BR122024014908A2

BR122024014908A2 - Forma de dosagem oral sólida contendo acetaminofeno e ibuprofeno

Info

Publication number: BR122024014908A2
Application number: BR122024014908-7A
Authority: BR
Inventors: Maura Murphy; Matt Callahan
Original assignee: Aft Pharmaceuticals Limited
Priority date: 2019-02-27
Filing date: 2020-02-27
Publication date: 2024-10-22

Abstract

A invenção consiste em uma forma de dosagem oral sólida, por exemplo, um comprimido compreendendo 325 mg de acetaminofeno e 97,5 mg de ibuprofeno, ou 500 mg de acetaminofeno e 150 mg de ibuprofeno, em que o ibuprofeno tem um [D50] entre 2 e 8 μm, um [D10] entre 1 e 3 μm e um [D90] entre 4 e 16 μm.

Description

FUNDAMENTOS

[001] Para vários anti-inflamatórios não esteroidais (AINEs), há evidências de que altas concentrações plasmáticas iniciais resultam em melhor alívio precoce da dor, melhor alívio geral da dor, alívio mais duradouro da dor e menores taxas de remediação. (Moore et al. (2015) British Journal of Clinical Pharmacology 80: 381). Para o ibuprofeno, a absorção mais rápida pode resultar em concentrações plasmáticas máximas mais precoces e mais altas e isso resulta no início mais precoce da analgesia e melhor analgesia geral e mais duradoura em modelos de dor dentária. O efeito das formulações de ação rápida pode ser significativo. Em um estudo de 200 mg de uma formulação de ação rápida, um sal de ibuprofeno produziu analgesia igual ou melhor que 400 mg de ácido ibuprofeno e com uma necessidade reduzida de uso de analgésico adicional (Moore et al. (2014) Pain 155: 14). É possível alterar a farmacocinética do ibuprofeno reduzindo o tamanho da partícula para abaixo de 1000 nm (WO 2010/121328).

SUMÁRIO

[002] É descrita neste documento uma composição farmacêutica de dosagem unitária oral sólida contendo acetaminofeno (325 mg) e ibuprofeno (97,5 mg) tendo uma concentração plasmática máxima mais elevada para ibuprofeno em comparação com Maxigesic (325). Também é descrita uma composição farmacêutica de dosagem unitária oral sólida contendo acetaminofeno (500 mg) e ibuprofeno (150 mg). Estas formas de dosagem são referidas como Rapid Maxigesic 325 e Rapid Maxigesic 500, respectivamente. Esta revelação apresenta essas composições farmacêuticas, bem como métodos para produzir e usar tais composições.

[003] As formas de dosagem oral sólidas descritas neste documento incluem ibuprofeno (ácido livre) que se dissolve particularmente rapidamente in vitro. O impacto do aumento das taxas de dissolução in vitro nos parâmetros farmacocinéticos é altamente variável. No caso das formas de dosagem presentes, o ibuprofeno de dissolução rápida resulta em um produto com Cmax significativamente maior para o ibuprofeno. Significativamente, o ibuprofeno nas formas de dosagem presentes tem um tamanho de partícula maior do que 1.000 nm.

[004] É descrita neste documento uma forma de dosagem oral sólida compreendendo 325 mg de acetaminofeno e 97,5 mg de ibuprofeno ou 500 mg de acetaminofeno e 150 mg de ibuprofeno, em que o ibuprofeno tem um [D50] entre 1 e 9 mm.

[005] Em várias modalidades: o ibuprofeno tem um [D10] entre 1 e 3 mm; o ibuprofeno tem um [D90] entre 3 e 16 mm; o ibuprofeno tem um [D50] entre 2 e 8 mm, um [D10] entre 1 e 3 mm e um [D90] entre 4 e 16 mm; a taxa de dissolução de ibuprofeno na forma de dosagem oral sólida é tal que, quando testada usando o aparelho USP II (pás) definido para velocidade de rotação de 50 rpm em 900 mL de tampão fosfato 50 mM, pH 5,8 a 37 °C, em que 80% ou mais (por exemplo, pelo menos 85% a 95% ou 95% a 100%) do ibuprofeno se dissolve em 15 minutos ou menos; a forma de dosagem é um comprimido (por exemplo, um comprimido revestido); a proporção de [D90] para [D50] está entre 4:1 e 1,5:1; a proporção de [D90] para [D50] está entre 3:1 e 1,5:1; a proporção de [D50] para [D10] está entre 4:1 e 1,5:1; e a proporção de [D50] para [D10] está entre 3:1 e 1,5:1.

[006] Em alguns casos, a forma de dosagem é preparada por um processo que compreende a moagem a jato de uma composição compreendendo 21 a 23% p/p de ibuprofeno e 73 a 75% p/p de acetaminofeno. Em alguns casos, a composição submetida a moagem a jato compreende ainda um tensoativo (por exemplo, lauril sulfato de sódio).

