amino)-4-((2-etoxietil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico: A uma mistura de cloridrato de ácido (S)-2- amino-4-((2-etoxietil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico (150 mg, 361 μmol) em DMA (2 ml) foi adicionado DIPEA (315 μl, 1,81 mmol) e depois 4-cloro-6-(1H-pirazol-1- il)pirimidina (72 mg, 398 μmol) e a mistura resultante foi aquecida a 70 °C durante 1 h, resfriada à temperatura ambiente, ajustada a pH = 6 pela adição de 1 M de solução aq. de HCl e depois concentrada in vacuo. O resíduo bruto foi purificado por HPLC prep. para fornecer o composto do título. LCMS (ESI+): m/z = 523,2 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 8,51 (d, J = 2,63 Hz, 1 H) 8,33 (s, 1 H) 7,75 (d, J = 1,32 Hz, 1 H) 7,16 (d, J = 7,02 Hz, 1 H) 6,99 (br s, 1 H) 6,52 (dd, J = 2,63, 1,75 Hz, 1 H) 6,40 (d, J = 7,45 Hz, 1 H) 4,51 (br s, 1 H) 3,69 (t, J = 5,26 Hz, 2 H) 3,51 (q, J = 6,72 Hz, 2 H) 3,33 - 3,42 (m, 2 H) 2,92 - 3,30 (m, 6 H) 2,54 - 2,77 (m, 4 H) 2,22 - 2,34 (m, 1 H) 1,99 - 2,16 (m, 1 H) 1,67 - 1,90 (m, 6 H) 1,15 (t, J = 7,02 Hz, 3 H).

[00854] Composto 322: ácido (S)-4-((2-etoxietil)(4-(5,6,7,8-tetra- hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((2-(trifluorometil)pirimidin-4- il)amino)butanoico: A uma mistura de cloridrato de ácido (S)-2-amino- 4-((2-etoxietil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico (150 mg, 361 μmol) em 4:1 THF/H2O (2 ml) foi adicionado 4-cloro-2-(trifluorometil)pirimidina (73 mg, 398 μmol) e NaHCO3 (91 mg, 1,08 mmol) e a mistura resultante foi aquecida a 70 °C durante 1 h, resfriada até a temperatura ambiente, e depois concentrada in vacuo. LCMS (ESI+): m/z = 525,2 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 8,12 (br s, 1 H) 7,21 (br d, J = 7,45 Hz, 1 H) 6,74 (br s, 1 H) 6,42 (d, J = 7,45 Hz, 1 H) 4,54 (br s, 1 H) 3,68 (br s, 2 H) 3,44 - 3,54 (m, 2 H) 3,33 - 3,42 (m, 3 H) 2,90 - 3,28 (m, 5 H) 2,70 (t, J = 6,36 Hz, 2 H) 2,60 (br t, J = 7,24 Hz, 2 H) 2,24 (br s, 1 H) 2,02 - 2,12 (m, 1 H) 1,83 - 1,90 (m, 2 H) 1,73 (br s, 4 H) 1,15 (t, J = 7,02 Hz, 3 H).

[00855] Composto 323: ácido (S)-2-((5-ciclopropilpirimidin-2- il)amino)-4-((2-etoxietil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico: A uma mistura de cloridrato de ácido (S)-2- amino-4-((2-etoxietil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico (150 mg, 361 μmol) de 4:1 no seio de THF/H2O (2 ml) foi adicionada 5-ciclopropil-2-fluoropirimidina (55 mg, 398 μmol) e NaHCO3 (91 mg, 1,08 mmol) e a mistura resultante foi aquecida a 70 °C durante 1 h, resfriada à temperatura ambiente e, em seguida, con-centrada in vacuo. O resíduo bruto foi purificado por HPLC prep. para fornecer o composto do título. LCMS (ESI+): m/z = 497,2 (M+H) +. RMN de 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 8,32 - 8,44 (m, 2 H) 7,60 (d, J = 7,45 Hz, 1 H) 6,65 (d, J = 7,45 Hz, 1 H) 4,78 (dd, J = 8,11, 5,04 Hz, 1 H) 3,78 (t, J = 4,60 Hz, 2 H) 3,37 - 3,64 (m, 8 H) 3,30 (br s, 1 H) 3,28 (br s, 2 H) 2,73 - 2,87 (m, 4 H) 2,47 - 2,60 (m, 1 H) 2,28 - 2,41 (m, 1 H) 1,71 - 2,01 (m, 6 H) 1,19 (t, J = 7,02 Hz, 3 H) 1,00 - 1,08 (m, 2 H) 0,70 - 0,78 (m, 2 H). ESQUEMA 34, COMPOSTO 324:

[00856] Etapa 1: ácido (S)-2-((5-bromopirimidin-4-il)amino)-4-((2- etoxietil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico: A uma mistura de cloridrato de ácido (S)-2- amino-4-((2-etoxietil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico (150 mg, 361 μmoll) em 4:1 THF/H2O (3 ml) foi adicionado 5-bromo-4-cloropirimidina (77 mg, 398 μmol) e NaHCOβ (152 mg, 1,81 mmol) e a mistura resultante foi aquecida a 70 °C durante 1 h, resfriada à temperatura ambiente e, em seguida, concentrada in vacuo para fornecer o composto do título que foi usado sem purificação adicional. LCMS (ESI+): m/z = 535,0 (M+H)+.

[00857] Etapa 2: ácido (S)-4-((2-etoxietil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro- 1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-(pirimidin-4-ilamino)butanoico: A uma mistura de ácido (S)-2-((5-bromopirimidin-4-il)amino)-4-((2- etoxietil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)butanoico (387 mg, 723 μmol) em MeOH (20 ml) foram adicionados 20% em peso de Pd/C (200 mg) e a mistura resultante foi agitada sob uma atmosfera de H2 durante 3 h e depois filtrada e concentrada in vacuo. O resíduo bruto foi purificado por HPLC prep. de fase reversa para fornecer o composto do título. LCMS (ESI+): m/z = 457,3 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 8,78 (s, 1 H) 8,20 (d, J = 6,17 Hz, 1 H) 7,59 (d, J = 7,28 Hz, 1 H) 7,04 (d, J = 7,28 Hz, 1 H) 6,66 (d, J = 7,28 Hz, 1 H) 5,01 (br s, 1 H) 3,78 (br d, J = 4,19 Hz, 2 H) 3,32 - 3,63 (m, 10 H) 2,75 - 2,87 (m, 4 H) 2,47 - 2,61 (m, 1 H) 2,37 (br s, 1 H) 1,74 - 2,00 (m, 6 H) 1,17 (t, J = 7,06 Hz, 3 H).

[00858] Composto 325: ácido (S)-2-((3-cianopirazin-2-il)amino)-4- ((2-etoxietil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico: A uma mistura de cloridrato de ácido (S)-2- amino-4-((2-etoxietil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico (150 mg, 361 μmol) em i- PrOH (3 ml) foi adici-onada 3-cloropirazina-2-carbonitrila (55 mg, 398 μmol) e DIPEA (315 μl, 1,81 mmol) e a mistura resultante foi aquecida a 70 °C durante 1 h, resfriada à temperatura ambiente e depois concentrada in vacuo. O resíduo bruto foi purificado por HPLC prep. para fornecer o composto do título. LCMS (ESI+): m/z = 482,3 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 8,25 (d, J = 2,63 Hz, 1 H) 7,89 (d, J = 2,19 Hz, 1 H) 7,21 (d, J = 7,02 Hz, 1 H) 6,42 (d, J = 7,45 Hz, 1 H) 4,45 (dd, J = 7,02, 4,38 Hz, 1 H) 3,71 (t, J = 5,26 Hz, 2 H) 3,51 (q, J = 7,02 Hz, 2 H) 3,33 - 3,40 (m, 3 H) 2,90 - 3,29 (m, 5 H) 2,71 (t, J = 6,14 Hz, 2 H) 2,60 (br d, J = 2,63 Hz, 2 H) 2,22 - 2,36 (m, 1 H) 2,09 - 2,19 (m, 1 H) 1,83 - 1,93 (m, 2 H) 1,68 - 1,79 (m, 4 H) 1,16 (t, J = 7,02 Hz, 3 H).

[00859] Composto 326: ácido (S)-4-((2-etoxietil)(4-(5,6,7,8-tetra- hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((6-fenilpirimidin-4- il)amino)butanoico: A uma mistura de cloridrato de ácido (S)-2-amino- 4-((2-etoxietil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico (150 mg, 361 μmol) em 4: 1 THF/H2O (2 ml) foi adicionado 4-cloro-6-fenilpirimidina (76 mg, 398 μmol) e NaHCO3 (91 mg, 1,08 mmol) e a mistura resultante foi aquecida a 70 °C durante 1 h, resfriada à temperatura ambiente e, em seguida, concentrada in vacuo. O resíduo bruto foi purificado por HPLC prep. para fornecer o composto do título. LCMS (ESI+): m/z = 533,3 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 8,81 (s, 1 H) 7,87 (d, J = 7,09 Hz, 2 H) 7,63 - 7,73 (m, 3 H) 7,59 (d, J = 7,21 Hz, 1 H) 7,29 (s, 1 H) 6,66 (d, J = 7,34 Hz, 1 H) 5,04 - 5,12 (m, 1 H) 3,80 (br s, 2 H) 3,44 - 3,62 (m, 8 H) 3,33 - 3,38 (m, 2 H) 2,77 - 2,86 (m, 4 H) 2,58 (br s, 1 H) 2,42 (br d, J = 6,24 Hz, 1 H) 1,78 - 1,98 (m, 6 H) 1,21 (t, J = 6,91 Hz, 3 H).

[00860] Composto 327: ácido (S)-4-((2-etoxietil)(4-(5,6,7,8-tetra- hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((2-metil-2H-pirazol[4,3- d]pirimidin-7-il)amino)butanoico: A uma mistura de cloridrato de ácido (S)-2-amino-4-((2-etoxietil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico (150 mg, 361 μmol) em 4:1 THF/H2O (2 ml) foi adicionada 7-cloro-2-metil-2H-pirazol[4,3-d]pirimidina (67 mg, 398 μmol) e NaHCO3 (91 mg, 1,08 mmol) e a mistura resultante foi aquecida a 70 °C durante 1 h, resfriada à temperatura ambiente e, em seguida, concentrada in vacuo. O resíduo bruto foi purificado por HPLC prep. para fornecer o composto do título. LCMS (ESI+): m/z = 511,3 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 8,57 (br s, 1 H) 8,49 (s, 1 H) 7,59 (d, J = 7,34 Hz, 1 H) 6,66 (d, J = 7,46 Hz, 1 H) 5,07 (br s, 1 H) 4,09 (s, 3 H) 3,81 (br s, 2 H) 3,44 - 3,67 (m, 8 H) 3,33 - 3,40 (m, 2 H) 2,76 - 2,86 (m, 4 H) 2,62 - 2,74 (m, 1 H) 2,52 (br d, J = 11,00 Hz, 1 H) 1,72 - 2,05 (m, 6 H) 1,19 (t, J = 6,97 Hz, 3 H).

[00861] Composto 328: ácido (S)-4-((2-etoxietil)(4-(5,6,7,8-tetra- hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((2-(piridin-3-il)quinazolin-4- il)amino)butanoico: A uma mistura de cloridrato de ácido (S)-2-amino- 4-((2-etoxietil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico (150 mg, 362 μmol) em DMA (2 ml) foi adicionado DIPEA (315 μl, 1,81 mmol) e depois 4-cloro-2-(piridin-3- il)quinazolina (96 mg, 398 μmol) e a mistura resultante foi aquecida a 70 °C durante 1 h, resfriada à temperatura ambiente, ajustada a pH = 6 pela adição de 1 M de solução aq. de HCl e depois concentrada in vacuo. O resíduo bruto foi purificado por HPLC prep. para fornecer o composto do título. LCMS (ESI+): m/z = 584,3 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 9,56 (d, J = 1,32 Hz, 1 H) 8,83 (dt, J = 8,11, 1,86 Hz, 1 H) 8,58 - 8,66 (m, 1 H) 8,13 (d, J = 7,89 Hz, 1 H) 7,72 - 7,89 (m, 2 H) 7,45 - 7,60 (m, 2 H) 7,12 (d, J = 7,45 Hz, 1 H) 6,33 (d, J = 7,45 Hz, 1 H) 4,92 (br s, 1 H) 3,70 (t, J = 5,04 Hz, 2 H) 3,44 (q, J = 7,02 Hz, 3 H) 3,09 - 3,29 (m, 5 H) 2,94 - 3,02 (m, 1 H) 2,61 (t, J = 6,14 Hz, 2 H) 2,41 - 2,57 (m, 3 H) 2,26 - 2,36 (m, 1 H) 1,66 - 1,83 (m, 6 H) 1,03 - 1,08 (m, 1 H) 1,06 (t, J = 7,02 Hz, 2 H) 1,02 - 1,10 (m, 1 H).

[00862] Composto 329: ácido (S)-4-((2-etoxietil)(4-(5,6,7,8-tetra- hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((5-fenilpirimidin-4- il)amino)butanoico: A uma mistura de ácido (S)-2-((5-bromopirimidin-4- il)amino)-4-((2-etoxietil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico (387 mg, 723 umol) foi, em 3:1 dioxano/H2O (2 ml) adicionou-se K2CO3 (300 mg, 2,17 mmol), ácido fenilborônico (220 mg, 1,81 mmol), então Pd(dppf)Ch (53 mg, 72 μmol) e a mistura resultante foi aquecida a 100 °C durante 2 h, resfriada à temperatura ambiente e, em seguida, concentrada in vacuo. O resíduo bruto foi purificado por HPLC prep. para fornecer o composto do título. LCMS (ESI+): m/z = 533,3 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 8,46 (br s, 1 H) 7,98 (br s, 1 H) 7,42 - 7,57 (m, 5 H) 7,10 - 7,20 (m, 1 H) 6,34 - 6,41 (m, 1 H) 4,41 - 4,48 (m, 1 H) 3,66 (t, J = 5,18 Hz, 2 H) 3,47 - 3,52 (m, 3 H) 3,30 (br s, 2 H) 2,88 - 3,29 (m, 5 H) 2,68 (t, J = 6,06 Hz, 2 H) 2,52 - 2,60 (m, 2 H) 2,08 - 2,29 (m, 2 H) 1,82 - 1,90 (m, 2 H) 1,54 - 1,79 (m, 4 H) 1,13 - 1,19 (m, J = 7,02 Hz, 3 H). ESQUEMA 35, COMPOSTO 330:

[00863] Etapa 1: 4-((2-acetamidoetil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8- naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((5-metilpirimidin-2-il)amino)butanoato de (S)-terc-butila: A uma mistura de 4-((2-acetamidoetil)(4-(5,6,7,8-tetra- hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-aminobutanoato de (S)-terc-butila (150 mg, 335 μmol) e 2-cloro-5-metil-pirimidina (36 mg, 279 μmol) em t-AmOH (2 ml) foi adicionado 2,0M t-BuONa em THF (279 μl, 558 μmol), em seguida, t-BuXPhos-Pd-G3 (22 mg, 28 μmol) e a mistura resultante foi aquecida a 100 °C por 14 h, resfriada à temperatura ambiente e, em seguida, concentrada in vacuo para fornecer o composto do título que foi usado sem purificação adicional. LCMS (ESI+): m/z = 540,1 (M+H)+. Nota: O material de partida de éster t-butílico foi preparado de maneira análoga ao exemplo 213.

[00864] Etapa 2: ácido (S)-4-(((S)-2-metoxipropil)(4-(5,6,7,8-tetra- hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((5-metilpirimidin-2- il)amino)butanoico: 4-((2-acetamidoetil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8- naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((5-metilpirimidin-2-il)amino)butanoato de (S)-terc-butila (200 mg, 371 μmol) foi retomado em 5:1 DCM/TFA (2 ml) e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 5 h e depois concentrada in vacuo. O resíduo bruto foi purificado por HPLC prep. de fase reversa para fornecer o composto do título. LCMS (ESI+): m/z = 484,2 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,22 (s, 2 H) 7,87 (br s, 1 H) 7,14 (br d, J = 6,62 Hz, 1 H) 7,01 (br d, J = 6,39 Hz, 1 H) 6,63 (br s, 1 H) 6,34 (br d, J = 7,28 Hz, 1 H) 4,31 (br s, 1 H) 3,33 (br s, 2 H) 3,22 (br s, 2 H) 2,70 (br s, 4 H) 2,60 (br s, 6 H) 2,15 (br s, 3 H) 1,99 (br d, J = 5,95 Hz, 2 H) 1,79 - 1,91 (m, 5 H) 1,63 (br s, 2 H) 1,48 (br s, 2 H).

[00865] Composto 331: ácido (S)-4-((2-acetamidoetil)(4-(5,6,7,8- tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-(piridin-3-ilamino)butanoico.

[00866] Composto 332: ácido (S)-4-((2-acetamidoetil)(4-(5,6,7,8- tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((1-metil-1H-pirazol[3,4- d]pirimidin-4-il)amino)butanoico: A uma mistura de ácido (S)-4-((2- acetamidoetil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2- aminobutanoico (150 mg, 383 μmol) e 4-cloro-1-metil-1H-pirazol[3,4- d]pirimidina (71 mg, 421 μmol) em THF (2 ml) e H2O (0,5 ml) foi adici-onado NaHCO3 (161 mg, 1,92 mmol) e a mistura resultante foi agitada a 70 °C durante 1 h e, em seguida, deixada a resfriar à temperatura ambiente e depois concentrada in vacuo. O resíduo bruto foi purificado por HPLC prep. de fase reversa para fornecer o composto do título. LCMS (ESI+): m/z = 524,3 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 8,24 (br s, 1 H) 7,99 - 8,13 (m, 1 H) 7,27 (br d, J = 7,21 Hz, 1 H) 6,43 (br d, J = 7,34 Hz, 1 H) 4,56 (br s, 1 H) 3,95 (s, 3 H) 3,37 (br d, J = 6,60 Hz, 4 H) 2,94 - 3,06 (m, 1 H) 2,65 - 2,94 (m, 7 H) 2,61 (br t, J = 7,52 Hz, 2 H) 2,24 - 2,38 (m, 1 H) 2,07 - 2,22 (m, 1 H) 1,55 - 2,03 (m, 9 H).

[00867] Composto 333: ácido (S)-4-((2-acetamidoetil)(4-(5,6,7,8- tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((5-cianopirimidin-2- il)amino)butanoico.

[00868] Composto 334: ácido (S)-4-((2-acetamidoetil)(4-(5,6,7,8- tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((5-(trifluorometil)pirimidin-2- il)amino)butanoico: A uma mistura de ácido (S)-4-((2-acetamidoetil)(4- (5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-aminobutanoico (150 mg, 383 μmol) e 2-cloro-5-(trifluorometil)pirimidina (77 mg, 421 μmol) em THF (2 ml) e H2O (0,5 ml) foi adicionado NaHCO3 (161 mg, 1,98 mmol) e a mistura resultante foi agitada a 70 °C durante 1 h e, em seguida, deixada resfriar até a temperatura ambiente e depois concentrada in vacuo. O resíduo bruto foi purificado por HPLC prep. de fase reversa para fornecer o composto do título. LCMS (ESI+): m/z = 538,2 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 8,52 (br s, 2 H) 7,34 (d, J = 7,45 Hz, 1 H) 6,49 (d, J = 7,02 Hz, 1 H) 4,45 (t, J = 5,48 Hz, 1 H) 3,32 - 3,50 (m, 4 H) 2,87 (t, J = 5,92 Hz, 2 H) 2,60 - 2,82 (m, 8 H) 2,10 - 2,25 (m, 2 H) 1,93 (s, 3 H) 1,83 - 1,90 (m, 2 H) 1,69 - 1,82 (m, 2 H) 1,56 - 1,67 (m, 2 H).

[00869] Composto 335: ácido (S)-2-((1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4- il)amino)-4-((2-acetamidoetil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico: A uma mistura de ácido (S)-4-((2- acetamidoetil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2- aminobutanoico (150 mg, 383 μmol) e 4-cloro-1H-pirazol[3,4- d]pirimidina (65 mg, 421 μmol) em THF (2 ml) e H2O (0,5 ml) foi adicionado NaHCO3 (161 mg, 1,92 mmol) e a mistura resultante foi agitada a 70 °C durante 1 h e depois concentrada in vacuo. O resíduo bruto foi purificado por HPLC prep. de fase reversa para fornecer o composto do título. LCMS (ESI+): m/z = 510,2 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 8,06 - 8,29 (m, 2 H) 7,23 - 7,39 (m, 1 H) 6,40 - 6,54 (m, 1 H) 4,76 - 4,83 (m, 1 H) 3,33 - 3,42 (m, 4 H) 3,03 (br s, 1 H) 2,78 - 2,97 (m, 4 H) 2,58 - 2,74 (m, 5 H) 2,31 (br d, J = 5,70 Hz, 1 H) 2,11 - 2,22 (m, 1 H) 1,82 - 1,95 (m, 5 H) 1,76 (br s, 2 H) 1,65 (br d, J = 4,82 Hz, 2 H). ESQUEMA 36, COMPOSTO 336:

[00870] Etapa 1: 7-(4-((2-acetamidoetil)amino)butil)-3,4-di-hidro- 1,8-naftiridina-1(2H)-carboxilato de terc-butila: A uma mistura de N- (2-aminoetil)acetamida (18,8 ml, 197,12 mmol) e NaBH3CN (8,26 g, 131,41 mmol) em MeOH (300 ml) a 0°C foi adicionado AcOH (37,6 ml, 657,07 mmol) em seguida, uma solução de 7-(4-oxobutil)-3,4-di-hidro- 1,8-naftiridina-1(2H)-carboxilato de terc-butila (20 g, 65,71 mmol) em MeOH (100 ml) e a mistura resultante foi agitado à temperatura ambiente durante 16 h. A mistura de reação foi vertida em solução aq. de NaHCO3 e depois concentrada in vacuo. O resíduo bruto foi purificado por HPLC prep. de fase reversa para fornecer o composto do título. LCMS (ESI+): m/z = 391,4 (M+H)+.

[00871] Etapa 2: 7-(4-((2-acetamidoetil)(3- (((benzilóxi)carbonil)amino)-4-metóxi-4-oxobutil)amino)butil)-3,4-di- hidro-1,8-naftiridina-1(2H)-carboxilato de (S)-terc-butila: A uma mistura de 7-(4-((2-acetamidoetil)amino)butil)-3,4-di-hidro-1,8-naftiridina-1(2H)- carboxilato de terc-butila (18 g, 46,09 mmol) e (2S)-2- (benziloxicarbonilamino)-4-oxo-butanoato de metila (13,45 g, 50,70 mmol) em DCE (200 ml) a 0 °C foi adicionado AcOH (4,0 ml, 69,14 mmol), em seguida, NaBH(OAc)3 (14,65 g, 69,14 mmol) foi adicionado em porções e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 12 h. A mistura de reação foi vertida em solução aq. de NaHCO3 (200 ml) e depois extraída com acetato de etila. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre Na2SO4, filtrados e concentrados in vacuo. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de fase normal em sílica-gel para fornecer o composto do título. LCMS (ESI+): m/z = 640,5 (M+H)+.

[00872] Etapa 3: 4-((2-acetamidoetil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8- naftiridin-2-il)butil)amino)-2-(((benzilóxi)carbonil)amino)butanoato de (S)-metila: 7-(4-((2-acetamidoetil)(3-(((benzilóxi)carbonil)amino)-4- metóxi-4-oxobutil)amino)butil)-3,4-di-hidro-1,8-naftiridina-1(2H)- carboxilato de (S)-terc-butila (3,47 g, 5,42 mmol) foi retomado em HCl 4 M em EtOAc (30 ml) e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 1,5 h e depois concentrada in vacuo para fornecer o composto do título que foi usado sem purificação adicional. LCMS (ESI+): m/z = 540,4 (M+H)+.

[00873] Etapa 4: ácido (S)-4-((2-acetamidoetil)(4-(5,6,7,8-tetra- hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2- (((benzilóxi)carbonil)amino)butanoico: A uma mistura de 4-((2- acetamidoetil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2- (((benzilóxi)carbonil)amino)butanoato de (S)-metila (3,5 g, 6,49 mmol) em 2: 2: 1 de THF/MeOH/H2O (50 ml) adicionou-se LiOH.H2O (1,09 g, 25,94 mmol) e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h e depois ajustada a pH = 4 pela adição de 1 M de solução aq. de HCl e concentrada in vacuo para fornecer o composto do título que foi usado sem purificação adicional. LCMS (ESI+): m/z = 526,4 (M+H)+.

[00874] Etapa 5: ácido (S)-4-((2-acetamidoetil)(4-(5,6,7,8-tetra- hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-aminobutanoico: A uma mistura de (S)-4-((2-acetamidoetil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)-2-(((benzilóxi)) carbonil) amino)butanoico (2 g, 3,80 mmol) em i-PrOH (30 ml) foi adicionado 10% em peso de Pd(OH)2/C (2 g) e a mistura resultante foi agitada sob uma atmosfera de H2 durante 16 h. A mistura de reação foi filtrada e depois concentrada in vacuo para fornecer o composto do título que foi usado sem purificação adicional. LCMS (ESI+): m/z = 392,2 (M+H)+.

[00875] Etapa 6: ácido (S)-4-((2-acetamidoetil)(4-(5,6,7,8-tetra- hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((5-bromopirimidin-2- il)amino)butanoico: A uma solução de ácido (2S)-4-[2-acetamidoetil-[4- (5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil]amino]-2-amino-butanoico (150 mg, 383 μmol) e 5-bromo-2-cloro-pirimidina (89 mg, 460 μmol) em THF (2 ml) e H2O (0,5 ml) foi adicionado NaHCO3 (161 mg, 1,92 mmol) e a mistura resultante foi agitada a 70 °C durante 1 h, resfriada à temperatura ambiente e depois concentrada in vacuo. O resíduo bruto foi purificado por HPLC prep. de fase reversa para fornecer o composto do título. LCMS (ESI+): m/z = 548,2 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 8,28 (s, 2 H) 7,34 (d, J = 7,28 Hz, 1 H) 6,49 (d, J = 7,50 Hz, 1 H) 4,32 (t, J = 5,73 Hz, 1 H) 3,48 (br s, 1 H) 3,32 - 3,51 (m, 3 H) 2,76 - 2,91 (m, 3 H) 2,73 (br t, J = 6,17 Hz, 3 H) 2,65 (br t, J = 7,39 Hz, 2 H) 2,60 - 2,68 (m, 1 H) 2,60 - 2,92 (m, 1 H) 2,15 (br d, J = 3,09 Hz, 2 H) 1,92 (s, 3 H) 1,87 (q, J = 5,79 Hz, 2 H) 1,69 - 1,84 (m, 2 H) 1,58 - 1,69 (m, 1 H) 1,58 - 1,69 (m, 1 H).

[00876] Composto 337: ácido (S)-2-((7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4- il)amino)-4-((2-acetamidoetil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico.

[00877] Composto 338: ácido (S)-2-((1H-pirazol[4,3-d]pirimidin-7- il)amino)-4-((2-acetamidoetil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico.

[00878] Composto 339: ácido (S)-4-((2-acetamidoetil)(4-(5,6,7,8- tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((2-metoxipirimidin-4- il)amino)butanoico. ESQUEMA 37, COMPOSTO 340:

[00879] Etapa 1: 2-((6-(1H-pirazol-1-il)pirimidin-4-il)amino)-4-((2- acetamidoetil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoato de (S)-terc-butila: A uma mistura de 4-((2- acetamidoetil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2- aminobutanoato de (S)-terc-butila (150 mg, 335 μmol) e 4-cloro-6-(1H- pirazol-1-il)pirimidina (50 mg, 279 μmol) em t-AmOH (3 ml) foi adicionado t-BuONa (279 μl, 558 μmol), em seguida, t-BuXPhos-Pd-G3 (22 mg, 28 μmol) e a mistura resultante foi aquecida a 100 °C durante 5 h, resfriada à temperatura ambiente e, em seguida, concentrada in vacuo para fornecer o composto do título que foi usado sem purificação adicional. LCMS (ESI+): m/z = 592,5 (M+H)+.

[00880] Etapa 2: ácido (S)-2-((6-(1H-pirazol-1-il)pirimidin-4- il)amino)-4-((2-acetamidoetil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico: 2-((6-(1H-pirazol-1-il)pirimidin-4-il)amino)-4- ((2-acetamidoetil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoato de (S)-terc-butila (148 mg, 249 μmol) foi reto-mado em 3:1 DCM/TFA (2 ml) e a mistura resultante foi agitada à tem-peratura ambiente durante 1,5 h e depois concentrada in vacuo. O re-síduo bruto foi purificado por HPLC prep. de fase reversa para fornecer o composto do título. LCMS (ESI+): m/z = 536,3 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 14,23 (br s, 1 H) 10,63 (br s, 1 H) 8,55 (d, J = 2,44 Hz, 1 H) 8,41 (d, J = 0,73 Hz, 1 H) 8,31 (br s, 2 H) 8,07 (br s, 1 H) 7,86 (d, J = 0,98 Hz, 1 H) 7,59 (d, J = 7,34 Hz, 1 H) 7,08 - 7,13 (m, 1 H) 6,63 (d, J = 7,34 Hz, 1 H) 6,57 (dd, J = 2,57, 1,71 Hz, 1 H) 4,63 (br s, 1 H) 3,43 (br d, J = 4,77 Hz, 4 H) 3,31 (br s, 1 H) 3,16 (br s, 5 H) 2,63 - 2,78 (m, 4 H) 2,32 (br t, J = 12,29 Hz, 1 H) 2,18 (br s, 1 H) 1,78 - 1,86 (m, 5 H) 1,66 - 1,76 (m, 4 H).

[00881] Composto 341: ácido (S)-4-((2-acetamidoetil)(4-(5,6,7,8- tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((6-(dimetilamino)pirimidin-4- il)amino)butanoico: A uma mistura de 4-((2-acetamidoetil)(4-(5,6,7,8- tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-aminobutanoato de (S)-terc- butila (100 mg, 223 μmol) e 6-cloro-N,N-dimetilpirimidin-4-amina (29 mg, 186 μmol) em t-AmOH (2 ml) foi adicionado t-BuONa 2,0 M em THF (186 μl, 372 μl), em seguida, tBuXPhos-Pd-G3 (15 mg, 19 μmol) e a mistura resultante foi aquecida a 100 °C durante 14 h, resfriada à temperatura ambiente e, em seguida concentrada in vacuo para fornecer um 4-((2-acetamidoetil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)-2-((6-(dimetilamino)pirimidin-4-il)amino)butanoato de (S)- terc-butila intermediário, LCMS (ESI+): m/z = 569,6 (M+H)+, que foi usado sem purificação adicional. Do butanoato intermediário, 130 mg, 229 μmol, foi retomado em DCM (2 ml) foi adicionado TFA (400 μl) e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 3 h e depois concentrada in vacuo. O resíduo bruto foi purificado por HPLC prep. de fase reversa para fornecer o composto do título. LCMS (ESI+): m/z = 513,3 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,96 (s, 1 H) 7,76 (br s, 1 H) 6,93 - 7,12 (m, 1 H) 6,71 (br s, 1 H) 6,55 (br s, 1 H) 6,25 (d, J = 7,21 Hz, 1 H) 5,55 (br s, 1 H) 4,26 (br s, 1 H) 3,22 (br d, J = 5,38 Hz, 2 H) 3,10 - 3,14 (m, 2 H) 2,93 (s, 6 H) 2,54 - 2,68 (m, 5 H) 2,33 - 2,45 (m, 3 H) 1,67 - 1,96 (m, 7 H) 1,48 - 1,60 (m, 2 H) 1,31 - 1,47 (m, 2 H).

[00882] Composto 342: ácido (S)-4-((2-acetamidoetil)(4-(5,6,7,8- tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((2-(trifluorometil)pirimidin-4- il)amino)butanoico: A uma mistura de ácido (S)-4-((2-acetamidoetil)(4- (5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-aminobutanoico (150 mg, 383 μmol) e 4-fluoro-2-(trifluorometil)pirimidina (76 mg, 460 μmol) em THF (2 ml) e H2O (0,5 ml) foi adicionado NaHCO3 (161 mg, 1,92 mmol) e a mistura resultante foi agitada a 70 °C durante 1 h e depois deixada resfriar até a temperatura ambiente e depois concentrada in vacuo. O resíduo bruto foi purificado por HPLC prep. de fase reversa para fornecer o composto do título. LCMS (ESI+): m/z = 538,3 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 8,09 (br s, 1 H) 7,24 - 7,34 (m, 1 H) 6,71 (br s, 1 H) 6,45 (d, J = 7,28 Hz, 1 H) 4,58 (br s, 1 H) 3,32 - 3,43 (m, 3 H) 3,32 - 3,44 (m, 1 H) 2,84 (br s, 1 H) 2,73 (br d, J = 5,51 Hz, 6 H) 2,47 - 2,66 (m, 1 H) 2,62 (br t, J = 7,50 Hz, 2 H) 2,19 (br s, 1 H) 2,02 - 2,14 (m, 1 H) 1,81 - 1,94 (m, 5 H) 1,71 (br s, 2 H) 1,52 - 1,65 (m, 2 H).

[00883] Composto 343: ácido (S)-4-((2-acetamidoetil)(4-(5,6,7,8- tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((5-ciclopropilpirimidin-2- il)amino)butanoico: A uma mistura de ácido (S)-4-((2-acetamidoetil)(4- (5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-ilo))butil)amino)-2-aminobutanoico (150 mg, 383 μmol) e 5-ciclopropil-2-fluoropirimidina (64 mg, 460 μmol) em THF (2 ml) e H2O (0,5 ml) foi adicionado NaHCO3 (161 mg, 1,92 mmol) e a mistura resultante foi agitada a 70°C durante 1 h, resfriada à temperatura ambiente e depois concentrada in vacuo. O resíduo bruto foi purificado por HPLC prep. de fase reversa para fornecer o composto do título. LCMS (ESI+): m/z = 510,3 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 8,06 (s, 2 H) 7,27 (d, J = 7,28 Hz, 1 H) 6,44 (d, J = 7,28 Hz, 1 H) 4,32 (t, J = 5,73 Hz, 1 H) 3,34 - 3,44 (m, 3 H) 3,22 - 3,30 (m, 1 H) 2,78 - 2,86 (m, 1 H) 2,78 - 2,89 (m, 1 H) 2,66 - 2,77 (m, 5 H) 2,56 - 2,65 (m, 3 H) 2,05 - 2,25 (m, 2 H) 1,92 (s, 3 H) 1,81 - 1,90 (m, 2 H) 1,66 - 1,79 (m, 3 H) 1,52 - 1,64 (m, 2 H) 0,85 - 0,97 (m, 2 H) 0,53 - 0,64 (m, 2 H).

[00884] Composto 344: ácido (S)-4-((2-acetamidoetil)(4-(5,6,7,8- tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((6-(terc-butil)pirimidin-4- il)amino)butanoico: A uma mistura de 4-((2-acetamidoetil)(4-(5,6,7,8- tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-aminobutanoato de (S)-terc- butila (100 mg, 223 μmol) e 4-(terc-butil)-6-cloropirimidina (32 mg, 186 μmol) em t-AmOH (2 ml) foi adicionado t-BuONa 2,0 M em THF (186 μl, 372 μmol) e tBuXPhos-Pd-G3 (15 mg, 19 μmol) e a mistura resultante foi aquecida a 100 °C durante 14 h, resfriada à temperatura ambiente e, em seguida concentrada in vacuo para fornecer um 4-((2- acetamidoetil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((6- (terc-butil)pirimidin-4-il)amino)butanoato de (S)-terc-butila intermediário, LCMS (ESI+): m/z = 582,5 (M+H)+, que foi usado sem purificação adicional. Do butanoato intermediário, 130 mg, 223 μmol, foi retomado em DCM (2 ml) foi adicionado TFA (400 μl) e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 5 h e, em seguida, concentrada in vacuo. O resíduo bruto foi purificado por HPLC prep. de fase reversa para fornecer o composto do título. LCMS (ESI+): m/z = 526,3 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 8,35 (s, 1 H) 7,72 (br t, J = 5,18 Hz, 1 H) 7,36 (br s, 1 H) 7,04 (d, J = 7,28 Hz, 1 H) 6,57 (br d, J = 11,69 Hz, 2 H) 6,24 (d, J = 7,28 Hz, 1 H) 4,38 (br s, 1 H) 3,23 (br d, J = 5,07 Hz, 3 H) 3,05 - 3,18 (m, 2 H) 2,52 - 2,72 (m, 6 H) 2,32 - 2,49 (m, 4 H) 1,67 - 1,99 (m, 7 H) 1,49 - 1,64 (m, 2 H) 1,39 (dt, J = 13,89, 6,73 Hz, 2 H) 1,20 (s, 9 H).

[00885] Composto 345: ácido (S)-4-((2-acetamidoetil)(4-(5,6,7,8- tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((7-metil-7H-pirrol[2,3- d]pirimidin-4-il)amino)butanoico: A uma mistura de 4-((2- acetamidoetil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2- aminobutanoato de (S)-terc-butila (100 mg, 223 μmol) e 4-cloro-7- metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidina (31 mg, 186 μmol) em t-AmOH (2 ml) foi adicionado t-BuONa 2,0 M em THF (186 μl, 372 μmol) o tBuXPhos-Pd- G3 (15 mg, 19 μmol) e a mistura resultante foi aquecida a 100 °C durante 14 h, resfriada à temperatura ambiente e, em seguida, concentrada in vacuo para fornecer um 4-((2-acetamidoetil)(4-(5,6,7,8-tetra- hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((7-metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin- 4-il)amino)butanoato de (S)-terc-butila intermediário, LCMS (ESI+): m/z = 579,5 (M+H)+, que foi usado sem purificação adicional. Do butanoato intermediário, 130 mg, 225 μmol, foi retomado em DCM (2 ml) e TFA (500 μl) e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 5 h e, em seguida, concentrada in vacuo. O resíduo bruto foi purificado por HPLC prep. de fase reversa para fornecer o composto do título. LCMS (ESI+): m/z = 523,2 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, Meta- nol-d4) δ ppm 13,95 - 14,35 (m, 1H) 10,36 - 10,81 (m, 1H) 8,22 - 8,45 (m, 2 H) 8,04 (br s, 1H) 7,60 (d, J = 7,28 Hz, 1 H) 7,40 (br s, 1 H) 7,00 - 7,13 (m, 1 H) 6,63 (d, J = 7,28 Hz, 1 H) 4,94 (br s, 1 H) 3,80 (s, 3 H) 3,40 - 3,47 (m, 6 H) 3,10 - 3,27 (m, 4 H) 2,64 - 2,81 (m, 4 H) 2,27 - 2,46 (m, 2 H) 1,63 - 1,88 (m, 9 H). ESQUEMA 38, COMPOSTO 346:

[00886] Etapa 1: ácido (S)-4-((2-acetamidoetil)(4-(5,6,7,8-tetra- hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((5-bromopirimidin-4- il)amino)butanoico: A uma mistura de ácido (S)-4-((2-acetamidoetil)(4- (5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-ilo))butil)amino)-2-aminobutanoico (200 mg, 511 μmol) e 5-bromo-4-cloropirimidina (109 mg, 562 μmol) em THF (2 ml) e H2O (0,5 ml) foi adicionado NaHCO3 (215 mg, 2,55 mmol) e a mistura resultante foi aquecida a 70°C durante 1 h e, em seguida, resfriada à temperatura ambiente e, em seguida, concentrada in vacuo para fornecer o composto do título que foi usado sem purificação adicional. LCMS (ESI+): m/z = 548,3 (M+H)+.

[00887] Etapa 2: ácido (S)-4-((2-acetamidoetil)(4-(5,6,7,8-tetra- hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-(pirimidin-4- ilamino)butanoico: A uma mistura de ácido (S)-4-((2-acetamidoetil)(4- (5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((5-bromopirimidin- 4-il)amino)butanoico (200 mg, 364,65 μmol, 1 eq) em MeOH (20 ml) foi adicionado 20% em peso de Pd/C (200 mg) e a mistura resultante foi agitada sob uma atmosfera de H2 durante 3 h e depois filtrada e con-centradain vacuo. O resíduo bruto foi purificado por HPLC prep. de fase reversa para fornecer o composto do título. LCMS (ESI+): m/z = 470,2 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 8,37 (br s, 1 H) 8,04 (br s, 1 H) 7,34 (d, J = 7,34 Hz, 1 H) 6,59 (br s, 1 H) 6,48 (d, J = 7,34 Hz, 1 H) 4,49 (br s, 1 H) 3,34 - 3,48 (m, 4 H) 2,59 - 3,06 (m, 10 H) 2,06 - 2,26 (m, 2 H) 1,83 - 1,98 (m, 5 H) 1,59 - 1,81 (m, 4 H).

[00888] Composto 347: ácido (S)-4-((2-acetamidoetil)(4-(5,6,7,8- tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((3-cianopirazin-2- il)amino)butanoico: A uma mistura de cloridrato de ácido (S)-4-((2- acetamidoetil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-ilo))butil)amino)-2- aminobutanoico (150 mg, 350 μmol) em i- PrOH (3 ml) foi adicionado 3- cloropirazina-2-carbonitrila (54 mg, 386 μmol) e DIPEA (305 μl, 1,75 mmol) e a mistura resultante foi aquecida a 70 °C durante 1 h, resfriadaà temperatura ambiente e, em seguida, concentrada in vacuo. O resíduo bruto foi purificado por HPLC prep. de fase reversa para fornecer o composto do título. LCMS (ESI+): m/z = 495,2 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 8,25 (d, J = 2,43 Hz, 1 H) 7,87 (d, J = 2,43 Hz, 1 H) 7,37 (d, J = 7,28 Hz, 1 H) 6,50 (d, J = 7,28 Hz, 1 H) 4,49 (t, J = 5,07 Hz, 1 H) 3,33 - 3,49 (m, 4 H) 2,64 - 2,88 (m, 10 H) 2,25 (q, J = 5,44 Hz, 2 H) 1,85 - 1,96 (m, 5 H)) 1,50 - 1,81 (m, 4 H). ESQUEMA 39, COMPOSTO 348:

[00889] Etapa 1: 4-((2-acetamidoetil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8- naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((6-metilpirazin-2-il)amino)butanoato de (S)-terc-butila: A uma mistura de 4-((2-acetamidoetil)(4-(5,6,7,8-tetra- hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-aminobutanoato de ((S)-terc- butila (150 mg, 335 μmol) e 2-cloro-6-metil-pirimidina (36 mg, 279 μmol) em t-AmOH (2 ml) foi adicionado 2,0 M t-BuONa em THF (279 μl, 558 μmol), em seguida, t-BuXphos Pd G3 (22 mg, 28 μmol)) e a mistura resultante foi aquecida a 100°C durante 15 h, resfriada à tem-peratura ambiente e, em seguida, concentrada in vacuo para fornecer o composto do título que foi usado sem purificação adicional. LCMS (ESI+): m/z = 540,1 (M+H)+.

[00890] Etapa 2: ácido (S)-4-((2-acetamidoetil)(4-(5,6,7,8-tetra- hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((6-metilpirazin-2- il)amino)butanoico: 4-((2-acetamidoetil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8- naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((6-metilpirazin-2-il)amino)butanoato de (S)-terc-butila (200 mg, 371 μmol) foi retomado em 3:1 DCM/TFA = 3:1 (2 ml) e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 5 h e depois concentrada in vacuo. O resíduo bruto foi purificado por HPLC prep. de fase reversa para fornecer o composto do título. LCMS (ESI+): m/z = 484,2 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,81 (s, 1 H) 7,74 (br t, J = 5,38 Hz, 1 H) 7,56 (s, 1 H) 6,99 - 7,06 (m, 2 H) 6,51 (br s, 1 H) 6,24 (d, J = 7,21 Hz, 1 H) 4,27 (q, J = 6,11 Hz, 1 H) 3,22 - 3,25 (m, 2 H) 3,09 - 3,16 (m, 2 H) 2,51 - 2,84 (m, 7 H) 2,44 - 2,49 (m, 1 H) 2,36 - 2,43 (m, 2 H) 2,20 (s, 3 H) 1,92 (dt, J = 13,33, 6,79 Hz, 1 H) 1,79 - 1,85 (m, 1 H) 1,71 - 1,79 (m, 5 H) 1,53 (q, J = 7,27 Hz, 2 H) 1,35 - 1,45 (m, 2 H). ESQUEMA 40, COMPOSTO 349:

[00891] Etapa 1: 4-((2-acetamidoetil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8- naftiridin-2-il)butil)amino)-2-(quinoxalin-2-ilamino)butanoato de (S)-terc- butila: A uma mistura de 4-((2-acetamidoetil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8- naftiridin-2-il)butil)amino)-2-aminobutanoato de ((S)-terc-butila (150 mg, 335 μmol) e 2-cloroquinoxalina (46 mg, 279 μmol) em t-AmOH (2 ml) foi adicionado t-BuONa 2,0 M (279 μl, 558 μmol), em seguida, t- BuXphos Pd G3 (22 mg, 28 μmol) e a mistura resultante foi aquecida a 100 °C durante 15 h, resfriada à temperatura ambiente, e depois concentrada in vacuo para fornecer o composto do título que foi usado sem purificação adicional. LCMS (ESI+): m/z = 576,1 (M+H)+.

[00892] Etapa 2: ácido (S)-4-((2-acetamidoetil)(4-(5,6,7,8-tetra- hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-(quinoxalin-2- ilamino)butanoico: 4-((2-acetamidoetil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8- naftiridin-2-il)butil)amino)-2-(quinoxalin-2-ilamino)butanoato de ((S)- terc-butila (200 mg, 347 μmol) foi retomado em 3:1 DCM/TFA (2 ml) e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 5 h e, em seguida, concentrada in vacuo. O resíduo bruto foi purificado por HPLC prep. de fase reversa para fornecer o composto do título. LCMS (ESI+): m/z = 520,2 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,44 (s, 1 H) 7,86 (br s, 1 H) 7,74 (d, J = 7,72 Hz, 1 H) 7,66 (br d, J = 7,06 Hz, 1 H) 7,47 - 7,53 (m, 2 H) 7,30 (ddd, J = 8,16, 5,62, 2,54 Hz, 1 H) 6,98 (d, J = 7,28 Hz, 1 H) 6,48 (br s, 1 H) 6,19 (d, J = 7,28 Hz, 1 H) 4,35 - 4,43 (m, 1 H) 3,22 (br d, J = 5,07 Hz, 2 H) 3,10 - 3,15 (m, 2 H) 2,52 - 2,71 (m, 7 H)) 2,33 - 2,48 (m, 3 H) 1,86 - 2,05 (m, 2 H) 1,71 - 1,77 (m, 5 H) 1,48 - 1,59 (m, 2 H) 1,34 - 1,46 (m, 2 H). ESQUEMA 41, COMPOSTO 350:

[00893] Etapa 1: 4-((2-acetamidoetil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8- naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((2-fenilpirimidin-4-il)amino)butanoato de (S)-terc-butila: A uma mistura de 4-((2-acetamidoetil)(4-(5,6,7,8-tetra- hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-aminobutanoato de (S)-terc-butila (150 mg, 335 μmol) e 4-cloro-2-fenilpirimidina (53 mg, 279 μmol) em t- AmOH (3 ml) foi adicionado 2,0M t-BuONa em THF (279 μl, 558 μmol), em seguida, t-BuXphos Pd (22 mg, 28 μmol) e a mistura resultante foi aquecida a 100 °C durante 15 h, resfriada à temperatura ambiente e, em seguida, concentrada in vacuo para fornecer o composto do título que foi utilizado sem purificação adicional. LCMS (ESI+): m/z = 602,5 (M+H)+.

[00894] Etapa 2: ácido (S)-4-((2-acetamidoetil)(4-(5,6,7,8-tetra- hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((2-fenilpirimidin-4- il)amino)butanoico: 4-((2-acetamidoetil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8- naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((2-fenilpirimidin-4-il)amino)butanoato de (S)-terc-butila (150 mg, 249 μmol) foi retomado em DCM/TFA (2 ml) e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 5 h e, em seguida, concentrada in vacuo. O resíduo bruto foi purificado por HPLC prep. de fase reversa para fornecer o composto do título. LCMS (ESI+): m/z = 546,3 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,27 - 8,35 (m, 2 H) 8,14 - 8,20 (m, 1 H) 7,73 (br s, 1 H) 7,62 (br s, 1 H) 7,44 (br d, J = 3,55 Hz, 3 H) 6,99 (br d, J = 7,21 Hz, 1 H) 6,39 - 6,61 (m, 2 H) 6,21 (d, J = 7,21 Hz, 1 H) 4,50 (br s, 1 H) 3,01 - 3,25 (m, 4 H) 2,66 (br dd, J = 13,39, 6,66 Hz, 2 H) 2,58 (br t, J = 5,75 Hz, 4 H) 2,31 - 2,43 (m, 2 H) 1,86 - 2,05 (m, 2 H) 1,71 - 1,78 (m, 5 H) 1,33 - 1,62 (m, 6 H).

[00895] Composto 351: ácido (S)-4-((2-acetamidoetil)(4-(5,6,7,8- tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((6-fenilpirimidin-4- il)amino)butanoico.

[00896] Composto 352: ácido (S)-4-((2-acetamidoetil)(4-(5,6,7,8- tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((5-fenilpirimidin-4- il)amino)butanoico: A uma mistura de ácido (S)-4-((2-acetamidoetil)(4- (5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-ilo))butil)amino)-2-((5- bromopirimidin-4-il)amino)butanoico (100 mg, 171 μmol) em 3:1 dioxa- no/H2O (2 ml) foi adicionado K2CO3 (71 mg, 513 μmol) e ácido fenil- borônico (31 mg, 256 μmol), em seguida Pd(dppf)Cl2 (13 mg, 17 μmol) e a mistura resultante foi aquecida a 100 °C durante 2 h, resfriada à temperatura ambiente e, em seguida, concentrada in vacuo. O resíduo bruto foi purificado por HPLC prep. para fornecer o composto do título. LCMS (ESI+): m/z = 546,3 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm δ ppm 8,85 (s, 1H) 8,22 (s, 1H) 7,61 (s, 6 H) 6,66 (d, J = 7,34 Hz, 1 H) 5,14 (br t, J = 6,24 Hz, 1 H) 3,33 - 3,60 (m, 10 H) 2,73 - 2,88 (m, 4 H) 2,57 (br s, 1 H) 2,39 (br d, J = 7,09 Hz, 1 H) 1,94 - 2,10 (m, 5 H) 1,83 (br s, 4 H). ESQUEMA 42, COMPOSTO 353:

[00897] Etapa 1: 4-((2-acetamidoetil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8- naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((6-metil-2-(piridin-4-il)pirimidin-4- il)amino)butanoato de (S)-terc-butila: A uma mistura de 4-((2- acetamidoetil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2- aminobutanoato de ((S)-terc-butila (150 mg, 335 μmol) e 4-cloro-6- metil-2-(piridin-4-il)pirimidina (57 mg, 279 μmol) em t-AmOH (2 ml) foi adicionado t-BuONa 2,0 M em THF (279 μl, 558 μmol), em seguida, t- BuXphos Pd G3 (22 mg, 28 μmol) e a mistura resultante foi aquecida a 100 °C durante 15 h, resfriada à temperatura ambiente e, em seguida, concentrada in vacuo para fornecer o composto do título que foi usado sem purificação adicional. LCMS (ESI+): m/z = 617,2 (M+H)+.

[00898] Etapa 2: ácido (S)-4-((2-acetamidoetil)(4-(5,6,7,8-tetra- hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((6-metil-2-(piridin-4-il)pirimidin-4- il)amino)butanoico: 4-((2-acetamidoetil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8- naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((6-metil-2-(piridin-4-il)pirimidin-4- il)amino)butanoato de (S)-terc-butila (200 mg, 324 μmol) foi retomada em DCM/TFA 3:1 (2 ml) e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 5 h e, em seguida, concentrada in vacuo. O resíduo bruto foi purificado por HPLC prep. de fase reversa para fornecer o composto do título. LCMS (ESI+): m/z = 561,2 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,66 (d, J = 5,87 Hz, 2 H) 8,13 - 8,19 (m, 2 H) 7,73 (br s, 1 H) 7,64 (br s, 1 H) 6,97 - 7,05 (m, 1 H) 6,50 (br s, 2 H) 6,20 (d, J = 7,21 Hz, 1 H) 4,51 (br s, 1 H) 3,20 - 3,24 (m, 2 H) 3,11 - 3,18 (m, 2 H) 2,51 - 2,80 (m, 8 H) 2,39 (t br, J = 7,34 Hz, 2 H) 2,32 (s, 3 H) 1,99 (dq, J = 13,66, 6,73 Hz, 1 H) 1,84 - 1,94 (m, 1 H) 1,68 - 1,79 (m, 5 H) 1,49 - 1,59 (m, 2 H) 1,36 - 1,46 (m, 2 H).

[00899] Composto 354: ácido (S)-4-((2-acetamidoetil)(4-(5,6,7,8- tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((2-metil-2H-pirazol[4,3- d]pirimidin-7-il)amino)butanoico: A uma mistura de ácido (S)-4-((2- acetamidoetil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2- aminobutanoico (200 mg, 511 μmol) e 7-cloro-2-metil-2H-pirazol[4,3- d]pirimidina (95 mg, 562 ol) em THF (2 ml), H2O (0,5 ml) foi adicionado NaHCO3 (215 mg, 2,55 mmol) e a mistura resultante foi aquecida a 70 °C durante 2 h e depois resfriada à temperatura ambiente e depois concentrada in vacuo. O resíduo bruto foi purificado por HPLC prep. para fornecer o composto do título. LCMS (ESI+): m/z = 524,3 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 8,62 (br s, 1 H) 8,50 (s, 1 H) 7,60 (d, J = 7,34 Hz, 1 H) 6,67 (d, J = 7,34 Hz, 1 H) 5,07 (br dd, J = 8,31, 5,26 Hz, 1 H) 4,10 (s, 3 H) 3,60 (br t, J = 5,69 Hz, 3 H) 3,45 - 3,55 (m, 3 H) 3,33 - 3,44 (m, 4 H) 2,77 - 2,89 (m, 4 H) 2,61 - 2,74 (m, 1 H) 2,56 (br s, 1 H) 1,75 - 2,10 (m, 9 H).

[00900] Composto 355: ácido (S)-4-((2-acetamidoetil)(4-(5,6,7,8- tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((4-fenilpiridin-2- il)amino)butanoico.

[00901] Composto 356: ácido (S)-2-([4,4'-bipiridin]-2-ilamino)-4-((2- acetamidoetil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico. ESQUEMA 43, COMPOSTO 357:

[00902] Etapa 1: (S)-terc-butil 4-((2-acetamidoetil)(4-(5,6,7,8-tetra- hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((6-fenilpirazin-2- il)amino)butanoato: A uma mistura de 4-((2-acetamidoetil)(4-(5,6,7,8- tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-aminobutanoato de ((S)- terc-butila (150 mg, 335 μmol) e 2-cloro-6-fenilpirazina (53 mg, 279 μmol) em t-AmOH (3 ml) foi adicionado 2,0M t-BuONa (279 μl, 558 μmol), em seguida t-BuXphos Pd G3 (22 mg, 28 μmol) e a mistura re-sultante foi aquecida a 100 °C durante 15 h, resfriada à temperatura ambiente e, em seguida, concentrada in vacuo para fornecer o composto do título que foi usado sem purificação adicional. LCMS (ESI+): m/z = 602,5 (M+H)+.

[00903] Etapa 2: ácido (S)-4-((2-acetamidoetil)(4-(5,6,7,8-tetra- hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((6-fenilpirazin-2- il)amino)butanoico: 4-((2-acetamidoetil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8- naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((6-fenilpirazin-2-il)amino)butanoato de (S)- terc-butila (200 mg, 371 μmol) foi retomado em 5:1 DCM/TFA (2 ml) e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 5 h e depois concentrada in vacuo. O resíduo bruto foi purificado por HPLC prep. de fase reversa para fornecer o composto do título. LCMS (ESI+): m/z = 546,3 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,31 (s, 1 H) 8,02 (br s, 3 H) 7,74 (br s, 1 H) 7,33 - 7,50 (m, 4 H) 6,99 (br d, J = 7,21 Hz, 1 H) 6,50 (br s, 1 H) 6,20 (br d, J = 7,09 Hz, 1 H) 4,38 (br d, J = 5,99 Hz, 1 H) 3,21 (br s, 2 H) 3,14 (br s, 2 H) 2,52 - 2,80 (m, 8 H) 2,33 - 2,43 (m, 2 H) 1,83 - 2,08 (m, 2 H) 1,68 - 1,81 (m, 5 H) 1,53 (br d, J = 7,09 Hz, 4 H).

[00904] Composto 358: ácido (S)-4-((2-acetamidoetil)(4-(5,6,7,8- tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((5-fenilpirazin-2- il)amino)butanoico.

[00905] Composto 359: (S)-4-((2-acetamidoetil)(4-(5,6,7,8-tetra- hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((6- ácido (piridin-4-il) pirazin-2-il) amino)butanoico.

[00906] Composto 360: ácido (S)-4-((2-acetamidoetil)(4-(5,6,7,8- tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((2-(piridin-3-il)quinazolin-4- il)amino)butanoico: A uma mistura de cloridrato de ácido (S)-4-((2- acetamidoetil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2- aminobutanoico (150 mg, 383 μmol) em DMA (2 ml) foi adicionado DI PEA (334 uL, 1,92 mmol), em seguida, 4-cloro-2-(piridina-3- il)quinazolina (102 mg, 421 μmol) e a mistura resultante foi aquecida a 70 °C durante 1 h, resfriada à temperatura ambiente, ajustada a pH = 6 pela adição de 1 M de solução aq. de HCl e depois concentrada in vacuo. O resíduo bruto foi purificado por HPLC prep. para fornecer o composto do título. LCMS (ESI+): m/z = 597,3 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 9,79 (s, 1 H) 9,38 (br d, J = 7,45 Hz, 1 H) 9,07 (d, J = 5,70 Hz, 1 H) 8,64 (t, J = 8,11 Hz, 1 H) 8,21 (dd, J = 8,11, 5,48 Hz, 1 H) 8,06 - 8,15 (m, 2 H) 7,87 (t, J = 6,80 Hz, 1 H) 7,58 (br s, 1 H) 6,64 (t, J = 7,45 Hz, 1 H) 5,44 (br d, J = 7,89 Hz, 1 H) 3,47 - 3,62 (m, 6 H) 3,33 - 3,40 (m, 4 H) 2,54 - 2,85 (m, 6 H) 1,92 - 1,99 (m, 5 H) 1,74 - 1,90 (m, 4 H).

[00907] Composto 361: ácido 4-((2-(dimetilamino)-2-oxoetil)(4- (5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((1-metil-1H- pirazol[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)butanoico.

[00908] Composto 362: ácido (S)-2-((5-cianopirimidin-2-il)amino)-4- ((2-(dimetilamino)-2-oxoetil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico: A uma mistura de ácido (S)-2-amino-4-((2- (dimetilamino)-2-oxoetil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico (150 mg, 383 μmol) e 2-cloropirimidina-5- carbonitrila (59 mg, 421 μmol) em THF (2 ml) e H2O (0,5 ml) foi adicio-nado NaHCO3 (161 mg, 1,92 mmol) e a mistura resultante foi agitada a 70 °C durante 1 h e, em seguida, deixada resfriar até a temperatura ambiente e depois concentrada in vacuo. O resíduo bruto foi purificado por HPLC prep. de fase reversa para fornecer o composto do título. LCMS (ESI+): m/z = 495,2 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 8,33 - 8,76 (m, 2 H) 7,34 (d, J = 7,02 Hz, 1 H) 6,47 (d, J = 7,02 Hz, 1 H) 4,44 - 4,55 (m, 1 H) 3,69 (br d, J = 9,65 Hz, 2 H) 3,37 - 3,46 (m, 2 H) 2,85 - 3,05 (m, 10 H) 2,72 - 2,77 (m, 2 H) 2,60 - 2,67 (m, 2 H) 2,04 - 2,28 (m, 2 H) 1,84 - 1,94 (m, 2 H) 1,60 - 1,80 (m, 4 H).

[00909] Composto 363: ácido 4-((2-(dimetilamino)-2-oxoetil)(4- (5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((5- (trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)butanoico.

[00910] Composto 364: ácido (S)-2-((1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4- il)amino)-4-((2-(dimetilamino)-2-oxoetil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8- naftiridin-2-il)butil)amino)butanoico: A uma mistura de ácido (S)-2- amino-4-((2-(dimetilamino)-2-oxoetil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8- naftiridin-2-il)butil)amino)butanoico (150 mg, 383 μmol) e 4-cloro-1H- pirazol[3,4-d]pirimidina (40 μl, 421 μmol) em THF (2 ml) e H2O (0,5 ml) foi adicionado NaHCO3 (161 mg, 1,92 mmol) e a mistura resultante foi agitada a 70 °C durante 1 h e depois deixada resfriar até a temperatura ambiente e depois concentrda in vacuo. O resíduo bruto foi purificado por HPLC prep. de fase reversa para fornecer o composto do título. LCMS (ESI+): m/z = 510,2 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, etanol-d4) δ ppm 8,35 (s, 1 H) 8,22 (s, 1 H) 7,28 (d, J = 7,45 Hz, 1 H) 6,41 (d, J = 7,45 Hz, 1 H) 4,91 - 4,94 (m, 1 H) 3,60 - 3,71 (m, 1 H) 3,45 - 3,55 (m, 1 H) 3,32 - 3,39 (m, 2 H) 3,01 (s, 3 H) 2,91 - 2,99 (m, 1 H) 2,88 (s, 3 H) 2,81 (br d, J = 13,59 Hz, 1 H) 2,75 (br t, J = 6,14 Hz, 2 H) 2,56 - 2,71 (m, 4 H) 2,24 (br d, J = 4,82 Hz, 2 H) 1,87 - 2,01 (m, 1 H) 1,64 - 1,87 (m, 4 H) 1,50 - 1,62 (m, 1 H).

[00911] Composto 365: ácido (S)-2-((5-bromopirimidin-2-il)amino)-4- ((2-(dimetilamino)-2-oxoetil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico: A uma solução de ácido (S)-2-amino-4-((2- (dimetilamino)-2-oxoetil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico (150 mg, 383 μmol) e 5-bromo-2-cloro- pirimidina (89 mg, 460 μmol) em THF (2 ml) e H2O (0,5 ml) foi adicionado NaHCO3 (161 mg, 1,92 mmol) e a mistura resultante foi agitada a 70 °C durante 1 h, resfriada até a temperatura ambiente, e depois concentrada in vacuo. O resíduo bruto foi purificado por HPLC prep. de fase reversa para fornecer o composto do título. LCMS (ESI+): m/z = 548,2 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, etanol-d4) δ ppm 8,28 (s, 2 H) 7,30 (d, J = 7,28 Hz, 1 H) 6,45 (d, J = 7,28 Hz, 1 H) 4,36 (t, J = 6,06 Hz, 1 H) 3,66 - 3,79 (m, 2 H) 3,36 - 3,42 (m, 2 H) 3,03 (s, 3 H) 2,98 (br dd, J = 13,78, 7,17 Hz, 2 H) 2,85 - 2,92 (m, 5 H) 2,73 (t, J = 5,95 Hz, 2 H) 2,62 (br t, J = 7,39 Hz, 2 H) 2,14 - 2,27 (m, 1 H) 2,01 - 2,12 (m, 1 H) 1,88 (q, J = 5,90 Hz, 2 H) 1,70 - 1,80 (m, 2 H) 1,59 - 1,69 (m, 2 H).

[00912] Composto 366: ácido (S)-2-((1H-pirazol[4,3-d]pirimidin-7- il)amino)-4-((2-(dimetilamino)-2-oxoetil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8- naftiridin-2-il)butil)amino)butanoico.

[00913] Composto 367: ácido (S)-2-((6-(1H-pirazol-1-il)pirimidin-4- il)amino)-4-((2-(dimetilamino)-2-oxoetil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8- naftiridin-2-il)butil)amino)butanoico.

[00914] Composto 368: ácido 4-((2-(dimetilamino)-2-oxoetil)(4- (5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((2- (trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)butanoico.

[00915] Composto 369: ácido (S)-2-((5-ciclopropilpirimidin-2- il)amino)-4-((2-(dimetilamino)-2-oxoetil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8- naftiridin-2-il)butil)amino)butanoico: A uma mistura de ácido (S)-2- amino-4-((2-(dimetilamino)-2-oxoetil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8- naftiridin-2-il)butil)amino)butanoico (150 mg, 383 μmol) e 5-ciclopropil- 2-fluoropirimidina (64 mg, 460 μmol) em THF (2 ml) e H2O (0,5 ml) foi adicionado NaHCO3 (161 mg, 1,92 mmol) e a mistura resultante foi agitada a 70 °C durante 1 h e, em seguida, deixada resfriar até a tem-peratura ambiente e depois concentrada in vacuo. O resíduo bruto foi purificado por HPLC prep. de fase reversa para fornecer o composto do título. LCMS (ESI+): m/z = 510,3 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, etanol-d4) δ ppm 8,07 (s, 2 H) 7,20 (d, J = 7,28 Hz, 1 H) 6,39 (d, J = 7,28 Hz, 1 H) 4,33 (t, J = 5,73 Hz, 1 H) 3,55 - 3,72 (m, 2 H) 3,35 - 3,40 (m, 2 H) 3,04 (s, 3 H) 2,92 - 3,00 (m, 1 H) 2,82 - 2,92 (m, 4 H) 2,78 (br t, J = 7,17 Hz, 2 H) 2,71 (t, J = 6,17 Hz, 2 H) 2,55 (t, J = 7,50 Hz, 2 H) 2,15 - 2,27 (m, 1 H) 1,94 - 2,06 (m, 1 H) 1,87 (q, J = 5,79 Hz, 2 H) 1,71 - 1,79 (m, 1 H) 1,62 - 1,71 (m, 2 H) 1,52 - 1,62 (m, 2 H) 0,84 - 0,97 (m, 2 H) 0,51 - 0,67 (m, 2 H).

[00916] Composto 370: ácido (S)-4-((2-(dimetilamino)-2-oxoetil)(4- (5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((5-fluoropirimidin-2- il)amino)butanoico. ESQUEMA 44, COMPOSTO 371:

[00917] Etapa 1: ácido (S)-2-((5-bromopirimidin-4-il)amino)-4-((2- (dimetilamino)-2-oxoetil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico: A uma mistura de ácido (S)-2-amino-4-((2- (dimetilamino)-2-oxoetil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico (150 mg, 383 μmol) e 5-bromo-4-cloro- pirimidina (89 mg, 460 μmol) em THF (2 ml) e H2O (0,5 ml) foi adicionado NaHCO3 (161 mg, 1,92 mmol) e a mistura resultante foi agitada a 70 °C durante 2 h e, em seguida, deixada resfriar até a temperatura ambiente e depois concentrada in vacuo para fornecer o composto do título que foi usado sem purificação adicional. LCMS (ESI+): m/z = 548,4 (M+H)+.

[00918] Etapa 2: ácido (S)-4-((2-(dimetilamino)-2-oxoetil)(4-(5,6,7,8- tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-(pirimidin-4- ilamino)butanoico: A uma mistura de ácido (S)-2-((5-bromopirimidin-4- il)amino)-4-((2-(dimetilamino)-2-oxoetil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8- naftiridin-2-il)butil)amino)butanoico (210 mg, 383 μmol) em MeOH (4 ml) foi adicionado 10% em peso de Pd/C (50 mg) e a mistura resultante foi agitada sob uma atmosfera de H2 durante 5 h. A mistura de reação foi filtrada e concentrada in vacuo. O resíduo bruto foi purificado por HPLC prep. de fase reversa para fornecer o composto do título. LCMS (ESI+): m/z = 470,2 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, etanol-d4) δ ppm 8,34 (s, 1 H) 7,91 (br s, 1 H) 7,26 (br d, J = 7,06 Hz, 1 H) 6,58 (br s, 1 H) 6,42 (d, J = 7,28 Hz, 1 H) 4,54 (br s, 1 H) 3,58 (br d, J = 15,66 Hz, 1 H) 3,34 - 3,46 (m, 3 H) 3,04 (s, 3 H) 2,85 - 2,92 (m, 4 H) 2,51 - 2,79 (m, 7 H) 2,16 (br s, 1 H) 2,05 (br d, J = 5,95 Hz, 1 H) 1,87 (q, J = 5,95 Hz, 2 H) 1,65 - 1,82 (m, 2 H) 1,47 - 1,65 (m, 2 H).

[00919] Composto 372: ácido (S)-2-((3-cianopirazin-2-il)amino)-4- ((2-(dimetilamino)-2-oxoetil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico: A uma mistura de ácido (S)-2-amino-4-((2- (dimetilamino)-2-oxoetil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico (200 mg, 511 μmol) e 3-cloropirazina-2- carbonitrila (86 mg, 613 μmol) em i-PrOH (4 ml) foi adicionado DIPEA (445 μl, 2,55 mmol) e a mistura resultante foi agitada a 70 °C durante 12 h e depois deixada a resfriar até a temperatura ambiente e depois concentrada in vacuo. O resíduo bruto foi purificado por HPLC prep. de fase reversa para fornecer o composto do título. LCMS (ESI+): m/z = 495,3 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 9,57 (s, 1H) 8,85 (br d, J = 7,72 Hz, 1 H) 8,56 - 8,65 (m, 1 H) 8,29 (d, J = 7,94 Hz, 1 H) 7,72 - 7,85 (m, 2 H) 7,45 - 7,54 (m, 2 H) 7,18 (d, J = 7,28 Hz, 1 H) 6,33 (d, J = 7,28 Hz, 1 H) 5,04 (t, J = 5,51 Hz, 1 H) 3,68 (br d, J = 15,66 Hz, 1 H) 3,50 (br d, J = 15,21 Hz, 1 H) 3,11 - 3,25 (m, 2 H) 3,05 (br d, J = 4,63 Hz, 1 H) 2,97 (s, 3 H) 2,86 (br dd, J = 11,91, 5,73 Hz, 2 H) 2,78 (s, 3 H) 2,70 - 2,76 (m, 1 H) 2,50 - 2,68 (m, 4 H) 2,40 (br d, J = 6,39 Hz, 1 H) 2,22 - 2,33 (m, 1 H) 1,50 - 1,92 (m, 6 H).

[00920] Composto 373: ácido (S)-4-((2-(dimetilamino)-2-oxoetil)(4- (5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((2-fenilpirimidin-4- il)amino)butanoico.

[00921] Composto 374: ácido (S)-4-((2-(dimetilamino)-2-oxoetil)(4- (5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((6-fenilpirimidin-4- il)amino)butanoico. ESQUEMA 45, COMPOSTO 375:

[00922] Etapa 1: ácido (S)-2-((5-bromopirimidin-4-il)amino)-4-((2- (dimetilamino)-2-oxoetil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico: A uma mistura de ácido (S)-2-amino-4-((2- (dimetilamino)-2-oxoetil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico (150 mg, 383 μmol) e 5-bromo-4-cloro- pirimidina (89 mg, 460 μmol) em THF (1,2 ml) e H2O (0,3 ml) adicionou-se NaHCO3 (160,93 mg, 1,92 mmol) e a mistura resultante foi agitada a 70 °C durante 1 h e, em seguida, deixada resfriar até a temperatura ambiente e depois concentrada in vacuo para se obter o composto do título que foi usado sem purificação adicional. LCMS (ESI+): m/z = 548,4 (M+H)+.

[00923] Etapa 2: ácido (S)-4-((2-(dimetilamino)-2-oxoetil)(4-(5,6,7,8- tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((5-fenilpirimidin-4- il)amino)butanoico: A uma mistura de ácido (S)-2-((5-bromopirimidin-4- il)amino)-4-((2-(dimetilamino)-2-oxoetil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8- naftiridin-2-il)butil)amino)butanoico (210 mg, 383 μmol) e ácido fenil- borônico (56 mg, 459 μmol) em dioxano (2 ml) e H2O (0,5 ml) foi adici-onado Pd(dppf)Cl2 (28 mg, 38 μmol) e K2CO3 (106 mg, 766 μmol) e a mistura resultante foi agitada a 100 °C por 2 h e depois resfriada à temperatura ambiente e concentrada in vacuo. O resíduo bruto foi puri-ficado por HPLC prep. de fase reversa- para fornecer o composto do título. LCMS (ESI+): m/z = 546,3 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, óxido de deutério) δ ppm 8,70 (s, 1 H) 8,10 (s, 1 H) 7,55 - 7,65 (m, 3 H) 7,49 (br d, J = 7,58 Hz, 3 H) 6,53 (d, J = 7,46 Hz, 1 H) 4,77 - 4,78 (m, 1 H) 4,13 - 4,28 (m, 2 H) 3,35 - 3,45 (m, 3 H) 3,18 - 3,31 (m, 3 H) 2,84 - 2,99 (m, 6 H) 2,62 - 2,79 (m, 4 H) 2,41 (br s, 1 H) 2,19 (br s, 1 H) 1,85 (q, J = 5,81 Hz, 2 H) 1,70 (br s, 4 H).

[00924] Composto 376: ácido (S)-4-((2-(dimetilamino)-2-oxoetil)(4- (5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((6-metil-2-(piridin- 4-il)pirimidin-4-il)amino)butanoico.

[00925] Composto 377: ácido (S)-4-((2-(dimetilamino)-2-oxoetil)(4- (5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((2-(piridin-3- il)quinazolin-4-il)amino)butanoico: A uma mistura de ácido (S)-2- amino-4-((2-(dimetilamino)-2-oxoetil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8- naftiridin-2-il)butil)amino)butanoico (150 mg, 383 μmol) e 4-cloro-2-(3- piridil)quinazolina (102 mg, 421 μmol) em DMA (4 ml) foi adicionado DIPEA (334 μl, 1,92 mmol) e a mistura resultante foi agitada a 70 °C durante 12 h e depois deixada resfriar até a temperatura ambiente e depois concentrada in vacuo. O resíduo bruto foi purificado por HPLC prep. de fase reversa para fornecer o composto do título. LCMS (ESI+): m/z = 597,2 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, etanol-d4) δ ppm 9,57 (s, 1 H) 8,85 (br d, J = 7,72 Hz, 1 H) 8,56 - 8,65 (m, 1 H) 8,29 (d, J = 7,94 Hz, 1 H) 7,72 - 7,85 (m, 2 H) 7,45 - 7,54 (m, 2 H) 7,18 (d, J = 7,28 Hz, 1 H) 6,33 (d, J = 7,28 Hz, 1 H) 5,04 (t, J = 5,51 Hz, 1 H) 3,68 (br d, J = 15,66 Hz, 1 H) 3,50 (br d, J = 15,21 Hz, 1 H) 3,11 - 3,25 (m, 2 H) 3,05 (br d, J = 4,63 Hz, 1 H) 2,97 (s, 3 H) 2,86 (br dd, J = 11,91, 5,73 Hz, 2 H) 2,78 (s, 3 H) 2,70 - 2,76 (m, 1 H) 2,50 - 2,68 (m, 4 H) 2,40 (br d, J = 6,39 Hz, 1 H) 2,22 - 2,33 (m, 1 H) 1,50 - 1,92 (m, 6 H).

[00926] Composto 378: ácido (S)-4-((2-(dimetilamino)-2-oxoetil)(4- (5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((4-fenilpiridin-2- il)amino)butanoico. ESQUEMA 46, COMPOSTO 379:

[00927] Etapa 1: (2-(2,2-difluoroetóxi)etil)carbamato de terc- butila: A uma solução de (2-hidroxietil)carbamato de terc-butila (15 g, 93,05 mmol) em THF (100 ml) foi adicionado 60% em peso de dispersão de NaH em óleo mineral (8,19 g, 204,72 mmol) a -10 °C e a mistura resultante foi agitada durante 30 min, momento em que uma solução de trifluorometanossulfonato de 2,2-difluoroetila (19,92 g, 93,05 mmol) em THF (10 ml) gota a gota a -10 °C. A mistura foi agitada a 0 °C durante 1 h e depois diluída com água e depois extraída com EtO- Ac. Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre Na2SO4, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de fase normal em sílica-gel para fornecer o composto do título.

[00928] Etapa 2: cloridrato de 2-(2,2-difluoroetóxi)etanamina:(2- (2,2-difluoroetóxi)etil)carbamato de terc-butila (20 g, 88,80 mmol) foi retomado em HCl 4 M em EtOAc (111 ml) e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por 30 min e, em seguida, foi concen-tradain vacuo para fornecer o composto do título que foi usado sem purificação adicional.

[00929] Etapa 3: 7-(4-((2-(2,2-difluoroetóxi)etil)amino)butil)-3,4- di-hidro-1,8-naftiridina-1(2H)-carboxilato de terc-butila: A uma solução de cloridrato de 2-(2,2-difluoroetóxi)etanamina (11,94 g, 73,92 mmol) em MeOH (100 ml) foi adicionado HOAc (5,64 ml, 98,56 mmol), NaBH3CN (6,19 g, 98,56 mmol), então um solução de 7-(4-oxobutil)- 3,4-di-hidro-1,8-naftiridina-1(2H)-carboxilato de terc-butila (15 g, 49,28 mmol) em MeOH (50 ml) foi adicionado a 0 °C e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. A mistura foi concentradain vacuo e depois diluída com solução aq. de NaHCO3 e a mistura resultante foram extraídas com EtOAc e os extratos orgânicos combinados foram secos sobre Na2SO4, filtrados e concentrados in vacuo para fornecer o composto do título que foi usado sem purificação adicional. LCMS (ESI+): m/z = 414,4 (M+H)+.