[007] Também é descrito um método para o tratamento da dor (por exemplo, dor aguda leve a moderada) que compreende administrar uma dose de 1, 2 ou 3 unidades da forma de dosagem oral sólida compreendendo 325 mg de acetaminofeno e 97,5 mg de ibuprofeno. Em alguns casos, a administração é 1, 2, 3 ou 4 vezes ao dia.

[008] Também é descrito um método para tratar a dor (por exemplo, dor aguda leve a moderada) que compreende administrar uma dose de 1 ou 2 unidades da forma de dosagem oral sólida compreendendo 500 mg de acetaminofeno e 150 mg de ibuprofeno. Em alguns casos, a administração é 1, 2, 3 ou 4 vezes ao dia.

[009] Também é descrito um método para preparar uma composição farmacêutica, compreendendo moer a jato uma composição compreendendo acetaminofeno, ibuprofeno e um tensoativo (por exemplo, lauril sulfato de sódio), em que a proporção de acetaminofeno para ibuprofeno é de 3:1 (p/p), sob condições e por um tempo para reduzir o tamanho de partícula do ibuprofeno a um tamanho médio de partícula, em uma base de volume médio entre 2 e 8 mm.

[0010] Também descreve um método para preparar uma composição farmacêutica, compreendendo moer a jato uma composição compreendendo acetaminofeno, ibuprofeno e um tensoativo (por exemplo, lauril sulfato de sódio), em que a proporção de acetaminofeno para ibuprofeno é de 3:1 (p/p), sob condições e por um tempo para atingir um tamanho médio volumétrico de partícula entre 4 e 15 mm.

[0011] Em alguns casos: o [D90] do ibuprofeno em Rapid Maxigesic 325 e Rapid Maxigesic 500 é maior que 2 mm (por exemplo, maior que 3, 4, 5 6, 7, 8, 9, 10, 11 ou 12 mm) e menos do que um de: 18 mm, 17 mm 16 mm; 14 mm e 13 mm (de um modo preferido 3 a 17 mm, 3 a 16 mm ou 4 a 15 mm); o [D50] do ibuprofeno superior a 1 mm, 1,5 mm, 2 mm, 2,5 mm, 3 mm, 3,5 mm, 4 mm, 4,5 mm, 5 mm, 5,5 mm, 6 mm), mas inferior a 12 mm, 10 mm, 9 mm ou 8 mm (de um modo preferido 1 a 11 mm, 1 a 10 mm, 2 a 10 mm, 2 a 9 mm); o [D10] do ibuprofeno é menor do que 7 mm (por exemplo, 6,5, 6, 5,5, 5, 4,5, 4, 3,5, 3, 2,5, 2 ou 1,5 mm), mas maior do que 100 nm; a proporção de [D90] para [D50] está entre 4:1 e 2:1; e a proporção de [D50] para [D10] está entre 3:1 e 1,5:1 (todas as medições em uma base média de volume).

[0012] Também é descrito neste documento um método para tratar a dor, por exemplo, dor aguda leve a moderada, compreendendo administrar a um paciente com necessidade uma dose terapeuticamente eficaz (acetaminofeno 975 mg + ibuprofeno 292,5 mg) da forma de dosagem unitária Rapid Maxigesic 325 (acetaminofeno 325 mg + ibuprofeno 97,5 mg/dose unitária) até 4 vezes ao dia (acetaminofeno 3900 mg + ibuprofeno 1170 mg/dia).

[0013] Também é descrito neste documento um método para tratar a dor, por exemplo, dor aguda leve a moderada, compreendendo administrar a um paciente com necessidade uma dose terapeuticamente eficaz (acetaminofeno 1000 mg + ibuprofeno 300 mg) da forma de dosagem unitária Rapid Maxigesic 500 (acetaminofeno 500 mg + ibuprofeno 150 mg/dose unitária) até 4 vezes ao dia (acetaminofeno 4000 mg + ibuprofeno 1200 mg/dia).

[0014] Os regimes de dosagem adicionais para Rapid Maxigesic 325 incluem: 1 dose unitária administrada 1, 2, 3 ou 4 vezes ao dia; 2 doses unitárias administradas 1, 2, 3 ou 4 vezes ao dia; e 3 doses unitárias administradas 1, 2, 3 ou 4 vezes ao dia. Os regimes de dosagem adicionais para Rapid Maxigesic 500 incluem: 1 dose unitária administrada 1, 2, 3 ou 4 vezes ao dia e 2 doses unitárias administradas 1, 2, 3 ou 4 vezes ao dia.