[00930] Etapa 4: 7-(4-((3-(((benzilóxi)carbonil)amino)-4-metóxi-4- oxobutil)(2-(2,2-difluoroetóxi)etil)amino)butil)-3,4-di-hidro-1,8- naftiridina-1(2H)-carboxilato de (S)-terc-butila: A uma mistura de 7-(4- ((2-(2,2-difluoroetóxi)etil)amino)butil)-3,4-di-hidro-1,8-naftiridina-1(2H)- carboxilato de terc-butila (19 g, 32,16 mmol) e 2- (((benzilóxi)carbonil)amino)-4-oxobutanoato de (S)-metila (8,53 g, 32,16 mmol) em DCE (200 ml) foi adicionado AcOH (2,76 ml, 48,25 mmol) a 0 °C foi adicionado NaBH(OAc)3 (10,23 g, 48,25 mmol) e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. A mistura de reação foi diluída com MeOH e depois concentrada in vacuo. O resíduo bruto foi retomado em uma mistura de DCM e solução sat. aq. NaHCO3 e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com DCM e os extratos orgânicos combinados foram secos sobre Na2SO4, filtrados e concentrados sob pressão reduzida para fornecer um resíduo. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de fase normal em sílica-gel. LCMS (ESI+): m/z = 663,5 (M+H)+.

[00931] Etapa 5: 2-(((benzilóxi)carbonil)amino)-4-((2-(2,2- difluoroetóxi)etil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoato de (S)-metila: 7-(4-((3- (((benzilóxi)carbonil)amino)-4-metóxi-4-oxobutil)(2-(2,2- difluoroetóxi)etil)amino)butil)-3,4-di-hidro-1,8-naftiridina-1(2H)- carboxilato de (S)-terc-butila (3,5 g, 5,28 mmol) foi retomado em HCl 4 M em EtOAc (13,20 ml) e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 8 h e em seguida foi vertida em água, ajustada a pH = 8 pela adição de NaOH 1 M e extraída com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre Na2SO4, filtrados e concentrados in vacuo para fornecer o composto do título. LCMS (ESI+): m/z = 563,4 (M+H)+.

[00932] Etapa 6: ácido (S)-2-(((benzilóxi)carbonil)amino)-4-((2-(2,2- difluoroetóxi)etil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico: A uma mistura de 2- (((benzilóxi)carbonil)amino)-4-((2-(2,2-difluoroetóxi)etil)(4-(5,6,7,8-tetra- hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)butanoato de (S)-metila (2,8 g, 4,98 mmol) em THF (10 ml) e H2O (10 ml) e MeOH (10 ml) foi adicionado LiOH.H2O (418 mg, 9,95 mmol) e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h e então foi ajustada a pH = 6 pela adição de 1 M de solução aq. de HCl e depois foi concentrada sob pressão reduzida para fornecer o composto do título que foi usado sem purificação adicional. LCMS (ESI+): m/z = 549,4 (M+H)+.

[00933] Etapa 7: ácido (S)-2-amino-4-((2-(2,2-difluoroetóxi)etil)(4- (5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)butanoico: A uma solução de cloridrato de ácido (S)-2-(((benzilóxi)carbonil)amino)-4-((2- (2,2-difluoroetóxi)etil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico (3 g, 5,13 mmol) no i-PrOH (30 ml) foi adicio- nado 20% em peso Pd(OH)2/C (720 mg) e a mistura resultante foi agi-tada sob uma atmosfera de H2 durante 3 h e, em seguida, foi filtrada e concentrada in vacuo para fornecer o composto do título que foi usado sem purificação adicional. LCMS (ESI+): m/z = 415,4 (M+H)+.

[00934] Etapa 8: ácido (S)-4-((2-(2,2-difluoroetóxi)etil)(4-(5,6,7,8- tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((1-metil-1H-pirazol[3,4- d]pirimidin-4-il)amino)butanoico: A uma mistura de cloridrato de ácido (S)-2-amino-4-(((S)-2-fluoro-3-metoxipropil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8- naftiridin-2-il)butil)amino)butanoico (150 mg, 333 ol) em THF (1,6 ml) e H2O (0,4 ml) foi adicionado NaHCO3 (140 mg, 1,66 mmol) e depois 4- cloro-1-metil-1H-pirazol[3,4-d]pirimidina (62 mg, 366 μmol) e a mistura resultante foi aquecida a 70 °C durante 1 h, resfriada à temperatura ambiente, ajustada a pH = 6 pela adição de 1 M de solução aq. de HCl e depois concentrada in vacuo. O resíduo bruto foi purificado por HPLC prep. para fornecer o composto do título. LCMS (ESI+): m/z = 547,3 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 8,56 (s, 1 H) 8,48 (s, 1 H) 7,59 (d, J = 7,34 Hz, 1 H) 6,65 (d, J = 7,46 Hz, 1 H) 5,85 - 6,16 (m, 1 H) 5,07 (br dd, J = 8,01, 5,32 Hz, 1 H) 4,08 (s, 3 H) 3,94 - 4,03 (m, 2 H) 3,78 (td, J = 14,73, 3,67 Hz, 2 H) 3,49 - 3,64 (m, 5 H) 3,32 - 3,40 (m, 3 H) 2,74 - 2,88 (m, 4 H) 2,46 - 2,73 (m, 2 H) 1,75 - 1,99 (m, 6 H).

[00935] Composto 380: ácido (S)-2-((5-cianopirimidin-2-il)amino)-4- ((2-(2,2-difluoroetóxi)etil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico.

[00936] Composto 381: ácido (S)-4-((2-(2,2-difluoroetóxi)etil)(4- (5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((5-(trifluorometil) pirimidin-2-il)amino)butanoico: A uma mistura de cloridrato de ácido (S)-2-amino-4-((2-(2,2-difluoroetóxi)etil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8- naftiridin-2-il)butil)amino)butanoico (150 mg, 333 μmol) em THF (2 ml) e H2O (0,5 ml) foi adicionado NaHCO3 (56 mg, 665 μmol), em seguida, 2-cloro-5-(trifluorometil)pirimidina (91 mg, 499 μmol) e a mistura resul-tante foi aquecida a 70 °C durante 6 h, resfriada à temperatura ambiente, ajustada ao pH = 6 pela adição de 1 M de solução aq. de HCl e depois concentrada in vacuo. O resíduo bruto foi purificado por HPLC prep. de fase reversa para fornecer o composto do título. LCMS (ESI+): m/z = 561,2 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 8,62 (s, 2 H) 7,59 (d, J = 7,34 Hz, 1 H) 6,64 (d, J = 7,21 Hz, 1 H) 5,84 - 6,17 (m, 1 H) 4,77 (dd, J = 8,50, 5,07 Hz, 1 H) 3,96 (br d, J = 4,40 Hz, 2 H) 3,78 (br t, J = 14,37 Hz, 2 H) 3,44 - 3,55 (m, 5 H) 3,32 - 3,44 (m, 3 H) 2,72 - 2,88 (m, 4 H) 2,44 - 2,56 (m, 1 H) 2,24 - 2,38 (m, 1 H) 1,73 - 2,00 (m, 6 H).

[00937] Composto 382: ácido (S)-2-((1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4- il)amino)-4-((2-(2,2-difluoroetóxi)etil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8- naftiridin-2-il)butil)amino)butanoico: A uma mistura de cloridrato de ácido (S)-2-amino-4-((2-(2,2-difluoroetóxi))etil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro- 1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)butanoico (150 mg, 333 μmol) em THF (1,6 ml) e H2O (0,4 ml) foi adicionado NaHCO3 (140 mg, 1,66 mmol) e, em seguida, a 4-cloro-1H-pirazol[3,4-d]pirimidina (57 mg, 366 μmol) e a mistura resultante foi aquecida a 70 °C durante 1 h, resfriado à temperatura ambiente, ajustado a pH = 6 pela adição de 1 M de solução aq. de HCl e depois concentrada in vacuo. O resíduo em bruto foi purificado por HPLC prep. para fornecer o composto do títuloLCMS (ESI+): m/z = 533,2 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 8,87 (s, 1H) 8,65 (s, 1H) 7,59 (d, J = 7,34 Hz, 1 H) 6,65 (d, J = 7,34 Hz, 1 H) 5,84 - 6,15 (m, 1 H) 5,26 (dd, J = 8,68, 5,26 Hz, 1 H) 3,97 (br s, 2 H) 3,77 (td, J = 14,79, 3,55 Hz, 2 H) 3,47 - 3,54 (m, 5 H) 3,33 - 3,39 (m, 3 H) 2,76 - 2,85 (m, 4 H) 2,43 - 2,69 (m, 2 H) 1,77 - 1,99 (m, 6 H).

[00938] Composto 383: ácido (S)-2-((5-bromopirimidin-2-il)amino)-4- ((2-(2,2-difluoroetóxi)etil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico: A uma mistura de cloridrato de ácido (S)-2- amino-4-((2-(2,2-difluoroetóxi)etil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico (150 mg, 333 μmol) em THF (1,6 ml) e H2O (0,4 ml) foi adicionado NaHCO3 (140 mg, 1,66 mmol) e, em seguida, 5- bromo-2-fluoropirimidina (65 mg, 366 μmol) e a mistura resultante foi aquecida a 70 °C durante 1 h, resfriada à temperatura ambiente, ajustada a pH = 6 pela adição de 1 M de solução aq. de HCl e depois concentrada in vacuo. O resíduo bruto foi purificado por HPLC prep. para fornecer o composto do título. LCMS (ESI+): m/z = 571,1 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 8,41 (s, 2 H) 7,60 (d, J = 7,34 Hz, 1 H) 6,64 (d, J = 7,46 Hz, 1 H) 5,80 - 6,22 (m, 1 H) 4,64 (dd, J = 8,62, 5,07 Hz, 1 H) 3,95 (br t, J = 4,65 Hz, 2 H) 3,78 (td, J = 14,67, 1,83 Hz, 2 H) 3,47 - 3,55 (m, 4 H) 3,32 - 3,46 (m, 3 H) 3,25 - 3,30 (m, 1 H) 2,75 - 2,86 (m, 4 H) 2,41 - 2,52 (m, 1 H) 2,21 - 2,34 (m, 1 H) 1,96 (dt, J = 11,77, 6,04 Hz, 2 H) 1,80 (br d, J = 2,81 Hz, 4 H).

[00939] Composto 384: ácido (S)-4-((2-(2,2-difluoroetóxi)etil)(4- (5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((2-(trifluorometil) pirimidin-4-il)amino)butanoico: A uma mistura de cloridrato de cloridra- to de ácido (S)-2-amino-4-((2-(2,2-difluoroetóxi)etil)(4-(5,6,7,8-tetra- hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)butanoico (150 mg, 332 μmol) em THF (1,6 ml) e H2O (0,4 ml) foi adicionado NaHCO3 (140 mg, 1,66 mmol) e, em seguida, 4-cloro-2-(trifluorometil)pirimidina (67 mg, 366 μmol) e a mistura resultante foi aquecida a 70 °C durante 1 h, resfriada à temperatura ambiente, ajustada para pH = 6 pela adição de 1 M de solução aq. de HCl e depois concentrada in vacuo. O resíduo bruto foi purificado por HPLC prep. para fornecer o composto do título. LCMS (ESI+): m/z = 561,2 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 8,25 (br d, J = 6,11 Hz, 1 H) 7,59 (d, J = 7,34 Hz, 1 H) 6,88 (d, J = 6,11 Hz, 1 H) 6,64 (d, J = 7,34 Hz, 1 H) 5,82 - 6,17 (m, 1 H) 4,83 (br s, 1 H) 3,95 (br s, 2 H) 3,77 (td, J = 14,70, 3,61 Hz, 2 H) 3,45 - 3,57 (m, 5 H) 3,32 - 3,45 (m, 3 H) 2,72 - 2,90 (m, 4 H) 2,43 - 2,56 (m, 1 H) 2,25 - 2,40 (m, 1 H) 1,70 - 2,03 (m, 6 H).

[00940] Composto 385: ácido (S)-4-((2-metoxietil)(4-(5,6,7,8-tetra- hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((5-metilpirimidin-2 - il)amino)butanoico.

[00941] Composto 386: ácido (S)-4-((2-metoxietil)(4-(5,6,7,8-tetra- hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-(piridin-3-ilamino)butanoico.

[00942] Composto 387: ácido (S)-4-((2-metoxietil)(4-(5,6,7,8-tetra- hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((1-metil-1H-pirazol[3,4- d]pirimidin-4-il)amino)butanoico.

[00943] Composto 388: ácido (S)-2-((5-cianopirimidin-2-il)amino)-4- ((2-metoxietil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico.

[00944] Composto 389: ácido (S)-4-((2-metoxietil)(4-(5,6,7,8-tetra- hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((5-(trifluorometil)pirimidin-2- il)amino)butanoico.

[00945] Composto 390: ácido (S)-4-((2-metoxietil)(4-(5,6,7,8-tetra- hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-(piridin-2-ilamino)butanoico.

[00946] Composto 391: ácido (S)-2-((1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4- il)amino)-4-((2-metoxietil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico.

[00947] Composto 392: ácido (S)-2-((5-bromopirimidin-2-il)amino)-4- ((2-metoxietil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico.

[00948] Composto 393: ácido (S)-2-((1H-pirazol[4,3-d]pirimidin-7- il)amino)-4-((2-metoxietil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico.

[00949] Composto 394: ácido (S)-4-((2-metoxietil)(4-(5,6,7,8-tetra- hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((2-metoxipirimidin-4- il)amino)butanoico.

[00950] Composto 395: ácido (S)-4-((2-metoxietil)(4-(5,6,7,8-tetra- hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((6-metilpirazin-2- il)amino)butanoico.

[00951] Composto 396: ácido 2-((3-cianopirazin-2-il)amino)-4-((2- metoxietil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico.

[00952] Composto 397: ácido (S)-4-((2-metoxietil)(4-(5,6,7,8-tetra- hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-(pirimidin-4-ilamino)butanoico.

[00953] Composto 398: ácido (S)-2-((5-fluoropirimidin-2-il)amino)-4- ((2-metoxietil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- ilo)butil)amino)butanoico.

[00954] Composto 399: ácido (S)-4-((2-metoxietil)(4-(5,6,7,8-tetra- hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((7-metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin- 4-il)amino)butanoico.

[00955] Composto 400: ácido (S)-2-((6-(terc-butil)pirimidin-4- il)amino)-4-((2-metoxietil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico.

[00956] Composto 401: ácido (S)-2-((5-ciclopropilpirimidin-2- il)amino)-4-((2-metoxietil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- ilo)butil)amino)butanoico.

[00957] Composto 402: ácido (S)-4-((2-metoxietil)(4-(5,6,7,8-tetra- hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((6-(trifluorometil)pirimidin-4- il)amino)butanoico.

[00958] Composto 403: ácido (S)-2-((6-(dimetilamino)pirimidin-4- il)amino)-4-((2-metoxietil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico.

[00959] Composto 404: ácido 2-((6-(1H-pirazol-1-il)pirimidin-4- il)amino)-4-((2-metoxietil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico.

[00960] Composto 405: ácido 4-((2-metoxietil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro- 1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-(quinoxalin-2-ilamino)butanoico.

[00961] Composto 406: ácido (S)-4-((2-metoxietil)(4-(5,6,7,8-tetra- hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((5-metoxipirazin-2- il)amino)butanoico.

[00962] Composto 407: ácido (S)-4-((2-metoxietil)(4-(5,6,7,8-tetra- hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((6-fenilpirimidin-4- il)amino)butanoico.

[00963] Composto 408: ácido (S)-4-((2-metoxietil)(4-(5,6,7,8-tetra- hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((2-fenilpirimidin-4- il)amino)butanoico.

[00964] Composto 409: ácido (S)-4-((2-metoxietil)(4-(5,6,7,8-tetra- hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((5-fenilpirimidin-4- il)amino)butanoico.

[00965] Composto 410: ácido (S)-4-((2-metoxietil)(4-(5,6,7,8-tetra- hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((6-metil-2-(piridin-4-il)pirimidin-4- il)amino)butanoico.

[00966] Composto 411: ácido (S)-4-((2-metoxietil)(4-(5,6,7,8-tetra- hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((2-(piridin-3-il)quinazolin-4- il)amino)butanoico.

[00967] Composto 412: ácido (S)-4-((2-metoxietil)(4-(5,6,7,8-tetra- hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((6-(piridin-4-il)pirazin-2- il)amino)butanoico.

[00968] Composto 413: ácido (S)-4-((2-metoxietil)(4-(5,6,7,8-tetra- hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((5-fenilpirazin-2- il)amino)butanoico.

[00969] Composto 414: ácido (S)-4-((2-metoxietil)(4-(5,6,7,8-tetra- hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((6-fenilpirazin-2- il)amino)butanoico.

[00970] Composto 415: ácido (S)-4-((2-metoxietil)(4-(5,6,7,8-tetra- hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((1-metil-1H-pirazol-5- il)amino)butanoico.

[00971] Composto 416: ácido (S)-2-(benzo[d]oxazol-2-ilamino)-4- ((2-metoxietil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico.

[00972] Composto 417: ácido (S)-4-((2-metoxietil)(4-(5,6,7,8-tetra- hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((1-metil-1H-benzo[d]imidazol-2- il)amino)butanoico.

[00973] Composto 418: ácido (S)-2-(benzo[d]tiazol-2-ilamino)-4-((2- metoxietil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico.

[00974] Composto 419: ácido (S)-4-((2-metoxietil)(4-(5,6,7,8-tetra- hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((1-metil-1H-pirazol[4,3- d]pirimidin-7-il)amino)butanoico.

[00975] Composto 420: ácido (S)-2-((9H-purin-6-il)amino)-4-((2- metoxietil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico.

[00976] Composto 421: ácido (S)-4-((2-metoxietil)(4-(5,6,7,8-tetra- hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((5-fenilpiridin-2- il)amino)butanoico.

[00977] Composto 422: ácido (S)-4-((2-metoxietil)(4-(5,6,7,8-tetra- hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((4-fenilpiridin-2- il)amino)butanoico.

[00978] Composto 423: ácido (S)-4-((2-metoxietil)(4-(5,6,7,8-tetra- hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((1-metil-1H-indazol-3- il)amino)butanoico.

[00979] Composto 424: ácido (S)-4-((2-metoxietil)(4-(5,6,7,8-tetra- hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((1-metil-1H-indol-3- il)amino)butanoico.

[00980] Composto 425: ácido (R)-4-((2-metoxietil)(4-(5,6,7,8-tetra- hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-(quinoxalin-2-ilamino)butanoico.

[00981] Composto 426: ácido (S)-4-((2-((2-metilpiridin-3-il)óxi)etil)(4- (5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((5-metilpirimidin-2- il)amino)butanoico.

[00982] Composto 427: ácido (S)-4-((2-((2-metilpiridin-3-il)óxi)etil)(4- (5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-(piridin-3- ilamino)butanoico.

[00983] Composto 428: ácido (S)-2-((1-metil-1H-pirazol[3,4- d]pirimidin-4-il)amino)-4-((2-((2-metilpiridin-3-il)óxi)etil)(4-(5,6,7,8-tetra- hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)butanoico.

[00984] Composto 429: ácido (S)-2-((5-cianopirimidin-2-il)amino)-4- ((2-((2-metilpiridin-3-il)óxi)etil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico.

[00985] Composto 430: ácido (S)-4-((2-((2-metilpiridin-3-il)óxi)etil)(4- (5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((5- (trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)butanoico.

[00986] Composto 431: ácido (S)-4-((2-((2-metilpiridin-3-il)óxi)etil)(4- (5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-(piridin-2- ilamino)butanoico.

[00987] Composto 432: ácido (S)-2-((1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4- il)amino)-4-((2-((2-metilpiridin-3-il)óxi)etil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8- naftiridin-2-il)butil)amino)butanoico.

[00988] Composto 433: ácido (S)-2-((5-bromopirimidin-2-il)amino)-4- ((2-((2-metilpiridin-3-il)óxi)etil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico.

[00989] Composto 434: ácido (S)-2-((1H-pirazol[4,3-d]pirimidin-7- il)amino)-4-((2-((2-metilpiridin-3-il)óxi)etil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8- naftiridin-2-il)butil)amino)butanoico.

[00990] Composto 435: ácido (S)-2-((2-metoxipirimidin-4-il)amino)- 4-((2-((2-metilpiridin-3-il)óxi)etil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico.

[00991] Composto 436: ácido (S)-2-((6-metilpirazin-2-il)amino)-4- ((2-((2-metilpiridin-3-il)óxi)etil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico.

[00992] Composto 437: ácido (S)-2-((3-cianopirazin-2-il)amino)-4- ((2-((2-metilpiridin-3-il)óxi)etil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico.

[00993] Composto 438: ácido (S)-4-((2-((2-metilpiridin-3-il)óxi)etil)(4- (5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-(pirimidin-4- ilamino)butanoico.

[00994] Composto 439: ácido (S)-2-((5-fluoropirimidin-2-il)amino)-4- ((2-((2-metilpiridin-3-il)óxi)etil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico.

[00995] Composto 440: ácido (S)-2-((7-metil-7H-pirrol[2,3- d]pirimidin-4-il)amino)-4-((2-((2-metilpiridin-3-il)óxi)etil)(4-(5,6,7,8-tetra- hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)butanoico.

[00996] Composto 441: ácido (S)-2-((6-(terc-butil) pirimidin-4- il)amino)-4-((2-((2-metilpiridin-3-il)óxi)etil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8- naftiridin-2-il)butil)amino)butanoico.

[00997] Composto 442: ácido (S)-2-((5-ciclopropilpirimidin-2- il)amino)-4-((2-((2-metilpiridin-3-il)óxi)etil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8- naftiridin-2-il)butil)amino)butanoico.

[00998] Composto 443: ácido (S)-4-((2-((2-metilpiridin-3-il)óxi)etil)(4- (5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((6- (trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)butanoico.

[00999] Composto 444: ácido (S)-2-((6-(dimetilamino)pirimidin-4- il)amino)-4-((2-((2-metilpiridin-3-il)óxi)etil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8- naftiridin-2-il)butil)amino)butanoico.

[001000] Composto 445: ácido (S)-2-((6-(1H-pirazol-1-il)pirimidin-4- il)amino)-4-((2-((2-metilpiridin-3-il)óxi)etil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8- naftiridin-2-il)butil)amino)butanoico.

[001001] Composto 446: ácido (S)-4-((2-((2-metilpiridin-3-il)óxi)etil)(4- (5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-(quinoxalin-2- ilamino)butanoico.

[001002] Composto 447: ácido (S)-2-((5-metoxipirazin-2-il)amino)-4- ((2-((2-metilpiridin-3-il)óxi)etil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico.

[001003] Composto 448: ácido (S)-4-((2-((2-metilpiridin-3-il)óxi)etil)(4- (5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((6-fenilpirimidin-4- il)amino)butanoico.

[001004] Composto 449: ácido (S)-4-((2-((2-metilpiridin-3-il)óxi)etil)(4- (5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((2-fenilpirimidin-4- il)amino)butanoico.

[001005] Composto 450: ácido (S)-4-((2-((2-metilpiridin-3-il)óxi)etil)(4- (5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((5-fenilpirimidin-4- il)amino)butanoico.

[001006] Composto 451: ácido (S)-2-((6-metil-2-(piridin-4-il)pirimidin- 4-il)amino)-4-((2-((2-metilpiridin-3-il)óxi)etil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8- naftiridin-2-il)butil)amino)butanoico.

[001007] Composto 452: ácido (S)-4-((2-((2-metilpiridin-3-il)óxi)etil)(4- (5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((2-(piridin-3- il)quinazolin-4-il)amino)butanoico.

[001008] Composto 453: ácido (S)-4-((2-((2-metilpiridin-3-il)óxi)etil)(4- (5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((6-(piridin-4- il)pirazin-2-il)amino)butanoico.

[001009] Composto 454: ácido (S)-4-((2-((2-metilpiridin-3-il)óxi)etil)(4- (5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((5-fenilpirazin-2- il)amino)butanoico.

[001010] Composto 455: ácido (S)-4-((2-((2-metilpiridin-3-il)óxi)etil)(4- (5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((6-fenilpirazin-2- il)amino)butanoico.

[001011] Composto 456: ácido (S)-4-((2-((2-metilpiridin-3-il)óxi)etil)(4- (5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((4-fenilpiridin-2- il)amino)butanoico.

[001012] Composto 457: ácido (S)-4-((2-((6-metilpiridin-3-il)óxi)etil)(4- (5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((4-fenilpiridin-2- il)amino)butanoico.

[001013] Composto 458: ácido (S)-2-((9H-purin-6-il)amino)-4-((2-((2- metilpiridin-3-il)óxi)etil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico.

[001014] Composto 459: ácido (S)-2-((1-metil-1H-pirazol[4,3- d]pirimidin-7-il)amino)-4-((2-((2-metilpiridin-3-il)óxi)etil)(4-(5,6,7,8-tetra- hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)butanoico.

[001015] Composto 460: ácido (S)-2-(benzo[d]tiazol-2-ilamino)-4-((2- ((2-metilpiridin-3-il)óxi)etil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico.

[001016] Composto 461: ácido (S)-2-((1-metil-1H-benzo[d]imidazol-2- il)amino)-4-((2-((2-metilpiridin-3-il)óxi)etil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8- naftiridin-2-il)butil)amino)butanoico.

[001017] Composto 462: ácido (S)-2-(benzo[d]oxazol-2-ilamino)-4- ((2-((2-metilpiridin-3-il)óxi)etil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico.

[001018] Composto 463: ácido (S)-2-((1-metil-1H-pirazol-5-il)amino)- 4-((2-((2-metilpiridin-3-il)óxi)etil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico.

[001019] Composto 464: ácido (S)-2-((1-metil-1H-indazol-3-il)amino)- 4-((2-((2-metilpiridin-3-il)óxi)etil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico.

[001020] Composto 465: ácido (S)-2-((1-metil-1H-indol-3-il)amino)-4- ((2-((2-metilpiridin-3-il)óxi)etil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico.

[001021] Composto 466: ácido (S)-4-((2-((5-fluoropiridin-3- il)óxi)etil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((5- metilpirimidin-2-il)amino)butanoico.

[001022] Composto 467: ácido (S)-4-((2-((5-fluoropiridin-3- il)óxi)etil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-(piridin- 3-ilamino)butanoico.

[001023] Composto 468: ácido (S)-4-((2-((5-fluoropiridin-3- il)óxi)etil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((1- metil-1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)butanoico.

[001024] Composto 469: ácido (S)-2-((5-cianopirimidin-2-il)amino)-4- ((2-((5-fluoropiridin-3-il)óxi)etil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico.

[001025] Composto 470: ácido (S)-4-((2-((5-fluoropiridin-3- il)óxi)etil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((5- (trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)butanoico.

[001026] Composto 471: ácido (S)-4-((2-((5-fluoropiridin-3- il)óxi)etil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-(piridin- 2-ilamino)butanoico.

[001027] Composto 472: ácido (S)-2-((1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4- il)amino)-4-((2-((5-fluoropiridin-3-il)óxi)etil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8- naftiridin-2-il)butil)amino)butanoico.

[001028] Composto 473: ácido (S)-2-((5-bromopirimidin-2-il)amino)-4- ((2-((5-fluoropiridin-3-il)óxi)etil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico.

[001029] Composto 474: ácido (S)-2-((1H-pirazol[4,3-d]pirimidin-7- il)amino)-4-((2-((5-fluoropiridin-3-il)óxi)etil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8- naftiridin-2-il)butil)amino)butanoico.

[001030] Composto 475: ácido (S)-4-((2-((5-fluoropiridin-3- il)óxi)etil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((2- metoxipirimidin-4-il)amino)butanoico.

[001031] Composto 476: ácido (S)-2-((6-(1H-pirazol-1-il)pirimidin-4- il)amino)-4-((2-((5-fluoropiridin-3-il)óxi)etil)-4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8- naftiridin-2-il)butil)amino)butanoico.

[001032] Composto 477: ácido (S)-2-((6-(dimetilamino)pirimidin-4- il)amino)-4-((2-((5-fluoropiridin-3-il)óxi)etil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8- naftiridin-2-il)butil)amino)butanoico.

[001033] Composto 478: ácido (S)-4-((2-((5-fluoropiridin-3- il)óxi)etil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((6- (trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)butanoico.

[001034] Composto 479: ácido (S)-2-((5-ciclopropilpirimidin-2- il)amino)-4-((2-((5-fluoropiridin-3-il)óxi)etil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8- naftiridin-2-il)butil)amino)butanoico.

[001035] Composto 480: ácido (S)-2-((6-(terc-butil)pirimidin-4- il)amino)-4-((2-((5-fluoropiridin-3-il)óxi)etil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8- naftiridin-2-il)butil)amino)butanoico.

[001036] Composto 481: ácido (S)-4-((2-((5-fluoropiridin-3- il)óxi)etil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((7- metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)butanoico.

[001037] Composto 482: ácido (S)-4-((2-((5-fluoropiridin-3- il)óxi)etil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((5- fluoropirimidin-2-il)amino)butanoico.

[001038] Composto 483: ácido (S)-4-((2-((5-fluoropiridin-3- il)óxi)etil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2- (pirimidin-4-ilamino)butanoico.

[001039] Composto 484: ácido (S)-2-((3-cianopirazin-2-il)amino)-4- ((2-((5-fluoropiridin-3-il)óxi)etil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico.

[001040] Composto 485: ácido (S)-4-((2-((5-fluoropiridin-3- il)óxi)etil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((6- metilpirazin-2-il)amino)butanoico.

[001041] Composto 486: ácido (S)-4-((2-((5-fluoropiridin-3- il)óxi)etil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((6- fenilpirazin-2-il)amino)butanoico.

[001042] Composto 487: ácido (S)-4-((2-((5-fluoropiridin-3- il)óxi)etil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((5- fenilpirazin-2-il)amino)butanoico.

[001043] Composto 488: ácido (S)-4-((2-((5-fluoropiridin-3- il)óxi)etil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((6- (piridin-4-il)pirazin-2-il)amino)butanoico.

[001044] Composto 489: (S)-4-((2-((5-fluoropiridin-3-il)óxi)etil)(4- (5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((2-(piridin-3- il)quinazolin-4-il)amino)butanoico.

[001045] Composto 490: ácido (S)-4-((2-((5-fluoropiridin-3- il)óxi)etil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((6- metil-2-(piridin-4-il)pirimidin-4-il)amino)butanoico.

[001046] Composto 491: ácido (S)-4-((2-((5-fluoropiridin-3- il)óxi)etil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((5- fenilpirimidin-4-il)amino)butanoico.

[001047] Composto 492: ácido (S)-4-((2-((5-fluoropiridin-3- il)óxi)etil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((2- fenilpirimidin-4-il)amino)butanoico.

[001048] Composto 493: ácido (S)-4-((2-((5-fluoropiridin-3- il)óxi)etil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((6- fenilpirimidin-4-il)amino)butanoico.

[001049] Composto 494: ácido (S)-4-((2-((5-fluoropiridin-3- il)óxi)etil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((5- metoxipirazin-2-il)amino)butanoico.

[001050] Composto 495: ácido (S)-4-((2-((5-fluoropiridin-3- il)óxi)etil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2- (quinoxalin-2-ilamino)butanoico.

[001051] Composto 496: ácido (S)-4-((2-((5-fluoropiridin-3- il)óxi)etil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((4- fenilpiridin-2-il)amino)butanoico.

[001052] Composto 497: ácido (S)-4-((2-((5-fluoropiridin-3- il)óxi)etil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((5- fenilpiridin-2-il)amino)butanoico.

[001053] Composto 498: ácido (S)-2-((9H-purin-6-il)amino)-4-((2-((5- fluoropiridin-3-il)óxi)etil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico.

[001054] Composto 499: ácido (S)-4-((2-((5-fluoropiridin-3- il)óxi)etil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((1- metil-1H-pirazol[4,3-d]pirimidin-7-il)amino)butanoico.

[001055] Composto 500: ácido (S)-2-(benzo[d]tiazol-2-ilamino)-4-((2- ((5-fluoropiridin-3-il)óxi)etil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico.

[001056] Composto 501: ácido (S)-4-((2-((5-fluoropiridin-3- il)óxi)etil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((1- metil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)amino)butanoico.

[001057] Composto 502: ácido (S)-2-(benzo[d]oxazol-2-ilamino)-4- ((2-((5-fluoropiridin-3-il)óxi)etil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico.

[001058] Composto 503: ácido (S)-4-((2-((5-fluoropiridin-3- il)óxi)etil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((1- metil-1H-pirazol-5-il)amino)butanoico.

[001059] Composto 504: ácido (S)-4-((2-((5-fluoropiridin-3- il)óxi)etil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((1- metil-1H-indazol-3-il)amino)butanoico.

[001060] Composto 505: ácido (S)-4-((2-((5-fluoropiridin-3- il)óxi)etil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((1- metil-1H-indol-3-il)amino)butanoico.

[001061] Composto 506: ácido (S)-4-((2-((6-metilpiridin-3-il)óxi)etil)(4- (5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((5-metilpirimidin-2- il)amino)butanoico.

[001062] Composto 507: ácido (S)-4-((2-((6-metilpiridin-3-il)óxi)etil)(4- (5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-(piridin-3- ilamino)butanoico.

[001063] Composto 508: ácido (S)-2-((1-metil-1H-pirazol[3,4- d]pirimidin-4-il)amino)-4-((2-((6-metilpiridin-3-il)óxi)etil)(4-(5,6,7,8-tetra- hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)butanoico.

[001064] Composto 509: ácido (S)-2-((5-cianopirimidin-2-il)amino)-4- ((2-((6-metilpiridin-3-il)óxi)etil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico.

[001065] Composto 510: ácido (S)-4-((2-((6-metilpiridin-3-il)óxi)etil)(4- (5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((5- (trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)butanoico.

[001066] Composto 511: ácido (S)-4-((2-((6-metilpiridin-3-il)óxi)etil)(4- (5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-(piridin-2- ilamino)butanoico.

[001067] Composto 512: ácido (S)-2-((1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4- il)amino)-4-((2-((6-metilpiridin-3-il)óxi)etil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8- naftiridin-2-il)butil)amino)butanoico.

[001068] Composto 513: ácido (S)-2-((5-bromopirimidin-2-il)amino)-4- ((2-((6-metilpiridin-3-il)óxi)etil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico.

[001069] Composto 514: ácido (S)-2-((1H-pirazol[4,3-d]pirimidin-7- il)amino)-4-((2-((6-metilpiridin-3-il)óxi)etil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8- naftiridin-2-il)butil)amino)butanoico.

[001070] Composto 515: ácido (S)-2-((2-metoxipirimidin-4-il)amino)- 4-((2-((6-metilpiridin-3-il)óxi)etil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico.

[001071] Composto 516: ácido (S)-2-((6-metilpirazin-2-il)amino)-4- ((2-((6-metilpiridin-3-il)óxi)etil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico.

[001072] Composto 517: ácido (S)-2-((3-cianopirazin-2-il)amino)-4- ((2-((6-metilpiridin-3-il)óxi)etil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico.

[001073] Composto 518: ácido (S)-4-((2-((6-metilpiridin-3-il)óxi)etil)(4- (5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-(pirimidin-4- ilamino)butanoico.

[001074] Composto 519: ácido (S)-2-((5-fluoropirimidin-2-il)amino)-4- ((2-((6-metilpiridin-3-il)óxi)etil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico.

[001075] Composto 520: ácido (S)-2-((7-metil-7H-pirrol[2,3- d]pirimidin-4-il)amino)-4-((2-((6-metilpiridin-3-il)óxi)etil)(4-(5,6,7,8-tetra- hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)butanoico.

[001076] Composto 521: ácido (S)-2-((6-(terc-butil)pirimidin-4- il)amino)-4-((2-((6-metilpiridin-3-il)óxi)etil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8- naftiridin-2-il)butil)amino)butanoico.

[001077] Composto 522: ácido (S)-2-((5-ciclopropilpirimidin-2- il)amino)-4-((2-((6-metilpiridin-3-il)óxi)etil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8- naftiridin-2-il)butil)amino)butanoico.

[001078] Composto 523: ácido (S)-4-((2-((6-metilpiridin-3-il)óxi)etil)(4- (5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((6- (trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)butanoico.

[001079] Composto 524: ácido (S)-2-((6-(dimetilamino)pirimidin-4- il)amino)-4-((2-((6-metilpiridin-3-il)óxi)etil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8- naftiridin-2-il)butil)amino)butanoico.

[001080] Composto 525: ácido (S)-2-((6-(1H-pirazol-1-il)pirimidin-4- il)amino)-4-((2-((6-metilpiridin-3-il)óxi)etil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8- naftiridin-2-il)butil)amino)butanoico.

[001081] Composto 526: ácido (S)-4-((2-((6-metilpiridin-3-il)óxi)etil)(4- (5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-(quinoxalin-2- ilamino)butanoico.

[001082] Composto 527: ácido (S)-2-((5-metoxipirazin-2-il)amino)-4- ((2-((6-metilpiridin-3-il)óxi)etil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico.

[001083] Composto 528: ácido (S)-4-((2-((6-metilpiridin-3-il)óxi)etil)(4- (5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((6-fenilpirimidin-4- il)amino)butanoico.

[001084] Composto 529: ácido (S)-4-((2-((6-metilpiridin-3-il)óxi)etil)(4- (5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((2-fenilpirimidin-4- il)amino)butanoico.

[001085] Composto 530: ácido (S)-4-((2-((6-metilpiridin-3-il)óxi)etil)(4- (5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((5-fenilpirimidin-4- il)amino)butanoico.

[001086] Composto 531: ácido (S)-2-((6-metil-2-(piridin-4-il)pirimidin- 4-il)amino)-4-((2-((6-metilpiridin-3-il)óxi)etil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8- naftiridin-2-il)butil)amino)butanoico.

[001087] Composto 532: ácido (S)-4-((2-((6-metilpiridin-3-il)óxi)etil)(4- (5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((2-(piridin-3- il)quinazolin-4-il)amino)butanoico.

[001088] Composto 533: ácido (S)-4-((2-((6-metilpiridin-3-il)óxi)etil)(4- (5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((6-(piridin-4- il)pirazin-2-il)amino)butanoico.

[001089] Composto 534: ácido (S)-4-((2-((6-metilpiridin-3-il)óxi)etil)(4- (5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((5-fenilpirazin-2- il)amino)butanoico.

[001090] Composto 535: ácido (S)-4-((2-((6-metilpiridin-3-il)óxi)etil)(4- (5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((6-fenilpirazin-2- il)amino)butanoico.

[001091] Composto 536: ácido (S)-2-((1-metil-1H-pirazol-5-il)amino)- 4-((2-((6-metilpiridin-3-il)óxi)etil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico.

[001092] Composto 537: ácido (S)-2-(benzo[d]oxazol-2-ilamino)-4- ((2-((6-metilpiridin-3-il)óxi)etil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico.

[001093] Composto 538: ácido (S)-2-((1-metil-1H-benzo[d]imidazol-2- il)amino)-4-((2-((6-metilpiridin-3-il)óxi)etil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8- naftiridin-2-il)butil)amino)butanoico.

[001094] Composto 539: ácido (S)-2-(benzo[d]tiazol-2-ilamino)-4-((2- ((6-metilpiridin-3-il)óxi)etil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico.