[0015] A taxa de dissolução do ibuprofeno em um comprimido revestido contendo 97,5 mg de ibuprofeno é tal que, quando testado em 900 ml de tampão de fosfato, pH 5,8 (50 mM) usando o aparelho USP II a 50 rpm e 37 °C, é tal que pelo menos 75%, 80% ou 85% de ibuprofeno se dissolve em 15 minutos ou menos (por exemplo, 14 minutos ou menos, 13 minutos ou menos, por exemplo, 85% podem se dissolver em 15 minutos). Por exemplo, pelo menos 85% podem se dissolver em 12 a 19 minutos.

[0016] A taxa de dissolução do ibuprofeno em um comprimido revestido contendo 150 mg de ibuprofeno é tal que, quando testado em 900 ml de tampão fosfato, pH 5,8 (50 mM) usando o aparelho USP II a 50 rpm e 37 °C, é tal que pelo menos 75%, 80% ou 85% do ibuprofeno se dissolve em 15 minutos ou menos (por exemplo, 14 minutos ou menos, 13 minutos ou menos, por exemplo, 85% podem se dissolver em 15 minutos). Por exemplo, pelo menos 85% podem se dissolver em 12 a 19 minutos.

[0017] A forma de dosagem pode incluir vários excipientes. Por exemplo, a forma de dosagem pode incluir um ou mais de: um diluente, lubrificante, desintegrante, aglutinante e agente umectante. Por exemplo, a forma de dosagem pode incluir um ou mais de: estearato de magnésio, povidona, lactose, amido pré-gelatinizado de celulose microcristalina, hipromelose, glicolato de amido de sódio, fumarato de amido de sódio, lauril sulfato de sódio e croscarmelose de sódio. O comprimido pode ser não revestido ou, de um modo preferido, revestido com um agente de revestimento adequado.

[0018] O aparelho de moagem a seco usado é de um modo preferido um moinho de jato (por exemplo, um moinho de jato espiral).

[0019] Em outro aspecto, a revelação compreende um método para a fabricação de uma composição farmacêutica como descrita neste documento, compreendendo a etapa de combinar uma composição compreendendo ibuprofeno e acetaminofeno preparado por um método descrito neste documento ou uma composição como descrita neste documento, juntamente com um diluente, lubrificante, excipiente, desintegrante e agente umectante, para produzir uma forma de dosagem sólida farmaceuticamente aceitável.

[0020] A revelação descrita neste documento pode incluir uma ou mais faixas de valores (por exemplo, tamanho, concentração, etc.). Uma faixa de valores será entendida como incluindo todos os valores dentro da faixa, incluindo os valores que definem a faixa e os valores adjacentes à faixa que levam ao mesmo ou substancialmente ao mesmo resultado que os valores imediatamente adjacentes àquele valor que define o limite para o intervalo.

[0021] Ao longo deste relatório descritivo, a menos que o contexto exija de/outra forma, a palavra "compreende" ou variações, como "compreender" ou "compreendendo", serão entendidas como implicando a inclusão de um número inteiro declarado, ou grupo de números inteiros, mas não a exclusão de quaisquer outros números inteiros ou grupo de números inteiros. É também notado que nesta revelação, e particularmente nas reivindicações e/ou parágrafos, termos como “compreende”, “compreendido”, “compreendendo” e semelhantes podem ter o significado atribuído a isso na lei de Patentes dos EUA; por exemplo, eles podem significar "inclui", "incluído", "incluindo" e semelhantes.

[0022] "Quantidade terapeuticamente eficaz", tal como utilizado neste documento com relação aos métodos de tratamento e, em particular, a dosagem do medicamento, deve significar a dosagem que fornece a resposta farmacológica específica para a qual o medicamento é administrado em um número significativo de indivíduos que necessitam de tal tratamento. É enfatizado que "quantidade terapeuticamente eficaz" administrada a um indivíduo particular em um caso particular nem sempre será eficaz no tratamento das doenças descritas neste documento, mesmo que tal dosagem seja considerada uma "quantidade terapeuticamente eficaz" pelas pessoas versadas na técnica. Deve ser ainda entendido que as dosagens de drogas são, em casos particulares, medidas como dosagens orais, ou com referência às concentrações de drogas medidas no sangue.

[0023] As pessoas versadas na técnica reconhecerão que a revelação descrita neste documento é suscetível a variações e modificações além daquelas especificamente descritas. Deve ser entendido que a revelação inclui todas essas variações e modificações. A revelação também inclui todas as etapas, recursos, composições e materiais referidos ou indicados no relatório descritivo, individualmente/ou coletivamente e qualquer e todas as combinações ou quaisquer duas ou mais das etapas ou recursos.

[0024] A presente revelação não deve ser limitada em escopo pelas modalidades específicas descritas neste documento, que se destinam apenas a fins de exemplificação. Produtos, composições e métodos funcionalmente equivalentes estão claramente dentro do escopo da revelação conforme descrito neste documento.

[0025] Outros aspectos e vantagens da revelação se tornarão evidentes para as pessoas versadas na técnica a partir de uma revisão da descrição que se segue.