[001095] Composto 540: ácido (S)-2-((1-metil-1H-pirazol[4,3- d]pirimidin-7-il)amino)-4-((2-((6-metilpiridin-3-il)óxi)etil)(4-(5,6,7,8-tetra- hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)butanoico.

[001096] Composto 541: ácido (S)-2-((9H-purin-6-il)amino)-4-((2-((6- metilpiridin-3-il)óxi)etil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico.

[001097] Composto 542: ácido (S)-4-((2-((6-metilpiridin-3-il)óxi)etil)(4- (5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((5-fenilpiridin-2- il)amino)butanoico.

[001098] Composto 543: ácido (S)-4-((2-((2-metilpiridin-3-il)óxi)etil)(4- (5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((5-fenilpiridin-2- il)amino)butanoico.

[001099] Composto 544: ácido (S)-2-((1-metil-1H-indazol-3-il)amino)- 4-((2-((6-metilpiridin-3-il)óxi)etil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico.

[001100] Composto 545: ácido (S)-2-((1-metil-1H-indol-3-il)amino)-4- ((2-((6-metilpiridin-3-il)óxi)etil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico.

[001101] Composto 546: ácido (S)-2-((5-metilpirimidin-2-il)amino)-4- ((2-(piridin-2-ilóxi)etil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico.

[001102] Composto 547: ácido (S)-4-((2-(piridin-2-ilóxi)etil)(4-(5,6,7,8- tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-(piridin-3-ilamino)butanoico.

[001103] Composto 548: ácido (S)-2-((1-metil-1H-pirazol[3,4- d]pirimidin-4-il)amino)-4-((2-(piridin-2-ilóxi)etil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro- 1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)butanoico.

[001104] Composto 549: ácido (S)-2-((5-cianopirimidin-2-il)amino)-4- ((2-(piridin-2-ilóxi)etil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico.

[001105] Composto 550: ácido (S)-4-((2-(piridin-2-ilóxi)etil)(4-(5,6,7,8- tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((5-(trifluorometil)pirimidin-2- il)amino)butanoico.

[001106] Composto 551: ácido (S)-2-(piridin-2-ilamino)-4-((2-(piridin- 2-ilóxi)etil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico.

[001107] Composto 552: ácido (S)-2-((1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4- il)amino)-4-((2-(piridin-2-ilóxi)etil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico.

[001108] Composto 553: ácido (S)-2-((5-bromopirimidin-2-il)amino)-4- ((2-(piridin-2-ilóxi)etil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico.

[001109] Composto 554: ácido (S)-2-((1H-pirazol[4,3-d]pirimidin-7- il)amino)-4-((2-(piridin-2-ilóxi)etil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico.

[001110] Composto 555: ácido (S)-2-((2-metoxipirimidin-4-il)amino)- 4-((2-(piridin-2-ilóxi)etil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico.

[001111] Composto 556: ácido (S)-2-((6-metilpirazin-2-il)amino)-4- ((2-(piridin-2-ilóxi)etil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico.

[001112] Composto 557: ácido (S)-2-((3-cianopirazin-2-il)amino)-4- ((2-(piridin-2-ilóxi)etil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico.

[001113] Composto 558: ácido (S)-4-((2-(piridin-2-ilóxi)etil)(4-(5,6,7,8- tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-(pirimidin-4- ilamino)butanoico.

[001114] Composto 559: ácido (S)-2-((5-fluoropirimidin-2-il)amino)-4- ((2-(piridin-2-ilóxi)etil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico.

[001115] Composto 560: ácido (S)-2-((7-metil-7H-pirrol[2,3- d]pirimidin-4-il)amino)-4-((2-(piridin-2-ilóxi)etil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro- 1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)butanoico.

[001116] Composto 561: ácido (S)-2-((6-(terc-butil)pirimidin-4- il)amino)-4-((2-(piridin-2-ilóxi)etil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico.

[001117] Composto 562: ácido (S)-2-((5-ciclopropilpirimidin-2- il)amino)-4-((2-(piridin-2-ilóxi)etil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico.

[001118] Composto 563: ácido (S)-4-((2-(piridin-2-ilóxi)etil)(4-(5,6,7,8- tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((6-(trifluorometil) pirimidin- 4-il)amino)butanoico.

[001119] Composto 564: ácido (S)-2-((6-(dimetilamino)pirimidin-4- il)amino)-4-((2-(piridin-2-ilóxi)etil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico.

[001120] Composto 565: ácido (S)-2-((6-(1H-pirazol-1-il)pirimidin-4- il)amino)-4-((2-(piridin-2-ilóxi)etil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico.

[001121] Composto 566: ácido (S)-4-((2-(piridin-2-ilóxi)etil)(4-(5,6,7,8- tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-(quinoxalin-2- ilamino)butanoico.

[001122] Composto 567: ácido (S)-2-((5-metoxipirazin-2-il)amino)-4- ((2-(piridin-2-ilóxi)etil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico.

[001123] Composto 568: ácido (S)-2-((6-fenilpirimidin-4-il)amino)-4- ((2-(piridin-2-ilóxi)etil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico.

[001124] Composto 569: ácido (S)-2-((2-fenilpirimidin-4-il)amino)-4- ((2-(piridin-2-ilóxi)etil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico.

[001125] Composto 570: ácido (S)-2-((5-fenilpirimidin-4-il)amino)-4- ((2-(piridin-2-ilóxi)etil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico.

[001126] Composto 571: ácido (S)-2-((6-metil-2-(piridin-4-il)pirimidin- 4-il)amino)-4-((2-(piridin-2-ilóxi)etil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin- 2-il)butil)amino)butanoico.

[001127] Composto 572: ácido (S)-4-((2-(piridin-2-ilóxi)etil)(4-(5,6,7,8- tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((2-(piridin-3-il)quinazolin-4- il)amino)butanoico.

[001128] Composto 573: ácido (S)-4-((2-(piridin-2-ilóxi)etil)(4-(5,6,7,8- tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((6-(piridin-4-il)pirazin-2- il)amino)butanoico.

[001129] Composto 574: ácido (S)-2-((5-fenilpirazin-2-il)amino)-4-((2- (piridin-2-ilóxi)etil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico.

[001130] Composto 575: ácido (S)-2-((6-fenilpirazin-2-il)amino)-4-((2- (piridin-2-ilóxi)etil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico.

[001131] Composto 576: ácido (S)-2-((1-metil-1H-pirazol-5-il)amino)- 4-((2-(piridin-2-ilóxi)etil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico.

[001132] Composto 577: ácido (S)-2-(benzo[d]oxazol-2-ilamino)-4- ((2-(piridin-2-ilóxi)etil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico.

[001133] Composto 578: ácido (S)-2-((1-metil-1H-benzo[d]imidazol-2- il)amino)-4-((2-(piridin-2-ilóxi)etil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico.

[001134] Composto 579: ácido (S)-2-(benzo[d]tiazol-2-ilamino)-4-((2- (piridin-2-ilóxi)etil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico.

[001135] Composto 580: ácido (S)-2-((1-metil-1H-pirazol[4,3- d]pirimidin-7-il)amino)-4-((2-(piridin-2-ilóxi)etil)-4-(5,6,7,8-tetra-hidro- 1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)butanoico.

[001136] Composto 581: ácido (S)-2-((9H-purin-6-il)amino)-4-((2- (piridin-2-ilóxi)etil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico.

[001137] Composto 582: ácido (S)-2-((5-fenilpiridin-2-il)amino)-4-((2- (piridin-2-ilóxi)etil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico.

[001138] Composto 583: ácido (S)-2-((4-fenilpiridin-2-il)amino)-4-((2- (piridin-2-ilóxi)etil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico.

[001139] Composto 584: ácido (S)-2-((1-metil-1H-indol-3-il)amino)-4- ((2-(piridin-2-ilóxi)etil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico.

[001140] Composto 585: ácido (S)-2-((1-metil-1H-indazol-3-il)amino)- 4-((2-(piridin-2-ilóxi)etil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico.

[001141] Composto 586: ácido (S)-4-((2-(3,5-difluorofenóxi)etil)(4- (5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((5-metilpirimidin-2- il)amino)butanoico.

[001142] Composto 587: ácido (S)-4-((2-(3,5-difluorofenóxi)etil)(4- (5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-(piridin-3- ilamino)butanoico.

[001143] Composto 588: ácido (S)-4-((2-(3,5-difluorofenóxi)etil)(4- (5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((1-metil-1H- pirazol[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)butanoico.

[001144] Composto 589: ácido (S)-2-((5-cianopirimidin-2-il)amino)-4- ((2-(3,5-difluorofenóxi)etil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico.

[001145] Composto 590: ácido (S)-4-((2-(3,5-difluorofenóxi)etil)(4- (5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((5-(trifluorometil) pirimidin-2-il)amino)butanoico.

[001146] Composto 591: ácido (S)-4-((2-(3,5-difluorofenóxi)etil)(4- (5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-(piridin-2- ilamino)butanoico.

[001147] Composto 592: ácido (S)-2-((1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4- il)amino)-4-((2-(3,5-difluorofenóxi)etil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8- naftiridin-2-il)butil)amino)butanoico.

[001148] Composto 593: ácido (S)-2-((5-bromopirimidin-2-il)amino)-4- ((2-(3,5-difluorofenóxi)etil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico.

[001149] Composto 594: ácido (S)-2-((1H-pirazol[4,3-d]pirimidin-7- il)amino)-4-((2- (3,5-difluorofenóxi)etil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8- naftiridin-2-il)butil)amino)butanoico.

[001150] Composto 595: ácido (S)-4-((2-(3,5-difluorofenóxi)etil)(4- (5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((2-metoxipirimidin- 4-il)amino)butanoico.

[001151] Composto 596: ácido (S)-4-((2-(3,5-difluorofenóxi)etil)(4- (5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((6-metilpirazin-2- il)amino)butanoico.

[001152] Composto 597: ácido (S)-2-((3-cianopirazin-2-il)amino)-4- ((2-(3,5-difluorofenóxi)etil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico.

[001153] Composto 598: ácido (S)-4-((2-(3,5-difluorofenóxi)etil)(4- (5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-(pirimidin-4- ilamino)butanoico.

[001154] Composto 599: ácido (S)-4-((2-(3,5-difluorofenóxi)etil)(4- (5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((5-fluoropirimidin-2- il)amino)butanoico.

[001155] Composto 600: ácido (S)-4-((2-(3,5-difluorofenóxi)etil)(4- (5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((7-metil-7H- pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)butanoico.

[001156] Composto 601: ácido (S)-2-((6-(terc-butil)pirimidin-4- il)amino)-4-((2-(3,5-difluorofenóxi)etil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8- naftiridin-2-il)butil)amino)butanoico.

[001157] Composto 602: ácido (S)-2-((5-ciclopropilpirimidin-2- il)amino)-4-((2-(3,5-difluorofenóxi)etil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8- naftiridin-2-il)butil)amino)butanoico.

[001158] Composto 603: ácido (S)-4-((2-(3,5-difluorofenóxi)etil)(4- (5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((6-(trifluorometil) pirimidin-4-il)amino)butanoico.

[001159] Composto 604: ácido (S)-4-((2-(3,5-difluorofenóxi)etil)(4- (5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((6- (dimetilamino)pirimidin-4-il)amino)butanoico.

[001160] Composto 605: ácido (S)-2-((6-(1H-pirazol-1-il)pirimidin-4- il)amino)-4-((2-(3,5-difluorofenóxi)etil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8- naftiridin-2-il)butil)amino)butanoico.

[001161] Composto 606: ácido (S)-4-((2-(3,5-difluorofenóxi)etil)(4- (5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-(quinoxalin-2- ilamino)butanoico.

[001162] Composto 607: ácido (S)-4-((2-(3,5-difluorofenóxi)etil)(4- (5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((5-metoxipirazin-2- il)amino)butanoico.

[001163] Composto 608: ácido (S)-4-((2-(3,5-difluorofenóxi)etil)(4- (5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((6-fenilpirimidin-4- il)amino)butanoico.

[001164] Composto 609: ácido (S)-4-((2-(3,5-difluorofenóxi)etil)(4- (5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((2-fenilpirimidin-4- il)amino)butanoico.

[001165] Composto 610: ácido (S)-4-((2-(3,5-difluorofenóxi)etil)(4- (5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((5-fenilpirimidin-4- il)amino)butanoico.

[001166] Composto 611: ácido (S)-4-((2-(3,5-difluorofenóxi)etil)(4- (5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((6-metil-2-(piridin- 4-il) pirimidin-4-il)amino)butanoico.

[001167] Composto 612: ácido (S)-4-((2-(3,5-difluorofenóxi)etil)(4- (5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((2-(piridin-3- il)quinazolin-4-il)amino)butanoico.

[001168] Composto 613: ácido (S)-4-((2-(3,5-difluorofenóxi)etil)(4- (5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((6-(piridin-4-il) pira- zin-2-il)amino)butanoico.

[001169] Composto 614: ácido (S)-4-((2-(3,5-difluorofenóxi)etil)(4- (5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((5-fenilpirazin-2- il)amino)butanoico.

[001170] Composto 615: ácido (S)-4-((2-(3,5-difluorofenóxi)etil)(4- (5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((6-fenilpirazin-2- il)amino)butanoico.

[001171] Composto 616: ácido (S)-4-((2-(3,5-difluorofenóxi)etil)(4- (5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((1-metil-1H-pirazol- 5-il)amino)butanoico.

[001172] Composto 617: ácido (S)-2-(benzo[d]oxazol-2-ilamino)-4- ((2-(3,5-difluorofenóxi)etil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico.

[001173] Composto 618: ácido (S)-4-((2-(3,5-difluorofenóxi)etil)(4- (5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((1-metil-1H- benzo[d]imidazol-2-il)amino)butanoico.

[001174] Composto 619: ácido (S)-2-(benzo[d]tiazol-2-ilamino)-4-((2- (3,5-difluorofenóxi)etil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico.

[001175] Composto 620: ácido (S)-4-((2-(3,5-difluorofenóxi)etil)(4- (5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((1-metil-1H- pirazol[4,3-d]pirimidin-7-il)amino)butanoico.

[001176] Composto 621: ácido (S)-2-((9H-purin-6-il)amino)-4-((2-(3,5- difluorofenóxi)etil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico.

[001177] Composto 622: ácido (S)-4-((2-(3,5-difluorofenóxi)etil)(4- (5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((5-fenilpiridin-2- il)amino)butanoico.

[001178] Composto 623: ácido (S)-4-((2-(3,5-difluorofenóxi)etil)(4- (5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((4-fenilpiridin-2- il)amino)butanoico.

[001179] Composto 624: ácido (S)-4-((2-(3,5-difluorofenóxi)etil)(4- (5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((1-metil-1H- indazol-3-il)amino)butanoico.

[001180] Composto 625: ácido (S)-4-((2-(3,5-difluorofenóxi)etil)(4- (5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((1-metil-1H-indol-3- il)amino)butanoico.

[001181] Composto 626: ácido (S)-4-((2-(3,5-dimetil-1H-pirazol-1- il)etil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((5- metilpirimidin-2-il)amino)butanoico.

[001182] Composto 627: ácido (S)-4-((2-(3,5-dimetil-1H-pirazol-1- il)etil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-(piridin-3- ilamino)butanoico.

[001183] Composto 628: ácido (S)-4-((2-(3,5-dimetil-1H-pirazol-1- il)etil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-ilo))butil)amino)-2-((1-metil- 1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4-il)amino)butanoico.

[001184] Composto 629: ácido (S)-2-((5-cianopirimidin-2-il)amino)-4- ((2-(3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il)etil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico.

[001185] Composto 630: ácido (S)-4-((2-(3,5-dimetil-1H-pirazol-1- il)etil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((5- (trifluorometil) pirimidin-2-il)amino)butanoico.

[001186] Composto 631: ácido (S)-4-((2-(3,5-dimetil-1H-pirazol-1- il)etil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-(piridin-2- ilamino)butanoico.

[001187] Composto 632: ácido (S)-2-((1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4- il)amino)-4-((2-(3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il)etil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8- naftiridin-2-il)butil)amino)butanoico.

[001188] Composto 633: ácido (S)-2-((5-bromopirimidin-2-il)amino)-4- ((2-(3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il)etil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico.

[001189] Composto 634: ácido (S)-2-((1H-pirazol[4,3-d]pirimidin-7- il)amino)-4-((2-(3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il)etil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8- naftiridin-2-il)butil)amino)butanoico.

[001190] Composto 635: ácido (S)-4-((2-(3,5-dimetil-1H-pirazol-1- il)etil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((2- metoxipirimidin-4-il)amino)butanoico.

[001191] Composto 636: ácido (S)-4-((2-(3,5-dimetil-1H-pirazol-1- il)etil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((6- metilpirazin-2-il)amino)butanoico.

[001192] Composto 637: ácido (S)-2-((3-cianopirazin-2-il)amino)-4- ((2-(3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il)etil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico.

[001193] Composto 638: ácido (S)-4-((2-(3,5-dimetil-1H-pirazol-1- il)etil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-(pirimidin-4- ilamino)butanoico.

[001194] Composto 639: ácido (S)-4-((2-(3,5-dimetil-1H-pirazol-1- il)etil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((5- fluoropirimidin-2-il)amino)butanoico.

[001195] Composto 640: ácido (S)-4-((2-(3,5-dimetil-1H-pirazol-1- il)etil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((7-metil- 7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)butanoico.

[001196] Composto 641: ácido (S)-2-((6-(terc-butil)pirimidin-4- il)amino)-4-((2-(3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il)etil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8- naftiridin-2-il)butil)amino)butanoico.

[001197] Composto 642: ácido (S)-2-((5-ciclopropilpirimidin-2- il)amino)-4-((2-(3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il)etil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8- naftiridin-2-il)butil)amino)butanoico.

[001198] Composto 643: ácido (S)-4-((2-(3,5-dimetil-1H-pirazol-1- il)etil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((6- (trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)butanoico.

[001199] Composto 644: ácido (S)-4-((2-(3,5-dimetil-1H-pirazol-1- il)etil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((6- (dimetilamino)pirimidin-4-il)amino)butanoico.

[001200] Composto 645: ácido (S)-2-((6-(1H-pirazol-1-il)pirimidin-4- il)amino)-4-((2-(3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il)etil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8- naftiridin-2-il)butil)amino)butanoico.

[001201] Composto 646: ácido (S)-4-((2-(3,5-dimetil-1H-pirazol-1- il)etil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-(quinoxalin- 2-ilamino)butanoico.

[001202] Composto 647: ácido (S)-4-((2-(3,5-dimetil-1H-pirazol-1- il)etil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((5- metoxipirazin-2-il)amino)butanoico.

[001203] Composto 648: ácido (S)-4-((2-(3,5-dimetil-1H-pirazol-1- il)etil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((6- fenilpirimidin-4-il)amino)butanoico.

[001204] Composto 649: ácido (S)-4-((2-(3,5-dimetil-1H-pirazol-1- il)etil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((2- fenilpirimidin-4-il)amino)butanoico.

[001205] Composto 650: ácido (S)-4-((2-(3,5-dimetil-1H-pirazol-1- il)etil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((5- fenilpirimidin-4-il)amino)butanoico.

[001206] Composto 651: ácido (S)-4-((2-(3,5-dimetil-1H-pirazol-1- il)etil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((6-metil-2- (piridin-4-il)pirimidin-4-il)amino)butanoico.

[001207] Composto 652: ácido (S)-4-((2-(3,5-dimetil-1H-pirazol-1- il)etil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((2-(piridin- 3-il) quinazolin-4-il)amino)butanoico.

[001208] Composto 653: ácido (S)-4-((2-(3,5-dimetil-1H-pirazol-1- il)etil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((6-(piridin- 4-il)pirazin-2-il)amino)butanoico.

[001209] Composto 654: ácido (S)-4-((2-(3,5-dimetil-1H-pirazol-1- il)etil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((5- fenilpirazin-2-il)amino)butanoico.

[001210] Composto 655: ácido (S)-4-((2-(3,5-dimetil-1H-pirazol-1- il)etil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((6- fenilpirazin-2-il)amino)butanoico.

[001211] Composto 656: ácido (S)-4-((2-(3,5-dimetil-1H-pirazol-1- il)etil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((1-metil- 1H-pirazol-5-il)amino)butanoico.

[001212] Composto 657: ácido (S)-2-(benzo[d]oxazol-2-ilamino)-4- ((2-(3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il)etil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico.

[001213] Composto 658: ácido (S)-4-((2-(3,5-dimetil-1H-pirazol-1- il)etil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((1-metil- 1H-benzo[d]imidazol-2-il)amino)butanoico.

[001214] Composto 659: ácido (S)-2-(benzo[d]tiazol-2-ilamino)-4-((2- (3,5-dimetil-1H-pirazol-1-il)etil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico.

[001215] Composto 660: ácido (S)-4-((2-(3,5-dimetil-1H-pirazol-1- il)etil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((1-metil- 1H-pirazol[4,3-d]pirimidin-7-il)amino)butanoico.

[001216] Composto 661: ácido (S)-2-((9H-purin-6-il)amino)-4-((2-(3,5- dimetil-1H-pirazol-1-il)etil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico.

[001217] Composto 662: ácido (S)-4-((2-(3,5-dimetil-1H-pirazol-1- il)etil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((5- fenilpiridin-2-il)amino)butanoico.

[001218] Composto 663: ácido (S)-4-((2-(3,5-dimetil-1H-pirazol-1- il)etil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((4- fenilpiridin-2-il)amino)butanoico.

[001219] Composto 664: ácido (S)-4-((2-(3,5-dimetil-1H-pirazol-1- il)etil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((1-metil- 1H-indazol-3-il)amino)butanoico.

[001220] Composto 665: ácido (S)-4-((2-(3,5-dimetil-1H-pirazol-1- il)etil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((1-metil- 1H-indol-3-il)amino)butanoico.

[001221] Composto 666:ácido (R)-4-((2-metoxietil)(4-(5,6,7,8-tetra- hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-(quinazolin-4-ilamino)butanoico. Preparado de acordo com o Esquema A usando o Procedimento A com 2-metoxietan-1-amina, o Procedimento F com (R)-2-((terc- butoxicarbonil)amino)-4-oxobutanoato de metila, o Procedimento H com 4-cloroquinazolina e o Procedimento P. LCMS teórico m/z = 493,3. [M+H]+, encontrado 493,3.

[001222] Composto 667:ácido (S)-4-((2-metoxietil)(5-(5,6,7,8-tetra- hidro-1,8-naftiridin-2-il)pentil)amino)-2-(quinazolin-4-ilamino)butanoico. Preparado de acordo com o Esquema A usando o Procedimento A com 2-metoxietan-1-amina e ácido (S)-4-((2-metoxietil)(5-(5,6,7,8-tetra- hidro-1,8-naftiridin-2-il)pentil)amino)-2-(quinazolin-4-ilamino)butanoico, Procedimento H com 4-cloro-2-metilquinazolina e Procedimento P. LCMS teórico m/z = 507,3. [M+H]+, encontrado 507,3.

[001223] Composto 668: ácido (S)-4-((2-metoxietil)(4-(5,6,7,8-tetra- hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-(quinoxalin-2-ilamino)butanoico. Preparado de acordo com o Esquema A usando o Procedimento A com 2-metoxietan-1-amina, o Procedimento H com 2-cloroquinoxalina e o Procedimento P. LCMS teórico m/z = 493,3. [M+H]+, encontrado 493,3.

[001224] Composto 669: ácido (2S)-2-(quinazolin-4-ilamino)-4-((4- (5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)((tetra-hidrofurano-2- il)metil)amino)butanoico.

[001225] Composto 670: ácido (S)-2-((6-(1H-pirazol-1-il)pirimidin-4- il)amino)-4-((3-fluoropropil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico: Para uma mistura de ácido (S)-2-amino-4-((3- fluoropropil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico (140 mg, 344 μmol) em DMA (3 ml) foi adicionado 4-cloro-6-(1H-pirazol-1-il)pirimidina (68 mg, 378 μmol) e DIPEA (299 μl, 1,72 mmol) e a mistura resultante foi agitada a 70 °C durante 16 h e depois deixada a resfriar até a temperatura ambiente e depois ajustada a pH = 6 pela adição de 1 M de solução aq. de HCl e concen- trada in vacuo. O resíduo bruto foi purificado por HPLC prep. de fase reversa para fornecer o composto do título. LCMS (ESI+): m/z = 511,3 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 8,53 (d, J = 2,57 Hz, 1 H) 8,34 (s, 1 H) 7,78 (d, J = 1,10 Hz, 1 H) 7,20 (d, J = 7,34 Hz, 1 H) 7,00 (br s, 1 H) 6,54 (dd, J = 1,71, 2,69 Hz, 1 H) 6,42 (d, J = 7,34 Hz, 1 H) 4,90 (br s, 1 H) 4,58 (t, J = 5,07 Hz, 1 H) 4,43 - 4,49 (m, 1 H) 3,35 - 3,41 (m, 2 H) 2,80 - 3,19 (m, 6 H) 2,59 - 2,72 (m, 4 H) 1,94 - 2,31 (m, 4 H) 1,86 (q, J = 5,90 Hz, 2 H) 1,63 - 1,79 (m, 4 H).

[001226] Composto 671:ácido (S)-4-((3,3-difluoropropil)(4-(5,6,7,8- tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((2-(piridin-3-il)quinazolin-4- il)amino)butanoico: A uma solução de ácido (S)-2-amino-4-((3- fluoropropil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico (140 mg, 344 μmol) em DMA (3 ml) foi adicionado 4-cloro-2-(piridin-3-il)quinazolina (102 mg, 378 μmol) e DIPEA (299 μl, 1,72 mmol) e a mistura resultante foi agitada a 70 °C durante 16 h e depois concentrada in vacuo. O resíduo bruto foi purificado por HPLC prep. de fase reversa para fornecer o composto do título. LCMS (ESI+): m/z = 572,3 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 9,57 (dd, J = 0,73, 2,08 Hz, 1 H) 8,84 (td, J = 1,86, 8,01 Hz, 1 H) 8,63 (dd, J = 1,59, 4,89 Hz, 1 H) 8,14 (d, J = 7,70 Hz, 1 H) 7,77 - 7,90 (m, 2 H) 7,48 - 7,59 (m, 2 H) 7,16 (d, J = 7,34 Hz, 1 H) 6,36 (d, J = 7,34 Hz, 1 H) 4,90 - 4,93 (m, 1 H) 4,39 - 4,60 (m, 2 H) 3,23 - 3,32 (m, 3 H) 2,89 - 3,19 (m, 5 H) 2,55 - 2,66 (m, 4 H) 2,41 - 2,52 (m, 1 H) 2,27 - 2,39 (m, 1 H) 1,95 - 2,15 (m, 2 H) 1,71 - 1,85 (m, 6 H).

[001227] Composto 672: ácido (R)-2-((6-(dimetilamino)pirimidin-4- il)amino)-4-(((R)-2-metoxipropil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico. Da separação SFC quiral do exemplo 213. LCMS (ESI+): m/z = 500,3 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 7,98 (s, 1 H) 7,19 (d, J = 7,28 Hz, 1 H) 6,40 (d, J = 7,28 Hz, 1 H) 5,60 (s, 1 H) 4,22 (br s, 1 H) 3,75 (br d, J = 6,62 Hz, 1 H) 3,35 - 3,40 (m, 2 H) 3,33 (s, 3 H) 3,23 - 3,30 (m, 1 H) 3,07 - 3,16 (m, 3 H) 3,03 (s, 6 H) 2,93 - 3,01 (m, 2 H) 2,70 (t, J = 6,17 Hz, 2 H) 2,54 - 2,62 (m, 2 H) 2,22 - 2,34 (m, 1 H) 2,01 (br dd, J = 14,33, 5,07 Hz, 1 H) 1,87 (q, J = 5,84 Hz, 2 H) 1,72 (br s, 4 H) 1,19 (d, J = 5,95 Hz, 3 H).

[001228] Composto 673: ácido (S)-2-((6-(terc-butil)pirimidin-4- il)amino)-4-(((R)-2-metoxipropil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico. Da separação SFC quiral do Exemplo 210. LCMS (ESI+): m/z = 513,3 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 8,34 (s, 1 H) 7,21 (d, J = 7,28 Hz, 1 H) 6,61 (s, 1 H) 6,41 (d, J = 7,28 Hz, 1 H) 4,41 (br s, 1 H) 3,75 (br s, 1 H) 3,36 - 3,40 (m, 2 H) 3,33 (s, 3 H) 3,29 - 3,30 (m, 1 H) 2,90 - 3,19 (m, 5 H) 2,70 (t, J = 6,17 Hz, 2 H) 2,55 - 2,63 (m, 2 H) 2,22 - 2,35 (m, 1 H) 2,06 (br dd, J = 14,77, 5,51 Hz, 1 H) 1,87 (q, J = 5,95 Hz, 2 H) 1,73 (br s, 4 H) 1,27 (s, 9 H) 1,19 (d, J = 5,95 Hz, 3 H).

[001229] Composto 674: ácido (R)-4-(((R)-2-metoxipropil)(4-(5,6,7,8- tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((7-metil-7H-pirrol[2,3- d]pirimidin-4-il)amino)butanoico. Da separação SFC quiral do Exemplo 209. LCMS (ESI+): m/z = 510,3 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, Meta- nol-d4) δ ppm 8,19 (s, 1 H) 7,53 (d, J = 7,06 Hz, 1 H) 7,12 (d, J = 3,53 Hz, 1 H) 6,63 (d, J = 3,31 Hz, 1 H) 6,58 (d, J = 7,28 Hz, 1 H) 4,74 (br d, J = 6,39 Hz, 1 H) 3,90 (br s, 1 H) 3,79 (s, 3 H) 3,54 - 3,67 (m, 1 H) 3,47 (t, J = 5,51 Hz, 2 H) 3,38 (br s, 1 H) 3,37 (s, 3 H) 3,35 (s, 1 H) 3,27 (br d, J = 10,58 Hz, 1 H) 3,02 - 3,22 (m, 2 H) 2,69 - 2,85 (m, 4 H) 2,54 (br s, 1 H) 2,18 (br d, J = 18,74 Hz, 1 H) 2,04 (s, 1 H) 1,85 - 1,97 (m, 4 H) 1,78 (br s, 1 H) 1,25 (d, J = 5,95 Hz, 3 H). ESQUEMA 47, COMPOSTO 675:

[001230] Etapa 1: 4,4-difluoro-5-hidroxipentanoato de etila. A 0 °C, a uma solução de 2,2-difluoropentanodioato de dietila (1 g, 4,46 mmol) em THF/metanol (6/4 ml) foi adicionado boro-hidreto de sódio (253 mg, 6,7 mmol) em porções. Após a adição, a mistura foi deixada a agitar a 0 °C durante 30 min; em seguida, aquecido à temperatura ambiente e agitado 1 h. A reação foi extinta pela adição de solução de NH4Cl; extraída com acetato de etila (50 ml x 2). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura; seca com Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna para dar 4,4-difluoro-5-hidroxipentanoato de etila (800 mg). LCMS (ESI+): m/z = 182,08; [M+H]+ encontrado 183,4.

[001231] Etapa 2: 5-(benzilóxi)-4,4-difluoropentanoato de etila. A 0 °C, a uma solução em THF de 4,4-difluoro-5-hidroxipentanoato de etila (800 mg, 4,4 mmol) foi adicionado NaH (dispersão de 60% em óleo mineral, 264 mg, 6,6 mmol) e agitado durante 10 min. Foi adicio- nado brometo de benzila (6,6 mmol, 784 μl); aquecido lentamente até a temperatura ambiente e agitado por 1h. A reação foi extinta pela adição de solução de NH4Cl; extraída com acetato de etila (30 ml x 2). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura; seca com Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna para fornecer 5-(benzilóxi)-4,4- difluoropentanoato de etila (1,17 g, 97% de rendimento).

[001232] Etapa 3: 5-(benzilóxi)-4,4-difluoro-N-metóxi-N- metilpentanamida. A uma solução de 5-(benzilóxi)-4,4- difluoropentanoato de etila (1,17 g, 4,3 mmol) em metanol foi adicionada solução de NaOH (2 M, 4,3 ml) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada durante 2h. Foi acidificado com solução de HCl 1 N e extraído com DCM (20 ml x 3). A fase orgânica combinada foi seca com Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O produto bruto foi usado diretamente para a próxima etapa sem purificação adicional.

[001233] A uma mistura de ácido 5-(benzilóxi)-4,4-difluoropentanoico (720 mg, 2,95 mmol) em THF (10 ml) foi adicionado HATU (1,35 g, 3,53 mmol), DIEA (1,29 ml, 7,37 mmol), e cloridrato de N, O-dimetil- hidroxilamina (346 mg, 3,53 mmol), a mistura de reação foi agitada à RT durante 5 h. H2O (10 ml) foi adicionado à mistura; foi extraído com DCM (20 ml x 2). A fase orgânica combinada foi seca com Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna para dar 5-(benzilóxi)-4,4-difluoro-N-metóxi- N-metilpentanamida (300 mg). LCMS (ESI+): m/z = 287,13; [M+H]+ en-contrado 288,10.

[001234] Etapa 4: 6-(benzilóxi)-5,5-difluorohexan-2-ona. A 0 °C, a uma solução em THF de 5-(benzilóxi)-4,4-difluoro-N-metóxi-N- metilpentanamida (300 mg, 1,0 mmol) foi adicionado brometo de me- tilmagnésio em solução de THF (3 M, 0,7 ml, 2 mmol). Foi deixada a agitar a 0 °C durante 30 min. A reação foi extinta pela adição de solu ção de NH4Cl; extraída com acetato de etila (30 ml x 2). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura; seca com Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromato- grafia em coluna para fornecer 6-(benzilóxi)-5,5-difluorohexan-2-ona (200 mg).

[001235] Etapa 5: 2-(4-(benzilóxi)-3,3-difluorobutil)-1,8-naftiridina. A uma mistura de 6-(benzilóxi)-5,5-difluorohexan-2-ona (200 mg, 0,82 mmol) e 2-aminopiridina-3-carbaldeído (131 mg, 1,07 mmol) em EtOH (10 ml) foi adicionado L-prolina (48 mg, 0,41 mmol). A mistura foi reflu- xada a 85 °C durante 12 h. LCMS indicou que a reação foi concluída. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna (Hexanos/acetato de etila = 1/1 a 1:3) para fornecer 2-(4-(benzilóxi)-3,3-difluorobutil)-1,8-naftiridina (160 mg, 59 % de rendimento) como um sólido amarelo. LCMS (ESI+): m/z = 328,14; [M+H]+ encontrado 329,18.

[001236] Etapa 6: 2,2-difluoro-4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin- 2-il)butan-1-ol. Um frasco que contém 2-(4- (benzilóxi)-3,3- difluorobutil)-1,8-naftiridina (160 mg, 0,49 mmol) foi carregado com Pd(OH)2 (20% em peso no carbono, 15 mg) e depois diluída com MeOH (3 ml). O frasco foi evacuado e cheio com H2 durante 3 ciclos e, em seguida, agitada sob uma atmosfera de H2 durante 15 h. A mistura foi filtrada através de uma almofada de CELITE® e concentrada in vacuo para dar 2,2-difluoro-4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butan- 1-ol que foi usado sem purificação adicional. LCMS (ESI+): m/z = 242,12; [M+H]+ encontrado 243,024.

[001237] Etapa 7: 2,2-difluoro-4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin- 2-il)butanal. Para uma solução de 2,2-difluoro-4-(5,6,7,8-tetra-hidro- 1,8-naftiridin-2-il)butan-1-ol (35 mg, 145 μmol) em CH2CI2 (2 ml) à temperatura ambiente foi adicionado periodinano de Dess-Martin (64 g, 152 μmol) e a mistura resultante foi agitada durante mais 2 h à tem- peratura ambiente. Em seguida, 2-metoxietan-1-amina (17 mg, 219 μmol) foi adicionado seguido por triacetoxiboro-hidreto de sódio (77 mg, 364 μmol). A mistura de reação foi agitada à RT durante 15 h. A mistura de reação foi concentrada e purificada por cromatografia de fase reversa para fornecer 2,2-difluoro-N-(2-metoxietil)-4-(5,6,7,8-tetra- hidro-1,8-naftiridin-2-il)butan-1-amina. LCMS (ESI+): m/z = 299,18; [M+H]+ encontrado 300,833.

[001238] Etapa 8: (S)-2-(((benzilóxi)carbonil)amino)-4-((2,2-difluoro- 4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)(2- metoxietil)amino)butanoato de metila. A solução de reação de 2,2- difluoro-N-(2-metoxietil)-4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butan-1- amina (15 mg, 50 μmol), (S)-2-(((benzilóxi)carbonil)amino)-4- oxobutanoato de metila (4 mg, 60 μmol) e cianoboro-hidreto de sódio (4 mg, 60 μmol) em DCM/MeOH (1/0,5 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 12 h. A mistura de reação foi concentrada e purificada por cromatografia de fase reversa para fornecer (S)-2- (((benzilóxi)carbonil)amino)-4-((2,2-difluoro-4- (5,6,7,8 -tetra-hidro-1,8- naftiridin-2-il) butil) (2-metoxietil)amino)butanoato de metila. LCMS (ESI+): m/z = 548,28; [M+H]+ encontrado 549,337.

[001239] Etapa 9: ácido (S)-2-amino-4-((2,2-difluoro-4-(5,6,7,8- tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)(2-metoxietil)amino)butanoico. A uma solução de (S)-2-(((benzilóxi)carbonil)amino)-4-((2,2-difluoro-4- (5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)(2-metoxietil)amino)butanoato de metila (20 mg, 36 μmol) em 4:1:1 THF/MeOH/H2O (1,0 ml) foi adicionado LiOH (3 mg, 109 μmol) e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. A mistura foi então neutralizada com AcOH e purificada por HPLC de fase reversa preparativa para fornecer ácido (S)-2-(((benzilóxi)carbonil)amino)-4-((2,2-difluoro-4-(5,6,7,8-tetra- hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)(2-metoxietil)amino)butanoico. LCMS (ESI+): m/z = 534,27; [M+H]+ encontrado 535,184.

[001240] Um frasco que contém ácido (S)-2- (((benzilóxi)carbonil)amino)-4-((2,2-difluoro-4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8- naftiridin-2-il)butil)(2-metoxietil)amino)butanoico (14 mg, 26 μmol) em MeOH (1 ml) foi carregado com Pd(OH)2 (20% em peso em carbono, 1 mg). O frasco foi evacuado e cheio com H2 durante 3 ciclos e, em se-guida, agitada sob uma atmosfera de H2 durante 12 h. A mistura foi filtrada através de uma almofada de CELITE® e concentrada in vacuo para fornecer ácido (S)-2-amino-4-((2,2-difluoro-4-(5,6,7,8-tetra-hidro- 1,8-naftiridin-2-il)butil)(2-metoxietil)amino)butanoico. LCMS (ESI+): m/z = 400,23; [M+H]+ encontrado 401,067.

[001241] Etapa 10: ácido (S)-4-((2,2-difluoro-4-(5,6,7,8-tetra-hidro- 1,8-naftiridin-2-il)butil)(2-metoxietil)amino)-2-(quinazolin-4- ilamino)butanoico. Uma mistura de 4-cloroquinazolina (8 mg, 49 μmol), ácido (S)-2-amino-4-((2,2-difluoro-4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridina- 2-il)butil)(2-metoxietil)amino)butanoico (13 mg, 33 μmol) e DIEA (17 μl, 97 μmol) em iPrOH (1 ml) foi aquecido a 85 °C durante 15 h. A mistura foi então neutralizada com AcOH e purificada por HPLC de fase reversa preparativa para fornecer ácido (S)-4-((2,2-difluoro-4-(5,6,7,8-tetra- hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)(2-metoxietil)amino)-2-(quinazolin-4- ilamino)butanoico. LCMS (ESI+): m/z = 528,27; [M+H]+ encontrado 529,415. RMN de 1H (500 MHz, Metanol-d4) δ 8,83 (s, 1H), 8,52 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,12 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,85 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 7,57 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,61 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 5,32 (dd, J = 7,8, 5,0 Hz, 1H), 3,72 - 3,43 (m, 5H), 3,28 - 2,94 (m, 9H), 2,93 - 2,67 (m, 4H), 2,63 - 2,10 (m, 3H), 2,04 - 1,79 (m, 2H).

[001242] Composto 676: ácido (S)-2-((2-metil-2H-pirazol[4,3- d]pirimidin-7-il)amino)-4-((2-fenoxietil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8- naftiridin-2-il)butil)amino)butanoico: A uma mistura de ácido (S)-2- amino-4-((2-fenoxietil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico (100 mg, 234 μmol) em 4: 1 THF/H2O (2 ml) foi adicionado 7-cloro-2-metil-2H-pirazol[4,3-d]pirimidina (43 mg, 258 μmol) e NaHCO3 (59 mg, 703 μmol) e a mistura resultante foi aquecida a 70 °C durante 1 h e, em seguida, resfriada à temperatura ambiente e concentrado in vacuo. O resíduo bruto foi purificado por HPLC prep. para fornecer o composto do título. LCMS (ESI+): m/z = 559,3 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 8,28 - 8,65 (m, 2 H) 7,57 (d, J = 7,34 Hz, 1 H) 7,26 (br t, J = 7,95 Hz, 2 H) 6,87 - 7,09 (m, 3 H) 6,65 (d, J = 7,34 Hz, 1 H) 5,11 (br dd, J = 8,50, 5,07 Hz, 1 H) 4,41 (br d, J = 4,52 Hz, 2 H) 4,07 (s, 3 H) 3,37 - 3,86 (m, 8 H) 2,48 - 3,00 (m, 6 H) 1,69 - 2,17 (m, 6 H). ESQUEMA 48, COMPOSTO 677:

[001243] Etapa 1: ácido (S)-2-((4-bromopiridin-2-il)amino)-4-((2,2- difluoroetil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico: A uma mistura de ácido (S)-2-amino-4-((2,2- difluoroetil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico (200 mg, 540 μmol) e 4-bromo-2-fluoropiridina (105 mg, 594 μmol) em DMSO (4 ml) foi adicionado K2CO3 (373 mg, 2,70 mmol) e a mistura foi agitada a 100 °C durante 2 h e depois res-friada até a temperatura ambiente e concentrada in vacuo para fornecer o composto do título que foi utilizado sem purificação adicional. LCMS (ESI+): m/z = 526,2 (M+H)+.

[001244] Etapa 2: ácido (S)-4-((2,2-difluoroetil)(4-(5,6,7,8-tetra- hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-(piridin-2-ilamino)butanoico: A uma mistura de ácido (S)-2-((4-bromopiridin-2-il)amino)-4-((2,2- difluoroetil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico (200 mg, 380 μmol) em MeOH (4 ml) foi adici-onado 10% em peso de Pd/C (80 mg) e a mistura resultante foi agitada sob uma atmosfera de H2 durante 12 h e, em seguida, filtrada e con-centradain vacuo. O resíduo bruto foi purificado por HPLC prep. de fase reversa para fornecer o composto do título. LCMS (ESI+): m/z = 448,2 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 7,89 (dd, J = 5,14, 1,10 Hz, 1 H) 7,55 - 7,60 (m, 1 H) 7,40 (ddd, J = 8,62, 6,97, 1,90 Hz, 1 H) 7,30 (d, J = 7,34 Hz, 1 H) 6,50 - 6,57 (m, 1 H) 6,46 (dd, J = 10,51, 7,95 Hz, 2 H) 5,68 - 6,08 (m, 1 H) 4,25 (dd, J = 7,09, 4,89 Hz, 1 H) 3,33 - 3,39 (m, 2 H) 2,50 - 2,84 (m, 10 H) 2,03 - 2,14 (m, 1 H) 1,92 - 2,03 (m, 1 H) 1,81 - 1,91 (m, 2 H) 1,68 - 1,80 (m, 2 H) 1,58 - 1,59 (m, 1 H) 1,48 - 1,59 (m, 1 H).

[001245] Composto 678: ácido (S)-4-((2-(dimetilamino)-2-oxoetil)(4- (5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((2-metil-2H- pirazol[4,3-d]pirimidin-7-il)amino)butanoico. Para uma mistura de ácido (S)-2-amino-4-((2-(dimetilamino)-2-oxoetil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8- naftiridin-2-il)butil)amino)butanoico (103 mg, 264 umol) e 7-cloro-2- metil-2H-pirazol[4,3-d]pirimidina (49 mg, 291 umol) em THF (2 ml) foi adicionado NaHCO3 (111 mg, 1,32 mmol) e a mistura resultante foi aquecida a 70 °C durante 1 hora e depois resfriada à temperatura am-biente e concentrada in vacuo. O resíduo bruto foi purificado por HPLC prep. para fornecer o composto do título. LCMS (ESI+): m/z = 524,3

[001246] Composto 679: ácido (S)-4-(((R) -2-metoxipropil) (4- (5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((2-metil-2H- pirazol[4,3-d] pirimidin-7-il)amino)butanoico: Para uma mistura de clo- ridrato de ácido (S)-2-amino-4-(((R)-2-metoxipropil)(4-(5,6,7,8-tetra- hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)butanoico (100 mg, 231 μmol) e 7- cloro-2-metil-2H-pirazol[4,3-d]pirimidina (43 mg, 254 μmol) em THF (2 ml) e H2O (0,5 ml) foi adicionado NaHCO3 (97 mg, 1,15 mmol) e a mistura resultante foi aquecida a 70 °C durante 1 h, resfriado à temperatu- ra ambiente, ajustado a pH = 6 pela adição de 1 M de solução aq. de HCl e depois concentrada in vacuo. O resíduo bruto foi purificado por HPLC prep. para fornecer o composto do título. LCMS (ESI+): m/z = 529,2 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 8,63 (br s, 1 H) 8,50 (s, 1 H) 7,59 (d, J = 7,34 Hz, 1 H) 6,67 (d, J = 7,34 Hz, 1 H) 5,15 - 5,35 (m, 1 H) 5,08 (br dd, J = 8,38, 5,32 Hz, 1 H) 4,10 (s, 3 H) 3,54 - 3,75 (m, 6 H) 3,49 - 3,53 (m, 2 H) 3,41 (s, 5 H) 2,77 - 2,85 (m, 4 H) 2,53 - 2,74 (m, 2 H) 1,79 - 1,99 (m, 6 H).

[001247] Composto 680: ácido (S)-4-((2-fluoro-3-hidróxi-2- (hidroximetil)propil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)- 2-(quinazolin-4-ilamino)butanoico. Uma solução de ácido (S)-4-(((3- fluorooxetan-3-il)metil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)-2-(quinazolin-4-ilamino)butanoico (5 mg) em água (1 ml) foi adicionado ácido sulfúrico (0,1 ml). A mistura de reação foi agitada a 80 °C durante 6 h. O produto em bruto foi purificado por cromatogra- fia de fase reversa para fornecer ácido (S)-4-((2-fluoro-3-hidróxi-2- (hidroximetil)propil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)- 2-(quinazolin-4-ilamino)butanoico como um sal de TFA. LCMS teórico m/z = 541,3; [M+H]+ encontrado 541,24. RMN de 1H (500 MHz, Meta- nol-d4) δ 8,84 (s, 1H), 8,50 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,13 (ddd, J = 8,4, 7,2, 1,2 Hz, 1H), 7,93 - 7,80 (m, 2H), 7,58 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 6,62 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 5,40 - 5,23 (m, 1H), 3,92 - 3,63 (m, 6H), 3,63 - 3,41 (m, 3H), 2,95 - 2,62 (m, 8H), 2,41 (s, 1H), 2,06 - 1,66 (m, 9H).

[001248] Composto 681: ácido (S)-4-((3-hidroxipropil)(4-(5,6,7,8- tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-(quinazolin-4- ilamino)butanoico. Preparado de acordo com o Esquema A usando o Procedimento A com 3-aminopropan-1-ol, o Procedimento H com 4- cloroquinazolina e o Procedimento P. LCMS teórico m/z = 493,3. [M+H]+, encontrado 493,2. ESQUEMA 49, COMPOSTO 682:

[001249] Etapa 1: ácido (S)-2-((5-bromopirimidin-4-il)amino)-4-((2-(4- fluorofenóxi)etil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico: A uma mistura de cloridrato de ácido (S)-2- amino-4-((2-(4-fluorofenóxi)etil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico (150 mg, 312 μmol) em 4:1 THF/H2O (3 ml) foi adicionado 5-bromo-4-cloropirimidina (66 mg, 343 μmol) e NaHCOβ (79 mg, 936 μmol) e a mistura resultante foi aquecida a 70°C por 2 h e de-pois resfriada à temperatura ambiente e concentrada in vacuo para fornecer o composto do título que foi usado sem mais purificação. LCMS (ESI+): m/z = 614,9 (M+H)+.

[001250] Etapa 2: ácido (S)-4-((2-(4-fluorofenóxi)etil)(4-(5,6,7,8-tetra- hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-(pirimidin-4-ilamino)butanoico: A uma mistura de ácido (S)-2-((5-bromopirimidin-4-il)amino)-4-((2-(4- fluorofenóxi)etil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico (188 mg, 312 μmol) em MeOH (20 ml) foi adi-cionado 10% em peso de Pd/C (200 mg) e a mistura resultante foi agi-tada sob uma atmosfera de H2 durante 12 h e, em seguida, filtrada e concentrada in vacuo. O resíduo em bruto foi purificado por coluna de HPLC prep. de fase reversa para gerar o composto do título. LCMS (ESI+): m/z = 523,2 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 8,30 (s, 1 H) 7,90 (br s, 1 H) 7,29 (d, J = 7,02 Hz, 1 H) 6,90 - 7,01 (m, 2 H) 6,81 - 6,89 (m, 2 H) 6,46 (d, J = 7,45 Hz, 2 H) 4,49 (br s, 1 H) 4,15 (t, J = 5,26 Hz, 2 H) 3,34 - 3,41 (m, 2 H) 2,82 - 3,30 (m, 6 H) 2,59 - 2,80 (m, 4 H) 2,24 (br d, J = 5,26 Hz, 1 H) 2,00 - 2,12 (m, 1 H) 1,66 - 1,96 (m, 6 H).

[001251] Composto 683: ácido (R)-4-(((R)-2-metoxipropil)(4-(5,6,7,8- tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((6-fenilpirazin-2- il)amino)butanoico. Da separação SFC quiral do exemplo 224. LCMS (ESI+): m/z = 533,3 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 14,42 (br s, 1 H) 9,87 - 10,12 (m, 1 H) 8,40 (s, 1 H) 8,15 (br s, 1 H) 8,01 - 8,10 (m, 3 H) 7,91 (br s, 1 H) 7,60 (br d, J = 6,84 Hz, 1 H) 7,40 - 7,53 (m, 3 H) 6,57 - 6,65 (m, 1 H) 4,53 (br s, 1 H) 3,84 (br s, 1 H) 3,42 (br s, 2 H) 3,28 (br s, 2 H) 3,25 (d, J = 3,09 Hz, 3 H) 3,17 (br s, 4 H) 2,71 (br d, J = 6,39 Hz, 4 H) 2,15 - 2,41 (m, 2 H) 1,64 - 1,86 (m, 6 H) 1,09 (br dd, J = 8,27, 6,28 Hz, 3 H).

[001252] Composto 684: ácido (S)-4-((2-(2-oxopirrolidin-1-il)etil)(4- (5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-(quinazolin-4- ilamino)butanoico. Preparado de acordo com o Esquema B usando o Procedimento F com 1-(2-aminoetil)pirrolidin-2-ona, o Procedimento H com 4-cloroquinazolina e o Procedimento P. LCMS teórico m/z = 546,3. [M+H]+, encontrado 546,3.

[001253] Composto 685: ácido (S)-2-((3-cianopirazin-2-il)amino)-4- (ciclopropil(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico: A uma mistura de ácido (2S)-2-amino-4- [ciclopropil-[4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil]amino]butanoico (150 mg, 433 μmol) em i- PrOH (3 ml) foi adici-onado 3-cloropirazina-2-carbonitrila (66 mg, 476 μmol) e DIPEA (377 μl, 2,16 mmol) e a mistura resultante foi aquecida a 70 °C durante 1 h, resfriada à temperatura ambiente e, em seguida, concentrada in vacuo. O resíduo bruto foi purificado por HPLC prep. para fornecer o composto do título. LCMS (ESI+): m/z = 450,2 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, Metanol-d4): δ ppm 8,24 (d, J = 2,43 Hz, 1 H) 7,85 (d, J = 2,43 Hz, 1 H) 7,35 (d, J = 7,28 Hz, 1 H) 6,48 (d, J = 7,50 Hz, 1 H) 6,39 (d, J = 7,06 Hz, 1 H) 4,50 (t, J = 5,29 Hz, 1 H) 3,33 - 3,46 (m, 2 H) 3,00 - 3,17 (m, 1 H) 2,53 - 2,95 (m, 7 H) 2,29 - 2,42 (m, 1 H) 2,15 (dq, J = 14,72, 5,02 Hz, 1 H) 1,58 - 2,00 (m, 7 H) 0,54 - 0,79 (m, 4 H).

[001254] Composto 686: ácido (S)-2-((3-cianopirazin-2-il)amino)-4- ((2-(4-fluorofenóxi)etil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico: A uma mistura de cloridrato de ácido (S)-2- amino-4-((2-(4-fluorofenóxi)etil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico (150 mg, 337 μmol) em i-PrOH (3 ml) foi adici-onado 3-cloropirazina-2-carbonitrila (52 mg, 371 μmol) e DIPEA (294 μl, 1,69 mmol) e a mistura resultante foi aquecida a 70 °C durante 1 h, resfriada à temperatura ambiente e depois concentrada in vacuo. O resíduo bruto foi purificado por HPLC prep. para fornecer o composto do título. LCMS (ESI+): m/z = 548,2 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 8,18 (d, J = 2,43 Hz, 1 H) 7,81 (d, J = 2,43 Hz, 1 H) 7,31 (d, J = 7,28 Hz, 1 H) 6,78 - 7,01 (m, 4 H) 6,46 (d, J = 7,28 Hz, 1 H) 4,52 (t, J = 5,51 Hz, 1 H) 4,09 - 4,32 (m, 2 H) 3,33 - 3,44 (m, 2 H)) 2,76 - 3,29 (m, 6 H) 2,52 - 2,74 (m, 4 H) 2,23 - 2,42 (m, 1 H) 2,15 (dq, J = 14,75, 4,86 Hz, 1 H) 1,67 - 1,91 (m, 6 H)) ESQUEMA 50, COMPOSTO 687:

[001255] Etapa 1: 4-((2-acetamidoetil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8- naftiridin-2-il)butil)amino)-2-(benzo[d]tiazol-2-ilamino)butanoato de (S)- terc-butila: A uma mistura de 4-((2-acetamidoetil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro- 1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-aminobutanoato de (S)-terc-butila (150 mg, 335 μmol) e 2-clorobenzo[d]tiazol (47 mg, 279 μmol) em t-AmOH (3 ml) foi adicionado t-BuONa 2,0 M em THF (279 μl, 558 μmol), em seguida, t-BuXphos Pd G3 (22 mg, 28 μmol) e a mistura resultante foi aquecida a 100 °C durante 15 h, resfriada à temperatura ambiente e, em seguida, concentrada in vacuo para fornecer o composto do título que foi usado sem purificação adicional. LCMS (ESI+): m/z = 581,4 (M+H)+.

[001256] Etapa 2: ácido (S)-4-((2-acetamidoetil)(4-(5,6,7,8-tetra- hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-(benzo[d]tiazol-2- ilamino)butanoico: 4-((2-acetamidoetil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8- naftiridin-2-il)butil)amino)-2-(benzo[d]tiazol-2-ilamino)butanoato de (S)- terc-butila (200 mg, 332 μmol) foi retomado em 5:1 DCM/TFA (2 ml) e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 5 h e depois concentrado in vacuo. O resíduo bruto foi purificado por HPLC prep. de fase reversa para fornecer o composto do título. LCMS (ESI+): m/z = 525,2 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,17 (br d, J = 5,62 Hz, 1 H) 7,75 (br t, J = 5,14 Hz, 1 H) 7,66 (d, J = 7,70 Hz, 1 H) 7,36 (d, J = 7,95 Hz, 1 H) 7,21 (t, J = 7,58 Hz, 1 H) 6,96 - 7,08 (m, 2 H) 6,72 (br s, 1 H) 6,24 (d, J = 7,21 Hz, 1 H) 4,38 (br d, J = 5,14 Hz, 1 H) 3,20 - 3,28 (m, 2 H) 3,06 - 3,18 (m, 2 H) 2,51 - 2,78 (m, 8 H) 2,41 (br t, J = 7,34 Hz, 2 H) 1,86 - 2,07 (m, 2 H) 1,68 - 1,83 (m, 5 H) 1,49 - 1,61 (m, 2 H) 1,35 - 1,47 (m, 2 H).

[001257] Composto 688: ácido (S)-2-((1-metil-1H-pirazol[3,4- d]pirimidin-4-il)amino)-4-((4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)(2-(2,2,2-trifluoroetóxi)etil)amino)butanoico: A uma mistura de ácido (S)-2-amino-4-((4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)(2- (2,2,2-trifluoroetóxi)etil)amino)butanoico (140 mg, 259 μmol) em THF (4 ml) e H2O (1 ml) foi adicionado 4-cloro-1H-pirazol[3,4-d]pirimidina (44 mg, 259 μmol) e NaHCO3 (109 mg, 1,29 mmol)) e a resultante a mistura foi aquecida a 70 °C durante 1 h, resfriada à temperatura ambiente e, em seguida, concentrada in vacuo. O resíduo bruto foi purificado por HPLC prep. para fornecer o composto do título. LCMS (ESI+): m/z = 565,2 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,36 (br d, J = 7,21 Hz, 1 H) 8,23 (s, 1 H) 8,18 (s, 1 H) 6,99 (d, J = 7,34 Hz, 1 H) 6,41 (br s, 1 H) 6,17 (d, J = 7,34 Hz, 1 H) 4,73 (br d, J = 5,26 Hz, 1 H) 3,98 (qd, J = 9,41, 1,71 Hz, 2 H) 3,89 (s, 3 H) 3,63 (br t, J = 5,81 Hz, 2 H) 3,22 (br t, J = 5,20 Hz, 2 H) 2,55 - 2,75 (m, 7 H) 2,42 - 2,48 (m, 1 H)) 2,34 (br t, J = 7,46 Hz, 2 H) 1,97 - 2,10 (m, 1 H) 1,87 (br d, J = 5,87 Hz, 1 H) 1,73 (q, J = 5,69 Hz, 2 H) 1,46 - 1,56 (m, 2 H) 1,37 (br d, J = 7,09 Hz, 2 H).

[001258] Composto 689: ácido (S)-2-((5-ciclopropilpirimidin-2- il)amino)-4-((2-(2,2-difluoroetóxi) etil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8- naftiridin-2-il)butil)amino)butanoico: A uma mistura de ácido (S)-2- amino-4-((2-(2,2-difluoroetóxi)etil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico (150 mg, 362 ol) em THF (1 ml) e H2O (0,25 ml) foi adicionado NaHCO3 (91 mg, 1,09 mmol) então 5-ciclopropil-2- fluoropirimidina (100 mg, 724 μmol) e a mistura resultante foi aquecida a 70 °C durante 1 h, resfriada à temperatura ambiente, ajustada a pH = 6 pela adição de 1 M de solução aq. de HCl e depois concentrada in vacuo. O resíduo bruto foi purificado por HPLC prep. para fornecer o composto do título. LCMS (ESI+): m/z = 533,3 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 8,54 (br s, 2 H) 7,60 (d, J = 7,28 Hz, 1 H) 6,66 (d, J = 7,50 Hz, 1 H) 5,85 - 6,20 (m, 1 H) 4,82 - 4,87 (m, 1 H) 3,93 - 4,01 (m, 2 H) 3,79 (td, J = 14,77, 3,53 Hz, 2 H) 3,40 - 3,57 (m, 6 H) 3,32 - 3,40 (m, 2 H) 2,76 - 2,85 (m, 4 H) 2,32 - 2,65 (m, 2 H) 1,74 - 2,03 (m, 7 H) 1,04 - 1,12 (m, 2 H) 0,78 - 0,85 (m, 2 H).

[001259] Composto 690: ácido (S)-4-((2-(2,2-difluoroetóxi)etil)(4- (5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((6-fenilpirimidin-4- il)amino)butanoico: A uma mistura de ácido (S)-2-amino-4-((2-(2,2- difluoroetóxi)etil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico (150 mg, 362 ol) em THF (1 ml) e H2O (0,25 ml) foi adicionado NaHCO3 (91 mg, 1,09 mmol) então 4-cloro-6- fenilpirimidina (138 mg, 724 μmol) e a mistura resultante foi aquecida a 70 °C durante 2 h, resfriada à temperatura ambiente, ajustada a pH = 6 pela adição de 1 M de solução aq. de HCl e depois concentrada in vacuo. O resíduo bruto foi purificado por HPLC prep. de fase reversa para fornecer o composto do título. LCMS (ESI+): m/z = 569,3 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 8,81 (s, 1H) 7,87 (d, J = 7,50 Hz, 2 H) 7,54 - 7,77 (m, 4 H) 7,29 (s, 1 H) 6,66 (d, J = 7,50 Hz, 1 H) 5,86 - 6,19 (m, 1 H) 5,09 (br s, 1 H) 3,98 (br s, 2 H) 3,79 (td, J = 14,72, 3,42 Hz, 2 H) 3,41 - 3,62 (m, 6 H) 3,34 (br d, J = 7,94 Hz, 2 H) 2,75 - 2,86 (m, 4 H) 2,35 - 2,66 (m, 2 H) 1,74 - 2,00 (m, 6 H). ESQUEMA 51, COMPOSTO 691:

[001260] Etapa 1: ácido (S)-2-((5-bromopirimidin-4-il)amino)-4-((2- (2,2-difluoroetóxi)etil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico: A uma mistura de 5-bromo-4-cloro-pirimidina (77 mg, 398 μmol) e ácido (S)-2-amino-4-((2-(2,2-difluoroetóxi)etil)(4- (5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)butanoico (150 mg, 362 μmol) em THF (2 ml), H2O (0,5 ml) foi adicionado NaHCO3 (152 mg, 1,81 mmol) e a mistura resultante foi aquecida a 70 °C durante 2 h, resfriada até a temperatura ambiente, e depois concentrada in vacuo para se obter o composto do título que foi usado sem purificação adicional. LCMS (ESI+): m/z = 571,3 (M+H)+.

[001261] Etapa 2: ácido (S)-4-((2-(2,2-difluoroetóxi)etil)(4-(5,6,7,8- tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((5-fenilpirimidin-4- il)amino)butanoico. Para uma mistura de ácido fenilborônico (38 mg, 315 μmol) e ácido (S)-2-((5-bromopirimidin-4-il)amino)-4-((2-(2,2- difluoroetóxi)etil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico (150 mg, 262 μmol) em dioxano (1 ml) e H2O (0,25 ml) foi adicionou-se Pd(dppf)Ch (19 mg, 26 μmol) e K2CO3 (73 mg, 525 μmol) e a mistura resultante foi aquecida a 70 °C durante 2 h, resfriada até a temperatura ambiente, e depois concentrada in vacuo. O resíduo bruto foi purificado por HPLC prep. de fase reversa para fornecer o composto do título. LCMS (ESI+): m/z = 569,2 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,46 (s, 1 H) 8,01 (s, 1 H) 7,40 - 7,57 (m, 5 H) 7,01 - 7,09 (m, 2 H) 6,47 (br s, 1 H) 5,90 - 6,31 (m, 2 H) 4,34 (br d, J = 4,89 Hz, 1 H) 3,63 (td, J = 15,22, 3,79 Hz, 2 H) 3,55 (br t, J = 5,38 Hz, 2 H) 3,18 - 3,27 (m, 2 H) 2,53 - 2,93 (m, 8 H) 2,40 (t, J = 7,46 Hz, 2 H) 1,89 - 2,02 (m, 2 H) 1,68 - 1,78 (m, 2 H)) 1,22 - 1,58 (m, 4 H).

[001262] Composto 692: ácido (S)-4-((2-(2,2-difluoroetóxi)etil)(4- (5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((2-(piridin-3- il)quinazolin-4-il)amino)butanoico: A uma mistura de ácido (S)-2- amino-4-((2-(2,2-difluoroetóxi)etil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico (150 mg, 362 μmol) e 4-cloro-2-(3- piridil)quinazolina (96 mg, 398 μmol) em DMA (4 ml) foi adicionado DI-PEA (315 μl, 1,81 mmol) e a mistura resultante foi aquecida a 70 °C durante 12 h, resfriada à temperatura ambiente e, em seguida, con-centrada in vacuo. O resíduo bruto foi purificado por HPLC prep. de fase reversa para fornecer o composto do título. LCMS (ESI+): m/z = 620,3 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 9,56 (d, J = 1,54 Hz, 1 H) 8,84 (dt, J = 8,10, 1,79 Hz, 1 H) 8,62 (dd, J = 4,96, 1,65 Hz, 1 H) 8,11 (d, J = 8,38 Hz, 1 H) 7,75 - 7,91 (m, 2 H) 7,46 - 7,58 (m, 2 H) 7,15 (d, J = 7,28 Hz, 1 H) 6,29 - 6,38 (m, 1 H) 5,68 - 6,03 (m, 1 H) 4,91 - 4,93 (m, 1 H) 3,83 (t, J = 5,07 Hz, 2 H) 3,58 - 3,69 (m, 1 H) 3,63 (td, J = 14,55, 3,75 Hz, 1 H) 3,33 - 3,40 (m, 1 H) 3,17 - 3,28 (m, 1 H) 3,02 - 3,15 (m, 1 H) 3,07 (br s, 1 H) 3,01 - 3,28 (m, 1 H)) 2,88 - 2,99 (m, 1 H) 2,51 - 2,64 (m, 4 H) 2,37 - 2,50 (m, 1 H) 2,25 - 2,37 (m, 1 H) 1,61 - 1,86 (m, 6 H).

[001263] Composto 693: ácido (S)-2-((6-(1H-pirazol-1-il)pirimidin-4- il)amino)-4-((2-(2,2-difluoroetóxi)etil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8- naftiridin-2-il)butil)amino)butanoico: A uma mistura de cloridrato de ácido (S)-2-amino-4-((2-(2,2-difluoroetóxi)etil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro- 1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)butanoico (150 mg, 333 μmol) e 4-cloro-6- (1H-pirazol-1-il)pirimidina (66 mg, 366 μmol) em DMA (4 ml) foi adicio-nado DIPEA (290 μl, 1,66 mmol) e a mistura resultante foi aquecida a 70 °C durante 12 h, resfriada à temperatura ambiente, e depois concentrada in vacuo. O resíduo bruto foi purificado por HPLC prep. de fase reversa para fornecer o composto do título. LCMS (ESI+): m/z = 559,3 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 8,50 (d, J = 2,43 Hz, 1 H) 8,31 (br s, 1 H) 7,74 (s, 1 H) 7,13 - 7,24 (m, 1 H) 6,94 (s, 1 H) 6,51 (d, J = 2,21 Hz, 1 H) 6,42 (d, J = 7,28 Hz, 1 H) 5,77 - 6,13 (m, 1 H) 4,50 (br s, 1 H) 3,77 - 3,87 (m, 2 H) 3,63 - 3,75 (m, 2 H) 3,33 - 3,43 (m, 2 H) 3,15 (br d, J = 9,48 Hz, 2 H) 2,83 - 3,07 (m, 4 H) 2,56 - 2,73 (m, 4 H) 2,18 - 2,31 (m, 1 H) 2,03 - 2,16 (m, 1 H) 1,64 - 1,91 (m, 6 H). ESQUEMA 52, COMPOSTO 694:

[001264] Etapa 1: ácido (S)-2-((5-bromopirimidin-4-il)amino)-4-((2- (2,2-difluoroetóxi)etil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico: A uma mistura de 5-bromo-4-cloro-pirimidina (77,00 mg, 398,08 μmol, 1,1 eq) e ácido (S)-2-amino-4-((2-(2,2- difluoroetóxi)etil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico (150 mg, 362 ol) em THF (2 ml), H2O (0,5 ml) foi adicionado NaHCO3 (152 mg, 1,81 mmol) e a mistura resultante foi aquecida a 70°C durante 2 h, resfriada até a temperatura ambiente, e depois concentrada in vacuo para se forneça o composto do título que foi usado sem purificação adicional. LCMS (ESI+): m/z = 571,3 (M+H)+.

[001265] Etapa 2: ácido (S)-4-((2-(2,2-difluoroetóxi)etil)(4-(5,6,7,8- tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-(pirimidin-4- ilamino)butanoico: A uma mistura de ácido (S)-2-((5-bromopirimidin-4- il)amino)-4-((2-(2,2-difluoroetóxi)etil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8- naftiridin-2-il)butil)amino)butanoico (150 mg, 262 μmol) em MeOH (3 ml) foi adicionado 10% em peso de Pd/C (50 mg) e a mistura resultante foi agitada sob uma atmosfera de H2 durante 5 h e depois filtrada e concentrada in vacuo. O resíduo bruto foi purificado por HPLC prep. de fase reversa para fornecer o composto do título. LCMS (ESI+): m/z = 493,1 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,37 (s, 1 H) 8,02 (br d, J = 5,62 Hz, 1 H) 7,51 (br s, 1 H) 7,02 (d, J = 7,21 Hz, 1 H) 6,57 (br s, 1 H) 6,39 (br s, 1 H) 5,91 - 6,29 (m, 2 H) 4,38 (br s, 1 H) 3,62 - 3,69 (m, 2 H) 3,56 - 3,60 (m, 2 H) 3,23 (br t, J = 5,38 Hz, 2 H) 2,52 - 2,78 (m, 8 H) 2,39 (t, J = 7,46 Hz, 2 H) 1,87 - 1,99 (m, 1 H) 1,68 - 1,83 (m, 3 H) 1,47 - 1,61 (m, 2 H) 1,33 - 1,46 (m, 1 H) 1,33 - 1,46 (m, 1 H). ESQUEMA 53, COMPOSTO 695:

[001266] Etapa 1: ácido (S)-4-(((S)-2-fluoro-3-metoxipropil)(4- (5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((2-metoxipirimidin- 4-il)amino)butanoico: A uma mistura de 2-amino-4-(((S)-2-fluoro-3- metoxipropil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoato de (S)-terc-butila (150 mg, 331 μmol) e 4- cloro-2-metóxi-pirimidina (40 mg, 276 μmol) em t-AmOH (3 ml), em seguida, foi adicionado t-BuONa 2,0 M em THF (276 μl, 552 μmol) e t- BuXPhos-Pd-G3 (22 mg, 28 μmol) e a mistura resultante foi aquecida até 100 °C durante 15 h, resfriada à temperatura ambiente e, em seguida, concentrada in vacuo para fornecer o composto do título que foi usado sem purificação adicional. LCMS (ESI+): m/z = 561,5 (M+H)+.

[001267] Etapa 2: ácido (S)-4-(((S)-2-fluoro-3-metoxipropil)(4- (5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((2-metoxipirimidin- 4-il)amino)butanoico: 4-(((S)-2-fluoro-3-metoxipropil)(4-(5,6,7,8-tetra- hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((2-metoxipirimidin-4- il)amino)butanoato de (S)-terc-butila (200 mg, 357 μmol) foi absorvido em 3:1 DCM/TFA (2 ml) e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 5 h e depois concentrada in vacuo. O resíduo bruto foi purificado por HPLC prep. de fase reversa para fornecer o composto do título. LCMS (ESI+): m/z = 505,3 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 14,33 (br s, 1 H) 11,23 (br s, 1 H) 10,10 (br d, J = 18,58 Hz, 1 H) 8,12 (br s, 1 H) 8,02 (d, J = 6,85 Hz, 1 H) 7,61 (d, J = 7,34 Hz, 1 H) 6,56 - 6,79 (m, 2 H) 5,20 - 5,51 (m, 1 H) 4,58 - 4,82 (m, 1 H) 4,01 (s, 3 H) 3,34 - 3,65 (m, 8 H) 3,31 (s, 3 H) 3,21 (br s, 2 H) 2,64 - 2,79 (m, 4 H) 2,41 (br d, J = 12,10 Hz, 1 H) 2,20 - 2,34 (m, 1 H) 1,63 - 1,85 (m, 6 H). ESQUEMA 54, COMPOSTO 696:

[001268] Etapa 1: ácido (S)-4-(((S)-2-fluoro-3-metoxipropil)(4- (5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((2-metoxipirimidin- 4-il)amino)butanoico: A uma mistura de 2-amino-4-(((S)-2-fluoro-3- metoxipropil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoato de (S)-terc-butila (150 mg, 331 μmol) e 6- cloro-N,N-dimetilpirimidin-4-amina (44 mg, 276 μmol) em t-AmOH (3 ml) foi adicionado t-BuONa 2,0 M em THF (276 μl, 552 μmol) e t- BuXPhos Pd G3 (22 mg, 28 μmol) e a mistura resultante foi aquecida a 100 °C durante 2,5 h, resfriada à temperatura ambiente e, em seguida, concentrada in vacuo para fornecer o composto do título que foi usado sem purificação adicional. LCMS (ESI+): m/z = 574,5 (M+H)+.

[001269] Etapa 2: ácido (S)-2-((6-(dimetilamino)pirimidin-4-il)amino)- 4-(((S)-2-fluoro-3-metoxipropil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico: 2-((6-(dimetilamino)pirimidin-4-il)amino)-4- (((S)-2-fluoro-3-metoxipropil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoato de (S)-terc-butila (200 mg, 349 μmol) foi reto-mada em DCM/TFA 3: 1 (2 ml) e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por 16 h e, em seguida, concentrada in vacuo. O resíduo bruto foi purificado por HPLC prep. de fase reversa para fornecer o composto do título. LCMS (ESI+): m/z = 518,3 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 14,07 - 14,49 (m, 1 H) 12,99 - 13,76 (m, 1 H) 11,24 (br s, 1 H) 8,44 - 8,99 (m, 1 H) 8,48 (br d, J = 18,46 Hz, 1 H) 8,33 (s, 1 H) 8,10 (br s, 1 H) 7,60 (d, J = 7,34 Hz, 1 H) 6,64 (d, J = 7,34 Hz, 1 H) 5,87 (br s, 1 H) 5,25 - 5,49 (m, 1 H) 4,71 (br s, 1 H) 3,34 - 3,64 (m, 7 H) 3,31 (s, 3 H) 3,19 (br d, J = 3,55 Hz, 3 H) 3,12 (br s, 6 H) 2,64 - 2,79 (m, 4 H) 2,31 - 2,45 (m, 1 H) 2,21 (br s, 1 H) 1,64 - 1,87 (m, 6 H). ESQUEMA 55, COMPOSTO 697:

[001270] Etapa 1: 2-((6-(terc-butil)pirimidin-4-il)amino)-4-(((S)-2- fluoro-3-metoxipropil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoato de (S)-terc-butila: A uma mistura de 2-amino- 4-(((S)-2-fluoro-3-metoxipropil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoato de (S)-terc-butila (150 mg, 331 μmol) e 4-(terc- butil)-6-cloropirimidina (47 mg, 276 μmol) em t-AmOH (3 ml) foi adicio-nado t-BuONa 2,0 M em THF (276 μl, 552 μmol), em seguida, t- BuXPhos Pd G3 (22 mg, 28 μmol) e a mistura resultante foi aquecida a 100 °C durante 2,5 h, resfriada à temperatura ambiente e, em seguida, concentrada in vacuo para fornecer o composto do título que foi usado sem purificação adicional. LCMS (ESI+): m/z = 587,3 (M+H)+.

[001271] Etapa 2: ácido (S)-2-((6-(terc-butil)pirimidin-4-il)amino)-4- (((S)-2-fluoro-3-metoxipropil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico: 2-((6-(terc-butil)pirimidin-4-il)amino)-4-(((S)-2- fluoro-3-metoxipropil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino) butanoato de (S)-terc-butila (200 mg, 341 μmol) foi retomado em 3:1 DCM/TFA (2 ml) e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h e, em seguida, concentrada in vacuo. O resíduo bruto foi purificado por HPLC prep. de fase reversa para for- necer o composto do título. LCMS (ESI+): m/z = 531,3 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 14,07 - 14,49 (m, 1 H) 12,99 - 13,76 (m, 1 H) 11,24 (br s, 1 H) 8,44 - 8,99 (m, 1 H) 8,48 (br d, J = 18,46 Hz, 1 H) 8,33 (s, 1 H) 8,10 (br s, 1 H) 7,60 (d, J = 7,34 Hz, 1 H) 6,64 (d, J = 7,34 Hz, 1 H) 5,87 (br s, 1 H) 5,25 - 5,49 (m, 1 H) 4,71 (br s, 1 H) 3,34 - 3,64 (m, 7 H) 3,31 (s, 3 H) 3,19 (br d, J = 3,55 Hz, 3 H) 3,12 (br s, 6 H) 2,64 - 2,79 (m, 4 H) 2,31 - 2,45 (m, 1 H) 2,21 (br s, 1 H) 1,64 - 1,87 (m, 6 H). ESQUEMA 56, COMPOSTO 698:

[001272] Etapa 1: 4-(((S)-2-fluoro-3-metoxipropil)(4-(5,6,7,8-tetra- hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((2-fenilpirimidin-4- il)amino)butanoato de (S)-terc-butila: A uma mistura de 2-amino-4- (((S)-2-fluoro-3-metoxipropil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoato de (S)-terc-butila (150 mg, 331 μmol) e 4- cloro-2-fenilpirimidina (53 mg, 276 μmol) em t-AmOH (3 ml) foi adicionado t-BuONa 2,0 M em THF (276 μl, 552 μmol), em seguida, t- BuXPhos Pd G3 (22 mg, 28 μmol) e a mistura resultante foi aquecida a 100 °C durante 5 h, resfriada à temperatura ambiente e, em seguida, concentrada in vacuo para fornecer o composto do título que foi usado sem purificação adicional. LCMS (ESI+): m/z = 607,2 (M+H)+.