DESCRIÇÃO DETALHADA

[0026] São descritas neste documento várias formas de dosagem oral sólidas de liberação rápida contendo 325 mg de acetaminofeno e 97,5 mg de ibuprofeno com maior concentração plasmática máxima de ibuprofeno em comparação com uma forma de dosagem referida como Maxigesic 325. Também são descritas abaixo várias formas de dosagem oral sólidas de liberação rápida contendo 500 mg de acetaminofeno e 150 mg de ibuprofeno com maior concentração plasmática de ibuprofeno em comparação com uma forma de dosagem referida como Maxigesic 500.

[0027] Os comprimidos de Maxigesic 325 contém acetaminofeno (325 mg) e ibuprofeno (97,5 mg) e os comprimidos de Maxigesic 500 contém acetaminofeno (500 mg) e ibuprofeno (150 mg). Ambos são administrados em doses únicas de até três comprimidos para a dosagem mais baixa e até dois comprimidos para a dosagem mais alta. A quantidade de acetaminofeno administrada em dose única é semelhante em ambos os casos, sendo até três comprimidos de Maxigesic 325: acetaminofeno 975 mg e ibuprofeno 292,5 mg ou dois comprimidos de Maxigesic 500: acetaminofeno 1000 mg e ibuprofeno 300 mg.

Tamanho da partícula

[0028] Para medições feitas usando uma difração de laser, o termo "tamanho médio de partícula" é definido como o diâmetro médio de partícula conforme determinado em uma base de volume de partícula esférica equivalente. Onde o termo médio é usado, entende-se que descreve o tamanho da partícula que divide a população pela metade, de modo que 50% da população em uma base de volume seja maior ou menor que esse tamanho. O tamanho médio das partículas é escrito como: [D50] ou D[50] ou [D50], D50, D(0,50) ou D [0,5] ou semelhantes. Tal como utilizado neste documento [D50] ou D[50] ou [D50], D50, D(0,50) ou D [0,5] ou semelhantes deve ser considerado como o tamanho médio de partícula.

[0029] O termo “Dx da distribuição do tamanho de partícula” se refere ao x° percentil da distribuição em uma base de volume de partícula esférica equivalente; assim, D90 se refere ao 90° percentil, D95 se refere ao 95° percentil e assim por diante. Tomando D90 como exemplo, isso pode muitas vezes ser escrito como [D90] ou D[90] ou [D90], D(0,90) ou D [0,9] ou semelhantes. Com relação ao tamanho médio de partícula e Dx, um D maiúsculo ou d minúsculo são intercambiáveis e têm o mesmo significado.

[0030] O termo “D(3,2)” é referido como o tamanho médio ponderado por área ou o diâmetro de Sauter; o termo “D(4,3)” é referido como o tamanho médio ponderado por volume. Descrições detalhadas de como esses valores são calculados são conhecidas na técnica e podem ser encontradas, por exemplo, em ISO 9276-2: 2014 (E).

[0031] Para muitos dos materiais submetidos aos métodos desta revelação, o tamanho de partícula pode ser facilmente medido. Quando o material ativo tem baixa solubilidade em água e a matriz na qual é moído tem boa solubilidade em água, o pó pode simplesmente ser disperso em um solvente aquoso. Nesse cenário, a matriz se dissolve, deixando o material ativo disperso no solvente. Este tamanho das partículas na suspensão pode então ser medido por difração de luz laser.

MEDICAMENTOS

[0032] Os medicamentos da presente revelação podem incluir o material farmaceuticamente aceitável, opcionalmente junto com uma matriz de trituração ou pelo menos uma porção da matriz de trituração, combinada com um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis, bem como outros agentes comumente usados na preparação de composições farmaceuticamente aceitáveis.

[0033] Tal como utilizado neste documento, "veículo farmaceuticamente aceitável"inclui todos e quaisquer solventes, meios de dispersão, revestimentos, agentes antibacterianos e antifúngicos, agentes isotônicos e de retardamento da absorção e semelhantes que são fisiologicamente compatíveis.

[0034] Os veículos farmaceuticamente aceitáveis de acordo com a revelação podem incluir um ou mais dos seguintes exemplos: (1) tensoativos e polímeros incluindo, mas não limitados a polietilenoglicol (PEG), polivinilpirrolidona (PVP), lauril sulfato de sódio, álcool polivinílico, crospovidona, copolímero de polivinilacrilato- polivinilpirrolidona, derivados de celulose, hidroxipropilmetilcelulose, hidroxipropilcelulose, carboximetiletilcelulose, ftalato de hidroxipropilmetilcelulose, poliacrilatos e polimetacrilatos, ureia, açúcares, polióis e seus polímeros, emulsionantes, goma de açúcar, amido, ácidos orgânicos e seus sais, vinilpirrolidona e acetato de vinila; (2) agentes de ligação, tais como várias celuloses e polivinilpirrolidona reticulada, celulose microcristalina, povidona; e/ou (3) agentes de enchimento, tais como lactose mono- hidratada, lactose anidra, celulose microcristalina e vários amidos; e/ou (4) agentes lubrificantes, tais como dióxido de silício coloidal, talco, ácido esteárico, estearato de magnésio, estearato de cálcio, estearilfumarato de sódio; e/ou (5) adoçantes, tais como qualquer adoçante natural ou artificial, incluindo sacarose, xilitol, sacarina sódica, ciclamato, aspartame e acessulfame K; e/ou (6) agentes aromatizantes; e/ou (7) conservantes, tais como sorbato de potássio, metilparabeno, propilparabeno, ácido benzoico e seus sais, outros ésteres de ácido parahidroxibenzoico como butilparabeno, álcoois, tais como álcool etílico ou benzílico, produtos químicos fenólicos, tais como fenol ou compostos quaternários, tais como cloreto de benzalcônio; e/ou (8) tampões; e/ou (9) diluentes, tais como cargas inertes farmaceuticamente aceitáveis, tais como celulose microcristalina, lactose, fosfato de cálcio dibásico, sacarídeos e/ou misturas de qualquer um dos anteriores; e/ou (10) agentes umectantes, tais como docusato de sódio, laurilsulfato de sódio, fosfolipídios, poloxâmero, polissorbato 80, ésteres de sorbitano, tricaprilina, mono- oleato de glicerila, álcool miristílico e suas misturas; e/ou (11) desintegrantes; tais como croscarmelose sódica, crospovidona, glicolato de amido sódico; e/ou (12) agentes efervescentes, tais como pares efervescentes, tais como um ácido orgânico (por exemplo, ácidos cítrico, tartárico, málico, fumárico, adípico, succínico e algínico e anidridos e sais de ácido) ou um carbonato (por exemplo, carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de magnésio, carbonato de glicina de sódio, carbonato de L-lisina e carbonato de arginina) ou bicarbonato (por exemplo, bicarbonato de sódio ou bicarbonato de potássio); e/ou (13) outros excipientes farmaceuticamente aceitáveis.

Exemplo 1: Moagem por Atrito e Moagem a Jato melhoram a dissolução do ibuprofeno

[0035] A moagem por atrito de um ingrediente farmacêutico ativo (IFA), seja seco ou úmido, na maioria das vezes ocorre na presença de uma matriz de moagem, ou seja, um ou mais ingredientes não ativos que podem auxiliar na redução do tamanho de partícula do IFA. Por exemplo, em um processo de moagem a seco, o IFA pode ser moído na presença de lactose/ou outro excipiente adequado. Essa moagem pode ser usada para reduzir o tamanho médio das partículas para menos de 1.000 nm. Devido à alta carga de fármaco desejada para a presente forma de dosagem, o acetaminofeno foi usado como a matriz de moagem para os estudos de moagem por atrito descritos abaixo.

[0036] Ibuprofeno, acetaminofeno e lauril sulfato de sódio (SLS) foram moídos em um moinho por atrito usando as condições descritas na Tabela 1. Tabela 1: Condições de Moagem para Moinho por Atrito

[0037] A moagem por atrito (Tabela 1) de uma mistura de acetaminofeno, ibuprofeno e lauril sulfato de sódio em uma escala de 200 g foi bem-sucedida, pois o tamanho médio das partículas do ibuprofeno foi reduzido para a faixa submicrônica (Tabela 2). Além disso, a taxa de dissolução do ibuprofeno no material moído, seja moído por atrito ou moído a jato, foi mais rápida do que a do IFA não moído (Tabela 3). No entanto, o rendimento da moagem por atrito foi relativamente baixo devido ao endurecimento do material moído.

[0038] Comoagem a jato foi investigada como uma abordagem alternativa que pode aumentar o rendimento e melhorar a escala. A fórmula na Tabela 1 foi processada em um moinho a jato de 4” (10,16 cm) com pressão de 100 psig (689,48 kPa). Como mostrado na Tabela 2, o ibuprofeno dentro da formulação comoída a jato (acetaminofeno/ibuprofeno/SLS) era maior em tamanho em comparação com o ibuprofeno produzido por moagem por atrito. Tabela 2: Tamanho de partícula de ibuprofeno

[0039] Ambas as Formulações moídas tiveram dissolução de ibuprofeno substancialmente mais rápida em comparação com a formulação não moída, demonstrando que a redução do tamanho de partícula melhorou a taxa de dissolução do ibuprofeno. No entanto, enquanto o material moído por atrito tinha tamanho de partícula muito menor para o ibuprofeno do que o material comoído a jato, as taxas de dissolução do ibuprofeno para ambos os materiais moídos (Tabela 3) eram semelhantes. Isso sugere que o material comoído a jato poderia superar a solubilidade limitada da taxa de dissolução do ibuprofeno, apesar do fato de que o tamanho médio das partículas era maior do que 1.000 nm. Tabela 3: Taxa de dissolução de ibuprofeno em formulações de pó de acetaminofeno/ibuprofeno

Métodos Tamanho da partícula

[0040] O tamanho de partícula foi medido primeiro dispersando a amostra em 0,1% de HPC, 0,01 N de HCl e sonicação por 1 minuto com um sonicador. As amostras sonicadas foram adicionadas à unidade de amostra úmida do difrator de luz laser, preenchida com 0,1% de HPC em 0,01 N de HCl, agitada por 5 minutos e, em seguida, a amostra foi medida.