[001273] Etapa 2: ácido (S)-4-(((S)-2-fluoro-3-metoxipropil)(4- (5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((2-fenilpirimidin-4- il)amino)butanoico: 4-(((S)-2-fluoro-3-metoxipropil)(4-(5,6,7,8-tetra- hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((2-fenilpirimidin-4- il)amino)butanoato de (S)-terc-butila (200 mg, 330 μmol) foi retomado em DCM/TFA (2 ml) e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h e depois concentrada in vacuo. O resíduo bruto foi purificado por HPLC prep. de fase reversa para fornecer o composto do título. LCMS (ESI+): m/z = 551,3 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,26 (br d, J = 7,72 Hz, 2 H) 8,15 (br d, J = 6,39 Hz, 1 H) 7,37 - 7,46 (m, 3 H) 6,95 (br d, J = 7,06 Hz, 1 H) 6,48 (br s, 1 H) 6,15 (d, J = 7,28 Hz, 1 H) 4,50 - 4,76 (m, 2 H) 3,35 - 3,47 (m, 2 H) 3,12 - 3,21 (m, 5 H) 2,51 - 2,70 (m, 6 H) 2,28 - 2,46 (m, 4 H) 1,97 (br d, J = 7,28 Hz, 1 H) 1,80 (br s, 1 H) 1,65 - 1,74 (m, 2 H) 1,49 (br s, 2 H) 1,28 - 1,40 (m, 2 H). ESQUEMA 57, COMPOSTO 699:

[001274] Etapa 1: 4-(((S)-2-fluoro-3-metoxipropil)(4-(5,6,7,8-tetra- hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((5-fenilpirazin-2- il)amino)butanoato de (S)-terc-butila: A uma mistura de 2-amino-4- (((S)-2-fluoro-3-metoxipropil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoato de (S)-terc-butila (150 mg, 331 μmol) e 4- cloro-2-fenilpirimidina (53 mg, 276 μmol) em t-AmOH (3 ml) foi adicionado t-BuONa 2,0 M em THF (276 μl, 552 μmol) e t-BuXPhos Pd G3 (22 mg, 28 μmol) e a mistura resultante foi aquecida a 100 °C durante 5 h, resfriada à temperatura ambiente e, em seguida, concentrada in vacuo para fornecer o composto do título que foi usado sem purificação adicional. LCMS (ESI+): m/z = 607,2 (M+H)+.

[001275] Etapa 2: ácido (S)-4-(((S)-2-fluoro-3-metoxipropil)(4- (5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((5-fenilpirazin-2- il)amino)butanoico: 4-(((S)-2-fluoro-3-metoxipropil)(4-(5,6,7,8-tetra- hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((5-fenilpirazin-2- il)amino)butanoato de (S)-terc-butila (200 mg, 330 μmol) foi absorvido em 3:1 DCM/TFA (2 ml) e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h e depois concentrada in vacuo. O resíduo bruto foi purificado por HPLC prep. de fase reversa para fornecer o composto do título. LCMS (ESI+): m/z = 551,3 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 14,30 (br s, 1 H) 10,95 (br s, 1 H) 8,56 (s, 1 H) 8,17 (s, 1 H) 8,10 (br s, 1 H) 7,92 (d, J = 7,28 Hz, 2 H) 7,78 (br s, 1 H) 7,58 (d, J = 7,28 Hz, 1 H) 7,38 - 7,49 (m, 2 H) 7,29 - 7,37 (m, 1 H) 6,62 (d, J = 7,06 Hz, 1 H) 5,22 - 5,48 (m, 1 H) 4,50 (br s, 1 H) 3,34 - 3,65 (m, 8 H) 3,31 (s, 3 H) 3,13 (s, 2 H) 2,64 - 2,79 (m, 4 H) 2,34 (br s, 1 H) 2,22 (br s, 1 H) 1,63 - 1,86 (m, 6 H). ESQUEMA 58, COMPOSTO 700:

[001276] Etapa 1: 4-(((S)-2-fluoro-3-metoxipropil)(4-(5,6,7,8-tetra- hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((6-fenilpirazin-2- il)amino)butanoato de (S)-terc-butila: A uma mistura de 2-amino-4- (((S)-2-fluoro-3-metoxipropil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoato de (S)-terc-butila (150 mg, 331 μmol) e 2- cloro-6-fenilpirazina (53 mg, 276 μmol) foi adicionado a t-AmOH (3 ml), em seguida, foi adicionado t-BuONa 2,0 M em THF (276 μl, 552 μmol) e t-BuXPhos Pd G3 (22 mg, 28 μmol) e a mistura resultante foi aquecida até 100 °C durante 5 h, resfriada à temperatura ambiente e, em seguida, concentrada in vacuo para fornecer o composto do título que foi usado sem purificação adicional. LCMS (ESI+): m/z = 607,2 (M+H)+.

[001277] Etapa 2: ácido (S)-4-(((S)-2-fluoro-3-metoxipropil)(4- (5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((6-fenilpirazin-2- il)amino)butanoico: 4-(((S)-2-fluoro-3-metoxipropil)(4-(5,6,7,8-tetra- hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((6-fenilpirazin-2- il)amino)butanoato de (S)-terc-butila (200 mg, 330 μmol) foi retomado em 3:1 DCM/TFA (2 ml) e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 16 h e depois concentrada in vacuo. O resíduo bruto foi purificado por HPLC prep. de fase reversa para fornecer o composto do título. LCMS (ESI+): m/z = 551,3 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,26 (s, 1 H) 7,90 - 8,02 (m, 3 H) 7,37 - 7,46 (m, 3 H) 6,99 (d, J = 7,06 Hz, 1 H) 6,18 (dd, J = 7,28, 2,43 Hz, 1 H) 4,55 - 4,80 (m, 1 H) 4,43 (br d, J = 5,73 Hz, 1 H) 3,36 - 3,50 (m, 2 H) 3,09 - 3,24 (m, 5 H) 2,52 - 2,77 (m, 7 H) 2,29 - 2,47 (m, 3 H) 2,00 (br dd, J = 13,34, 6,50 Hz, 1 H) 1,77 - 1,88 (m, 1 H) 1,64 - 1,74 (m, 2 H) 1,45 - 1,56 (m, 2 H) 1,31 - 1,41 (m, 2 H).

[001278] Composto 701: ácido (S)-4-((4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8- naftiridin-2-il)butil)(2-(2,2,2-trifluoroetóxi)etil)amino)-2-((5- (trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)butanoico: A uma mistura de ácido (S)-2-amino-4-((4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)(2-(2,2,2- trifluoroetóxi)etil)amino)butanoico (140 mg, 259 ol) em THF (4 ml) e H2O (1 ml) foi adicionado 2-cloro-5-(trifluorometil)pirimidina (52 mg, 285 μmol) e NaHCO3 (109 mg, 1,29 mmol) e a mistura resultante foi aquecida a 70 °C durante 1 h, resfriada à temperatura ambiente, e depois concentrada in vacuo. O resíduo bruto foi purificado por HPLC prep. de fase reversa para fornecer o composto do título. LCMS (ESI+): m/z = 579,2 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,64 (s, 2 H) 8,18 (d, J = 7,21 Hz, 1 H) 7,02 (d, J = 7,34 Hz, 1 H) 6,44 (br s, 1 H) 6,19 - 6,27 (m, 1 H) 6,19 - 6,27 (m, 1 H) 4,38 - 4,46 (m, 1 H) 3,94 - 4,06 (m, 2 H) 3,65 (br s, 2 H) 3,20 - 3,28 (m, 2 H) 2,54 - 2,78 (m, 7 H) 2,42 - 2,48 (m, 1 H) 2,37 (t, J = 7,52 Hz, 2 H) 1,94 - 2,05 (m, 1 H) 1,81 - 1,91 (m, 1 H) 1,70 - 1,79 (m, 2 H) 1,53 (tq, J = 13,50, 6,61 Hz, 2 H) 1,32 - 1,43 (m, 2 H).

[001279] Composto 702: ácido (S)-2-((5-cianopirimidin-2-il)amino)-4- ((4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)(2-(2,2,2- trifluoroetóxi)etil)amino)butanoico: A uma mistura de ácido (S)-2- amino-4-((4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)(2-(2,2,2- trifluoroetóxi)etil)amino)butanoico (140 mg, 259 ol) em THF (1 ml) e H2O (0,25 ml) foi adicionado 2-cloropirimidina-5-carbonitrila (40 mg, 285 μmol) e NaHCO3 (109 mg, 1,29 mmol) e a mistura resultante foi aquecida a 50 °C durante 1 h, resfriada à temperatura ambiente e, em seguida, concentrada in vacuo. O resíduo bruto foi purificado por HPLC prep. de fase reversa para fornecer o composto do título. LCMS (ESI+): m/z = 536,2 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8,66 - 8,73 (m, 2 H) 8,42 (d, J = 7,46 Hz, 1 H) 7,03 (d, J = 7,21 Hz, 1 H) 6,44 (br s, 1 H) 6,22 (d, J = 7,34 Hz, 1 H) 4,36 - 4,46 (m, 1 H) 3,96 - 4,07 (m, 2 H) 3,64 (t, J = 5,93 Hz, 2 H) 3,24 (br t, J = 5,20 Hz, 2 H) 2,54 - 2,79 (m, 8 H) 2,37 (t, J = 7,52 Hz, 2 H) 1,81 - 2,06 (m, 2 H) 1,75 (q, J = 5,90 Hz, 2 H) 1,46 - 1,59 (m, 2 H) 1,33 - 1,44 (m, 2 H).

[001280] Composto 703: ácido (S)-2-((1H-pirazol[3,4-d]pirimidin-4- il)amino)-4-((4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)(2-(2,2,2- trifluoroetóxi)etil)amino)butanoico: A uma solução de ácido (S)-2- amino-4-((4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)(2-(2,2,2- trifluoroetóxi)etil)amino)butanoico (140 mg, 259 μmol) em THF (1 ml) e H2O (0,25 ml) foi adicionada 4-cloro-1H-pirazol[3,4-d]pirimidina (44 mg, 285 μmol) e NaHCO3 (109 mg, 1,29 mmol) e a mistura resultante foi aquecida a 70 °C durante 9 h, resfriada à temperatura ambiente e, em seguida, concentrada in vacuo. O resíduo bruto foi purificado por HPLC prep. de fase reversa para fornecer o composto do título. LCMS (ESI+): m/z = 551,2 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13,42 (br s, 1 H) 8,31 (br d, J = 7,34 Hz, 1 H) 8,20 (d, J = 4,16 Hz, 2 H) 7,00 (d, J = 7,34 Hz, 1 H) 6,46 (br s, 1 H) 6,18 (d, J = 7,34 Hz, 1 H) 4,68 - 4,78 (m, 1 H) 3,92 - 4,07 (m, 2 H) 3,64 (t, J = 5,87 Hz, 2 H) 3,23 (br t, J = 5,38 Hz, 2 H) 2,52 - 2,78 (m, 7 H) 2,41 - 2,49 (m, 1 H) 2,34 (t, J = 7,46 Hz, 2 H) 1,98 - 2,11 (m, 1 H) 1,88 (br d, J = 5,99 Hz, 1 H) 1,68 - 1,78 (m, 2 H) 1,46 - 1,58 (m, 2 H) 1,31 - 1,43 (m, 2 H))

[001281] Composto 704: ácido (S)-2-((5-bromopirimidin-2-il)amino)-4- ((4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)(2-(2,2,2- trifluoroetóxi)etil)amino)butanoico: A uma mistura de ácido (S)-2- amino-4-((4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)(2-(2,2,2- trifluoroetóxi)etil)amino)butanoico (140 mg, 259 μmol) em THF (4 ml) e H2O (1 ml) foi adicionado 5-bromo-2-cloro-pirimidina (55 mg, 285 μmol) e NaHCO3 (109 mg, 1,29 mmol) e a mistura resultante foi aquecida a 70 °C durante 6 h, resfriada à temperatura ambiente e, em seguida, concentrada in vacuo. O resíduo bruto foi purificado por HPLC prep. de fase reversa para fornecer o composto do título. LCMS (ESI+): m/z = 589,1 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,37 (br s, 2 H) 7,59 (br d, J = 7,09 Hz, 1 H) 7,02 (d, J = 7,21 Hz, 1 H) 6,40 (br s, 1 H) 6,22 (d, J = 7,21 Hz, 1 H) 4,22 - 4,33 (m, 1 H) 4,01 (q, J = 9,41 Hz, 2 H) 3,64 (t br, J = 5,87 Hz, 2 H) 3,24 (br t, J = 5,07 Hz, 2 H) 2,53 - 2,79 (m, 7 H) 2,42 - 2,49 (m, 1 H) 2,38 (br t, J = 7,52 Hz, 2 H) 1,79 - 2,00 (m, 2 H) 1,69 - 1,78 (m, 2 H) 1,47 - 1,59 (m, 2 H) 1,33 - 1,45 (m, 2 H).

[001282] Composto 705: ácido (S)-4-((4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8- naftiridin-2-il)butil)(2-(2,2,2-trifluoroetóxi)etil)amino)-2-((2- (trifluorometil)pirimidin-4-il)amino)butanoico: A uma solução de (S)-2- amino-4-((4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)(2-(2,2,2- trifluoroetóxi)etil)amino)butanoico (140 mg, 259 ol) em THF (4 ml) e H2O (1 ml) foi adicionado 4-cloro-2-(trifluorometil)pirimidina (52 mg, 285 μmol) e NaHCO3 (109 mg, 1,29 mmol) e a mistura resultante foi aquecida a 70 °C durante 9 h, resfriada à temperatura ambiente, e depois concentrada in vacuo. O resíduo bruto foi purificado por HPLC prep. de fase reversa para fornecer o composto do título. LCMS (ESI+): m/z = 579,2 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,20 (br d, J = 5,75 Hz, 2 H) 7,03 (d, J = 7,21 Hz, 1 H) 6,82 (d, J = 5,99 Hz, 1 H) 6,55 (br s, 1 H) 6,23 (d, J = 7,21 Hz, 1 H) 4,43 (br d, J = 5,99 Hz, 1 H) 3,97 - 4,08 (m, 2 H) 3,66 (t, J = 5,69 Hz, 2 H) 3,24 (br t, J = 5,32 Hz, 2 H) 2,54 - 2,85 (m, 8 H) 2,34 - 2,44 (m, 2 H) 1,69 - 2,02 (m, 4 H) 1,49 - 1,58 (m, 2 H) 1,35 - 1,48 (m, 2 H).

[001283] Composto 706: ácido (S)-2-((5-ciclopropilpirimidin-2- il)amino)-4-((4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)(2-(2,2,2- trifluoroetóxi)etil)amino)butanoico: A uma mistura de ácido (S)-2- amino-4-((4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)(2-(2,2,2- trifluoroetóxi)etil)amino)butanoico (140 mg, 259 μmol) em THF (4 ml) e H2O (1 ml) foi adicionado 1-ciclopropil-4-fluorobenzeno (39 mg, 285 μmol) e NaHCO3 (109 mg, 1,29 mmol) e a mistura resultante foi aquecida a 70 °C durante 6 h, resfriada à temperatura ambiente e, em seguida, concentrada in vacuo. O resíduo bruto foi purificado por HPLC prep. de fase reversa para fornecer o composto do título. LCMS (ESI+): m/z = 551,3 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,08 (s, 2 H) 6,96 - 7,10 (m, 2 H) 6,37 (br s, 1 H) 6,22 (d, J = 7,21 Hz, 1 H) 4,21 - 4,32 (m, 1 H) 3,95 - 4,07 (m, 2 H) 3,64 (t, J = 5,93 Hz, 2 H) 3,23 (br t, J = 5,20 Hz, 2 H) 2,52 - 2,79 (m, 7 H) 2,42 - 2,49 (m, 1 H) 2,38 (t, J = 7,46 Hz, 2 H) 1,78 - 1,99 (m, 2 H) 1,67 - 1,78 (m, 3 H) 1,48 - 1,60 (m, 2 H) 1,34 - 1,43 (m, 2 H) 0,81 - 0,90 (m, 2 H) 0,55 - 0,65 (m, 2 H).

[001284] Composto 707: ácido (S)-2-((3-cianopirazin-2-il)amino)-4- ((4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)(2-(2,2,2- trifluoroetóxi)etil)amino)butanoico: A uma mistura de ácido (S)-2- amino-4-((4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)(2-(2,2,2- trifluoroetóxi)etil)amino)butanoico (140 mg, 259 μmol) em i-PrOH (3 ml) foi adicionado 3-cloropirazina-2-carbonitrila (40 mg, 285 μmol) e DIPEA (226 μl, 1,29 mmol) e a mistura resultante foi aquecida a 70 °C durante 1 h, resfriada à temperatura ambiente e, em seguida, concentrada in vacuo. O resíduo bruto foi purificado por HPLC prep. de fase reversa para fornecer o composto do título. LCMS (ESI+): m/z = 536,2 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 8,25 (d, J = 2,08 Hz, 1 H) 7,89 (d, J = 2,08 Hz, 1 H) 7,33 (br d, J = 7,34 Hz, 1 H) 6,48 (d, J = 7,21 Hz, 1 H) 4,48 - 4,55 (m, 1 H) 3,90 - 4,02 (m, 4 H) 3,37 - 3,44 (m, 2 H) 3,15 - 3,27 (m, 2 H) 2,98 - 3,11 (m, 3 H) 2,84 - 2,92 (m, 1 H) 2,74 (br t, J = 5,99 Hz, 2 H) 2,60 - 2,69 (m, 2 H) 2,12 - 2,34 (m, 2 H) 1,71 - 1,92 (m, 6 H).

[001285] Composto 708: ácido (S)-2-((2-(piridin-3-il)quinazolin-4- il)amino)-4-((4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)(2-(2,2,2- trifluoroetóxi)etil)amino)butanoico: A uma mistura de ácido (S)-2- amino-4-((4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)(2-(2,2,2- trifluoroetóxi)etil)amino)butanoico (140 mg, 259 μmol) em DMA (3 ml) foi adicionou 4-cloro-2-(piridin-3-il)quinazolina (77 mg, 285 μmol) e DIPEA (226 μl, 1,29 mmol) e a mistura resultante foi aquecida a 70 °C durante 2 h, resfriada à temperatura ambiente, e em seguida, concentrada in vacuo. O resíduo bruto foi purificado por HPLC prep. de fase reversa para fornecer o composto do título. LCMS (ESI+): m/z = 638,3 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,59 (d, J = 1,47 Hz, 1 H) 8,55 - 8,76 (m, 3 H) 8,33 (d, J = 8,19 Hz, 1 H) 7,75 - 7,93 (m, 2 H) 7,46 - 7,62 (m, 2 H) 6,91 (d, J = 7,21 Hz, 1 H) 6,24 - 6,37 (m, 1 H) 6,09 (d, J = 7,21 Hz, 1 H) 4,73 - 4,82 (m, 1 H) 3,96 (q, J = 9,50 Hz, 2 H) 3,66 (t, J = 5,87 Hz, 2 H) 3,20 (br t, J = 4,95 Hz, 2 H) 2,53 - 2,85 (m, 8 H) 2,29 (t, J = 7,46 Hz, 2 H) 2,04 - 2,19 (m, 2 H) 1,71 (q, J = 5,84 Hz, 2 H) 1,46 - 1,55 (m, 2 H) 1,40 (br d, J = 6,60 Hz, 2 H). ESQUEMA 59, COMPOSTO 709:

[001286] Etapa 1: ácido (S)-2-((6-cloropirimidin-4-il)amino)-4-((4- (5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)(2-(2,2,2- trifluoroetóxi)etil)amino)butanoico: A uma mistura de ácido (S)-2- amino-4-((4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)(2-(2,2,2- trifluoroetóxi)etil)amino)butanoico (140 mg, 259 ol) em THF (4 ml) e H2O (1 ml) foi adicionado 4,6-dicloropirimidina (42 mg, 285 μmol) e NaHCO3 (109 mg, 1,29 mmol) e a mistura resultante foi aquecida a 70°C durante 5 h, resfriada à temperatura ambiente e depois concentrada in vacuo. O resíduo bruto foi purificado por HPLC prep. de fase reversa para fornecer o composto do título. LCMS (ESI+): m/z = 545,3 (M+H)+.

[001287] Etapa 2: ácido (S)-2-((6-fenilpirimidin-4-il)amino)-4-((4- (5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)(2-(2,2,2-trifluoroetóxi) etil)amino)butanoico: A uma mistura de ácido (S)-2-((6-cloropirimidin-4- il)amino)-4-((4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)(2-(2,2,2- trifluoroetóxi)etil)amino)butanoico (141 mg, 259 μmol) em dioxano (4 ml) e H2O (1 ml de ácido) foi adicionado ácido fenilborônico (47 mg, 388 μmol), K2CO3 (72 mg, 517 μmol), e Pd(dppf)Cl2 (19 mg, 26 ol) e a mistura resultante foi aquecida a 100°C durante 2 h, resfriada à tempe-ratura ambiente e depois concentrada in vacuo. O resíduo bruto foi pu-rificado por HPLC prep. de fase reversa para fornecer o composto do título. LCMS (ESI+): m/z = 587,3 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,49 (s, 1 H) 7,99 (br d, J = 5,38 Hz, 2 H) 7,60 (br s, 1 H) 7,45 - 7,53 (m, 3 H) 7,10 (br s, 1 H) 6,99 (d, J = 7,21 Hz, 1 H) 6,43 (br s, 1 H) 6,21 (d, J = 7,21 Hz, 1 H) 4,47 (br s, 1 H) 4,02 (q, J = 9,25 Hz, 2 H) 3,67 (br t, J = 5,75 Hz, 2 H) 3,22 (br t, J = 5,20 Hz, 2 H) 2,53 - 2,83 (m, 7 H) 2,44 - 2,48 (m, 1 H) 2,39 (br t, J = 7,40 Hz, 2 H) 1,94 - 2,03 (m, 1 H) 1,84 (br dd, J = 13,02, 6,79 Hz, 1 H) 1,70 - 1,78 (m, 2 H) 1,54 (br d, J = 4,77 Hz, 2 H) 1,38 - 1,47 (m, 2 H). ESQUEMA 60, COMPOSTO 710:

[001288] Etapa 1: ácido (S)-2-((5-bromopirimidin-4-il)amino)-4-((4- (5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)(2-(2,2,2- trifluoroetóxi)etil)amino)butanoico: A uma mistura de ácido (S)-2- amino-4-((4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)(2-(2,2,2- trifluoroetóxi)etil)amino)butanoico (140 mg, 259 ol) em THF (4 ml) e H2O (1 ml) foi adicionado 5-bromo-4-cloropirimidina (55 mg, 285 μmol) e NaHCO3 (109 mg, 1,29 mmol) e a mistura resultante foi aquecida a 70 °C durante 3 h, resfriada à temperatura ambiente e, em seguida, concentrada in vacuo até forneça o composto do título que foi usado sem purificação adicional. LCMS (ESI+): m/z = 589,1 (M+H)+.

[001289] Etapa 2: ácido (S)-2-((5-fenilpirimidin-4-il)amino)-4-((4- (5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)(2-(2,2,2- trifluoroetóxi)etil)amino)butanoico: A uma mistura de ácido (S)-2-((5- bromopirimidin-4-il)amino)-4-((4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)(2-(2,2,2-trifluoroetóxi)etil)amino)butanoico (152 mg, 258 μmol) em dioxano (4 ml) e H2O (1 ml) foi adicionado ácido fenilborônico (47 mg, 387 μmol), K2CO3 (72 mg, 516 μmol), e Pd(dppf)Cl2 (19 mg, 26 μmol) e a mistura resultante foi aquecida a 100°C durante 2 h, resfriadaà temperatura ambiente e depois concentrada in vacuo. O resíduo bruto foi purificado por HPLC prep. de fase reversa para fornecer o composto do título. LCMS (ESI+): m/z = 587,3 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,46 (s, 1H) 8,02 (s, 1 H) 7,40 - 7,58 (m, 5 H) 7,06 (br dd, J = 13,27, 6,54 Hz, 2 H) 6,57 (br s, 1 H) 6,25 (d, J = 7,21 Hz, 1 H) 4,41 (br d, J = 5,62 Hz, 1 H) 4,00 (q, J = 9,41 Hz, 2 H) 3,60 (br t, J = 5,50 Hz, 2 H) 3,21 - 3,27 (m, 2 H) 2,54 - 2,85 (m, 8 H) 2,40 (br t, J = 7,40 Hz, 2 H) 1,97 (br d, J = 5,38 Hz, 2 H) 1,69 - 1,80 (m, 2 H) 1,41 - 1,58 (m, 2 H) 1,22 - 1,40 (m, 2 H). ESQUEMA 61, COMPOSTO 711:

[001290] Etapa 1: ácido (S)-2-((5-bromopirimidin-4-il)amino)-4-((4- (5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)(2-(2,2,2- trifluoroetóxi)etil)amino)butanoico: A uma mistura de ácido (S)-2- amino-4-((4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)(2-(2,2,2- trifluoroetóxi)etil)amino)butanoico (140 mg, 259 μmol) em THF (4 ml) e H2O (1 ml) foi adicionado 5-bromo-4-cloropirimidina (55 mg, 285 μmol) e NaHCO3 (109 mg, 1,29 mmol) e a mistura resultante foi aquecida a 70 °C durante 6 h, resfriada à temperatura ambiente e, em seguida, concentrada in vacuo até forneça o composto do título que foi usado sem purificação adicional. LCMS (ESI+): m/z = 589,1 (M+H)+.

[001291] Etapa 2: ácido (S)-2-(pirimidin-4-ilamino)-4-((4-(5,6,7,8- tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)(2-(2,2,2- trifluoroetóxi)etil)amino)butanoico: A uma mistura de ácido (S)-2-((5- bromopirimidin-4-il)amino)-4-((4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)(2-(2,2,2-trifluoroetóxi)etil)amino)butanoico (152 mg, 258 μmol) em MeOH (10 ml) foi adicionado 10% em peso de Pd/C (200 mg) e a mistura resultante foi agitada sob uma atmosfera de H2 durante 16 h e, em seguida, foi filtrada e concentrada in vacuo. O resíduo bruto foi purificado por HPLC prep. de fase reversa para fornecer o composto do título. LCMS (ESI+): m/z = 511,2 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,38 (s, 1 H) 8,03 (br d, J = 5,50 Hz, 1 H) 7,55 (br s, 1 H) 7,04 (d, J = 7,34 Hz, 1 H) 6,55 (br d, J = 19,56 Hz, 2 H) 6,23 (d, J = 7,21 Hz, 1 H) 4,40 (br s, 1 H) 4,01 (q, J = 9,46 Hz, 2 H) 3,65 (br t, J = 5,75 Hz, 2 H) 3,24 (br t, J = 5,38 Hz, 2 H) 2,55 - 2,76 (m, 8 H) 2,40 (br t, J = 7,40 Hz, 2 H) 1,95 (br dd, J = 13,39, 6,54 Hz, 1 H) 1,71 - 1,84 (m, 3 H) 1,49 - 1,58 (m, 2 H) 1,35 - 1,45 (m, 2 H).

[001292] Composto 712: ácido (S)-2-((6-(1H-pirazol-1-il)pirimidin-4- il)amino)-4-((4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)(2-(2,2,2- trifluoroetóxi)etil)amino)butanoico: A uma mistura de ácido (S)-2- amino-4-((4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)(2-(2,2,2- trifluoroetóxi)etil)amino)butanoico (140 mg, 259 μmol) em DMA (3 ml) foi adicionado 4-cloro-6-(1H-pirazol-1-il)pirimidina (51 mg, 285 μmol) e DIPEA (226 μl, 1,29 mmol) e a mistura resultante foi aquecida a 70 °C durante 2 h, resfriada à temperatura ambiente e, em seguida, concen-trada in vacuo. O resíduo bruto foi purificado por HPLC prep. de fase reversa para fornecer o composto do título. LCMS (ESI+): m/z = 577,3 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,54 (d, J = 2,32 Hz, 1 H) 8,35 (s, 1 H) 7,92 (br d, J = 5,75 Hz, 1 H) 7,84 (d, J = 0,98 Hz, 1 H) 7,07 (br s, 1 H) 6,99 (d, J = 7,21 Hz, 1 H) 6,54 - 6,58 (m, 1 H) 6,43 (br s, 1 H) 6,20 (d, J = 7,34 Hz, 1 H) 4,51 (br s, 1 H) 3,98 - 4,05 (m, 2 H) 3,65 (br t, J = 5,87 Hz, 2 H) 3,20 - 3,25 (m, 2 H) 2,55 - 2,78 (m, 8 H) 2,38 (br t, J = 7,40 Hz, 2 H) 1,94 - 2,03 (m, 1 H) 1,80 (br s, 1 H) 1,71 - 1,76 (m, 2 H) 1,49 - 1,58 (m, 2 H) 1,36 - 1,44 (m, 2 H).

[001293] Composto 713: ácido (S)-4-(((S)-2-fluoro-3-metoxipropil)(4- (5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((5-metilpirimidin-2- il)amino)butanoico: A uma mistura de 2-amino-4-(((S)-2-fluoro-3- metoxipropil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoato de (S)-terc-butila (152 mg, 336 μmol) e 2- cloro-5-metil-pirimidina (36 mg, 280 μmol) em t-AmOH (2 ml) foi adicionado t-BuONa 2,0 M em THF (280 μl, 560 μmol), em seguida, t- BuXPhos-Pd-G3 (22 mg, 28 μmol) e a mistura resultante foi aquecida a 100 °C durante 5 h, resfriado à temperatura ambiente e, em seguida, concentrado in vacuo para fornecer um 4-(((S)-2-fluoro-3- metoxipropil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((5- metilpirimidin-2-il)amino)butanoato de (S)-terc-butila intermediário, LCMS (ESI+): m/z = 545,3 (M+H)+, que foi usado sem purificação adicional. Do butanoato intermediário, 180 mg, 330 μmol) foi retomado em DCM (2 ml) e TFA (600 μl) e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 6 h e, em seguida, concentrada in vacuo. O resíduo bruto foi purificado por HPLC prep. de fase reversa para fornecer o composto do título. LCMS (ESI+): m/z = 489,3 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 14,34 (br s, 1 H) 10,93 (br s, 1 H) 8,30 (s, 2 H) 8,13 (br s, 1 H) 7,82 (br s, 1 H) 7,60 (d, J = 7,34 Hz, 1 H) 6,63 (d, J = 7,34 Hz, 1 H) 5,24 - 5,44 (m, 1 H) 4,46 (br s, 1 H) 3,63 (br s, 1 H) 3,49 - 3,59 (m, 2 H) 3,33 - 3,48 (m, 4 H) 3,31 (d, J = 0,98 Hz, 3 H) 3,14 - 3,27 (m, 3 H) 2,66 - 2,77 (m, 4 H) 2,14 - 2,37 (m, 2 H) 2,10 (s, 3 H) 1,63 - 1,86 (m, 6 H).

[001294] Composto 714: ácido (S)-2-((3-cianopirazin-2-il)amino)-4- ((2-(2,2-difluoroetóxi)etil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico: A uma mistura de cloridrato de ácido (S)-2- amino-4-(((S)-2-fluoro-3-metoxipropil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8- naftiridin-2-il)butil)amino)butanoico (150 mg, 333 μmol) em i-PrOH (2 ml) foi adicionado DIPEA (290 μl, 1,66 mmol), em seguida, 3- cloropirazina-2-carbonitrila (93 mg, 665 μmol) e a mistura resultante foi aquecida a 70 °C durante 2 h, resfriada à temperatura ambiente, ajustada a pH = 6 pela adição de 1 M de solução aq. de HCl e depois concentrada in vacuo. O resíduo bruto foi purificado por HPLC prep. de fase reversa para fornecer o composto do título. LCMS (ESI+): m/z = 518,2 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 14,13 (br s, 1 H) 10,22 (br s, 1 H) 8,37 (d, J = 2,43 Hz, 1 H) 8,03 (d, J = 2,43 Hz, 2 H) 7,84 - 7,90 (m, 1 H) 7,61 (d, J = 7,28 Hz, 1 H) 6,61 (d, J = 7,28 Hz, 1 H) 6,00 - 6,33 (m, 1 H) 4,54 - 4,66 (m, 1 H) 3,90 (br t, J = 4,74 Hz, 2 H) 3,75 (td, J = 15,27, 3,42 Hz, 2 H) 3,35 (br s, 4 H) 3,16 (br s, 4 H) 2,67 - 2,76 (m, 4 H) 2,28 - 2,41 (m, 2 H) 1,76 - 1,87 (m, 2 H) 1,63 - 1,75 (m, 4 H).

[001295] Composto 715: ácido (S)-2-([4,4'-bipiridin]-2-ilamino)-4-((2- (2,2-difluoroetóxi)etil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico: a uma mistura de ácido (S)-2-((4-bromopiridin- 2-il)amino)-4-((2-(2,2-difluoroetóxi)etil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8- naftiridin-2-il)butil)amino)butanoico (50 mg, 88 μmol) e ácido 4- piridilborônico (32 mg, 263 μmol) em dioxano (2 ml) e H2O (0,5 ml) adi-cionou-se Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (7 mg, 9 μmol) e K2CO3 (36 mg, 262 μmol) e a mistura resultante foi aquecida a 100 °C durante 2 h, resfriada à temperatura ambiente e, em seguida, concentrada in vacuo. O resíduo bruto foi purificado por HPLC prep. de fase reversa para fornecer o composto do título. LCMS (ESI+): m/z = 569,3 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 9,07 (d, J = 6,85 Hz, 2 H) 8,53 (d, J = 6,85 Hz, 2 H) 8,18 (d, J = 6,60 Hz, 1 H) 7,82 (d, J = 0,98 Hz, 1 H) 7,60 (d, J = 7,34 Hz, 1 H) 7,46 (dd, J = 6,72, 1,71 Hz, 1 H) 6,67 (d, J = 7,34 Hz, 1 H) 5,87 - 6,19 (m, 1 H) 4,92 - 4,96 (m, 1 H) 3,96 - 4,05 (m, 2 H) 3,80 (td, J = 14,70, 3,61 Hz, 2 H) 3,60 - 3,69 (m, 1 H) 3,51 (br dd, J = 10,94, 5,44 Hz, 5 H) 3,37 (br t, J = 7,89 Hz, 2 H) 2,78 - 2,85 (m, 4 H) 2,61 - 2,72 (m, 1 H) 2,41 - 2,53 (m, 1 H) 1,78 - 1,99 (m, 6 H). ESQUEMA 62, COMPOSTO 716:

[001296] Etapa 1: ácido (S)-2-((4-bromopiridin-2-il)amino)-4-((2-(2,2- difluoroetóxi)etil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico: A uma mistura de cloridrato de ácido (S)-2- amino-4-((2-(2,2-difluoroetóxi)etil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico (500 mg, 1,11 mmol) em DMSO (4 ml) foi adi-cionado K2CO3 (766 mg, 5,54 mmol) e 4-bromo-2-fluoropiridina (234 mg, 1,33 mmol) e a mistura resultante foi aquecida a 130°C durante 1 h, resfriada à temperatura ambiente, ajustada a pH = 6 pela adição de 1 M de solução aq. de HCl e depois concentrada in vacuo. O resíduo bruto foi purificado por HPLC prep. de fase reversa para fornecer o composto do título. LCMS (ESI+): m/z = 571,2 (M+H)+.

[001297] Etapa 2: ácido (S)-4-((2-(2,2-difluoroetóxi)etil)(4-(5,6,7,8- tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((4-fenilpiridin-2- il)amino)butanoico: A uma mistura de ácido (S)-2-((4-bromopiridin-2- il)amino)-4-((2-(2,2-difluoroetóxi)etil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8- naftiridin-2-il)butil)amino)butanoico (50 mg, 88 μmol) e ácido fenilborô- nico (32 mg, 263 μmol) em dioxano (2 ml) e H2O (0,5 ml) foi adicionado Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (7 mg, 9 μmol) e K2CO3 (36 mg, 263 μmol) e a mis- tura resultante foi aquecida a 100 °C durante 2 h, resfriada à temperatura ambiente e depois concentrada in vacuo. O resíduo bruto foi purificado por HPLC prep. de fase reversa para fornecer o composto do título. LCMS (ESI+): m/z = 568,3 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, Meta- nol-d4) δ ppm 8,00 (d, J = 6,60 Hz, 1 H) 7,81 - 7,86 (m, 2 H) 7,56 - 7,61 (m, 4 H) 7,45 (d, J = 1,34 Hz, 1 H) 7,35 (dd, J = 6,79, 1,65 Hz, 1 H) 6,65 (d, J = 7,34 Hz, 1 H) 5,86 - 6,17 (m, 1 H) 4,75 - 4,80 (m, 1 H) 3,95 - 4,03 (m, 2 H) 3,80 (td, J = 14,76, 3,61 Hz, 2 H) 3,58 - 3,66 (m, 1 H) 3,47 - 3,56 (m, 5 H) 3,34 - 3,40 (m, 2 H) 2,76 - 2,84 (m, 4 H) 2,56 - 2,67 (m, 1 H) 2,34 - 2,46 (m, 1 H) 1,75 - 1,98 (m, 6 H). ESQUEMA 63, COMPOSTO 717:

[001298] Etapa 1: ácido (S)-2-((5-bromopiridin-2-il)amino)-4-((2-(2,2- difluoroetóxi)etil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico: A uma mistura de cloridrato de ácido (S)-2- amino-4-((2-(2,2-difluoroetóxi)etil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico (200 mg, 444 μmol) em DMSO (3 ml) foi adici-onado

[001299] (306 mg, 2,22 mmol) e 5-bromo-2-fluoropiridina (94 mg, 532 μmol) e a mistura resultante foi aquecida a 130°C durante 15 h, resfri-adaà temperatura ambiente, ajustada a pH = 6 pela adição de 1 M de solução aq. de HCl e depois concentrada in vacuo. O resíduo bruto foi purificado por HPLC prep. de fase reversa para fornecer o composto do título. LCMS (ESI+): m/z = 571,2 (M+H)+.

[001300] Etapa 2: ácido 2-((5-fenilpiridin-2-il)amino)butanoico: a uma mistura de ácido (S)-2-((5-bromopiridin-2-il)amino)-4-((2-(2,2- difluoroetóxi)etil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico (20 mg, 35 μmol) e ácido fenilborônico (13 mg, 105 μmol) em dioxano (2 ml) e H2O (0,5 ml) foi adicionado Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (3 mg, 4 μmol) e K2CO3 (15 mg, 105 μmol) e a mis-tura resultante foi aquecida a 100 °C durante 2 h, resfriada à temperatura ambiente e, em seguida, concentrada in vacuo. O resíduo bruto foi purificado por HPLC prep. de fase reversa para fornecer o composto do título. LCMS (ESI+): m/z = 568,3 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ ppm 8,36 (dd, J = 9,35, 2,26 Hz, 1 H) 8,18 (d, J = 1,83 Hz, 1 H) 7,62 - 7,67 (m, 2 H) 7,59 (d, J = 7,34 Hz, 1 H) 7,48 - 7,54 (m, 2 H) 7,42 - 7,47 (m, 1 H) 7,37 (d, J = 9,29 Hz, 1 H) 6,66 (d, J = 7,34 Hz, 1 H) 5,87 - 6,19 (m, 1 H) 4,79 (dd, J = 7,89, 5,44 Hz, 1 H) 3,95 - 4,05 (m, 2 H) 3,80 (td, J = 14,76, 3,61 Hz, 2 H) 3,57 - 3,65 (m, 1 H) 3,46 - 3,56 (m, 5 H) 3,34 - 3,40 (m, 2 H) 2,76 - 2,85 (m, 4 H) 2,57 - 2,68 (m, 1 H) 2,36 - 2,48 (m, 1 H) 1,77 - 1,99 (m, 6 H).

[001301] Composto 718: ácido (S)-4-(((S)-2-fluoro-3-metoxipropil)(4- (5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((7-metil-7H- pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)butanoico: A uma mistura de 2-amino- 4-(((S)-2-fluoro-3-metoxipropil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoato de (S)-terc-butila (150 mg, 331 μmol), 4-cloro- 7-metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidina (48 mg, 286) em t-AmOH (3 ml) foi adicionado t-BuONa 2,0 M em THF (286 μl, 572 μmol) então t- BuXPhos-Pd-G3 (23 mg, 29 μmol) e a mistura resultante foi aquecida a 100°C durante 15 h, resfriada à temperatura ambiente e, em seguida, concentrada in vacuo para fornecer um (S)-4-(((S)-2-fluoro-3- metoxipropil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((7- metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)butanoato de terc-butila inter mediário, LCMS (ESI+): m/z = 584,4 (M+H)+, que foi usado sem purifi-cação adicional. Do butanoato intermediário, 80 mg, 141 μmol) foi re-tomado em DCM (1 ml) e TFA (400 μl) e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 6 h e, em seguida, concentrada in vacuo. O resíduo bruto foi purificado por HPLC prep. de fase reversa para fornecer o composto do título. LCMS (ESI+): m/z = 528,3 (M+H)+.

[001302] Composto 719: ácido (S)-4-(((S)-2-fluoro-3-metoxipropil)(4- (5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((6-metilpirazin-2- il)amino)butanoico: A uma mistura de (S)-2-amino-4-(((S)-2-fluoro-3- metoxipropil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoato de terc-butila (211 mg, 467 μmol) e 2-cloro-6- metil-pirazina (50 mg, 389 μmol) em t-AmOH (3 ml) foi adicionado 2,0M t-BuONa em THF (389 μl, 778 μmol) então t-BuXPhos-Pd-G3 (31 mg, 39 μmol) e a mistura resultante foi aquecida a 100 °C durante 15 h, resfriada à temperatura ambiente e, em seguida, concentrada in vacuo para fornecer um (S)-4-(((S)-2-fluoro-3-metoxipropil)(4-(5,6,7,8- tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((6-metilpirazin-2- il)amino)butanoato de terc-butila intermediário, LCMS (ESI+): m/z = 545,4 (M+H)+, que foi usado sem purificação adicional. Do butanoato intermediário, 268 mg, 494 μmol, foi retomado em DCM (2 ml) e TFA (1,5 ml) e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 6 h e, em seguida, concentrada in vacuo. O resíduo bruto foi purificado por HPLC prep. de fase reversa para fornecer o composto do título. LCMS (ESI+): m/z = 489,3 (M+H)+.

[001303] Composto 720: ácido (S)-4-(((S)-2-fluoro-3-metoxipropil)(4- (5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-(quinoxalin-2- ilamino)butanoico: A uma mistura de (S)-2-amino-4-(((S)-2-fluoro-3- metoxipropil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridina-2- il)butil)amino)butanoato de terc-butila (211 mg, 467 μmol) e 2- cloroquinoxalina (64 mg, 389 μmol) em t-AmOH (3 ml) foram adiciona- dos 2,0 M t-BuONa em THF (389 μl, 778 μmol) então t-BuXPhos-Pd- G3 (31 mg, 39 μmol) e a mistura resultante foi aquecida a 100 °C durante 15 h, resfriada à temperatura ambiente e, em seguida, concentrada in vacuo para fornecer um (S)-4-(((S)-2-fluoro-3-metoxipropil)(4- (5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-(quinoxalin-2- ilamino)butanoato de terc-butila intermediário, LCMS (ESI+): m/z = 581,4 (M+H)+, que foi usado sem purificação adicional. Do butanoato intermediário, 309 mg, 533 μmol, foi retomado em DCM (2 ml) e TFA (1,5 ml) e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 6 h e, em seguida, concentrada in vacuo. O resíduo bruto foi purificado por HPLC prep. de fase reversa para fornecer o composto do título. LCMS (ESI+): m/z = 525,3 (M+H)+.

[001304] Composto 721: ácido (S)-4-(((S)-2-fluoro-3-metoxipropil)(4- (5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((6-metil-2-(piridin- 4-il)pirimidin-4-il)amino)butanoico: A uma mistura de (S)-2-amino-4- (((S)-2-fluoro-3-metoxipropil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoato de terc-butila (211 mg, 467 μmol) e 4-cloro-6- metil-2-(4-piridil)pirimidina (80 mg, 389 μmol) em t-AmOH (3 ml) foi adicionado 2,0M t-BuONa em THF (389 μl, 778 μmol) então t- BuXPhos-Pd-G3 (31 mg, 39 μmol) e a mistura resultante foi aquecida a 100 °C durante 15 h, resfriada à temperatura ambiente e, em seguida, concentrada in vacuo para fornecer um (S)-4-(((S)-2-fluoro-3- metoxipropil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((6- metil-2-(piridin-4-il)pirimidin-4-il)amino)butanoato de terc-butila inter-mediário, LCMS (ESI+): m/z = 622,4 (M+H)+, que foi usado sem purifi-cação adicional. Do butanoato intermediário, 270 mg, 447 μmol, foram retomados em DCM (2 ml) e TFA (1,5 ml) e a mistura resultante foi agi-tadaà temperatura ambiente durante 6 h e, em seguida, concentrada in vacuo. O resíduo bruto foi purificado por HPLC prep. de fase reversa para fornecer o composto do título. LCMS (ESI+): m/z = 566,3 (M+H)+.

[001305] Composto 722: ácido (S)-4-(((S)-2-fluoro-3-metoxipropil)(4- (5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((1-metil-1H- indazol-3-il)amino)butanoico: A uma mistura de (S)-2-amino-4-(((S)-2- fluoro-3-metoxipropil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoato de terc-butila (109 mg, 240 μmol) e 3-bromo-1- metil-IH-indazol (42 mg, 200 μmol) em THF (2 ml) foi adicionado t- BuONa 2,0 M em THF (200 μl, 400 μmol), em seguida, t-BuXPhos-Pd- G3 (31 mg, 39 μmol) e a mistura resultante foi aquecida a 100 °C durante 15 h, resfriada à temperatura ambiente e, em seguida, concentrada in vacuo. O resíduo bruto foi purificado por HPLC prep. de fase reversa para fornecer um (S)-4-(((S)-2-fluoro-3-metoxipropil)(4- (5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((1-metil-1H- indazol-3-il)amino)butanoato de terc-butila intermediário, LCMS (ESI+): m/z = 583,4 (M+H)+. Do butanoato intermediário, 150 mg, 258 μmol) foi retomado em DCM (2 ml) e TFA (1,5 ml) e a mistura resultante foi agitadaà temperatura ambiente durante 6 h e, em seguida, concentrada in vacuo. O resíduo bruto foi purificado por HPLC prep. de fase reversa para fornecer o composto do título. LCMS (ESI+): m/z = 527,3 (M+H)+. ESQUEMA 64, COMPOSTO 723:

[001306] Etapa 1: 4-((2-acetamidoetil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8- naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((1-metil-1H-indazol-3-il)amino)butanoato de (S)-terc-butila: A uma mistura de 4-((2-acetamidoetil)(4-(5,6,7,8- tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-aminobutanoato de (S)-terc- butila (130 mg, 290 μmol) e 3-bromo-1-metil-1H-indazol (61 mg, 290 μmol) em t-AmOH (3 ml) foi adicionado t-BuONa 2,0 M em THF (290 μl, 580 μmol), em seguida, t-Bu Xphos Pd G3 (23 mg, 29 μmol) e a mistura resultante foi aquecida a 100 °C durante 15 h, resfriada à temperatura ambiente, e depois concentrada in vacuo para fornecer o composto do título que foi usado sem purificação adicional. LCMS (ESI+): m/z = 578,5 (M+H)+.

[001307] Etapa 2: ácido (S)-4-((2-acetamidoetil)(4-(5,6,7,8-tetra- hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-(benzo[d]tiazol-2- ilamino)butanoico: 4-((2-acetamidoetil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8- naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((1-metil-1H-indazol-3-il)amino)butanoato de (S)-terc-butila (200 mg, 346 μmol) foi retomado em 3:1 DCM/TFA (2 ml) e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 15 h e depois concentrada in vacuo. O resíduo bruto foi purificado por HPLC prep. de fase reversa para fornecer o composto do título. LCMS (ESI+): m/z = 522,3 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,79 (br t, J = 5,40 Hz, 1 H) 7,70 (d, J = 8,16 Hz, 1 H) 7,24 - 7,34 (m, 2 H) 7,00 (d, J = 7,28 Hz, 1 H) 6,91 (t, J = 6,73 Hz, 1 H) 6,43 (br s, 1 H) 6,22 (d, J = 7,28 Hz, 1 H) 4,11 (t, J = 6,06 Hz, 1 H) 3,71 (s, 3 H) 3,22 (br t, J = 5,29 Hz, 2 H) 3,12 (dt, J = 12,68, 6,23 Hz, 2 H) 2,53 - 2,69 (m, 6 H) 2,31 - 2,46 (m, 4 H) 1,86 - 2,01 (m, 2 H) 1,71 - 1,77 (m, 5 H) 1,49 - 1,58 (m, 2 H) 1,35 - 1,45 (m, 2 H).

[001308] Composto 724: ácido (S)-4-(((S)-2-fluoro-3-metoxipropil)(4- (5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-(piridin-3- ilamino)butanoico: A uma mistura de 2-amino-4-(((S)-2-fluoro-3- metoxipropil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino) buta- noato de (S)-terc-butila (151 mg, 334 μmol) e 3-bromopiridina (44 mg, 278 μmol) em t-AmOH (2 ml) foi adicionado t-BuONa 2,0 M em THF (278 μl, 556 μmol), em seguida, t-BuXPhos-Pd-G3 (22 mg, 28 μmol) e a mistura resultante foi aquecida a 100 °C durante 5 h, resfriada à temperatura ambiente e em seguida, concentrada in vacuo para fornecer um 4-(((S)-2-fluoro-3-metoxipropil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8- naftiridin-2-il)butil)amino)-2-(piridin-3-ilamino)butanoato de (S)-terc- butila intermediário, LCMS (ESI+): m/z = 530,3 (M+H)+, que foi usado sem purificação adicional. Do butanoato intermediário, 160 mg, 302 μmol, foi retomado em DCM (2 ml) foi adicionado TFA (600 μl) e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 6 h e, em seguida, concentrada in vacuo. O resíduo bruto foi purificado por HPLC prep. de fase reversa para fornecer o composto do título. LCMS (ESI+): m/z = 474,3 (M+H)+. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,90 (d, J = 2,45 Hz, 1 H) 7,74 (d, J = 4,40 Hz, 1 H) 7,02 - 7,11 (m, 2 H) 6,85 (dd, J = 8,38, 1,53 Hz, 1 H) 6,25 (d, J = 7,34 Hz, 1 H) 4,55 - 4,82 (m, 1 H) 3,84 - 4,02 (m, 1 H) 3,45 - 3,49 (m, 1 H) 3,39 - 3,43 (m, 1 H) 3,18 - 3,25 (m, 5 H) 2,64 - 2,69 (m, 4 H) 2,59 (br d, J = 6,72 Hz, 4 H) 2,30 - 2,42 (m, 2 H) 1,86 - 1,93 (m, 1 H) 1,67 - 1,82 (m, 3 H) 1,46 - 1,59 (m, 2 H) 1,31 - 1,43 (m, 2 H).

[001309] Composto 725: ácido (S)-4-((2-metoxietil)(4-(5,6,7,8-tetra- hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-(naftalen-1-ilamino)butanoico: A uma mistura de (S)-2-amino-4-((2-metoxietil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8- naftiridin-2-il)butil)amino)butanoato de terc-butila (151 mg, 334 μmol) e 1-iodonaftaleno (70 mg, 278 μmol) em t-AmOH (2 ml) foi adicionado t- BuONa 2,0 M em THF (278 μl, 556 μmol) e depois t-BuXPhos-Pd-G3 (22 mg, 28 μmol) e a mistura resultante foi aquecida a 100°C durante 5 h, resfriada à temperatura ambiente e, em seguida, concentrada in vacuo para fornecer um 4-((2-metoxietil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8- naftiridin-2-il)butil)amino)-2-(naftalen-1-ilamino)butanoato de terc-butila intermediário, que foi usado sem purificação adicional. Do butanoato intermediário, 160 mg, 302 μmol, foram retomados em DCM (2 ml) e TFA (600 μl) e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 6 h e, em seguida, concentrada in vacuo. O resíduo bruto foi purificado por HPLC prep. de fase reversa e então SFC quiral para fornecer o composto do título. LCMS (ESI+): m/z = 491,3 (M+H)+.

[001310] Composto 726: ácido (S)-4-((2-morfolinoetil)(4-(5,6,7,8- tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-(quinazolin-4- ilamino)butanoico. Preparado de acordo com o Esquema B usando o Procedimento F com 2-morfolinoetan-1-amina, o Procedimento H com 4-cloroquinazolina e o Procedimento P. LCMS teórico m/z = 548,3. [M+H]+, encontrado 548,4.

[001311] Composto 727: ácido (2S)-4-((2,3-di-hidroxipropil)(4- (5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-(quinazolin-4- ilamino)butanoico. Preparado de acordo com o Esquema B usando o Procedimento F com 3-aminopropano-1,2-diol, o Procedimento H com 4-cloroquinazolina e o Procedimento P. RMN de 1H (400 MHz, Meta- nol-d4) δ 8,87 (s, 1H), 8,54 (dd, J = 8,7, 1,3 Hz, 1H), 8,19 - 8,05 (m, 1H), 7,97 - 7,79 (m, 2H), 7,58 (dd, J = 7,3, 1,2 Hz, 1H), 6,62 (dd, J = 7,3, 1,1 Hz, 1H), 5,37 (dd, J = 8,0, 5,9 Hz, 1H), 4,02 (d, J = 19,8 Hz, 1H), 3,70 - 3,43 (m, 6H), 2,81 (dt, J = 19,3, 6,9 Hz, 6H), 2,51 (m, 1H), 2,02 - 1,67 (m, 8H). LCMS teórico m/z = 509,3. [M+H]+, encontrado 509,3

[001312] Composto 728: ácido 4-((2-metoxietil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro- 1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-(naftalen-1-ilamino)butanoico. Da purificação de SFC quiral do Exemplo 329. LCMS (ESI+): m/z = 491,3 (M+H)+.

[001313] Composto 729: ácido (2S)-4-((3-fluoro-2-hidroxipropil)(4- (5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-(quinazolin-4- ilamino)butanoico. Preparado de acordo com o Esquema B usando o Procedimento F com 1-amino-3-fluoropropan-2-ol, o Procedimento H com 4-cloroquinazolina e o Procedimento P. LCMS teórico m/z = 511,3. [M+H]+, encontrado 511,3. RMN de 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,86 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 8,53 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,14 (dd, J = 8,4, 6,8 Hz, 1H), 7,88 (t, J = 8,3 Hz, 2H), 7,63 - 7,53 (m, 1H), 6,98 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 6,63 (dd, J = 7,4, 2,2 Hz, 1H), 5,37 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 4,50 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 4,38 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 4,29 (m, 1H), 3,79 - 3,45 (m, 6H), 2,93 - 2,62 (m, 6H), 2,04 - 1,71 (m, 7H).

[001314] Composto 730: ácido (S)-2-(quinazolin-4-ilamino)-4-((4- (5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)(tiazol-2- ilmetil)amino)butanoico. Preparado de acordo com o Esquema A usando o Procedimento A com tiazol-2-ilmetanamina, o Procedimento H com 4-cloroquinazolina e o Procedimento P. LCMS teórico m/z = 532,2. [M+H]+, encontrado 532,3.

[001315] Composto 731: ácido (S)-4-((2-(3-oxomorfolino)etil)(4- (5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-(quinazolin-4- ilamino)butanoico. Preparado de acordo com o Esquema B usando o Procedimento F com 4-(2-aminoetil)morfolin-3-ona, o Procedimento H com 4-cloroquinazolina e o Procedimento P. LCMS teórico m/z = 562,3. [M+H]+, encontrado 562,3.

[001316] Composto 732: ácido (S)-4-(benzil(4-(5,6,7,8-tetra-hidro- 1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-(quinazolin-4-ilamino)butanoico. Preparado de acordo com o Esquema A usando o Procedimento A com benzilamina, o Procedimento H com 4-cloroquinazolina e o Procedimento P. LCMS teórico m/z = 525,3. [M+H]+, encontrado 525,2.

[001317] Composto 733: ácido (S)-4-(((R)-2-hidroxipropil)(4-(5,6,7,8- tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-(quinazolin-4- ilamino)butanoico. Preparado de acordo com o Esquema A usando o Procedimento A com (R)-1-aminopropan-2-ol, o Procedimento H com 4-cloroquinazolina e o Procedimento P. LCMS teórico m/z = 493,3. [M+H]+, encontrado 493,3.

[001318] Composto 734: ácido (2S)-4-(((1,4-dioxan-2-il)metil)(4- (5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-(quinazolin-4- ilamino)butanoico. Preparado de acordo com o Esquema B usando o Procedimento F com (1,4-dioxan-2-il) metanamina, o Procedimento H com 4-cloroquinazolina e o Procedimento P. LCMS [M+H]+ encontrado 535,3. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,88 (s, 1H), 8,56 (dq, J = 8,5, 1,5 Hz, 1H), 8,20 - 8,07 (m, 1H), 7,88 (ddd, J = 7,2, 3,8, 2,5 Hz, 2H), 7,58 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,62 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 5,35 (ddd, J = 8,0, 6,1, 1,8 Hz, 1H), 4,06 (m, 1H), 3,84 - 3,66 (m, 4H), 3,66 - 3,40 (m, 5H), 3,29 - 3,17 (m, 2H), 2,80 (dt, J = 21,2, 6,8 Hz, 5H), 2,68 (dt, J = 16,3, 6,8 Hz, 1H), 2,49 (s, 1H), 2,02 - 1,64 (m, 8H).

[001319] Composto 735: ácido (S)-4-(((S)-3-fluoro-2-hidroxipropil)(4- (5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-(quinazolin-4- ilamino)butanoico. Preparado de acordo com o Esquema B usando o Procedimento F com 1-amino-3-fluoropropan-2-ol, o Procedimento H com 4-cloroquinazolina e o Procedimento P. LCMS [M+H]+ encontrado 511,2. RMN de 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,87 (s, 1H), 8,56 (dt, J = 8,8, 1,9 Hz, 1H), 8,14 (ddq, J = 8,4, 7,1, 1,1 Hz, 1H), 7,94 - 7,80 (m, 2H), 7,58 (dt, J = 7,4, 1,1 Hz, 1H), 6,62 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 5,38 (dd, J = 8,3, 5,6 Hz, 1H), 4,50 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 4,38 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 4,27 (ddd, J = 18,6, 9,1, 4,3 Hz, 1H), 3,75 - 3,41 (m, 6H), 2,92 - 2,63 (m, 5H), 2,54 (d, J = 12,9 Hz, 1H), 2,11-1,65 (m, 7H).

[001320] Composto 736: ácido (S)-4-(((S)-2-hidroxipropil)(4-(5,6,7,8- tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-(quinazolin-4- ilamino)butanoico. Preparado de acordo com o Esquema A usando o Procedimento A com (S)-1-aminopropan-2-ol, o Procedimento H com 4-cloroquinazolina e o Procedimento P. LCMS teórico m/z = 493,3. [M+H]+, encontrado 493,3.

[001321] Composto 737: ácido (2S)-4-((morfolin-3-ilmetil)(4-(5,6,7,8- tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-(quinazolin-4- ilamino)butanoico. Preparado de acordo com o Esquema B usando o Procedimento F com morfolin-3-ilmetanamina, o Procedimento H com 4-cloroquinazolina e o Procedimento P. LCMS [M+H]+ encontrado 534,2. RMN de 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,85 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 8,67 - 8,53 (m, 1H), 8,13 (ddt, J = 8,5, 7,2, 1,4 Hz, 1H), 7,87 (td, J = 8,1, 7,6, 1,7 Hz, 2H), 7,58 (dd, J = 7,3, 1,4 Hz, 1H), 6,62 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 5,36 (ddd, J = 10,3, 8,3, 5,5 Hz, 1H), 3,98 (dt, J = 12,6, 3,3 Hz, 1H), 3,83 (dtd, J = 16,5, 12,5, 7,2 Hz, 2H), 3,63 - 3,40 (m, 4H), 3,24 - 3,05 (m, 3H), 2,96 (dd, J = 21,1, 13,3 Hz, 1H), 2,80 (dt, J = 26,9, 6,4 Hz, 5H), 2,62 - 2,26 (m, 2H), 2,09 - 1,88 (m, 7H)), 1,86 - 1,63 (m, 4H).

[001322] Composto 738: ácido (2S)-4-((3,3-difluoro-2-hidroxipropil)(4- (5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-(quinazolin-4- ilamino)butanoico. Preparado de acordo com o Esquema B usando o Procedimento F com 3-amino-1,1-difluoropropan-2-ol, o Procedimento H com 4-cloroquinazolina e o Procedimento P. LCMS teórico m/z = 529,3. [M+H]+, encontrado 529,3.

[001323] Composto 739: ácido (S)-4-(((S)-2,3-dihidroxipropil)(4- (5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-(quinazolin-4- ilamino)butanoico. Preparado de acordo com o Esquema B usando o Procedimento F com 3-amino-1,1-difluoropropan-2-ol, o Procedimento H com 4-cloroquinazolina e o Procedimento P. LCMS [M+H]+encontrado 509,2. RMN de 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,86 (s, 1H), 8,64 - 8,48 (m, 1H), 8,22 - 8,06 (m, 1H), 7,95 - 7,80 (m, 2H), 7,58 (dd, J = 7,3, 1,1 Hz, 1H), 6,62 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 5,36 (t, J = 6,9 Hz, 1H), 4,06 (s, 1H), 3,76 - 3,40 (m, 5H), 2,81 (dt, J = 18,5, 6,9 Hz, 6H), 2,49 (brs, 1H), 2,03 - 1,67 (m, 8H).

[001324] Composto 740: ácido (S)-4-((2-hidróxi-2-metilpropil)(4- (5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-(pirido[2,3- d]pirimidin-4-ilamino)butanoico. Preparado de acordo com o Esquema A usando o Procedimento A com 1-amino-2-metilpropan-2-ol, o Proce-dimento H com 4-cloropirido[2,3-d]pirimidina e o Procedimento P. LCMS teórico m/z = 508,3. [M+H]+, encontrado 508,3.

[001325] Composto 741: ácido (S)-4-((2-hidróxi-2-metilpropil)(4- (5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-(pirido[3,2- d]pirimidin-4-ilamino)butanoico. Preparado de acordo com o Esquema A usando o Procedimento A com 1-amino-2-metilpropan-2-ol, o Procedimento H com 4-cloropirido[3,2-d]pirimidina e o Procedimento P. LCMS teórico m/z = 508,3. [M+H]+, encontrado 508,3.

[001326] Composto 742: ácido (S)-2-((7-fluoro-2-metilquinazolin-4- il)amino)-4-((2-hidróxi-2-metilpropil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin- 2-il)butil)amino)butanoico. Preparado de acordo com o Esquema A usando o Procedimento A com 1-amino-2-metilpropan-2-ol, o Procedimento H com 1-amino-2-metilpropan-2-ol e o Procedimento P. LCMS teórico m/z = 539,3. [M+H]+, encontrado 539,3.

[001327] Composto 743: ácido (S)-4-((2-hidróxi-2-metilpropil)(4- (5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-(quinazolin-4- ilamino)butanoico. Preparado de acordo com o Esquema A usando o Procedimento A com 1-amino-2-metilpropan-2-ol, o Procedimento H com 4-cloroquinazolina e o Procedimento P. LCMS teórico m/z = 507,3. [M+H]+, encontrado 507,3.

[001328] Composto 744: ácido (S)-4-(((S)-2-fluoro-3-metoxipropil)(4- (5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-(pirido[3,2- d]pirimidin-4-ilamino)butanoico. Preparado de acordo com o Esquema B usando o Procedimento F com (S)-2-fluoro-3-metoxipropan-1-amina, o Procedimento H com 4-cloropirido[3,2-d]pirimidina e o Procedimento P. LCMS teórico m/z = 526,3. [M+H]+, encontrado 526,3.

[001329] Composto 745: ácido (S)-4-(metóxi(4-(5,6,7,8-tetra- hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-(quinazolin-4- ilamino)butanoico. Preparado de acordo com o Esquema B usando o Procedimento F com O-metil-hidroxilamina, o Procedimento H com 4- cloroquinazolina e o Procedimento P. LCMS [M+H]+ encontrado 465,2. RMN de 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,83 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 8,53 (dd, J = 8,6, 1,3 Hz, 1H), 8,12 (ddt, J = 8,4, 7,2, 1,2 Hz, 1H), 7,87 (ddd, J = 8,4, 6,7, 1,1 Hz, 2H), 7,55 (dd, J = 7,3, 1,2 Hz, 1H), 6,57 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 5,41 (dd, J = 9,3, 4,7 Hz, 1H), 3,62 (d, J = 1,2 Hz, 3H), 3,50 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,02 - 2,88 (m, 2H), 2,89 - 2,76 (m, 3H), 2,70 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 2,50 (ddd, J = 14,6, 7,4, 5,1 Hz, 1H), 2,37 - 2,20 (m, 1H), 1,96 (p, J = 6,1 Hz, 2H), 1,81 - 1,47 (m, 4H).

[001330] Composto 746: ácido (S)-4-((2-metóxi-2-metilpropil)(4- (5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-(quinazolin-4- ilamino)butanoico. Preparado de acordo com o Esquema A usando o Procedimento A com 2-metóxi-2-metilpropan-1-amina, o Procedimento H com 4-cloroquinazolina e o Procedimento P. LCMS teórico m/z = 521,3. [M+H]+, encontrado 521,3.

[001331] Composto 747: ácido (S)-2-((7-fluoro-2-metilquinazolin-4- il)amino)-4-((2-metóxi-2-metilpropil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin- 2-il)butil)amino)butanoico. Preparado de acordo com o Esquema A usando o Procedimento A com 2-metóxi-2-metilpropan-1-amina, o Procedimento H com 4-cloro-7-fluoro-2-metilquinazolina e o Procedimento P. LCMS teórico m/z = 553,3. [M+H]+, encontrado 553,3.

[001332] Composto 748: ácido (S)-4-(((3-hidroxioxetan-3-il)metil)(4- (5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-(quinazolin-4- ilamino)butanoico. Preparado de acordo com o Esquema B usando o Procedimento F com 3-(aminometil)oxetan-3-ol, o Procedimento H com 4-cloroquinazolina e o Procedimento P. LCMS [M+H]+ encontrado 521,2. RMN de 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,81 (s, 1H), 8,47 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,18 - 8,03 (m, 1H), 7,93 - 7,75 (m, 2H), 7,58 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,63 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 5,29 (dd, J = 8,8, 4,0 Hz, 1H), 4,69 (d, J = 10,4 Hz, 4H), 3,90 - 3,43 (m, 4H), 3,30 - 3,15 (m, 1H), 3,06 - 2,56 (m, 6H), 2,30 (s, 1H), 2,16 - 1,69 (m, 6H).

[001333] Composto 749: ácido (S)-4-((2-metóxi-2-metilpropil)(4- (5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-(pirido[2,3- d]pirimidin-4-ilamino)butanoico. Preparado de acordo com o Esquema A usando o Procedimento A com 2-metóxi-2-metilpropan-1-amina, o Procedimento H com 4-cloropirido[2,3-d]pirimidina e o Procedimento P. LCMS teórico m/z = 522,3. [M+H]+, encontrado 522,3.

[001334] Composto 750: ácido (S)-4-((2-metóxi-2-metilpropil)(4- (5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-(pirido[3,2- d]pirimidin-4-ilamino)butanoico. Preparado de acordo com o Esquema A usando o Procedimento A com 2-metóxi-2-metilpropan-1-amina, o Procedimento H com 4-cloropirido[3,2-d]pirimidina e o Procedimento P. LCMS teórico m/z = 522,3. [M+H]+, encontrado 522,3.

[001335] Composto 751: ácido (S)-4-((2-metóxi-2-metilpropil)(4- (5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((2-metilquinazolin- 4-il)amino)butanoico. Preparado de acordo com o Esquema A usando o Procedimento A com 2-metóxi-2-metilpropan-1-amina, o Procedimento H com 4-cloro-2-metilquinazolina e o Procedimento P. LCMS teórico m/z = 535,3. [M+H]+, encontrado 535,3.

[001336] Composto 752: ácido (S)-4-(((1-cianociclopropil)metil)(4- (5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-(quinazolin-4- ilamino)butanoico. Preparado de acordo com o Esquema B usando o Procedimento F com 1-(aminometil)ciclopropano-1-carbonitrila, o Pro-cedimento H com 4-cloroquinazolina e o Procedimento P. LCMS teórico m/z = 514,3. [M+H]+, encontrado 514,3.

[001337] Composto 753: ácido (S)-4-(((S)-3-fluoro-2-metoxipropil)(4- (5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-(quinazolin-4- ilamino)butanoico. Preparado de acordo com o Esquema B usando o Procedimento F com (S)-3-fluoro-2-metoxipropan-1-amina, o Procedi-mento H com 4-cloroquinazolina e o Procedimento P. LCMS teórico m/z = 525,3. [M+H]+, encontrado 525,3.

[001338] Composto 754: ácido (S)-4-(((S)-3-fluoro-2-metoxipropil)(4- (5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((2-metilquinazolin- 4-il)amino)butanoico. Preparado de acordo com o Esquema B usando o Procedimento F com (S)-3-fluoro-2-metoxipropan-1-amina, o Proce-dimento H com 4-cloro-2-metilquinazolina e o Procedimento P. LCMS teórico m/z = 539,3. [M+H]+, encontrado 539,3.

[001339] Composto 755: ácido (S)-4-(((S)-3-fluoro-2-metoxipropil)(4- (5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((7-fluoro-2- metilquinazolin-4-il)amino)butanoico. Preparado de acordo com o Es-quema B usando o Procedimento F com (S)-3-fluoro-2-metoxipropan- 1-amina, o Procedimento H com 4-cloro-7-fluoro-2-metilquinazolina e o Procedimento P. LCMS teórico m/z = 557,3. [M+H]+, encontrado 557,3.

[001340] Composto 756: ácido (S)-2-(quinazolin-4-ilamino)-4-((4- (5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)butanoico. A uma mistura de ácido (S)-4-(benzil(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)-2-(quinazolin-4-ilamino)butanoico (87 mg, 0,17 mmol) em MeOH (3 ml) foi adicionado 1 M de solução aq. de HCl (340 μl, 0,34 mmol), em seguida, 20% em peso de Pd(OH)2/C (12 mg) e a mistura resultante foi agitada sob uma atmosfera de H2 durante 6 h e, em seguida, foi filtrada e concentrada in vacuo. O resíduo bruto foi purifi-cado por HPLC preparativa de fase reversa para fornecer o composto do título. LCMS teórico m/z = 435,2. [M+H]+, encontrado 435,2.

[001341] Composto 757: ácido (S)-2-((8-fluoroquinazolin-4-il)amino)- 4-(((R)-2-metoxipropil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico. Preparado de acordo com o Esquema A usando o Procedimento A com (R)-2-metoxipropan-1-amina, o Procedimento H com 4-cloro-8-fluoroquinazolina e o Procedimento P. LCMS teórico m/z = 525,3. [M+H]+, encontrado 525,2.

[001342] Composto 758: ácido (S)-2-((7-fluoroquinazolin-4-il)amino)- 4-(((R)-2-metoxipropil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico. Preparado de acordo com o Esquema A usando o Procedimento A com (R)-2-metoxipropan-1-amina, o Proce- dimento H com 4-cloro-7-fluoroquinazolina e o Procedimento P. LCMS teórico m/z = 525,3. [M+H]+, encontrado 525,3.

[001343] Composto 759: ácido (S)-4-(((R)-2-metoxipropil)(4-(5,6,7,8- tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((8-metilquinazolin-4- il)amino)butanoico. Preparado de acordo com o Esquema A usando o Procedimento A com (R)-2-metoxipropan-1-amina, o Procedimento H com 4-cloro-8-metilquinazolina e o Procedimento P. LCMS teórico m/z = 521,3. [M+H]+, encontrado 521,3.

[001344] Composto 760: ácido (S)-4-(((S)-3-fluoro-2-metoxipropil)(4- (5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((7-metilquinazolin- 4-il)amino)butanoico. Preparado de acordo com o Esquema B usando o Procedimento F com (S)-3-fluoro-2-metoxipropan-1-amina, o Proce-dimento H com 4-cloro-7-metilquinazolina e o Procedimento P. LCMS teórico m/z = 539,3. [M+H]+, encontrado 539,2.

[001345] Composto 761: ácido (S)-4-(((S)-3-fluoro-2-metoxipropil)(4- (5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((7-fluoroquinazolin- 4-il)amino)butanoico. Preparado de acordo com o Esquema B usando o Procedimento F com (S)-3-fluoro-2-metoxipropan-1-amina, o Proce-dimento H com 4-cloro-7-fluoroquinazolina e o Procedimento P. LCMS teórico m/z = 545,3. [M+H]+, encontrado 545,2.

[001346] Composto 762: ácido (S)-4-(((S)-3-fluoro-2-metoxipropil)(4- (5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((8-metilquinazolin- 4-il)amino)butanoico. Preparado de acordo com o Esquema B usando o Procedimento F com (S)-3-fluoro-2-metoxipropan-1-amina, o Proce-dimento H com 4-cloro-8-metilquinazolina e o Procedimento P. LCMS teórico m/z = 539,3. [M+H]+, encontrado 539,3.

[001347] Composto 763: ácido (S)-4-(((S)-3-fluoro-2-metoxipropil)(4- (5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((8-fluoroquinazolin- 4-il)amino)butanoico. Preparado de acordo com o Esquema B usando o Procedimento F com (S)-3-fluoro-2-metoxipropan-1-amina, o Proce- dimento H com 4-cloro-8-fluoroquinazolina e o Procedimento P. LCMS teórico m/z = 543,3. [M+H]+, encontrado 543,3.

[001348] Composto 764: ácido (S)-4-(((R)-2-metoxipropil)(4-(5,6,7,8- tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((7-metilquinazolin-4- il)amino)butanoico. Preparado de acordo com o Esquema A usando o Procedimento A com (R) -2-metoxipropan-1-amina, o Procedimento H com 4-cloro-7-metilquinazolina e o Procedimento P. LCMS teórico m/z = 521,3. [M+H]+, encontrado 521,3.

[001349] Composto 765: ácido (S)-2-((6-fluoroquinazolin-4-il)amino)- 4-(((R)-2-metoxipropil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico. Preparado de acordo com o Esquema A usando o Procedimento A com (R)-2-metoxipropan-1-amina, o Procedimento H com 4-cloro-6-fluoroquinazolina e o Procedimento P. LCMS teórico m/z = 525,3. [M+H]+, encontrado 525,3.

[001350] Composto 766: ácido (S)-4-(((S)-3-fluoro-2-metoxipropil)(4- (5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((6-fluoroquinazolin- 4-il)amino)butanoico. Preparado de acordo com o Esquema B usando o Procedimento F com (S)-3-fluoro-2-metoxipropan-1-amina, o Proce-dimento H com 4-cloro-6-fluoroquinazolina e o Procedimento P. LCMS teórico m/z = 543,3. [M+H]+, encontrado 545,3.

[001351] Composto 767: ácido (S)-4-(((R) -2-metoxipropil)(4-(5,6,7,8- tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-(tieno[2,3-d]pirimidin-4- ilamino)butanoico. Preparado de acordo com o Esquema A usando o Procedimento A com (R)-2-metoxipropan-1-amina, o Procedimento H com 4-clorotieno[2,3-d]pirimidina e o Procedimento P. LCMS teórico m/z = 513,3. [M+H]+, encontrado 513,2.

[001352] Composto 768: ácido (S)-4-(((S)-3-fluoro-2-metoxipropil)(4- (5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-(tieno[2,3- d]pirimidin-4-ilamino)butanoico. Preparado de acordo com o Esquema B usando o Procedimento F com (S)-3-fluoro-2-metoxipropan-1-amina, o Procedimento H com 4-clorotieno[2,3-d]pirimidina e o Procedimento P. LCMS teórico m/z = 531,3. [M+H]+, encontrado 531,2.

[001353] Composto 769: ácido (S)-4-(((S)-3-fluoro-2-metoxipropil)(4- (5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((6-metiltieno[2,3- d]pirimidin-4-il)amino)butanoico. Preparado de acordo com o Esquema B usando o Procedimento F com (S)-3-fluoro-2-metoxipropan-1-amina, o Procedimento H com 4-cloro-6-metiltieno[2,3-d]pirimidina e o Proce-dimento P. LCMS teórico m/z = 545,3. [M+H]+, encontrado 545,3.

[001354] Composto 770: ácido (S)-4-(((R)-2-metoxipropil)(4-(5,6,7,8- tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((6-metiltieno[2,3-d]pirimidin- 4-il)amino)butanoico. Preparado de acordo com o Esquema A usando o Procedimento A com (R)-2-metoxipropan-1-amina, o Procedimento H com 4-cloro-6-metiltieno[2,3-d]pirimidina e o Procedimento P. LCMS teórico m/z = 527,3. [M+H]+, encontrado 527,3.

[001355] Composto 771: ácido (S)-4-(((R)-2-metoxipropil)(4-(5,6,7,8- tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-(tieno[3,2-d]pirimidin-4- il)amino)butanoico. Preparado de acordo com o Esquema A usando o Procedimento A com (R)-2-metoxipropan-1-amina, o Procedimento H com 4-clorotieno[3,2-d]pirimidina e o Procedimento P. LCMS teórico m/z = 513,3. [M+H]+, encontrado 513,2.

[001356] Composto 772: ácido (S)-4-(((R)-2-metoxipropil)(4-(5,6,7,8- tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((6-metiltieno[3,2-d]pirimidin- 4-il)amino)butanoico. Preparado de acordo com o Esquema A usando o Procedimento A com (R)-2-metoxipropan-1-amina, o Procedimento H com 4-cloro-6-metiltieno[3,2-d]pirimidina e o Procedimento P. LCMS teórico m/z = 527,3. [M+H]+, encontrado 527,3.