Taxa de Dissolução

[0041] A dissolução de Formulações intermediárias em pó selecionadas foi testada usando o aparelho USP II, com 900 mL de meio de pH 5,8, 50 mM a 37 °C e uma velocidade das pás de 50 rpm. O pó foi adicionado ao topo dos recipientes cheios de meio e as amostras foram analisadas por HPLC para obter os resultados.

Exemplo 2: Comoagem a jato fornece dissolução melhorada para ibuprofeno

[0042] Os resultados da moagem a jato sugeriram que ela poderia fornecer um meio para preparar uma forma de dosagem contendo uma alta carga de fármaco de ibuprofeno e acetaminofeno. A moagem a jato foi ainda investigada fabricando uma formulação em pó usando dois métodos de moagem a jato diferentes, ambos empregando a fórmula na Tabela 4. No primeiro processo, o ibuprofeno foi moído a jato sozinho e, em seguida, misturado com o acetaminofeno, SLS e hidroxipropilcelulose. No segundo processo, todos os quatro ingredientes foram misturados e, em seguida, comoídos a jato. Tabela 4: Formulação para comparações de moagem a jato e comoagem a jato

[0043] O tamanho de partícula de ibuprofeno moído a jato, seja moído a jato sozinho ou comoído a jato com acetpminofeno, SLS e HPC foi semelhante, conforme mostrado na Tabela 5. Tabela 5: Tamanho de partícula de ibuprofeno moído a jato e comoído a jato

[0044] Foi inesperadamente constatado que quando o ibuprofeno teve seu tamanho reduzido por comoagem a jato com acetaminofeno, SLS e hidroxipropilcelulose, a taxa de dissolução foi melhorada em relação ao ibuprofeno que teve seu tamanho reduzido por moagem a jato na ausência de acetaminofeno, SLS e hidroxipropilcelulose, apesar do fato de que os dois métodos produziram partículas de ibuprofeno de tamanho semelhante. A Tabela 6 apresenta dados sobre a taxa de dissolução de 1) ibuprofeno moído a jato que foi misturado com acetaminofeno, SLS e hidroxipropilcelulose após moagem a jato; e 2) ibuprofeno que foi comoído a jato com acetaminofeno, SLS e hidroxipropilcelulose.

[0045] Pode ser visto a partir dos dados de dissolução na Tabela 6 que o ibuprofeno comoído a jato com acetaminofeno, SLS e HPC foi totalmente dissolvido em 2 minutos, enquanto o ibuprofeno moído na ausência de acetaminofeno, SLS e HPC levou 10 minutos para exceder 85% de dissolução. Portanto, a presença de acetaminofeno, SLS e HPC na moagem melhora a taxa de dissolução de ibuprofeno de tamanho semelhante. Tabela 6: Dados de dissolução para ibuprofeno moído a jato e comoído a jato

[0046] Os métodos de tamanho de partícula e taxa de dissolução foram iguais aos descritos no Exemplo 1.

Exemplo 3: Preparação de exemplos de Comprimidos de Rapid Maxigesic 325 e Comprimidos de Rapid Maxigesic 500

[0047] Acetaminofeno (75,41% p/p), ibuprofeno (22,62% p/p) e lauril sulfato de sódio (1,97% p/p) foram misturados, e a mistura foi moída usando um moinho de jato espiral para atingir um tamanho volumétrico de partícula alvo de Dv50 < 4,5 mícrons e Dv90 < 14 mícrons. A mistura moída ("Produto Intermediário de Fármaco"ou DPI) foi então misturada com excipientes e granulada úmida usando um misturador de alto cisalhamento e secador de leito fluido. A granulação foi peneirada/moída, misturada com lubrificante e comprimida em comprimidos. Os comprimidos foram então revestidos com filme. A Tabela 7 mostra a formulação do intermediário moído e as Tabelas 8 e 9 mostram as formulações de comprimidos. Tabela 7: Exemplo de produto intermediário de fármaco para Rapid Maxigesic 325 e 500 Tabela 8: Exemplo de Formulação de Comprimido para Rapid Maxigesic (325) Tabela 9: Exemplo de Formulação de Comprimido para Rapid Maxigesic (500)

Tamanho da partícula

[0048] Vários lotes de DPI foram analisados para determinar o tamanho de partícula de ibuprofeno dentro do intermediário comoído a jato. Todos os testes foram conduzidos usando difração de luz laser. Para medir o tamanho de partícula de ibuprofeno, o DPI foi disperso em um meio aquoso no qual o acetaminofeno e o SLS são solúveis (0,1% de HPC em 0,01 N de HCl), deixando apenas o ibuprofeno fracamente solúvel suspenso para teste de tamanho de partícula. Especificamente, o pó foi adicionado diretamente à câmara de amostra e agitado por 5 minutos, em seguida, a medição da amostra foi realizada. Os resultados desta análise estão na Tabela 10. Tabela 10: Dados de tamanho de partícula para Rapid Maxigesic DPI

Taxa de Dissolução

[0049] A dissolução de Formulações de comprimidos selecionadas foi testada usando o aparelho USP II, com 900 mL de meio de pH 5,8, 50 mM a 37 °C e uma velocidade de pás de 50 rpm. Um comprimido foi adicionado a cada recipiente cheio de meio e as amostras foram analisadas por HPLC para obter os resultados.

[0050] O revestimento de filme está presente para auxiliar na deglutição, mascarar o sabor e para a elegância farmacêutica. Os revestimentos de filme normalmente levam alguns minutos para se dissolver, criando um pequeno intervalo de tempo na dissolução. Para facilitar a comparação, foram estudados os comprimidos de núcleo revestido com filme e não revestido. Os comprimidos nestes lotes foram preparados usando os DPIs na Tabela 11. Os resultados desta análise são representados na Tabela 11. Tabela 11. Dissolução de Rapid Maxigesic 325

[0051] Em um estudo separado, a taxa de dissolução de ibuprofeno em dois lotes diferentes de comprimidos de Rapid Maxigesic 325 (preparados como descrito acima) foi comparada com a de comprimidos de Maxigesic 325 (medida em tampão fosfato, pH 5,8, como descrito acima). Os resultados são apresentados na Tabela 12. Uma comparação semelhante foi realizada para os comprimidos de Rapid Maxigesic 500 e Maxigesic 500. Os resultados são mostrados na Tabela 13. Tabela 12. Dissolução de Comprimidos Rapid Maxigesic 325 e Maxigesic 325 em Tampão Fosfato de pH 5,8 Tabela 13: Dissolução de Comprimidos de Maxigesic 500 e Rapid Maxigesic 500 em Tampão de Fosfato de pH 5,8

[0052] A partir dos resultados descritos acima, pode ser visto que é possível preparar formas de dosagens orais sólidas com dissolução muito melhorada de ibuprofeno, apesar do ibuprofeno ter um tamanho de partícula médio (em uma base de volume médio) que é maior do que 1 mícron.

Exemplo 4: Análise Farmacocinética de Rapid Maxigesic 325 em comparação com Maxigesic 325

[0053] Foi realizado um estudo clínico no qual a Cmax para o ibuprofeno e a Cmax para o acetaminofeno foi avaliada em jejum e com alimentação.

[0054] Estes dados foram testados usando testes t individuais de 90% de IC, bicaudais, não pareados. As comparações foram feitas entre Maxigesic Rapid 325 e Maxigesic 325 em condições de alimentação ou jejum. Isso permite que uma diferença significativa seja detectada em 10% ou P < 0,1. O protocolo do estudo já usou um IC de 90% para calcular as diferenças médias nos dados transformados logarítmicos médios de acetaminofeno e ibuprofeno.

[0055] Para acetaminofeno em jejum, não houve diferença estatisticamente significativa na Cmax entre as formulações da Tabela 13. Tabela 13: Cmax de Acetaminofeno em jejum em Maxigesic 325 e Rapid Maxigesic 325

[0056] Para ibuprofeno em jejum, houve uma diferença estatisticamente significativa na Cmax entre as Formulações (Tabela 14) Tabela 14: Cmax de Maxigesic 325 e Rapid Maxigesic 325 em jejum com ibuprofeno

[0057] Esta é uma vantagem importante das formas de dosagem presentes, uma vez que é aconselhável administrar com o estômago vazio, a fim de obter um rápido início do alívio da dor.

[0058] Para o acetaminofeno no estado alimentado, não houve diferença estatisticamente significativa em Cmax entre as formulações (Tabela 15). Tabela 15: Cmax de Acetaminofeno em alimentado de Maxigesic 325 e Rapid Maxigesic 325

[0059] Para ibuprofeno no estado alimentado, não houve diferença estatisticamente significativa na Cmax entre as ormulações, embora um aumento significativo tenha sido novamente observado (Tabela 16) Tabela 16: Cmax de Maxigesic 325 e Rapid Maxigesic 325 em alimentados com ibuprofeno

[0060] Para resumir, em ambos os estudos, com alimentação e jejum, a Cmax do ibuprofeno no Maxigesic Rapid (325) foi significativamente maior do que no Maxigesic (325). Os intervalos de confiança de 90% não se sobrepõem a 0, o que mostra uma diferença significativa entre as médias. Houve uma diferença de > 11% entre as médias de ibuprofeno, consistente com a formulação do Maxigesic Rapid que fornece concentrações de fármaco Cmax mais elevadas de ibuprofeno.