[001357] Composto 773: ácido (S)-4-(((S)-3-fluoro-2-metoxipropil)(4- (5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-(tieno[3,2- d]pirimidin-4-ilamino)butanoico. Preparado de acordo com o Esquema B usando o Procedimento F com (S)-3-fluoro-2-metoxipropan-1-amina, o Procedimento H com 4-clorotieno[3,2-d]pirimidina e o Procedimento P. LCMS teórico m/z = 531,3. [M+H]+, encontrado 531,2.

[001358] Composto 774: ácido (S)-4-(((S)-3-fluoro-2-metoxipropil)(4- (5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((6-metiltieno[3,2- d]pirimidin-4-il)amino)butanoico. Preparado de acordo com o Esquema B usando o Procedimento F com (S)-3-fluoro-2-metoxipropan-1-amina, o Procedimento H com 4-cloro-6-metiltieno[3,2-d]pirimidina e o Proce-dimento P. LCMS teórico m/z = 545,3. [M+H]+, encontrado 545,2.

[001359] Composto 775: ácido (S)-4-(((S)-3-fluoro-2-metoxipropil)(4- (5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((5-metiltieno[2,3- d]pirimidin-4-il)amino)butanoico. Preparado de acordo com o Esquema B usando o Procedimento F com (S)-3-fluoro-2-metoxipropan-1-amina, o Procedimento H com 4-cloro-5-metiltieno[2,3-d]pirimidina e o Proce-dimento P. LCMS teórico m/z = 545,3. [M+H]+, encontrado 545,2.

[001360] Composto 776: ácido (S)-4-(((R)-2-metoxipropil)(4-(5,6,7,8- tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((5-metiltieno[2,3-d]pirimidin- 4-il)amino)butanoico. Preparado de acordo com o Esquema A usando o Procedimento A com (R)-2-metoxipropan-1-amina, o Procedimento H com 4-cloro-5-metiltieno[2,3-d]pirimidina e o Procedimento P. LCMS teórico m/z = 527,3. [M+H]+, encontrado 527,2.

[001361] Composto 777: ácido (S)-2-((7,8-difluoroquinazolin-4- il)amino)-4-(((S)-3-fluoro-2-metoxipropil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8- naftiridin-2-il)butil)amino)butanoico. Preparado de acordo com o Esquema B usando o Procedimento F com (S)-3-fluoro-2-metoxipropan- 1-amina, o Procedimento H com 4-cloro-7,8-difluoroquinazolina e o Procedimento P. LCMS teórico m/z = 561,3. [M+H]+, encontrado 561,3.

[001362] Composto 778: ácido (S)-2-((7,8-difluoroquinazolin-4- il)amino)-4-(((R)-2-metoxipropil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico. Preparado de acordo com o Esquema A usando o Procedimento A com (R)-2-metoxipropan-1-amina, o Proce-dimento H com 4,7-dicloroquinazolina e o Procedimento P. LCMS teórico m/z = 543,3. [M+H]+, encontrado 543,3.

[001363] Composto 779: ácido (S)-4-(((S)-3-fluoro-2-metoxipropil)(4- (5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((7-metiltieno[3,2- d]pirimidin-4-il)amino)butanoico. Preparado de acordo com o Esquema B usando o Procedimento F com (S)-3-fluoro-2-metoxipropan-1-amina, o Procedimento H com 4-cloro-7-metiltieno[3,2-d]pirimidina e o Proce-dimento P. LCMS teórico m/z = 545,3. [M+H]+, encontrado 545,2.

[001364] Composto 780: ácido (S)-4-(((R)-2-metoxipropil)(4-(5,6,7,8- tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((7-metiltieno[3,2-d]pirimidin- 4-il)amino)butanoico. Preparado de acordo com o Esquema A usando o Procedimento A com (R)-2-metoxipropan-1-amina, o Procedimento H com 4-cloro-7-metiltieno[3,2-d]pirimidina e o Procedimento P. LCMS teórico m/z = 527,3. [M+H]+, encontrado 527,3. EXEMPLOS BIOLÓGICOS EXEMPLO B1 - ENSAIO DE LIGAÇÃO DE INTEGRINA Avβ6 DE FASE SÓLIDA

[001365] As microplacas foram revestidas com integrina αvβ6 humana recombinante (2 μg/ml) em PBS (100 μl/poço a 25 °C, durante a noite). A solução de revestimento foi removida, lavada com o tampão de lavagem (0,05% de Tween 20; 0,5 mM de MnCl2; em 1x TBS). A placa foi bloqueada com 200 μl/poço de tampão de bloqueio (BSA a 1%; 5% de sacarose; MnCl2 0,5 mM; em 1x TBS) a 37 °C durante 2 h. Diluiçõesde compostos de teste e TGFβi LAP recombinante (0,67 μg/ml) em tampão de ligação (0,05% BSA; 2,5% sacarose; 0,5 mM MnCl2; em 1x TBS) foram adicionadas. A placa foi incubada durante 2 horas a 25 °C, lavada e incubada durante 1 hora com Biotina-Anti-hLAP. O anticorpo ligado foi detectado por estreptavidina conjugada com peroxidase. Os valores de IC50 para os compostos de teste foram calculados por uma regressão logística de quatro parâmetros.

[001366] Os valores de IC50 obtidos para inibição da integrina αvββ para uma primeira série de compostos exemplares selecionados são mostrados na Tabela B-1. Os valores de IC50 obtidos para inibição da integrina αvββ para uma segunda série de compostos exemplares sele-cionadossão mostrados na Tabela B-2. Os compostos testados foram amostras de compostos preparadas de acordo com os procedimentos descritos na seção de Exemplos Sintéticos, com a pureza estereoquí- mica indicada nos Exemplos. Os valores de IC50 nas Tabelas B-1 e B- 2 são apresentados em quatro intervalos: abaixo de 50 nM; de 50 nM a 250 nM; acima de 250 nM a 1.000 nM; e acima de 1.000 nM. TABELA B-1 TABELA B-2

EXEMPLO B2 - OS COMPOSTOS DIVULGADOS INIBEM POTENCI ALMENTE αvβ6 EM UM ENSAIO DE FASE SÓLIDA

[001367] Uma terceira série de compostos exemplares foi selecionada para o teste no ensaio de ligação de integrina αvβ6 de fase sólida. Os compostos testados foram amostras de compostos preparadas de acordo com os procedimentos descritos na seção de Exemplos Sintéticos, com a pureza estereoquímica indicada nos Exemplos. Como no Exemplo B1, as microplacas foram revestidas com integrina αVβ6 humana recombinante (2 μg/ml) em PBS (100 μl/poço a 25 °C, durante a noite). A solução de revestimento foi removida, lavada com o tampão de lavagem (0,05% de Tween 20; 0,5 mM de MnCl2; em 1x TBS). A placa foi bloqueada com 200 μl/poço de tampão de bloqueio (BSA a 1%; 5% de sacarose; MnCl2 0,5 mM; em 1x TBS) a 37 °C durante 2 h. Diluições de compostos de teste e TGFβ1 LAP recombinante (0,67 μg/ml) em tampão de ligação (0,05% BSA; 2,5% sacarose; 0,5 mM MnCl2; em 1x TBS) foram adicionadas. A placa foi incubada durante 2 horas a 25 °C, lavada e incubada durante 1 hora com Biotina-Anti- hLAP. O anticorpo ligado foi detectado por estreptavidina conjugada com peroxidase. Os valores de IC50 para os compostos de teste foram calculados por uma regressão logística de quatro parâmetros.

EXEMPLO B3 - OS COMPOSTOS DIVULGADOS INIBEM POTENCIALMENTE αvβi EM UM ENSAIO DE FASE SÓLIDA

[001368] Uma quarta série de compostos exemplares foi selecionada para teste em um ensaio de ligação de integrina αVβ1 de fase sólida. Os compostos testados foram amostras de compostos preparadas de acordo com os procedimentos descritos na seção de Exemplos Sintéticos, com a pureza estereoquímica indicada nos Exemplos. Semelhante aos Exemplos B1 e B2, as microplacas foram revestidas com integrina αvβi humana recombinante (2 μg/ml) em PBS (100 μl/poço a 25 °C, durante a noite). A solução de revestimento foi removida, lavada com o tampão de lavagem (0,05% de Tween 20; 0,5 mM de MnCl2; em 1x TBS). A placa foi bloqueada com 200 μl/poço de tampão de bloqueio (BSA a 1%; 5% de sacarose; MnCl2 0,5 mM; em 1x TBS) a 37 °C durante 2 h. Diluições de compostos de teste e TGFβ1 LAP recom- binante (0,67 μg/ml) em tampão de ligação (0,05% BSA; 2,5% sacarose; 0,5 mM MnCl2; em 1x TBS) foram adicionadas. A placa foi incubada durante 2 horas a 25 °C, lavada e incubada durante 1 hora com Bi- otina-Anti-hLAP. O anticorpo ligado foi detectado por estreptavidina conjugada com peroxidase. Os valores de IC50 para os compostos de teste foram calculados por uma regressão logística de quatro parâmetros.

EXEMPLO B4 - OS COMPOSTOS DIVULGADOS INIBEM POTENCIALMENTE INTEGRINA αVβ6 HUMANA

[001369] Uma quinta série de compostos exemplares foi selecionada para determinar a potência bioquímica usando o ensaio baseado em proximidade ALPHASCREEN® (Perkin Elmer, Waltham, MA) (um en-saiohomogêneo de proximidade luminescente amplificado não radioativo baseado em grânulos) como descrito anteriormente (Ullman EF et al., Imunoensaio de canalização de oxigênio luminescente: Medição da cinética de ligação de partículas por quimioluminescência. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, Vol. 91, pp. 5.426 a 5.430, junho de 1994). Para avaliar a potência dos inibidores de ligação à integrina αvβ6 humana, compostos inibidores e integrina foram incubados juntamente com TGFβ1 LAP recombinante e anticorpo anti-LAP biotinilado mais esferas aceitadoras e doadoras, seguindo as recomendações do fabricante. As contas doadoras foram revestidas com estreptavidina. As esferas aceitadoras tinham um quelante de Ni de ácido nitrilotriacético, para ligação a um marcador 6xHis na integrina αvβ6 humana. Todas as incubações ocorreram à temperatura ambiente em Tris-HCl 50 mM, pH 7,5, BSA a 0,1% suplementado com CaCl2 e MgCl2 1 mM cada. A ordem de adição do reagente foi a seguinte: 1. Integrina αVβ6, composto inibidor de teste, LAP, anticorpo anti-LAP biotinilado e grânulos aceitadores foram todos adicionados juntos. 2. Após 2 horas, contas de doador foram adicionadas. Após mais 30 min de incubação, as amostras foram lidas.

[001370] A ligação da integrina foi avaliada excitando esferas doadoras a 680 nm e medindo o sinal fluorescente produzido, entre 520 a 620 nm, usando um leitor de placa multimodo SynergyNeo2 da Biotek Instruments (Winooski, VT, EUA). A potência do composto foi avaliada determinando as concentrações do inibidor necessárias para reduzir a saída de luz fluorescente em 50%. A análise dos dados para determinaçõesde IC50 foi realizada por análise de regressão não linear de quatro parâmetros logística usando software Dotmatics ELN (Núcleo Informatics Inc., Branford, CT).

EXEMPLO B5 - OS COMPOSTOS DIVULGADOS INIBEM POTENCIALMENTE INTEGRINA αVβ1 HUMANA

[001371] Uma sexta série de compostos exemplares foi selecionada para determinar a potência bioquímica usando o ensaio baseado em proximidade ALPHASCREEN® conforme descrito no Exemplo B4. Para avaliar a potência dos inibidores de ligação à integrina αvβi humana, compostos inibidores e integrina foram incubados juntamente com fibronectina humana purificada biotinilada mais grânulos aceitadores e doadores, seguindo as recomendações do fabricante. As contas doadoras foram revestidas com estreptavidina. As esferas aceitadoras tinham um quelante de Ni de ácido nitrilotriacético, para ligação a um marcador 6xHis na integrina αvβ1 humana. Todas as incubações ocor-reram à temperatura ambiente em Tris-HCl 50 mM, pH 7,5, BSA a 0,1% suplementado com CaCl2 e MgCl2 1 mM cada. A ordem de adição do reagente foi a seguinte: 1. Integrina αVβ1, composto inibidor de teste, fibronectina biotinilada e grânulos aceitadores foram todos adicionados juntos. 2. Após 2 horas, contas de doador foram adicionadas. Após mais 30 min de incubação, as amostras foram lidas.

[001372] A ligação da integrina foi avaliada excitando esferas doadoras a 680 nm e medindo o sinal fluorescente produzido, entre 520 a 620 nm, usando um leitor de placa multimodo SynergyNeo2 da Biotek Instruments (Winooski, VT, EUA). A potência do composto foi avaliada determinando as concentrações do inibidor necessárias para reduzir a saída de luz fluorescente em 50%. A análise dos dados para determinações de IC50 foi realizada por análise de regressão não linear de quatro parâmetros logística usando software Dotmatics ELN (Núcleo Informatics Inc., Branford, CT). RESULTADOS DE INIBIÇÃO COMBINADA DOS EXEMPLOS B1, B2, B3, B4 E B5

[001373] A Tabela B-3 (Figura 2) mostra os dados IC50 dos Exemplos B1, B2, B3, B4 e B5 para a inibição de integrina αVβ1 e αVβ6 nos ensaios de fase sólida e inibição de integrinas αVβ1 e αVβθ humanas nos ensaios ALPHASCREEN®. Os dados IC50 são apresentados em quatro intervalos: abaixo de 50 nM; de 50 nM a 250 nM; acima de 250 nM a 1.000 nM; e acima de 1.000 nM.

[001374] Todas as referências, tais como publicações, patentes, pedidos de patentes e pedidos de patentes publicados, são incorporados aqui por referência em sua totalidade.

[001375] Embora a invenção anterior tenha sido descrita com algum detalhe a título de ilustração e exemplo para fins de clareza de com-preensão, é evidente para os versados na técnica que certas peque-nasalterações e modificações serão praticadas. Portanto, a descrição e os exemplos não devem ser interpretados como limitando o escopo da invenção.

Claims

1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula (A) ou um sal do mesmo, em que: R1é C6-C14 arila ou heteroarila de 5 a 10 membros em que a C6-C14 arila e a heteroarila de 5 a 10 membros são opcionalmente substituídas por R1a; R2é hidrogênio; deutério; C1-C6 alquila opcionalmente substituída por R2a; -OH; -O-C1-C6 alquila opcionalmente substituída por R2a; C3-C6 cicloalquila opcionalmente substituída por R2b; -O-C3-C6 cicloalquila opcionalmente substituída por R2b; heterociclila de 3 a 12 membros opcionalmente substituída por R2c; ou -S(O)2R2d; com a con-dição de que qualquer átomo de carbono ligado diretamente a um átomo de nitrogênio é opcionalmente substituído com uma porção química R2a diferente de halogênio; cada R1aé independentemente C1-C6 alquila, C2-C6 alqueni- la, C2-C6 alquinila, C3-C8 cicloalquila, C4-C8 cicloalquenila, heterociclila de 3 a 12 membros, heteroarila de 5 a 10 membros, C6-C14 arila, deu- tério, halogênio, -CN, -OR3, -SR3, -NR4R5, -NO2, -C=NH(OR3), - C(O)R3, -OC(O)R3, -C(O)OR3, -C(O)NR4R5, -NR3C(O)R4, - NR3C(O)OR4, -NR3C(O)NR4R5, -S(O)R3, -S(O)2R3, -NR3S(O)R4, - NR3S(O)2R4, -S(O)NR4R5, -S(O)2NR4R5, ou -P(O)(OR4)(OR5), em que cada R1aé, sempre que possível, independentemente opcionalmente substituído por deutério, halogênio, oxo, -OR6, -NR6R7, -C(O)R6, -CN, -S(O)R6, -S(O)2R6, -P(O)(OR6)(OR7), C3-C8 cicloalquila, heterociclila de 3 a 12 membros, heteroarila de 5 a 10 membros, C6-C14 arila ou C1-C6 alquila opcionalmente substituída por deutério, oxo, OH ou halogênio; cada R2a, R2b, R2c, R2e e R2fé independentemente oxo ou R1a; R2dé C1-C6 alquila opcionalmente substituída por R2e ou C3-C5 cicloalquila opcionalmente substituída por R2f; R3é independentemente hidrogênio, deutério, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C3-C6 cicloalquila, C6-C14 arila, hetero- arila de 5 a 10 membros ou heterociclila de 3 a 12 membros, em que a C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C3-C6 cicloalquila, C6C14 arila, heteroarila de 5 a 10 membros e heterociclila de 3 a 12 membros de R3são independentemente opcionalmente substituídas por halogênio, deutério, oxo, -CN, -OR8, -NR8R9, -P(O)(OR8)(OR9) ou C1-C6 alquila opcionalmente substituída por deutério, halogênio, -OH ou oxo; R4 e R5são cada um independentemente hidrogênio, deu- tério, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C3-C6 cicloalquila, C6-C14 arila, heteroarila de 5 a 6 membros ou heterociclila de 3 a 6 membros, em que a C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C3-C6 cicloalquila, C6-C14 arila, heteroarila de 5 a 6 membros e heterocicli- la de 3 a 6 membros de R4 e R5são independentemente opcionalmen-tesubstituídas por deutério, halogênio, oxo, -CN, -OR8, -NR8R9 ou C1C6 alquila opcionalmente substituída por deutério, halogênio, -OH ou oxo; ou R4 e R5são tomados em conjunto com o átomo ao qual estão ligados para formar uma heterociclila de 3 a 6 membros opcio-nalmentesubstituída por deutério, halogênio, oxo, -OR8, -NR8R9 ou C1C6 alquila opcionalmente substituída por deutério, halogênio, oxo ou - OH; R6 e R7são cada um independentemente hidrogênio, deu- tério, C1-C6 alquila opcionalmente substituída por deutério, halogênio ou oxo, C2-C6 alquenila opcionalmente substituída por deutério, halo- gênio ou oxo, ou C2-C6 alquinila opcionalmente substituída por deuté- rio, halogênio ou oxo; ou R6 e R7são tomados em conjunto com o átomo ao qual estão ligados para formar uma heterociclila de 3 a 6 membros opcio-nalmentesubstituída por deutério, halogênio, oxo ou C1-C6 alquila op-cionalmentesubstituída por deutério, halogênio ou oxo; R8 e R9são cada um, independentemente, hidrogênio, deu- tério, C1-C6 alquila opcionalmente substituída por deutério, halogênio ou oxo, C2-C6 alquenila opcionalmente substituída por deutério, halo- gênio ou oxo, ou C2-C6 alquinila opcionalmente substituída por deuté- rio, halogênio ou oxo; ou R8 e R9são tomados em conjunto com o átomo ao qual eles ligados para formar uma heterociclila de 3 a 6 membros opcio-nalmentesubstituída por deutério, halogênio, oxo ou C1-C6 alquila op-cionalmentesubstituída por deutério, oxo, ou halogênio; cada R10, R11, R12 e R13são independentemente hidrogênio ou deutério; R14é deutério; q é 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8; cada R15é independentemente selecionado a partir de hi-drogênio, deutério ou halogênio; cada R16é independentemente selecionado a partir de hi-drogênio, deutério ou halogênio; e p é 3, 4, 5, 6, 7, 8 ou 9.

2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que: R2é C1-C6 alquila opcionalmente substituída por R2a; C3-C6 cicloalquila opcionalmente substituída por R2b; heterociclila de 3 a 12 membros opcionalmente substituída por R2c; ou -S(O)2R2d; R é independentemente hidrogênio, deutério, C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C3-C6 cicloalquila, C6-C14 arila, hetero- arila de 5 a 6 membros ou heterociclila de 3 a 6 membros, em que a C1-C6 alquila, C2-C6 alquenila, C2-C6 alquinila, C3-C6 cicloalquila, C6C14 arila, heteroarila de 5 a 6 membros e heterociclila de 3 a 6 mem-bros de R3são independentemente opcionalmente substituídas por halogênio, deutério, oxo, -CN, -OR8, -NR8R9, -P(O)(OR8)(OR9) ou C1C6 alquila opcionalmente substituída por deutério, halogênio, OH ou oxo; cada R15é hidrogênio; e cada R16é hidrogênio; e em que o composto é representado pela Fórmula (I):

3. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, ou um sal do mesmo, caracterizado pelo fato de que pelo menos um de R1a, R2a, R2b, R2c, R2e, R2f, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13 ou R14 é deutério.

4. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, ou um sal do mesmo, caracterizado pelo fato de que R10, R11, R12, R13 e R14 são hidrogênio; p é 3; e em que o composto é representado pela Fórmula (II):

5. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 4, ou um sal do mesmo, caracterizado pelo fato de que R1 é uma heteroarila de 5 a 10 membros opcionalmente substituída por R1a; ou em que R1 é: pirimidinila, quinazolinila, pirazolopirimidinila, pirazinila, quinolinila, piridopirimidinila, tienopirimidinila, piridinila, pirrolopirimidinila, quinoxalinila, indazolila, benzotiazolila, naftalenila, purinila ou isoquinolinila; e é opcionalmente substituído por deutério, hidróxi, C1-C6 alquila, C1-C6 haloalquila, C1-C6 per-haloalquila, C1-C6 alcoxila, C3-C8 cicloalquila, C3-C8 halocicloalquila, C3-C8 cicloalcoxila, heteroarila de 5 a 10 membros, C6-C14 arila, ciano, amino, alquilamino ou dialquilamino; ou em que R1 é: pirimidin-2-ila, pirimidin-4-ila, quinazolin-4-ila, 1H-pirazolo[3,4- d]pirimidina-4-ila, 1H-pirazolo[4,3-d]pirimidina-7-ila, pirazin-2-ila, quinolina-4-ila, pirido[2,3-d]pirimidin-4-ila, pirido[3,2-d]pirimidin-4-ila, pirido[3,4-d]pirimidin-4-ila, tieno[2,3-d]pirimidin-4-ila, tieno[3,2-d]pirimidin- 4-ila, tienopirimidin-4-ila, piridin-2-ila, piridin-3-ila, 7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-ila, quinoxalin-2-ila, 1H-indazol-3-ila, benzo[d]tiazol-2-ila, naftalen-1-ila, 9H-purin-6-ila ou isoquinolin-1-ila; e é opcionalmente substituído por: um ou mais deutério; metila; ciclopropila; flúor; cloro; bromo; difluorometila; trifluorometila; metila e flúor; metila e trifluorometila; metóxi; ciano; dimetilamino; fenila; piridin-3-ila; ou piridin-4-ila; ou em que R1 é pirimidin-4-ila opcionalmente substituída por R1a; ou em que R1 é pirimidin-4-ila opcionalmente substituída por R1a em que R1a é heteroarila de 5 a 10 membros ou C1-C6 alquila opcionalmente substituí- da por halogênio; ou em que R1 é pirimidin-4-ila opcionalmente substituída por pirazolila, metila, difluorometila ou trifluorometila; ou em que R1 é pirimidin-4-ila substituída por metila e trifluorometila; ou em que R1 é quinazolin-4-ila opcionalmente substituída por R1a; ou em que R1 é quinazolin-4-ila opcionalmente substituída por halogênio, C1-C6 alquila opcionalmente substituída por halogênio ou C1-C6 alcóxi; ou emque R1 é quinazolin-4-ila opcionalmente substituída por flúor, cloro, metila, trifluorometila ou metóxi.

6. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1, 3, 4 ou 5, ou um sal do mesmo, caracterizado pelo fato de que R2 é: hidrogênio; deutério; hidróxi; ou C1-C6 alquila ou C1-C6 alcoxila opcionalmente substituída com: deutério, halogênio, C1-C6 alquila, C1- C6 haloalquila, C1-C6 hidroxialquila, C1-C6 alcoxila, C3-C8 cicloalquila, C3-C8 halocicloalquila, C3-C8 cicloalcoxila, C6-C14 arila, C6-C14 arilóxi, heteroarila de 5 a 10 membros, heteroarilóxi de 5 a 10 membros, heterociclila de 3 a 12 membros opcionalmente substituída com oxo, -C(O)NR4R5, -NR3C(O)R4 ou -S(O)2R3; ou em que R2 é: metila, metóxi, etila, etóxi, propila, ciclopropila ou ciclobutila; cada um dos quais é opcionalmente substituído por um ou mais dentre: hidróxi, metóxi, etóxi, acetamida, flúor, fluoroalquila, fenóxi, dimetilamida, metilssulfonila, ciclopropoxila, piridin-2-ilóxi, opcionalmente piridina-3-ilóxi metilado ou fluorado, N-morfolinila, N-pirrolidin-2-onila, dimetilpirazol-1-ila, dioxiran-2-ila, morfolin-2-ila, oxetan-3-ila, fenila, tetrahidrofuran-2-ila, tiazol-2-ila; cada um dos quais é substituído por 0, 1, 2 ou 3 de deutério, hidróxi, metila, flúor, ciano ou oxo.

7. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 5, ou um sal do mesmo, caracterizado pelo fato de que R2 é: (i) C1-C6 alquila opcionalmente substituída por R2a; opcionalmente em que R2a é: halogênio; C3-C8 cicloalquila opcionalmente substituída por halogênio; heteroarila de 5 a 10 membros opcionalmente substituída por C1-C6 alquila; -NR4R5; -NR3C(O)R4; -S(O)2R3; ou oxo; ou opcionalmente em que R2a é: flúor; ciclobutila substituída por flúor; pirazolila substituída por metila; ou -S(O)2CH3; (ii) C1-C6 alquila opcionalmente substituída por -OR3; opcionalmente em que R3 é: hidrogênio; C1-C6 alquila opcionalmentesubstituída por halogênio; C3-C6 cicloalquila opcionalmente substituída por halogênio; C6-C14 arila opcionalmente substituída por halogênio; ou heteroarila de 5 a 6 membros opcionalmente substituída por halogênio ou C1-C6 alquila; ou opcionalmente em que R3 é: hidrogênio; metila; etila; difluorometila; -CH2CHF2; -CH2CF3; ciclopropila substituída por flúor; fenila opcionalmente substituída por flúor; ou piridinila opcionalmente substituída por flúor ou metila; (iii) –CH2CH2OCH3; (iv) R2 é C1-C6 alquila substituída por halogênio e OR3, em que R3 é C1-C6 alquila; (v) R2 é C3-C6 cicloalquila opcionalmente substituída por R2b; ou (vi) R2 é ciclopropila.

8. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 4, ou um sal do mesmo, caracterizado pelo fato de que:em que m é 0, 1, 2 ou 3 e cada R1a é, quando aplicável, independentemente deutério, halogênio, alquila, haloalquila, alcóxi, hidróxi, -CN ou heteroarila, em que a alquila, haloalquila, alcóxi, hidróxi e heteroarila de R1a são independentemente opcionalmente substituídos por deutério; em que cada R1a é independentemente deutério, alquila, haloalquila ou heteroarila; (c)em que m é 0, 1, 2 ou 3 e cada R1a é, quando aplicável, independentemente deutério, halogênio, alquila, haloalquila, alcóxi, hidróxi, -CN ou heteroarila, em que a alquila, haloalquila, alcóxi, hidróxi e heteroarila de R1a são independentemente opcionalmente substituídos por deutério; d) R1 éem que m é 0, 1, 2, 3, 4 ou 5 e cada R1a é, quando aplicável, independentemente deutério, halogênio, alquila, haloalquila, alcóxi, hidróxi, -CN ou heteroarila, em que a alquila, haloalquila, alcóxi, hidróxi e heteroarila de R1a são independentemente opcionalmente substituídos por deutério; opcionalmente em que R1 é em que cada R1a é, independentemente, deutério, halogênio, alquila, haloalquila ou alcóxi; (e) R1 em que m é 0, 1, 2, 3, 4 ou 5 e cada R1a é, quando aplicável, independentemente deutério, halogênio, alquila, haloalquila, alcóxi, hidróxi, -CN ou heteroarila, em que a alquila, haloalquila, alcóxi, hidróxi e heteroarila de R1a são independentemente opcionalmente substituídos por deutério; (f)em que m é 0, 1, 2, 3 ou 4, e cada R1a é, quando aplicável, independentemente deutério, halogênio, alquila, haloalquila, alcóxi, hidróxi, -CN ou heteroarila, em que a alquila, haloalquila, alcóxi, hidróxi e heteroarila de R1a são independentemente opcionalmente substituídos por deutério; opcionalmente em que R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em em que m é 0, 1, 2, 3 ou 4, e cada R1a é, quando aplicável, independentemente deutério, halogênio, alquila, haloalquila, alcóxi, hidróxi, -CN ou heteroarila, em que a alquila, haloalquila, alcóxi, hidróxi e heteroarila de R1a são independentemente opcionalmente substituídos por deutério; opcionalmente em que R1 é selecionado a partir do grupo que consisteem em que m é 0, 1, 2, 3 ou 4, e cada R1a é, quando aplicável, independentemente deutério, halogênio, alquila, haloalquila, alcóxi, hidróxi, -CN ou heteroarila, em que a alquila, haloalquila, alcóxi, hidróxi e heteroarila de R1a são independentemente opcionalmente substituídos por deutério; opcionalmente em que R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em em que m é 0, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 e cada R1a é, quando aplicável, independentemente deutério, halogênio, alquila, haloalquila, alcóxi, hidróxi, -CN ou heteroarila, em que a alquila, haloalquila, alcóxi, hidróxi e heteroarila de R1a são independentemente opcionalmente substituídos por deutério; (j)em que m é 0, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 e cada R1a é, quando aplicável, independentemente deutério, halogênio, alquila, haloalquila, alcóxi, hidróxi, -CN ou heteroarila, em que a alquila, haloalquila, alcóxi, hidróxi e heteroarila de R1a são independentemente opcionalmente substituídos por deutério; (k)em que m é 0, 1 ou 2 e cada R1a é, quando aplicável, independentemente deutério, halogênio, alquila, haloalquila, alcóxi, hidróxi, -CN ou heteroarila, em que a alquila, haloalquila, alcóxi, hidróxi e heteroarila de R1a são independentemente opcionalmente substituídos por deutério; (l) R1 é selecionado a partir do grupo que consiste eme qualquer um dos grupos anteriores, em que qualquer um ou mais átomos de hidrogênio são substituídos por átomo (ou átomos) de deuté- rio; (m) R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em e qualquer um dos grupos anteriores, em que qualquerum ou mais átomos de hidrogênio são substituídos por átomo (ou átomos) de deutério; (n) R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em e qualquer um dos grupos anteriores, em que qualquer um ou mais átomos de hidrogênio são substituídos por átomo (ou átomos) de deutério; ou (o) R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em e qualquer um dos grupos anteriores, em que qualquer um ou mais átomos de hidrogênio são substituídos por átomo (ou átomos) de deutério.

9. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 5 ou 8, ou um sal do mesmo, caracterizado pelo fato de queem que n é 1, 2, 3, 4, 5 ou 6, e R3 é C1-C2 alquila opcionalmente substituída por flúor; fenila opcionalmente substituída por flúor; piridinila opcionalmente substituída por flúor ou metila; ou ciclopropila opcionalmente substituída por flúor; ou em que R2 é selecionado a partir do grupo que consiste em e qualquer um dos grupos anteriores, em que qualquer um ou mais átomos de hidrogênio são substituídos por átomo (ou átomos) de deutério; ou em que R2 é selecionado a partir do grupo que consiste em e qualquer um dos grupos anteriores, em que qualquer um ou mais átomos de hidrogênio são substituídos por átomo (ou átomos) de deutério; ou em que R2 é C1-C6 alquila opcionalmente substituída por -OR3 e R3 é fenila opcionalmente substituída por flúor; ou em que R2 é C1-C6 alquila opcionalmente substituída por -OR3 e R3 é piridinila opcionalmente substituída por flúor ou metila; ou em que R2 é C1-C6 alquila substituída por R2a, em que R2a é halogênio; ou (ii) C1-C6 alquila substituída por R2a, em que R2a é deutério; ou (iii) C1-C6 alquila substituída por R2a, em que R2a é heterociclila de 3 a 12 membros opcionalmente substituída por oxo; ou (iv) C1-C6 alquila substituída por R2a, em que R2a é heterociclila de 4 a 5 membros opcionalmente substituída por oxo; ou(v) C1-C6 alquila substituída por R2a em que R2a é C6-C14 arila opcionalmente substituída por halogênio ou –OR6; ou (vi) C1-C6 alquila substituída por R2a, em que R2a é fenila opcionalmente substituída por halogênio ou –OR6; ou (vii) C1-C6 alquila substituída por R2a, em que R2a é heteroarila de 5 a 10 membros opcionalmente substituída por C1-C6 alquila; ou (viii) C1-C6 alquila substituída por R2a, em que R2a é pirazolila opcionalmente substituída por metila; ou (ix) C1-C6 alquila substituída por R2a, em que R2a é C3-C8 cicloalquila opcionalmente substituída por -CN, halogênio ou –OR6; ou (x) C1-C6 alquila substituída por R2a em que R2a é -S(O)2R3.

10. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 4, ou um sal do mesmo, caracterizado pelo fato de que R1 é piridila opcionalmente substituída por R1a; ou em que R1 é indazolila opcionalmente substituída por R1a; ou em que R1 é 1H-pirrolopiridila opcionalmente substituída por R1a; ou em que R1 é quinolinila opcionalmente substituída por R1a; ou em que R1 é fenila opcionalmente substituída por R1a; ou em que R1 é indanila opcionalmente substituída por R1a.

11. Composto, ou um sal do mesmo, caracterizado pelo fato de que é selecionado a partir dos Compostos Nos. 1 a 780 na Figura 1.

12. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal do mesmo, caracterizado pelo fato de que o composto apresenta a Fórmula (II-B):em que m é 0, 1, 2, 3, 4, ou 5.

13. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é selecionado dentre: Ácido (S)-2-((7-fluoroquinazolin-4-il)amino)-4-((2-metoxietil)(4-(5,6,7,8- tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)butanoico; Ácido (S)-2-((7-fluoro-2-metilquinazolin-4-il)amino)-4-((2-metoxietil)(4- (5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)butanoico; Ácido (S)-4-((2-metoxietil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)-2-((8-(trifluorometil)quinazolin-4-il)amino)butanoico; Ácido (S)-2-((6-fluoroquinazolin-4-il)amino)-4-((2-metoxietil)(4-(5,6,7,8- tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)butanoico; Ácido (S)-2-((6,7-difluoroquinazolin-4-il)amino)-4-((2-metoxietil)(4- (5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)butanoico; Ácido (S)-2-((7-fluoro-2-metilquinazolin-4-il)amino)-4-((2-(4-fluorofenóxi )etil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)butanoico; Ácido (2S)-4-((2-(2,2-difluorociclopropóxi)etil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8- naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((7-fluoro-2-metilquinazolin-4- il)amino)butanoico; Ácido (S)-4-(((S)-3-fluoro-2-metoxipropil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8- naftiridin-2-il)butil)amino)-2-((2-metilquinazolin-4-il)amino)butanoico; Ácido (S)-2-((8-fluoroquinazolin-4-il)amino)-4-(((R)-2-metoxipropil)(4- (5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)butanoico; Ácido (S)-2-((7-fluoroquinazolin-4-il)amino)-4-(((R)-2-metoxipropil)(4- (5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)butanoico; Ácido (S)-4-(((R)-2-metoxipropil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)-2-((8-metilquinazolin-4-il)amino)butanoico; Ácido (S)-2-((7,8-difluoroquinazolin-4-il)amino)-4-(((R)-2- metoxipropil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)butanoico; Ácido (S)-4-((2-metoxietil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-(quinazolin-4-ilamino)butanoico; Ácido (S)-4-((2-fenóxi etil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)-2-(quinazolin-4-ilamino)butanoico; Ácido (S)-4-((2-(3,5-difluorofenóxi)etil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8- naftiridin-2-il)butil)amino)-2-(quinazolin-4-ilamino)butanoico; Ácido (S)-4-((2-(piridin-2-ilóxi)etil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)-2-(quinazolin-4-ilamino)butanoico; Ácido (S)-4-((2-(2,2-difluoroethoxy)etil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8- naftiridin-2-il)butil)amino)-2-(quinazolin-4-ilamino)butanoico; Ácido (S)-4-((2-((6-metilpiridin-3-il)óxi)etil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8- naftiridin-2-il)butil)amino)-2-(quinazolin-4-ilamino)butanoico; Ácido (S)-4-(((R)-2-metoxipropil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)-2-(quinazolin-4-ilamino)butanoico; Ácido (S)-4-((2-etilhidroxietil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)-2-(quinazolin-4-ilamino)butanoico; Ácido (S)-4-(((R)-2-hidroxipropil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2- il)butil)amino)-2-(quinazolin-4-ilamino)butanoico; e Ácido (S)-4-(((S)-2,3-dihidroxipropil)(4-(5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin- 2-il)butil)amino)-2-(quinazolin-4-ilamino)butanoico, ou um sal do mesmo.

14. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é ácido (S)-4-((2-metoxietil)(4- (5,6,7,8-tetra-hidro-1,8-naftiridin-2-il)butil)amino)-2-(quinazolin-4- ilamino)butanoico, ou um sal do mesmo.

15. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 14, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um veículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável.

16. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 14, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou acomposição farmacêutica de acordo com a reivindicação 15, caracterizado(a) pelo fato de que é para uso no tratamento de uma doença fibrótica.

17. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 14, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou a composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 15, caracterizado(a) pelo fato de que é para uso no tratamento de doença fibrótica, em que a doença fibrótica é fibrose pulmonar, fibrose hepática, fibrose de pele, fibrose cardíaca, fibrose renal, fibrose gastrointestinal, colangite esclerosante primária ou fibrose biliar.

18. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 14, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que é para uso no tratamento de fibrose pulmonar idiopática (IPF).

19. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 14, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que é para uso no tratamento de colangite esclerosante primária (PSC).

20. Uso de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 14, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que é na fabricação de uma composição farmacêutica, um medicamento ou um kit para o tratamento de uma doença fibrótica.

21. Uso de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 14, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que é na fabricação de uma composição farmacêutica, um medicamento ou um kit para o tratamento de uma doença fibrótica, em que a doença fibrótica é fibrose pulmonar, fibrose hepática, fibrose de pele, fibrose cardíaca, fibrose renal, fibrose gastrointestinal, colangite esclerosante primária ou fibrose biliar.

22. Uso de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 14, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que é na fabricação de uma composição farmacêutica, um medicamento ou um kit para o tratamento de fibrose pulmonar idiopática (IPF).

23. Uso de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 14, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que é na fabricação de uma composição farmacêutica, um medicamento ou um kit para o tratamento de colangite esclerosante primária (PSC).

24. Invenção, caracterizada pelo fato de que está sob qualquer forma das suas concretizações ou em qualquer categoria de reivindicação que se possa reivindicar, por exemplo, produto, ou processo, ou uso abrangido pelo objeto inicialmente descrito, revelado, ou ilustrado no pedido de patente, Kit, compreendendo um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 14, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, Artigo de fabricação, compreendendo um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 14, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, Uso de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 14, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, na fabricação de uma composição farmacêutica, um medicamento ou um kit para o tratamento de uma doença, distúrbio ou condi- ção de saúde em um indivíduo e/ou para a inibição da integrina αvβ6 em um indivíduo e/ou para a ativação de TGFβ em uma célula e/ou para a modulação da atividade de pelo menos uma integrina em um indivíduo em necessidade do mesmo.