Exemplo 5: Análise farmacocinética de Maxigesic 325.

[0061] Uma análise farmacocinética da formulação Maxigesic 325 descrita acima foi conduzida em condições de alimentação e jejum. Os resultados deste estudo são apresentados nas Tabelas 17-20. Tabela 17: Valores PK de ibuprofeno para Maxigesic Rapid 325 em condição de jejum Tabela 18: Valores de PK de ibuprofeno para Maxigesic Rapid 325 em condição de alimentação Tabela 19: Valores de PK de acetaminofeno para Maxigesic Rapid 325 em condição de jejum Tabela 20: Valores de PK de acetaminofeno para Maxigesic Rapid 325 em condição de alimentação

Outras modalidades

[0062] Todas as publicações, patentes e pedidos de patentes mencionados neste relatório descritivo são incorporados neste documento por referência na mesma extensão como se cada publicação independente ou pedido de patente fosse especificamente e individualmente indicado para ser incorporado por referência.

[0063] Embora a revelação tenha sido descrita em conexão com modalidades específicas da mesma, será entendido que é capaz de modificações adicionais e este pedido se destina a cobrir quaisquer variações, usos ou adaptações da revelação seguindo, em geral, os princípios da revelação e incluindo tais desvios da revelação que vêm dentro da prática conhecida ou habitual dentro da técnica à qual a revelação pertence e pode ser aplicada às características essenciais anteriormente estabelecidas e segue no escopo das reivindicações.

[0064] Outras modalidades estão dentro das reivindicações.

Claims

1. Forma de dosagem oral sólida caracterizadapelo fato de compreender 325 mg de acetaminofeno e 97,5 mg de ibuprofeno ou 500 mg de acetaminofeno e 150 mg de ibuprofeno, em que o ibuprofeno tem um [D50] entre 2 e 8 μ m, um [D10] entre 1 e 3 μ m e um [D90] entre 4 e 16 μ m.

2. Forma de dosagem oral sólida, de acordo com a reivindicação 1, caracterizadapelo fato de que a forma de dosagem é um comprimido.

3. Forma de dosagem oral sólida, de acordo com a reivindicação 1, caracterizadapelo fato de que a razão [D90] para [D50] está entre 4:1 e 1,5:1.

4. Forma de dosagem oral sólida, de acordo com a reivindicação 1, caracterizadapelo fato de que a razão [D90] para [D50] está entre 3:1 e 1,5:1.

5. Forma de dosagem oral sólida, de acordo com a reivindicação 1, caracterizadapelo fato de que a razão [D50] para [D10] está entre 4:1 e 1,5:1.

6. Forma de dosagem oral sólida, de acordo com a reivindicação 1, caracterizadapelo fato de que a razão [D50] para [D10] está entre 3:1 e 1,5:1.

7. Forma de dosagem oral sólida, de acordo com a reivindicação 1, caracterizadapelo fato de que o ibuprofeno tem um [D50] de 4 μ m, um [D10] de 2 μ m e um [D90] de 8 μ m.

8. Forma de dosagem oral sólida, de acordo com a reivindicação 1, caracterizadapelo fato de que o ibuprofeno tem um [D50] de 3 μ m, um [D10] de 2 μ m e um [D90] de 5 μ m.

9. Forma de dosagem oral sólida, de acordo com a reivindicação 1, caracterizadapelo fato de que o ibuprofeno tem um [D50] de 3 μ m, um [D10] de 2 μ m e um [D90] de 7 μ m.

10. Forma de dosagem oral sólida, de acordo com a reivindicação 1, caracterizadapelo fato de que o ibuprofeno tem um [D50] de 5 μ m, um [D10] de 3 μ m e um [D90] de 11 μ m.

11. Forma de dosagem oral sólida, de acordo com a reivindicação 1, caracterizadapelo fato de que o ibuprofeno tem um [D50] de 5 μ m, um [D10] de 2 μ m e um [D90] de 10 μ m.

12. Forma de dosagem oral sólida, de acordo com a reivindicação 1, caracterizadapelo fato de que o ibuprofeno tem um [D50] de 7 μ m, um [D10] de 3 μ m e um [D90] de 14 μ m.

13. Forma de dosagem oral sólida, de acordo com a reivindicação 1, caracterizadapelo fato de que o ibuprofeno tem um [D50] de 7 μ m, um [D10] de 3 μ m e um [D90] de 15 μ m.